KATEDRA ZA ONKOLOGIJO 11. ŠOLA TUMORJEV PREBAVIL Izbrana predavanja LJUBLJANA 02.&03. december 2021 Strokovni odbor: prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. izr. prof. dr. Irena Oblak, dr.med. doc. dr. Tanja Mesti, dr.med. Marko Boc, dr.med. Organizacijski odbor: prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. izr. prof. dr. Irena Oblak, dr.med. doc. dr. Tanja Mesti, dr.med. Marko Boc, dr.med. Lidija Kristan Uredniki zbornika: Marko Boc, dr.med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. Recezenta: doc. dr. Tanja Mesti, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistično onkologijo Katedra za onkologijo Zborniki šol o melanoma in ostale publikacije s strokovnih dogodkov so dosegljivi na spletnih straneh OI: www.onko-i.si/publikacije-strokovnih-dogodkov-oi Ljubljana, december 2021 SODELUJOČI NA 11. ŠOLI TUMORJEV PREBAVIL: prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani prof. dr. Stojan Potrč, dr.med., specialist kirurgije Klinika za kirurgijo, Univerzitetni klinični center Maribor doc. dr. Martina Reberšek, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Tanja Mesti, dr.med., specialistka internistične onkologije Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana dr. Neva Volk, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Marko Boc, dr.med., specialist internistične onkologije Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Marija Ignjatović, dr.med., specialistka internistične onkologije Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Nežka Hribernik, dr.med., specialistka internistične onkologije Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Gašper Pilko dr.med., specialist kirurg Sektor operativnih dejavnosti, Onkološki inštitut Ljubljana Nina Boc, dr.med., specialistka radiologije Inštitut za radiologijo, Onkološki inštitut Ljubljana dr. Gorana Gašljević, dr.med., specialist apatologije Oddelek za patologijo, Onkološki inštitut Ljubljana mag. Franc Anderluh, dr.med., specialist radioterapije Sektor radioterapije, Onkološki inšitut Ljubljana dr. Erik Brecelj, dr.med., specialist kirurg Sektor operativnih dejavnosti, Onkološki inštitut Ljubljana izr. prof. dr. Irena Oblak, specialistka radioterapije Sektor radioterapije, Onkološki inšitut Ljubljana izr. prof dr. Vaneja Velenik, dr.med., specialistka radioterapije Sektor radioterapije, Onkološki inšitut Ljubljana asist. mag. Ajra Šečerov-Ermenc, dr.med., specialistka radioterapije Sektor radioterapije, Onkološki inšitut Ljubljana Peter Korošec, dr.med., specialist radioterapije Sektor radioterapije, Onkološki inšitut Ljubljana prim. dr. Dejan Bratuš, dr.med., specialist urolog Oddelek za urologijo, Univerzitetni klinični center Maribor asist. dr. Rok Petrič, dr.med., specialist kirurg Sektor operativnih dejavnosti, Onkološki inštitut Ljubljana mag. Sonja Kramer, dr.med., specialistka kirurgije Sektor operativnih dejavnosti, Onkološki inštitut Ljubljana dr. Jan Žmuc, dr.med., specialist kirurg Sektor operativnih dejavnosti, Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Ibrahim Edhemović, dr.med., specialist kirurg Sektor operativnih dejavnosti, Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Mateja Krajc, dr.med., specialistka klinične genetike in javnega zdravja Oddelek za onkološko klinično genetiko, Onkološki inštitut Ljubljana dr. Ksenja Strojnik, dr.med., specialistka internistične onkologije in specializantka klinične genetike Oddelek za onkološko klinično genetiko, Onkološki inštitut Ljubljana Dimitar Stefanovski, dr.med., specializant internistične onkologije Katja Leskovšek, dr.med., specializantka internistične onkologije Ana Erman, dr.med., specializantka internistične onkologije Rozala Arko, dr.med., specializantka internistične onkologije Karla Berlec, dr.med., specializantka internistične onkologije Jasna Knez-Arbeiter, dr.med., specializantka internistične onkologije Mićo Božić, dr.med., specializant internistične onkologije Alja Drobnič, dr.med., specializantka internistične onkologije Lucija Bogdan dr.med., specializantka internistične onkologije Luka Čavka, dr.med., specializant internistične onkologije ČETRTEK, 2. 12. 2021 Moderator: doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. 9.00 – 9.15 Predstavitev Priporočil obravnave bolnikov z adenokarcinomom tankega črevesa doc. dr .Gašper Pilko, dr. med. Nina Boc, dr. med. dr. Gorana Gašljević, dr. med. mag. Franc Anderluh, dr. med. doc. dr. Martina Reberšek, dr. med. 9.15 – 9.40 HCC: novosti in standardi- 1. in nadaljnji redi prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. Prikaz primera: Katja Leskovšek, dr. med., prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 9.40 – 10.10 Biomarkerji v sistemskem zdravljenju karcinoma pankreasa Marija Ignjatović, dr. med. Analiza rezultatov: dr. Ksenja Strojnik, dr.med. Prikaz primera: Ana Erman, dr. med., Marija Ignjatović, dr.med. 10.10 – 10.50 Novosti v imunoterapiji v zdravljenju rakov zgornjih prebavil doc. dr. Tanja Mesti, dr. med. Prikaz primera: Mičo Božić, dr.med., Lucija Bogdan, dr.med., doc. dr. Tanja Mesti, dr. med. 10.50 – 11.10 Obravnava bolnikov z MSI/dMMR metastatskim kolorektalnim karcinomom Nežka Hribernik, dr. med. Prikaz primera: Karla Berlec, dr. med., Nežka Hribernik, dr. med. 11.10 – 11.30 Razprava 11.30 – 11.45 Satelitsko predavanje (Lilly) 11.45 – 12.10 Novosti v sistemskem zdravljenju adenokarcinomov biliarnega trakta doc. dr. Martina Reberšek, dr. med. Prikaz primera: Jasna Knez Arbeiter, dr. med., doc. dr. Martina Reberšek, dr. med. 12.10 – 12.40 Kardiotoksičnost sistemske terapije pri tumorjih prebavil Marko Boc, dr. med. Prikaz primera: Rozala Arko, dr. med., Marko Boc, dr. med. 12.40 – 13.10 Sistemsko zdravljenje HER2 pozitivnih rakov debelega črevesa in danke dr. Neva Volk, dr. med. Prikaz primera: Dimitar Stefanovski, dr.med., dr.Neva Volk, dr.med. 13.10 – 13.25 13.25 – 13.40 13.40 – 14.00 14.00 – 14.15 14.15 – 14.30 Razprava Satelitsko predavanje (MSD) Satelitsko predavanje (MSD) Odmor Satelitsko predavanje (Servier) 14.30 – 15.30 OKROGLA MIZA - Kakovost predstavitve dokumentacije bolnikov na multidisciplinarnem konziliju dr. Erik Brecelj, dr. med. Nina Boc, dr. med. izr. prof .dr. Irena Oblak, dr. med. mag. Franc Anderluh, dr. med. Marko Boc, dr. med. 15.30 – 15.50 Citološka ali histološka verifikacija zasevkov Nina Boc, dr.med. Prikaz primera: Alja Drobnič, dr.med., Nina Boc, dr. med. 15.55 – 16.10 Razprava PETEK, 3. 12. 2021 Moderator: doc. dr. Martina Reberšek, dr.med., Marko Boc, dr.med. 08.45 – 09.00 Satelitsko predavanje (BMS) 09.00 – 09.15 Satelitsko predavanje (BMS) 09.20 – 09.50 Prednosti in pasti zdravljenja raka danke z namenom ohranitve organa izr. prof. dr. Vaneja Velenik, dr. med., dr. Erik Brecelj, dr.med. Prikaz primera: mag. Franc Anderluh, dr.med. 09.50- 10.20 Zdravljenja raka požiralnika z radiokemoterapijo s paklitakselom in karboplatinom asist. mag. Ajra Šečerov Ermenc, dr. med. Prikaz primera: Peter Korošec, dr. med. 10.20 – 10.40 Razprava 10.40 – 11.10 Satelitsko predavanje (Pharmaswiss) Moderator: dr. Erik Brecelj, dr. med. 11.10 – 11.30 Poškodbe živcev pri operaciji raka danke dr. Erik Brecelj, dr. med. 11.30 – 11.45 Zdravljenje erektilnih motenj po zdravljenju raka danke mag. Dejan Bratuš, dr. med. 11.50 – 12.10 Peritonektomija in HIPEC pri karcinomu želodca doc. dr. Rok Petrič, dr. med. 12.10 – 12.40 Vloga diagnostične laparoskopije pri določanju stadija raka želodca mag. Sonja Kramer, dr. med. 12.40 – 13.10 Kirurško zdravljenje zasevkov raka želodca dr. Jan Žmuc, dr.med Prikaz primera: Luka Čavka, dr.med., prof. dr. Stojan Potrč, dr.med. 13.10 – 13.30 Današnji standardi kirurškega zdravljenja raka širokega črevesja in danke doc. dr. Ibrahim Edhemović, dr. med. 13.30 – 14.15 Novosti pri obravnavi posameznikov z dednimi sindromi, ki ogrožajo za rake prebavil doc. dr. Mateja Krajc, dr. med. 14.15 – 14.45 Razprava 14.45 – 15.00 Sklepi in zaključek srečanja KAZALO OKROGLA MIZA: • Predstavitev priporočil obravnave bolnikov z adenokarcinomom tankega črevesa (doc. dr .Gašper Pilko, dr. med., Nina Boc, dr. med., dr. Gorana Gašljević, dr. med., mag. Franc Anderluh, dr. med., doc. dr. Martina Reberšek, dr. med.) Anderluh F.: ........................................................................................................................................................10 Reberšek M.: .......................................................................................................................................................14 Pilko G.: ..............................................................................................................................................................18 Nina B.: ...............................................................................................................................................................22 Gašljević G.: ......................................................................................................................................................26 • Kakovost predstavitve dokumentacije bolnikov na multidisciplinarnem konziliju (dr. Erik Brecelj, dr. med., Nina Boc, dr. med., izr. prof .dr. Irena Oblak, dr. med., mag. Franc Anderluh, dr. med., Marko Boc, dr. med.) Anderluh F.: ........................................................................................................................................................30 Ocvirk J.: HCC: novosti in standardi - 1. in nadaljni redi sistemske terapije ..........................................................................39 Leskovšek K., Ocvirk J.: Prikaz kliničnega primera ........................................................................................................................................65 Ignjatović M.: Biomarkerji v sistemskem zdravljenju karcinoma trebušne slinavke ......................................................................71 Strojnik K.: Rezultati genetskih analiz za zarodne različice pri bolnikih s karcinomom trebušne slinavke - naše izkušnje ........77 Erman A., Ocvirk J.: Prikaz kliničnega primera ........................................................................................................................................82 Mesti T.: Novosti v imunoterapiji pri zdravljenju rakov zgornjih prebavil..............................................................................87 Božić M., Mesti T.: Prikaz kliničnega primera ......................................................................................................................................110 Hribernik N.: Obravnava bolnikov z MSI/dMMR metastatskim rakom debelega črevesa in danke ...........................................119 Berlec K., Hribernik N.: Prikaz kliničnega primera ......................................................................................................................................127 Reberšek M.: Novosti v sistemskem zdravljenju adenokarcinomov biliarnega trakta ................................................................139 Knez-Arbeiter J., Reberšek M.: Prikaz kliničnega primera ......................................................................................................................................144 Boc M.: Kardiotoksičnost sistemske terapije pri tumorjih prebavil ....................................................................................153 Arko R., Boc M.: Prikaz kliničnega primera ......................................................................................................................................163 Volk N.: Sistemsko zdravljenje HER2 pozitivnih rakov debelega črevesa in danke …………………………………………………………170 Stefanovski D., Ocvirk J.: Prikaz kliničnega primera ......................................................................................................................................177 Boc N.: Citološka in histološka verifikacija zasevkov……………………………………………………………………………………………………..184 Drobnič A., Boc N.: Prikaz kliničnega primera …………………………………………………………………………………………………………………………………195 Velenik V., Brecelj E.: Prednosti in pasti zdravljenja raka danke z namenom ohranitve organa ………………………………………………………….199 Anderluh F.: Prikaz kliničnega primera …………………………………………………………………………………………………………………………………230 Šečerov-Ermenc A.: Zdravljenje raka požiralnika z radiokemoterapijo s paklitakselom in karboplatinom ………………………………………..251 Korošec P.: Prikaz kliničnega primera …………………………………………………………………………………………………………………………………267 Brecelj E.: Poškodbe živcev pri operaciji raka danke …………………………………………………………………………………………………………276 Bratuš D.: Zdravljenje erektilnih motenj po zdravljenju raka danke ………………………………………………………………………………….285 Petrič R.: Cotoreduktivna kirurgija in HIPEC pri karcinomu želodca …………………………………………………………………………………292 Kramer S.: Vloga diagnostične laparoskopije pri določanju stadija raka želodca ………………………………………………………………..309 Žmuc J.: Kirurško zdravljenje zasevkov raka želodca ...........................................................................................................313 Čavka L., Potrč S.: Prikaz kliničnega primera ......................................................................................................................................320 Edhemović I.: Današnji standardi kirurškega zdravljenja raka širokega črevesja in danke……………………………………………………….323 Krajc M.: Novosti pri obravnavi posameznikov z dednimi sindromi, ki ogrožajo za nastanek raka prebavil ……………………..345 Predstavitev priporočil za obravnavo bolnikov z adenokarcinomom tankega črevesa Zdravljenje z obsevanjem Sledenje radikalno zdravljenih bolnikov Mag. Franc Anderluh, dr.med. 11. Šola tumorjev prebavil Onkološki inštitut 2.-3.12.2021 ZDRAVLJENJE Z OBSEVANJEM RADIKALNO ZDRAVLJENJE JEJUNUM in ILEUM → v sklopu radikalnih zdravljenj zdravljenje z obsevanjem ni indicirano!!! DUODENUM → pri izbranih bolnikih in vedno le po sklepu konzilija! → predoperativna radiokemoterapija pri primarno neresektabilnih tumorjih, ki dobro odgovorijo na uvodno kemoterapijo → po neradikalni primarni resekciji pooperativna kemoterapija ± obsevanje → v obeh primerih 25x1,8 Gy (45 Gy) ob radiosenzibilizaciji s kapecitabinom 10 ZDRAVLJENJE Z OBSEVANJEM PALIATIVNO ZDRAVLJENJE VSE LOKALIZACIJE → paliativno obsevanje primarnega tumorja in/ali oddaljenih zasevkov → različne frakcionacije in celokupne doze, odvisno od klinične situacije SLEDENJE PRI RADIKALNO ZDRAVLJENIH BOLNIKOV → namen sledenja: 1. zgodnje odkrivanje bolezni 2. odkrivanje prekanceroz in metahronih tumorjev, ki jih v zgodnji obliki lahko zdravimo uspešno 3. pravočasno odkrivanje in zdravljenje kasnih zapletov zdravljenja 4. bolniku omogoča ustrezno psihološko podporo 5. ustrezno sledenje in vrednotenje uspešnosti zdravljenja → standardnih priporočil ni! → priporočen podoben pristop kot pri bolnikih z adenokarcinomom debelega črevesa in danke 11 SLEDENJE PRI RADIKALNO ZDRAVLJENIH BOLNIKOV → prvi dve leti na 3 mesece, od 2. do 5. leta po zaključenem zdravljenju na 6 mesecev → CT prsnega koša in trebuha predvsem za visokorizične bolnike → zaradi doznih obremenitev ob CT slikanju se dopušča tudi UZ trebuha + RTG pljuč in po potrebi UZ jeter s kontrastom - enako velja za bolnike z znano alergijo na CT kontrastna sredstva SLEDENJE PRI RADIKALNO ZDRAVLJENIH BOLNIKOV → prvi dve leti na 3 mesece, od 2. do 5. leta po zaključenem zdravljenju na 6 mesecev → PET-CT se rutinsko ne priporoča → kapsulna endoskopija se rutinsko ne priporoča → pri bolnikih z genetsko predispozicijo in tistih s kronično vnetno boleznijo so smiselne pogostejše endoskopije 12 SLEDENJE PRI RADIKALNO ZDRAVLJENIH BOLNIKOV → prvi dve leti na 3 mesece, od 2. do 5. leta po zaključenem zdravljenju na 6 mesecev → prehransko svetovanje in spremljanje predvsem po duodenopankreatektomiji ali obsežnejših resekcijah tankega črevesja zaradi možnosti razvoja sindroma kratkega črevesja SLEDENJE PRI RADIKALNO ZDRAVLJENIH BOLNIKOV → povišani tumorski markerji v sklopu sledenja: - CT prsnega koša in trebuha - MR trebuha s KS in DWI - PET-CT v primeru, da na CT in MR ni jasnega vzroka za povišane markerje - če z zgornjimi preiskavami vzroka za povišane tumorske markerje ne odkrijemo, ponovna kontrola krvi in CT čez 3 mesece 13 Priporočila za obravnavo bolnikov z adenokarcinomi tankega črevesa Sistemsko zdravljenje 11.šola tumorjev prebavil - IZBRANA PREDAVANJA 2. in 3.December 2021 doc.dr.Martina Reberšek, dr.med. Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana Adjuvantno sistemsko zdravljenje • Podatki iz retrospektivnih analiz • Odločitev o adj.kemoterapiji na podlagi verjetnosti in načina ponovitve bolezni in ekstrapolacije podatkov o preživetju iz klin.raziskav adjuvantne kemoterapije stadija III (N+) adenokarcinoma DČD • NCDB analiza zdravljenja 4746 bolnikov v obdobju 1998-2011: Adj.KT(n = 1142) vs. samo KRG (n = 1155): mOS: KT 63 mesecev vs. samo KRG 45 mesecev (p<0.001). Glede na stadij: mOS N+ KT 42 mesecev vs. mOS N+ samo KRG 26 mesecev, 3-letno OS 55% KT vs 41% samo KRG - duodenuma: mOS KT 34 mesecev vs. mOS samo KRG 24 mesecev (p = 0.002), - jejunuma/ileum: mOS KT 53 mesecev vs. mOS samo KRG 30 mesecev (p = 0.003). Stadij I in II ni bilo doprinosa adj.KT, ne glede na lokalizacijo tumorja 14 ADJUVANTNO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE • Stadij I in stadij II- v primeru visoke mikrosatelitne nestabilnosti- MSI-H oz. v primeru defekta v izražanju proteinov za popravljanje neujemanja DNK (»mismatch repair«- MMR)- dMMR→ sledenje po operaciji • Stadij IIA (T3N0M0)- v primeru mikrosatelitne stabilnosti- MSS oz. brez defekta v izražanju proteinov za popravljanje neujemanja DNK (»mismatch repair«- MMR)- pMMR, brez slabih prognostičnih dejavnikov → sledenje ali 6 mesecev kemoterapija: kapecitabin ali 5-FU/LV • Stadij II, MSS ali pMMR, s slabimi prognostičnimi dejavniki (T4, R1, perforacija, <5 regionalnih bezgavk pri adenokarcinomu duodenuma, ali <8 regionalnih bezgavk pri adenokarcinomu jejunuma ali adenokarcinoma ileuma) → sledenje ali 6 mesecev kemoterapija: FOLFOX ali XELOX ali kapecitabin ali 5-FU/LV, v primeru R1 resekciji adenokarcinoma duodenuma: kapecitabin ali 5-FU/LV+RT • Stadij III → 6 mesecev FOLFOX ali XELOX ali kapecitabin ali 5-FU/LV, v primeru R1 resekciji adenokarcinoma duodenuma: kapecitabin ali 5-FU/LV+RT Sheme adjuvantnega sistemskega zdravljenja: FOLFOX, XELOX, kapecitabin , infuzijski 5-FU SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NEOPERABILNE IN METASTATSKE BOLEZNI 1.linija: • v primeru PS ECOG 0-1, in brez rezistence na platino oziroma oksaliplatina v adjuvantni kemoterapiji: FOLFOX ali XELOX (ali FOLFOXIRI) +/- bevacizumab ali v primeru MSI-H oz. dMMR antiPD-1 monoterapija ali v kombinaciji z anti- CTLA- 4 • bolnik ni za intenzivno sistemsko terapijo: kapecitabin ali 5-FU/LV +/- bevacizumab ali v primeru MSI-H oz. dMMR anti- PD-1 monoterapija ali v kombinaciji z anti- CTLA- 4 - v primeru adjuvantne kemoterapije z oksaliplatinom ali kontraindikacije za oksaliplatin: → v primeru MSI-H oz. dMMR anti- PD-1 monoterapija ali v kombinaciji z anti- CTLA- 4 → v primeru MSS oz. pMMR: FOLFIRI ali taksani 15 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NEOPERABILNE IN METASTATSKE BOLEZNI 2.linija (glede na kemoterapijo z oksaliplatinom v 1.redu): • anti- PD-1 monoterapija ali v kombinaciji z anti- CTLA- 4 v primeru MSI-H oz. dMMR • FOLFIRI v primeru MSS oz. pMMR • taksani v primeru MSS oz. pMMR ali - NTRK zaviralec v primeru NTRK genskih fuzij Sheme sistemskega zdravljenja neoperabilne in metastatske bolezni - SISTEMSKA TERAPIJA • • • • • • • • • • • FOLFOX +/- bevacizumab XELOX +/- bevacizumab FOLFOXIRI +/- bevacizumab FOLFIRI kapecitabin infuzijski 5-FU irinotekan v monoterapiji nab- paklitaksel docetaksel paklitaksel gemcitabin+nab- paklitaksel ali docetaksel ali paklitaksel - karboplatin+paklitaksel 16 Sheme sistemskega zdravljenja neoperabilne in metastatske bolezni IMUNOTERAPIJA Z ZAVIRALCI IMUNSKIH KONTROLNIH TOČK v primeru MSI-H oz. dMMR: • anti- PD-1: nivolumab, pembrolizumab • anti- PD-1: nivolumab+ anti- CTLA- 4 ipilimumab NTRK ZAVIRALCI v primeru NTRK genskih fuzij: • larotrektinib • entrektinib Prehranska podpora Paliativna oskrba PREHRANSKA PODPORA: Prehranska podpora pri zdravljenju ATČ je zelo pomembna, tako pred, med in po zdravljenju. Svetujemo upoštevanje prehranskih smernic objavljenih v »Priporočilih za obravnavo bolnikov z rakom debelega črevesa in danke« (avtor Rotovnik-Kozjek N) in po potrebi pri bolnikih s kronično odpovedjo prebavil v »Slovenskih priporočilih za obravnavo odraslih bolnikov s kronično odpovedjo prebavil«. PALIATIVNA OSKRBA: Svetujemo upoštevanje paliativnih smernic, objavljenih v »Priporočilih za obravnavo bolnikov z rakom debelega črevesa in danke«(avtorja Ebert Moltara M in Benedik J) 17 Priporočila za obravnavo bolnikov z adenokarcinomom tankega črevesa 11. Šola tumorjev prebavil Doc.dr. Gašper Pilko, dr.med. Onkološki inštitut Ljubljana UVOD • • • • 2,5 % vseh rakov prebavne cevi malo študij prve smernice 2018, NCCN smernice od 2020 smernice OI 18 EPIDEMIOLOGIJA • • • • • • • 2,5 % vseh rakov prebavne cevi 40 bolnikov letno 2/3 adenoca. (27 bolnikov, 16 M : 11 Ž) najpogostejši pred 80 letom 1/2 ileum, 1/3 dvanajstnik 21 % stadij I in II, 45 % stadij III, 33 % stadij IV 55 % 5-letno preživetje PREVENTIVA • • • • • • dejavniki tveganja slabo raziskani energijsko bogata hrana, alkohol, kajenje adenom KVČB FAP, Peutz Jeghers Sy., Sy. Lynch 5-10 % Sy. Lynch (MMR) 19 KIRURŠKO ZDRAVLJENJE LOKOREGIONALNA BOLEZEN • odstranitev tumorja s področnimi bezgavkami (> 8 bezgavk): - segmentna resekcija z visoko ligaturo žil - desna hemikolektomija - duodenopankreatektomija • adjuvantna (RT)KT (MTD) KIRURŠKO ZDRAVLJENJE METASTATSKA BOLEZEN • 33 % • slabo preživetje • resektabilna oligometastatska bolezen (21-49 % 5-letno preživetje) • pri omejeni karcinozi peritoneja- citoredukcija ob odstranitvi primarnega tumorja • vedno predstavitev na MTD 20 KIRURŠKO ZDRAVLJENJE PALIATIVNI POSEGI • • • • • • • ob simptomih (krvavitev, bolečina, ileus) resekcija stoma obvod stent hemostiptično obsevanje PIPAC 21 DIAGNOSTIKA 1. ANAMNEZA + STATUS Klinično vprašanje! • računalniška tomografija (CT) prsnega koša in trebuha z intravensko aplikacijo kontrasta in oralno aplikacijo kontrastnega sredstva za oceno lokalne razširjenosti tumorja in morebitnih oddaljenih metastaz • Endoskopija zgornjega prebavnega trakta/endoskopski UZ pri tumorjih ležečih v proksimalnem delu tankega črevesa – biopsija sumljivih lezij ter ocena lokalne razširjenosti z endo UZ 22 • v primeru slabo vidnih tumorjev eventuelno opravimo CT enterografijo ali MR enterografijo ter MRCP pri sumu na malignom v duodenumu ali v primeru obstrukcije žolčnih vodov MR enterografija CT enterografija Ileus MRCP • v primeru alergije na jodno kontrastno sredstvo lahko opravimo MR abdomna z uporabo DWI in CT prsnega koša brez aplikacije KS; 23 • Rtg enterografija in kapsulna endoskopija (KI pri stenozi) pridejo le izjemoma v poštev, v kolikor druge radiološke metode niso na voljo ali niso odkrile sumljivega primarnega malignoma. • • scintigrafijo okostja (samo pri bolnikih s kliničnim sumom na prisotnost kostnih zasevkov); PET-CT ni indiciran v rutinski predoperativni diagnostiki raka tankega črevesja. Uporaben je pri neopredeljenih lezijah za potrditev oziroma izključitev prisotnosti zasevkov. 24 TNM KLASIFIKACIJA Za določitev stadija adenokarcinomov tankega črevesa uporabljamo TNM klasifikacijo bolezni (8. revizija, 2017). T; primarni tumor: T x tumorja ne moremo oceniti T 0 ni znakov tumorja Tis displazija visoke stopnje/ karcinom »in situ« T 1 tumor vrašča v lamino proprijo ali submukozo T1a tumor vrašča v lamino proprijo T1b tumor vrašča v submukozo T 2 tumor vrašča v muskularis proprijo T 3 tumor vrašča skozi muskularis proprijo v subserozo ali se širi v mezenterij ali v retroperitonej brez preraščanja seroze T 4 tumor prerašča visceralni peritonej ali vrašča direktno v sosednje organe ali tkiva (druge vijuge tankega črevesa, mezenterij sosednjih vijug črevesa in abdominalne stene preko seroze, v primeru dvanajstnika invazija v trebušno slinavko ali žolčni vod) 25 N; področne bezgavke: N x področnih bezgavk ne moremo oceniti N 0 ni zasevkov v področnih bezgavkah N 1 zasevki v 1 ali 2 regionalnih bezgavčnih ložah N 2 zasevki v 3 ali več regionalnih bezgavčnih ložah M; oddaljeni zasevki: M 0 ni oddaljenih zasevkov M 1 oddaljeni zasevki Stadij 0 Tis N0 M0 Stadij I T1-2 N0 M0 Stadij II A T3 N0 M0 Stadij II B T4 N0 M0 Stadij III A Tx N1 M0 Stadij III B Tx N2 M0 Stadij IV Tx Nx M1 SMERNICE ZA PATOLOŠKO OBDELAVO RESEKTATOV TANKEGA ČREVESA Gorana Gašljević Oddelek za patologijo 11. ŠOLA TUMORJEV PREBAVIL Ljubljana, 02.12.2021 PATOLOŠKI PROTOKOL JE NAMENJEN ZA: ZA: resektate karcinomov dvanajstnika, jejunuma in ileuma NE: Glede postopkov: • biopsija • rekurentni tumor • citološki vzorec Glede na tip tumorja: • karcinom ampule dvanajstnika • dobro diferencirani nevroendokrini tumor (NET) dvanajstnika • dobro diferencirani nevroendokrini tumor (NET) jejunuma in ileuma • limfom • GIST • non-GIST sarkomi 26 MINIMALNI PODATKI, KI JIH MORA VSEBOVATI KIRURGOVA NAPOTNICA: • tip operacije • lokacija tumorja pri inicialni diagnozi • podatek o predhodnih patohistoloških preiskavah (izvidi) in laboratoriju, v katerem so bile opravljene • predoperativni stadij tumorja • predoperativna terapija • informacija o vključenosti pacienta v klinično študijo (zaradi upoštevanja posebnih procedur, ki jih narekujejo študije) SPREJEM VZORCA • svež, čim prej po operaciji na patologijo • če ni možno: kirurg delno odpre resektat, izprazni črevesno vsebino in ga potopi v večjo posodo z zadostno količino formalina • odpiramo ob poteku mezenterija • izogibamo se rezanju skozi tumor (ocena seroznega preraščanja!) 27 MAKROSKOPSKI PODATKI, KI JIH MORA PODATI PATOLOG • Tip operacije • Dimenzije resektata v mm (dolžina tankega črevesa, drugih organov npr. vranice, trebušne slinavke...) • Lokacija tumorja: dvanajstnik, jejunum, ileum (če je le razvidno iz napotnice) • Velikost (največji premer) tumorja • Razdalja do bližjega intestinalnega in radialnega kirurškega roba MIKROSKOPSKI PODATKI, KI JIH MORA PODATI PATOLOG • • • • • • • Histološki tip tumorja Stopnja diferenciacije (gradus) Obseg lokalne invazije (pT – po TNM 8) Status bezgavk (pN – po TNM 8) Radikalnost posega (status robov) Določitev patološkega stadija Ocena regresije tumorja (v primeru neoadjuvantne terapije) • Druge spremembe • Histološko potrjene oddaljene metastaze • Opredelitev MSI statusa 28 OBRAZEC ZA SINOPTIČNO POROČANJE RESEKTATA PRI ADENOKARCINONMU TANKEGA ČREVESA 29 KAKOVOST PREDSTAVITVE DOKUMENTACIJE BOLNIKOV NA MULTIDISCIPLINARNEM KONZILIJU Okrogla miza 11. šola tumorjev prebavil 2.-3.12.2021 Onkološki inštitut Ljubljana SPLOŠNI ALGORITEM OBRAVNAVE BOLNIKA S SUMOM NA RAKAVO BOLEZEN 1. postavitev diagnoze 2. zamejitvene preiskave - TNM 3. multidisciplinarni konzilij!!! 4. specifično onkološko zdravljenje 30 Konziliji v konziliarni sobi OI PONEDELJEK TOREK SREDA ČETRTEK PETEK ŠČITNIČNI KONZILIJ MELANOMSKI KONZILIJ PULMOLOŠKI KONZILIJ KONZILIJ ZA NETIPLJIVE LEZIJE V DOJKAH PREDOPERATIVNI MAMARNI KONZILIJ 9-10h 8.30-11.30 K0218 K0214 KONZILIJ ZA MOŽGANSKE TUMORJE GASTRO KONZILIJ 8.30 – 10h na E4 K0205 UROLOŠKI KONZILIJTESTISI 13-15h K0200 LIMFOMSKI KONZILIJ 10.30-12h 13-15h K0222 K0200 UROLOŠKI KONZILIJ-MEHUR KONZILIJ ZA KARCINOME REKTUMA 14-15h 31 od 8.30 K0215 KONZILIJ RAK PROSTATE 8.30-10.30 na 2 tedna K0248 MEZENHIMSKI KONZILIJ 7.45-9h K0237 MAMARNI KONZILIJ 9h K0206 MAMARNI RT KONZILIJ Videokonference na oddelku E4 PONEDELJEK TOREK SREDA CETRTEK PETEK SCITNICNI KONZILIJ PLASTICNO ONKOLOSKI KONZILIJ UKC MARIBOR – ABDOMINALNI KONZILIJ PLJUCNI KONZILIJ MARIBOR UKC LJ PULMOLOSKI KONZILIJ – TORAKALNI 9h-11h 9h – 11h 8.30h – 10h 12h – 14.30h (vkljucitev onkologa ob 10h) (MNENJA shrani v fascikel) 1x na 2 tedna K0205 K0216 GINEKOLOSKI KONZILIJ 10.30 – K0236 UKC LJ TORAKALNI KONZILIJ ZA PREBAVILA 11h – 13h (MNENJA shrani v fascikel) K0241 PLJUCNI KONZILIJ TOPOLSICA 12h – 13h 12.30h – 13h (MNENJA shrani v fascikel) K0211 UKC MARIBOR DOJKA KONZILIJ K0230 UKC LJ ABDOMINALNI KONZILIJ 13h-15h K0240 PLJUCNI KONZILIJ GOLNIK 13h – 15h 13h – 14.30 1x na mesec K0244 (MNENJA shrani v fascikel) K0229 MULTIDISCIPLINARNI TIM ZA ZDRAVLJENJE TUMORJEV PREBAVIL NA OIL KIRURGIJA: Edhemović Ibrahim Brecelj Erik Pilko Gašper Petrič Rok Hunt Marianna Yasmin Kramer Sonja Žmuc Jan RADIOLOGIJA: Boc Nina INTERNISTIČNA ONKOLOGIJA: Ocvirk Janja Volk Neva Reberšek Martina Boc Marko Mesti Tanja Ignjatović Marija Hribernik Nežka RADIOTERAPIJA: Velenik Vaneja Oblak Irena Anderluh Franc Šečerov Ermenc Ajra Jeromen-Peressutti Ana Korošec Peter KLINIČNA PREHRANA IN DIETOTERAPIJA: Kozjek Rotovnik Nada, Puzić Ravnjak Nataša, Kogovšek Katja 32 MULTIDISCIPLINARNI TIM ZA ZDRAVLJENJE TUMORJEV PREBAVIL NA OIL Konziliji, ki se jih udeležujemo zdravniki multidisciplinarnega tima → videokonferenca torakalna kirurgija UKC Lj: torek, vsak teden, OIL → videokonferenca abdominalna kirurgija UKC Lj: torek, vsak teden, OIL → konzilij za tumorje hepatobiliarnega trakta (HPB): sreda, vsak teden, UKC lj → videokonferenca z UKC MB: sreda, 1x/14 dni, OIL → konzilij za tumorje prebavil OIL = gastro konzilij: sreda, vsak teden → videokonferenca s SB Jesenice: sreda, 1x/14 dni, OIL → videokonferenca s SB Celje: sreda, 1x/14 dni, OIL → konzilij za karcinome rektuma: sreda, vsak teden, OIL → kirurško-radiološki konzilij in konzilij za razširjene pelvične resekcije – po potrebi, OIL → SVIT konzilij → NEXT generation konzilij, konzilij za tumorje neznanega izvora,… GASTRO KONZILIJ OIL → vsako sredo, formalni pričetek ob 12h → običajno se prične z videokonferenco s SB Jesenice ali SB Celje (izmenjaje) → predstavitev bolnikov, ki so že v obravnavi na OIL, običajno predstavi lečeči onkolog → podajanje konziliarnih mnenj na osnovi dokumentacij posredovanih iz zunanjih ustanov (Izola, Nova Gorica, Novo Mesto, Murska Sobota, Slovenj Gradec, Ptuj, Brežice, Trbovlje, center IATROS, kirurgija Bitenc, DC Bled…) → predstavitev dokumentacij iz klinik UKC Lj (GEIK) → konzilij za karcinom rektuma 33 GASTRO KONZILIJ OIL Kdo lahko dokumentacijo napoti za obravnavo na konziliju? → specialisti OIL za bolnike, ki so že v obravnavi pri nas - osebna predstavitev → specialisti iz zunanjih ustanov (abdominalni kirurgi, internisti,..) za bolnike, ki še niso v obravnavi na OIL – osebna predstavitev → ZZZS (za podajo mnenj o upravičenosti do povračila stroškov zdravljenja v tujini) → izbrani družinski zdravnik? → bolnik oz. njegovi svojci se za obravnavo na konziliju ne morejo naročiti sami! GASTRO KONZILIJ OIL 1.6. – 1.12.2021 Gastro konzilij (26) Pregledanih Naročenih 687 povp. 26.4 706 povp. 27.1 Konzilij za karcinome rektuma (26) Jesenice (12) Celje (10) 56 povp. 2.1 52 povp. 4.3 39 povp. 3.9 Povprečno na vsakem konziliju izdanih ~ 32 konziliarnih mnenj 34 KAJ LAHKO ZA SABO POTEGNEJO NEZADOSTNE INFORMACIJE OB PODAJANJU KONZILIARNEGA MNENJA? Karcinom želodca – podatek o obsegu opravljene limfadenektomije (D1 ali D2?) → izvlečki iz poglavja o perioperativnem zdravljenju v trenutno veljavnih priporočilih za zdravljenje adenokarcinoma želodca (april 2021): < D2 ≥ D2 samo sledenje KT RTKT RTKT KAJ LAHKO ZA SABO POTEGNEJO NEZADOSTNE INFORMACIJE OB PODAJANJU KONZILIARNEGA MNENJA? Karcinom rektuma – natančni podatki o višini tumorja in T stadiju, številu in legi patoloških bezgavk, statusu zajetosti MRF in prisotnosti EMVI → algoritem zdravljenja lokalno napredovalega raka danke iz trenutno veljavnih priporočil za zdravljenje raka debelega črevesa in danke (september 2020): srednja 1/3, T3a/b N0 EMVI-, MRF- → OP zgornja 1/3, T3a/b N0-1 EMVI-, MRF- → OP tumor cT3 spodnja 1/3 ali T3c-d → RTKT → OP ± KT katerikoli T3 in: N2 ali MFR+ ali EMVI+ ali pozitivne ekstramezorektalne bezgavke → kompletna predoperativna RTKT → OP 35 KAJ LAHKO ZA SABO POTEGNEJO NEZADOSTNE INFORMACIJE OB PODAJANJU KONZILIARNEGA MNENJA? Tumor anorektuma – manjkajoč kompleten patohistološki izvid → predstavljen na konziliju kot tumor anusa s širjenjem v rektum, po MR velikosti 6 cm, brez jasnega preraščanja v okolno maščevje, brez patoloških bezgavk → originalen patohistološki izvid ni priložen, v povzetku zdravljenja piše le, da gre za karcinom: Adenokarcinom Ploščatocelični karcinom → stadij c T1-2 N0 → operacija → stadij cT3 N0 → radikalna radiokemoterapija KAJ LAHKO ZA SABO POTEGNEJO NEZADOSTNE INFORMACIJE OB PODAJANJU KONZILIARNEGA MNENJA? Manjkajoči laboratorijski izvidi in pomanjkljivi oz. zavajajoči podatki o splošnem stanju → predstavitev na konziliju: → ob prvem pregledu na OI: → tudi hepatogram in ostali krvni izvidi zadovoljivi → bolnica prejme sistemsko zdravljenje 36 KAJ LAHKO ZA SABO POTEGNEJO NEZADOSTNE INFORMACIJE OB PODAJANJU KONZILIARNEGA MNENJA? Primarno generalizirana bolezen z zasevki na jetrih - manjkajoči podatki o številu in legi jetrnih zasevkov → na konziliju predstavljeno kot številni zasevki po celih jetrih → indicirano le sistemsko zdravljenje → številne metastaze = 9 → bolezen na jetrih je operabilna ! → boljša prognoza! 37 Spremni list za obravnavo na gastro konziliju, ki se uporablja trenutno GASTRO KONZILIJ OIL Kaj potrebujemo za ustrezno obravnavo in adekvatno podajanje konziliarnega mnenja? 1. urejena “papirologija” - ustrezno izdana napotnica - bolnikovi kontaktni podatki 2. krajši povzetek zdravljenja oz. dosedanje obravnave skupaj s: - podatki o bolnikovih spremljajočih boleznih in redni terapiji - podatkom o bolnikovi trenutni kondiciji (PS po WHO/Karnofskem) - jasno zastavljenim vprašanjem za konzilij - kontaktnimi podatki napotnega zdravnika za konzultacijo v primeru kakršnihkoli nejasnosti (telefon in e-mail) 3. izvide vseh opravljenih preiskav in urejen dostop do slikovnega materiala! - kopijo originalnega histološkega izvida – samo povzetek ni več dovolj - kopije pisnih izvidov opravljenih slikovnih preiskav (CT, MR, PET-CT) in urejen dostop do slik - izvidi laboratorijskih preiskav (hemogram, biokemija, tumorski markerji) - v primeru primarno operiranih bolnikov tudi zapisnik poteka operacije 38 HCC – novosti in standardi Janja Ocvirk INCIDENCA 39 umrljivost HCC The fourth most common cause of cancer-related death worldwide1 HCC accounts for >80% of primary liver cancers worldwide1 Chronic HBV and HCV infection are the most important causes of HCC and account for 80% of HCC cases globally1 It is estimated that 72% of cases occur in Asia (more than 50% in China)2 Staging of HCC is important to determine outcome and planning of optimal therapy. While there are a number staging systems used, the BCLC is currently commonly used to compare clinical outcomes:3 1. 2. 3. BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HCV, hepatitis C virus; TACE, transarterial chemoembolisation Yang JD, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:589-604 Singal AG, et al. J Hepatol. 2020;72:250-61 Bruix J, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:617-30 40 4 HCC Je četrti najbolj pogost vzrok smrti zaradi raka v svetu1 HCC zaejma >80% primarnih jetrnih malignih bolezni1 Kronična okužba s HBV in HCV je napogostejši vzrok in zajema okoli 80% HCC globalno1 72% vseh HCC predstavlje populacija Azije (vek kot 50% Kitajska)2 Staging HCC je pomemben za določitev izida in načrtovanje zdravljenja. Uporablja se več r staging sistemov, vendar je BCLC najbol uporaben, saj omogoča tudi primerjevo kliničnih izidov:3 1. 2. 3. BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HCV, hepatitis C virus; TACE, transarterial chemoembolisation Yang JD, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:589-604 Singal AG, et al. J Hepatol. 2020;72:250-61 Bruix J, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:617-30 BCLC Staging sistem 41 5 HCC Early and intermediate HCC BCLC staging Survival rate with current therapy Standard of care treatment Stage 0-A >5 years Ablation, resection, transplantation Stage B >2.5 years Chemoembolisation (TACE) Stage C >1 year Systemic therapy Stage D 3 months Best supportive care Advanced HCC 1. 2. 3. BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HCV, hepatitis C virus; TACE, transarterial chemoembolisation Yang JD, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:589-604 Singal AG, et al. J Hepatol. 2020;72:250-61 Bruix J, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:617-30 1L za napredovali HCC 42 7 Phase 3 SHARP trial of sorafenib vs placebo: study design1 Eligibility •Advanced HCC* •Child–Pugh A •ECOG PS 0–2 •No prior systemic therapy Stratification •Geographic region •ECOG PS (0 vs 1-2) •MVI/EHS (present/absent) N=602 R A N D O M I Z E Sorafenib 400 mg BID (n=299) Placebo (n=303) 1:1 Primary endpoints •OS •TTSP† Secondary endpoints •TTP •DCR •Safety‡ Note: same study design was used for SHARP-AP2 *Not eligible for, or had disease progression after surgical or locoregional therapies. †Assessed by the Functional Assessment of Cancer Therapy-Hepatobiliary Symptom Index-8 (FSHI-8). ‡Assessed using version 3.0 of the USA National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE). BID, twice daily; DCR, disease control rate; EHS, extrahepatic spread; MVI , macroscopic vascular invasion; OS, overall survival; TTP, time to treatment progression; TTSP, time to symptomatic progression. 1. Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390; 2. Cheng A et al. Lancet Oncol 2009;10:25–34. SHARP: Karakteristike bolnikov BCLC stage (stage B: 18.1% vs. 16.8%; stage C: 81.6% vs. 83.2%; stage D: <1% vs. 0%) in sorafenib and placebo respective Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390. 43 SHARP - učinkovitost Efficacy parameter Median OS, months (95% CI) Median TTP, months (95% CI) Sorafenib (n=299) Placebo (n=303) P-value HR (95% CI) 10.7 (9.4-13.3) 7.9 (6.8-9.1) 0.00058 0.69 (0.55-0.87) 5.5 (4.1-6.9) 2.8 (2.7-3.9) 0.000007 0.58 (0.45-0.74) 1. Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390; 2. 11 SHARP: sorafenib in prenosljivost pri HCC Incidence by grade (%) (N=297) Adverse event* Any grade Grade 3/4 Diarrhoea 39 8† Fatigue 22 4 HFSR 21 8† Rash/desquamation 16 1† Anorexia 14 <1† Abdominal pain 8 2† Liver dysfunction <1 <1† Nausea 11 <1† Vomiting 5 1† Weight loss 9 2† Hypertension 5 2† *Defined by NCI CTC (version 3.0) that occurred in at least 5% of patients; †No grade 4 events reported. HFSR, hand–foot skin reaction. Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378–90; EASL–EORTC Clinical Practice: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012;56:908–43; Verslype C et al. ESMO guidelines. Ann Oncol 2012;23(Suppl 7):vii41–8. 44 Data from SHARP and real-world practice support use of sorafenib in intermediate HCC SHARP1 BCLC-B subgroup • Increased OS and TTP with sorafenib (n=54) vs placebo (n=51) – Median OS: 14.5 vs 11.4 months (HR: 0.72; 95% CI: 0.38–1.38) – Median TTP: 6.9 vs 4.4 months (HR: 0.47; 95% CI: 0.23–0.96) SHARP1 previous TACE subgroup • Increased OS and TTP with sorafenib (n=86) vs placebo (n=90) – Median OS: 11.9 vs 9.9 months (HR: 0.75; 95% CI: 0.49–1.14) – Median TTP: 5.8 vs 4.0 months (HR: 0.57; 95% CI: 0.36–0.91) SOFIA2 • Good efficacy demonstrated in BCLC-B HCC – Longer survival in BCLC-B vs BCLC-C patients: 20.6 vs 8.4 months INSIGHT3 • Good efficacy demonstrated in BCLC-B HCC – Longer survival in BCLC-B vs BCLC-C patients: 19.6 vs 14.5 months GIDEON interim analysis4 • Similar safety profile for sorafenib across BCLC stages BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; HCC, hepatocellular carcinoma; HR, hazard ratio; OS, overall survival; TTP, time to progression 1. Bruix J et al. J Hepatol. 2012;57:821–9; 2. Iavarone M et al. Hepatology 2011;54:2055–63; 3. Ganten TM et al. EMSO 2012;poster 77; 4. Lencioni R et al. Eur J Cancer 2011;47 (Suppl 1):abstract 6500 45 Lenvatinib - REFLECT REFLECT (NCT01761266): mednarodna multicentrična, randomizirana odprta raziskave faze 3, ki je vključevala 954 bolnikov z napredovalim HCC Ocena manjvrednostiof za lenvatinib v primerjavi s sorafenibom za celokupno preživetje OS Primarni cilj: OS Sekondarni cilji: PFS, ORR (mRECIST in RECIST v1.1) Vključena populacija bolnikov: BCLC stage B: 20%; stage C: 80% BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; CI, confidence interval; mRECIST, modified RECIST; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Sources: lenvatinib summary of product characteristics dated June 2020; lenvatinib US prescribing information dated February 2020 Efficacy parameters Overall survival Number of deaths (%) Median OS in months (95% CI) Hazard ratio (95% CI) Progression-free survival (mRECIST) Number of events (%) Median PFS in months (95% CI) Hazard ratio (95% CI) and P-value Objective response rate (mRECIST) Objective response rate Complete responses, n (%) Partial responses, n (%) 95% CI P-value Progression-free survival (RECIST 1.1) Number of events (%) Median PFS in months (95% CI) Hazard ratio (95% CI) Objective response rate (RECIST 1.1) Objective response rate Complete responses, n (%) Partial responses, n (%) 95% CI Lenvatinib Sorafenib N=478 N=476 15 351 (73) 350 (74) 13.6 (12.1-14.9) 12.3 (10.4-13.9) 0.92 (0.79-1.06) 311 (65) 323 (68) 7.3 (5.6-7.5) 3.6 (3.6-3.7) 0.64 (0.55-0.75); <0.001 41% 10 (2.1) 184 (38.5) (36-45) 12% 4 (0.8) 55 (11.6) (10-16) <0.001 307 (64) 7.3 (5.6-7.5) 320 (67) 3.6 (3.6-3.9) 0.65 (0.56-0.77) 19% 2 (0.4) 88 (18.4) (15-22) 7% 1 (0.2) 30 (6.3) (4-9) BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; CI, confidence interval; mRECIST, modified RECIST; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Sources: lenvatinib summary of product characteristics dated June 2020; lenvatinib US prescribing information dated February 2020 16 46 Sorafenib in lenvatinib – varnost pri HCC pbolnikih Most common adverse reactions (≥20%) sorafenib-treated patients in SHARP trial Diarrhoea – fatigue – hand-foot skin reaction – weight loss – anorexia – nausea – abdominal pain lenvatinib-treated patients in REFLECT trial Hypertension – fatigue – diarrhoea – decreased appetite – arthralgia/myalgia – decreased weight – abdominal pain – palmarplantar erythrodysesthesia syndrome – proteinuria – dysphonia – haemorrhagic events – hypothyroidism – nausea Sources: sorafenib SmPC; lenvatinib SmPC 17 IMbrave150 klinična raziskava Key eligibility criteria • Locally advanced metastatic or unresectable HCC • ECOG PS 0-1 • No prior systemic therapy • No bleeding or high risk of bleeding (n=501) Stratification criteria atezolizumab • Region: Asia (excluding Japan) or rest of world • ECOG PS 0 or 1 R 2:1 • Presence or absence of macrovascular invasion or extrahepatic spread 1200 mg IV q3w + bevacizumab 15 mg/kg IV q3w (Open label) sorafenib Until loss of clinical benefit or unacceptable toxicity Survival follow-up 400 mg BID • Baseline AFP <400 or ≥400 ng/mL Co-primary endpoints • OS • IRF-assessed PFS per RECIST 1.1 Secondary endpoints include • IRF-assessed ORR per RECIST 1.1 and HCC mRECIST • PROs AFP, alpha-fetoprotein; BID, twice a day; ECOG PS; Eastern Cooperative Oncology Group performance status; HCC; hepatocellular carcinoma; IRF, independent review facility; IV, intravenous; mRECIST, modified RECIST; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PD-L1, programmed death-ligand 1; PFS, progression-free survival; PRO, patient-reported outcome; q3w, every 3 weeks; R, randomization; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumours; VEGF, vascular endothelial growth factor Finn RS, et al. N Engl J Med. 2020;382:1894-905 47 18 IMbrave150- rezultati učinkovitosti: primarni cilji raziskave atezolizumab + bevacizumab (n=336) sorafenib (n=165) NE 13.2 (10.4–NE) Median OS (95% CI), months 0.58 (0.42–0.79) OS, HR (95% CI) <0.001 P-value 6.8 (5.7–8.3) Median PFS (95% CI) per IRF RECIST v1.1, months 4.3 (4.0–5.6) 0.59 (0.47–0.76) PFS, HR (95% CI) <0.001 P-value Finn RS, et al. N Engl J Med. 2020;382:1894-905 19 IMbrave150 rezultati učinkovitosti: sekundarni cilji raziskave Confirmed ORR per IRF RECIST v1.1, % (95% CI) atezolizumab + bevacizumab (n=326) sorafenib (n=159) 27.3 (22.5–32.5) 11.9 (7.4–18.0) <0.001 P-value Confirmed ORR per HCC specific mRECIST, % (95% CI) atezolizumab + bevacizumab (n=325) sorafenib (n=158) 33.2 (28.1–38.6) 13.3 (8.4–19.6) <0.001 P-value Finn RS, et al. N Engl J Med. 2020;382:1894-905 20 48 IMbrave150 varnost atezolizumab + bevacizumab (n=329) sorafenib (n=156) Patients with an AE from any cause 323 (98.2) 154 (98.7) Grade 3-4 AEs (numbers represents the highest grades assigned) 186 (56.5) 86 (55.1) 15* (4.6) 9** (5.8) Serious adverse event 125 (38.0) 48 (30.8) AEs leading to withdrawal from any trial drug 51 (15.5) 16 (10.3) AEs leading to dose modification or interruption of any trial drug 163 (49.5) 95 (60.9) Variables, n (%) Grade 5 AEs Dose interruption of any trial treatment 163 (49.5) 64 (41.0) – 58 (37.2) Dose modification of sorafenib *Grade 5 events in the atezolizumab–bevacizumab group: gastrointestinal haemorrhage (in 3 patients), pneumonia (in 2 patients), empyema, gastric ulcer perforation, abnormal hepatic function, liver injury, multiple-organ dysfunction syndrome, oesophageal varices haemorrhage, subarachnoid haemorrhage, respiratory distress, sepsis, and cardiac arrest (in 1 patient each) **Grade 5 events in the sorafenib group: death (in 2 patients), hepatic cirrhosis (in 2 patients), cardiac arrest, cardiac failure, general physical health deterioration, hepatitis E, and peritoneal haemorrhage (in 1 patient each) AEs, adverse events Finn RS, et al. N Engl J Med. 2020;382:1894-905 21 IMbrave150 - zaključki IMbrave150 demonstrated a statistically significant improvement in OS and PFS with atezolizumab + bevacizumab versus sorafenib in the first-line setting in patients with advanced HCC Times to response were similar in the combination and sorafenib arms Response rates were significantly higher in the combination arm The trial was conducted in a patient population that had preserved liver function (Child–Pugh class A) and a decreased risk of variceal bleeding. The safety of the combination in a broader population warrants further study Finn RS, et al. N Engl J Med. 2020;382:1894-905 22 49 Atezolizumab + bevacizumab vs sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): Results from older adults enrolled in IMbrave150 Overall survival Age <65 years Key results Median OS, mo HR (95%CI) Sorafenib (n=74) NE 11.4 Median OS, mo 0.59 (0.38, 0.91) 80 80 60 60 40 20 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Time, months No. at Atezo risk 175 172 169 163 156 147 140 127 107 81 55 42 30 16 8 4 2 NE + bev 2 1 NE NE Atezo + bev (n=161) Sorafenib (n=91) NE 14.9 0.58 (0.36, 0.92) 40 20 SOR 74 69 62 56 54 51 44 36 33 25 20 16 11 7 HR (95%CI) 100 OS, % OS, % 100 Age ≥65 years Atezo + bev (n=175) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Time, months 161 157 151 149 146 141 135 128 115 84 63 45 34 24 12 7 1 NE 91 88 81 76 73 67 61 58 53 35 25 17 13 9 1 NE 5 2 Li D, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl):abstr O-8 Atezolizumab + bevacizumab vs sorafenib za HCC: Rezultati za starejšo polulacijo bolnikov vključenih v IMbrave150 AEs occurring in ≥15% of patients treated with atezolizumab + bevacizumab, n (%) <65 years (n=171) ≥65 years (n=158) Hypertension 47 (27) 51 (32) Fatigue 24 (14) 43 (27) Diarrhoea 28 (16) 34 (22) Appetite decreased 26 (15) 32 (20) Pyrexia 29 (17) 30 (19) Pruritus 35 (20) 29 (18) Proteinuria 39 (23) 27 (17) AST increased 39 (23) 25 (16) Pri starejši populaciji bolnikov (≥65 years) z napredovalim HCC, atezolizumab + bevacizumab ima dokazane klinočno pomembne koristi brez dodatnik pomembnih neželenih učinkov Li D, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl):abstr O-8 50 CheckMate 459: long-term efficacy outcomes with nivolumab versus sorafenib as first-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma – Sangro B, et al Study objective To evaluate the long-term efficacy and safety of nivolumab as a 1L treatment for patients with advanced HCC Key patient inclusion criteria Nivolumab 240 mg iv q2w (n=371) • Advanced HCC • Ineligible for surgery and/or for loco-regional therapy or PD after surgery and/or loco-regional therapy PD/ toxicity Stratification • Aetiology (HCV vs. non-HCV) • Vascular invasion and/or extrahepatic spread (present vs. absent) • Geography (Asia vs. non-Asia) R 1:1 • Child-Pugh class A • Systemic therapy naïve Sorafenib 400 mg po bid (n=372) • ECOG PS 0–1 PD/ toxicity (n=743) SECONDARY ENDPOINTS • ORR, PFS, efficacy by PD-L1 status, safety PRIMARY ENDPOINT • OS Sangro B, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl):abstr LBA-3 This talk was presented at the 22nd ESMO WCGC on 1 July 2020 at 18:20 CheckMate 459: long-term efficacy outcomes with nivolumab versus sorafenib as first-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma – Sangro B, et al Overall survival Nivolumab (n=371) Key results Sorafenib (n=372) Primary analysis: June 2019 database lock 100 Median OS, months (95%CI) 16.4 (13.9, 18.4) HR (95%CI); p-value 80 12-mo rate Long-term follow-up analysis: April 2020 database lock OS, % 60% 60 Median OS, months (95%CI) 37% 16.4 (14.0, 18.5) HR (95%CI); p-value 24-mo rate 55% 14.7 (11.9, 17.2) 0.85 (0.72, 1.02); 0.0752 33-mo rate 40 29% 33% 20 21% 0 0 3 6 9 12 15 18 21 No. at risk NIVO 371 326 273 237 213 189 167 148 SOR 372 330 276 234 198 175 156 133 24 27 30 33 Time, months 36 39 42 45 48 51 130 120 112 102 86 116 98 82 72 59 63 37 42 22 23 10 2 1 0 0 Sangro B, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl):abstr LBA-3 51 14.8 (12.1, 17.3) 0.85 (0.72, 1.00); 0.0522 CheckMate 459: long-term efficacy outcomes with nivolumab versus sorafenib as first-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma – Sangro B, et al Overall survival by PD-L1 expression Key results (cont.) Tumour-cell PD-L1 expression ≥1% Nivolumab (n=71) 16.1 (8.4, 22.3) Median OS, mo (95%CI) HR (95%CI) 100 Tumour-cell PD-L1 expression <1% Sorafenib (n=64) Median OS, mo (95%CI) 8.6 (5.7, 16.3) Sorafenib (n=300) 15.2 (12.7, 18.1) HR (95%CI) 0.80 (0.54, 1.17) 0.84 (0.70, 1.01) 100 80 OS, % 80 60 OS, % Nivolumab (n=295) 16.7 (13.9, 19.4) 40 20 60 40 20 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Time, months Time, months No. at risk NIVO 71 64 53 43 41 38 32 29 25 24 23 20 16 12 SOR 64 53 37 29 28 25 23 22 20 17 15 14 13 12 8 7 0 0 295 257 216 190 169 148 133 117 104 95 88 81 69 50 34 23 2 300 271 233 199 165 145 128 106 93 78 65 56 45 25 15 10 1 0 0 Sangro B, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl):abstr LBA-3 CheckMate 459: long-term efficacy outcomes with nivolumab versus sorafenib as first-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma – Sangro B, et al Overall survival by aetiology HCVa Key results (cont.) Median OS, mo (95%CI) HR (95%CI) HBVa Nivolumab (n=87) Sorafenib (n=86) 17.5 (13.9, 21.9) 12.7 (9.9, 16.2) Median OS, mo (95%CI) 0.72 (0.51, 1.02) Uninfected Nivolumab (n=116) Sorafenib (n=117) 16.1 (12.5, 21.3) 10.4 (8.5, 17.3) HR (95%CI) Median OS, mo (95%CI) 0.79 (0.59, 1.07) HR (95%CI) 80 80 80 60 60 60 OS, % 100 OS, % 100 OS, % 100 40 40 40 20 20 20 0 0 0 No. at risk 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Nivolumab (n=168) Sorafenib (n=168) 16.0 (10.8, 20.2) 17.4 (13.7, 21.3) 0.91 (0.72, 1.16) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Time, months Time, months 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Time, months NIVO 87 77 67 58 53 48 40 34 29 27 26 25 20 13 8 4 1 0 116 106 86 72 68 56 51 46 42 37 36 33 31 21 14 9 0 168 143 120 107 92 85 76 68 59 56 50 44 35 29 20 10 1 0 SOR 2 0 0 117 101 77 63 53 50 45 37 33 29 27 24 21 17 4 0 168 154 137 116 101 90 80 70 60 50 37 30 23 13 9 0 87 74 61 54 43 34 30 25 22 18 17 17 14 7 5 8 4 1 aPatients could have had active or resolved HBV or HCV infection as a risk factor for HCC Sangro B, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl):abstr LBA-3 52 CheckMate 459: long-term efficacy outcomes with nivolumab versus sorafenib as first-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma – Sangro B, et al TRAE Key results (cont.) Fatigue Pruritus Rash AST increased Diarrhoea Appetite decreased Nausea Palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome Weight decreased Alopecia Hypertension Dysphonia NIVO grade 3/4 15 s 13 11 11 25 9 14 9 9 47 6 5 26 11 1 1 1 1 1 20 10 49 11 18 21 12 0 TRAEs, % NIVO grade 1/2 10 20 SOR grade 3/4 30 40 50 SOR grade 1/2 Conclusions In patients with advanced HCC, 1L nivolumab continued to demonstrate improvements in OS regardless of PD-L1 status or viral aetiology and had a manageable safety profile Sangro B, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl):abstr LBA-3 2 linija sistemskega zdravljenja 53 2 linija sistemskega zdravljenja Regorafenib Nivolumab Cabozantinib Pembrolizumab Nivolumab + ipilimumab Ramucirumab KEYNOTE-240: Pembrolizumab for Patients With Previously Treated HCC Randomized, double-blind phase III trial of pembrolizumab vs placebo (both with BSC) for pts with advanced HCC with intolerance to or PD on or after sorafenib; Child-Pugh A (N = 413) Failed to reach prespecified level of statistical significance for OS, PFS in primary analysis (prespecified P = .0174 [OS] and P = .002 [PFS] required) (median f/u 10.6-13.8 mos); updated analysis with additional 18 mos f/u 100 OS (%) 80 60 24-mo rate 28.8% 20.4% 40 20 36-mo rate 17.7% 11.7% Median PFS, Mos (95% CI) Pembrolizumab 3.3 (2.8-4.1) Placebo 2.8 (1.6-3.0) HR (95% CI) 0.70 (0.56-0.89) Nominal P = .0011 100 80 OS (%) Median OS, Mos (95% CI) Pembrolizumab 13.9 (11.6-16.0) Placebo 10.6 (8.3-13.5) HR (95% CI) 0.77 (0.62-0.96) Nominal P = .0112 60 40 24-mo rate 11.8% 4.8% 20 36-mo rate 9.0% 0 0 0 0  0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Mos ORR: pembrolizumab, 18.3%; placebo 4.4% Finn. JCO. 2020;38:193. Merle. ASCO GI 2021. Abstr 268. 54 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Mos CheckMate 040: Nivolumab + Ipilimumab for Advanced HCC Open-label phase I/II trial of 3 different dosing schemes of nivolumab + ipilimumab for patients with advanced HCC and prior sorafenib treatment; Child-Pugh score A5-A6; ECOG PS 0/1 OS Dosing: NIVO1/IPI3 Q3W: nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg Q3W (4 doses) 100 NIVO3 Q2W/IPI1 Q6W: nivolumab 3 mg/kg Q2W + ipilimumab 1 mg/kg Q6W NIVO1/IPI3 Q3W (n = 50) NIVO3/IPI1 NIVO3 Q2W/ Q3W IPI1 Q6W (n = 49) (n = 49) 32 (20-47) 31 (18-45) ORR, % (95% CI) OS (%) 80 NIVO3/IPI1 Q3W: nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg Q3W (4 doses), each followed by nivolumab 240 mg Q2W Median OS, mos (95% CI) NIVO1/IPI3 Q3W 22.2 (9.4-NA) NIVO3/IPI1 Q3W 12.5 (7.6-16.4) NIVO3 Q2W/IPI1 Q6W 12.7 (7.4-30.5) 60 40 20 Median follow-up: 46.5 mos LTFU period 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 31 (18-45) Mos Yau. JAMA Oncol. 2020;6:e204564. El-Khoueiry. ASCO GI 2021. Abstr 269. Efficacy and safety of nivolumab + ipilimumab in Asian patients with advanced hepatocellular carcinoma: subanalysis of the CheckMate 040 study Key patient inclusion criteria • Advanced HCC • Sorafenib naïve or progression after or intolerant to sorafenib • Child-Pugh A5 or A6 • HBV, HCV or non-viral HCC • ECOG PS 0–1 (n=71) R 1:1:1 Arm A Nivolumab 1 mg + ipilimumab 3 mg q3w x4 (n=50; 34 Asian) Arm B Nivolumab 3 mg + ipilimumab 1 mg q3w x4 (n=49; 27 Asian) Arm C Nivolumab 3 mg q2w + ipilimumab 1 mg q6w (n=49; 29 Asian) PRIMARY ENDPOINTS • Safety, ORR (RECIST v1.1, investigator assessed), DoR Nivolumab 240 mg iv q2w flat dose PD/toxicity Study objective To evaluate the efficacy and safety of nivolumab + ipilimumab in Asian patients with advanced HCC SECONDARY ENDPOINTS • DCR, TTR, TTP, PFS, OS Yao T, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl):abstr O-5 This talk was presented at the 22nd ESMO WCGC on 1 July 2020 at 18:29 55 Efficacy and safety of nivolumab + ipilimumab in Asian patients with advanced hepatocellular carcinoma: subanalysis of the CheckMate 040 study Asian patients CR SD PD Patients, n (%) PR 60 40 20 0 15 (52) 2 (7) 4 (14) 2 (7) 24 (49) 20 (40) 9 (31) 7 (26) 7 6 (21) (18) 2 (6) All patients 15 (56) 16 (47) 15 (31) 12 (24) 12 (24) 9 (18) 4 (8) 3 (6) Arm B NIVO3 + IPI1 q3w (n=27) 9 (18) 5 (10) 0 0 Arm A NIVO1 + IPI3 q3w (n=34) 21 (43) Arm C NIVO3 q2w + IPI1 q6w (n=29) Arm A NIVO1 + IPI3 q3w (n=50) Arm B NIVO3 + IPI1 q3w (n=49) Arm C NIVO3 q2w + IPI1 q6w (n=49) ORR, n (%) 8 (24) 9 (33) 9 (31) 16 (32) 15 (31) 15 (31) DCR, n (%) 17 (50) 11 (41) 13 (45) 27 (54) 21 (43) 24 (49) Median DoR, mo (95%CI) 9.8 (7.0, NR) 15.2 (4.2, NR) 11.1 (4.2, NR) 17.5 (8.3, NR) 22.2 (4.4, NR) 16.6 (4.3, NR) Median OS, mo (95%CI) 16.4 (8.6, NR) 11.8 (6.1, 16.4) 11.2 (6.1, NR) 22.8 (9.4, NE) 12.5 (7.6, 16.4) 12.7 (7.4, 33.0) Yao T, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl):abstr O-5 Efficacy and safety of nivolumab + ipilimumab in Asian patients with advanced hepatocellular carcinoma: subanalysis of the CheckMate 040 study Key results (cont.) Asian patients Grade 3/4 TRAEs, n (%) Any All patients Arm A NIVO1 + IPI3 q3w (n=33) Arm B NIVO3 + IPI1 q3w (n=27) Arm C NIVO3 q2w + IPI1 q6w (n=29) Arm A NIVO1 + IPI3 q3w (n=49) Arm B NIVO3 + IPI1 q3w (n=49) Arm C NIVO3 q2w + IPI1 q6w (n=48) 17 (52) 7 (26) 8 (28) 26 (53) 14 (29) 15 (31) Pruritus 1 (3) 0 0 2 (4) 0 0 Rash 1 (3) 1 (4) 0 2 (4) 2 (4) 0 Diarrhoea 1 (3) 0 0 2 (4) 1 (2) 1 (2) AST increased 5 (15) 3 (11) 2 (7) 8 (16) 4 (8) 2 (4) 0 0 0 1 (2) 0 0 3 (9) 2 (7) 0 4 (8) 3 (6) 0 Fatigue ALT increased Conclusions In Asian patients with advanced HCC, nivolumab + ipilimumab demonstrated clinically meaningful responses, particularly in the nivolumab 1 + ipilimumab 3 arm The safety profile was manageable with no new safety signals observed Yao T, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl):abstr O-5 56 Multiple VEGF-Targeted Therapies Have Activity After Sorafenib: Phase III Data RESORCE CELESTIAL REACH-2 Regorafenib vs placebo Cabozantinib vs placebo (N = 707) Ramucirumab vs placebo 2L, sorafenib-tolerating pts only (N = 573) 2L or 3L (N = 707) 2L, AFP ≥ 400 ng/mL (N = 292) Median OS: 10.6 vs 8.0 mos Median OS: 10.2 vs 8.0 mos Median OS: 8.5 vs 7.3 mos HR: 0.63 (P < .0001) HR: 0.76 (P = .005) OS HR: 0.71 (P = .0199) Regorafenib: multitargeted TKI Cabozantinib: multitargeted TKI Bruix. Lancet. 2017;389:56. Abou-Alfa. NEJM. 2018;379:54. Zhu. Lancet Oncol. 2019;20:282. 57 Ramucirumab: anti-VEGFR2 Ab 58 59 60 Checkmate 040 : nivolumab in advanced hepatocellular carcinoma Nivolumab 3 mg/kg lead to objective response in 16% of the patients using RECIST 1.1 (15% of PR and 1% of CR) Disease control rate of 68% Median overall survival of 15 months Acceptable safety profile Randomized controlled trial phase 3 comparing sorafenib to ivolumab in advanced HCC (Checkmate 459) El Khoueiry AB, et al. Lancet 2017 Outcomes for patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and Child-Pugh B liver function in the phase 3 CELESTIAL study of cabozantinib vs placebo Study objective To evaluate the efficacy and safety of cabozantinib in the subgroup of patients with advanced HCC whose liver function had deteriorated to Child-Pugh B by Week 8 Cabozantinib 60 mg/day (n=470) Key patient inclusion criteria • Advanced HCC • Child-Pugh score A • Received prior sorafenib • Progressed after ≥1 prior systemic treatment for HCC • Received ≤2 prior systemic regimens for advanced HCC • ECOG PS 0–1 Stratification • Disease aetiology (HBV, HCV, other) • Geographic region (Asia, other) • Presence of extrahepatic spread and/or macrovascular invasion (EHS/MVI) R 2:1 Placebo (n=237) (n=707) PRIMARY ENDPOINT • OS Loss of clinical benefit / toxicity Loss of clinical benefit / toxicity SECONDARY ENDPOINTS • PFS, ORR, safety El-Khoueiry A, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl):abstr SO-9 This talk was presented at the 22nd ESMO WCGC on 1 July 2020 at 19:32 61 Outcomes for patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and Child-Pugh B liver function in the phase 3 CELESTIAL study of cabozantinib vs placebo Overall survival Child-Pugh B subgroup Key results Cabozantinib (n=51) Placebo (n=22) Overall Median OS, mo (95%CI) No. of deaths 8.5 (7.7, 12.2) 37 Cabozantinib (n=470) Placebo (n=237) 3.8 (3.3, 4.8) 20 HR 0.32 (95%CI 0.18, 0.58) No. of deaths 10.2 (9.1, 12.0) 317 8.0 (6.8, 9.4) 167 HR 0.76 (95%CI 0.63, 0.92); p=0.005 1.0 Probability of OS 1.0 Probability of OS Median OS, mo (95%CI) 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 6 12 18 24 30 Time, months 36 42 0 6 12 18 24 30 Time, months 36 42 El-Khoueiry A, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl):abstr SO-9 Outcomes for patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and Child-Pugh B liver function in the phase 3 CELESTIAL study of cabozantinib vs placebo Key results (cont.) Grade 3/4 AEs, % Any Child-Pugh B subgroup (n=51) 71 Overall population (n=467) 68 Fatigue 20 Ascites 14 10 4 AST increased 14 12 Thrombocytopenia 12 3 Palmar-plantar erythrodysesthesia 8 17 Hypertension 8 16 Conclusions In patients with advanced HCC and Child-Pugh B liver function by Week 8, cabozantinib demonstrated similar outcomes to those of the overall population and had a manageable safety profile El-Khoueiry A, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl):abstr SO-9 62 Evolving Landscape of HCC Nivolumab or lenvatinib Not worse than sorafenib Sorafenib Better than placebo Atezolizumab + bevacizumab Better than sorafenib Anti-VEGF I-O Regorafenib OS vs placebo Pembrolizumab, nivolumab ± ipilimumab Some durable responses Cabozantinib OS vs placebo Ramucirumab OS vs placebo for AFP ≥ 400 ng/mL Sekvence sistemskega zdravljenja za bolnike z napredovalim HCC 1 linija zdravljenja Kombinacija: atezolizumab (PD-L1 inhibitor) + bevacizumab* (VEGF inhibitor) Multikinaszna inhibitorja: sorafenib in lenvatinib 2 linija zdravljenja Multikinazni inhibitor: regorafenib Multikinazni inhibitor: cabozantinib Anti-VEGFR (AFP ≥400 ng/mL) protitelo: ramucirumab PD-1 inhibitorja: nivolumab, pembrolizumab Kombinirana imunoterapija: nivolumab + ipilimumab 63 Sekvence sistemskega zdravljenja za bolnike z napredovalim HCC First line atezolizumab + bevacizumab1 sorafenib lenvatinib Second line AFP ≥400 ng/mL regorafenib cabozantinib ramucirumab nivolumab pembrolizumab nivolumab + ipilimumab1 Bruix J, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:617-30 64 Third line cabozantinib 51 11. Šola tumorjev prebavil HCC - Prikaz kliničnega primera Katja Leskovšek, dr. med. Mentor: prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana, 02.12.2021 Oktober 2019: Bolnica, l. 1936 3 dni bolečina pod DRL, ki se stopnjuje do VAS 10/10. Klinično tipen rob jeter pod DRL, rezistenca v epigastriju. Patološki hepatogram: AST 1.82, ALT 1.46, gamaGT 3.27, AF 3.35, LDH 5.07. Tumorski markerji: AFP 123.9 UZ trebuha: 12 x 10 x 12 cm velika heterogena formacija v desnem jetrnem režnju, nekoliko vtiska VCI. GSK brez origa tumorja. UZ vodena biopsija jeter: hepatocelularni karcinom, zmerno diferenciran, makrotrabekularni in psevdoglandularni tip. 65 Bolnica, l. 1936 November 2019: desni jetrni reženj – 12 x 9 x 14 cm velika hipervaskularna tumorska formacija z izplavljanjem in kapsulo – po izgledu HCC. V leziji so AV fistule/šanti. Sega v hilus jeter, povzroča blago dilatacijo desnih IH žolčnih vodov. Jetra niso cirotično spremenjena. Hepatobiliarni konzilij: ni kandidatka za kirurško terapijo, temveč za SIRT. DA: dedek karcinom grla. November 2019 Pridružene bolezni in stanja: osteoporoza, starostna degeneracija makule, GERB; st. po operaciji nodusa ščitnice, st. po op. mukoepidermoidnega karcinoma submandibularne žleze in disekciji vratu desno (2010). Redna terapija: Eylea, Prolia, Plivit D3, Cerson, Doreta, Analgin. Brez alergij. Bivša kadilka. Laboratorij: Se 9.1; AF 3.68, gamaGT, 4.07, AST 2.62, ALT 1.63, LDH 4.31; AFP 169. PS: WHO 1-2. 66 November - december 2019: Sorafenib 50 % odmerek Dvig na 75 % odmerek Alergijska reakcija – generaliziran izpuščaj DECEMBER Lokalno napredovali inoperabilen HCC DECEMCER NOVEMBER SORAFENIB Redukcija odmerka na 25 % Ponovno makulozni izpuščaj Vključitev v ambulanto za klinično prehrano. Lokalno zdravljenje: radioembolizacija ali kemoembolizacija ni varna zaradi prisotnega žilnega šanta. Prošnja ZZZS za zdravljenje s kombinacijo imunoterapije in biološke terapije. Lokalno napredovali inoperabilen HCC Nadaljnje možnosti zdravljenja? Januar 2020 - junij 2021: ATEZOLIZUMAB 1200 mg + BEVACIZUMAB 15 mg/kg TT na 3 tedne NU: krajša obdobja tekočega blata, srbečica, nespečnost, povišan krvni tlak, bolečina v sklepih in mišicah, glavobol, krvavitev dlesni, oralni mukozitis, petehije. 67 CT evaluacija na 3 do 4 mesece: Sistemsko zdravljenje: STAGNACIJA April 2020: atezolizumab + bevacizumab April 2021: NU: oralni mukozitis gr. 2, ekhimoze, kožni mehurji, ulceracija kože s krvavitvami gr. 2, produktivni kašelj gr. 1 Junij 2021 Začasno ukinjen bevacizumab, nadaljuje z atezolizumabom. 68 Hospitalizacija: izrazito poslabšanje splošnega počutja, kašelj gr. 2, krvava driska gr. 2, ekhimoze, površinske ulceracije kože s krvavitvijo gr. 2 Mikrobiologija negativna. Julij 2021 CT: PNEVMONITIS Gradus 2 + KOLITIS gradus 2 + DERMATITIS gradus 2 Zdravljenje: deksametazon 1 mg/kg TT i.v. Po 1 tednu simptomatika izzvenela, odpuščena domov s KS per os. Mesečne hospitalizacije zaradi poslabšanj: Avgust: Utrujenost, elektrolitski disbalans, poslabšanje kožnih sprememb po okončinah, ki so boleče; otekanje spodnjih okončin. Prevedba na hidrokortizon. Avgust oktober 2021 Septembra: Driska; ponovno uveden deksametazon. Vključitev v obravnavo paliativnega tima. Oktober: Poslabšanje splošnega stanja ob okužbi VAP-a. Prilagoditev protibolečinske in psihiatrične terapije. Premestitev v DSO, kjer je postala simptomatska (kašelj) – potrjena okužba s Covid-19. Smrt 2 tedna po premestitvi. 69 • Starejša bolnica z lokalno napredovalim inoperabilnim HCC. • Lokalno zdravljenje zaradi žilnega šanta ni možno. • Zdravljenje s TKI sorafenibom po 1. mesecu ukinjeno zaradi alergijskih kožnih November december 2019 reakcij kljub reduciranim odmerkom. Zaključek Januar 2020 – junij 2021 • Zdravljenje s kombinacijo imunoterapije in biološke terapije – atezolizumab + bevacizumab. • Radiološko dosežena stagnacija. • Po 16. mesecih pnevmonitis, kolitis, dermatitis. Specifično zdravljenje ukinjeno. • V naslednjih 3 mesecih pogosta poslabšanja. Julij – oktober • Vključitev v paliativno obravnavo in premestitev v DSO. • Okužba s Covid-19 in smrt. 2021 70 Biomarkerji v sistemskem zdravljenju karcinoma pankreasa 11. ŠOLA TUMORJE V PRE BAVIL L JUBL JAN A , 2.12.2021 Marija Ignjatović, dr. med Pankreatični duktalni adenokarcinom (PDAC) zaenkrat 12. najpogostejši malignom ~500 000 novougotovljenih primerov ~ 3% vseh malignomov 71 7. najpogostejši malignom zaradi katerega umrejo bolniki ~ 470 000 jih umre zaradi PDAC ~5% vseh smrti zaradi malignoma PDAC Še vedno je boljši ˝tekač˝kot mi ZAKAJ? Stroma je dobra zaščita pred dostavo zdravila in  Mikrookolje tumorja je kompleksno in ne dovolj preučeno  Multiple mutacije v genih  ˝nondrugable˝ tumor supresor geni  Pogoste de novo rezistence na zdravila  Pomankanje prediktivnih biomarkerjev 72  3-4% z aktivirano MAPK potjo brez prisotne mutacije v KRAS genu  Brafmut (V600E) najpogostejši  Metoda določanja: PCR BRAFmut PDAC FUZIJSKI GENI IN PDAC NTRK  ALK  ROS1  NRG1  fizuje NTRK se izključujejo z drugimi fuzijami (AKL, ROS1) in mutacijami v KRAS, BRAF genu Metode določanja: FISH, IHK, NGS 73 FUZIJSKI GENI IN PDAC NTRK  ALK  ROS1 Tarčno zdravljenje s TRK zaviralci  dober odgovor na zdravljenje  rezistenca zaradi točkovnih mutacij  NRG1 FDA EMA SLO Entrectinib + + + Larotrectinib + + +  1-2% vseh PDAC Nekoliko drugačne karkteristike  mucinozni, medularni/koloidni  JAKmut, KMT2mut in KRASmut (do 1/3) dMMR/MSI-H PDAC 74  ˝basket ˝klinična raziskava KEYNOTE 158 Št. vključenih bolnikov s PDAC dMMR/MSI – H PDAC Odgovor na zdravljenje Prvi rezultati 8 5 (2+3) Zadnji rezultati 22 4 (1+3)  FDA: odobritev zdravljenja z imunoterapijo za vse bolnike s MSI-H tumorjem, vključno s MSI-H PDAC  Brez jasnega dobrobita glede celokupnega preživetja (za razliko od bolnikov s kolorektalnim karcinomom) Dostarlimab Faza I BRCAmut PDAC 75 dMMR/MSI-H ali POLE solidni tumorji Stranski učinki NCCN smernice Jasnih navodil, katere prediktivne BM je treba določiti pri bolnikih z metastaskim karcinomom pankreasa zaenkrat ni. Glede na odobrena zdravila je zaželjeno določiti: • MSI • NTRK • BRCA 76 Rezultati genetskih analiz za zarodne različice pri bolnikih s karcinomom pankreasa – naše izkušnje dr. Ksenija Strojnik, dr. med. Oddelek za onkološko klinično genetiko 11. Šola tumorjev prebavil, Onkološki inštitut, 2.12.2021 Karcinom pankreasa v sklopu dednih predispozicij za razvoj raka:  stopnja detekcije P/VP različic glede na podatke iz literature: 4 – 20% 77 Namen: V kohorti bolnikov s karcinomom pankreasa:  ugotoviti prevalenco zarodnih P/VP različic;  spekter P/VP različic. Metode:  retrospektivna raziskava  vključitveni kriteriji: • vsi bolniki s karcinomom pankreasa, • ne glede na družinsko anamnezo drugih rakov, • genetsko testirani na Oddelku za molekularno diagnostiko OI do 20.11.2021, • zabeleženi v Državni register testiranih oseb iz družin obremenjenih z dednim rakom. Kohorta: 81 • skupno testiranih bolnikov s karcinomom pankreasa -2 • še ni izvida genetskega testa -1 • genotipizacija ni uspela =78 78 • št. bolnikov za analizo Značilnosti: Kohorta (n=78): Št. bolnikov: Spol: M: 50% (39/78) Ž: 50% (39/78) Starost (mediana): 58 (30–87 let) Osebna anamneza drugih rakov: 23.1% (18/78) Pozitivna družinska anamneza: (HBOC, FAMMM, LS) 60.2% (47/78) Metode genetskega testiranja: Vrsta testa: Št. bolnikov Sekvenciranje po Sangerju za patogeno različico iz tumorja (v genu CDKN2A) 1 Presejanje vseh eksonov BRCA1 in BRCA2 2 Testiranje za znano patogeno različico v družini (v genih BRCA2 in BLM) 3 NGS (Illumina TruSight Cancer Panel ali TruSight Hereditary Cancer Panel) 79 72 Stopnja detekcije: St. detekcije P/VP različic v panelu preiskovanih genov: 25.6% (20/78) Spekter P/VP različic: Gen Delež vseh P/VP različic BRCA2 40% (8/20) BRCA1 15% (3/20) PALB2 10% (2/20) ATM 15% (3/20) CDKN2A 10% (2/20) Vrsta P/VP različice Št. bolnikov c.7806-2A>G p.? 2 c.3975_3978dupTGCT (p.Ala1327Cysfs*4) 2 c.5609_5610delTCinsAG (p.Phe1870*) 2 c.3265C>T (p.Gln1089*) 1 c.7892TT (p.Gln563*) 1 c.181T>G (p.Cys61Gly) 1 c.844_850dupTCATTAC (p.Gln284Leufs5*) 1 c.509_510delGA (p.Arg170Ilefs*14) 1 c.3549C>G (p.Try1183*) 1 c.689delA (p.Asn230Ilefs*4) 1 c.8268+1G>A p.? 1 delecija eksona 29 p.? 1 c.71G>C (p.Arg24Pro) 1 c.281T>A (p.Leu94Gln) 1 MSH2 5% (1/20) delecija eksona 1 p.? 1 BLM 5% (1/20) c.1642C>T (p.Gln548*) - homozigot 1 80 Zaključki:  stopnja detekcije P/VP različic v naši kohorti bolnikov s karcinomom pankreasa je visoka: 25.6%;  14% bolnikov je nosilcev P/VP različic v BRCA1/2;  1 (1.3%) bolnik s karcinomom pankreasa in sindromom Lynch. 81 Predstavitev primera 11. ŠOLA TUMORJEV PREBAVIL Biomarkerji v sistemskem zdravljenju karcinoma pankreasa Ana Erman, dr. med. Mentor: Marija Ignjatović, dr. med. Ljubljana, 2.12.2021 Bolnik, letnik 1969 GASTRO KONZILIJ, december 2019 • Tihi ikterus  CT abdomna, gastroskopija, MRCP  tumor glave pankreasa • Resekcija po Whipplu (21.11.2019), revizija zaradi krvavitve iz arterije ob mali krivini želodca • Histološki izvid: zmerno do slabo diferenciran duktalni adenokarcinom glave pankreasa, ki vrašča v peripankreatično maščevje z obsežno perinevralno invazijo ter vaskularno invazijo, karcinomsko limfangiozo • Tumor je od najbližjega retroperitonealnega roba oddaljen 0.3 mm (R1 resekcija), ostali robovi v zdravem Status bezgavk: 22/40 Stadij tumorja pT3 N2, R1 pooperativno zdravljenje z RT in KT • Predoperativne zamejitvene preiskave (RTG p.c., CT trebuha) brez znakov razsoja 82 December 2019: prvi pregled Anamneza & klinični status meningitis (8 let) mati zbolela za rakom maternice, teta rak dojke, rak maternice brez pridruženih bolezni brez redne terapije nekadilec, alkohol priložnostno terenski komercialist, poročen, 3 hčerke PSO po WHO 0 status brez odstopanj, brazgotina celjenje per primam S-CEA 61.7, S-CA 19-9 22 • Napotitev na CT prsnih in trebušnih organov z namenom izključitve metastatske bolezni pred začetkom pooperativnega zdravljenja Januar 2020: pred pričetkom zdravljenja • CT prsnih in trebušnih organov: patogeni razsoj bolezni v jetrih in pljučih ter v retroperitoneju - karcinomatoza obrašča arterijo in veno mezenteriko, trunkus celiakus in hepatico communis • Paliativna sistemska terapija: modificirani FOLFIRINOX ob podpori z rastnimi dejavniki • Neželeni učinki zdravljenja: nevropatija G1, prehodno slabši apetit 83 Ambulanta za onkološko genetsko svetovanje Ambulanta za zgodnjo paliativno oskrbo Prehranska ambulanta Ambulanta za onkološko genetsko svetovanje • Družinska obremenitev z rakavimi obolenji • Povišana verjetnost za nosilca genetske okvare, povezane z visoko ogroženostjo za dedni rak dojk in/ali jajčnikov ali pankreasa DOI: 10.1200/EDBK_238977 American Society of Clinical Oncology Educational Book 39 (May 17, 2019) 79-86 Marec 2020: kontrolni pregled • Po zaključenem 3B ciklu • Brez stranskih učinkov, pridobil na telesni teži • S-CEA 3.3, S-CA 19-9 15 • CT prsnih in trebušnih organov: delni regres bolezni • Nadaljevanje s sistemskim zdravljenjem po shemi modificirani FOLFIRINOX 84 Maj 2020: konzilij za genetsko svetovanje in testiranje • Različica BRCA2:c.7892T>C p.(Leu2631Pro)  zdravljenje s PARP inhibitorji? „Pri bolniku je prisotna genska različica BRCA2:c.7892T>C p.(Leu2631Pro), ki jo trenutno po ACMG kriterijih klasificiramo kot različico nejasnega kliničnega pomena. Različica doslej še ni bila poročana v mednarodnih podatkovnih bazah različic in ni bila ugotovljena pri zdravih preiskovancih v populacijskih študijah. V našem laboratoriju je bila ugotovljena pri 6 posameznikih iz 4 družin, vse družine so zelo obremenjene z raki, značilnimi za dedni sindrom raka dojk/jajčnikov (HBOC). Pri dveh družinah smo opravili omejeno segregacijsko analizo, ki je pokazala veliko verjetnost, da gre za verjetno patogeno različico. “ • Patogena narava različice BRCA2  nosilec je primeren kandidat za zdravljenje s PARP inhibitorji • Sprožitev postopka za vključitev v program razširjene dostopnosti Julij 2020: kontrolni pregled • Po zaključenem 5B ciklu • Bolnik brez težav, PS WHO 0 • Lab. Izvidi: blaga anemija (Hb 107), nevtropenija gradusa II (Ne 1.14)  zaključek zdravljenja s sistemsko terapijo I. reda po shemi FOLFIRINOX • Vzdrževalno zdravljenje z OLAPARIBOM (program razširjene dostopnosti) Pričetek 4-8 tednov po zadnjem ciklu KT I.reda: Olaparib (Lynparza) 150 mg, 2 tbl. zjutraj in zvečer 85 Vzdrževalno zdravljenje z OLAPARIBOM • CT prsnih in trebušnih organov: brez dinamike September • Asimptomatski, odlična fizična kondicija 2020 • CT prsnih in trebušnih organov: popoln regres bolezni v pljučih, jetrih, vidne le bezgavke mejne velikosti; popoln regres bolezni December • PS WHO 0 2020 Maj 2021 • CT prsnih in trebušnih organov: brez znakov za razsoj v pljučih in v jetrih, tkivne spremembe ob t. celiakusu in AMS brez dinamike; popoln regres bolezni • PS WHO 0 • CT prsnih in trebušnih organov: popoln regres bolezni September • PS WHO 0 2021 Zaključki September 2021 Januar 2020 Evaluacijski CT: vztrajajoč dober odgovor Zdravljenje I.reda: FOLFIRINOX Julij 2020 Zaključek I.reda: 5B ciklov Vzdrževalno: Olaparib • Vzdrževalno zdravljenje z Olaparibom (PARP inhibitor) pri metastatskem BRCA2+ karcinomu pankreasa • Pomen multidisciplinarne obravnave in dobrega sodelovanja z Oddelkom za onkološko klinično genetiko in Oddelkom za molekularno diagnostiko 86 Novosti v imunoterapiji v zdravljenju rakov zgornjih prebavil DOC. DR. TANJA MES TI, DR.ME D. 11 Š OLA PRE BAVIL OI L JUBL JANA 2.12.2021 Biomarkerji 87 Biomarkerji 88 89 CPS score = (number of PD-L1-positive cells (tumor cells, lymphocytes, and macrophages)/ by the number of viable tumor cells) x 100 Biomarkerji 90 PREDIKTIVNI OZNAČEVALCI SO KLJUČNA POT DO USPEHA IT NI UČINKOVITA PRI VSEH BOLNIKIH Z RAZSEJANIM RAKOM ŽELODCA IN POŽIRALNIKA. PREDIKTIVNI OZNAČEVALCI: OZNAČEVALCA TUMORSKIH AG. (POSLEDICA SOMATSKIH MUTACIJ) ◦ MSI/dMMR ◦ TMB? ◦ CPS SCORE (PD-L1) ◦ genski profil izražanja T celic? OZNAČEVALCA VNETJA (MIKROOKOLJE) Alexandrov BL, et al. Nature 2013. Cristescu R, et al. Science 2018. 91 EMA •PD1 zaviralci:  Nivolumab  Pembrolizumab CTLA4 zaviralec – Ipilimumab? Nivolumab 2 red 1 red 92 Pembrolizumab Adjuvantno zdravljenje raka požiralnika: CheckMate 577 93 CheckMate 577 • CheckMate 577 je globalna, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze 3a Key eligibility criteria • Stage II/III EC/GEJC • Adenocarcinoma or squamous cell carcinoma • Neoadjuvant CRT + surgical resection (R0,b performed within 4-16 weeks prior to randomization) • Residual pathologic disease – ≥ ypT1 or ≥ ypN1 • ECOG PS 0–1 n = 532 Nivolumab 240 mg Q2W × 16 weeks then 480 mg Q4W N = 794 Primary endpoint: • DFSe R 2:1 Secondary endpoints: • OSf • OS rate at 1, 2, and 3 years Placebo Q2W × 16 weeks then Q4W n = 262 Stratification factors • Histology (squamous vs adenocarcinoma) • Pathologic lymph node status (≥ ypN1 vs ypN0) • Tumor cell PD-L1 expression (≥ 1% vs < 1%c) Total treatment duration of up to 1 yeard • Median follow-up was 24.4 months (range, 6.2–44.9)g • Geographical regions: Europe (38%), US and Canada (32%), Asia (13%), rest of the world (16%) aClinicalTrials.gov number, NCT02743494; bPatients must have been surgically rendered free of disease with negative margins on resected specimens defined as no vital tumor present within 1 mm of the proximal, distal, or circumferential resection margins; c< 1% includes indeterminate/nonevaluable tumor cell PD-L1 expression; dUntil disease recurrence, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent; eAssessed by investigator, the study required at least 440 DFS events to achieve 91% power to detect an average HR of 0.72 at a 2-sided α of 0.05, accounting for a pre-specified interim analysis; fThe study will continue as planned to allow for future analysis of OS; gTime from randomization date to clinical data cutoff (May 12, 2020). CheckMate 577 Preživetje brez bolezni (DFS) Nivolumab (n = 532) 100 Median DFS, mo (95% CI) DFSa (%) 80 11.0 (8.3–14.3) 0.69 (0.56–0.86) 0.0003c P value Nivolumab 40 Placebo 20 0 No. at risk Nivolumab Placebo 22.4 (16.6–34.0) HR (96.4% CI) 60 Placebo (n = 262) 0 3 6b 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 68 28 41 17 22 12 8 5 4 2 3 1 0 0 Months 532 262 430 214 364 163 306 126 249 96 212 80 181 65 147 53 92 38 • Nivolumab provided superior DFS with a 31% reduction in the risk of recurrence or death and a doubling in median DFS versus placebo aPer investigator assessment; b6-month DFS rates were 72% (95% CI, 68-76) in the nivolumab arm and 63% (95% CI, 57-69) in the placebo arm; cThe boundary for statistical significance at the pre-specified interim analysis required the P value to be less than 0.036. 94 16 CheckMate 577 Preživetje brez bolezni (DFS) po podskupinah Median DFS, months Nivolumab Placebo Subgroup Overall (N = 794) Age, years Sex Race ECOG PS Disease stage at initial diagnosis Tumor location Histology Pathologic lymph node status Tumor cell PD-L1 expression < 65 (n = 507) 65 (n = 287) Male (n = 671) Female (n = 123) White (n = 648) Asian (n = 117) 0 (n = 464) 1 (n = 330) II (n = 278) III (n = 514) EC (n = 462) GEJC (n = 332) Adenocarcinoma (n = 563) Squamous cell carcinoma (n = 230) ypN0 (n = 336) ypN1 (n = 457) 1% (n = 129) < 1% (n = 570) Indeterminate/nonevaluable (n = 95) 22.4 24.4 17.0 21.4 Not reached 21.3 24.0 29.4 17.0 34.0 19.4 24.0 22.4 19.4 29.7 Not reached 14.8 19.7 21.3 Not reached 11.0 10.8 13.9 11.1 11.0 10.9 10.2 11.1 10.9 13.9 8.5 8.3 20.6 11.1 11.0 27.0 7.6 14.1 11.1 9.5 Unstratified HR Unstratified HR (95% CI) 0.70 0.65 0.80 0.73 0.59 0.71 0.70 0.73 0.66 0.72 0.68 0.61 0.87 0.75 0.61 0.74 0.67 0.75 0.73 0.54 0.25 0.5 Nivolumab better 1 2 4 Placebo better • DFS favored nivolumab versus placebo across these pre-specified subgroups CheckMate 577 Z zdravljenjem povezani neželeni učinki Select TRAEs,b,c Nivolumaba n = 532 n (%) Endocrine Gastrointestinal Hepatic Pulmonary Renal Skin Placeboa n = 260 Any grade Grade 3–4 Any grade Grade 3–4 93 (17) 91 (17) 49 (9) 23 (4) 7 (1) 130 (24) 5 (< 1) 4 (< 1) 6 (1) 6 (1) 1 (< 1) 7 (1) 6 (2) 40 (15) 18 (7) 4 (2) 2 (< 1) 28 (11) 0 3 (1) 4 (2) 1 (< 1) 0 1 (< 1) • The majority of select TRAEs were grade 1 or 2 • Grade 3–4 select TRAEs occurred in ≤ 1% of patients in the nivolumab arm and there were no grade 5 select TRAEs • The most common grade 3–4 select TRAEs in the nivolumab arm were pneumonitis (n = 4) and rash (n = 4) (0.8% each); in the placebo arm, these events occurred in 1 patient each (0.4%) • Discontinuation < 9%; placebo 3% aPatients who received ≥ 1 dose of study treatment; bSelect TRAEs are those with potential immunologic etiology that require frequent monitoring/intervention; cEvents reported between first dose and 30 days after last dose of study drug. 95 Zdravljenje v prvi liniji: GC/GEJC/EACa aGC/GEJC/EAC - advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC)/esophageal adenocarcinoma (EAC) CheckMate 649 CheckMate 649 – zasnova študije • CheckMate 649 je odprta, randomizirana študija faze 3a Key eligibility criteria • Previously untreated, unresectable, advanced or metastatic gastric/GEJ/ esophageal adenocarcinoma • No known HER2-positive status • ECOG PS 0–1 Stratification factors • Tumor cell PD-L1 expression (≥ 1% vs < 1%b) • Region (Asia vs United States/Canada vs ROW) • ECOG PS (0 vs 1) NIVO1 + IPI3 Q3W × 4 then NIVO 240 mg Q2Wd R 1:1:1c n = 789 NIVO 360 mg + XELOXe Q3Wd or NIVO 240 mg + FOLFOXf Q2Wd n = 792 XELOXe Q3Wd or FOLFOXf Q2Wd Dual primary endpoints: • OS and PFSg (PD-L1 CPS ≥ 5) Secondary endpoints: • OS (PD-L1 CPS ≥ 1 or all randomized) • OS (PD-L1 CPS ≥ 10) • PFSg (PD-L1 CPS ≥ 10, 1, or all randomized) • ORRg N = 1581, including 955 patients (60%) with PD-L1 CPS ≥ 5 • Chemo (XELOX vs FOLFOX) • At data cutoff (May 27, 2020), the minimum follow-up was 12.1 monthsh aClinicalTrials.gov number, NCT02872116; b< 1% includes indeterminate tumor cell PD-L1 expression; determined by PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay (Dako); cAfter NIVO + chemo arm was added and before new patient enrollment in the NIVO1+IPI3 group was closed; dUntil documented disease progression (unless consented to treatment beyond progression for NIVO + chemo), discontinuation due to toxicity, withdrawal of consent, or study end. NIVO is given for a maximum of 2 years; eOxaliplatin 130 mg/m2 IV (day 1) and capecitabine 1000 mg/m2 orally twice daily (days 1–14); fOxaliplatin 85 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2, and FU 400 mg/m2 IV (day 1) and FU 1200 mg/m2 IV daily (days 1–2); gBICR assessed; hTime from concurrent randomization of the last patient to NIVO + chemo vs chemo to data cutoff. 96 CheckMate 649 Celokupno preživetje OS Primary endpoint (PD-L1 CPS ≥ 5) 100 NIVO + chemo (n = 473) 12-mo rate 80 Median OS, mo 14.4 11.1 (95% CI) (13.1–16.2) (10.0–12.1) HR (98.4% CI) 57% OS (%)a 60 Chemo (n = 482) 0.71 (0.59–0.86) P value < 0.0001 40 46% NIVO + chemo 20 • Superior OS, 29% reduction in the risk of death, and a 3.3-month improvement in median OS with NIVO + chemo versus chemo in patients whose tumors expressed PD-L1 CPS ≥ 5 Chemo 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 21 Months 36 39 No. at risk NIVO + chemo 473 438 377 313 261 198 149 96 65 33 22 9 1 0 Chemo 482 421 350 271 211 138 98 56 34 19 8 2 0 0 aMinimum follow-up 12.1 months. CheckMate 649 Preživetje brez napredovanja bolezni PFS Primary endpoint (PD-L1 CPS ≥ 5) Chemo (n = 482) 7.7 6.0 (7.0–9.2) (5.6–6.9) Median PFS, mo 80 PFS (%)a,b (95% CI) HR (98% CI) 60 PD-L1 CPS ≥ 1 NIVO + chemo (n = 641) 80 Median PFS, mo (95% CI) 0.68 (0.56–0.81) P value 60 < 0.0001 40 All randomized 100 100 7.5 6.9 (7.0–8.4) (6.1–7.0) HR (95% CI) 0.74 (0.65–0.85) 20 NIVO + chemo Chemo 0 0 3 6 9 384 325 258 200 181 109 12 15 18 21 24 27 30 33 36 NIVO + chemo Chemo 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 641 655 522 452 351 291 234 167 167 99 Months No. at risk NIVO + chemo 473 Chemo 482 12-mo rate: 132 72 89 41 60 25 39 18 Median PFS, mo 80 40 20 NIVO + chemo (n = 789) Chemo (n = 655) PFS (%)a,b NIVO + chemo (n = 473) PFS (%)a,b 100 (95% CI) HR (95% CI) 60 10 7 8 4 1 0 NIVO + chemo, 36%; chemo, 22% 0 0 113 53 71 31 46 21 6.9 (7.1–8.5) (6.6–7.1) 0.77 (0.68–0.87) 40 20 NIVO + chemo Chemo 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 789 792 639 544 429 351 287 202 197 120 Months 23 12 Chemo (n = 792) 7.7 Months 27 13 13 8 10 4 1 0 NIVO + chemo, 34%; chemo, 22% 0 0 136 65 83 38 51 28 31 18 15 12 11 6 NIVO + chemo, 33%; chemo, 23% • Superior PFS, 32% reduction in the risk of progression or death with NIVO + chemo versus chemo in patients whose tumors expressed PD-L1 CPS ≥ 5 • PFS benefit with NIVO + chemo versus chemo in PD-L1 CPS ≥ 1 and all randomized patients aPer BICR assessment; bMinimum follow-up 12.1 months. 97 1 1 0 0 Celokupno preživetje OS po podskupinah Category (PD-L1 CPS ≥ 5) Overall (N = 955) Age, years Sex Race Region ECOG PSa Primary tumor location Tumor cell PD-L1b expression Liver metastases Signet ring cell carcinoma MSI statusc Chemotherapy regimen Median OS, months NIVO + chemo Chemo 14.4 11.1 14.8 11.0 14.3 11.2 14.4 10.8 14.4 12.1 16.1 11.5 14.0 11.1 9.8 10.6 15.6 11.8 16.8 12.6 13.6 10.4 17.6 13.8 12.6 8.8 15.0 10.5 14.2 13.1 11.2 11.3 14.2 11.6 16.2 8.8 13.1 9.8 15.5 12.0 12.1 9.0 15.1 11.3 14.4 11.1 8.8 Not reached 14.3 11.3 15.0 11.0 Subgroup < 65 (n = 552) ≥ 65 (n = 403) Male (n = 680) Female (n = 275) Asian (n = 236) White (n = 655) Other (n = 64) Asia (n = 228) US/Canada (n = 137) ROW (n = 590) 0 (n = 397) 1 (n = 557) GC (n = 667) GEJC (n = 170) EAC (n = 118) < 1% (n = 724) ≥ 1% (n = 230) Yes (n = 408) No (n = 518) Yes (n = 141) No (n = 814) MSS (n = 846) MSI-H (n = 34) FOLFOX (n = 479) XELOX (n = 454) CheckMate 649 Unstratified HR for death 0.70 0.69 0.72 0.67 0.78 0.63 0.71 0.93 0.64 0.67 0.74 0.79 0.63 0.66 0.84 0.78 0.75 0.56 0.63 0.76 0.71 23 0.69 0.73 0.33 0.71 0.69 Unstratified HR (95% CI) 0.25 0.5 aNot 1 NIVO + chemo • OS consistently favored NIVO + chemo versus chemo across multiple pre-specified subgroups 2 Chemo reported, n = 1; bUnknown, n = 1; cNot reported/invalid, n = 75. CheckMate 649 Odgovor in trajanje odgovora DOR Duration of response (DOR; PD-L1 CPS ≥ 5) PD-L1 CPS ≥ 5 NIVO + chemo (n = 378)a 60 55–65 P valueb NIVO + chemo (n = 226)a,d Median DOR, mo 80 (95% CI) 45 40–50 DOR (%) ORR, % 95% CI 100 Chemo (n = 391)a < 0.0001 Chemo (n = 177) a,d 9.5 7.0 (8.0–11.4) (5.7–7.9) 60 40 overall response,c % Best Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluable Median TTR (range), months NIVO + chemo 12 48 28 7 6 7 38 34 11 10 1.5 (0.8–10.2) 1.5 (1.0–7.1) 20 Chemo 0 0 No. at risk NIVO + chemo Chemo 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 17 7 7 4 6 3 0 1 0 0 Months 226 177 196 143 133 86 100 52 74 39 52 21 34 13 • ORR was higher with NIVO + chemo versus chemo, and responses were more durable ORR-overall response rate (objektivni odgovor na zdravljenje); TTR-time-to-repair/response (čas do prvega odziva tumorja); DOR-duration of response (trajanje odgovora) aRandomized patients who had target lesion measurements at baseline per BICR assessment; bORR was not formally tested, the pre-specified P value is descriptive; cPercentages may not add up to 100% due to rounding; dNumber of responders. 98 CheckMate 649 Z zdravljenjem povezani neželeni učinki All treateda NIVO + chemo (n = 782)b Patients, n (%) Any TRAEsc Serious TRAEsc TRAEs leading to discontinuationc Chemo (n = 767)b Any grade Grade 3–4 Any grade Grade 3–4 738 (94) 462 (59) 679 (89) 341 (44) 172 (22) 131 (17) 93 (12) 77 (10) 132 (17) 181 (24) 284 (36) 12d Treatment-related deaths (2) 67 (9) 4e (< 1) • The most common any-grade TRAEs (≥ 25%) across both arms were nausea, diarrhea, and peripheral neuropathy • The incidence of TRAEs in patients whose tumors expressed PD-L1 CPS ≥ 5 was consistent with all treated patients across both arms TRAE-treatment related adverse events (z zdravljenjem povezane neželeni učinki) aPatients who received ≥ 1 dose of study drug; bAssessed in all treated patients during treatment and for up to 30 days after the last dose of study treatment; cThere were 4 grade 5 events in the NIVO + chemo arm, 1 case each of cerebrovascular accident, febrile neutropenia, gastrointestinal inflammation, and pneumonia. There were no grade 5 events in the chemo arm; dOne event each of febrile neutropenia, gastrointestinal bleeding, gastrointestinal toxicity, infection, interstitial lung disease, intestinal mucositis, neutropenic fever, pneumonia, pneumonitis, pulmonitis, septic shock (capecitabine-related), and stroke. eOne event each of diarrhea-associated toxicity, asthenia and severe hiporexy, pulmonary thromboembolism, and interstitial pneumonia. 99 100 101 102 103 Zdravljenje v drugi liniji ESCC: CheckMate 648 CA209-648 • CheckMate 648 is a global, randomized, open-label phase 3 studya Key eligibility criteria • Unresectable advanced, recurrent or metastatic ESCC • ECOG PS 0-1 • No prior systemic treatment for advanced disease • Measurable disease n = 321 R 1:1:1 n = 325 n = 324 Stratification factors • Tumor cell PD-L1 expression (≥ 1% vs < 1%b) • Region (East Asiac vs rest of Asia vs ROW) • ECOG PS (0 vs 1) • Number of organs with metastases (≤ 1 vs ≥ 2) NIVO 240 mg Q2W + chemo (fluorouracil + cisplatin)d Q4We NIVO 3 mg/kg Q2W + IPI 1 mg/kg Q6We Chemo (fluorouracil + cisplatin)d Q4We Primary endpoints: • OS and PFSf (tumor cell PD-L1 ≥ 1%) Secondary endpoints: • OS and PFSf (all randomized) • ORRf (tumor cell PD-L1 ≥ 1% and all randomized) N = 970 • At data cutoff (January 18, 2021), the minimum follow-up was 12.9 monthsg aClinicalTrials.gov. NCT03143153; b< 1% includes indeterminate tumor cell PD-L1 expression; determined by PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay (Dako); cEast Asia includes patients from Japan, Korea, and Taiwan; dFluorouracil 800 mg/m2 IV daily (days 1-5) and cisplatin 80 mg/m2 IV (day 1); eUntil documented disease progression (unless consented to treatment beyond progression for NIVO + IPI or NIVO + chemo), discontinuation due to toxicity, withdrawal of consent, or study end. NIVO is given alone or in combination with IPI for a maximum of 2 years; fPer blinded independent central review (BICR); gTime from last patient randomized to clinical data cutoff. 104 Overall survival: NIVO + chemo vs chemo Primary endpoint (tumor cell PD-L1 ≥ 1%)a 100 90 80 Overall survival (%) NIVO + chemo (n = 158) Chemo (n = 157) 15.4 9.1 (11.9–19.5) (7.7–10.0) Median OS, mo 12-mo rate 70 (95% CI) HR (99.5% CI) 100 NIVO + chemo (n = 321) 90 Median OS, mo 80 (95% CI) 12-mo rate 70 0.54 (0.37–0.80) P value 58% 60 All randomizeda < 0.0001 60 50 Chemo (n = 324) 13.2 10.7 (11.1–15.7) (9.4–11.9) HR (99.1% CI) 0.74 (0.58–0.96) P value 0.0021 54% 50 37% 40 40 30 30 44% NIVO + chemo 20 NIVO + chemo 20 10 10 Chemo 0 Chemo 0 0 3 No. at risk NIVO + chemo 158 Chemo 157 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 0 3 6 9 12 15 18 129 105 105 72 88 52 70 36 53 21 36 12 24 27 30 33 36 39 42 26 9 12 5 4 2 1 1 1 0 0 0 Months Months 143 135 21 22 8 16 4 4 2 2 1 0 1 0 0 321 324 293 281 253 229 203 171 163 131 133 93 92 56 60 41 40 23 • Superior OS with NIVO + chemo vs chemo in tumor cell PD-L1 ≥ 1% and all randomized populations ― Tumor cell PD-L1 ≥ 1%: 46% reduction in the risk of death and a 6.3-month improvement in median OS ― All randomized: 26% reduction in the risk of death and a 2.5-month improvement in median OS aMinimum follow-up 12.9 months. CA209-648 Overall survival subgroup analysis: NIVO + chemo vs chemo Category (all randomized) Overall (N = 645) Age, years Sex Geographic region ECOG PSa Tumor cell PD-L1 expressionb Disease status at study entry No. of organs with metastases Smoking Subgroup < 65 (n = 333) ≥ 65 (n = 312) Male (n = 528) Female (n = 117) Asian (n = 451) Non-Asian (n = 194) 0 (n = 300) 1 (n = 344) ≥ 1% (n = 314) < 1% (n = 329) ≥ 5% (n = 235) < 5% (n = 408) ≥ 10% (n = 199) < 10% (n = 444) De novo metastatic (n = 371) Recurrent – locoregional (n = 46) Recurrent – distant (n = 132) Unresectable advanced (n = 96) ≤ 1 (n = 316) ≥ 2 (n = 329) Current or former (n = 510) Never or unknown (n = 135) Median OS, months NIVO + chemo Chemo 13.2 10.7 11.8 10.2 15.1 11.0 12.5 10.0 15.2 14.8 15.5 11.9 10.5 8.5 17.3 12.4 10.6 9.0 15.4 9.2 12.0 12.2 13.7 9.5 12.8 11.1 14.7 9.5 12.3 10.8 13.4 9.4 14.8 13.5 12.3 12.8 12.8 12.1 15.7 11.6 11.1 9.6 12.3 10.0 15.7 11.1 Unstratified HR for death 0.74 0.80 0.67 0.70 1.02 0.74 0.74 0.71 0.76 0.55 0.98 0.61 0.82 0.62 0.79 0.63 0.91 1.00 0.73 0.74 0.72 0.76 0.63 Unstratified HR (95% CI) 0.25 • OS favored NIVO + chemo vs chemo across most prespecified subgroups in all randomized patients aNot 0.5 NIVO + chemo 1 2 Chemo reported in 1 patient; bIndeterminate, not evaluable, or missing (n = 2). Provided by BMS in response to unsolicited requests only 105 114 Response and duration of response: NIVO + chemo vs chemo Tumor cell PD-L1 ≥ 1% Response per BICR All randomized NIVO + chemo (n = 158) Chemo (n = 157) Response per BICR ORR, % (95% CI) Chemo (n = 324) 47 (42–53) 27 (22–32) 53 (45–61) 20 (14–27) CR 16 5 CR 13 6 PR 37 15 PR 34 21 ORR, % (95% CI) SD 25 46 SD 32 46 PD 14 15 PD 13 12 100 80 Median DOR, mo 8.4 70 (95% CI) (6.9–12.4) 5.7 80 Median DOR, mo 8.2 7.1 (4.4–8.7) 70 (95% CI) (6.9–9.7) (5.7–8.2) 60 50 40 30 60 50 40 30 NIVO + chemo 20 NIVO + chemo Chemo (n = 152)a (n = 87)a 90 Response (%) Response (%) 100 NIVO + chemo Chemo (n = 84)a (n = 31)a 90 NIVO + chemo 20 10 10 Chemo 0 Chemo 0 0 3 6 9 12 15 NIVO + 84 chemo Chemo 31 18 21 24 27 30 33 36 0 Months No. at risk aNumber NIVO + chemo (n = 321) 3 6 9 12 15 125 82 51 41 29 15 73 32 17 11 7 4 No. at risk 70 48 32 23 15 9 5 3 1 1 1 0 25 8 3 2 1 1 1 1 1 1 0 0 NIVO + 152 chemo Chemo 87 18 21 Months 24 27 30 33 36 10 6 3 2 2 0 3 3 2 1 0 0 of responders. 116 Zdravljenje v PRVI liniji ESCC: CheckMate 648?! 106 Overall survival: NIVO + IPI vs chemo Primary endpoint (tumor cell PD-L1 ≥ 1%)a 100 NIVO + IPI (n = 158) Chemo (n = 157) 13.7 9.1 (11.2–17.0) (7.7–10.0) 90 Median OS, mo Overall survival (%) 80 70 12-mo rate 60 57% (95% CI) HR (98.6% CI) All randomizeda 100 Median OS, mo 80 0.64 (0.46–0.90) P value NIVO + IPI (n = 325) 90 (95% CI) 12-mo rate 54% 70 0.0010 60 50 Chemo (n = 324) 12.8 10.7 (11.3–15.5) (9.4–11.9) HR (98.2% CI) 0.78 (0.62–0.98) P value 0.0110 50 40 40 37% 30 44% 30 NIVO + IPI 20 NIVO + IPI 20 10 10 Chemo 0 0 No. at risk NIVO + IPI 158 Chemo 157 3 6 9 12 15 18 21 Chemo 0 24 27 30 33 36 39 0 3 6 9 12 15 18 31 8 20 4 11 2 9 1 4 1 0 0 325 324 274 281 232 229 191 171 166 131 129 93 97 56 21 Months Months 136 135 116 105 98 72 89 52 63 36 50 21 40 12 77 41 24 27 30 33 36 39 55 23 33 9 22 5 12 2 6 1 0 0 • Superior OS with NIVO + IPI vs chemo in tumor cell PD-L1 ≥ 1% and all randomized populations ― Tumor cell PD-L1 ≥ 1%: 36% reduction in the risk of death and a 4.6-month improvement in median OS ― All randomized: 22% reduction in the risk of death and a 2.1-month improvement in median OS aMinimum follow-up 12.9 months. Overall survival subgroup analysis: NIVO + IPI vs chemo Category (all randomized) Overall (N = 649) Age, years Sex Geographic region ECOG PSa Tumor cell PD-L1 expressionb Disease status at study entry No. of organs with metastases Smoking Subgroup < 65 (n = 351) ≥ 65 (n = 298) Male (n = 544) Female (n = 105) Asian (n = 455) Non-Asian (n = 194) 0 (n = 300) 1 (n = 348) ≥ 1% (n = 314) < 1% (n = 330) ≥ 5% (n = 235) < 5% (n = 409) ≥ 10% (n = 200) < 10% (n = 444) De novo metastatic (n = 383) Recurrent – locoregional (n = 50) Recurrent – distant (n = 133) Unresectable advanced (n = 83) ≤ 1 (n = 318) ≥ 2 (n = 331) Current or former (n = 524) Never or unknown (n = 125) Median OS, months NIVO + IPI Chemo 12.8 10.7 12.1 10.2 16.0 11.0 13.7 10.0 11.7 14.8 13.7 11.9 11.4 8.5 17.0 12.4 9.7 9.0 13.7 9.2 12.0 12.2 13.0 9.5 12.4 11.1 13.0 9.5 12.5 10.8 12.1 9.4 13.9 13.5 15.5 12.8 17.4 12.1 16.0 11.6 10.3 9.6 14.4 10.0 9.8 11.1 Unstratified HR for death 0.78 0.92 0.63 0.70 1.36 0.83 0.69 0.73 0.81 0.63 0.96 0.66 0.86 0.71 0.82 0.75 1.13 0.88 0.63 0.76 0.81 0.74 1.01 0.25 • OS favored NIVO + IPI vs chemo across most prespecified subgroups in all randomized patients aNot reported in 1 patient; bIndeterminate, not evaluable, or missing (n = 5). 107 Unstratified HR (95% CI) 0.5 NIVO + IPI 1 2 Chemo 4 Progression-free survival: NIVO + IPI vs chemo All randomized (per BICR)a Primary endpoint (tumor cell PD-L1 ≥ 1%; per BICR)a 100 NIVO + IPI (n = 158) Chemo (n = 157) Median PFS, mo 4.0 4.4 (95% CI) (2.4–4.9) (2.9–5.8) Progression-free survival (%) 90 80 70 HR (98.5% CI) 60 P value 50 100 80 P value 9 30 20 15 18 21 24 27 30 33 36 NIVO + IPI 16% 10 Chemo 0 0 3 6 9 12 15 Months No. at risk NIVO + IPI 158 Chemo 157 78 67 48 35 38 17 31 5 Not tested 12-mo rate 23% 40 Chemo 12 1.26 (1.04-1.52) 50 0 6 (4.3–5.9) HR (95% CI) NIVO + IPI 3 (2.7–4.2) 60 10% 0 5.6 (95% CI) 0.8958 20 10 2.9 1.02 (0.73–1.43) 26% 30 Chemo (n = 324) Median PFS, mo 70 12-mo rate 40 NIVO + IPI (n = 325) 90 18 1 14 1 18 21 24 27 30 33 36 18 4 13 3 10 2 5 2 2 1 0 0 Months 13 1 8 1 7 1 4 1 2 1 0 0 325 324 149 170 86 90 65 43 52 19 31 8 22 5 • Primary endpoint of PFS per BICR not met in patients with tumor cell PD-L1 ≥ 1% • PFS per BICR not hierarchically tested in all randomized patients • Directionally improved PFS per INVb with HR of 0.83 (95% CI, 0.64–1.07) in tumor cell PD-L1 ≥ 1% and 1.01 (95% CI, 0.85-1.21) in all randomized populations aMinimum follow-up 12.9 months; bExploratory analysis. Response and duration of response: NIVO + IPI vs chemo Tumor cell PD-L1 ≥ 1% All randomized Response per BICR NIVO + IPI (n = 158) Chemo (n = 157) Response per BICR NIVO + IPI (n = 325) Chemo (n = 324) ORR, % (95% CI) ORR, % (95% CI) 28 (23–33) 27 (22–32) 35 (28-43) 20 (14–27) CRa 18 5 CR 11 6 PRa 18 15 PR 17 21 SD 27 46 SD 32 46 PD 30 15 PD 32 12 100 NIVO + IPI (n = 56)b Chemo (n = 31)b 80 Median DOR, mo 11.8 5.7 70 (95% CI) (7.1–27.4) (4.4–8.7) 100 60 50 40 NIVO + IPI 30 Chemo (n = 87)b 80 Median DOR, mo 11.1 7.1 70 (95% CI) (8.3–14.0) (5.7–8.2) 60 50 40 NIVO + IPI 30 20 20 10 Chemo 10 0 NIVO + IPI (n = 90)b 90 Response (%) Response (%) 90 0 No. at risk NIVO + IPI 56 Chemo 31 aPercentages 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 0 36 Months 48 25 33 8 27 3 21 2 15 1 11 1 7 1 6 1 5 1 1 1 1 0 Chemo 0 No. at risk NIVO + IPI 90 Chemo 87 0 0 may not add up to ORR due to rounding; bNumber of responders. 108 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 10 3 8 3 6 2 1 1 1 0 0 0 Months 75 73 51 32 42 17 31 11 21 7 14 4 Treatment-related adverse events NIVO + chemo (n = 310) All treated,a n (%) NIVO + IPI (n = 322) Chemo (n = 304) Any grade Grade 3-4 Any grade Grade 3-4 Any grade Grade 3-4 Any TRAEsb 297 (96) 147 (47) 256 (80) 102 (32) 275 (90) 108 (36) Serious TRAEsb 74 (24) 57 (18) 103 (32) 73 (23) 49 (16) 38 (13) TRAEs leading to discontinuationb,c 106 (34) 29 (9) 57 (18) 41 (13) 59 (19) Treatment-related deathsd 5 (2)e 5 (2)f 14 (5) 4 (1)g • Most common any-grade TRAEs (≥ 10%) included: ― NIVO + chemo and chemo arms: nausea, decreased appetite, and stomatitis ― NIVO + IPI arm: rash, pruritus, and hypothyroidism • The incidence of TRAEs in patients with tumor cell PD-L1 ≥ 1% was consistent with all treated patients across all arms aPatients who received ≥ 1 dose of study drug; bAssessed in all treated patients during treatment and for up to 30 days after the last dose of study treatment; leading to discontinuation of any drug in the regimen; dTreatment-related deaths were reported regardless of timeframe; eIncluded 1 event each of pneumonia, pneumatosis intestinalis, acute kidney injury, pneumonitis, and pneumonitis/respiratory tract infection; fIncluded 2 events of pneumonitis and 1 event each of interstitial lung disease, acute respiratory distress syndrome, and pulmonary embolism; gIncluded 1 event each of septic shock, sepsis, acute kidney injury, and pneumonia. cTRAEs ZAKLJUČEK PDL1 CPS cut off – SC ali AC Neoadj. ICI? 109 KLINIČNI PRIMER RAK GASTROEZOFAGEALNEGA PREHODA Mićo Božić, dr. med., Lucija Bogdan, dr. med. Mentorica: doc. dr. Tanja Mesti, dr. med. • 64-letni upokojeni električar • Brez pridruženih bolezni • Redna terapija: esomeprazol 40 mg/dan 1. Pregled v onkološki ambulanti NOVEMBER 2015 Slabo leto ima težave z zgago Hujšanje opaža že daljše obdobje (2-3 leta) • nekadilec, redko uživa alkohol • PS po WHO 0 • Klinična status b. p. • Laboratorijski izvidi: • CRP = 14 mg/L • CEA = 2 [< 4.7] ug/L • ↑ CA 19-9 = 69 [< 30] kU/L • ↑ CA 72-4 = 17.5 [< 6.9] kU/L 110 OPRAVLJENA DIAGNOSTIKA • EGDS: tumor v predelu GE stika, stenoza (8 mm) • Patohistologija: zmerno do slabo diferenciran adenokarcinom, intestinalnega tipa po Laurenu • CT (Oktober 2015): zadebelitev distalnega dela požiralnika tik nad kardijo (~2,5 cm), preraščanje v predel kardije in male ter velike krivine želodca, suspektna infiltracija v jetra Brez znakov za razsejano bolezen • PET-CT (November 2015): kopičenje radiofarmaka v primarni maligni rašči. • Brez znakov za razsejano bolezen • T4NxM0 Predoperativna RT-KT PREDOPERATIVNA RT-KT  December 2015 – Februar 2016: RT 25 frakcij, TD 45 Gy  3 cikli KT 5-FU 1000 mg/m2 Cisplatin 75 mg/m2  Poizkus operacije (Marec 2016): ugotovljeno inoperabilno stanje s karcinozo peritoneja, vstavljena jejunostoma 111 • Dobro počutje, brez težav s požiranjem, stabilna telesna teža, dobra telesna zmogljivost – dnevno prehodi 5 km. • PS po WHO 0 1. red sistemskega zdravljenja • Her 2 pozitiven MAJ 2016 •Laboratorijski izvidi: Kapecitabin = 1000 mg/m2 Oksaliplatin = 130 mg/m2 Trastuzumab = 8 mg/kg Hb = 119 g/L CRP = 10 mg/L CEA = 1.3 [< 4.7] ug/L CA 19-9 = 11 [< 30] kU/L CA 72-4 = 3.2 [< 6.9] kU/L 1. RED SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA – PFS 14 MESECEV UZ srca: b. p., ohranjena sistolna funkcija Maj 2016 1. Cikel XELOX + trastuzum ab Avgust 2016 CT: SD Decem 8. Cikel XELOX + ber 2016 trastuzum ab Marec • ↑Ca 72-4 2017 • CT: SD Julij 2017 CT: PD trastuzumab vzdrževalno dalje zmerna senzorična nevropatija moteča jejunostoma 112 • Brez disfagije, stabilna telesna teža, asimptomatski • PS po WHO 0 2. red sistemskega zdravljenja •Laboratorijski izvidi: JULIJ 2017 Reindukcija kapecitabina = 1250 mg/m2 Trastuzumab = 6 mg/kg Hb = 120 g/L CRP = 8 mg/L CEA = 1.4 [< 4.7] ug/L CA 19-9 = ↑ 188 [< 30] kU/L CA 72-4 ↑ 38 [< 6.9] kU/L 2. RED SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA – PFS 14 MESECEV UZ srca: b. p., ohranjena sistolna funkcija Julij 2017 • • • • CT: PD ↑CA 19-9 ↑CA 72-4 Kapecitab in • Trastuzum ab dalje Sindrom roka - noga UZ srca: b. p., ohranjena sistolna funkcija • CT: SD Oktober • ↓CA 192017 9 • ↓CA72-4 Januar 2018 ascites 8. cikel kapecitabin + trastuzumab • • Oktober • • 2018 Ascites PS 1-2 CT: PD ↑CA 199 • ↑CA 724 trastuzumab vzdrževalno dalje 113 • Poslabšanje stanja, težave ob hranjenju, inapetenca, hujšanje. • PS po WHO 2 • CT – zadebelitev stene želodca, ascites 3. Red sistemskega zdravljenja OKTOBER 2018 •Laboratorijski izvidi: Hb = 109 g/L CRP = 18 mg/L CEA = 2.5 [< 4.7] ug/L CA 19-9 = ↑ 210 [< 30] kU/L CA 72-4 = ↑ 65 [< 6.9] kU/L Paklitaksel (75 %) = 60 mg/m2 Ramucirumab = 8 mg/kg 3. RED SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA – PFS 16 MESECEV Prehranska ambulanta Oktober 2018 1. aplikacija: paklitaksel + ramucirumab • • ↑apetit 2019 • ↑tel. teža Januar Februar 2019 CT: SD senzorična nevropatija 114 April 2019 zadnja aplikacija paklitaksela • ramucirumab dalje • ↓Apetit • Zgodnja sitost Februar • ↑CA 192020 9 • ↑CA 724 • CT: PD • Zgodnja sitost, hujšanje, utrujenost • PS po WHO 2 4. red sistemskega zdravljenja APRIL 2020 Reindukcija paklitaksela Nadaljevanje ramucirumaba • Laboratorijski izvidi: Hb = 113 g/L CRP = 42 mg/L CEA = 3.2 [< 4.7] ug/L CA 19-9 = ↑ 140 [< 30] kU/L CA 72-4 = ↑ 94 [< 6.9] kU/L 4. RED SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA – PFS 6 MESECEV April 2020 • Reindukcija paklitaksela • Ramucirumab dalje Avgust 2020 • CT: SD • Normal. TT Sept. 2020 115 Zadnja aplikacija paklitaksela December 2020 • • • • ↑CA 19-9 ↑CA 72-4 CT: PD PE - NMH • ECOG PS 1 • Občasna disfagija, brez drugih simptomov • Stabilna telesna teža • Molekularna diagnostika: MSI – H 5. linija sistemskega zdravljenja • NGS JANUAR 2021 Imunoterapija: Pembrolizumab 200 mg/3 tedne Laboratorijski izvidi: Hb 121 g/L CRP 26 mg/L CEA 2.0 (< 4.7) ug/L CA 19-9 ↑ 101 (< 30) kU/L CA 72-4 ↑ 42 (< 6.9) kU/L 5. LINIJA SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA - IMUNOTERAPIJA Junij 2021 • CT PD • ECOG PS 3 • Paliativna obravnava Januar 2021 • Uvedba Pembrolizumaba Maj 2021 • Odpoved prebavil popolna parenteralna prehrana na domu • Zgodnja paliativna obravnava • ↑CA 19-9 • ↑CA 72-4 116 POVZETEK PRIMERA November 2015 Marec 2016 Maj 2016 Julij 2017 Oktober 2018 April 2018 Januar 2021 Karcinoza peritoneja Adenokarcinom gastroezofagealnega prehoda T4NxM0 Neoadjuvantna KRT Kapecitabin + trastuzumab Reindukcija opaklitaksela PFS 14 mesecev PFS 6 mesecev Prva linija sistemskega zdravljenja: XELOX + Paklitaksel + ramucirumab trastuzumab PFS 16 mesecev Immunoterapija - Pembrolizumab PFS 14 mesecev POVZETEK PRIMERA • Določanje HER2, MSI, NTRK statusa • Če imamo na voljo dovolj materiala: NGS • Pembrolizumab v primeru MSI-H/dMMR tumors ali TMB-high (>10 mutations/megabase) tumorjev 117 ESMO PRIPOROČILA ZA UPORABO NGS Vrsta raka (metastatski) Priporočila NSCLC Uporaba NGS v vsakodnevni klinični praksi za določanje alteracij tipa I. Holangiokarcinom Uporaba NGS v vsakodnevni klinični praksi za določanje alteracij tipa I. Rak prostate Uporaba NGS v vsakodnevni klinični praksi za določanje alteracij tipa I. Origo ignota Uporaba tudi večjih panelov NGS v vsakodnevni klinični praksi. Rak materničnega vratu, slinavk, ščitnice, vulve, dobro do zmerno diferencirani NET, SCLC, rak materničnega telesa Uporaba NGS v vsakodnevni klinični praksi za določanje TMB statusa. Rak jajčnikov Možna uporaba v vsakodnevni klinični praksi za določanje BRCA 1/2 somatskih mutacij. Rak debelega črevesa Možna uporaba v vsakodnevni klinični praksi kot alternativa PCR. V sklopu kliničnih raziskav – predvsem za rake s številnimi ESCAT alteracijami II-IV Izbrani primeri – npr. izčrpano sist. zdravljenje Pomembno je upoštevati omejen klinični dobrobit. Tabela povzeta po: Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020; 31 (11): 1491-1505. ESCAT evidence tier Clinical value class I – alteration-drug match is associated with improved outcome in clinical trials Drug administered to patients with the specific molecular alteration has led to improved clinical outcome in prospective clinical trial(s) II – alteration-drug match is associated with antitumor activity, but magnitude of benefit is unknown Drug administered to a molecularly defined patient population is likely to result in clinical benefit in a given tumour type, but additional data are needed III – alteration-drug match suspected to improve outcome based on clinical trial data in other tumor types or with similar molecular alteration Drug previously shown to benefit the molecularly defined subset in another tumour type (or with a different mutation in the same gene), efficacy therefore is anticipated for but not proved IV – pre-clinical evidence of actionability Actionability is predicted based on preclinical studies, no conclusive clinical data available V – alteration-drug match is associated with objective response, but without clinically meaningful benefit Drug is active but does not prolong PFS or OS, probably in part due to mechanisms of adaptation X – lack of evidence for actionability There is no evidence, clinical or preclinical, that a genomic alteration is a potential therapeutic target Povzeto po: Mateo J, Chakravarty D, Dienstmann R, et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol. 2018; 29: 1895-1902 118 MSI/dMMR pri kolorektalnem raku Šola tumorjev prebavil Nežka Hribernik, dr. med. Karla Berlec, dr. med. • Osnove dMMR/MSI • Omejena oblika RDČD in dMMR/MSI • Metastatska oblika RDČD in dMMR/MSI 119 Sistem za popravljanje napak neujemanja v DNK “Mismatch repair”(MMR) • Encimski sistem, ki skrbi za popravljanje napak neujemanja v DNK pri delitvi celic (neujemanje posameznih baz, korekcija insercijskodelecijske zanke) • Ključna vloga za ohranjanje stabilnosti genoma v celici Mikrosatelitna nestabilnost (MSI) • nastane zaradi okvar v MMR genih (dMMR) • stanje genske hipermutabilnosti t.j. nagnjenosti k nabiranju mutacij • se kaže kot kopičenje majhnih insercij in delecij v predelih kratkih ponavljajočih se zaporedij DNK (DNK mikrosateliti) na različnih kromosomih 120 dMMR • Klinično pomembne različice v MMR genih: MLH1, MSH2, PMS2 ter MSH6 • sporadični RDČD • sindrom Lynch (genetska obravnava) → testirati tumor za klinično pomembno različico V600E v genu BRAF in določiti metilacijski status promotorja gena (izključitev sporadične oblike raka) • Pomisli na TRK fuzije pri dMMR/MSI (na voljo učinkovito tarčno zdravljenje) Diagnostika • IHK - določanje statusa MMR proteinov Ob izostanku barvanja (izražanja) enega od MMR proteinov nam takšen rezultat predstavlja fenotipski, posredni dokaz, da MMR sistem ne deluje normalno. • Validirana PCR ali NGS metoda – neposredno določanje MSI Določa se na nivoju DNK. Pri ocenjevanju se primerja stanje v tumorskem tkivu s stanjem v normalnem tkivu istega bolnika. Oceni se delež okvarjenih mikrosatelitnih označevalcev. 121 Prevalenca dMMR/MSI pri različnih rakih Povzeto po Le DT, et al. Science. 2017 Razdelitev RDČD Guinney J, et al. Nat Med. 2015 122 RDČD stadij II MSI/dMMR -POZITIVNI prognostični označevalec majhna možnost ponovitve brez adj KT adj KT ne vpliva na pojav oddaljenih zasevkov INDICIRANO SLEDENJE 1. Sargent, et al. JCO. 2010. Prognoza RDČD stadij II in MS status 1. Roth AD, et al. J Natl Cancer Inst. 2012. 123 ESMO smernice Argiles, et al. Ann Oncol. 2020. Metastatska oblika RDČD Povzeto po Dirk Arnold, Oxford Academy. 2021. 124 ASCO 2020 Keynote 177: pembrolizumab v 1. redu ST Thiery A, et al. ASCO 2020 Številna vprašanja • 2 leti terapije dovolj ali preveč? • Kateri zaviralci imunskih kontrolnih točk so najbolj učinkoviti? (Nivo/ipi ORR 55% nov SOC v prihodnosti?) • Zakaj nekateri bolniki na zdravljenje ne odgovorijo? • Lokalni progres bolezni • Reindukcija učinkovita? 125 ESMO 21 - reindukcija Reindukcija zdravljenja s pembrolizumabom je pogosto ponovno učinkovita Le DT, et al. ESMO 2021 Zaključki • Vsi bolniki s karcinomom debelega črevesja in danke morajo imeti ob diagnozi napravljeno testiranje na MMR/MSI • Stadij II – za načrtovanje adjuvante terapije (DA/NE!) • Stadij IV – za načrtovanje najbolj uspešne sistemske terapije – gre za prediktivni označevalec uspešnosti imunoterapije 126 MULTIDISCIPLINARNA OBRAVNAVA ONKOLOŠKEGA BOLNIKA V TERCIARNEM CENTRU Klinični primer bolnika z metastatskim MSI adenokarcinomom cekuma Karla Berlec, dr.med in Nežka Hribernik, dr.med 11. šola tumorjev prebavil 2.12.2021, Ljubljana 58-letni bolnik • Družinska anamneza: / • Pridružene bolezni: AH (perindopril), brez alergij na zdravila • Socialna anamneza: brez razvad 127 Onkološka diagnoza • Leta 2017 Ne-Hodgkinov limfom, DVCB limfom želodca, stadij I.B.E., zdravljen s kemoimunoterapijo (6x R-CHOP) do marca 2018, v remisiji • Junij 2020 Sideropenična anemija (Hb ‹ 90 → dodatna diagnostika Diagnostika • Gastroskopija: brez znakov ponovitve limfoma • Kolonoskopija: tumorska masa cekuma, 3x3.5 cm Bx: invazivni zmerno/slabo diferenciran adenokarcinom • UZ jeter in MRI jeter: številne in obsežne lezije jetrnega parenhima ter patološke bezgavke mezenterialno FNA spremembe v levem jetrnem režnju: metastaza adenokarcinoma • RTG slikanje pljuč: brez infiltratov 128 Julij 2020 Predstavitev na MULTIDISCIPLINARNEM KONZILIJU ONKOLOŠKEGA INŠTITUTA LJUBLJANA Molekularna diagnostika • Glavna diagnoza: adenokarcinom cekuma, gradus 3, stadij cT3 N2 M1 - jetrni zasevki • Sklep konzilija: Indicirano je sistemsko zdravljenje. • • • • NGS testiranje (panel TST 170-DNA): -PAN RAS, BRAF nemutiran -HER2 nepomnožen -MSI 129 GASTRO konzilij: Prošnja ZZZS za kritje zdravljenja z imunoterapijo s pembrolizumabom v prvem redu zdravljenja Julij 2020 Sistemska kemoterapija po shemi CapOX (2x), premostitveno do odobritve munoterapije s strani ZZZS IZHODIŠČNI CT pred IT september 2020 • Že znan večji tumor cekuma, suspektno za preraščanje. • Ob tumorju v mezenterialnem maščevju večja mehkotkivna formacija, depoziti?, patološke bezgavke? • Suspektne bezgavke retroperitonealno. • Zasevki v jetrih. • Suspektna hipodenzna lezija v korpusu vretenca Th3. 130 Odobritev s strani ZZZS September 2020 Uvedba zdravljenja z imunoterapijo s pembrolizumabom ( 200mg/3t) CT december 2020 • Regres sprememb v jetrih. • Pomnožene bezgavke v mediastinumu in povečanje bezgavke v desnem hilusu??? • zmanjšanje metastaze v mezenteriju • Dober učinek sistemske imunoterapije • Nadaljevanje z Th 131 Februar 2021 • P.S po WHO 0-1, občasne bolečine ob popku, ne potrebuje analgezije • Nadaljevanje z imunoterapijo CT marec 2021 • Regres patoloških bezgavk v prsnem košu, • zelo dober regres metastaz v jetrih • regres metastaze v mezenteriju. na novo skeletna metastaza v področju sakruma 132 SBRT zasevka v sakrumu , 5x6 Gy April 2021 Bolečine ob popku D hujše, potrebna analgetična th Metastaza v mezenteriju ni primerna za RT Nadaljevanje z imunoterapijo CT april 2021 • Metastaza v mezenteriju večja (izgled nekroze) • popoln regres metastaz v jetrih in patoloških bezgavk v prsnem košu • Stagnacija osteolitične metastaze v sakrumu (učinek RT je pričakovati v nekaj mesecih). UZ trebuha– nekroza 40-50% tumorske formacije 133 Neznosne bolečine abdominalno, Izguba telesne teže (6kg) Maj 2021 • PROTIBOLEČINSKA AMBULANTA • PREHRANSKA AMBULANTA • GASTRO KONZILIJ- konzultiran kirurg za KRG resekcijo metastaze v mezenteriju? Po 12. aplikacijah imunoterapije obsežen zasevek v področju mezenterija, povzroča hude bolečine, slaba kvaliteta življanja, brez apetita, hujšanje, prvi znaki kaheksije Multidisciplinarna odločitev za operacijo 5.5 2021 do 13.5. 2021 hospitalizacija na H1 oddelku predoperativna priprava s parenteralno prehrano 134 • 13. 5. 2021 oddelek za kirurgijo Onkološkega inštituta Razširjena desna hemikolektomija z resekcijo tankega črevesja (1 m), ileotransverzoanastomoza ter šivi na področje vene mezenterike superior • Po op premeščen v EIT, brez zapletov, po drenu minimalno serohemoragično, postopno hrana per os • 14.5.2021 premeščen na kirurški oddelek • 20.5.2021 odpuščen v domačo oskrbo 135 Patohistološki izvid: adenokarcinom cekuma, stadij ypT2 N2 (od 18 odvzetih bezgavk v nobeni vitalnih celic, v 5 prisotne regresivne spremembe) Odstranjen 9 cm tumor, najverjetneje konglomerat bezgavk, od tega 80% nekroze. Junij 2021 kontrolni PET/CT, kompletni odgovor v jetrih in bezgavkah, stanje po desni hemikolektomiji, kopičenje v metastazi v sakrumu. Drugje ni videti jasnih zasevkov. Dodatna konzultacija z radiologom: zasevek v sakrumu ni progresu, zasevek se že remineralizira, na robu zasevka je že prisoten kalus. Še dodaten dober delni odgovor bolezni. 136 • Nadaljevanje z imunoterapijo Junij 2021 • Brez bolečin v predelu abdomna, • bolečine jakosti do 3/10 v področju sakruma, kjer je prejel RT v aprilu 2021. • Brez drugih težav. • Prehranska ambulanta: Postopoma pridobiva na kondiciji, apetit primeren, ORS in FortiFit. . • Protibolečinska ambulanta: Targinact 1 tbl. na 12 ur, Cymbalta 30 mg 1 tbl. zjutraj, Analgin, Sevredol pp Od junija 2021 dalje… • PS po WHO 0/1, polno aktiven • nadaljevanje z imunoterapijo s pembrolizumabom • Zaradi kostnih zasevkov prejema zoledronsko kislino 137 CT november 2021 • Na novo patološka lezija v mehkih tkivih ob sakrumu desno v ishiadičnemu foramnu • Nekrotična? Tumorska? Vnetna? Bolečine D sakralno, blago šepanje 29.11 UZ – tekočinska kolekcija, istega dne drenaža, neuspešno Kako dalje? 138 Novosti v sistemskem zdravljenju rakov biliarnega trakta- 2021 11.šola tumorjev prebavil - IZBRANA PREDAVANJA 2. in 3.December 2021 doc.dr.Martina Reberšek, dr.med. Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana Sistemsko zdravljenje BTR • Adjuvantno • (Neoadjuvantno?) • Sistemsko zdravljenje neoperabilne, lokoregionalno napredovalne/metastatske bolezni 139 Sistemsko zdravljenje BTR Valle JW, et al. Biliary tract cancer. Lancet 2021; 397: 428–44. Adjuvantno sistemsko zdravljenje Horgan AM,Knox JJ.Adjuvant Therapy for BiliaryTract Cancers. Volume 14 / Issue 12 / December 2018 Journal of Oncology Practice, 2018; 14:12. 140 NCCN Metastatska bolezen • Sistemska kemoterapija • Imunoterapija • Tarčno zdravljenje 141 Molekularno-genetsko testiranje BTR Valle JW, et al. Biliary tract cancer. Lancet 2021; 397: 428–44. Trenutna priporočila za sistemsko zdravljenje BTR - adjuvantno zdravljenje • Neo-adjuvantno zdravljenje: - ni standardno • Adjuvantno zdravljenje: - kapecitabin v monoterapiji 142 NCCN Trenutna priporočila za sistemsko zdravljenje BTR - metastatska bolezen Sistemska kemoterapija: - 1.linija: gemcitabin + cisplatin (PS ECOG 0-1), gemcitabin mono (PS ECOG 2) - 2.linija: FOLFOX ali Nal-IRI+5FU/LV Imunoterapija: - 1.linija: : MSI-H/dMMR → pembrolizumab - 2.linija: : nivolumab, MSI-H/dMMR/TMB-H → pembrolizumab Tarčna terapija - 1.linija: poz. NTRK fuzije →larotrekDnib, entrekDnib - 2.linija: → NTRK fuzije →larotrekDnib, entrekDnib → mt BRAF V600 → dabrafenib+trameDnib → mt IDH1 → ivosidenib → FGFR2 fuzije ali preureditve → pemigaDnib 143 Adenokarcinom biliarnega trakta Prikaz primera Jasna Knez Arbeiter, dr. med. Doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. 11. Šola tumorjev prebavil 2.-3. 12. 2021, Ljubljana Anamneza • M. P. (m), 5.11.1952, 66 let • DA: Brat dvojček (62 let) in mama (68 let) rak žolčevoda, babica po očetovi strani rak na rodilih. • Otroške bolezni: prebolel ošpice • PB: 5 let SB tip 2 na per os terapiji, 2013 operiran po poškodbi levega kolena. • A:/ • T: trenutno /, pred operacijo Glucophage 2x850mg. • R: nekadilec, alkohol priložnostno. • S: poročen, živi z ženo, ima 2 odrasla otroka, je upokojen strojevodja. 144 Anamneza Potek bolezni Nenamerno hujšanje ob nespremenjenem apetitu Občasno zbadanje v žlički Zlatenica Aholično blato Temen urin Utrujenost UZ abdomna CT abdomna ERCP Operativno dravljenje • 6/2018 Whipplova resekcija. Po operaciji brez zapletov. Adenokarcinom ductus holedohus, zmerno diferenciran, vrašča v duktus do globine 7mm, pT2. H Obsežna perinevralna invazija, brez vaskularne invazije, tumor odstranjen v celoti. V odstranjenem žolčniku kronični holecistitis s prisotno holesterulozo. Omentum brez posebnosti, ductus holedohus distalno od tumorja brez posebnosti. Peripankreatične bezgavke 0/8, bezgavke ob želodcu 0/4, v resekcijskih površinah na želodcu in dvanajstniku ni posebnosti. Bezgavka ob a. hepatici 0/1. 145 T2 N0 M0 R0, stadij II. 1. pregled • 7/2018 • TT 74 kg, TV 181 cm. • Ves čas dober apetit, prebava takoj po operaciji neredna, driske ni imel. • Bolečin nima, rana zaceljena. • PS po WHO 0. • Lab: Hb 112 g/L, ostalo brez odstopanj vključno s tu markerjema CEA in CA 19-9. Konzilij Klinična pot 146 Adjuvantno zdravljenje J.N. Primrose et al. Lancet Oncol 2019; 20: 663–73// mOS 53m vs. 36m. Adjuvantno zdravljenje • 7/2018 – 2/2019 kapecitabin 1250 mg/m2 /12 ur 14/21. • Brez večjih stranskih učinkov, brez prekinitev, povrne se mu dobro počutje. • Začne izgubljati na telesni teži S 5. ciklusom uvedemo Prosure 2x220 ml in Kreon 25.000 enot pred glavnim obrokom. • Po 7. ciklusu sindrom roka noga G1, neguje z mazilom. • Nihanje Hb 112-130 g/L. • Ob zaključku v lab. povišan CEA (7.1ug/L), CA 19-9, LDH in CRP N. Slikovne preiskave. • 4/2019 dobro počutje, pridobil je na telesni teži. • V lab. normalne vrednosti tu markerjev. • Kontrolni CT: v laterobazalnem segmentu d.sp.r. 4mm nodul premajhen za natančno opredelitev, v ostalem brez znakov za razsoj. • Kontrolni PET CT: brez sprememb suspektnih za razsoj bolezni, • 5/2019 klinično in lab. brez odstopanj kontrole pri kirurugu. 147 Prvi progres bolezni • 8/2020 Redna kontrola, subjektivno brez težav. CT: zasevek v 7.jetrnem segmentu Φ 25mm, kronično spremenjen pankreas. LAB: blag porast CA 19-9 (7.6 ug/L) 9/2020 PET/CT: metabolno aktiven zasevek v 7. jetrnem segmentu. • 11/2020 RFA Ablacija 15 min s 60W (UKC Ljubljana) 1/2021 CT: Na mestu abliranega zasevka avitalna hipodenzna sprememba Φ 12 mm, na novo viden zasevek v 8. jetrnem segmentu. Patološka bezgavka v mezenteriju Φ 17 mm in več okroglastih povečanih bezgavk nižje centralno v mezenteriju do Φ 10 mm. • 2/2021 ponoven pregled v ambulanti: TT 75kg, PS po WHO 0, v statusu brez posebnosti. • Lab: Hb 129 g/l, v ostalem brez odstopanj vključno s tu markerji. NGS konzilij/Molekularno testiranje • Holangiokarcinom, redek, eden izmed rakov z največ genskimi alteracijami. • FGFR2 fuzije in mutacije v IDH1, IDH2, in BRAF genih pogosteje v iCCA, • HER2 (ERBB2) mutacije in amplifikacije predominantno v pCCA in dCCA, tudi pri raku žolčnika, • KRAS in TP53 mutacijo skupne vsem podtipom, • NTRK genske fuzije so redke, ni značilne razporeditve med podtipi CCA. 148 NGS konzilij /Molekularno testiranje • Večgensko testiranje s panelom T170 (DNA in RNA) in imunohistokemično barvanje MMR na resektatu primarnega tumorja. 1. Linija zdravljenja PFS, Hazard ratio = 0.64 (95% CI 0.53–0.76), P < 0.001//mPFS 8.8m vs. 6.7m J.W. Valle et al. Annals of oncology 25: 391–398, 2014 doi:10.1093/annonc/mdt540 149 1. Linija zdravljenja OS, Hazard ratio = 0.65 (95% CI 0.54–0.78), P < 0.001//mOS 11.7m vs. 8.1m. J.W. Valle et al. Annals of oncology 25: 391–398, 2014 doi:10.1093/annonc/mdt540 1. Linija zdravljenja • 2/2021 uvedba gemcitabin (1000mg/m2)+cisplatin (25mg/m2) 7/7/14. • Izguba apetita, hujšanje, jutranja okorelost ambulanta za klinično prehrano. • Na dan predvidenega pričetka 3. ciklusa klic žene; 3 dni povišana temp. do 39°C, mrzlica, slabo počutje. Pregledan na urgenci (lab. izključijo nevtropenijo in vnetje). • Čez 7 dni klic iz UKC LJ, gospod je hospitaliziran zaradi sepse ob jetrnem abscesu (E.coli); prodor skozi diafragmo, fistula z empiemom plevre desno. • Po neuspeli drenaži v področni zdr. ustanovi premeščen v UKC LJ, perkutana drenaža, dekortikacija plevre, Ciprinol 500 mg/12 ur. • 5/2021 pregled v ambulanti; apetit se vrača, izgubil je 6 kg, prebava je urejena. Brez bolečin. Želi si podaljšanja premora. Predviden pregled pri gastroenterologu in kontrolni UZ abdomna. • rtg p/c: fibrozne spremembe po empiemu in posegih, brez izliva. • UZ abdomna: na mestu abscesa z zrakom izpolnjena formacija v desnih jetrih, ter 10 mm velika hiperehogena kroglasta formacija, najverjetneje hemangiom. • Lab: normocitna anemija (Hb117 g/L), markerji N. • PS po WHO1; postopoma viša telesno aktivnost, pridobiva na telesni teži. 150 1. Linija zdravljenja • 6/2021 nadaljevanje s 3 ciklusom, brez večjih odstopanj. • 7/2021 ob pričetku 5A ciklusa v lab. CA 19-9 (36 ug/L) • N slikovne preiskave. znižanje odmerka (75%). 9/2021 CT (po 6B cikliusu): na novo nodusi v pljučih obojestransko do Φ 6mm, malo proste tekočine v abdomnu, v jetrih brez dinamike, na novo Φ 13mm patološka bezgavka med želodcem in lienalno veno. Anemija s Hb 89 g/L, nadalje CA 19-9 40ug/L. Transfuzija, vstavitev VAP. 2. Linija zdravljenja OS, adjusted HR 0·69 [95% CI 0·50–0·97], p=0·031// mOS 6.2m vs. 5.3m. A. Lamarca et al. Lancet Oncol 2021; 22: 690–701 151 2. Linija zdravljenja • 10/2021 pričetek 2. linije; FOLFIRI+GCSF • Do danes prejel 4 polne cikluse, brez večjih neželenih učinkov. • Lab. stabilen vključno s tu markerji. CT 10/2021: stagnacija bolezni na vseh znanih lokacijah (pljuča, mezenterij, jetra), brez novo nastalih sprememb. Anti-Her2??? 152 11. ŠOLA TUMORJEV PREBAVIL Kardiotoksičnost sistemske terapije pri tumorjih prebavil Marko Boc, dr.med. Ljubljana, 02.12.2021 AGENDA • KADIOTOKSIČNOST FLUOROPIRIMIDINOV (5-FU, kapecitabin) • KARDIOTOKSIČNOST VEGF INHIBITORJEV (bevacizumab, aflibercept) • KARDIOTOKSIČNOST HER2 INHIBITORJEV (trastuzumab) • KARDIOTOKSIČNOST EGFR INHIBITORJEV (cetuksimab, panitumumab) • KARDIOTOKSIČNOST TKI INHIBITORJEV (regorafenib) 153 FLUOROPIRIMIDINI 5-FLUOROURACIL (iv.) KAPECITABIN (per os) hrbtenica shem, ki jih uporabljamo pri zdravljenju malignomov prebavil JEDRO 5-FU • spada v skupino antimetabolitov • je analog pirimidina, ki • • inhibira sintezo DNA se vpleta v delovanje RNA in DNA • deluje preko nepovratne inhibicije timidilat sintaze KAPECITABIN • je peroralni prekurzor 5-FU, ki se v celici pretvori v aktivno obliko • Incidenca kardiotoksičnosti 1,2-18% • • • • • odmerek način aplikacije kombinacija z drugimi kardiotoksičnimi zdravili pridruženo obsevanje različna pre-existentna KV obremenjenost bolnikov dTTP - deoxytimidin trifosfat TS – timidilat sintaza FdUMP - 5-fluoro-deoxy-uridine-monofosfat J Gastrointest Oncol 2019;10(4):797-806. Drugs 1999;57:475-84. FLUOROPIRIMIDINI Yuan et al. Cardio-Oncology (2019) 5:13. Sorrentino MF, et al. Cardiol J, 2012; 19(5): 453-8. J Gastrointest Oncol 2019;10(4):797-806. Opisane vrste kardiotoksičnosti: 1. Angina pektoris 2. Miokardni infarkt 3. Kongestivna odpoved srca 4. Kardiomiopatija 5. VT 6. SVT 7. Podaljšanje QT 8. Nenadna smrt 9. Kardiogeni šok 10. Koronarna disekcija 11. Miokarditis, perikarditis • najpogosteje med 1. ciklusom KT • lahko se pojavi kadarkoli med infuzijo oz. v 1-2 dneh po infuziji • najpogosteje v prvih 72. urah in ne kasneje kot po 3. ciklusu • srednji čas do pojava simptomov je 12h od začetka infuzije • simptomi in EKG spremembe minejo hitro po zaustavitvi infuzije (drugače pri kapecitabinu  prolongirana izpostavljenost) • kardialne komplikacije lahko trajajo še tedne in mesece po končanju zdravljenja 154 FLUOROPIRIMIDINI DIREKTNA POŠKODBA CELIC ISHEMIJA Koronarni vazospazem Metabolizem 5-FU v toksični fluoroacetat Motnja delovanja DPD encima Disfunkcija gladkega mišičja Poškodba zaradi prostih radikalov Direktna poškodba miokarda Indukcija apoptoze Direktna poškodba endotelijskih celic Odklop mitohondrijev in zmanjšana aerobna učinkovitost Možni mehanizmi: Motena sinteza NO Disfuncija endotela 1. Koronarni vazospazem (ishemija) 2. AI poškodba miokarda 3. Poškodba endotelija 4. Trombogeni efekt 5. Direktna miokardna toksičnost zaradi nekroze 6. Globalna disfunkcija 7. Akumulacija metabolitov Povečan nivo vWF Miokarditis NO – dušikov oksid vWF – von Willebrandov faktror DPD – dihidropirimidn dehidrogenaza Taksotubo kardiomiopatija Motena morfologija rdečih krvničk in zmanjšana kapaciteta prenosa kisika Agregacija trombocitov in trombotični dogodki Ther Adv Med Oncol 2018, Vol. 10: 1–18. Sorrentino MF, et al. Cardiol J, 2012; 19(5): 453-8. FLUOROPIRIMIDINI KVS/AP – najbolj pogost kardialni simptom1 Odvisna od odmerka. Tsibiribi et al. Bull Cancer, 2006; 93: 27-30. Bolus: 1.6-3% Podaljšana inf.: 7.6-18% 1350 bolnikov brez kardialnih bolezni BOLNIKI Z ŽE ZNANO KMP!!! 1.2% kardiotoksičnosti (MI, AP) • 19%, lahko traja še 12 ur po ustavitvi inf.2 • bolečina za prsnico v mirovanju z spremembami ST spojnice v EKG, +/- troponin • ponavadi so že prisotne aterosklerozne spremembe na koronarnem žilju (ni pa nujno3) • mehanizem: • konstrikcija vaskularnih gladkih mišic preko aktivacije protein kinaze C • disfunkcija endotela Yuan et al. Cardio-Oncology (2019) 5:13. 1. Meydan N, et al. Jpn J Clin Oncol, 2005; 35: 265-70. 2. Wacker A, et al. Oncology 2003; 65: 108-12. 3. Sorrentino MF, et al. Cardiol J, 2012; 19(5): 453-8. 4. Becker K, et al. Abstract. Drugs, 1999; 57: 475-484. 5. Saif M, et al. Expert Opin Drug Saf, 2009; 8: 191-202. 155 FLUOROPIRIMIDINI TERAPEVTSKE MOŽNOSTI REINDUKCIJA • ponovitev v 82-100%4 • 18% smrtnost5 • če se le da se reindukciji izognemo, predvsem pri bolnikih z nesignifikantno koronarno boleznijo (KB) • bolniki z signifikantno KB po revaskularizaciji • pretehtati korist proti tveganju • če že je potreben skrben nadzor takih bolnikov UPORABA ALTERNATIVNIH SHEM • težko če gre za dopolnilno zdravljenje • lažje pri metastatski bolezni, recimo pri CRC • CPT-11 mono +/- EGFR inh • CPT-11 + OX +/- EGDR inh • Trifluridin/tiperacil • S-1 (tegafur) NEUČINKOVITE TERAPEVTSKE METODE • ni dokazano, da bi nižanje odmerka zmanjšalo tveganje za CV dogodek • uporaba nitratov ali blokatorjev Ca kanalckov ne zmanjša tveganja za CV dogodek oz. za to ni trdnih dokazov UPORABA DRUGIH MODALITET – LOKALNO ZDRAVLJENJE (ČE JE TO MOŽNO OZ. INDICIRANO) UPORABA ANTIDOTOV • obsevanje (SBRT) • kirurgija • EKT, ablacija, embolizacija • lahko za zdravljenje toksičnosti (Uridin acetat) pri predoziranju, ne pa kot profilaksa Ther Adv Med Oncol 2018, Vol. 10: 1–18. FLUOROPIRIMIDINI EKG 47L KT po shemi FOLFOX (dopolnilno) 12h po začetku infuzije bolečina za prsnico troponin 0.05ng/ml (0h)  0.14ng/ml (48h) UZ srca naslednji dan  EF 20-25% z hudo hipokinezijo lateralne stene • koronarografija ne pokaže preeksistentnih stenoz na koronarnem žilju • EKG6t bp • UZ srca6t 55-60% EF • • • • • Hiperakutni T valovi brez sprememb ST spojnice • • • • • 58L KT po shemi FOLFOX (metastaska b.) ob tretjem ciklusu dispnea in kašelj troponin negative UZ srca  EF 20-25%  EF 15-20%6m Yuan et al. Cardio-Oncology (2019) 5:13. Sunusna tahikardija in novonastali levokračni blok 156 VEGF INHIBITORJI BEVACIZUMAB • humanizirano IgG monoklonsko protitelo  inh. liganda VEGF-A • kardiotoksičnost • specifična skupini VEGF inhibitorjev • hipersenzitivna reakcija ob sprostitvi citokinov (hipotenzija, dispneja, hipoksija, vročina) • arterijska hipertenzija • srčno popuščanje (incidenca 1,3%) • specifična za bevacizumab • povečana verjetnost tromboemboličnih dogodkov Sorrentino MF, et al. Cardiol J, 2012; 19(5): 453-8. BEVACIZUMAB ARTERIJSKA HIPERTENZIJA MEHANIZEM NASTANKA OZ. POSLABŠANJA: • inhibicija neo-vaskularizacije • motnje v neurohormonskega ravnotežja • endotelijska disfunkcija z zmanjšano produkcijo vaskularnega NO • renalna disfunkcija VEGF INHIBITORJI RIZIČNI DEJAVNIKI: • starost > 65 let • preeksistentna hipertenzija • BMI ≥ 25 • kajenje • hiperholesterolemija ZDRAVLJENJE: • antihipertenzivi oz. prilagoditev le the • je reverzibilna in odvisna od odmerka in trajanja izpostavljenosti oz. dolžine zdravljenja • RR 7,5mg/kgTT = 3,0 (incidence 2,7-32%), • RR 15mg/kgTT = 7,5 (incidence 17,6-36%) • 1-6 mesecev od pričetka zdravljenja MANIFESTACIJA: • 5-36%  huda hipertenzija (RR >200/110) • redko z encefalopatijo ali krvavitvijo v CŽS J Gastrointest Oncol 2019;10(4):797-806. BioDrugs volume 25, pages159–169 (2011). 157 ZDRAVLJENJE: • svetuje se redno merjenje KT • ponavadi ACE inhibitorji, inhibitorji angiotenzinskih receptorjev in blokatorji kalcijevih kanalčkov • NE diltiazem in verapamil  inhibicija CYP3A4 kot pri bevacizumabu samem BEVACIZUMAB ARTERIJSKA HIPERTENZIJA VEGF INHIBITORJI PFS HR=0,57 (95%CI: 0,46-0,72) p=<0,001 OS HR=0,50 (95%CI: 0,37-0,68) p=<0,001 Cai et al. World Journal of Surgical Oncology 2013, 11:306. BEVACIZUMAB TROMBOEMBOLIČNI IN DRUGI DOGODKI • ARTERIJSKI EMBOLIZMI VEGF INHIBITORJI • KARDIALNA ISHEMIJA • RR 1.37; 95CI: 1,10-1,70 p=0,004 • VENSKI EMBOLIZMI • RR 4.4; 95CI: 1,59-12,70 p=0,004 • CEREBRALNA ISHEMIJA • RR 1.29; 95CI: 1,12-1,47 p<0,001 • RR 6.67; 95CI: 2,17-20,66 p=0,001 • KRVAVITEV • RR 2.74; 95CI: 2,38-3,15 p<0,001 • VEČJE TVEGANJE PRI VIŠJIH ODMERKIH in DALJŠI IZPOSTAVLJENOSTI J Am Heasrt Assoc. 2017 Aug 10;6(8). 158 VEGF INHIBITORJI AFLIBERCEPT • VEGF-Trap • popolnoma humaniziran rekombinantni fuzijski protein • inhibitor aktivnosti VEGF-A, VEGF-B in PIGF • delovanje v smislu “pasti” za ligande  inhibicija neovaskularizacije VEČJA VERJETNOST ZA NASTANEK AH PRI AFLIBERCEPTU KOT PRI BEVACIZUMABU • kardiotoksičnost • arterijska hipertenzija • vsi G: 16.7-51.4%, G3-4: 6.3-27.3% • 50% med 1-5 ciklusom • ni povezave z RR pred pričetkom zdravljenja • Vsi G OR 1.93, 95%CI 1.61-2.32, p<0,001 • G3-4 OR 2.06, 95%CI 1.79-2.37, p<0,001 • srčno popuščanje • povečana verjetnost tromboemboličnih dogodkov Clinical Drug Investigation volume 34, pages231–240 (2014) Sorrentino MF, et al. Cardiol J, 2012; 19(5): 453-8. ANTI-HER2 TRASTUZUMAB • monoklonsko protitelo  tarča HER2 receptor TOGA (registracijska študija) ↓ LEVF za 10% pod vrednost 50% • ~ 10-20% karcinomov želodca • ~ 5% kolorektalnih karcinomov KT+trastuzumab 5% • 5-14% RASwt vs. vs. KT 1% Lancet 2010; 376: 687–97. • kardiotoksičnost • srčno popuščanje 1-4% (RR 5.11, 90%CI 3.00-8.72) • ~ 10% asimptomatsko znižanje LVEF (RR 1.83, 90%CI 1.36-2.47) • če dodamo antracikline se verjetnost kardiotoksičnosti poveča na 34% • drugi rizični dejavniki: starost, preekzistentna bolezen srca (↓LEVF), ↑BMI • je večinoma reverzibilna ob prenehanju zdravljenja Medicine (2016) 95:44(e5195). 159 ANTI-HER2 TRASTUZUMAB Trastuzumab inhibira HER2 receptorje KONGESTIVNO SRČNO POPUŠČANJE:      ↑ sistemska žilna rezistenca ↑ aEerload ↑ stres miokarda ↓ zmanjšan mikrovaskularni koronarni pretok apoptoza kardiomiocitov ↓ ekspresija eNOS ↓ biorazpoložljivost NO Disfunkcija endotela ↑ANG II (motena vazodilatacija) ↑ ROS (reaktivni kisikovi radikali) Vascular Health and Risk Management 2015:11 223–228. EGFR INHIBITORJI CETUKSIMAB • himerno monoklonsko protitelo  inhibitor EGFR 62 BOLNIKOV Tang et al. Medicine (2017) 96:3. 160 EGFR INHIBITORJI CETUKSIMAB • hipomagnezemija (do 5,8% G3-4) ONCOLOGY Vol 22 No 1, Volume 22, Issue 1 • progresivno zniževanje z trajanjem terapije NAJPOGOSTEJŠE EKG SPREMEMBE Depresija ST spojnice 38.7% (24) bolnikov Tudi: -AF -podaljšan QRS -reverzni T valovi Reverzibilne spremembe -razen pri 4 bolnikih (6,5%) Tang et al. Medicine (2017) 96:3. EGFR INHIBITORJI PANITUMUMAB CETUKSIMAB & PANITUMUMAB J Gastrointest Oncol 2019;10(4):797-806. • humanizirano monoklonsko protitelo  inhibitor EGFR • signifikantno poveča verjetnost pojava artitmij (p=0.036) • ni signifikantnega vpliva na druge kardialne (p=0.24) ali ishemične (p=0.087) dogodke • hipomagneziemija - panitumumab (do 4% G3-4) • hipomagneziemija - cetuksimab (do 5,8% G3-4) • progresivno zniževanje z trajanjem terapije 161 ONCOLOGY Vol 22 No 1, Volume 22, Issue 1 TKI INHIBITORJI REGORAFENIB • multikinazni inhibitor TK • tudi VEGFR Vsi G ~44% G3-4 ~12.5% Vsi G (RR) • AH 4.1% 0 (95% CI, 3.07–5.46; P<.00001) • krvavitev 2.71% (95% CI, 1.45–5.08; P=.002) • tromboza 1.27% (95% CI, 0.49–3.27; P=.62) • srčno pop. 0.79% (95% CI, 0.16–3.94; P=.77) največja pojavnost ob 1. ciklusu ob kasnejših ciklusih manj G 3-4 (RR) • AH 5.82% (95% CI, 3.46–9.78; P<.00001) • krvavitev 0.9% (95%CI, 0.50–1.61; P=.72) • tromboza 1.28% (95% CI, 0.48–3.41; P=.62) • srčno pop. 1.15% (95% CI, 0.23–5.69; P=.86) izogibanje diuretikom + driska !!! ishemični dogodki redki J Gastrointest Oncol 2019;10(4):797-806. ZAKLJUČEK J Gastrointest Oncol 2019;10(4):797-806. 162 Kardiotoksičnost sistemske terapije pri tumorjih prebavil Marko Boc, dr. med., Rozala Arko dr.med., Primer bolnika Ljubljana, 2. december 2021, 11. šola tumorjev prebavil 60-letna bolnica Januar 2019 • Družinska anamneza: stric pri 80 letih zbolel za neznanim rakom. • Dosedanje bolezni: po poškodbi kolena, sicer zdrava. • Redna terapija: / • Razvade:15 let kajenja 1-2. cig/dan. 2 leti ne kadi. Alkohol 0. • Soc. anamneza: upokojeni ekonomist tehnik. Živi z možem in hčerjo. • Kolonoskopija: V globini 30 cm od anusa, adenokarcinom. CT trebušnih organov s ks: tumor kolona descendensa, lokalno širjenje v mezosigmoidno maščevje, regionalne bezgavke. Metastaze v jetrih. CT prsnih s KS: brez posebnosti. 163 December 2018 operirana: laparoskopija, konverzija, resekcija rektosigme. Histološki izvid: zmerno diferenciran adenokarcinom sigme, pT4a N1b M1c, bezgavke 3/16. Genotipizacija tumorja: Metastatski adenokarcinom sigme z metastazami v jetrih, regionalnih bezgavkah ter karcinoza peritoneja, nemutiran. Konzilij: uvedba sistemskega zdravljenja 1. Red zdravljenja: XELOX + cetuksimab • • • • Nepravilno jemanje kapecitabina (3t). Gastroenteritis. Akneiformni izpuščaj (doksicklin). Parestezije, utrujenost. • 1. CT dvojček po 4. ciklusih: regres jetrnih metastaz, brez novonastalih metastaz. • 2. CT dvojček po 8. ciklusih: stagnacija, patološke mase na jajčnikih. • Ad ginekolog: krukenbergov tumor Na vzdrževalnem zdravljenju: kapecitabin + tedenski cetuksimab. Oktober 2019: Operacija: adneksektomija, tubektomija, resekcija jetrne metastaze ter apendektomija. 164 December 2019: 2.red:FOLFIRI + afliberacept (reducirani odmerek) • Po 2. ciklisu decembra 2019: ↑↑↑ KT do 200 mmHg, zaradi piskanja ter hropenja potrebuje nujno medicinsko pomoč. Bolečine v prsnem košu, zanika. • RTG p.c. : izrazit intersticijski edem in alveolarni edem. • kisik po VM, uvedena diuretična terapija s furosemidom v kontinuirani infuziji (rekompenzacija). • EKG ob sprejemu:sinusni ritem s fr. 109/min, normalna os, nakazane denivelacije ST spojnice v V3 in V4. • Laboratorijski izvidi ob sprejemu na KOK : Pred sprejemom: S-Troponin I (hs) 684 ng/L Kontrolni: S-Troponin I (hs) 390; Pred odpustom: S-Troponin I (hs) 254 S-NT-pro BNP 4069,0, UZ srca: Normalno velik levi prekat z zmerno znižanim iztisnim deležem EF(35%) LV, VTI 11, PH (50 mmHg) s segmentinimi motnjami bazalnih in srednjih segmentov, neskladnimi s koronarnimi povirji. Levosimendan UZ srca po levosimendanu: ni pokazal pomembnega izboljšanja srčne funkcije, (EF 33%) z izgledom inverse Takotsubo Koronarografija: brez zoožitev na žilah. MR srca: Normalno velik levi prekat z izrazito oslabljeno funkcijo (EF 34%), jasnih strukturnih sprememb v srčni mišici ni videti. Nakazano obarvan perikard in manjši izliv - draženje perikarda? 165 Uvedba terapije za srčno popuščanje: - sprva ACE zaviralec in spironolakton. - blokator beta adrenergičnih receptorjev : karvedilol - ACE zaviralec smo zamenjali z Entresto. Zaključek: pljučni edem ob prvi dekompenzaciji srčnega popuščanja, ki je najverjetneje posledica kardiotoksičnega delovanja kemoterapevtikov. Kontrolni UZ srca, januarja 2020: Vidno izboljšanje praktično brez UZ zaznane patologije. Pro-BNP 88. Kontrolni pregledi pri kardiologu: stabilno stanje, brez nadaljnjega poslabšanja SP. Januar 2020 do aprila 2020: irinotekan v monoterapiji April 2020 do december 2020: ob nakazanem progresu v jetrih irinotekanu dodan cetuksimab. December 2020: progres jetrnih zasevkov, hidronefroza – uvedba Trifluridina (Lonsurfa). Februar 2021: (progres v medenici, karcinoza peritoneja)- uvedba regorafiniba (regres po 4. ciklusih). Oktober 2021 : progres bolezni na vseh lokalizacijah - uvedba panitumaba v monoterapiji. Očiten upad t.markerjev, LDH, CRP ter izboljšanje hepatograma ???? 166 47-letna bolnica Družinska anamneza: Ni malignih bolezni. Oče SB2. Mama je srčna bolnica (PM). Na srčna obolenja oz. srčne infarkte negativna. Otroške bolezni: b.p. Dosedanje bolezni: leta 1992 -prometno nesrečo, op. desni goleni. Maja 2018 je imela napravljen LETZ. Že nekaj časa na hrbtu levo nad črevnično kostjo opaža rezistenco (lipom). Redna terapija: ne prejema. Alergije: zanika. Razvade: kadi približno 20 let do 10 cigaret dnevno, alkohola ne uživa. Socialna anamneza: po poklicu je finančna referentka. Živi v hiši z možem in z dvema hčerama. April 2019 stenozantni adenokarcinom sigmoidnega kolona, slabo diferenciran, s pozitivnimi lokalnimi intraabdominalnimi bezgavkami. Na CT- brez oddaljenih zasevkov. Laparoskopska resekcija rektosigme, z ekscizijo tumorja peritoneja male medenice. KRAS, NRAS nemutiran BRAF mutiran Stadij pT4a N2b (7/18) M1c. R0 resekcija lokalno. Junij 2019: FOLFOXIRI + bevacizumab Težave med sistemskim zdravljenjem: huda driska ( obisk urgence), reduciranje KT na 75%. Bolečine po desnem rebrnim lokom po udarcu na stol. Hemeroidi. November 2019, po zaključenih 12. ciklusih: Kontrolne CT trebuha, p.k in MR medenice ne pokažejo znakov za progres bolezni oz. ponovitev lokalno. Nadaljevanje z vzdrževalnim: bevacizumabom + kapecitabinom: Diareja, suha koža dlani. Redukcija odmerka. Januar 2020: Huda, diareja, slabost. Pekoče dlani nadaljevanje vzdrževalnega zdravljenja z bevacizumabom v monoterapiji na 3 tedne. KT do 140/90 mmHg, brez večjih težav. Do oktobra 2021 kontrolne CT preiskave p.k. ter MR medenice brez znakov za ponovitev bolezni. 167 Konec oktobra 2021 pregledovana v kirurški nujni ambulanti zaradi bolečin v levi strani p.k. zaradi udarca pri igri s hčerjo. Analgetik, poslana domov. Kontrola v začetku novembra : Bolečina vztraja. Širila se je levo od hrbtenice in navzgor proti vratu ter se je ojačila ob globokem vdihu. Prav tako je navajala zadihanost pri hoji po stopnicah. Nekoliko jo je bolelo tudi v zgornjem delu trebuha. Rtg p.c.: plevralni izliv desno ter vnetne infiltrate desno bazalno, prav tako so bili v laboratorijskih izvidih povišani vnetni parametri.. EKG: elevacije v sprednji in spodnji steni. UZ srca: je bila prisotna akinezija apikalno in manjši perikardialni izliv. ↑troponin (troponin T 2274 ng/L). UKC Ljubljana - oddelek za kardiologijo UZ srca: ishemična bolezen srca v dilatativni fazi , močno povečan levi prekat s segmentnimi motnjami krčenja v povirju LAD in RCA, močno znižan iztisni delež (EF 22%) ter zmerna do huda mitralna regurgitacija. MR srca: ishemična kardiomiopatija z obsežnimi motnjami krčenja v povirju LAD (akinezija apikalnih segmentov) in RCA, močno znižan iztisni delež levega prekata(20%) ter okrnjeno funkcijo desnega prekata. V apeksu levega prekata je v področju brazgotine možen tudi manjši obstenski tromb. . 168 Levosimendan, večkratne plv. punkcije Kardiogeni šok, povečana potreba po vazopresorjih, slabšanje respiratorne insuficence, slabšanje ledvične funkcije CIIM: intubacija KVK 23.11.2021: LVAD in redukcija anevrizmatsko spremenjenega apeksa. Zaključek: • Kardiotoksičnost sistemskega zdravljenja rakov prebavil je lahko usodna za bolnika – pomembna zgodnja prepoznava. • Povišano tveganje za tromb-embolične zaplete. • Nadzor krvnega tlaka. • Pozornost pri novonastalih bolečinah v prsnem košu, dispneji, znakih za srčno popuščanje. • Nadaljnje zdravljenje kardioloških bolnikov z rakom izziv za onkologa. Slika 1.M.Wasif Saif:Alternative Treatment Options in Patients with Colorectal Cancer Who Encounter Fluoropyrimidine-Induced Cardiotoxicity, 169 Zdravljenje HER2 pozitivnega raka debelega črevesa in danke Dr. Neva Volk, dr.med. Ljubljana, 2.12.—3.12.2021 HER / ErbB receptorji  • • • • 4 strukturno sorodni celični receptorji: HER1 / EGFR / ErbB1 HER2 HER3 HER4  HER1/EGFR, HER3 in HER4 imajo specifične ligande, ne pa tudi HER2 HER - Human Epidermal growth factor Receptor ErbB - erythroblastic oncogene B 170 Guarini c et al. Int J Mol Sci. 2021 Jul; 22(13): 6813 EGFR zaviralci in rezistenca • 50% mRDČD rezistentni za EGFR zaviralce, med KRAS nemutiranimi odgovor na anti EGFR monoterapijo pri 13-17%1 • anti EGFR rezistenca intrinzična, pridobljena • najpogostejši mehanizmi rezistence: mutacije KRAS (35-45%) , PIK3CA (15%), BRAF (8%), NRAS (4%)2 • redkeje: o aktivacija kompenzatornih povratnih zank prek HER2, MET, IGF-1R2 o redke fuzije genov vključno z RET, ALK, ROS1, NTRK3 1. Modest DP. Clin Oncol. 2015;33(32):3718–26. 2. Zhou J et al. J Exp Clin Cancer Res Res 40, 328 (2021) 3. Pietrantonio et al. J. Natl Cancer Inst. 109, djx089 (2017) mRDČD in HER2 receptor • • • • prekomerno izražen pri 4-5% (2%-7%) mRDČD 1 somatska mutacija - ni dedna HER2 amplifikacija pogostejša pri rakih levega dela črevesa pogostejši (6-8%) pri nemutiranih KRAS mRDČD • celične linije in xenograft (PDTX) modeli  visoka prevalenca HER2 amplifikacije pri cetuximab rezistentnih tumorjih (nemut. RAS, BRAF, PIK3CA)1,2 • aktivacija HER 2  perzistentna ERK1/2 aktivacija  EGFR rezistenca2 • napoveduje neučinkovitost anti EGFR protiteles2 1. 2. Bertotti A et al. Cancer Discov. 2011;1(6):508–23. Yonesaka K et al. Sci Transl Med. 2011;3(99):99ra86. 171 Terapevtska vloga HER2 pri mRDČD • predklinične raziskave: dvojna inhibicija EGFR in HER2 izboljša občutljivost na cetuximab in vitro in in vivo; dosežen dolgotrajni odgovor1 • cetuximab rezistentne celične linije RDČD: sinergistični učinek dveh anti-HER2 ali anti-HER2+ anti-EGFR (trastuzumab+lapatinib; (trastuzumab+cetuximab); učinek tudi s TKI neratinib, afatinib1 • pri HER2 mutiranih PDTX2 o anti HER2 monoterapija  upočasnitev rasti o dvojna inhibicija  dolgotrajen odgovor • zgodnje klinične raziskave kombinacije standardne KT+ mono antiHER2 –TOKSIČNOST3; tudi slabo rekrutiranje 1. 2. 3. Bertotti A et al. Cancer Discov. 2011;1(6):508–23. Kavuri, S.M. et al. Cancer Discov. 2015, 5, 832–841. Rubinson, D.A. et al. New Drugs 2014, 32, 113–122. HERACLES HER2 Amplification for Colo-Rectal Cancer Enhanced Stratification (NCT03225937) • prva večja klinična raziskava; 914 bolnikov; HERACLES kriteriji • odprta faza II, 2-sekvenčna • ORR • kohorta A: trastuzumab + lapatinib • kohorta B: pertuzumab + trastuzumab-emtanzin Sartore-Bianchi, A. et al. Lancet Oncol. 2016, 17, 738–746. 172 HERACLES A EudraCT, no. 2012-002128-33 • refraktorni na standardne th. • trastuzumab + lapatinib • HER2+ 27/914 ORR 30% mPFS 4,7 mes OS 10,0 mes Pogosteje • pljučne metastaze • veliko tumorsko breme • levo>desno • slabše preživetje po EGFR zaviralcih • PD CŽS 19% (6/32) JAMA Oncol. 2020;6(6):927-929. HERACLES-B (2012-002128-33 in NCT03225937) • 31 bolnikov • Her 2 pozitivni mRDČD, kemorefraktarni, RAS/BRAF nemutirani • pertuzumab in trastuzumab- emtanzin (T- DM1) ORR PR SD DCR mPFS 9,7% (predeterminirano >30%) 9,7% 67,75% 77,4% 4.1 mes 173 My Pathway (NCT02091141) • faza IIa, multicentrična, nerandomizirana/odprta „multi basket“ • trastuzumab+ pertuzumab Zadnja analiza: • 84 HER2+ mRDČD • 22 ORR (26 %), 21 pri KRAS nemutiranih tumorjih TAPUR (NCT02693535) Pertuzumab plus trastuzumab (P+T) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) with ERBB2 amplification or overexpression: Results from the TAPUR Study AU Gupta R, Garrett-Mayer E, Halabi S, et al. SO J Clin Oncol. 2020;38S:ASCO #132. • 28 bolnikov z mRDČD • ORR 14%, DCR 50% • 4 PR, 10 SD za ≥ 16 tednov 174 TRIUMPH • pertuzumab+trastuzumab • št. bolnikov 75 HER2 amplifikacija tkivo / ctDNA ujemanje 83% ORR tkivo 35% / mPFS 4,0 mes / OS 10,1 mes / ctDNA 33% 3,1 mes 8,8 mes SAE 2 bolnika: ↓EF gr. 3 infuzijska reakcija gr.3 DESTINY-CRC01 (NCT03384940) • • • • trastuzmab derukstekan PD po 2 ali več linijah 78 bolnikov (3 kohorte A,B,C) glede na HER2 ekspresijo 53 (68%) s HER2+ tumorji (kohorta A) • Gr. ≥3 TEAE pri >10%: o neutropenija 17 [22%] o anemija 11 [14%] • 5 bolnikov (6%) intersticijska bolezen pljuč ali pnevmonitis (gr. 2: 2; gr. 3: 1; gradus 5: 2) 175 MOUNTAINEER (NCT03043313) • • • faza II, odprta tukatinib (TUC) - tirozin kinazni inhibitor, visoko selektiven za HER2 z minimalno inhibicijo EGFR tukatinib +/- trastuzumab Interim analiza: 26 bolnikov ORR 52.2% (12 PR) mDOR 10.4 mes mPFS 8.1 mes mOS 18.7 mes 1 1. Stricker, JH et al. Ann Oncol. 30 (Suppl 5), v200 (2019) RAZISKAVE IN BODOČE STRATEGIJE ZDRAVLJENJA HER2+ mRDČD • nove učinkovine o konjugati anti-HER-2 protitelo+zdravilo: TDM-1, DS-8201, A-166, ZW-25, ZW-49 o novi TKI: tukatinib, sapitinib, neratinib, pirotinib, poziotinib, ceralasertib o anti HER-2 imunoterapevtiki: cepiva; donorske NK celice, CAR-T celice1 • kombinacije – sočasna inhibicija HER2 in npr. Pi3K ali MEK - nekatere letalne za matične celice RDČD  regres tumorjev v PDTX1 • zgodnje linije zdravljenja 2 • zaporedje terapevtskih linij2 • vključitev določitve HER2 statusa v molekularno diagnostiko mRDČD (NCCN) 1. Guarini, C.; Grassi, T.; Pezzicoli, G.; Porta, C. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6813. https://doi.org/10.3390/ijms22136813 2. Mangiapane, L.R et al. Gut 2021. 176 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE HER-2 POZITIVNEGA RAKA DEBELEGA ČREVESA Prikaz primera Dimitar Stefanovski, dr.med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. 11. Šola tumorjev prebavil, Ljubljana, 2.12.2021 KLINIČNI PRIMER • 66 letni bolnik • nekadilec, alkohol uživa priložnostno • dosedanje bolezni: - st. po AMI leta 2010, vstavljen stent; - benigna hiperplazija prostate - arterijska hipertenzija - hiperlipidemija • dosedanja terapija: - Aspirin 100mg - Concor 2.5 mg - Prenessa 2 mg zjutraj - Atoris 40 mg 177 MAJ 2018 • UZ trebuha: naključno ugotovljena sprememba v jetrih, sumljiva za zasevek • kolonoskopija - stenozantni karcinom sigme • na CT viden zasevek v jetrih subfrenično • opravljena R0 resekcija sigme z anastomozo, resekcija 8 segmenta jeter ter holecistektomija MAJ 2018 HISTOLOŠKI IZVID: • zmerno do slabo diferenciran adenokarcinom sigme • sega do seroze, prisotna invazija v vene, karcinomska limfangioza ter perinevralna invazija • 2/15 pozitivnih bezgavk • stadij: pT3 N1b M1a • histološki izvid resektata jeter: zasevek zmerno diferenciranega adenokarcinoma 178 JULIJ 2018 PRVI PREGLED NA OI • asimptomatski • PS po WHO 0 • normalen status, normalni laboratorijski izvidi, CEA in CA 19 – 9 v mejah normale • genotipizacija tumorskih markerjev: KRAS, NRAS in BRAF nemutiran JULIJ 2018 • uvedba pooperativnega zdravljena po shemi XELOX • skupaj 8 ciklusov (do decembra 2018) • tekom zdravljenja blaga hiperbilirubinemija SLEDENJE PRI KIRURGU. 179 FEBRUAR - APRIL 2019 • CT trebuha: brez znakov za razsoj v trebuhu, vidna 7 mm okrogla sprememba v linguli pljuč – sumljiva za zasevek • CT pljuč: več nodularnih zgostitev v pljučih – zasevki • PET CT: tri metastaze v pljučnem parenhimu, ter zelo verjetno rezidualna bolezen na mestu metastazektomije v jetrih APRIL 2019 • uvedba sistemske terapije po shemi XELIRI + CETUXIMAB (PAN RAS nemutiran tumor) • po tretjem ciklusu opravljen PET CT – regres manjših metastaz v pljučih obojestrasnko, regres kopičenja radiofarmaka v jetrih • obsevanje metastaze s SBRT tehniko ni bilo možno zaradi lege metastaze v bližini srca • prejel 12 ciklusov (do januarja 2020) – stagnacija bolezni 180 FEBRUAR 2020 • vzdrževalno zdravljenje : kapecitabin + EGFR inhibitor • cetuximab v znižanem odmerku (75%) – zaradi kožne toksičnosti • suha koža, suhe oči, izpuščaj na koži v predelu dekolteja in hrbta • čez 1 mesec pojav hiperbilirubinemije (cel. bil. 33, dir. bil. 11) • kapecitabin v reduciranem odmerku JUNIJ 2020 • CT prsnega koša in trebuha: progres pljučnih zasevkov, stagnacija spremembe na jetrih • prekinitev vzdrževalnega zdravljenja • ponovna uvedba sistemske terapije po shemi XELIRI + cetuximab (75%) 181 DECEMBER 2020 • 9 ciklusov XELIRI + cetuximab (75%) • kožna toksičnost gradus II: akneiformni izpuščaj po obrazu, zelo suha koža na dlaneh in podplatov, fisure na konicah prstov • CT prsnega koša in trebuha: progres bolezni v pljučih • nov red sistemske terapije – XELOX + bevacizumab (8.ciklusov) • junija 2021 pričeli vzdrževalno kombinirano zdravljenje – kapecitabin + bevacizumab AVGUST 2021 • CT – progres zasevkov v pljučih • določanje dodatnih molekularnih karakteristik tumorja • IHK za Her – 2: pozitiven (3+) • FISH: gen Her – 2 je pomnožen 182 MyPathway • pertuzumab + trastuzumab sta učinkovita pri Her – 2 pozitivnega, KRAS nemutiranega metastatskega kolorektalnega raka • terapevtska možnost za paciente z rakom odpornega na kemoterapijo, ter za paciente, ki kemoterapijo slabo prenašajo Funda Meric – Bernstam et al, MyPathway, Lancet Oncology 2019; 20: 528-30 Oktober 2021 • Začetek sistemske terapije III reda • Dvojna antiHER – 2 terapija – trastuzumab + pertuzumab • aplikacija na 3 tedne • pred začetkom terapije, ter tekom zdravljenja potreben UZ srca – kardiotoksičnost • najbolj pogosti stranski učinki: driska, utrujenost, slabost • hipokaliemija, bolečine v trebuhu • bolnik je prejel 3 aplikacije dvojne antiHER -2 terapije 183 CITOLOŠKA ALI HISTOLOŠKA VERIFIKACIJA ZASEVKOV IN PREDSTAVITEV PRIMERA Nina BOC, dr. med. Alja DROBNIČ, dr. med. DIB + MWA subkapsularne spremembe 184 DIB zaradi parenhimske okvare jeter Po 1 tednu Metastatska bolezen – glava, pljuča, mediastinum, jetra, nadledvičnici - origo? 185 Vrste preiskovanih citoloških vzorcev  Punktati – ABTI, UZ ABTI  Eksudati – eksfoliativni materiali – plevralni izliv, perikardialni izliv, ascites, tekočina iz cav. Douglas  Ostalo – urini, likvori, skarifikati, periferna kri, kostni mozeg, ..  Brisi na PAP – brisi materičnega vratu  Sputum, bronh aspirat Zorica Čekić, dr. med. specialistka citopatologije Vrste dodatnih preiskav  Imunocitokemične preiskave za postavitev diagnoze in opredelitev origa – imunofenotip tumorjev – PDL -status  Molekularno genetske preiskave – – – – limfomska diagnostika določanje genotipov tumorjev ( KRAS, BRAF, EGFR, ALK, ROS,...) večgensko testiranje (NGS) citogenetika  Mikrobiološke preiskave Zorica Čekić, dr. med. specialistka citopatologije 186  Vzorec shranjen v tekočinskem mediju  delež tumorskih celic (v odstotkih) – v vzorcu za določitev genotipa tumorja < 10 % tumorskih / sumljivih celic - NI PRIMEREN za dodatne preiskave – izjema - status PDL-1 < 100 tumorskih celic ocena ni možna • CPS scor (tumorske celice, limfociti in makrofagi) iz citološkega vzorca ni zanesljiv • TPS scor (tumorske celic) primeren za citološke vzorce • IC scor (limfociti in makrofagi) ni primeren za citološke vzorce Zorica Čekić, dr. med. specialistka citopatologije Skupek makrofagov Skupek tumorskih celic < 10% Zorica Čekić, dr. med. specialistka citopatologije 187 tumorskih celic > 95% Zorica Čekić, dr. med. specialistka citopatologije 188 SB Brežice: 2x kolonoskopija – 7x5 cm eksulceriran tumor – histologija brez elementov tumorske rasti Cito iz jeter – zasevek adenokarcinoma najverjetneje iz prebavil Ca. zgornje 1/3 požiralnika + sprememba v pljučih (neverificirana zaradi ptx po punkciji) – po RTKT -> delni regres v pljučih in novonastal zasevek v jetrih 189 13.6.2013 MM Breslov 2,5 mm, brez ulceracije, varovalna bezgavka neg. - stadij IIA 21.7.2021 ca. Sigme velikosti 15 mm, zmerno diferenciran adenokarcinom Na CT zasevki v jetrih in pljučih – origo? 190 • • • • • • • • • • After the liver biopsy the sample is sent to a laboratory where it is assessed by a pathologist. It may take 2weeks or more to obtain the report. The duration of monitoring will be up to 8hours, but for the low-risk patient with no post-biopsy complications, 3hours' observation is usually adequate, although one recent study suggested that 1hour is enough to recognise all major complications. Liver biopsy observations include monitoring the patient’s pulse rate and blood pressure every 15min for the first hour, then every 30min for 2hours and then hourly for the remaining period. If the patient is hypotensive or tachycardic then they should receive 500 mL of 0.9% saline, unless contraindicated, and then re-evaluated. The biopsy site should be checked every half hour for signs of bleeding. Discharge should happen only if your condition is stable— that is, when your circulation is acceptable/stable, there is no evidence of bleeding, blood pressure is normal and you do not have complaints of pain or shortness of breath. Prior to discharge, you should be given oral and written instructions regarding further monitoring and day to day activities. This should include advice to rest and not drive motor vehicles, not to operate heavy machinery, not undertake strenuous activity or lift heavy objects for 48hours All invasive procedures have an associated risk of illness or disease (morbidity) or death (mortality). The reported risk of complications varies depending on the type of biopsy. Overall all-cause mortality by 7 days after biopsy was 2 per 1000 biopsies Major bleeding occurred in about 6 per 1000 biopsies 191 Tuji članki Collaboration among oncologists, interventional radiologists (IRs), pathologists, and research coordinators can clarify workflows to improve biopsy outcomes. • IRs traditionally advise on the type, number, and possible size of samples for specific target lesion sizes for individual patients. • Among FNA, core biopsy, and resection specimens, DNA quality was highest from FNA biopsies, with a A260/280 ratio of 1.74, close to the 1.8 ratio of “pure” DNA. This may be due to the minimal ischemic time, rapid fixation, and lack of exposure to formalin. • The addition of 18g cores (4 stebrički) for all biopsy sites except lung and the addition of FNA has increased success rates from 61% to 88% at MDACC. Clinicians may be willing to perform an 18g biopsy despite the perceived increased risk if the patient’s therapeutic options are very limited. • Potential risks of liver tumor biopsy are bleeding and needle track seeding (2.7% srednji čas 17 mes)  regard to needle gauge, number of passes  The most frequently reported complications from ultrasound-guided biopsies were pain and ephemeral fevers • Krvavitev po FNAB 192 PONAVLJANJE BIOPSIJ DIB 3x skupaj (2+3+8) 13 stebričkov Kaj potrebujemo za citološko verifikacijo? Določitev • Slike – uvozi.. PD-L1? HER2? • Klinično vprašanje!!!! ER? PR? Molekularna? ČAS do izvida? 193 Kaj potrebujemo za histološko verifikacijo? • • • • Slike – uvozi... Laboratorijski izvidi Hospitalizacija U • Klinično vprašanje – samo histološka verifikacija?, določitev markerjev/receptorjev...katerih? ČAS do izvida? ABTI vs. DIB ABTI 1. Slike 2. Protokol antikoagulantna terapija? 3. Varnostno opazovanje v reševalni sobi 4. Manjša možnost zapletov (0,05% major, 0,5% minor) 5. Čas do izvida DIB 1. Slike 2. Laboratorij 3. Protokol antikoagulantna terapija 4. Protokol hospitalizacija 5. Večja možnost zapletov (1% major, 13,6% minor) 6. Čas do izvida Klinično vprašanje – verifikacija - namen? – samo dokaz bolezni?, določitev markerjev/receptorjev/mutacij ...katerih? Izvid cito v 1 dnevu 194 Citološka ali histološka verifikacija zasevkov Nina Boc, dr. med. Alja Drobnič, dr. med. 11. Šola tumorjev prebavil Onkološki inštitut, 2.12.2021 Klinični primer Karcinom hipofarinksa, radikalna RT (1.9. – 19.10.2020) PET CT (27.1.2021): majhen nodul v DSpPR UZ abdomna (jan. 2021): brez znakov za razsoj CT prsnih organov s KS (30.3.2021): nodul v DSpPR večji + 3,6 cm velika nepravilno oblikovana hipodenzna lezija v 6. jetrnem segmentu 195 Citološka punkcija (22.4.2021): zasevek slabo diferenciranega adenokarcinoma, origo lahko v GIT Debeloigelna biopsija (7.5.2021): infiltrat adenokarcinoma, v poštev pride primarni HCC ali zasevek adenokarcinoma GIT CT trebušnih organov s KS (8.9.2021) razsoj na peritonej progres v jetrih 27.8.2021: 3 cm velika eksofitična rašča v zgornjem desnem kvadrantu trebuha, iz katere mezi kri – klinično metastaza SEEDING NA KOŽO 196 Diagnoza HCC Ali potrebujemo biopsijo? cirotična jetra necirotična jetra NE diagnoza je radiološka DA 3 fazni CT ali MR s kontrastom SEEDING = razsoj karcinoma po poti igle med biopsijo Incidenca - po biopsiji HCC = 2,7%(1) - po biopsiji zasevkov CRC = 6%(2) ni vpliva na izhod Prihodnost? – potencialne molekularne tarče 197 reference 1. 2. Silva MA, Hegab B, Hyde C, et al. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and metaanalysis. Gut. 2008 Nov;57(11):1592-6. Chen I, Lorentzen T, Linnemann D, et al. Seeding after ultrasound-guided percutaneous biopsy of liver metastases in patients with colorectal or breast cancer. Acta Oncol. 2016 May;55(5):638-43. 198 Prednosti in pasti zdravljenja raka danke z namenom ohranitve organa pogled radioterapevta Vaneja Velenik Evolucija personaliziranega zdravljenja raka danke Kdo potrebuje radioterapijo / kemoterapijo / kirurgijo ? Odgovor je odvisen od želje bolnika, značilnosti tumorja itd. http://gatorpremedicalguide.org/2018/09/23/precision-medicine-and-ethics 199 Spremenjena demografska slika bolnikov • V zadnjih 25 letih v Evropi incidenca RDČD pred 50.letom starosti strmo narašča, pri starih ≥50 let pa pada • Do leta 2030 bo 25% vseh novih RDČD pri bolnikih ≤50 let • • Podatki o 143.7 M ljudi starih 20-49 let iz 20 evropskih držav 187. 918 (0.13%) od teh je imelo RDČD Vuik F et al. Gut 2019 Spremenjena demografska slika bolnikov ZDA 7.9%/leto 4.9%/leto Evropa Vuik F et al. Gut 2019 200 Standardno zdravljenje RD v letu 2021 cT1-2 krg KRT/RT LNRD cT3-4 N0 vsiT N1-2 T N T krg KT KRT RT KT KT KRT KT krg KT Kombinirano zdravljenje RD • Izboljša lokalno kontrolo • Inducira regres tumorja • Zviša verjetnost ohranitve sfinktra Pred neoadjuvantnim zdravljenjem Po neoadjuvantnem zdravljenju 201 W&W Popolni patohistološki odgovor na neoadjuvantno zdravljenje – boljše preživetje Park IJ et al. J Clin Oncol 2012 Intenzifikacija KRT z oksaliplatinom zvišuje toksičnost O’Conell MJ et al. J Clin Oncol 2014 202 KT z oksaliplatinom zvišuje toksičnost Grothey A et al. NEJM 2018 Posledice operacije • Dehiscenca anastomose • Infekcija perinealne rane • Obstrukcija črevesa • Urinska inkontinenca • Seksualna disfunkcija • Definitivna kolostoma • Težave z odvajanjem blata Sindrom nizke sprednje resekcije sprememba ritma odvajanja spremenjena konsistenca tenezmi št.odvajanj Inkontinenca Boleče odvajanje pCR pri 15-30% bolnikov po neoadjuvantnem zdravljenju nepopolno praznjenje uhajanje blata Keane C A et al. Dis Colon Rectum 2020 203 Rezultati muldisciplinarnega zdravljenja so… • Odlična lokalna kontrola • Zdravljenje povzroča veliko morbiditeto in dogoročne zaplete funkcije črevesa, ki vplivajo na kakovost življenja • Različen odgovor tumorja na neoadjuvantno zdravljenje Izkušnje z neoperativnim zdravljenjem • Habr-Gama (Brazilija) • 256 pts z resektabilnim nizkim RD po KRT • cCR pri 71 (26.8%) W&W • 2 (2.8%) pozna LR (po 56 in 64 mes) • 3 (4.2%) sistemskih ponovitev CP • Ne cCR pri 194; 22 (8.2%) je imelo pCR) PBB cCR cCR pCR pCR P=0.01 P=0.09 Habr.Gama A et al. Ann Surg 2004 204 Izkušnje z neoperativnim zdravljenjem • cCR N=32 (10.7%) W&W • 6 LR (7-14 mes), 3 tudi sočasno razsoj • Vsi uspešno operirani lokalno, brez kasnejše ponovitve • Operaciji se je izognilo 83% bolnikov • Ne cCR N=265 (57 je imelo pCR) Lok.recidiv W&W OP/pCR p 21% 0% <0.001 Odd. ponovitev 8% 2% 0.30 PBB 88% 98% 0.27 CP 96% 100% 0.56 Smith JD et al. Ann Surg 2012 Izkušnje z neoperativnim zdravljenjem 205 Izkušnje z neoperativnim zdravljenjem • cCR = možnost ozdravitve • Izogib operaciji je varen pristop • Rešitvena operacija je učinkovita • Celokupno preživetje je primerljivo Neodgovorjena vprašanja • Kako oceniti odgovor? • Kdaj je najprimernejši čas za oceno? • Kako potrditi pravi popolni odgovor? • Kako maksimizirati odgovor tumorja? • Kakšno je tveganje ponovnega vznika? In če do tega pride, ali se da rešiti? • Kakšno je tveganje za pojav oddaljenih zasevkov? • Kako pogosto slediti te bolnike? • Kdo je najprimernejši kandidat? 206 Kako oceniti odgovor? • Klinično / endoskopsko • Ni klinično tipljivega tumorja • Endoskopsko vidna ploščata belkasta brazgotina • Biopsija • ni tumorja • MRI • • • • Regres tumorja/lgl Fibroza na T2 Ni restrikcije na DWI Izven rektuma ni bolezni Kdaj oceniti odgovor? Probst CP et al. J Am Coll Surg 2015 207 Kako prepoznati prave odzivnike? • Ključnega pomena za uspeh W&W • Nimamo enotne definicije popolnega odgovora • preozka: zgreši veliko odzivnikov • Preširoka: nezadostno zdravljenje, sledili bomo bolnika z rezidualnim tumorjem • Klinični kriteriji odgovora PRECENIJO in PODCENIJO odgovor na zdravljenje Povečanje odgovora na zdravljenje • Intenzifikacija obsevanja - dvig doze obsevanja 208 Raziskava BISER IMRT tehnika Hipofrakcionacija (22 x 1.9 Gy + SIB 22 x 2.1/2.2 Gy) % Akutna toksičnost G3 4% 5L Celokupno preživetje 81% 5L Preživetje brez bolezni 75% Lokalna kontrola 95%% Raziskava BISER IMRT tehnika Hipofrakcionacija (22 x 1.9 Gy + SIB 22 x 2.1/2.2 Gy) % pCR: 5L Celokupno preživetje 92% 5L Preživetje brez bolezni 100% Lokalna kontrola 100%% Akutna toksičnost G3 4% 5L Celokupno preživetje 81% 5L Preživetje brez bolezni 75% Lokalna kontrola 95%% 209 Povečanje odgovora tumorja na zdravljenje • Totalno neoadjuvantno zdravljenje (TNT) – vse sistemsko zdravljenje je umeščeno pred operacijo Povečanje odgovora tumorja na zdravljenje • Totalno neoadjuvantno zdravljenje (TNT) – vse sistemsko zdravljenje je umeščeno pred operacijo Potencialne prednosti KT pred operacijo (TNT) • • • • • Zgodnje zdravljenje mikrometastaz Boljša komplianca na zdravljenje in učinkovitost Lahko je pred ali po CRT Poveča odgovor primarnega tumorja Skrajša čas do zapore stome 210 Povečanje odgovora na zdravljenje Indukcijska KT Cercek A et al. JAMA Oncology 2018 Povečanje odgovora na zdravljenje Indukcijska KT • PRODIGE 23 • TNT s mFOLFIRINOX proti predop KRT pri LNRD • Srednji čas sledenja 46.5 mes TNT (N=231) KRT (N=230) ypT0N0 27.5% 11.7% p-vrednost >0.001 3L PBB 75.7% 68.5% 0.034 3l PBM 78.8% 71.7% 0.017 Conrey T et al. Lancet Oncol 2021 211 Povečanje odgovora na zdravljenje konsolidacijska KT Garcia-Aguilar et al. Lancet Oncol 2015 Povečanje odgovora na zdravljenje konsolidacijska KT • RAPIDO Hospers et al. ASCO 2020 212 Povečanje odgovora na zdravljenje konsolidacijska KT • RAPIDO Rate of distant metases Disease related treatment failure • pCR 14.3% proti 28.4% (p˂ 0.001) Bahadoer RR et al. Lancet Oncol 2021 Indukcijska KT ali konsolidacijska KT ali kombinacija? • Slovenija raziskava IKONA TNT (4xKT + KRT + 2xKT) Akutna toksičnost G3-5 3% komplianca 89% Delež APR 17% pCR 32% Pooperativni zapleti 24% Čas do zapore stome 20 dni Tuta M et al. WJGO 2021 213 Indukcijska KT ali konsolidacijska KT ali kombinacija? • raziskava OPRA 3l sledenja: ni razlik PBB, PBM in LR StConroy T et al. JCO 2020 Indukcijska KT ali konsolidacijska KT ali kombinacija? • CAO/ARO/AIO-12, randomizirana, “pick the winner” (LNRD, 311 pts) Indukcijska KT – boljša komplianca Konsolidacijska KT – višji pCR in primerljiva toksičnost Mediani čas sledenja 43 mes 3L OS ………. 92% 3L DFS………. 73% 3L LR .……... 6% vs 5% 3L DM ………. 18% vs 16% G3-4 pozna toksičnost (11.8 vs 9.9%) Fokas E et al. JCO 2019 Fokas E et al. JAMA Oncol 2021 214 Kakšno je tveganje za ponovni vznik tumorja? • Tveganje za ponovni vznik je odvisno od: 1. Kriterijev za identifikacijo popolnega odgovora 2. Izbire bolnikov • Večina ponovitev je v prvih dveh letih sledenja Smith JJ et al. JAMA Oncol 2019 • Večina ponovnih vznikov je v steni črevesa • Mesto vznika ne moremo predvideti Kolikšno je tveganje za ponovitev bolezni? OnCore projekt Internacionalna W&W podatkovna baza 15-34% 215 Sammour et al. Ann Surg Oncol 2017 Kakšno je tveganje za ponovni vznik in verjetnost rešitvene operacije? OnCore projekt Internacionalna W&W podatkovna baza 68-100% Sammour et al. Ann Surg Oncol 2017 Kakšno je tveganje za pojav oddaljenih zasevkov? OnCore projekt Internacionalna W&W podatkovna baza 5L BSP 93% 4-14% Sammour et al. Ann Surg Oncol 2017 216 85-96% Kako pogosto bolnika slediti? • Klin.pregled • Prvi dve leti na 3 mes • Nato na 6 mes • Endoskopija • Prvi dve leti na 3 mes • Nato na 6 mes • MRI • Prvi dve leti na 3-6 mes • PET ali CT • letno Sammour et al. Ann Surg Oncol 2017 Kateri so najustreznejši kandidati za W&W strategijo? • Zgodnji raki, manjši tumorji – večja verjetnost cCR • Nevarnost “preveč zdravljenja”, še posebno pri intenzifikaciji zdravljenja • Tumorji, ki zajemajo sfinker in LNRD • Bolniki, ki bodo pristali na intenzivno sledenje • Bolniki, ki so pripravljeni sprejeti: • Tveganje za ponovitev bolezni • Potencialno manjšo možnost ozdravitve • Tveganje, da bodo zdravljeni preveč 217 Zaključki • • • • • Zdravljenje raka danke postaja vedno bolj kompleksno Veliko št. bolnikov bo doseglo cCR na neoadjuvantno zdravljenje prepoznava idealnih kandidatov za W&W strategijo ostaja nedosegljiva odgovor na zdravljenje se poveča s TNT in odlogom ocene uspešnosti W&W po cCR se zdi varna strategija • lahko zmanjša potrebo po operaciji rektuma • Ponovitev pri 25-30% bolnikov, vendar večina rešljiva z operacijo • Tveganje za pojav oddaljenih zasevkov je večja pri bolnikih z lokalno ponovitvijo, vendar podobno kot pri tistih s cCR in operacijo • Ključno je intenzivno sledenje 218 Prednosti in pasti zdravljenja raka danke z namenom ohranitve organa Erik Brecelj Oddelek za onkološko kirurgijo OI Onkološki inštitut, Ljubljana »Watch and wait« protokol Heald RJ Angelita Habr-Gama 219 »Watch and wait« protokol WATCH AND WAIT PROTOKOL PREDOPERATIVNO ZDRAVLJENJE • zmanjšanje tumorja • več R0 resekcij • manj recidivov • več ohranitvenih operacij KOMPLETEN ODGOVOR NA NEOADJUVANTNO ZDRAVLJENJE • patološki popolni odgovor od 15-40 % Zakaj operacija ? 220 WATCH AND WAIT PROTOKOL POPOLNI patološki odgovor pomeni odlično prognozo; • recidiv blizu 0% • 5 letno preživetje preko 90% Zakaj spreminjati terapijo, ki je uspešna ? WATCH AND WAIT PROTOKOL POSLEDICE KIRURŠKEGA ZDRAVLJENJA RAKA DANKE • sindrom nizke sprednje resekcije; inkontinenca, pogosto odvajanje blata, občutek „neizpraznjenja“, odvajanje plinov… • motnje spolne funkcije, urinska inkontinenca • trajna stoma SLABA KVALITETA ŽIVLJENJA PO OPERACIJI • pooperativna smrtnost ? 221 WATCH AND WAIT PROTOKOL BOLNIKI Z NIZKIM RAKOM DANKE PO RADIOKEMOTERAPIJI STADIJA 0; Samo observacija (71bol. ) proti kirurški terapiji (22 bol.) 1. Celotno preživetje 2. Preživetje brez bolezni Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results.Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U Jr, Silva e Sousa AH Jr, Campos FG, Kiss DR, Gama-Rodrigues J.Ann Surg. 2004 Oct;240(4):711-7; discussion 717-8. WATCH AND WAIT PROTOKOL BOLNIKI Z RAKOM DANKE PO RADIOKEMOTERAPIJI STADIJA 0; ni razlike v dolgoročnih rezultatih zdravljenja med operiranimi in neoperiranimi bolniki • • kirurško zdravljenje ne izboljša rezultatov preživetja, ki so odlični • dolgoročne posledice kirurškega zdravljenja ! Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results.Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U Jr, Silva e Sousa AH Jr, Campos FG, Kiss DR, Gama-Rodrigues J.Ann Surg. 2004 Oct;240(4):711-7; discussion 717-8. 222 WATCH AND WAIT PROTOKOL • 91 bolnikov T2-T4 N 0-2 M0, 54 Gy plus 5-FU • 67% popolni odgovor POPOLNI ODGOVOR T2-72% T3/T4-63% PONOVITEV 3% 30% Baseline T Classification Predicts Early Tumor Regrowth After Nonoperative Management in Distal Rectal Cancer After Extended Neoadjuvant Chemoradiation and Initial Complete Clinical Response.Habr-Gama A, São Julião GP, Gama-Rodrigues J, Vailati BB, Ortega C, Fernandez LM, Araújo SEA, Perez RO.Dis Colon Rectum. 2017 Jun;60(6):586-594. WATCH AND WAIT PROTOKOL • najboljši rezultati neoadjuvantne terapije so pri začetnih karcinomih • do 78% kompleten odgovor pri T2 karcinomih • ostale zdravimo z radiokemoterapijo brez učinka; stranski učinki ? • z neoadjuvantno terapijo zdravimo lokalno napredovale kacinome 223 WATCH AND WAIT PROTOKOL KAKO DOKAZATI POPOLNI ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE DIGITOREKTALNI PREGLED • tumor ni tipen • • • gladka sluznica ni ulkusa višje ležeči tumorji ? WATCH AND WAIT PROTOKOL KAKO DOKAZATI POPOLNI ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE REKTOSKOPIJA • ni rezidualnega tumorja, • lahko le brazgotina (belkasta, teleangiektazije), • rutinsko se ne opravlja biopsij (nizka senzitivnost) 224 WATCH AND WAIT PROTOKOL KAKO DOKAZATI POPOLNI ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE MAGNETNA RESONANCA DANKE • brez rezidualnega tumorja • ali fibroza po obsevanju • ali zadebelitev stene zaradi edema in fibroze • brez patoloških bezgavk • • • PET-CT CT- oddaljene metataze tumorski marker WATCH AND WAIT PROTOKOL PRVA OCENA UČINKA NEOADJUVANTNE TERAPIJE; • 8 tednov po zaključenem zdravljenju; popolni odgovor ? Kaj pa če gre za skoraj popolni odgovor ? Druga ocene učinka neoadjuvantne terapije; 12 tednov po zaključenem zdravljenju Če je še minimalen ostanek ? ? 225 WATCH AND WAIT PROTOKOL Ponovitev WATCH AND WAIT PROTOKOL NAPOVEDNIKI ZA POPOLNI ODGOVOR NA NAT • • • • • • starejši bolniki manjši tumor bližina anokutane linije negativne bezgavke nižji CEA odsotnost mutacij na p53 in KRAS Ni jasnega napovednega testa za popolni odgovor 226 WATCH AND WAIT PROTOKOL KLINIČNI popolni odgovor PATOLOŠKi popolni odgovor • 8%-15% bolnikov z nepopolnim kliničnim odgovorom ima popoln patološki odgovor • 15%-25% bolnikov s popolnim kliničnim odgovorom doživi ponovno rast tumorja Watch & Wait Database (IWWD): an international multicentre registry study (880 bolnikov po predoperativni radiokemoterapiji) • • • • • lokalna ponovitev 213/880 bolnikov (25,2%) lokalna ponovitev-88% v prvih dveh letih v 97% intraluminalna pri 11 bolnikih ponovitev v bezgavkah pri 7 (3%) samo v bezgavkah • 71 (8%) bolnikov oddaljene metastaze • z lokalno ponovitvijo; 18% oddaljene metastaze • brez lokalne ponovitve; 5% oddaljen progres 227 Watch & Wait Database (IWWD): an international multicentre registry study (880 bolnikov po predoperativni radiokemoterapiji) Kirurško zdravljenje po ponovni rasti tumorja • možno pri večini • lokalne ekscizije ? • vzroki za odstop od operacije različni WATCH AND WAIT PROTOKOL ČAS OD KONCA OBSEVANJA 3 mesece 6 mesecev 9 mesecev 12 mesecev (1 l.) 15 mesecev 18 mesecev 21 mesecev 24 mesecev (2 l.) 30 mesecev 36 mesecev (3 l.) 42 mesecev Digito-rektalni pregled + + + + + + + + + + + CEA, CA 19-9 SLIKOVNE PREISKAVE MRI MRI, PET-CT MRI MRI, CT ENDOSKOPIJA CT,MRI rektoskopija CT, MRI MRI CT. MRI MRI rektoskopija rektoskopija rektoskopija 48 mesecev (4 l.) 54 mesecev + + + + CT, MRI MRI rektoskopija 60 mesecev (5 l.) 72 mesecev (6 l.) 84 mesecev ( 7l.) 96 mesecev (8 l.) 108 mesecev (9 l.) 120 mesecev (10l.) + + + + + + + + + + + + CT. MRI MRI MRI kolonoskopija rektoskopija rektoskopija rektoskopija rektoskopija kolonoskopija + + + + + + + + + + + 228 rektoskopija rektoskopija rektoskopija kolonoskopija WATCH AND WAIT PROTOKOL ZAKLJUČEK • • • • • izbira bolnikov za W&W protokol je velik izziv potrebno je zelo natančno spremljanje klinični popolni odgovor ni vedno tudi patološki operirani bolniki ob porastu tumorja nimajo slabše prognoze ni enotnih smernic • veliko vprašanj še nima odgovora • vsakdanja klinična praksa ? 229 Prednosti in pasti zdravljenja raka danke z namenom ohranitve organa Prikaz kliničnih primerov Mag. Franc Anderluh, dr.med. 11. Šola tumorjev prebavil Onkološki inštitut 2.-3.12.2021 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? ženska, 69 let 8/2019 - MR: tumor v rektumu tik nad zobato črto, 5x4 cm, cT3 N2, MRF+, EMVI adenokarcinom CEA: 12.5, Ca 19-9: 14 CT toraksa in abdomna: razsoj izključen konzilij: kompletna neoadjuvantna radiokemoterapija 230 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? ženska, 69 let 8/2019 – 1/2020 - 4x XELOX → RTKT s kapecitabinom → 1x XELOX (zadnjega ciklusa zaradi prolongirane nevtropenije ne prejme) 2/2020 - rektalni pregled: na dosegu prsta tumorja ni več tipati, morda manjša fibroza v predelu sfinktra MR: v poteku anusa in rektuma tumorja oz. zadebelitve stene ni več videti, brez patoloških bezgavk CEA in Ca 19-9 v mejah normale opravljen pogovor z bolnico, ki se odloči za spremljanje 231 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? ženska, 69 let 4/2020 - rektalni pregled: v dosegu prsta brez kakršnihkoli suspektnih sprememb - CEA in Ca 19-9 v mejah normale 6/2020 - rektalni pregled: v dosegu prsta brez kakršnihkoli suspektnih sprememb - CEA in Ca 19-9 v mejah normale 232 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? ženska, 69 let 7/2020 - rektalni pregled: tipen morda nekoliko trši predel brez ulkusa, kot fibroza po obsevanju - rektoskopija: opravljena do globine 20 cm, na sluznici brez jasnih ostankov tumorja - MR: tik nad analnim kanalom je stena rektuma po desni strani v dolžini 2 cm blago zadebeljena, vendar brez jasne restrikcije difuzije - edem na mestu izhodnega tumorja, jasnega ostanka ali recidiva ni videti, brez patoloških bezgavk - PET-CT: v poteku analnega kanala in rektuma brez scintigrafskih znakov za metabolno aktiven ostanek ali ponovitev, brez znakov za metabolno aktivne zasevke 233 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? ženska, 69 let 9/2020 - rektalni pregled: v dosegu prsta morda manjša nesuspektna fibroza po desni strani, drugje brez suspektnih sprememb - CEA in Ca 19-9 v mejah normale 10/2020 - MR: na stiku spodnje in srednje tretjine rektuma na desni strani v dolžini 2 cm rahlo zadebeljena stena – edem?, spremembe so glede na predhodni MR podobne in brez restrikcije difuzije, patoloških bezgavk ni videti „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? ženska, 69 let 11/2020 - rektalni pregled: v dosegu prsta brez tipnih sprememb - rektoskopija: črevo pregledano do globine 30 cm, v spodnji tretjini rektuma na sluznici belkasta sprememba, klinično kot kompleten odgovor po RTKT, odvzete biopsije, preostala pregledana sluznica brez posebnosti - histologija: drobna fragmenta ploščatoceličnega epitela, ki je brez patoloških sprememb - konzilij: ponovno pregledane slike MR od 7/2020 in 10/2020 – brez dinamike in jasnega ostanka tumorja, za nadaljnje sledenje 12/2020 - še enkrat opravljen pogovor z bolnico glede eventuelne operacije, ki pa si je ne želi in se odloči za nadaljnje spremljave - CEA in Ca 19-9 v mejah normale 234 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? ženska, 69 let 1/2021 - MR: tik nad analnim kanalom je stena rektuma po desni strani v dolžini 2 cm rahlo zadebeljena, vendar brez jasne restrikcije difuzije – edem na mestu izhodno vidnega tumorja, brez dinamike in brez jasno vidnega ostanka/recidiva, brez patoloških bezgavk - konzilij: ponovno pregledane slike MR – brez dinamike in jasnega ostanka tumorja, za nadaljnje sledenje 2/2021 - rektalni pregled: v dosegu prsta brez sumljivih sprememb na sluznici - CEA in Ca 19-9 v mejah normale „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? ženska, 69 let 3/2021 - rektalni pregled: v dosegu prsta brez sumljivih sprememb na sluznici - rektoskopija: črevo pregledano do globine 30 cm, sumljivih sprememb na sluznici ni videti 4/2021 - MR: tik nad analnim kanalom je po desni strani v dolžini 2 cm stena rektuma rahlo zadebeljena, vendar brez restrikcije difuzije in kakršnekoli dinamike glede na predhodne preiskave, brez patoloških bezgavk - CT prsnega koša in trebuha: nodusi v ščitnici, sicer brez znakov sumljivih za razsoj 5/2021 - rektalni pregled: v dosegu prsta brez sumljivih sprememb na sluznici - CEA in Ca 19-9 v mejah normale 235 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? ženska, 69 let 7/2021 - rektalni pregled: v dosegu prsta brez sumljivih sprememb na sluznici - MR: še vedno po desni strani v dolžini 2 cm stena rektuma rahlo zadebeljena, vendar brez restrikcije difuzije in kakršnekoli dinamike glede na predhodne preiskave, brez patoloških bezgavk - CEA in Ca 19-9 v mejah normale 10/2021 - rektalni pregled: v dosegu prsta brez sumljivih sprememb na sluznici - CEA in Ca 19-9 v mejah normale 11/2021 (22 mesecev po zaključeni kompletni radiokemoterapiji) - MR: še vedno po desni strani v dolžini 2 cm stena rektuma rahlo zadebeljena, vendar brez restrikcije difuzije in kakršnekoli dinamike glede na predhodne preiskave, brez patoloških bezgavk 236 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? moški, 48 let 1/2019 - MR: tumor, ki pričenja na globini 2-3 cm od anokutane črte, 5 cm, cT3c N+, MRF+, EMVIadenokarcinom CT: 2 cm velik tumor v 4. segmentu jeter – hemangiom, 5 mm velik nodul na plevri nejasne etiologije CEA 5.0, Ca 19-9 v mejah normale konzilij: kompletna neoadjuvantna radiokemoterapija 237 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? moški, 48 let 1/2019 – 7/2019 - 4x XELOX → RTKT s kapecitabinom → 2x XELOX 22.7.2019 - MR: v primerjavi s predhodno preiskavo je stena rektuma manj zadebeljena kot predhodno, na globini 3,5-8 cm od anokutane črte je še vedno videti znake restrikcije difuzije, brez jasnih znakov EMVI ali patoloških bezgavk. Tumor se je zmanjšal, ycT3c N0, MRF+, EMVI- bolnik operacijo zavrača 8/2019 - konzilij: še enkrat pogledane slike MR – gre za dober odgovor na RTKT, možen je manjši vitalen ostanek na sluznici 4 mm, ki se ga na morfoloških sekvencah ne diferencira jasno –T1? 238 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? moški, 48 let 10/2019 - rektalni pregled: kompleten odgovor, brez patoloških sprememb na sluznici - rektoskopija: v spodnjem delu rektuma sluznica na mestu primarnega tumorja belkasta, vendar brez jasnih ostankov ali suspektnih sprememb - bolnik operacijo zavrača 11/2019 - rektalni pregled: kompleten odgovor, brez patoloških sprememb na sluznici - CEA in Ca 19-9 v mejah normale „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? moški, 48 let 12/2019 - MR: podobno kot predhodno je stena spodnje tretjine rektuma nekoliko zadebeljena na globini 3,5-8 cm od anokutane črte, brez jasno vidnega ostanka tumorja, znakov EMVI ali patoloških bezgavk 1/2020 - rektalni pregled: kompleten odgovor, brez patoloških sprememb na sluznici - CEA in Ca 19-9 v mejah normale - CT: nekaj drobnih nekaj mm velikih sprememb na pljučih od katerih so posamezne kalcinirane, hemangiom v jetrih, zadebeljena stena spodnje tretjine rektuma 239 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? moški, 48 let 2/2020 - rektalni pregled: kompleten odgovor, brez patoloških sprememb na sluznici - rektoskopija: pregledano črevo do globine 20 cm, sumljivih sprememb ni videti 3/2020 - rektalni pregled: kompleten odgovor, brez patoloških sprememb na sluznici - CEA in Ca 19-9 v mejah normale 4/2020 - MR: še vedno zadebeljena stena spodnje tretjine rektuma, brez dinamike glede na predhodno preiskavo, brez jasnega ostanka tumorja ali patoloških bezgavk „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? moški, 48 let 5/2020 - rektalni pregled: kompleten odgovor, brez patoloških sprememb na sluznici - CEA in Ca 19-9 v mejah normale 7/2020 - rektoskopija: pregledano črevo do globine 25 cm, belkaste spremembe na sluznici na mestu primarnega tumorja, sumljivih sprememb ni videti 240 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? moški, 48 let 8/2020 - rektalni pregled: kompleten odgovor, brez patoloških sprememb na sluznici - CEA in Ca 19-9 v mejah normale 10/2020 - MR: 1,7 cm nad zobato linijo je vidno področje restrikcije difuzije velikosti do 7 mm brez jasnega morfološkega substrata, brez patoloških bezgavk - konzilij: indicirana je rektoskopija z ev. biopsijami 241 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? moški, 48 let 11/2020 - rektalni pregled: kompleten odgovor, brez patoloških sprememb na sluznici - CEA in Ca 19-9 v mejah normale 12/2020 - rektoskopija: pregledano črevo do globine 25 cm, v spodnji tretjini vidne teleangiektazije in belkaste spremembe na sluznici na mestu primarnega tumorja, sumljivih sprememb ni videti, biopsije niso opravljene „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? moški, 48 let 1/2021 - MR: v steni rektuma brez patoloških sprememb, brez patoloških bezgavk - CT: še vedno drobne nodularne spremembe na pljučih in hemangiom na jetrih, brez dinamike in brez znakov za razsoj 2/2021 - rektalni pregled: brez patoloških sprememb na sluznici - CEA in Ca 19-9 v mejah normale 3/2021 - rektoskopija: pregledano črevo do globine 25 cm, v spodnji tretjini vidne teleangiektazije in belkaste spremembe na sluznici na mestu primarnega tumorja, sumljivih sprememb ni videti 242 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – DA? moški, 48 let 4/2021 - MR: v steni rektuma brez patoloških sprememb, brez patoloških bezgavk 8/2021 (25 mesecev po zaključeni kompletni radiokemoterapiji) - rektalni pregled: brez patoloških sprememb na sluznici - CEA in Ca 19-9 v mejah normale - MR: v steni rektuma brez patoloških sprememb, brez patoloških bezgavk 10/2021 - CT: brez dinamike glede na predhodne preiskave 243 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – NE? moški, 68 let 7/2018 - sumljivo za papilarni karcinom ščitnice, indicirana totalna tiroidektomija - MR: tumor v rektumu na globini 7-11 cm od anokutane linije, cT4 N0(1?), MRF+, EMVI susp. adenokarcinom, G2 CEA: 5.1, Ca 19-9: 40 CT toraksa in abdomna: razsoj izključen konzilij: razbremenilna stoma → kompletna neoadjuvantna radiokemoterapija 244 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – NE? moški, 68 let 9/2018 – 2/2019 - 4x XELOX → RTKT s kapecitabinom → 2x XELOX 4/2019 - MR: kompletna remisija na mestu tumorja, brez patoloških bezgavk - klinično brez tipnega ostanka, morda rahlo zabrazgotinjena sluznica na mestu primarnega tumorja - CEA in Ca 19-9 v mejah normale - opravljen pogovor z bolnikom, ki se odloči za nadaljnje spremljanje 245 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – NE? moški, 68 let 7/2019 - MR: blago zadebeljena stena spodnje tretjine rektuma, susp. za blago restrikcijo difuzije – vnetje? vitalni ostanek?, brez patoloških bezgavk - CEA in Ca 19-9 v mejah normale - slike ponovno pregledane na konziliju, kjer je podano mnenje, da glede na prejšnji MR ni nobene dinamike in da področje, kjer je možna blaga restrikcija difuzija ne predstavlja nujno maligne etiologije → svetovana še rektoskopija 246 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – NE? moški, 68 let 10/2019 - totalna tiroidektomija in rektoskopija: dilatacija zožanega sfinktra, sluznica rektuma ponekod prekrita z belkastimi oblogami, v spodnjem delu tik nad sfinktrom manjši ulkus, opravljena biopsija - histologija: papilarni karcinom ščitnice, v rektumu fragment gladke mišice in veziva, delno opet z regularnim ploščatoceličnim epitelom, v pregledanem brez tumorske rasti 10/2019 - MR: brez patoloških sprememb in restrikcije difuzije v steni rektuma, brez patoloških bezgavk - CEA in Ca 19-9 v mejah normale „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – NE? moški, 68 let 1/2020 - ablacija z radioaktivnim jodom - ponovna rektoskopija v splošni anesteziji: dilatacija zožanega sfinktra, na sluznici rektuma vidne poobsevalne spremembe, v spodnjem delu v prehodu v anus fibrozne spremembe, odvzetih več biopsij - histologija: zajeti so tkivni fragmenti, na posameznih je prisoten epitelij širokega črevesa z edemom in fibrozo lamine proprije (najverjetneje postradiacijski kolitis). V subepitelijski stromi in zajeti skeletni mišici ni jasnih tumorskih infiltratov. Le na enem mestu so prisotne tudi velikanke tujkovega tipa. 247 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – NE? moški, 68 let 3/2020 - MR: brez patoloških sprememb in restrikcije difuzije v steni rektuma, brez patoloških bezgavk - CEA in Ca 19-9 v mejah normale 6/2020 - MR: izrazito hiperintenzivno spremenjena stena rektuma v spodnji tretjini, brez jasnega vitalnega ostanka, brez patoloških bezgavk - CEA in Ca 19-9 v mejah normale „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – NE? moški, 68 let 7/2020 - rektoskopija v sedaciji: dilatacija sfinktra, brez suspektnih sprememb na sluznici 9/2020 - hospitaliziran v periferni bolnišnici zaradi suma na boreliozo, na RTG pc formacija v pljučih levo dorzalno - CEA: 10.1, Ca 19-9: 57 - CT toraksa in abdomna (OI): zasevki v pljučih in v desnem hilusu, zasevek v podkožju na hrbtu?, zasevek v nadledvičnici?, zasevek v Th8? - CT glave (SB Celje): vsaj 3 zasevki v CŽS 10/2020 - konzilij: svetovana verifikacija ene od sprememb na pljučih 248 „WATCH&WAIT“ po kompletni predoperativni radiokemoterapiji – NE? moški, 68 let 12/2020 - MR: poobsevalna fibroza na prehodu anusa v rektum, brez jasnih ostankov tumorja, na novo mehkotkivna formacija 9 mm med trigonumom sečnega mehurja in rektumom, 22 mm velik zasevek v črevnici, sumljivo za karcinozo peritoneja, brez patoloških bezgavk - ena od sprememb na pljučih verificirana kot zasevek adenokarcinoma GIT trakta - CEA: 520, Ca 19-9: 5974 - konzilij: za paliativno obsevanje glave in Th8 in presoja o možnosti sistemskega zdravljenja 1/2021 - hospitalizacija in paliativna RT glave in Th8 - 25.1.2021: exitus 249 250 Rezultati zdravljenja raka požiralnika in GE prehoda z obsevanjem in konkomitantno KT po shemi paklitaksel/karboplatin Ajra Šečerov Ermenc Predoperativna kemoradioterapija pri raku požiralnika in EG stika Lokalno napredovali rak požiralnika in EG stika, T2N0M0 (neg. dej.) ali TXN+M0 ali T3-4N0M0; Siewert I in II 251 252 CROSS raziskava – 10 letno sledenje • PCC ali adenoCa požiralnika oz. GE prehoda • T1N1, T2-3N0-1M0 • Neoadjuvantna KT/RT vs. operacija • KT po shemi paklitaksel/karboplatin • 10-letno preživetje 38% vs. 25% (samo op.) Eyck et al., JCO 2021 253 5496 bolnikov Predoperativna KT/RT + op. ↑ preživetje Perioperativna KT + op. Samo operacija Chan et al., int J Cancer 2018 Konkomitantna KT? 254 5-FU/Cis Pakli/karbo ↑ pCR ↑ pCR ↑ OS ↓ ↑ OS 5-FU/CIS 3-D konformno obsevanje 2006 toksičnost 5-FU/CIS IMRT pakli/karbo IMRT 2013 255 2018 3D RT vs. IMRT 5-FU/CIS 3-D konformno obsevanje 2006 5-FU/CIS IMRT pakli/karbo IMRT 2013 256 2018 45 Gy Shema zdravljenja 5FU/CIS 25 x 1,8 Gy = 45 Gy 5 FU/CIS 5 FU/CIS 5 FU/CIS 5-fluoracil 1000 mg/m2 v 96-urni inf. Cisplatin 75 mg/m2 Shema zdravljenja pakli/karbo 25 x 1,8 Gy = 45 Gy pakli/karbo pakli/karbo pakli/karbo pakli/karbo pakli/karbo Paklitaksel 50 mg/m2 Karboplatin AUC 2 257 IMRT požiralnik predop 2013-2021 HISTOLOGIJA SPOL ženski ploščatocelični karcinom adenokarcinom moški 19% 41% 59% 81% IMRT požiralnik predop 2013-2021 KEMOTERAPIJA paklitaksel/karboplatin 5-FU/cisplatin 30% 70% 258 Primerjava konkomitantne KT pCR Operacija 100% 100% 90% 90% 80% CROSS: pCR 29% 80% 85% 70% 70% 60% 69% 60% 50% 50% 39% 40% 40% 30% 30% 20% 20% 10% 10% 0% 0% paklitaksel/karboplatin 5-FU/cisplatin 21% paklitaksel/karboplatin p = 0,09 5-FU/cisplatin P = 0,10 Primerjava konkomitantne KT Predčasno zaključena RT Hospitalizacija zaradi zapleta 100% 100% 90% 90% 80% 80% 70% 70% 60% 60% 50% 40% 50% 42% 40% 33% 30% 30% 20% 20% 10% 10% 0% 0% paklitaksel/karboplatin 12% 7% paklitaksel/karboplatin 5-FU/cisplatin p = 0,40 p = 0,43 259 5-FU/cisplatin Primerjava konkomitantne KT Febrilna nevtropenija Vsi krogi KT 100% 100% 90% 90% 80% 80% 70% 75% 70% 60% 60% 62% 50% 50% 40% 40% 30% 30% 20% 20% 6% 6% paklitaksel/karboplatin 5-FU/cisplatin 10% 10% 0% 0% paklitaksel/karboplatin 5-FU/cisplatin p = 0,18 p = 1,00 Primerjava konkomitantne KT Trombocitopenija G2 ali več Nevtropenija G2 ali več 100% 100% 90% 90% 80% 80% 70% 70% 60% 60% 50% 50% 40% 40% 30% 30% 20% 20% 10% 22% 15% 10% 0% 40% 15% 0% paklitaksel/karboplatin 5-FU/cisplatin paklitaksel/karboplatin p = 0,01 p = 0,40 260 5-FU/cisplatin Celokupno preživetje CROSS p = 0,44 CROSS: T1N1 T2-3N0-1M0 Lokalna kontrola p = 0,01 261 Distalne metastaze p = 0,94 DFS p = 0,19 262 Bolniki s stentom STENT ne da 13% 87% Operacija – stent da/ne Operacija 100% 90% 80% 82% 70% 60% p = 0,00 50% 40% 30% 20% 23% 10% 0% Stent da Stent ne 263 Celokupno preživetje - stent p = 0,04 Lokalna kontrola - stent p = 0,00 264 Distalne metastaze - stent p = 0,84 DFS - stent p = 0,01 265 5-FU/Cis Pakli/Karbo Omejitve analize rezultatov! ↑ LC ↓ nevtropenij Boljši izid zdravljenja, manj toksičnih sopojavov ↓hospi talizacij Stent Brez stenta ↑ ope racij ↑ OS ↑ LC STENT ! ↑ DFS 266 11. šola tumorjev prebavil 11. šola tumorjev prebavil 3.12.2021 Peter Korošec, dr med M 72 let Družinska: neg. Razvade: ◦ Kadilec (15cigaret/dan) ◦ Redno uživanje alkohola Pol leta zatikanje trše hrane Hujšanje? 267 St. po holecistektomiji Arterijska hipertenzija Deformacija vretenc ledveno St. po večkratnih izgubah zavesti med hojo ◦ CTA koronarnih arterij (sept. 2019): trožilna koronarna bolezen – spremembe niso hemodinamsko pomembne ◦ UZ vratnih arterij (nov. 2019): brez hemodinamsko pomembnih plakov ◦ Ehokardiogram (nov. 2019): zmanjšana diastolična funkcija levega prekata (stopnja I), ostalo bp EGDS (november 2019): V srednji tretjni požiralnika eksofitična rašča na 23-29 cm, prehod za aparat možen Patohistološko: brez vitalne tumorske rasti EGDS + rebiopsija (december 2019): invazivni ploščatocelični karcinom, slabo diferenciran, p40+ 268 CT prsnega koša (december 2019): tumor srednje tretjine požiralnika, dolžine 5 cm, trahejo odriva navzpred, več do 7 mm nejasno razmejenih bezgavk v maščevju ob traheji obojestransko CT abdomna (december 2019): brez znakov progresa bolezni Traheoskopija (december 2019): brez preraščanja PET/CT (januar 2020): hipermetabolen proces (SUV 27), v dolžini 7,4 cm, spodnji rob se nahaja v višini karine zgornji v višini juguluma, ob zg. robu več drobnih bezgavk do 7mm, lahko vnetne. Brez razsoja. 269 28.1.2020 Klinični stadij: SCC, srednja tretjina, T2-3 N+? Sklep konzilija ◦ Glede na splošno stanje bolnik ni primeren kandidat za radikalno zdravljenje ◦ Za paliativno obsevanje + kasneje vstavitev stenta v kolikor bo potebno 270 PS WHO 1 Slabše pokreten (hojca) Prsni koš: bp Abdomen: obsežna umbilikalna kila, ostalo bp Okončine: bp Uživa pasirano hrano Lkc 11.45, Erci 5.99, Hb 153, MCV 83.5, Tr 280, Nevtrofilci (#) 9.20 Kreatinin 120, CRP 7 Ob prvem pregledu po konzultaciji odločitev za poskus radikalne RTKT + napotitev v prehransko amb. 16.3.2020 – 28.4.2020 PTV1: 30 x 1,7 Gy = 51 Gy PTV2: 30 x 1,9 Gy = 57 Gy 5 ciklov konkomitantne kemoterapije paclitaxel/karboplatin Lab: trombocitopenija (104), levkopenija (1,26) in nevtropenija (0,82), kronično zvišan kreatinin RD I stopnje 271 PS WHO 1 Zadovoljiv prehranski vnos, pridobil 3 kg Krvni izvidi: kreatinin 108, ostalo bp 1. evalvacijski CT (16.9.2020): ◦ Nekoliko zadebeljena stana požiralnika, do 9 mm, manjšega ostanka ni mogoče izključiti, sprememb okolenga maščevja ni videti bezgavke niso povečane 272 • 19.11.2019 16.9.2020 PS WHO 1 Pridobil še 4 kg, dobro počutje, apetit bp, uživa vse vrste hrane Krvni izvidi: kreatinin 130, ostalo bp 2. Evalvacijski CT (25.2.2021): ◦ Lokalno še vedno zadebeljena stena požiralnik, enako kot predhodno ◦ V DSpR zgoščeno področje, znotraj katerega se nakazuje, 8 mm velika kroglasta zgostitev, zasevka ni mogoče izključiti 273 • 16.9.2020 25.02.2021 PS WHO 1 Dobro počutje, apetit primeren, teža stabilna Krvni izvidi: kreatinin 140, ostalo bp Naročen na kontrolni CT prsnih organov, do konca leta 2021 V oktobru 2021 prebolel Covid 19 274 Problematika obravnave “papirnatih pacientov” Možnost prilagoditve zdravljenja 275 Poškodbe živcev pri operaciji raka danke Erik Brecelj Onkološki inštitut POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI TOTALNA MEZOREKTALNA EKSCIZIJA Z OHRANITVIJO ŽIVCEV; STANDARD KIRURŠKEGA ZDRAVLJENJA • MOTNJE ODVAJANJA VODE; inkontinenca, motnje praznjenja – do 27% • MOTNJE SPOLNE FUNKCIJE; - 5-55% - APE delež še višji 276 POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI • Dve skupini pelvičnih živcev - supralevatorni: - splanhnični živci (parasimpatikus) - superiorni hipogastrični pleksus (hipogastrični živci, simpatikus) - Inferiorni hipogastrični pleksus - infralevatorni živci: pudendalni živec (somatični) POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI SUPERIRONI HIPOGASTRIČNI PLEKSUS S HIPOGASTRIČNIMI ŽIVCI • pred L5 (iz Th10-L3) • različne anatomske variante; iz drobnih filamentov iz živca, širina 5-8 mm • nadaljujejo se v inferiorni hipogastrični pleksus Where does pelvic nerve injury occur during rectal surgery for cancer? Moszkowicz D, Alsaid B, Bessede T, Penna C, Nordlinger B, Benoît G, Peschaud F. Colorectal Dis. 2011 Dec;13(12):1326-34. 277 POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI SUPERIRONI HIPOGASTRIČNI PLEKSUS S HIPOGASTRIČNIMI ŽIVCI • POŠKODBA: - motnje ejakulacije (retrogradna ejakulacija, izguba ejakulacije) - inkontinenca za urin, urgentno odvajanje vode Where does pelvic nerve injury occur during rectal surgery for cancer? Moszkowicz D, Alsaid B, Bessede T, Penna C, Nordlinger B, Benoît G, Peschaud F. Colorectal Dis. 2011 Dec;13(12):1326-34. POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI Pelvični splahnični živci ali erektilni živci • iz korenin S3-S4 pri moških in S2-S4 pri ženskah • v medenico vstopijo skozi sakralne foramine • potekajo skozi lateralni ligament (ki lahko tudi ne obstaja) Pelvic autonomic nerve preservation in radical rectal cancer surgery: changes in the past 3 decades.Chew MH, Yeh YT, Lim E, Seow-Choen F.Gastroenterol Rep (Oxf). 2016 Aug;4(3):173-85. 2016 Jul 31 278 POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI Pelvični splahnični živci ali erektilni živci • kontrakcije detruzorja, vlaženje nožnice, prekrvavitev genitalij Poškodba - erektilna disfukcija - zmanjšan pretok v vagino in vulvo POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI Inferiorni hipogastrični pleksus; iz niti hipogastričnih živcev in pelvičnih splanhničnih živcev Schultz DM. Inferior hypogastric plexus blockade: a transsacral approach. Pain Physician. 2007 Nov;10(6):757-763 279 POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI Inferiorni hipogastrični pleksus; • • • • • • • mehur ureter vezikule seminales prostato uretra corpus cavernozum uterus in vagino Pelvic autonomic nerve preservation in radical rectal cancer surgery: changes in the past 3 decades.Chew MH, Yeh YT, Lim E, Seow-Choen F.Gastroenterol Rep (Oxf). 2016 Aug;4(3):173-85. 2016 Jul 31 POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI Inferiorni hipogastrični pleksus; • corpus cavernozum; cavernozni živec- anterolateralno na Denonillierjevi fasciji • poteka skozi urogenitalno diafragmo vzporedno z uretro • pri ženskah anatomija nejasna 280 POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI Inferiorni hipogastrični pleksus; POŠKODBA • hude motnje urogenitalne funkcije • motnje erekcije • motnje ejakulacije POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI Pudendalni živec • izhaja iz sakralnega pleksusa S2-S4 • Perineala veja senzorna inervacija kože, motorna inervacija ischiokavernozne, bulbicavernozne superficialne transverzalne mišice,uretralni rhabdosfinkter • Inferiorni rektalni živec zunanji sfinkter, senzorna inervacija kože • Dorzalni penilni ali klitorisni živec – corpus cavernozum Where does pelvic nerve injury occur during rectal surgery for cancer? Moszkowicz D, Alsaid B, Bessede T, Penna C, Nordlinger B, Benoît G, Peschaud F. Colorectal Dis. 2011 Dec;13(12):1326-34. 281 POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI Pudendalni živec POŠKODBA • inkontinenca za urin • senzorna impotenca • inkontinenca za blato POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI KLJUČNA MESTA POŠKODBE ŽIVCEV LIGIRANJE ART. MEZENTERIKE INFERIOR • ligiranje 1-2 cm po izstopišču iz aorte • ohranitev veziva s SHP pred aorto • pazljiva preparacija posteriorno z odmikanjem živcev McSweeney, W., Kotakadeniya, R. & Dissabandara, L. A Comprehensive Review of the Anatomy of the Inferior Mesenteric Artery: Branching Patterns, Variant Anatomy and Clinical Significance. SN Compr. Clin. Med. 2, 2349–2359 (2020) 282 POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI KLJUČNA MESTA POŠKODBE ŽIVCEV TOTALNA MEZOTRKTALNA EKSCIZIJA • posterirna disekcija med mezorektumom in živci – poškodba hipogastričnih živcev • lateralna disekcija: poškodba inferiornega hipogastričnega pleksusa KLJUČNA MESTA POŠKODBE ŽIVCEV TOTALNA MEZOTRKTALNA EKSCIZIJA • anteriorna disekcija: • DENONVILLIERJEVA FASCIJA med mezorektumom in prostato • preparacije pred fascijo; poškodba živcev • preparacija za fascijo; onkološko sporna Yang, S.Y., Kim, H.S., Cho, M.S. et al. Three-dimensional anatomy of the Denonvilliers’ fascia after micro-CT reconstruction. Sci Rep 11, 21759 (2021) 283 POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI KLJUČNA MESTA POŠKODBE ŽIVCEV TOTALNA MEZOTRKTALNA EKSCIZIJA ABDOMINOPERINEALNA EKSCIZIJA • dodatna poškodba perinealnih živcev POŠKODBE ŽIVCEV V MEDENICI ZAKLJUČEK-KLJUČNA MESTA POŠKODBE ŽIVCEV • trudimo se izogniti poškodbi živcev z anatomsko preparacijo • pogosto težko, še posebej pri visokem BMI in nizkih tumorjih KAJ LAHKO „POPRAVI“ UROLOG ? 284 Zdravljenje erektilnih motenj po zdravljenju raka danke Dejan Bratuš UKC Maribor erektilna disfunkcija “. . . trajna nezmožnost doseganja in/ali vzdrževanja erekcije za uspešen zaključek spolnega odnosa “ 1 -1st International Consultation on Erectile Dysfunction erektilna disfunkcija je nesposobnost doseganja in/ali vzdrževanja penilne erekcije, ki zadostuje za zadovoljivo spolno aktivnost 2 -National Institutes of Health čvrstost penetracija vzdrževanje uspešni spolni odnos splošno zadovoljstvo 1-Priporočilo iz 1st International Consultation on Erectile Dysfunction. In: Jardin A et al, eds. Erectile Dysfunction. Plymouth, UK: Health Publication, Ltd; 2000:711-726. 2-NIH Consensus Statement. 1992;10:1-35. 285 pred zdravljenjem • anamneza, status • osnovne preiskave • izključitev kontraindikacij za zdravljenje laboratorijski testi • krvni sladkor • lipidogram • hormonsko testiranje – ob kliničnih znakih – ob neučinkovitosti PDE 5 inhibitorjev • ev. dodatni testi – PSA 286 ocena kardiovaskularnega sistema • običajna spolna aktivnost 3-4 MET • pri mlajših, z nestalnimi partnerji 5-6 MET • primerljivo s prehojeno 1 miljo v 20 minutah • za praktično uporabo : – hoja 20 minut – po stopnicah v prvo nadstropje ocena kardiovaskularnega sistema • visoko tveganje – odsvetovano zdravljenje – nestabilna angina pectoris – neurejena hipertenzija – AMI ali CVI v anamnezi (< 2 tedna) – visoko rizične aritmije – hipertrofične in druge kardiomiopatije – zmerna ali huda okvara zaklopk – NYHA IV 287 ocena kardiovaskularnega sistema • zmerno tveganje – dodatna kardiološka obravnava – 3 ali več rizičnih dejavnikov – zmerna, stabilna angina pektoris – po AMI (2-6 tednov) – izvensrčni zapleti ateroskleroze – NYHA III • nizko tveganje – možno takojšnje zdravljenje zdravljenje • sprememba življenjskega sloga • zdravljenje spremljajočih bolezni • medikamentozno zdravljenje – PDE 5 inhibitorji • • • • začetek delovanja trajanje učinka stranski učinki kontraindikacije – nadomeščanje testosterona • psihoterapija 288 dodatne možnosti zdravljenja • intrauretralna uporaba alprostadila • uporaba vakuumskih črpalk – pozor pri nakupu! • LSWT oz. LI-SWT – Linear Shockwave Therapy – Low-Intensity Shockwave Therapy invazivno zdravljenje • intrakavernozna aplikacija vazoaktivnih snovi • operativni posegi – žilne rekostrukcije – posegi na venskem sistemu – vstavitev penilnih protez 289 intrakavernozna aplikacija vazoaktivnih snovi • Alprostadil (Caverject®) – 10μg in 20μg injekcije – začeti z nizkimi dozami (priapizem!) – bolnika naučiti aplikacije • po potrebi dodajamo: – papaverin – fentolamin penilne proteze • kirurška vstavitev cilindrov v kavernozna telesa • možni zapleti • bolnike podrobno seznaniti s pričakovanim rezultatom 290 penilne proteze penilne proteze 291 CITOREDUKTIVNA KIRURGIJA IN HIPEC PRI KARCINOMU ŽELODCA Ljubljana, 3.12.2021 doc.dr. Rok Petrič, dr.med. UVOD • karcinom želodca (KŽ) predstavlja tretji glavni vzrok umrljivosti zaradi raka v svetu, • peritonej najpogostejše mesto zasevanja, • do 60% bolnikov z KŽ v naravnem poteku bolezni razvije peritonealne zasevke, • indeks peritonealne karcinomatoze (PCI) – ocena velikosti zasevkov in obseg po trebušni votlini 292 UVOD II Karcinom želodca • 21% lokalizirana bolezen • 39% infiltracija okolnih tkiv • 40% metastatska bolezen organ pogostost jetra 50% peritonej 32% pljuča 15% kosti 21% Minicozzi et al. Eur J Cancer, 2017 Riihimaki et al.Oncotarget, 2016 UVOD III Karcinoza peritoneja povzroča: • napetost trebuha zaradi ascitesa, • maligna zapore črevesa, • podhranjenost in kaheksija Pomembno slabša kakovost življenja bolnikov! • neobvladljive bolečine • Slaba prognoza • Srednje preživetje od 1 do 5 mesecev • Teminalna faza bolezni 293 UVOD IV • V zadnjih 20 letih intenzivne raziskave glede zdravljenja zasevkov raka po peritoneju • Citoreduktivna kirurgija (CRS) v kombinaciji s hipertermično intraperitonealno kemoterapijo (HIPEC) predstavlja danes standardno zdravljenje - psevdomiksoma peritoneja - peritonealnega mezotelioma - izbranih bolnikov s PK zaradi RDČD Thomassen et al. Int J Cancer, 2014 Ji et al. Int J Hypertherm, 2017 Hipertermija in IP KT • poveča prehod kemoterapevtika v celice • poveča citotoksičnost kemoterapevtika • anti tumorski učinek • dosežemo večjo lokalno koncentracijo KT • manjša sistemska toksičnost KT Elias et al. EJC, 2014 294 Kvantitativni prognostični kazalci • PCI (peritoneal carcinomatosis index) • CCS (completness of cytoreduction) • PSS (prior surgical score) Indeks peritonealne karcinomatoze (PCI) Yonemura et al. EJSO, 2016 Sugarbaker P et al. 2018 Guidelines for Treatment of Peritoneal Metastases.Cine-Med 2017 295 Indeks peritonealne karcinomatoze (PCI) 0 – srednja linija mediane laparotomije, omentum major, kolon transverzum 1 – površina jeter desno, pariet. peritonej desno, subhepatični predel 2 – epigastrično maščevje, lig.teres, površina jeter levo, omentum minus, lig. falciforme 3 – pariet. peritonej levo, vranica, rep pankreasa, želodec 4 – descendentni kolon, trebušna stena levo 5 – sigma, treb. stena spodaj levo 6 – jajčniki, maternica, jajcevodi, mehur, Douglasov prostor, rektosigma 7 – trebušna stena spodaj desno, cekum, slepič 8 – ascendentni kolon, trebušna stena desno 9 - 12 – tanko črevo Pfannenberg Ann Surg Oncol (2009) Completeness of Cytoreduction after surgery (CC Score) Odstranitev vseh zasevkov > 2,5 mm (CC-0 ali 1) 296 Prior Surgical Score (PSS) Opredeli obseg kirurških posegov pred kompletno CRS in HIPECom.  PSS 0 – 1 regija  PSS 1 – 2 do 5 regij  PSS 2 – 5 ali več regij  PSS 3 – kompletna CRS brez HIPEC KARCINOM ŽELODCA • Maligni potencial pri KŽ je večji kot pri PMP in RDČD • Gastrektomija in D2 limfadenektomija (lokalna kontrola) • Izboljšani režimi sistemskega zdravljenja (sistemska kontrola) • Regionalna kontrola? Karcinoza peritoneja…. Thomassen et al. Int J Cancer, 2014 Ji et al. Int J Hypertherm, 2017 297 RAZISKAVE… Glehen, 2010 • RPM (15 centrov) • 159b KŽ z KP (1989 – 2007); CRS + HIPEC/EPIC • mFU 20,4 m • Umrljivost 6,5% • Pooperativni zapleti (gIII) 27,8% • mOS 9,2 m • OS • 1y 43% • 3y 18% • 5y 13% Glehen et al. Ann Surg Oncol 2010 298 Glehen, 2010 P<0.001 P<0.001 Glehen et al. Ann Surg Oncol 2010 Yang, 2011 • PR FIII • 68b KŽ z KP • CRS vs CRS + HIPEC • mPCI 15 v obeh skupinah • CCS = 0 – 59% v obeh skupinah • mFU 32 m • mOS • CRS – 6,5 m • CRS + HIPEC 11 m Yang et al. Ann Surg Oncol 2011 299 OS CRS CRS + HIPEC 1y 29,4% 41,2% 2y 5,9% 14,7% 3y 0% 5,9% Yang, 2011 CRS in HIPEC izboljšata preživetje pri bolnikih s KP pri KŽ, še posebej pri tistih s sinhrono KP Yang et al. Ann Surg Oncol 2011 Yang, 2011 Kljub popolni CRS je bilo preživetje v skupini s CRS in HIPECom boljše Yang et al. Ann Surg Oncol 2011 300 Yang, 2011 Yang et al. Ann Surg Oncol 2011 Chia, 2016 • retrospektivna • 81 b (5 centrov v FRA) • CCS=0 – 73% • Sinhrona CRS in HIPEC 76% • Min FU 5 let • Median PCI = 6 • Zapleti 47% • Umrljivost 6,2% 5y OS 18% Brez bolezni 11% Chia, Ann Surg Oncol 2016 301 Chia, 2016 Multivariatna analiza • Sinhrona resekcija in HIPEC • PCI <7 Chia, Ann Surg Oncol 2016 • CCS=0 Caro, 2018 • prospektivna • 35b KŽ z KP oz. pozitivno citologijo izpirka • CCS = 0 – 94% • mFU 54 m • Zapleti 25,7% • Reoperacija 20% • Umrljivost 5,7% Caro, EJSO 2018 302 Caro, 2018 • mOS 16 mesecev • PCI<6 – mOS 19 m • PCI>6 – mOS 12 m • OS 1y - 70,8% • 3y – 21,3% • 5y - 21,3% • mDFS – 7 m • DFS – 1y – 35,5% - 3y – 21,3% - 5 y – 17% PCI<6 1y OS 81,3% Caro, EJSO 2018 3y OS 41,3% Caro, 2018 Caro, EJSO 2018 303 Kim, 2018 • prospektivna • 38 b CRS + HIPEC • mPCI = 15 (0 – 39) • CCS = 0 – 55,2% • Zapleti 42% • Umrljivost 5,7% CRS in HIPEC – verjetna korist za izbrane bolnike, vendar z visoko stopnjo zapletov in umrljivosti Kim, J Gastric Cancer 2018 Ji, 2017 • 1659 b RS • retrospektivne • Evropa 12 • 204 b PR • prospektivne • Azija 13 • kohortne • ZDA 4 mOS CRS CRS + HIPEC Prospekt. (5) 5,4 m 11 m Retrospekt (8) 7,9 m 13,3 m Retrospekt. kohort. (16) – mOS 13,3 m - 1 y OS – 50% - 2 y OS – 35,8% - 3 y OS – 13% Ji et al. Int J Hypertherm, 2017 304 Ji, 2017 • Izpiljene kirurške tehnike omogočajo lokalno kontrolo, napredek v sistemskem zdravljenju predstavlja boljšo sistemsko kontrolo. Problem pa ostaja regionalna kontrola preprečevanja nastanka KP, ki je najpogostejši in najgresivnejši način razsoja KŽ • Izbor bolnikov (PCI, CCRS) • Standardizacija protokolov za CRS in HIPEC • CRS in HIPEC je obetavna kombinirana metoda zdravjenja KP zaradi KŽ, ki daje vzpodbudne rezultate, potrebuje pa dodatno evaluacijo v randomiziranih kontroliranih raziskavah. Ji et al. Int J Hypertherm, 2017 Rau, 2020 • 225 b, 38 centrov v Nemčiji, 2011 – 2016 • 113 m, 112 ž • 53,4 let • mPCI=8 (1 – 30) • CCS=0 – 71,6% • Zapleti 17% • Umrljivost 5,1% • mOS 13 m • 5y – 6% Rau et al Gastric Cancer, 2020 305 Rau, 2020 PCI mOS 0-6 18 m 7 - 15 12 m 16 - 39 5m Rau et al Gastric Cancer, 2020 Rau, 2020 • HIPEC in CRS pri KŽ imata sprejemljivo morbiditeto in mortaliteto • Bolniki z nizkim PCI imajo dobrobit v preživetju • Najboljši rezultati so iz t.i.„high volume"centrov Rau et al Gastric Cancer, 2020 306 GASTRIPEC • PRM faze III (Nemčija) 2014→ 10/2020 105p • Bolniki s KŽ in karcinozo peritoneja • Neoadj KT + CRS + HIPEC + poop KT vs Neoadj KT + CRS + poop KT Rau, ESSO 2021 GASTRICHIP • PRM faze III (Francija) 2013→ 2026 • Bolniki z napredovalim KŽ z visokim tveganjem za razvoj KP • gastrektomija + adj.HIPEC vs • 5y OS • DFS gastrektomija • 5/2016 - ni razlike v umrljivosti in morbiditeti • 10/2016 - 1 smrt v skupini z HIPECom • - morbiditeta 28,4% vs 26,2% 307 ZAKLJUČEK • KP pri KŽ ima slabo prognozo • Preživetje je pri izbranih bolnikih z uporabo predoperativnega sistemskega zdravljenja, CRS in HIPECa boljše • Bolniki z izolirano pozitivno citologijo izpirka trebušne votline oziroma PCI < 6 imajo vzpodbudno preživetje • Zgodnje odkrivanje KP tako omogoča ustrezno izbiro bolnikov in posledično boljše preživetje • CRS in HIPEC v okviru študij 308 Vloga diagnostične laparoskopije pri določanju stadija raka želodca Sonja Kramer, dr. med. Diagnostična laparoskopija pri raku želodca • Način zdravljenja raka želodca je odvisen od stadija bolezni • Pri napredovali bolezni operacija ne izboljša preživetja • Lokalno napredoval rak želodca bolje zdraviti sistemsko • Natančna dolčitev stadija: dober CT ( endo UZ, PET CT) • Delež bolnikov z neprepoznanim lokalnim razsojem • Nepotrebna laparotomija, zamik sist. TH 309 Diagnostična laparoskopija pri raku želodca • Odkrivanje okultnih peritonealnih zasevkov • Pridobitev citološkega izpirka • Uporaba endoskopskega UZ – jetrne metastaze INDIKACIJE: • Želodčni rak T3 in T4 (resektabilen), N0 M0 na slikovnih preiskavah • Pred začetkom sistemskega zdravljenja za evaluacijo – Japonska KONTRAINDIKACIJE: • perforacija, krvavitev, obstrukcija – paliativni poseg • Predhodne večje operacije v zg. abdomnu Diagnostična laparoskopija pri raku želodca • LPSC, varno, do 1 ure • Poseg lahko večkrat ponovimo • Splošna anestezija • Pregled trebušne votline bursa omentalis? zadnja stena želodca? • Biopsija • Izpiranje in aspiracija za citološko preiskavo?? • ? ml ? 200 – 500 – 1000? • Uporaba endoskopskega UZ – jetrne metastaze • Uporaba P0/1, Cy 0/1 310 Diagnostična laparoskopija pri raku želodca • enostaven rutinski poseg • determinira stadij - natančnost 90 – 100 % • odkrije peritonealne metastaze (natančnost: LPSC 69%, UZ 23% CT 8%) • odkrije bolnike z napredovalo boleznijo, ki so primernih za sistemsko ali paliativno zdravljenje ( ∼ 57%) • Citološki izpirek korelira s T stadijem (T1/T2: 0%, T3/T4: 10 %, M+: 59%) • ni nepotrebne laparotomije • hitrejše okrevanje – zgodnejša KT ( ∼ 40%) • Ponovljena DL – po sistemskem zdravljenju Diagnostična laparoskopija pri raku želodca • zapleti (0,4%): krvavitev, infekt, poškodba visceralnih organov • lažno negativni izvid 2 – 17% • zamik pri zdravljenju • Ni primerjalnih raziskav med diagnostično laparoskopijo in eksplorativno laparotomijo • Razlike : uporaba UZ med LPSC, izpiranje, … Review ANZ J Surg . 2021 Jan;91(1-2):13-18. Survey and literature review on the importance of peritoneal cytology in staging and treatment of gastric cancer: always wash it before you treat it Mark C Harris, Andrew J Cockbain, Patrick W McQuillan, Harsh A Kanhere 311 Diagnostična laparoskopija pri raku želodca • Varen poseg • Minimalno invaziven • Primeren za bolnike s T3/T4 tumorji • Lahko predoperativno ali pred začetkom sistemskega zdravljenja • Prepreči nepotrebno laparotomijo • Krajši odmik od KT • Opredelitev učinka KT ob ponovljeni preiskavi (second look) • V primeru konvezije Cy1 v Cy0 – po KT operativno zdravljenje, boljše preživetje 312 Kirurško zdravljenje zasevkov raka želodca asist. dr. Jan Žmuc1, dr. Luka Čavka2, prof. dr. Stojan Potrč2 1OI Ljubljana, 2UKC Maribor 11. šola tumorjev prebavil 2. in 3. december 2021 Onkološki inštitut Ljubljana Namen predavanja 1. Kdaj (če sploh kdaj) je smiselna kirurška odstranitev zasevkov pri bolnikih z rakom želodca (Žmuc) 2. Prikaz primera zdravljenja oligometastatskega, HER-2 pozitivnega raka želodca (Čavka, prof. Potrč) 313 Uvod • Povprečno 462 zbolelih za rakom želodca na leto v Sloveniji • Približno tretjina bolnikov ima ob postavitvi diagnoze razsejano bolezen • Najpogostejši razsoj v jetra, po peritoneju in ekstra-regionalne bezgavke • Pri razsejanem raku želodca je 5-letno preživetje 3 % (Zadnik et al. 2020) Kaj pravijo smernice • Trenutno smernice ne priporočajo radikalnega kirurškega zdravljenja pri razsejanem raku želodca • Omejena vloga tudi paliativnih kirurških posegov (Fujitani et al. 2016) • Preživetje podaljša predvsem sistemska terapija (Wagner et al. 2017) 314 Kaj pravijo smernice ESMO NCCN Kaj pravijo smernice JGCA Priporočila OI 315 Zasevki v jetrih • Prisotni pri približno 40 % bolnikov z razsejano boleznijo ob postavitvi diagnoze (Qiu et al. 2018) • Poleg karcinomatoze peritoneja tudi najpogostejši način ponovitve bolezni po R0 resekciji želodca (D‘Angelica et al. 2004) • Po podatkih iz literature zelo redko kirurško zdravljeni, v eni od študij resekcija jeter pri 41 od 10.259 vključenih bolnikov (Cheon et al. 2008) • Nobenih podatkov o kirurškem zdravljenju iz prospektivnih in randomiziranih študij Zasevki v jetrih Markar et al. 2016 Granieri et al. 2021 316 Zasevki v jetrih • Retrospektivne študij večinoma iz Azije • Majhno število vključenih pacientov • Nejasni vključitveni kriteriji • Dolgo časovno obdobje vključevanja (ponekod 20 do 30 let) • Nejasen vpliv sistemskega zdravljenja (Granieri et al. 2021) Zasevki v jetrih • Pozitivni napovedni dejavniki po resekciji zasevkov v jetrih (Guner et al. 2019)  solitaren, unilobaren zasevek  metahroni razsoj • Negativni dejavniki  multipli, bilobarni zasevki  sinhroni razsoj  pozitiven resekcijski rob  višji stadij primarnega tumorja 317 Zasevki v pljučih Kemp et al. 2010 Shiono et al. 2012 • Pregled literature za leta od 1975 do 2008, skupno 43 vključenih bolnikov • V skoraj polovici primerov indikacija za operacijo sum na primarni pljučni karcinom • Poročali o 33 % 5-letnem preživetju • Večinoma solitarni, majhni in metahroni zasevki (povprečen prost interval 35 mesecev) • Retrospektivna analiza podatkov iz registra metastezektomij za leta 1980 do 2011 • 51 bolnikov s pretežno solitarnimi pljučnimi zasevki karcinoma želodca • Za 43 bolnikov s prostim intervalom več kot 12 mesecev so poročali o 31 % 5-letnem preživetju Druga mesta razsoja Para-aortne bezgavke Ovarij (Krukenberg tumorji) • JCOG 9501 študija ni pokazala koristi profilaktične para-aortne limfadenektomije (Sasako et al. • Retrospektivne študije s Kitajske poročale o izboljšanju preživetja po kirurški odstranitvi Krukenbergov (Yu et al. 2017, Yan et al. 2008) • Malo podatkov o koristi terapevtske para-aortne limfadenektomije 2018) • Boljše preživetje pri metahronem razsoju, nejasen vpliv peritonektomije in HIPECa (Rosa et al. 2016) 318 Prospektivni študiji AIO-FLOT3 in AIO-FLOT5 • AIO-FLOT3 je bila nemška prospektivna raziskava, ki je preučevala preživetje bolnikov po resekciji oligometastatskega raka želodca ali gastroezofagealnega prehoda • Bolniki prejeli KT po shemi FLOT, pri 36 od 60 vključenih bolnikov v roki B je bila opravljena tudi resekcija primarnega tumorja in zasevkov • Pri „superselected“ skupini 36 operiranih bolnikov boljše preživetje Prospektivni študiji AIO-FLOT3 in AIO-FLOT5 • Trenutno poteka RENAISSANCE (AIO-FLOT5) prospektivna, multicentrična in randomizirana študija • Namen je odgovoriti na vprašanje, ali metastezektomija izboljša preživetje pri bolnikih z oligometastatskim rakom želodca ali gastroezofageanega prehoda • Predviden zaključek študije decembra 2021 319 Zaključki • Metastezektomija ni del standardne obravnave bolnikov z rakom želodca • Morda pri skrbno izbranih bolnikih z oligometastatsko boleznijo, dolgim prostim intervalom in/ali dobrim odzivom na sistemsko zdravljenje Prikaz primera • 68-letni moški je bil marca 2018 pregledan pri gastroenterologu zaradi naključno odkritega povišanega tumorskega označevalca CA 19-9 (100,1 U/ml) • Asimptomatski, brez posebnosti v kliničnem statusu • Družinska anamneza negativna • Pridružene bolezni: GERB, stanje po eradikacijski terapiji H. pylori leta 2015, arterijska hipertenzija, žolčni kamni, debelost • Bivši kadilec 320 Endoskopija • Pod kardijo v korpusu želodca 15 mm velik ulkus obložen s hematomom, odvzetih šest biopsij • Pridružene najdbe: hiatalna hernija, refluksni ezofagitis • Histološki izvid: adenokarcinom, zmerno diferenciran, intestinalni tip, HER-2 pozitiven Slika 1: Razjeda želodca (foto D. Majc) CT trebuha in prsnega koša • Zadebeljena stena želodca, invazija tumorja v perigastrično maščevje • Tri patološke bezgavke ob mali krivini želodca • Solitaren, 34 mm velik zasevek v šestem jetrnem segmentu • Radiološki stadij T4a N2 M1 Slika 2. Zasevek v šestem segmentu (foto J. Zver) 321 Uvodno sistemsko zdravljenje • Aprila 2018 pričel s sistemskim zdravljenjem s trastuzumabom (8mg/kg, nato 6 mg/kg), oksaliplatinom (130 mg/m²) in kapecitabinom (1000 mg/m²/12 ur, 1. do. 14 dan) na vsake tri tedne • Po šestih ciklih sistemskega zdravljenja je kontrolni CT pokazal zelo dober odgovor v želodcu in jetrih • Kaj sedaj? Radikalna kirurška resekcija? Vzdrževalno sistemsko zdravljenje? Nadaljevanje zdravljenja • Septembra 2018 operiran: proksimalna gastrektomija, distalna ezofagektomija, D2 limfadenektomija in metastezektomija šestega segmenta jeter • Histološki izvid: nekroza in nevtrofilna infiltracija stene želodca, brez vitalnega tumorskega tkiva, zasevki v 9 od 24 pregledanih bezgavk, nekrotičen zasevek v jetrih, odstranjen v zdravo, pT0 N3a M1, R0 resekcija • Po operaciji vzdrževalno zdravljenje s trastuzumabom na tri tedne • Do sedaj brez ponovitve bolezni • Nadaljevanje vzdrževalnega zdravljenja? Kardiotoksičnost? 322 Current Updates in the Surgical Management of Colorectal Cancer Ibrahim Edhemovic, MD, PhD, FEBS (hon), FSSO Institute of Oncology Ljubljana, Slovenia History Alfred Armand Velpeau 1795 – 1867 Jacques Lisfranc 1790 – 1847 Ernest Miles 1869-1947 6 pts with perineal excision, 3 died during surgery 9 pts with perineal excision, 3 dies due to sepsis At the beginning 95% early recurrences, in 1923 LR 29,5 % A.A. Velpeau - Nouveaux éléments de médecine opératoire, Pariz, 1839 Lisfranc J. Mémoire sur l‘excision de la partie inferieure du rectum devenue carcinomateuse. Mem Acad Roy Med 1833, 3: 291-302 Miles EW. A method of performing abdominoperineal excision for carcinoma of the rectum and of the terminal portion of the pelvic colon. Lancet 1908, 2: 1812-1813 323 Significant milestones in colorectal cancer surgery • Understanding the anatomy, embriology and cancer spreading • TME and CME including CVL • Understanding the importance of the quality of surgery • MRI staging • MDT • Recognition of the importance of neoadjuvant therapy • Fusion of surgery with technology Last decade inovations • No surgery (W & W) • TAMIS • TaTME 324 Are all of these the same? Right Colon • Colon cancer • Rectal cancer Left Colon • Early cancer • Local cancer • Locoregional cancer • Locally advanced cancer • Metastatic cancer • Recurrent cancer Type Stage Surgical options Approach Neoadj TH Early cancer T1, SM1 Endoscopic removal EMR, ESD, TAMIS No Localised cancer T2, T3 N0 TME, CME Open, Lap, Robotic, TaTME No Locoregional cancer T2, T3 N1 TME, CME, LLND Open, Lap, Robotic, TaTME No/Yes Localy advanced cancer T3+ / MRF+ / TME +, CME+, EMVI+ / N2 LLND, MVR Open, Lap, Robotic Yes Metastatic cancer M1 TME+, CME+, LLND, MVR, MR Open, Lap, Robotic Yes Recurrent cancer X MVR Open, Lap, Robotic Yes 325 Early colorectal cancer - definition Cancers, which can be removed endoscopicaly • T1, SM1, submucosal invasion depth < 1mm • No lymphovascular/vascular invasion • No tumor budding • No poor differentiation Ouchi M et al. Increased EZH2 expression during the adenoma-carcinoma sequence in colorectal cancer. Oncol leters 2018 Early colorectal cancer – endoscopic options • ESD (endoscopic submucosal dissection) • TEM (transanal endoscopic microsurgery) • TAMIS (transanal minimally invasive surgery) 326 Early colorectal cancer – acceptable endoscopical treatment • En bloc resection • Margins > 1 mm • No high risk features (R1/R2, >T1, LVI, HG, >SM1) What after local treatment of early rectal cancer? • pT1, Nx, without high-risk features* Observation Surgery (preferable) or Chemo/RT (no suffitient data) • pT1, Nx, with high-risk features* * R1/R2, >T1, LVI, HG, >SM1 NCCN, 2021 327 Adjuvant RT after local treatment • Current state of knowledge regarding adjuvant radiotherapy after local excision suggests a potential role in decreasing the risk of local recurrence but further studies are required to better define this effect, clarify which patients will gain the most benefit from this pathway, and identify those who should avoid exposure to the risks of radiotherapy. H. J. S. Jones & C. Cunningham. Adjuvant radiotherapy after local excision of rectal cancer, Acta Oncologica, 2019 Local/locoregional rectal cancer • T2, T3 /N0, N1 • TME described by Heald et al. is a gold standard* • Specimen orientetied surgery • Open, Lap, Robot, TaTME • NCCN Guidelines, 2021 *NCCN Guidelines, 2021 328 Two major types pf procedures: • Anterior resections: TME • Abdominoperineal resection: TME + ELAPE Extralevator APR Standard APE Extralevator APR Dept. of Surgical Oncology, Institute of Oncology Ljubljana 329 Standard vs. Extralevator APE West NP et all. Evidence of the Oncologic Superiority of Cylindrical Abdominoperineal Excision for Low Rectal Cancer. Journal of Clinical Oncology, Vol 26, No 21 (July 20), 2008: pp. 3517-3522 Dilemas • T. Holm. Controversies in abdominoperineal excision. Surg Oncol Clin N Am. 2014 • Meta-analysis included 17 studies with 4049 patients. The ELAPE was associated with lower rate of intraoperative perforation (6.6% vs. 11.3%, OR = 0.50, 95% CI = 0.39-0.64, P < 0.001) and local recurrence (8.8% vs. 20.5%, OR = 0.29, 95% CI = 0.21-0.41, P < 0.001) when compared with APE. Qi X. Extralevator abdominoperineal excision versus abdominoperineal excision for low rectal cancer: a meta-analysis. Chin Med J (Engl) 2019 330 Trend Lee G et al. Superior pathologic and clinical outcomes after minimally invasive rectal cancer resection, compared to open resection. Surg End 2020 Laparoscopic approach Pros Contra • • • • • • • • • Narrow field of view • Significatly less tactile sensation • Technical dificulties • Long instruments • Prolonged operative time •… Reduced length of stay Less postoperative pain Less postoperative hernias Less adhesions Less complications Faster mobilisation Faster return to normal life … 331 MRC CLASSIC COLOR II COREAN aLaCaRT ACOSOG Z6051 Authors Guillou et al. 2005 van der Pas et al. Bonjer et al. 2013 Jeong et al Kang et al. 2010 Stevenson et al. 2015 Fleshman et al. 2015 No. patients Lap/Open 381 253/128 1103 739/364 340 170/170 475 238/237 462 240/222 Long-term outcome, 3-y DFS Open: 82.7% Lap: 78.3% Lap: 74.8% Open: 70.8% Lap: 79.2% Open: 72.5% 2019 update: 2-y DFS: Lap. 80% Open: 82% 2019 update: 2-y DFS: Lap 79.5% Open: 83.2% CRM involvement Lap: 16% Open: 14% Lap: 56/588 (9.5%) Open: 30/300 (10%) P = .850 Lap: 5/170 (2.9%) Open: 7/170 (4.1%) P = .770 Lap: 16/238 (6.7%) Open: 7/235 (3.0%) P = .06 Lap: 29/240 (12.1%) Open: 17/222 (7.7%) P = .11 Local recurrence Lap: 9.4% Open: 7.6% Lap: 5% Open: 5% Lap: 2.6% Open: 4.9% Lap: 5.4% (CRM+:15.8%) Open: 2.3% (CRM-:3.8%) (CRM assoc. p=0.02) Lap: 2.1% Open: 1.8% Incomplete mesorectal excision Lap: 77% Open: 66% Lap: 77/666 (11.6%) Open: 28/331 (8.5%) P = .250 Lap: 41/170 (24.1%) Open: 44/170 (25.9%) P = .414 Lap: 32/238 (13.4%) Open: 19/235 (8.1%) P = .06 Lap: 19/240 (7.9%) Open: 11/222 (5.0%) Updated and modified from: Matsuda T et al. Recent updates…Ann Gastroenterol Surg. 2018;2. Still without answer Hida K et al. Open versus Martínez-Pérez A et al. Pathologic Laparoscopic Surgery for Advanced Outcomes of Laparoscopic vs Open Low Rectal Cancer. Ann Surg 2018 Mesorectal Excision for Rectal Cancer - A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2017 Lee G et al. Superior pathologic and clinical outcomes after minimally invasive rectal cancer resection, compared to open resection. Surg End 2020 RCT, 1608 pts, 69 hospitals, below PR, stage II & III Meta, 4034 pts, from 14 RCT Retro, 31190 pts. LR: 4.53% (Lap) vs. 4.47% (Open) +CRM: 7.9% (Lap) vs. 6.1% (Open), p=0,26 +CRM: 6,1% (MIS) vs. 8.4% (Open), p<0.001 3-y surv.: 89,9% (Lap) vs. 90,4% (Open) Incomplete ME: 13.2% (Lap) vs. 10,4% (Open), p=0.02 ≥12 LN: 71,5 (MIS) vs. 67.8% (Open) 332 Survival Lee G et al. Superior pathologic and clinical outcomes after minimally invasive rectal cancer resection, compared to open resection. Surg End 2020 Ultimate goal of surgery Specimen orientaited surgery! LAR 333 Extralevator APR Laparoscopic → Robotic approach As surgeons adapt laparoscopy to increasingly complex situations, the limitations of this technique become increasingly clear Pros Contras • Longer operative time • Significantly more expensive • Wristed instruments • More degrees of freedom • Greater comfort • Improved visualisation • Less technical difficulty ROLARR Trial (Robotic surgery vs. Lap. surgery) JAMA, 2017 334 Robotic Versus Laparoscopic Minimally Invasive Surgery for Rectal Cancer • Meta analysis, 334 robotic and 337 laparoscopic pts. Parameter Result Conversion rate favors RS (7.3%, p=0.04) Operating time favors LS (197 min, p<0.001) Periop. mort. NS +CRM NS LN harvested NS Ann Surg, 2018 Male urinary and sexual function after robotic pelvic autonomic nerve-preserving surgery for rectal cancer • Patients who underwent robotic surgery had significantly decreased incidence of partial or complete erectile dysfunction and sexual dysfunction than patients with laparoscopic surgery • p<0.05 (favors robotic surgery) Wang G et al. Int J Med Robot, 2017 335 TaTME • • • • • • Designed to improve the quality of the inferior part of the specimen Inferior part of the TME performed transanaly Better visibility of the lower third of the rectum anatomy Less incomplete mesorectal excisions for mid and low rectal cancer Natural orifice specimen extraction Reduced post-operative pain and wound complications TaTME take all the major surgical developments of the last three decades in CRC care (TME, laparoscopy, NOTES) and roll them into one procedure (S. Atallah, Tech Coloproctol (2015) 19:57–61) Encouring first results of TaTME • Complete TME was achieved in 95.7%, and overall positive CRM (≤1 mm) and distal resection margin (DRM) (≤1 mm) were 8.1% and 3.2%, respectively. deLacy et al. Transanal total mesorectal excision: pathological results of 186 patients with mid and low rectal cancer. Surg Endosc. 2017 • In 634 patients with rectal cancer complete TME was obtained in 503 (79.3%), and positive CRM and DRM rates were 2.4% and 0.3%, respectively. Penna M et al. Transanal total mesorectal excision: international registry results of the first 720 cases. Ann Surg. 2017 336 Currently largest meta analysis of the shortterm outcomes • 411 patients in TaTME group, 488 patients in LaTME group • No significant differences in: • • • • overall intraoperative complications postoperative outcomes oncological outcomes local recurrence. Videosurgery Miniinv 2019; 14 (3) Technical difficulties • Urethral injuries • Bladder injuries • Vaginal perforation Penna M et al. Transanal total mesorectal excision: international registry results of the first 720 cases. Ann Surg. 2017 337 However… Upcoming results TaLaR trial • • • • TaTME vs. LapTME Started in April 2016, should have ended in Sept 2021 Primary endpoints: 3-y DFS rate and 5-y OS Calculated sample size: 1114 pts (557 per group) Color III trial • TaTME vs. LapTME • Primary outcomes: oncological safety in terms of CRM involvement and local recurrence rate • Secondary outcomes: safety in terms of morbidity and functional outcome 338 Lateral pelvic lymph node dissection • Still controversial issue • Japanese surgeons prefer LLND, others prefer RT Kanemitsu Y et al. Potential impact of lateral lymph node dissection… Surgery 2017 • JCOG0212 trial (Fujita S et al. Mesorectal Excision With or Without Lateral Lymph Node Dissection for Clinical Stage II/III Lower Rectal cancer (JCOG0212) Ann Surg 2017 ME alone ME + LLND Pts. 350 351 p Relaps FS 73.3% 73.4% NS OS 90.2% 92.6% NS LR 12.6% 7.4% 0.02 • Anania et al. Rise and fall of total mesorectal excision with lateral pelvic lymphadenectomy for rectal cancer International Journal of Colorectal Disease 2021 Papers 34 Trials 29 Pts 11606 LR 12.1% vs 10.7%, NS LLND vs. NLLND LLND vs. NLLND and adjuvant therapy LLND and adjuvant therapy vs. NLLND and adjuvant therapy & LLND vs nCRT and NLLND & nCRT and LLND vs nCRT and NLLND 339 Anania et al. Rise and fall of total mesorectal excision with lateral pelvic lymphadenectomy for rectal cancer International Journal of Colorectal Disease 2021 No difference in 5-year local recurrence (in every subgroup analysis including preoperative neoadjuvant chemoradiotherapy), 5-year distant and overall recurrence, 5-year overall survival and 5-year disease-free survival was found between LLND group and non LLND group. Colon • Conventional colectomy for many years was limited to D2 lymphadenectomy. • CME with CVL, introduced by W. Hohenberger provides a greater degree of lymph nodal clearance. 340 Dept. of Surgical Oncology, Institute of Oncology Ljubljana Influence of introducing of the CME in other hospitals CME Conventional p Pts. 31 35 Lymph node yield 29.6 17.8 0.001 Recurrences 0 5 0.001 Surgical morbidity 6 11 0.1 Perrakis A. et al. … Hohenberger W. Introduction of complete mesocolic excision with central vascular ligation as standardized surgical treatment for colon cancer in Greece. Arch Med Sci 2019 341 First meta analysis • Meta analysis, 11625 pts. • Both overall and disease-free survival favored CME/LND3 • 5-year OS: p=0.03 • 5-year DFS: p=0.007 • No significant differences were found in post-operative morbidity and mortality Wing Ow. Z et al. Comparing complete mesocolic excision versus conventional colectomy for colon cancer: A systematic review and meta-analysis. EJSO 2021 Watch & Wait • Proposed by Dr. Angelita Habr-Gama in Brazil in 2009. Later, widely accepted throughout the world. • Contemporary data is shifting the current paradigm of rectal cancer management towards nonoperative therapy and more RT • More radiation and chemo we give, more respond we get. • Concept of „Near Complete Respond“* *Santiago, I., Rodrigues, B., Barata, M. et al. Re-staging and follow-up of rectal cancer patients with MR imaging when “Watch-and-Wait” is an option: a practical guide. Insights Imaging. Aug 2021 342 International Watch & Wait Database (IWWD) • 1009 patients • 2-y regrowth rate 25.2% • Distant metastases 7% • 5-y OS 85% • 5-y DFS 94% Pathological complete response rates were 27.7% in SC vs. 13.8% in LC p < 0.001) 343 Organ preserving treatment • RAPIDO • FOxTROT – Neoadjuvant treatment in colon cancer • OPRA – Organ preserving in rectum adenocarcinoma • Neoadjuvant immunotherapy (Checkpoint inhibitors) Where are we going? • More combination of surgery with chemo and radiotherapy • Respecting basic principles of surgical oncology • Technology Will this reduce the extent of surgery? … 344 Novosti pri obravnavi posameznikov z dednimi sindromi, ki ogrožajo za rake prebavil doc. dr.sc., B, Mateja Krajc, dr. med. 11. ŠOLA TUMORJEV PREBAVIL Ljubljana, 3.12.2021 Z razvojem klinične genetike – čedalje več znanja o genetski predispoziciji za GIT rake.  Boljše poznavanje genotip – fenotip pri pacientih z Lynch sy ali FAP – vodi v bolj indiviualiziran program spremljanja.  Molekularno profiliranje bolnikov z rakom – možnost tarčnih terapij – npr. imunoterapija. Specialisti morajo poznati glavne dedne syndrome za GIT rake in bolnike usmerjati v genetske ambulante:   pomen za zdravljenje, preventivne ukrepe za njih in krvne sorodnike. Stjepanovic N, Moreira L, Carneiro F, Balaguer F, Cervantes A, Balmaña J, Martinelli E; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and followup†. Ann Oncol. 2019 Oct 1;30(10):1558-1571. doi: 10.1093/annonc/mdz233. PMID: 31378807. 345 Lorans et al, Clinical Colorectal Cancer (2018) Sindrom Lynch Genetski sindrom, povezan z visoko ogroženostjo za raka 1-3 % vseh CRC Prevalenca v populaciji 1/200-400 Raki se pojavljajo prej kot v splošni populaciji (10-20 let prej) Nepopolna penetranca Povzročajo ga zarodne patogene različice v t.i. mismatch repair (MMR) genih (kodirajo za beljakovineza popravljanje neujemanja): MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EPCAM delecije povzročijo hipermetilacijo promotorja MSH2 Avtosomno dominantno dedovanje 346 Karcinom MLH1 ali MLH2 MSH6 ogroženost starost ob diagnozi ogroženost starost ob diagnozi ogroženost starost ob diagnozi Debelo črevo 52%-82% 44-61 let 10%-22% 54 let 15%-20% 61-.66 let Endometrij 25%-60% 48-62 let 16%-26% 55 let 15% 49 let Želodec 6%-13% 56 let ≤3% 63 let + 70-78 let Jajčniki 4%-24% 42,5 let 1%-11% 46 let + 42 let Hepatobiliarni trakt 1%-4% 50-57 let NP NP + NP Urinarni trakt 1%-7% 54-60 let <1% 65 let + NP Tanko črevo 3%-6% 47-49 let NP 54 let + 59 let Možgani/centralni živčni sistem 1%-3% ~50 let NP NP + 45 let PMS2 PATOGENEZA • MMR beljakovine sodelujejo v procesu popravljanja neujemanja baznih parov • • Popravljanje neujemanja posamičnih nukleotidov in insercijskih/delecijskih zank Ob nedelujočem popravljalnem mehanizmu se v genomu kopičijo mutacije – genomska nestabilnost (mutator fenotip) Kopičenje napak med podvojevanjem DNA, še posebej pri ponavljajočih se nukleotidnih zaporedjih, t.i. mikrosateliti, ki povzročijo mikrosatelitno nestabilnost Okvare, ki povzročijo zamik bralnega okvirja – nastanek t.i. frameshift peptidov – tumorji, povezani z izgubo MMR so imunogeni! • • • Več kot 70 % patogenih različic v MLH1, MSH2 in EPCAM najdemo v tumorjih , ki so MSI – high (mikrosatelitna nestabilnost) 347 INDIKACIJE ZA GENETSKO OBRAVNAVO – SMERNICE OIL Indikacije za napotitev: sindrom Lynch - v družini že ugotovljena mutacija (oz. verjetno patogena/patogena različica); negativen izvid opravljenega genetskega testiranja na Onkološkem inštitutu pred letom 2014 za posameznike, ki izpolnjujejo spodaj navedene kriterije; če je v tumorju ugotovljena IHK izguba ekspresije MMR proteinov in/ali mikrosatelitna nestabilnost (MSI), ne glede na starost ob diagnozi; v kolikor gre za izgubo ekspresije MLH1 in PMS2, je potrebno pri karcinomu debelega črevesja in danke najprej določiti prisotnost hipermetilacije MLH1 promotorja in/ali mutacije BRAF V600E oz. pri karcinomu endometrija prisotnost hipermetilacije MLH1 promotorja – prisotnost le-teh govori za sporadičen tumor in določanje zarodnih mutacij ni indicirano; - če je v tumorju ugotovljena genetska okvara, ki bi lahko bila zarodna; - bolnik/bolnica s karcinomom debelega črevesja/danke ali karcinomom endometrija, če: • je starost ob diagnozi <50 let; • ima osebno anamnezo drugega raka, povezanega s sindromom Lynch*; • ima pozitivno družinsko anamnezo rakov, povezanih s sindromom Lynch*, pri sorodniku pred 50. letom v 1. ali 2. kolenu; • diagnozi; ima pozitivno družinsko anamnezo rakov, povezanih s sindromom Lynch, pri ≥2 sorodnikih v 1. ali 2. kolenu, ne glede na njihovo starost ob - zdrav posameznik s pozitivno družinsko anamnezo: • ≥1 sorodnik/sorodnica v 1. kolenu s karcinomom debelega črevesja/danke ali karcinomom endometrija pred 50. letom; • ≥1 sorodnik/sorodnica v 1. kolenu s karcinomom debelega črevesja/danke ali karcinomom endometrija in drugim primarnim tumorjem, povezanim s sindromom Lynch*; • ≥2 sorodnika v 1. ali 2. kolenu z rakom, povezanim s sindromom Lynch*, pri čemer je vsaj eden zbolel pred 50. letom; • ≥3 sorodniki v 1. ali 2. kolen z rakom, povezanim s sindromom Lynch*, ne glede na starost ob diagnozi. * raki, povezani s sindromom Lynch: karcinom debelega črevesja/danke, endometrija, jajčnika, želodca, tankega črevesja, ledvic, urotelnega trakta, trebušne slinavke, žolčevodov in melanom. PRESEJANJE TUMORJEV • Testiranje tumorskega tkiva – novejše raziskave podpirajo testiranje vseh rakov debelega črevesa in telesa maternice (ter celo svetloceličnih/endometroidnih rakov jajčnika!) • Možno molekularno genetsko testiranje - panel markerjev, s katerimi tumorje razdelimo glede na izraženo mikrosatelitno nestabilnost (MSI): MSI-high, MSI-low, MSI-stable. • Z imunohistokemičnimi barvanji dokazujemo prisotnost beljakovin za popravljanje neujemanja – glede na izvid lahko sklepamo, v katerem genu je okvara • Senzitivnost MSI 93 %, senzitivnost IHK 92 % - v prihodnosti testiranje tumorskega tkiva z NGS metodologijo? • V večini primerov z visoko izraženo mikrostelitno nestabilnostjo/izgubo MLH1+PMS2 gre za posledico sporadične metilacije MLH1 promotorja – 20-30 % rakov materničnega telesa in 15-20 % rakov debelega črevesa! 348 SPREMLJANJE VISOKO OGROŽENIH – GLEDE NA GENOTIP! Na primer presejanje za raka debelega črevesa za nosilce patogenih različic v MSH1 MSH6 Skupaj: 54 družin Pripravila S. Hotujec: Državni register testiranih oseb iz družin obremenjenih z dednim rakom. 349 POLIPOZE Indikacije za napotitev: polipoze prebavne cevi • ≥10 adenomatoznih polipov; • ≥2 hamartozna polipa; • ≥2 juvenilnih polipov; • ≥5 seriranih polipov v debelem črevesju; • v družini že znana okvara v genih, povezanih s katerim izmed polipoznih sindromov. KLASIČNA OBLIKA DRUŽINSKE ADENOMATOZNE POLIPOZE AD dedovanje Prevalenca 1:8500 APC gen 15%-20% “de novo“ 15% mozaična oblika 350 Pripravila S. Hotujec: Državni register testiranih oseb iz družin obremenjenih z dednim rakom. DEDNI RAK ŽELODCA 351 RAK ŽELODCA IN DEDNE GENETSKE PREDISPOZICIJE Velika večina rakov želodcev je sporadičnih, približno 5-10 % primerov je družinskih, 3-5 % pa je posledica katerega izmed dednih sindromov, ki ogrožajo za razvoj raka. Z rakom želodca povezujemo predvsem naslednje sindrome: - sindrom dednega difuznega raka želodca (HDGC), - sindrom Li-Fraumeni, - sindrom Lynch, - sindrom Peutz-Jeghers, - dedni sindrom raka dojk in/ali jajčnikov, - družinska adenomatozna polipoza, - sindrom juvenilne polipoze in - sindrom Cowden. 352 KRITERIJI GENETSKEGA TESTIRANJA ZA HDGC Trenutno velja, da je smiselno genetsko testiranje, po predhodnem izčrpnem genetskem posvetu pri kliničnem genetiku, omogočiti vsem posameznikom, kjer je izpolnjen vsaj eden od naslednjih kriterijev: ● dva ali več primerov raka želodca v družini po isti krvni veji, ne glede na starost ob diagnozi, pri čemer je vsaj en rak želodca potrjeno difuzni tip; ● difuzni rak želodca pri bolniku, ki je zbolel pred 50 letom starosti; ● osebna anamneza difuznega raka želodca in lobularnega raka dojk, pri čemer sta obe diagnozi postavljeni pred 70. letom starosti; PRAV TAKO SE LAHKO ZA TESTIRANJE ODLOČIMO, KADAR IMAMO PRIMERE: ● družine, kjer sta dve ali več sorodnic zboleli za lobularnim rakom dojk mlajši od 50. let; ● bolnice z bilateralnim lobularnim rakom dojk pred 70. letom starosti; ● družine z vsaj enim primerom difuznega raka želodca ne glede na starost ob diagnozi in enim primerom lobularnega raka dojk pred 70. letom, pri različnih družinskih članih; ● osebna ali družinska anamneza (prvo ali drugo koleno) razcepa ustnic/neba pri pacientu z difuznim rakom želodca; ● posameznik, ki so mu ob odvzemu biopsijskih gastroskopskih vzorcev odkrili in situ pečatnice in/ali pagetoidno rast pečatnic pred 50. letom. 353 INDIKACIJE ZA NAPOTITEV V AMBULANTO ODDELKA ZA ONKOLOŠKO KLINIČNO GENETIKO OIL Ob že naštetih indikacijah za testiranje ob sumu na HDGC je genetska obravnava je smiselna tudi v primerih, kjer je izpolnjen vsaj eden od naslednjih kriterijev (prirejeno po: Gastric Cancer, Version 3.2020, NCCN Clinical Practice guidelines in Oncology) Bolnik z rakom želodca: rak želodca pred 40. letom starosti, rak želodca pred 50. letom starosti pri bolniku, ki ima sorodnika v 1. ali 2. kolenu z rakom želodca, rak želodca pri bolniku, ki ima dva ali več sorodnikov v 1. ali 2. kolenu, ki so zboleli za rakom želodca, rak želodca in rak dojk, kjer je bila vsaj ena od diagnoz postavljena pred 50. letom rak želodca pri bolniku, ki ima sorodnico z rakom dojke v 1. ali 2. kolenu, če je ta zbolela pred 50. letom rak želodca pri bolniku, kjer se v družini pojavljajo juvenilni polipi ali polipoza želodca in/ali debelega črevesa rak želodca pri bolniku, kjer se v družini pojavljajo raki, značilni za sindrom Lynch (rak debelega črevesa, telesa maternice, jajčnikov, tankega črevesa, sečil) Pozitivna družinska anamneza: - znana patogena različica v genu, povezanem s predispozicijo za razvoj raka želodca - sorodnik z rakom želodca v 1. ali 2. kolenu, ki je zbolel z rakom želodca pred 40. letom, - rak želodca pri dveh sorodnikih v 1. ali 2. kolenu, kjer je vsaj eden zbolel pred 50. letom, - rak želodca pri treh sorodnikih v 1. ali 2. kolenu, - rak želodca in dojk pri isti sorodnici z eno diagnozo pred 50. letom ali prisotnost juvenilnih polipov ali polipoze debelega črevesa/želodca v družini PATOLOGIJA – DIFUZNI RAK ŽELODCA Izguba E-cadherina in α-E-catenina The individual malignant cells infiltrate and spread under histologically normal-looking mucosa causing widespread thickening and rigidity of the gastric wall, No tumor mass is formed, unlike that of the intestinal type The malignant cells have a distinctive signet ring appearance McColl 2006, Carneiro et al 2004 354 Predstavlja 1 % to 3 % rakov želodca KLINIČNE KARAKTERISTIKE: CDH1, CTNNA1 – AVTOSOMNO DOMINANTNO DEDOVANJE A poorly differentiated adenocarcinoma that infiltrates the stomach wall causing thickening of the wall (linitis plastica) without forming a distinct mass Diffuse gastric cancer is also referred to as signet ring carcinoma or isolated cell-type carcinoma The average age of onset of HDGC is 38 years (range: 14-69 years) The estimated cumulative risk of gastric cancer by age 80 years is 70% for men and 56% for women Women are also at a 42% risk for lobular breast cancer. 355 MOŽNI FENOTIPI MANAGEMENT – MULTIDISCIPLINARY TEAM Care by a multidisciplinary team comprising those with expertise in: medical genetics, gastric surgery, gastroenterology, pathology, clinical psychology, and nutrition is recommended. For women, referral to a high-risk breast cancer clinic is recommended; prophylactic mastectomy may be considered. 356 Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines Authors: Vanessa R Blair et al. Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e386-e397. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30219-9. CDH1 DEL EX 1-2 357 V LETIH 2014 DO 2020 SMO ODKRILI 16 POSAMEZNIKOV S PATOGENO RAZLIČICO NA GENU CDH1 IZ 7 DRUŽIN. Pripravila S. Hotujec: Državni register testiranih oseb iz družin obremenjenih z dednim rakom. 358 DEDNI RAK TREBUŠNE SLINAVKE - 10 % bolnikov ima pozitivno družinsko anamnezo - pojavlja se lahko v sklopu različnih dednih sindromov: - Dedni rak dojk/jajčnikov -HBOC Dedni malighni melanom - FAMMM Sindrom Lynch - LS Družinska adenomatozna polipoza - FAP Ataksija teleangiektazija - ATM PeutzJeghers sindorm - PJS – 36 % Dedni pankreatitis - HP – 18 % - 53 % 359 PRESEJANJE 1x letno Endoskopski UZ, alternativno MRI/MRCP SVETUJE SE PRESEJANJE: V VISOKO SPECIALIZIRANEM CENTRU IN V RAZISKOVALNEM OKVIRU 360 361 trastuzumab Za zdravljenje HER2-pozitivnega raka dojk in želodca Ogivri 150 mg (420 mg) prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje. Sestava: Ena viala vsebuje 150 mg (420 mg) trastuzumaba, humaniziranega monoklonskega protitelesa IgG1, pridobljenega iz suspenzijske celične kulture sesalcev (ovarijske celice kitajskega hrčka) in očiščenega z afinitetno ter ionsko izmenjevalno kromatografijo, ki vključuje specifično virusno inaktivacijo ter postopke odstranjevanja. Pripravljena raztopina zdravila vsebuje 21 mg/ml trastuzumaba. Pomožna snov z znanim učinkom: sorbitol (E420). Terapevtske indikacije: Rak dojk: Metastatski rak dojk: zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivno metastatsko obliko raka dojk: kot monoterapija za zdravljenje tistih bolnikov, ki so za svojo metastatsko bolezen predhodno že prejemali najmanj dve liniji kemoterapije. Predhodna kemoterapija mora vsebovati vsaj en antraciklinski in taksanski derivat, razen če bolniki za takšno zdravljenje niso bili primerni. Bolniki s hormonsko odvisnimi tumorji, pri katerih je bolezen napredovala po predhodnem hormonskem zdravljenju, razen če za takšno zdravljenje niso bili primerni; v kombinaciji s paklitakselom za zdravljenje tistih bolnikov, ki še niso prejemali kemoterapije za metastatsko bolezen in za katere antraciklini niso primerni; v kombinaciji z docetakselom za zdravljenje tistih bolnikov, ki še niso prejemali kemoterapije za metastatsko bolezen; v kombinaciji z zaviralcem aromataze za zdravljenje bolnic v postmenopavzi z metastatsko obliko raka dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorji, ki predhodno niso bile zdravljene s trastuzumabom. Zgodnji rak dojk: zdravljenje odraslih bolnikov z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk: po operaciji, kemoterapiji (neoadjuvantni ali adjuvantni) in radioterapiji (če je primerno); po adjuvantni kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom, v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom; v kombinaciji z adjuvantno kemoterapijo z docetakselom in karboplatinom; v kombinaciji z neoadjuvantno kemoterapijo, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom Ogivri, za lokalno napredovalo (tudi vnetno) bolezen ali tumorje > 2 cm v premeru. Zdravilo Ogivri se uporablja le za bolnike z metastatskim ali zgodnjim rakom dojk, katerih tumorji imajo ali čezmerno izražen HER2 ali amplifikacijo gena HER2, določeno s točno in validirano metodo. Metastatski rak želodca: je v kombinaciji s kapecitabinom ali 5fluorouracilom in cisplatinom za zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želodca ali gastroezofagealnega prehoda, ki še niso prejemali zdravil za zdravljenje raka za metastatsko bolezen. Zdravilo Ogivri se uporablja le za bolnike z metastatskim rakom želodca, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER2, definiran kot IHC2+ z nadaljnjim potrditvenim SISH ali FISH rezultatom ali kot IHC3+. Treba je uporabljati točne in validirane metode. Odmerjanje: Pred začetkom zdravljenja je potrebno testiranje na HER2. Zdravljenje s trastuzumabom mora vpeljati zdravnik z izkušnjami s citotoksično kemoterapijo. Zdravilo lahko daje le zdravstveno osebje. Intravenska oblika zdravila ni namenjena subkutani aplikaciji in se lahko daje le z intravensko infuzijo. Metastatski rak dojk: 3-tedenski režim: Priporočen uvajalni odmerek je 8 mg/kg telesne mase. Priporočen vzdrževalni odmerek je 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih. Tedenski režim: Priporočen uvajalni odmerek trastuzumaba je 4 mg/kg telesne mase. Priporočen tedenski vzdrževalni odmerek trastuzumaba je 2 mg/kg telesne mase, z začetkom en teden po uvajalnem odmerku. Odmerjanje v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom: V ključnih študijah (H0648g, M77001) so paklitaksel ali docetaksel dali en dan po uvajalnem odmerku trastuzumaba in takoj po nadaljnjih odmerkih trastuzumaba, če je bolnik predhoden odmerek trastuzumaba dobro prenašal. Odmerjanje v kombinaciji z zaviralcem aromataze: V ključni študiji (BO16216) so trastuzumab in anastrozol dajali od 1. dne dalje. Časovnih omejitev glede dajanja trastuzumaba in anastrozola ni bilo. Zgodnji rak dojk: 3-tedenski in tedenski režim: Pri 3tedenskem režimu je priporočen uvajalni odmerek trastuzumaba 8 mg/kg telesne mase. Priporočen vzdrževalni odmerek trastuzumaba je 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih. Pri tedenskem režimu (uvajalni odmerek 4 mg/kg telesne mase, nato 2 mg/kg telesne mase vsak teden) se zdravilo Ogivri daje sočasno s paklitakselom po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom. Metastatski rak želodca: 3-tedenski režim: Priporočen uvajalni odmerek je 8 mg/kg telesne mase. Priporočen vzdrževalni odmerek je 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih. Rak dojk in rak želodca: Trajanje zdravljenja: Bolnike z metastatskim rakom dojk ali metastatskim rakom želodca je treba s trastuzumabom zdraviti do napredovanja bolezni. Bolnike z zgodnjim rakom dojk je treba s trastuzumabom zdraviti 1 leto ali do ponovitve bolezni, kar nastopi prej. Podaljšanje zdravljenja zgodnjega raka dojk na več kot eno leto ni priporočljivo. Zmanjšanje odmerka: Med kliničnimi preskušanji niso zmanjševali odmerka trastuzumaba. Bolniki lahko nadaljujejo zdravljenje tudi med obdobji reverzibilne mielosupresije, ki je posledica kemoterapije, vendar pa jih je v tem času treba skrbno spremljati zaradi zapletov nevtropenije. Izpuščeni odmerki: Če je bolnik izpustil odmerek trastuzumaba za en teden ali manj, mu je treba običajni vzdrževalni odmerek (tedenski režim: 2 mg/kg; 3tedenski režim: 6 mg/kg) dati čim prej. Ne čakamo do naslednjega planiranega cikla. Nadaljnje vzdrževalne odmerke dajemo 7 ali 21 dni zatem, odvisno od režima odmerjanja. Če je bolnik izpustil odmerek trastuzumaba za več kot en teden, mu je treba čim prej ponovno dati uvajalni odmerek trastuzumaba v približno 90 minutah (tedenski režim: 4 mg/kg; 3tedenski režim: 8 mg/kg). Nadaljnje vzdrževalne odmerke trastuzumaba (tedenski režim: 2 mg/kg; 3 tedenski režim: 6 mg/kg) dajemo od 7 ali 21 dni zatem, odvisno od režima odmerjanja. Posebne skupine bolnikov: Podrobnejših farmakokinetičnih študij pri starejših bolnikih in tistih z ledvično ali jetrno okvaro niso opravili. Farmakokinetična analiza skupin ni pokazala vplivov starosti in ledvične okvare na razpoložljivost trastuzumaba. Pediatrična populacija: Trastuzamab ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji. Način uporabe: Uvajalni odmerek trastuzumaba se daje kot 90minutna intravenska infuzija. Zdravila ne smemo dajati kot hitro intravensko infuzijo ali bolus. Intravensko infuzijo trastuzumaba mora dajati zdravstveno osebje, usposobljeno za ukrepanje ob anafilaksiji; na voljo mora biti oprema za urgentno ukrepanje. Bolniki morajo biti pod nadzorom vsaj šest ur po začetku prve infuzije in dve uri po začetku nadaljnjih infuzij. Če je bolnik uvajalni odmerek dobro prenašal, lahko nadaljnje odmerke dajemo kot 30minutne infuzije. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino, murine beljakovine ali katero koli pomožno snov. Pri bolnikih, ki imajo hudo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni, ali pri tistih, ki potrebujejo zdravljenje s kisikom. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Sledljivost: Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila. Testiranje na HER2 mora biti opravljeno v specializiranem laboratoriju, ki lahko zagotavlja ustrezno validacijo postopka testiranja. Motnje v delovanju srca: Pri bolnikih, ki so se zdravili s trastuzumabom, obstaja SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST Datum priprave gradiva: november 2021 Mylan Healthcare d.o.o., Dolenjska cesta 242c, 1000 Ljubljana, www.viatris.com/sl-si OGI0962021 večje tveganje za pojav kongestivnega srčnega popuščanja ali asimptomatične motnje v delovanju srca. Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju bolnikov s povečanim srčnim tveganjem, npr. hipertenzijo, dokumentirano koronarno arterijsko boleznijo, kongestivnim srčnim popuščanjem, LVEF < 55 %, starejših bolnikih. Vsi kandidati za zdravljenje s trastuzumabom, posebno tisti, ki so se predhodno zdravili z antraciklini in ciklofosfamidom, morajo opraviti osnovni pregled srca, vključno z anamnezo in fizičnim pregledom, elektrokardiogramom (EKG), ehokardiogramom in/ali radioizotopsko ventrikulografijo ali magnetnoresonančnim slikanjem. Preglede srca, enake kot je bil osnovni, je treba med zdravljenjem ponoviti vsake 3 mesece in vsakih 6 mesecev po končanem zdravljenju do 24 mesecev po prejemu zadnjega odmerka trastuzumaba. Pri bolnikih, ki prejemajo antracikline po prenehanju zdravljenja s trastuzumabom, lahko obstaja večje tveganje za motnje v delovanju srca. Če je mogoče, se po prekinitvi zdravljenja s trastuzumabom do 7 mesecev izogibamo zdravljenju z antraciklini. Če se med zdravljenjem s trastuzumabom razvije simptomatsko srčno popuščanje, ga zdravimo s standardnimi zdravili za kongestivno srčno popuščanje. Metastatski rak dojk: Pri zdravljenju metastatskega raka dojk kombinacije trastuzumaba in antraciklinov ne smemo dajati sočasno. Pri bolnikih z metastatskim rakom dojk, ki so se predhodno zdravili z antraciklini, pri zdravljenju s trastuzumabom tveganje za motnje v delovanju srca še vedno obstaja, le da je manjše kot pri sočasni uporabi trastuzumaba in antraciklinov. Zgodnji rak dojk: Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk je treba pregled srca, kot je bil opravljen pred zdravljenjem, ponoviti vsake 3 mesece med zdravljenjem in vsakih 6 mesecev po končanem zdravljenju do 24 mesecev po zadnjem dajanju trastuzumaba. Pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo z antraciklini, je priporočljivo nadaljnje spremljanje, ki ga je treba izvajati letno do 5 let po zadnjem dajanju trastuzumaba ali dlje, če iztisni delež levega prekata (LVEF) stalno pada. Bolniki z anamnezo miokardnega infarkta, angino pektoris, ki jo je treba zdraviti, anamnezo kongestivnega srčnega popuščanja ali prisotnim kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA razred II–IV), LVEF < 55 %, drugimi kardiomiopatijami, srčno aritmijo, ki jo je treba zdraviti, klinično pomembno boleznijo srčnih zaklopk, slabo uravnano hipertenzijo (hipertenzijo, ki bi bila primerno nadzorovana s standardnim zdravljenjem) in hemodinamsko efektivno perikardialno efuzijo niso bili vključeni v adjuvantna in neoadjuvantna ključna preskušanja zgodnjega raka dojk s trastuzumabom. Zato za te bolnike zdravljenja ne moremo priporočiti. Adjuvantno zdravljenje: Pri adjuvantnem zdravljenju raka dojk trastuzumaba in antraciklinov ne smemo dajati sočasno. Neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje: Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk, ki so primerni za neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje, se trastuzumab uporablja sočasno z antraciklini le pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, in to samo pri shemah z majhnimi odmerki antraciklinov (največji kumulativni odmerek doksorubicina 180 mg/m² ali epirubicina 360 mg/m²). Če so se bolniki v neoadjuvantnem zdravljenju sočasno zdravili z majhnimi odmerki antraciklinov v celoti in trastuzumabom, potem jim po operaciji ne smemo dati dodatne citotoksične kemoterapije. Reakcije, povezane z infuzijo, in preobčutljivost: Poročali so o resnih reakcijah, povezanih z infuzijo trastuzumaba, vključno z dispnejo, hipotenzijo, piskanjem, hipertenzijo, bronhospazmom, supraventrikularno tahiaritmijo, zmanjšano saturacijo arterijske krvi s kisikom, anafilaksijo, dihalno stisko, urtikarijo in angioedemom. Za zmanjšanje tveganja pojava teh neželenih učinkov lahko uporabimo premedikacijo. Večina teh učinkov se pojavi med ali v 2,5 urah po začetku prvega infundiranja. Če se pojavi infuzijska reakcija, je potrebno infundiranje zdravila Ogivri prekiniti ali upočasniti njegovo hitrost in bolnika nadzorovati, dokler vsi simptomi ne izzvenijo. Pljučni zapleti: V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri uporabi trastuzumaba poročali o hudih pljučnih zapletih. Ti primeri so se občasno končali s smrtnim izidom. Poleg tega so poročali tudi o primerih intersticijske bolezni pljuč, vključno s pljučnimi infiltrati, akutnem respiratornem distresnem sindromu (ARDS), pljučnici, pnevmonitisu, plevralnem izlivu, dihalni stiski, akutnem pljučnem edemu in respiratorni insuficienci. Pomožne snovi: Vsebnost sorbitola: Ena 150 mg (420 mg) viala zdravila Ogivri vsebuje 115,2 mg (322,6 mg) sorbitola. Bolniki z dedno intoleranco za fruktozo ne smejo prejeti tega zdravila, razen če je nujno potrebno. Pred dajanjem zdravila mora biti pri bolniku narejena podrobna anamneza, povezana s simptomi dedne intolerance za fruktozo. Natrij: To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. V kliničnih preskušanjih niso opazili klinično pomembnega medsebojnega delovanja med trastuzumabom in zdravili, ki so jih bolniki jemali sočasno. Neželeni učinki: Med najbolj resnimi in/ali pogostimi neželenimi učinki, o katerih so do zdaj poročali pri uporabi trastuzumaba (intravenske in subkutane oblike), so motnje v delovanju srca, infuzijske reakcije, hematotoksičnost (še posebno nevtropenija), okužbe in pljučni neželeni učinki. Zelo pogosti: okužba, nazofaringitis, febrilna nevtropenija, anemija, nevtropenija, zmanjšano število belih krvnih celic/levkopenija, trombocitopenija, zmanjšanje telesne mase/izguba telesne mase, anoreksija, nespečnost, tremor, omotica, glavobol, parestezija, disgevzija, konjuktivitis, povečano solzenje, znižanje krvnega tlaka, zvišanje krvnega tlaka, nereden srčni utrip, trepetanje srca, zmanjšanje iztisnega deleža, vročinski oblivi, dispneja, kašelj, epitaksa, rinoreja, diareja, bruhanje, navzea, otekanje ustnic, bolečina v trebuhu, dispneja, zaprtje, stomatitis, eritem, izpuščaj, otekanje obraza, alopecija, spremembe na nohtih, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, artralgija, napetost mišic, mialgija, astenija, bolečina v prsnem košu, mrzlica, utrujenost, astenija, gripi podobni simptomi, reakcija, povezana z infundiranjem, bolečina, pireksija, vnetje sluznic, periferni edem. Pogosti: nevtropenična sepsa, cistitis, gripa, sinuzitis, okužba kože, rinitis, okužba zgornjih dihal, okužba sečil, faringitis, preobčutljivost, tesnoba, depresija, periferna nevropatija, hipertonija, somnolenca, suhe oči, (kongestivno) srčno popuščanje, supraventrikularna tahiaritmija, kardiomiopatija, palpitacije, hipotenzija, vazodilatacija, pljučnica, astma, motnje delovanja pljuč, plevralni izliv, hemoroidi, suha usta, hepatocelularna poškodba, hepatitis, napetost in bolečina v predelu jeter, akne, suha koža, ekhimoza, hiperhidroza, makulopapulozni izpuščaj, pruritus, lomljenje nohtov, dermatitis, artritis, bolečina v hrbtu, bolečina v kosteh, mišični krči, bolečina v vratu, bolečina v okončini, motnje delovanja ledvic, vnetje dojk/mastitis, neugodje, edem, kontuzija. Za ostale neželene učinke glejte celoten SmPC. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Viatris Limited, Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irska. Način in režim predpisovanja in izdaje zdravila: H. Datum priprave informacije: Oktober 2021. Za podrobnejše informacije o zdravilu glejte celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Zdravilo Lonsurf je indicirano v monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom (KRR), ki so bili predhodno že zdravljeni ali niso primerni za zdravljenja, ki so na voljo. Ta vključujejo kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana, zdravljenje z zaviralci žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor) in zaviralci receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor).1 Zdravilo Lonsurf je indicirano v monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim rakom želodca vključno z adenokarcinomom gastro‑ezofagealnega prehoda, ki so bili predhodno že zdravljeni z najmanj dvema sistemskima režimoma zdravljenja za napredovalo bolezen.1 VEČ ČASA za več trenutkov, ki štejejo Podaljša celokupno preživetje v 3. liniji zdravljenja bolnikov z mCRC in mGC2,3 Literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lonsurf, december 2020. 2. Mayer R et al. N Engl J Med. 2015;372:1909-19. 3. Shitara K et al. Lancet Oncol. 2018;19:1437-1448. Družba Servier ima licenco družbe Taiho za zdravilo Lonsurf®. Pri globalnem razvoju zdravila sodelujeta obe družbi in ga tržita na svojih določenih področjih. trifluridin/tipiracil Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila: Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmsko obložene tablete in Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmsko obložene tablete SESTAVA*: Lonsurf 15 mg/6,14 mg: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 15 mg trifluridina in 6,14 mg tipiracila (v obliki klorida). Lonsurf 20 mg/8,19 mg: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 20 mg trifluridina in 8,19 mg tipiracila (v obliki klorida). TERAPEVTSKE INDIKACIJE*: Kolorektalni rak ‡ v monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so bili predhodno že zdravljeni ali niso primerni za zdravljenja, ki so na voljo. Ta vključujejo kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana, zdravljenje z zaviralci žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (VEGF ‡ Vascular Endothelial Growth Factor) in zaviralci receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (EGFR ‡ Epidermal Growth Factor Receptor). Rak želodca ‡ v monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim rakom želodca vključno z adenokarcinomom gastro-ezofagealnega prehoda, ki so bili predhodno že zdravljeni z najmanj dvema sistemskima režimoma zdravljenja za napredovalo bolezen. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE*: Priporočeni začetni odmerek zdravila Lonsurf pri odraslih je 35 mg/m2/odmerek peroralno dvakrat dnevno na 1. do 5. dan in 8. do 12. dan vsakega 28-dnevnega cikla zdravljenja, najpozneje 1 uro po zaključku jutranjega in večernega obroka (20 mg/m2/odmerek dvakrat dnevno pri bolnikih s hudo ledvično okvaro). Odmerek, izračunan glede na telesno površino, ne sme preseči 80 mg/odmerek. Možne prilagoditve odmerka glede na varnost in prenašanje zdravila: dovoljena so zmanjšanja odmerka na najmanjši odmerek 20 mg/m2 dvakrat dnevno (oz. 15 mg/m2 dvakrat dnevno pri bolnikih s hudo ledvično okvaro). Potem ko je bil odmerek zmanjšan, povečanje ni dovoljeno. KONTRAINDIKACIJE*: Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov. OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI*: Supresija kostnega mozga: Pred uvedbo zdravljenja in po potrebi za spremljanje toksičnosti zdravila, najmanj pred vsakim ciklom zdravljenja, je treba pregledati celotno krvno sliko. Zdravljenja ne smete začeti, če je absolutno število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l, če je število trombocitov < 75 x 109/l ali če se je pri bolniku zaradi predhodnih zdravljenj pojavila klinično pomembna nehematološka toksičnost 3. ali 4. stopnje, ki še traja. Bolnike je treba skrbno spremljati zaradi morebitnih okužb, uvesti je treba ustrezne ukrepe, kot je klinično indicirano. Toksičnost za prebavila: Potrebna je uporaba antiemetikov, antidiaroikov ter drugih ukrepov, kot je klinično indicirano. Če je potrebno, prilagodite odmerke. Ledvična okvara: Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih s končno stopnjo ledvične okvare. Bolnike z ledvično okvaro je potrebno med zdravljenjem skrbno spremljati; bolnike z zmerno ali hudo ledvično okvaro je treba zaradi hematološke toksičnosti bolj pogosto spremljati. Jetrna okvara: Uporaba zdravila Lonsurf pri bolnikih z obstoječo zmerno ali hudo jetrno okvaro ni priporočljiva. Proteinurija: Pred začetkom zdravljenja in med njim je priporočljivo spremljanje proteinurije z urinskimi testnimi lističi. Pomožne snovi: Zdravilo vsebuje laktozo. INTERAKCIJE*: Previdnost: Zdravila, ki medsebojno delujejo z nukleozidnimi prenašalci CNT1, ENT1 in ENT2, zaviralci OCT2 ali MATE1, substrati humane timidin-kinaze (npr. zidovudin), hormonski kontraceptivi. PLODNOST*. NOSEČNOST IN DOJENJE*: Ni priporočljivo. KONTRACEPCIJA*: Ženske in moški morajo uporabljati zelo učinkovite metode kontracepcije med zdravljenjem in do 6 mesecev po zaključku zdravljenja. VPLIV NA SPOSOBNOST VOŽNJE IN UPRAVLJANJA STROJEV*: Med zdravljenjem se lahko pojavijo utrujenost, omotica ali splošno slabo počutje. NEŽELENI UČINKI*: Zelo pogosti: nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija, zmanjšan apetit, diareja, navzea, bruhanje, utrujenost. Pogosti: okužba spodnjih dihal, febrilna nevtropenija, limfopenija, hipoalbuminemija, disgevzija, periferna nevropatija, dispneja, bolečina v trebuhu, zaprtje, stomatitis, bolezni ustne votline, hiperbilirubinemija, sindrom palmarne plantarne eritrodisestezije, izpuščaj, alopecija, pruritus, suha koža, proteinurija, pireksija, edem, vnetje sluznice, splošno slabo počutje, zvišanje jetrnih encimov, zvišanje alkalne fosfataze v krvi, zmanjšanje telesne mase. Občasni: septični šok, infekcijski enteritis, pljučnica, okužba žolčevoda, gripa, okužba sečil, gingivitis, herpes zoster, tinea pedis, okužba s kandido, bakterijska okužba, okužba, nevtropenična sepsa, okužba zgornjih dihal, konjunktivitis, bolečina zaradi raka, pancitopenija, granulocitopenija, monocitopenija, eritropenija, levkocitoza, monocitoza, dehidracija, hiperglikemija, hiperkaliemija, hipokaliemija, hipofosfatemija, hipernatriemija, hiponatriemija, hipokalciemija, protin, anksioznost, nespečnost, nevrotoksičnost, disestezija, hiperestezija, hipoestezija, sinkopa, parestezija, pekoč občutek, letargija, omotica, glavobol, zmanjšana ostrina vida, zamegljen vid, diplopija, katarakta, suho oko, vrtoglavica, neugodje v ušesu, angina pektoris, aritmija, palpitacije, embolija, hipertenzija, hipotenzija, vročinski oblivi, pljučna embolija, plevralni izliv, izcedek iz nosu, disfonija, orofaringealna bolečina, epistaksa, kašelj, hemoragični enterokolitis, krvavitev v prebavilih, akutni pankreatitis, ascites, ileus, subileus, kolitis, gastritis, refluksni gastritis, ezofagitis, moteno praznjenje želodca, abdominalna distenzija, analno vnetje, razjede v ustih, dispepsija, gastroezofagealna refluksna bolezen, proktalgija, bukalni polip, krvavitev dlesni, glositis, parodontalna bolezen, bolezen zob, siljenje na bruhanje, flatulenca, slab zadah, hepatotoksičnost, razširitev žolčnih vodov, luščenje kože, urtikarija, preobčutljivostne reakcije na svetlobo, eritem, akne, hiperhidroza, žulj, bolezni nohtov, otekanje sklepov, artralgija, bolečina v kosteh, mialgija, mišično-skeletna bolečina, mišična oslabelost, mišični krči, bolečina v okončinah, ledvična odpoved, neinfektivni cistitis, motnje mikcije, hematurija, levkociturija, motnje menstruacije, poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja, bolečina, občutek spremembe telesne temperature, kseroza, nelagodje, zvišanje kreatinina v krvi, podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, povečanje mednarodnega umerjenega razmerja (INR), podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ), zvišanje sečnine v krvi, zvišanje laktatne dehidrogenaze v krvi, znižanje celokupnih proteinov, zvišanje C-reaktivnega proteina, zmanjšan hematokrit. Post-marketinške izkušnje: intersticijska bolezen pljuč. PREVELIKO ODMERJANJE*: Neželeni učinki, o katerih so poročali v povezavi s prevelikim odmerjanjem, so bili v skladu z uveljavljenim varnostnim profilom. Glavni pričakovani zaplet prevelikega odmerjanja je supresija kostnega mozga. FARMAKODINAMIČNE LASTNOSTI*: Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, antimetaboliti, oznaka ATC: L01BC59. Zdravilo Lonsurf sestavljata antineoplastični timidinski nukleozidni analog, trifluridin, in zaviralec timidin-fosforilaze (TPaze), tipiracilijev klorid. Po privzemu v rakave celice timidin-kinaza fosforilira trifluridin. Ta se v celicah nato presnovi v substrat deoksiribonukleinske kisline (DNA), ki se vgradi neposredno v DNA ter tako preprečuje celično proliferacijo. TPaza hitro razgradi trifluridin in njegova presnova po peroralni uporabi je hitra zaradi učinka prvega prehoda, zato je v zdravilo vključen zaviralec TPaze, tipiracilijev klorid. PAKIRANJE*: 20 filmsko obloženih tablet. NAČIN PREDPISOVANJA IN IZDAJE ZDRAVILA: Rp/Spec. Imetnik dovoljenja za promet: Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francija. Številka dovoljenja za promet z zdravilom: EU/1/16/1096/001 (Lonsurf 15 mg/6,14 mg), EU/1/16/1096/004 (Lonsurf 20 mg/8,19 mg). Datum zadnje revizije besedila: december 2020. *Pred predpisovanjem preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila in podrobnejše informacije so na voljo pri: Servier Pharma d.o.o., Podmilščakova ulica 24, 1000 Ljubljana, tel: 01 563 48 11, www.servier.si. LON AD1 C1 2021-22. Samo za strokovno javnost. Datum priprave informacije: september 2021. Vaša prva izbira za 3. linijo mCRC OBJEMI MOČ ZDRAVILA STIVARGA® (regorafenib) Usmerite jo v podaljšanje preživetja bolnikov z dobrim stanjem telesne zmogljivosti v 3. linijo zdravljenja metastatskega raka danke in debelega črevesa (mCRC) Stivarga je preverjeno učinkovita pri več kot 7400 bolnikih v preizkušanjih 3. faze kontroliranih s placebom, kot tudi v raziskavah vsakdanje klinične prakse1-12 Stivarga 40 mg filmsko obložene tablete Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila! KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA: Učinkovina: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 40 mg regorafeniba. Pomožne snovi: mikrokristalna celuloza, premrežen natrijev karmelozat, magnezijev stearat, povidon (K-25), brezvodni koloidni silicijev dioksid, rdeči železov oksid (E172), rumeni železov oksid (E172), lecitin (pridobljen iz soje), makrogol 3350, delno hidroliziran polivinilalkohol, smukec, titanov dioksid (E171). TERAPEVTSKE INDIKACIJE: Zdravilo Stivarga je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z: 1. metastatskim kolorektalnim rakom, ki so bili predhodno že zdravljeni ali niso primerni za zdravljenja, ki so na voljo. Ta vključujejo kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, zdravljenje z zaviralci VEGF in zdravljenje z zaviralci EGFR; 2. neoperabilnimi ali metastatskimi gastrointestinalnimi stromalnimi tumorji (GIST), pri katerih je bolezen napredovala ali niso prenašali predhodnega zdravljenja z imatinibom in sunitinibom; 3. rakom jetrnih celic (hepatocelularni karcinom – HCC), ki so bili predhodno zdravljeni s sorafenibom. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Priporočeni odmerek regorafeniba je 160 mg (4 tablete po 40 mg) enkrat na dan 3 tedne zdravljenja, ki jim sledi 1 teden brez zdravljenja. To 4-tedensko obdobje je en cikel zdravljenja. Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga mora vzeti še isti dan, takoj ko se spomni. Bolnik ne sme vzeti dveh odmerkov isti dan, da nadomesti izpuščeni odmerek. Če bolnik po zaužitju regorafeniba bruha, ne sme vzeti dodatnih tablet. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler so opazne koristi ali do pojava nesprejemljivih škodljivih učinkov. Bolniki s statusom zmogljivosti (PS – Performance Status) 2 ali več so bili izključeni iz kliničnih študij. Podatkov o bolnikih s PS ≥ 2 je malo. Prilagajanje odmerkov: Glede na varnost in prenašanje zdravila bo morda treba odmerjanje pri posameznih bolnikih prekinjati in/ali zmanjševati odmerke. Odmerke je treba prilagajati postopoma po 40 mg (ena tableta). Najmanjši priporočeni dnevni odmerek je 80 mg. Največji dnevni odmerek je 160 mg. Način uporabe: za peroralno uporabo. Zdravilo Stivarga je treba vzeti vsak dan ob istem času. Tablete je treba pogoltniti cele z vodo po lahkem obroku, ki vsebuje manj kot 30 % maščob. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno sestavino. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Učinki na jetra: pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Stivarga je priporočljivo opraviti preiskave delovanja jeter (ALT, AST in bilirubin) ter v prvih dveh mesecih zdravljenja skrbno nadzorovati delovanje jeter (vsaj vsaka dva tedna). Nato je treba z rednim spremljanjem nadaljevati vsaj enkrat na mesec in ko je klinično indicirano. Pri bolnikih z Gilbertovim sindromom se lahko pojavi blaga, indirektna (nekonjugirana) hiperbilirubinemija. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter se priporoča skrbno spremljanje splošne varnosti. Zdravila Stivarga se ne priporoča za uporabo pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C). Okužbe: v primerih poslabšanja okužb je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Stivarga. Krvavitve: zdravilo Stivarga je povezano s povečano incidenco krvavitev, od katerih so bile nekatere smrtne. Pri bolnikih, ki so nagnjeni h krvavitvam, in tistih, ki se zdravijo z antikoagulanti (npr. varfarin in fenoprokumon) ali drugimi sočasno uporabljenimi zdravili, ki povečajo tveganje za krvavitve, je treba spremljati število krvnih celic in kazalce koagulacije. Kot standardni postopek je treba pri bolnikih s cirozo jeter pred začetkom zdravljenja z zdravilom Stivarga izvesti preiskave za odkrivanje varic požiralnika in jih nato zdraviti. V primeru hude krvavitve, zaradi katere je potrebna nujna medicinska pomoč, je treba razmisliti o trajnem prenehanju zdravljenja z zdravilom Stivarga. Gastrointestinalna perforacija in fistula: Pri bolnikih, pri katerih je prišlo do gastrointestinalne perforacije ali fistule, se priporoča prenehanje zdravljenja z zdravilom Stivarga. Miokardna ishemija in infarkt: bolnike z ishemično boleznijo srca v anamnezi je treba spremljati glede kliničnih znakov in simptomov miokardne ishemije. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi miokardna ishemija in/ali infarkt, se priporoča prekinitev zdravljenja z zdravilom Stivarga, dokler se stanje ne izboljša. Odločitev o ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Stivarga mora temeljiti na skrbni oceni o možnih koristih in tveganjih za posameznega bolnika. Zdravljenje z zdravilom Stivarga je treba trajno prenehati, če se stanje ne izboljša. Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije – PRES: pri bolnikih, pri katerih se razvije PRES, se priporoča prenehanje zdravljenja z zdravilom Stivarga in hkrati nadzor hipertenzije ter podporno simptomatsko zdravljenje drugih simptomov. Arterijska hipertenzija: Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Stivarga je treba izmeriti krvni tlak. Priporoča se spremljanje krvnega tlaka in zdravljenje hipertenzije v skladu s standardno klinično prakso. V primerih hude ali vztrajne hipertenzije, kljub ustreznim medicinskim ukrepom, je treba po presoji zdravnika zdravljenje začasno prekiniti in/ali zmanjšati odmerek. V primeru hipertenzivne krize je potrebno zdravljenje z zdravilom Stivarga prekiniti. Anevrizme in disekcije arterij: uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo zdravila Stivarga je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme. Zapleti pri celjenju ran: ker lahko zdravila z antiangiogenimi lastnostmi zavirajo ali ovirajo celjenje ran, se kot previdnostni ukrep pri bolnikih, pri katerih je načrtovan velik kirurški poseg, priporoča začasna prekinitev zdravljenja z zdravilom Stivarga. Odločitev o ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Stivarga po velikem kirurškem posegu mora temeljiti na klinični presoji glede ustreznosti celjenja ran. Kožne reakcije na dlaneh in podplatih (HFSR): pri oskrbi kožne reakcije na dlaneh in podplatih se lahko uporabi keratolitične kreme in vlažilne kreme za lajšanje simptomov. Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka in/ali začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Stivarga, v hudih ali trdovratnih primerih pa tudi o trajnem prenehanju zdravljenja z zdravilom Stivarga. Odstopanja v izvidih laboratorijskih biokemičnih preiskav in preiskav presnove: med zdravljenjem z zdravilom Stivarga se priporoča spremljanje biokemičnih kazalcev in kazalcev presnove ter uvedba ustreznega nadomestnega zdravljenja v skladu s standardno klinično prakso, če je potrebno. Pri dolgotrajnih ali ponavljajočih se pomembnih odstopanjih od normalnih vrednosti se priporoča prekinitev zdravljenja, zmanjšanje odmerka ali trajno prenehanje zdravljenja z zdravilom Stivarga. V kliničnih preskušanjih so opazili večjo incidenco HFSR, hudih odstopanj v izvidih preiskav delovanja jeter in moteno delovanje jeter pri bolnikih azijske rase (predvsem Japoncih), zdravljenih z zdravilom Stivarga, v primerjavi z belci. Pomembne informacije o nekaterih sestavinah: to zdravilo vsebuje 55,8 mg natrija na dnevni odmerek (160 mg), kar je enako 3 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija. To zdravilo vsebuje 1,68 mg lecitina (pridobljenega iz soje) na dnevni odmerek (160 mg). Previdnosti ukrepi, povezani z rakom jetrnih celic: Podatkov o bolnikih, ki so prenehali zdravljenje s sorafenibom zaradi s sorafenibom povezane toksičnosti, ali so prenašali le nizek odmerek (< 400 mg na dan) sorafeniba, ni dovolj. NEŽELENI UČINKI: Zelo pogosti: okužbe*, trombocitopenija, anemija, zmanjšan apetit in vnos hrane, krvavitev*, hipertenzija, disfonija, driska, stomatitis, bruhanje, slabost, zaprtje, hiperbilirubinemija, povečane vrednosti transaminaz, kožna reakcija na dlaneh in podplatih, izpuščaj, astenija/utrujenost, bolečina (vrsti bolečine, o katerih so najpogosteje poročali (> 10 %), sta bolečina v trebuhu in bolečina v hrbtu), zvišana telesna temperatura, vnetje sluznice, izguba telesne mase. Pogosti: levkopenjia, hipotiroidizem, hipokaliemija, hipofosfatemija, hipokalciemija, hiponatriemija, hipomagneziemija, hiperurikemija, dehidracija, glavobol, tremor, periferna nevropatija, motnje okusa, suha usta, gastroezofagealna refluksna bolezen, gastroenteritis, alopecija, suha koža, eksfoliativni izpuščaj, mišični spazmi, proteinurija, povečane vrednosti amilaze, povečane vrednosti lipaze, nenormalna vrednost INR. Občasni: preobčutljivostna reakcija, miokardni infarkt, miokardna ishemija, hipertenzivna kriza, gastrointestinalna perforacija*, gastrointestinalna fistula, pankreatitis, huda poškodba jeter (vključno z odpovedjo jeter)*, bolezni nohtov, multiformni eritem. Redki: keratoakantom/ploščatocelični karcinom kože, PRES, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza. Neznana pogostnost: anevrizme in disekcije arterij. *poročali so o smrtnih primerih. Prosimo, da o domnevnih neželenih učinkih, ki jih opazite pri zdravljenju z zdravilom Stivarga poročate Nacionalnemu centru za farmakovigilanco, na način, kot je objavljeno na spletni strani www.jazmp.si. Poročate lahko tudi podjetju Bayer d.o.o. preko e-pošte pv.slovenia@bayer.com ali telefona 01 58 14 476. Način in režim predpisovanja ter izdaje zdravila: Rp/Spec – Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Imetnik dovoljenja za promet: Bayer AG, 51368 Leverkusen, Nemčija Za nadaljnje informacije o zdravilu Stivarga se lahko obrnete na: Bayer d.o.o., Bravničarjeva 13, 1000 Ljubljana / mi.slovenia@bayer.com. Datum zadnje revizije Povzetka glavnih značilnosti zdravila: 26. 8. 2021 MA-M_REG-SI-0003-1; 27. 9. 2021 Stivarga Essential version EU/11_09.2021 Reference: 1. STIVARGA (regorafenib) Povzetek glavnih značilnosti zdravila. 2. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al; for the CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):303-312. 3. Li J, Qin S, Xu R, et al; on behalf of the CONCUR Investigators. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(6):619-629. 4. Bendell J, Ciardiello F, Tabernero J, et al. Efficacy and safety results from IMblaze370, a randomised phase III study comparing atezolizumab + cobimetinib and atezolizumab monotherapy vs regorafenib in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. PowerPoint Presented at: European Society for Medical Oncology (ESMO) 20th World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 20-23, 2018; Barcelona, Spain. 5. Ducreux M, Petersen LN, Öhler L, et al; on behalf of the CORRELATE Investigators. Safety and effectiveness of regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer in routine clinical practice: final analysis from the prospective, observational CORRELATE study. Presented at: European Society for Medical Oncology (ESMO) 20th World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 20-23, 2018; Barcelona, Spain. Poster O-012. 6. Adenis A, de la Fouchardière C, Paule B, et al. Survival, safety, and prognostic factors for outcome with Regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: results from a multicenter study (REBECCA) nested within a compassionate use program. BMC Cancer. 2016;16:412. 7. Van Cutsem E, Martinelli E, Cascinu S. et al. Regorafenib for Patients with Metastatic Colorectal Cancer Who Progressed After Standard Therapy: Results of the Large, Single-Arm, Open-Label Phase IIIb CONSIGN Study. The Oncologist. 2018;23:1-8. 8. Bekaii-Saab TS, Ou F-S, Anderson DM, et al. Regorafenib dose optimization study (ReDOS): randomized phase II trial to evaluate dosing strategies for regorafenib in refractory metastatic colorectal cancer (mCRC) - an ACCRU Network study. Poster presented at: American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 18-20, 2018; San Francisco, CA. 9. Komatsu Y, Muro K, Yamaguchi K, et al. Safety and efficacy of regorafenib post-marketing surveillance (PMS) in Japanese patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2017;35(suppl):abstract 721-721. American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017 Gastrointestinal Cancers Symposium; June 2-6, 2018; Chicago, Illinois. Abstract 721. 10. Kopeckova K, Chloupkova R, Melichar B, et al. Regorafenib for metastatic colorectal carcinoma: a registry based analysis. Poster presented at: European Society for Medical Oncology (ESMO) 18th World Congress on Gastrointestinal Cancer; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract 468P. 11. Kudo T, Kato T, Kagawa Y, et al. Phase II dose titration study of regorafenib for patients with unresectable metastatic colorectal cancer that progressed after standard chemotherapy. Poster presented at: American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 18-20, 2018; San Francisco, CA. Abstract 821. 12. Schulz H, Janssen J, Strauss UP, et al. Clinical efficacy and safety of regorafenib (REG) in the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) in daily practice in Germany: Final results of the prospective multicentre non-interventional RECORA study. Poster presented at: American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 18-20, 2018; San Francisco, CA. Samo za strokovno javnost. PP-STI-SI-0052-1 10 2021 Odkrivamo za prihodnost. Pri svojem delu se posvečamo zdravstvenim težavam, ki danes predstavljajo največje izzive znanosti - kot so rakava obolenja, nalezljive bolezni in virusne okužbe, protimikrobna odpornost, kot tudi sladkorna bolezen ter kardiometabolična obolenja. Aktivno vlagamo v raziskave in razvoj, zaradi česar se uvrščamo med vodilne razvojno-raziskovalne družbe na svetu. Odkrivamo za bolj zdravo prihodnost. msd.si Pripravljeno v Sloveniji, julij 2020. SI-NON-00131 EXP 07/2022 Odkrivamo za življenje. Spopadamo se s številnimi zahtevnimi boleznimi, saj še vedno potrebujemo zdravila za zdravljenje raka, Alzheimerjeve bolezni, HIV in mnogih drugih bolezni, ki povzročajo trpljenje ljudem in živalim po vsem svetu. Odkrivamo skupaj. Odkrivamo za življenje. msd.si Pripravljeno v Sloveniji, julij 2020. SI-NON-00131 EXP 07/2022 Soustvarjamo prihodnost. V sodelovanju z različnimi deležniki, organizacijami bolnikov, zdravstvenimi delavci, odgovornimi organi in vlado sooblikujemo zdravstveni sistem. Prizadevamo si za opolnomočenje bolnikov in zadovoljevanje njihovih potreb ter jim s skupnimi močmi pomagamo neobremenjeno ustvarjati, živeti in uživati svoje življenje. msd.si Pripravljeno v Sloveniji, julij 2020. SI-NON-00131 EXP 07/2022 Nevroendokrini tumorji * Bolniki, ki imajo predpisan vzdrževalni odmerek zdravila Somatuline® Autogel® ter so ustrezno usposobljeni, si lahko zdravilo injicirajo sami ali pa jim ga injicira druga ustrezno usposobljena oseba. Odločitev o tem, če si bo bolnik po ustreznem predhodnem urjenju zdravilo injiciral sam, ali mu ga bo injicirala druga ustrezno usposobljena oseba, mora sprejeti zdravnik. Somatuline® Autogel® je dolgodelujoči somatostatinski analog, ki si ga bolniki z nevroendokrinimi tumorji lahko injicirajo sami.1,2* Referenci: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Somatuline Autogel 2. Navodila za uporabo zdravila Somatuline Autogel SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Somatuline Autogel 60 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi Somatuline Autogel 90 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi Somatuline Autogel 120 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (lanreotid) TERAPEVTSKE INDIKACIJE Dolgotrajno zdravljenje bolnikov z akromegalijo, če se raven cirkulirajočega rastnega hormona (GH) in/ali raven insulinu podobnega rastnega faktorja-I (IGF-I) po kirurškem posegu in/ali obsevanju ne normalizira, ali pri bolnikih, pri katerih kirurški poseg in/ali obsevanje ne prideta v poštev. Lajšanje simptomov, povezanih z akromegalijo. Zdravljenje simptomov, povezanih z nevroendokrinimi tumorji prebavil. Zdravljenje gastroenteropankreatičnih nevroendokrinih tumorjev (GEP-NET) stopnje 1 in podskupine stopnje 2 (indeks Ki-67 do 10 %) srednjega črevesa, trebušne slinavke ali neznanega izvora, če je mesto izvora v zadnjem črevesu izključeno, pri odraslih bolnikih z neoperabilno lokalno napredovalo ali metastatsko boleznijo. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE Akromegalija: Priporočeni začetni odmerek je od 60 do 120 mg na vsakih 28 dni. Odmerek zdravila je nato treba prilagoditi glede na dosežen odziv pri vsakem bolniku posebej. Če želeni odziv ni dosežen, se odmerek lahko poveča. Če je dosežen popoln nadzor, se odmerek lahko zmanjša. Bolniki, katerih bolezen je z uporabo analogov somatostatina dobro nadzorovana, se lahko zdravijo s Somatulinom Autogelom 120 mg na vsakih 42 do 56 dni. Simptome, raven GH in IGF-I je treba spremljati daljše obdobje. Simptomi, povezani z nevroendokrinimi tumorji prebavil: Priporočeni začetni odmerek je od 60 do 120 mg na vsakih 28 dni. Odmerek je treba prilagoditi glede na doseženo stopnjo lajšanja simptomov. Bolniki, katerih bolezen je ob uporabi analogov somatostatina dobro nadzorovana, se lahko zdravijo s Somatulinom Autogelom 120 mg na vsakih 42 do 56 dni. Zdravljenje GEP-NET stopnje 1 in podskupine stopnje 2 srednjega črevesa, trebušne slinavke ali neznanega izvora, če je mesto izvora v zadnjem črevesu izključeno, pri odraslih bolnikih z neoperabilno lokalno napredovalo ali metastatsko boleznijo: Priporočeni začetni odmerek je 1 injekcija Somatulina Autogela 120 mg na vsakih 28 dni. Zdravljenje mora trajati, kolikor je to potrebno za obvladovanje tumorja. Bolniki z okvaro ledvic in/ali jeter in starostniki: Odmerka ni treba prilagajati. Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani. Zdravilo je treba vzeti iz hladilnika 30 minut pred injiciranjem. Aplicirati ga je treba v obliki globoke podkožne injekcije v zgornji zunanji kvadrant zadnjice ali v zgornji zunanji predel stegna. Če si bolnik zdravilo injicira sam, ga mora injicirati v zgornji zunanji predel stegna. Kože se ne sme stiskati v gubo. Celotno dolžino igle je treba na hitro zabosti navpično v kožo. Zdravilo je treba injicirati izmenično na desno in levo stran. KONTRAINDIKACIJE Preobčutljivost na učinkovino, somatostatin ali sorodne peptide ali katerokoli pomožno snov. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI Lanreotid lahko zmanjša gibljivost žolčnika in povzroči tvorbo žolčnih kamnov, zato je treba bolnike periodično spremljati. Če obstaja sum za zaplete zaradi holelitiaze, je treba prenehati zdravljenje z lanreotidom in uvesti ustrezno zdravljenje. Lanreotid zavira izločanje insulina in glukagona. Ob uvedbi zdravljenja in pri vsaki spremembi odmerka je treba nadzirati vrednosti glukoze v krvi. Morebitno antidiabetično zdravljenje je treba ustrezno prilagoditi. Med zdravljenjem z lanreotidom so pri bolnikih z akromegalijo opazili blago zmanjšanje delovanja ščitnice. Pri bolnikih brez osnovne bolezni srca lahko lanreotid povzroči počasnejše bitje srca, pri čemer pa ni nujno, da je dosežena meja za bradikardijo. Pri bolnikih, ki imajo bolezen srca že pred uvedbo zdravljenja z lanreotidom, se lahko pojavi sinusna bradikardija. Nosečnost in dojenje: Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi lanreotida bolje izogibati. Somatuline Autogela se med dojenjem ne sme uporabljati. INTERAKCIJE Zaradi farmakoloških učinkov lanreotida na prebavila se lahko zmanjša absorpcija drugih sočasno uporabljenih zdravil iz črevesa. Pri sočasni uporabi ciklosporina in lanreotida se lahko zmanjša relativna biološka uporabnost ciklosporina. Morda bo treba prilagoditi odmerek ciklosporina. Pri sočasni uporabi analogov somatostatina in bromokriptina se lahko poveča biološka uporabnost bromokriptina. Pri sočasni uporabi zdravil, ki povzročajo bradikardijo, se lahko pojavi aditivni učinek lanreotida na blago zmanjšanje srčnega utripa. Odmerek teh zdravil bo morda treba prilagoditi. Zdravila, ki se v glavnem presnavljajo s CYP3A4 in imajo ozek terapevtski indeks (npr. kinidin, terfenadin), je treba v kombinaciji z lanreotidom uporabljati previdno. NEŽELENI UČINKI Za popolne informacije o neželenih učinkih, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila Somatuline Autogel. Zelo pogosti (≥ 1/10): driska, mehko blato, bolečina v trebuhu, holelitiaza. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): hipoglikemija, zmanjšanje apetita, hiperglikemija, sladkorna bolezen, omotica, glavobol, letargija, sinusna bradikardija, navzea, bruhanje, zaprtost, flatulenca, napihnjenost trebuha, neugodje v trebuhu, dispepsija, steatoreja, dilatacija biliarnega trakta, mišično‑skeletna bolečina, bolečina v mišicah, alopecija, hipotrihoza, astenija, utrujenost, reakcije na mestu injiciranja (bolečina, bula, zatrdlina, vozlič, srbenje), zvišana vrednost ALT, nenormalna vrednost AST, nenormalna vrednost ALT, zvišana vrednost bilirubina v krvi, zvišana vrednost glukoze v krvi, zvišana vrednost glikoliziranega hemoglobina, zmanjšanje telesne mase, zmanjšana vrednost pankreatičnih encimov. Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): nespečnost, vročinski oblivi, sprememba barve blata, zvišana vrednost AST, zvišana vrednost alkalne fosfataze v krvi, nenormalna vrednost bilirubina v krvi, zmanjšana vrednost natrija v krvi. Vrsta ovojnine in vsebina: škatla z eno napolnjeno injekcijsko brizgo in eno iglo. Režim izdaje: Rp/Spec Imetnik dovoljenja za promet: Ipsen Pharma, 65 Quai Georges Gorse, 92100 Boulogne Billancourt, Francija SOM-290821 Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila! SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST SOM-SI-2109-01, september 2021 Brodišče 32, 1236 Trzin telefon: +386 1 236 47 00, faks: +386 1 236 47 05 Strokovna knjižnica za onkologijo 8 čitalniških mest 5.300 knjig 6.000 e-revij vsak delovni dan od 8. do 15. ure www.onko-i.si/strokovna_knjiznica 11. ŠOLO TUMORJEV PREBAVIL SO PODPRLE NASLEDNJE DRUŽBE: SERVIER MSD BMS LILLY AMGEN PHARMASWISS MAYLAN BAYER TEVA ROCHE MERCK IPSEN