Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 105–10 105 *Av tor ja si de li ta prvo avtorstvo 1 Prof. dr. Rok Orel, dr. med., Kli nič ni od de lek za ga stroen te ro lo gi jo, he pa to lo gi jo in nu tri cio ni sti ko, Pe dia trič na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Bo ho ri če va uli ca 20, 1000 Ljub lja na; Ka te dra za pe dia tri jo, Me di cin ska fa kul te ta, Uni ver za v Ljub lja ni, Bo ho ri če va uli ca 20, 1000 Ljub lja na; rok.orel @kclj.si 2 Asist. dr. Ani ja Orel, mag. inž. preh., Kli nič ni od de lek za ga stroen te ro lo gi jo, he pa to lo gi jo in nu tri cio ni sti ko, Pe dia trič na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Bo ho ri če va uli ca 20, 1000 Ljub lja na Rok Orel1*, Ani ja Orel2* Znans tve no-stro kov ni po gled na pro bio ti ke: se da njost in bliž nja pri hod nost A Scientific-ExpertViewonProbiotics:ThePresentandTheNearFuture iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: mi kro bio ta, pro bio ti ki, učin ko vi tost, var nost Spremembevsestavičrevesnemikrobiote,kiporušijosimbiotičnorazmerjemednjoin gostiteljemterjihsskupnimimenomimenujemodisbioza,predstavljajopomembende- javniktveganjazapojavštevilnihnelečrevesnih,ampaktudisistemskihbolezni.Pris- pevekobravnavaosnovnemehanizmedelovanjaprobiotikovinpodročjanjihoveuporabe, predvsempametode,nakaterihtemeljiizborustreznegaprobiotikazaspecifičennamen uporabe.Pritemjeosvetljentakovidikučinkovitostikotvarnostiprobiotikov. ABStrAct KEY WORDS: mi cro bio ta, pro bio tics, ef fi cacy, sa fety Changesinthecompositionofthegutmicrobiota,whichdisruptthesymbioticrelations- hipbetweenitandthehost,collectivelyreferredtoasdysbiosis,representanimportant riskfactorformanydiseases,notonlyintestinalbutalsosystemic.Thepaperdealswith theprobiotics’basicmechanismsofaction,thescopeoftheirapplication,andinparti- cularthemethodsonwhichtheselectionoftheappropriatespecificprobioticforaspe- cificpurposeofuseisbased.Boththeefficacyandsafetyaspectsofprobioticsarehighlighted. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 105 ta be la 1. Poe no stav lje na tak so no mi ja čre ve sne mi kro bio te (3). deb lo raz re di ro do vi Fir mi cu tes Ba cil li, Clo stri dia Lac to ba cil lus, Ru mi no coc cus, Clo stri dium, Staphy lo coc cus, En te ro coc cus, Fae ca li bac te rium Bac te roi de tes Bac te roi de tes Bac te roi des, Pre vo tel la Pro teo bac te ria Gam ma pro teo bac te ria, Esc he ric hia, Pseu do mo nas Be ta pro to bac te ria Ac ti no bac te ria Ac ti no bac te ria Bi fi do bac te rium, Strep tomy ces, No car dia Rok Orel, Ani ja Orel Znans tve no-stro kov ni po gled na pro bio ti ke: se da njost in bliž nja pri hod nost106 ganjazapojavštevilnihbolezni.Tenisole črevesne,ampaktudisistemske(npr.pres- novnisindrom,ateroskleroza,rak,alergij- ske in avtoimune bolezni, nevrološke in duševnebolezniitd.)(4). Dabilahkovsajnanačelniravnirazu- melivplivečrevesnemikrobiotenadelova- njeinzdravječloveškegaorganizma,mo- ramo opisati njune medsebojne vplive. Črevesnamikrobiotassvojimnaborom en- cimovpredstavljanajvečjipresnovni»or- gan«včloveškemtelesu.Črevesnimikro- organizmi za svojopresnovouporabljajo predvsemostankehrane,kiječloveškipre- bavnienciminemorejorazgraditidoeno- stavnihmolekul,kibiselahkoabsorbira- leprekočrevesnesluznice.Pribakterijski presnovinastajajoštevilnipresnovki,kijih človeškiorganizemlahkoporabljakotvir energije,učinkujejopalahkotudikotbio- aktivnemolekule,sajspodbujajorazličnefi- ziološkereakcije.Polegtegamikroorganiz- mistopajovneposrednistikzrazličnimi celicamiorganizma(npr.celicamičrevesne povrhnjiceinrazličnimicelicamiimunske- gainživčnegasistema).Pritemigrajoključ- no vlogoreceptorjizaprepoznavomoleku- larnih vzorcev (angl. pat tern re cog ni tion re cep tors, PRR),kisenahajajonapovršin- skih membranah in v citoplazmi večine človeških celic terprepoznavajo različne molekule,kisestavljajomikroorganizme. Vmanjšimerisopomembnitudispecifični receptorjizaepitopeantigenov,kisenaha- jajolenacelicahpridobljenegaimunskega sistema(5, 6). Vezavamikrobovoz.njihovih Uvod V zadnjih dveh desetletjih so odgojenja mikrobiološkihkulturneodvisnemoleku- larnogenetskeanalitičnemetodeomogočile dokajnatančenvpogledvsestavomikrob- nezdružbevčloveškihprebavilih.Rezulta- tivelikihmednarodnihprojektov,kotsta bilaMetaHITinprojektČloveškimikrobiom (angl.Hu man mi cro bio me pro ject),sopoka- zali,davčloveškihprebavilihprebivaveč kot2.000različnihvrstmikrobov,kisojih razvrstiliv12različnihdebel(1, 2).Mednji- mivečkot90%bakterijskihvrstpripada štirimdeblom:Pro teo bac te ria, Fir mi cu tes, Ac - ti no bac te ria in Bac te roi de tes.Poenostavljeno shemoglavnihdebelinnajboljznanihsku- pinbakterij,kijimpripadajo,prikazujeta- bela1(3). Sestava črevesne mikrobiote se med ljudmizelorazlikuje.Čepravjevobdobju odzaključkaprimarnekolonizacije,kiza- jemaprvihnekajletživljenja,dostarostniš- kegaobdobja,kosespetzačnepomembneje spreminjati,večinomadokajstabilna,lah- komanjšeinvečjespremembeopazujemo tudidnevno.Nasestavoinaktivnostčre- vesnih bakterij namreč vplivajo številni zunanji dejavniki, kot so vrsta prehrane, zdravstvenostanjeposameznika,zdravila itd.Ravnozaradivelikeraznolikostišeda- nestežkoopredelimo,kakšnajenormalna zdravamikrobiota.Kljubtemujeznano,da spremembevsestavi,kiporušijosimbiotič- norazmerjemedmikrobiototergostiteljem (sskupnimimenomjihimenujemodisbio- za),predstavljajopomembendejavniktve- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 106 bazične raziskave (mehanizmi delovanja) sistematični pregled uporabe različnih sevov pri isti indikaciji kandidatni sevi stopnja trdnosti dokazov priporočila, smernice učinkovitost, varnost metaanalize (isti sev, ista indikacija) klinične raziskave (randomizirane kontrolirane) Sli ka 1. So sled je ra zi skav, ki vo di jo do ob li ko va nja smer nic, ki na re ku je jo, ka te ri pro bio ti ki so učin ko vi ti za do lo čen na men. Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 107 merku,koristneučinkezazdravje(9).Da- nesjeznano,dasomehanizmidelovanjain zatotudikoristniučinkivezaninadoloče- neseveindacelopredstavnikidrugihse- vovistevrstenimajoenakihoz.imajolah- kopovsemdrugačneučinke. Lepprimer tegasorazličnisevibakterijeEsc he ric hia coli, od katerih so nekateri klasični patogeni mikroorganizmi(npr.enterohemoragična E. coli O157:H7),drugiobičajnikomenzali včloveškihprebavilih,sevE. coliNissle 2017 pajeedennajdljeuporabljanihprobiotikov z dokazano učinkovitostjo pri nekaterih specifičnihindikacijah(10).Zatonaspozi- tivnirezultatimetaanalizraziskavupora- be zelo različnih sevovpri isti indikaciji sicerlahkospodbudijoknadaljnjimraziska- vamnatempodročju,zvsakdanjegavidi- kapanimajovelikepraktičneuporabnosti. Nasliki1jeprikazanososledjeznans- tvenihraziskav,kivodidojasnihpodatkov, katere specifične probiotike (specifične seveinkombinacijespecifičnihsevov)je smiselnouporabitizadoločennamen.Ra- ziskovanjeprimernostisevasezačnevla- boratorijih,kjerznanstvenikizbazičnimi raziskavamipresejajoštevilnemikroorga- nizmeiniščejotake,kibinapodlagilast- nostiinmehanizmovdelovanja,odkritihna ravniceličnihkulturaliživalskihposkusov, lahkobilikliničnoučinkoviti invarniza delovnatakereceptorjesprožiceličnesig- nalnepoti,kipovzročijoprepisovanjespe- cifičnihgenovčloveškeceliceintvorboraz- ličnihproduktov(npr.citokinov),kisprožijo kaskadofiziološkihdogajanjvnašemorga- nizmu.Komunikacija(angl.cross-talk)med mikrobiinorganizmomgostiteljajenajbrž najpomembnejši mehanizem, s katerim lahko pojasnimo vpliv črevesnih mikro- organizmovnačrevesnosluznico,telesno presnovo in na delovanje imunskega ter živčnegasistema(7). ProBiotiKi Začetkiznanstvenihspoznanjomožnosti uporabeživihmikroorganizmovzakrepi- tevzdravjasicersegajoženaprehodiz19. v20.stoletjezraziskavaminobelovcaEli- jeMetchnikoffainnekaterihdrugihpionir- jevmikrobiologije,ajeponekajdesetletjih navdušenja znanstveno zanimanje zanje vsajvzahodnemsvetuiznepovsemjasne- garazlogaponiknilo(8).Ponovnosejepo- javilov80.letihprejšnjegastoletja,še večji razmah(predvsempaprecejtrdnejšedoka- zeonjihoviuporabnosti)pastaprineslaraz- vojboljšihanalitičnihtehnikinnatančneje uravnanametodologija. Najboljrazširjenadefinicijaprobiotikov je,dasotoživispecifičnimikroorganizmi, kiimajo,čejihuporabimovprimernemod- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 107 Rok Orel, Ani ja Orel Znans tve no-stro kov ni po gled na pro bio ti ke: se da njost in bliž nja pri hod nost108 mačihrani(zlastifermentirani,npr.kislem zelju,repiinjogurtu)nahajajoprobiotiki in dazačloveka,kiseprehranjujezdravo, uporabaprobiotičnihizdelkovnismiselna. Vomenjenihživilihjesicerresvelikomlečno- kislinskih bakterij, a velika večina nima dokazanih koristnih učinkov na zdravje. Pravtakotiučinkinisospecifični,sajneob- stajajodokazi,dazmanjšujejopojavnostali ublažijopotekkakšneznaneboleznialimot- nje.Pravtakojerazširjenazmotnamisel- nostotem,dadoberprobiotikpokrivaši- rokspekteruporabe(alipovedanodrugače – »edenzavse«).Napodlagipoznavanjame- hanizmovdelovanja specifičnih sevov in rezultatovkliničnihraziskavvemo,dani takoindauniverzalnegaprobiotikani.Če seosredotočimolenato,kakšenučinekna imunskisistemimajorazličnisevinace- ličniravni,lahkougotovimo,danekateride- lujejokotspodbujevalciimunskegasiste- maindalahkoprinjihučinekboljverjetno pričakujemokotizboljšanjeodpornostiali papripodporizdravljenjaokužb,drugipa delujejokotregulatorjiimunskegasistema inzatolahkoodnjihpričakujemougodne učinkeprirazličnihboleznihspretiranim innenormalnimimunskimodzivom(12). Zatomoramozavsakoindikacijoznatiiz- bratipravilenprobiotik. Tovelikokratnipreprosto,ajevseeno prinekaterihstanjih,prikaterihsoučinko- vitostprobiotikovžedolgoproučevali,ve- činomanavoljodovoljraziskav,dalahko različnemednarodneskupinestrokovnjakov voblikismernicjasnosvetujejo,katere pro- biotikejesmiselnouporabiti.Doberprimer predstavljajosmernicezauporaboprobio- tikovpriakutniinfekcijskidriskiinsmer- nicezapreprečevanjedriskeobzdravljenju zantibiotikipriotrocih(13, 14).Zanimivo je,dapriodraslihzdriskonekateresmer- nice(še)nesvetujejouporabeprobiotikov, sajzanjihovoučinkovitostpritejpopula- cijinizadostidokazov(15).Tobisilahko razlagali,kotdaprobiotičnisevi,kisobili učinkovitipriotrocih,priodraslihniso učin- preprečevanjealizdravljenjedoločenebo- leznipričloveku.Slednjenatopreizkusijo značelomarandomiziranimiindvojnosle- pimikontroliranimikliničnimiraziskava- mi.Česesevizkažezakliničnoučinkovitega vvečtakihraziskavahpriistiindikaciji,lah- kogovorimooprobiotičnemsevu.Večino- maprivečznanihraziskavahzistimsevom priistiindikacijiopravimošemetaanalizo. Za razlikoodprejomenjenihmetaanaliz zrazličnimiprobiotikipaimajotirezulta- tizelovelikouporabnost,sajlahkonanji- hovipodlagistrokovnjakijasnoinzdovolj velikoverjetnostjopovedo,katereprobio- tikejesmiselnouporabljatiprirazličnihin- dikacijah. Polegizborapravilnegasevaalikom- binacijejezaučinkovitostpomembnatudi količinaživihmikroorganizmov,kijihza- užijemo,torejodmerekprobiotika.Veliko mehanizmovdelovanjaprobiotičnihmikro- organizmov jenamrečvezanihnanjihovo vitalnost.Kerjezakonskouravnavanjena področju hrane in prehranskih dopolnil precejohlapno,napolicahtrgovininlekarn velikokratnajdemoizdelke,kisoskorajgo- tovoneučinkoviti,vredkihprimerihpacelo nevarni.Izkazalosejenamreč,daštevilni izdelkinevsebujejospecifičnihsevov,ki naj bijih,vsebujejopadruge,verjetnone- učinkoviteseve,vposameznihprimerihpa celopogojnopatogenebakterije(11). Šebolj pogostatežavajepremajhnakoličinaživih mikroorganizmovvdnevnemodmerkuoz. preslabopreživetjemikroorganizmovviz- delku.Zatojezaustrezenučinekprobiotika poleg tega, da izberemo ustrezen sev/ kombinacijo z dokazano učinkovitostjo pri določeniindikaciji,ključnotudito,da izberemokakovostenizdelekzanesljivega proizvajalca. Upo ra ba pro bio ti kov Priuporabiprobiotikovsmovsakdanpri- čaštevilnimzmotam.Medljudmi,žaltudi medštevilnimizdravstvenimidelavci,še vednoveljaprepričanje,dasevzdravido- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 108 Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 109 rikoliživmikroorganizem,kivstopivtelo alisevnjemnahaja,tudiprobiotikipred- stavljajotveganjezapojavsistemskeokuž- be.Vrstaraziskavkaže,dajecelopribolni- kihzoslabljenimimunskimodzivom,kot soonkološkibolnikinazdravljenjuskemo- terapijoinradioterapijo,totveganjemajh- no(22, 23). PredkratkimjeEvropskaagenci- jazazdravilaposebejopozorilanatveganje fungemijepriuporabiprobiotičnekvasov- keSacc ha romy ces bou lar dii prikritičnobol- nihinimunskooslabljenihbolnikih.Raba tegaprobiotika,kijezarazlikoodvelikeve- činedrugihglivainnebakterija,jezatopri tehskupinahbolnikovkontraindicirana (24). Drugomožnonevarnostpredstavljaprenos genovzaodpornostnaantibiotikesprobio- tičnihmikroorganizmovnadrugemikro- organizme,kibivajovčrevesu.Takprenos jemoženprekokonjugacije,vendarle,če segenizaodpornostnahajajonaplazmid- niinnenakromosomskiDNK.Danessovsi probiotičnimikroorganizmi(vsajtisti,kijih vsvojeizdelkevgrajujejopreverjenipro- izvajalci) natančnogenetskoproučeni in opredeljeniintakonesmejovsebovati plaz- midneDNKzgenizaodpornostnaantibio- tike.Kerprobiotičnimikroorganizmilah- kovplivajonapresnovovčrevesjuinpreko bioaktivnihsnoviterkomunikacijesčloveš- kimicelicami tudipomembnousmerjajo delovanje imunskegasistema, teoretično sevedaobstajatuditveganjezapojavne- želenihpresnovnihaliimunskihposledic (npr.ojačanjaimunskegaodzivapribolni- kihzavtoimunskimiboleznimi).Kljubna- tančnemuspremljanjumorebitnihnežele- nihdogodkovzaenkrattakšnihučinkovše nisoopazili. koviti.Šelepodrobnejšipregledpapokaže, dasopriodraslihvečinokliničnihraziskav, vsajtistih,kisojihzaradiustreznemeto- dološkekakovostivključilivpripravosmer- nic,naredilispopolnomadrugimi,očitno neučinkovitimisevi.Topomeni,dabover- jetnotrebanareditikliničneraziskavetudi ssevi,kisoseizkazalipriotrocih,sajjezelo verjetno,dasebodotudipriodraslihizka- zalizaučinkovite. Možnihpodročijuporabeprobiotikovje veliko. Samonekatere izmed teh sonpr. izboljšanjeimunskegaodziva(odpornosti predokužbami)inpreprečevanjeterlajša- nje atopijskih bolezni (predvsem atopij- skegadermatitisa),funkcionalnihprebav- nihmotenj, kroničnih vnetnih črevesnih bolezni,jetrnihbolezniinmnogihdrugih. Zanekateraodtehpodročijuporabeje učin- kovitostposameznihsevovtrdnodokaza- na,namarsikaterempodročjupajetrdnost dokazovoučinkovitostimanjša(16).Vzad- njihletihseintenzivnoraziskujetudi upora- baprobiotikovzazdravljenjeavtoimunskih bolezni,debelosti,presnovnegasindroma, psihiatričnihmotenjindegenerativnihbo- lezniosrednjegaživčevja(17–20). vArnoSt ProBiotiKov Koseodločamo,alibiprinekembolniku uporabiliprobiotikaline,nipomembnale pričakovanakoristtakegazdravljenja,am- paktudi,kakšnimmožnimtveganjemgaiz- postavljamo.Izsledkištevilnihraziskav,ki sovključevaletudibeleženjeneželenihdo- godkov, raziskave na živalskih modelih, predvsempadolgoletnamnožičnaupora- bakažejonazelodobervarnostniprofilpro- biotikov(21). Kljubtemupatakokotkate- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 109 LiterAtUrA 1. Hu gon P, Du four JC, Col son P, et al. A com pre hen si ve re per toi re of pro kar yo tic spe cies iden ti fied in hu man beings. Lan cet In fect Dis. 2015; 15: 1211–9. 2. Li J, Jia H, Cai X, et al. An in te gra ted ca ta log of re fe ren ce ge nes in the hu man gut mi cro bio me. Nat Bio tech nol. 2014; 32: 834–41. 3. John son CL, Ver sa lo vic J. The hu man mi cro bio me and its po ten tial im por tan ce to pe dia trics. Pe dia trics. 2012; 129: 950–60. 4. Ap pan na VD, ed. Hu man mi cro bes - the po wer wit hin. Sin ga po re: Sprin ger; 2018. p. 81-122. 5. Thursby E, Juge N. In tro duc tion to the hu man gut mi cro bio ta. Bioc hem J. 2017; 474: 1823–36. 6. Zhang CX, Wang HY, Chen TX. In te rac tions bet ween in te sti nal mi crof lo ra/pro bio tics and the im mu ne system. Bio med Res Int. 2019; 2019: 6764919. 7. Die te rich W, Schink M, Zopf Y. Mi cro bio ta in the ga stroin te sti nal tract. Med Sci (Ba sel). 2018; 6 (4). pii: E116. 8. Gas bar ri ni G, Bon vi ci ni F, Gra men zi A. Pro bio tics hi story. J Clin Ga stroen te rol. 2016; 50: 116–9. 9. Hill C, Guar ner F, Reid G, et al. The In ter na tio nal Scien ti fic As so cia tion for Pro bio tics and Pre bio tics con sen sus sta te ment on the sco pe and ap pro pria te use of the term pro bio tic. Nat Rev Ga stroen te rol He pa tol. 2014; 11: 506–14. 10. Lo sur do G, Ian no ne A, Con tal do A, et al. Esc he ric hia coli Nis sle 1917 in ul ce ra ti ve co li tis treat ment: Syste ma tic re view and meta-analy sis. J Ga stroin te stin Li ver Dis. 2015; 24 (4): 499–505. 11. Ko la cek S, Hoj sak I, Ber ni Ca na ni R, et al. Com mer cial pro bio tic pro ducts: A call for im pro ved qua lity con trol. A po si tion pa per by the ESPGHAN Wor king Group for Pro bio tics and Pre bio tics. J Pe dia tr Ga stroen te rol Nutr. 2017; 65: 117–24. 12. Azad MAK, Sar ker M, Wan D. Im mu no mo du la tory ef fects of pro bio tics on cyto ki ne pro fi les. Bio Med Res In tern. 2018; 2018: 8063647. 13. Sza jew ska H, Gua ri no A, Hoj sak I, et al. Use of pro bio tics for ma na ge ment of acu te ga stroen te ri tis: A po si tion pa per by the ESPGHAN Wor king Group for Pro bio tics and Pre bio tics. J Pe dia tr Ga stroen te rol Nutr 2014; 58: 531–9. 14. Sza jew ska H, Ber ni Ca na ni R, Gua ri no A, et al. Pro bio tics for the pre ven tion of an ti bio tic-as so cia ted diarr hea in chil dren. J Pe dia tr Ga stroen te rol Nutr. 2016; 62: 495–506. 15. Ridd le MS, Du Pont HL, Con nor BA. ACG cli ni cal gui de li ne: Diag no sis, treat ment, and pre ven tion of acu te diarr - heal in fec tions in adults. Am J Ga stroen te rol. 2016; 111 (5): 602–22. 16. Floch MH, Wal ker WA, San ders ME, et al. Re com men da tions for pro bio tic use–2015 up da te. J Clin Ga stroen - te rol. 2015; 49: S69–S73. 17. Liu Y, Aloo ka ran JJ, Rhoads JM. Pro bio tics in au toim mu ne and inf lam ma tory di sor ders. Nu trients. 2018; 10: 1537. 18. Wang ZB, Xin SS, Ding LN, et al. The po ten tial role of pro bio tics in con trol ling over weight/obe sity and as so - cia ted me ta bo lic pa ra me ters in adults: A syste ma tic re view and meta-analy sis. Evid Ba sed Com ple ment Alternat Med. 2019; 2019: 3862971. 19. Her man A. Pro bio tics sup ple men ta tion in prophy la xis and treat ment of de pres si ve and an xiety di sor ders – re view of cur rent re search. Psychia tr Pol. 2019; 53: 459–73. 20. Cheng LH, Liu YW, Wu CC, et al. Psycho bio tics in men tal health, neu ro de ge ne ra ti ve and neu ro de ve lop men - tal di sor ders. J Food Drug Anal. 2019; 27: 632–48. 21. Do ron S, Snydman DR. Risk and sa fety of pro bio tics. Clin In fect Dis. 2015; 60: S129–34. 22. Lu D, Yan J, Liu F, et al. Pro bio tics in pre ven ting and trea ting che mot he rapy-in du ced diarr hea: A meta-analysis. Asia Pac J Clin Nutr. 2019; 28: 701–10. 23. De va raj NK, Sup piah S, Veet til SK, et al. The ef fects of pro bio tic sup ple men ta tion on the in ci den ce of diarrhea in can cer pa tients re cei ving ra dia tion the rapy: A syste ma tic re view with meta-analy sis and trial se quen tial analy sis of ran do mi zed con trol led trials. Nu trients 2019; 11. pii: E2886. 24. An nex I: Scien ti fic conc lu sions and grounds for the va ria tion to the terms of the Mar ke ting Aut ho ri sa - tion(s). European Me di ci nes Agency [smer ni ce na in ter ne tu]. 2017 [ci ti ra no 2020 Jan 20]. Do seg lji vo na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/saccharomyces-boulardii-cmdh-scientific-conclusions- grounds-variation-amendments-product-information/00009284/201702_en.pdf. 110 Rok Orel, Ani ja Orel Znans tve no-stro kov ni po gled na pro bio ti ke: se da njost in bliž nja pri hod nost 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 110