16. DNEVI INTERNISTIČ NE ONKOLOGIJE MOLEKULARNA DIAGNOSTIKA ZA KLINIKE LJUBLJANA 19.-20. november 2020 KATEDRA ZA ONKOLOGIJO ZAUSTAVITE NAPREDOVANJE BOLEZNI IN PODALJŠAJTE PREŽIVETJE Pri bolnikih z mHSPC, zdravljenje samo z ADT ni dovolj. SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST Janssen, farmacevtski del Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska cesta 53, 1000 Ljubljana, tel: 01 401 18 00, e-mail: info@janssen-slovenia.si CP-179573/190920 Zgodnja uporaba zdravila ERLEADA+ADT v primerjavi z ADT pomembno podaljša preživetje bolnikov in zmanjša tveganje za napredovanje bolezni, hkrati pa prihrani druge oblike zdravljenja za kasnejše stadije bolezni. 1-3 ZDRAVILO ERLEADA® JE SEDAJ ODOBRENO TUDI ZA ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S HORMONSKO OBČUTLJIVIM, METASTATSKIM RAKOM PROSTATE (mHSPC).¹ (apalutamid) tablete ▼ ▼ Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Ime zdravila: Erleada 60 mg filmsko obložene tablete. Kakovostna in količinska sestava: 60 mg apalutamida; pomožne snovi: brezvodni koloidni silicijev dioksid, premreženi natrijev karmelozat, hipromeloza acetat sukcinat, magnezijev stearat, mikrokristalna celuloza, mikrokristalna celuloza (silicifirana), črni in rumeni železov dioksid, makrogol, polivinilalkohol (delno hidroliziran), smukec, titanov dioksid. Indikacije: Zdravljenje odraslih moških z nemetastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate (nmCRPC), pri katerih obstaja veliko tveganje za razvoj metastatske bolezni. Za zdravljenje odraslih moških s hormonsko občutljivim metastatskim rakom prostate (mHSCP) v kombinaciji z zdravljenjem z odtegnitvijo androgenov. Odmerjanje in način uporabe: Priporočeni odmerek je 240 mg (štiri 60‑miligramske tablete) v enkratnem peroralnem odmerku na dan. Med zdravljenjem je treba pri bolnikih, ki niso bili kirurško kastrirani, nadaljevati medicinsko kastracijo z analogom gonadoliberina. V primeru izpuščenega odmerka je treba zdravilo vzeti čimprej še isti dan, naslednji dan pa naj odmerjanje nadaljuje po običajnem razporedu. Dodatnih tablet za nadomestitev pozabljenega odmerka se ne sme vzeti. Če se pri bolniku pojavijo toksični učinki ≥ 3. stopnje ali nesprejemljivi neželeni učinki, je treba uporabo zdravila prekiniti začasno in ne dokončno, dokler se simptomi ne izboljšajo na ≤ 1. stopnjo oziroma na začetno stopnjo, nato pa z zdravljenjem nadaljevati z enakim ali manjšim odmerkom (180 mg ali 120 mg), če je potrebno. Starejšim bolnikom, bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic ali jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost, pri bolnikih s hudo okvaro jeter pa uporaba ni priporočljiva. Tablete je treba pogoltniti cele in se jih lahko jemlje s hrano ali brez nje. Apalutamid ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, nosečnice in ženske, ki bi lahko zanosile. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih z anamnezo konvulzij ali drugimi predispozicijskimi dejavniki, med drugim tudi pri bolnikih s poškodbo možganov, nedavno kapjo (v zadnjem letu), pri bolnikih s primarnimi možganskimi tumorji ali metastazami v možganih. Pri bolnikih, ki so prejemali apalutamid je prišlo do padcev in zlomov, zato je treba pred uvedbo zdravljenja pri bolnikih oceniti tveganje za zlome in padce, bolnike pa spremljati po ustaljenih smernicah in premisliti o uporabi učinkovin, ki delujejo na kosti. Bolnike je treba spremljati tudi glede znakov in simptomov ishemične bolezni srca in optimatizirati obvladovanje dejavnikov tveganja za srčno‑žilne bolezni. Sočasni uporabi apalutamida z zdravili, ki so občutljivi substrati več presnovnih encimov ali prenašalcev, se je načeloma treba izogibati, če je terapevtski učinek teh zdravil za bolnika zelo pomemben in njihovega odmerjanja ni mogoče enostavno prilagajati na osnovi spremljanja učinkovitosti ali koncentracij v plazmi. Sočasni uporabi z varfarinom ali kumarinskimi antikoagulansi se je treba izogibati. Če se predpiše apalutamid, je treba pri bolnikih s klinično pomembnimi boleznimi srca in ožilja spremljati dejavnike tveganja kot so hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija ali druge srčno presnovne bolezni. Zdravljenje z odtegnitvijo androgenov lahko podaljša interval QT. Interakcije: Apalutamid je induktor encimov in prenašalcev in lahko povzroči povečan obseg odstranjevanja številnih pogosto uporabljanih zdravil. Pri sočasnem odmerjanju tega zdravila s katerim od močnih zaviralcev CYP2C8 ali močnih zaviralcev CYP3A4 začetnega odmerka ni treba prilagajati, premisliti pa velja o zmanjšanju odmerka zdravila Erleada na osnovi prenašanja zdravila. Ni pričakovati, da bi induktorji CYP3A4 ali CYP2C8 klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko apalutamida in aktivnih frakcij. . Pri sočasni uporabi s substrati CYP2B6 je treba spremljati neželene učinke in oceniti izgubo učinka substrata ter za zagotovitev optimalnih plazemskih koncentracij morda prilagoditi odmerek substrata. Sočasna uporaba z zdravili, ki se primarno presnavljajo s CYP3A4 (kot so darunavir, felodipin, midazolam in simvastatin), s CYP2C19 (kot sta diazepam in omeprazol) ali s CYP2C9 (kot sta varfarin in fenitoin), lahko povzroči zmanjšanje izpostavljenosti tem zdravilom. Pri sočasni uporabi s substrati UDP‑glukuronil transferaze je potrebna previdnost. Pri sočasni uporabi s substrati P‑gp, BCRP ali OATP1B1 je potrebna ocena obsega zmanjšanja učinka ter za zagotovitev optimalnih plazemskih koncentracij morda prilagoditi odmerek substrata. Ni mogoče izključiti možnosti, da apalutamid in njegov N‑desmetil presnovek zavirata prenašalce OCT2,OAT3 in MATE. Pri preiskovancih z mHSPC, ki so prejemali levprorelinijev acetat (analog GnRH), sočasna uporaba apalutamida ni bistveno vplivala na izpostavljenost leuprolidu v stanju dinamičnega ravnovesja. Skrbna presoja je potrebna tudi pri sočasni uporabi z zdravili, za katera je ugotovljeno, da podaljšujejo interval QT, oziroma z zdravili, ki lahko izzovejo Torsades de pointes. Nosečnost in dojenje: Ni znano, ali so apalutamid ali njegovi presnovki prisotni v spermi, zato lahko to zdravilo škoduje plodu v razvoju. Bolniki, ki imajo spolne odnose z žensko v rodni dobi, morajo med zdravljenjem in še 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Erleada uporabljati kondome skupaj s še katero od drugih visoko učinkovitih metod kontracepcije. Zdravilo se ne sme uporabljati med dojenjem. Neželeni učinki: Hipotiroidizem, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, disgevzija, konvulzije, ishemična bolezen srca, podaljšanje intervala QT, vročinski oblivi, hipertenzija, driska, kožni izpuščaj, srbenje, zlomi, artralgija, mišični krči, utrujenost, zmanjšanje telesne mase, padci. Za popoln seznam neželenih učinkov glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Imetnik DzP: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgija Predstavnik imetnika DzP v Sloveniji: Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska cesta 53, Ljubljana. Režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Datum odobritve: 27. 01. 2020 Povzetek glavnih značilnosti zdravila s podrobnejšimi informacijami o zdravilu je dostopen pri predstavniku imetnika dovoljenja za promet. Viri: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila ERLEADA® (apalutamid). 2. Chi KN, et al. N Engl J Med. 2019;81(1):13–24 3. Chi KN, et al. N Engl J Med. 2019;81(1):13–24. Supplementary information. Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila ERLEADA ® Strokovni odbor: znan. svet. dr. Novaković Srdjan, univ. dipl. biol. prof. dr. Jezeršek-Novaković Barbara, dr.med. prof. dr. Tanja Č ufer, dr.med. doc. dr. Erika Matos, dr.med. dr. Simona Borštnar, dr.med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Cvetka Grašič -Kuhar, dr.med. Organizacijski odbor: prof. dr. Jezeršek-Novaković Barbara, dr.med. doc. dr. Erika Matos, dr.med. Marko Boc, dr.med. Lidija Kristan Urednika zbornika: Marko Boc, dr.med. doc. dr. Erika Matos, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistič no onkologijo Katedra za onkologijo Ljubljana, november 2020 SODELUJOČ I NA 19. DNEVIH INTERNISTIČ NE ONKOLOGIJE: znan. svet. dr. Srdjan Novaković , univ. dipl. biol., specialist laboratorijske medicinske genetike Oddelek za molekularno diagnostiko, Onkološki inštitut Ljubljana prof. dr. Tanja Č ufer, dr.med., specialistka interne medicine in internistič ne onkologije Enota za internistič no onkologijo, Univerzitetna klinika Golnik Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani prof. dr. Barbara Jezeršek-Novaković , dr.med., specialistka interne medicine in internistič ne onkologije Sektor internistič ne onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med., specialistka interne medicine in internistič ne onkologije Sektor internistič ne onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani doc. dr. Cvetka Grašič -Kuhar, dr.med., specialistka interne medicine in internistič ne onkologije Sektor internistič ne onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Erika Matos, dr.med., specialistka interne medicine in internistič ne onkologije Sektor internistič ne onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Martina Reberšek, dr.med., specialistka interne medicine in internistič ne onkologije Sektor internistič ne onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Boštjan Šeruga, dr.med., specialist internistič ne onkologije Sektor internistič ne onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani dr. Simona Borštnar, dr.med., specialistka interne medicine in internistič ne onkologije Sektor internistič ne onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana dr. Breda Škrbinc, dr.med., specialistka interne medicine in internistič ne onkologije Sektor internistič ne onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana dr. Vida Stegel, univ. dipl. biol., specialistka laboratorijske medicinske genetike, specialistka medicinske biokemije Oddelek za molekularno diagnostiko, Onkološki inštitut Ljubljana mag. Mojca Unk, dr.med., specialistka internistič ne onkologije Sektor internistič ne onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Marko Boc, dr.med., specialist internistič ne onkologije Sektor internistič ne onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Mirjana Pavlova-Bojadziski, dr.med., specialistka internistič ne onkologije Sektor internistič ne onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Vita Šetrajč ič -Dragoš, MSc. Kraljevina Švedska Oddelek za molekularno diagnostiko, Onkološki inštitut Ljubljana asist. dr. Luč ka Boltežar, dr.med., specializantka internistič ne onkologije Katja Leskovšek, dr.med., specializantka internistič ne onkologije Ana Erman, dr.med., specializantka internistič ne onkologije Rozala Arko, dr.med., specializantka internistič ne onkologije Karla Berlec, dr.med., specializantka internistič ne onkologije Luka Dobovišek, dr.med., specializant internistič ne onkologije Anja Kovač , dr.med., specializantka internistič ne onkologije Kaja Cankar, dr.med., specializantka internistič ne onkologije Aleksandra Sokolova, dr.med., specializantka internistič ne onkologije Loredana Mrak, dr.med., specializantka internistič ne onkologije Klara Geršak, dr.med., specializantka internistič ne onkologije Ela Markoč ič , dr.med., specializantka internistič ne onkologije Nina Prepeluh, dr.med., specializantka internistič ne onkologije Maša Kitner-Tepeš, dr.med., specializantka internistič ne onkologije Dijana Babić , dr.med., specializantka internistič ne onkologije Jasna Knez-Arbeiter, dr.med., specializantka internistič ne onkologije Valentina Jerič -Horvat, dr.med., specializantka internistič ne onkologije Luka Č avka, dr.med., specializant internistič ne onkologije KAZALO Novaković S.: Kancerogeneza in imunologija tumorjev..……………………………… …………………………..………….……………………..6 Čufer T.: Zakaj klinični onkologi potrebujemo opredelitev mol ekularnih značilnosti tumorjev …………………………..24 Novaković S., Škerl P.: Osnovni principi molekularne diagnostike……..………………… .………………………………………………………………..39 Stegel V., Šetrajčič-Dragoš V.: Interpretacija izvidov molekularne diagnostike .……….………………………………………………………………………….60 Novaković S.: Klinične poti testiranja ……….………………………………………………………… …………………………………………………….86 Grašič-Kuhar C.: ESMO priporočila za določanje molekularnih tarč ……… ……….……………………………………..……………………….92 KLINIČNI PRIMERI UPORABE MOLEKULARNIH ZNAČILNOSTI P RI RAZLIČNIH MALIGNOMIH Unk M., Sokolova A., Mrak L.: Rak pljuč .....……………………………………………………………………………………………… ……………..……………………….113 Reberšek M., Boc M., Arko R., Berlec K.: Rak prebavil .….…………………………………………………………………………………………… ………………………………….…131 Borštnar S., Matos E., Kovač A., Dobovišek L., Cank ar K.: Rak dojke .…………………………………………………………………………..………………………. ……………………………….…..160 Škrbinc B., Babić D., Knez-Arbeiter J.: Rak sečnega mehurja ..……………………………………………………………………………… ………………………………………181 Šeruga B., Jerič-Horvat V., Čavka L.: Rak prostate ……………………………………………………………………………………………………… ……………………………..207 Jezeršek-Novaković B., Boltežar L., Kitner-Tepeš M. : Limfomi …………………………………………………………………………………………..………………… …………………………….220 Grašič-Kuhar C., Geršak K., Markočič E., Prepeluh N .: Rak ORL področja .……………………………………………………………………………………… ………………………………..…..237 Ocvirk J., Pavlova-Bojadziski M., Leskovšek K., Erm an A.: Kožni rak .………………………….…………………………………………………….…………………… …………………………………..258 Neulasta ® Onpro INJEKTOR OMOGOČA BOLJŠI NADZOR NAD ZDRAVLJENJEM VAŠIH BOLNIKOV... ...saj v 97 % injiciranj zagotavlja uporabo pegfilgrastima v ustreznem časovnem okviru v skladu z veljavnimi smernicami. 1,3 Optimalno učinkovitost granulocitne kolonije spodbujajočih faktorjev (G-CSF) dosežemo z aplikacijo v času med 24 ur in 72 ur po zadnjem odmerku kemoterapije. 2,3 NEULASTA ® 6 mg raztopina za injiciranje (pegfilgrastim) – SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Samo za strokovno javnost. Pred predpisovanjem si preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. SESTAVA ZDRAVILA: Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 6 mg pegfilgrastima v 0,6 ml (10 mg/ml) raztopine za injiciranje. TERAPEVTSKE INDIKACIJE: Skrajšanje trajanja nevtropenije in zmanjšanje incidence febrilne nevtropenije pri odraslih  bolnikih, zdravljenih s citotoksično kemoterapijo za maligne bolezni (z izjemo kronične mieloidne levkemije in mielodisplastičnih sindromov). ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje z zdravilom Neulasta ®  morajo uvesti in nadzorovati  zdravniki, izkušeni v onkologiji in/ali hematologiji. Za vsak cikel kemoterapije priporočajo en 6 mg odmerek (eno napolnjeno injekcijsko brizgo) zdravila Neulasta ® , ki je dana vsaj 24 ur po citotoksični kemoterapiji. Varnost in učinkovitost zdravila  Neulasta ®  pri otrocih še nista bili dokazani in priporočil o odmerjanju ni mogoče dati. Pri bolnikih z okvaro ledvic in s končno odpovedjo ledvic odmerka ni treba spreminjati. Zdravilo Neulasta ®  se injicira subkutano z napolnjeno injekcijsko brizgo za  ročno injiciranje, ali z napolnjeno injekcijsko brizgo in injektorjem, ki se pritrdi na telo, za avtomatično injiciranje. Ročno dane injekcije se morajo dati v stegno, trebuh ali zgornji del roke. Injektor je treba napolniti s priloženo napolnjeno injekcijsko  brizgo. Injektor je treba namestiti na nepoškodovano, nerazdraženo kožo na zadnji strani nadlakta ali na trebuhu. Približno 27 ur po namestitvi injektorja na bolnikovo kožo, bo injektor v teku približno 45 minut injiciral zdravilo Neulasta ® .  KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Sledljivost: Za izboljšanje sledljivosti granulocitne kolonije spodbujajočih faktorjev (G‑CSF) je treba v bolnikovi  dokumentaciji jasno zabeležiti zaščiteno ime uporabljenega zdravila. Pri bolnikih z de novo akutno mieloično levkemijo (AML) omejeni klinični podatki kažejo primerljiv učinek pegfilgrastima in filgrastima na čas do okrevanja po hudi nevtropeniji.  Dolgoročni učinki pegfilgrastima pri AML niso ugotovljeni, zato ga je treba pri tej populaciji bolnikov uporabljati previdno. Varnost in učinkovitost pegfilgrastima nista raziskani pri bolnikih z mielodisplastičnim sindromom, s kronično mielogeno  levkemijo in s sekundarno AML, zato ga pri takšnih bolnikih ne smete uporabljati. Posebno pozornost je treba nameniti razlikovanju diagnoze blastne transformacije kronične mieloične levkemije od AML. Varnost in učinkovitost uporabe pegfilgrastima  pri bolnikih z de novo AML, mlajših od 55 let in s citogenetiko t(15;17), nista ugotovljeni. Varnosti in učinkovitosti pegfilgrastima niso raziskovali pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo v velikih odmerkih. Tega zdravila ne smete uporabljati za zvečevanje  odmerka citotoksične kemoterapije preko uveljavljenih shem odmerjanja. Neželene reakcije na pljučih: Bolj ogroženi so lahko bolniki z nedavno anamnezo pljučnih infiltratov ali pljučnice. Pojav pljučnih znakov, kot so kašelj, zvišana telesna temperatura  in dispneja v povezavi z radiološkimi znaki pljučnih infiltratov, in poslabšanje pljučne funkcije skupaj z zvečanim številom nevtrofilcev utegnejo biti preliminarni znaki sindroma akutne dihalne stiske (ARDS ‑’Acute Respiratory Distress Syndrome’). V  takih  primerih  je  treba  pegfilgrastim  po  presoji  zdravnika  prenehati  dajati  in  poskrbeti  za  ustrezno  zdravljenje.  Glomerulonefritis:  Na  splošno  so  primeri  glomerulonefritisa  minili  po  zmanjšanju  odmerka  ali  prenehanju  uporabe  filgrastima  ali  pegfilgrastima.  Priporočljivo  je  spremljanje  laboratorijskih  izvidov  urina.  Sindrom  kapilarne  prepustnosti:  Bolnike,  ki  se  jim  pojavijo  simptomi  sindroma  kapilarne  prepustnosti,  je  treba  natančno  kontrolirati  in  deležni  morajo  biti  standardnega  simptomatskega zdravljenja, ki lahko vključuje potrebo po intenzivni negi. Splenomegalija in ruptura vranice: Skrbno je treba spremljati velikost vranice (s kliničnim pregledom, ultrazvokom). Na diagnozo rupture vranice moramo misliti pri bolnikih,  ki poročajo o bolečini v zgornjem levem delu trebuha ali v predelu lopatice. Trombocitopenija in anemija: Zdravljenje s samim pegfilgrastimom ne prepreči trombocitopenije in anemije, ker se hkrati vzdržuje mielosupresivna kemoterapija s polnimi  odmerki  po  predpisani  shemi.  Priporočajo  redno  spremljanje  števila  trombocitov  in  hematokrita.  Posebna  previdnost  je  potrebna  med  uporabo  posameznih  kemoterapevtikov  ali  njihovih  kombinacij,  za  katere  je  znano,  da  povzročajo  hudo  trombocitopenijo. Napaka pri uporabi zdravila kot posledica odpovedi pripomočka: V primeru odpovedi ali nepravilnega delovanja injektorja obstaja tveganje za napako pri uporabi zdravila, zlasti za injiciranje le delnega odmerka ali za izpuščen  odmerek pegfilgrastima. V primeru delnega ali izpuščenega odmerka obstaja večje tveganje za učinke, kot so nevtropenija, febrilna nevtropenija in/ali okužbe, kakor bi bilo, če bi bil odmerek pravilno injiciran. Zdravstveni delavec mora poskrbeti, da  je bolnik deležen ustreznega usposabljanja o injektorju ter da ve, da se mora v primeru suma na odpoved injektorja ali njegovo nepravilno delovanje nemudoma posvetovati z zdravstvenim delavcem, saj bo morda potreben nadomesten odmerek.  Izčrpna navodila za uporabo za zdravstvene delavce in bolnike so navedena v navodilu za uporabo. Bolnik mora dobiti tudi opozorilno kartico za bolnika. Srpastocelična anemija: Pri bolnikih s srpastocelično dispozicijo ali s srpastocelično anemijo je  bila uporaba pegfilgrastima povezana s srpastocelično krizo, zato se mora pri teh bolnikih pegfilgrastim predpisovati previdno in spremljati ustrezne klinične parametre in laboratorijski status in biti pozoren na morebitno povezavo tega zdravila z  zvečanjem vranice in vazookluzivno krizo. Levkocitoza: Zaradi kliničnih učinkov zdravila Neulasta ®  in zaradi možnosti levkocitoze je treba med zdravljenjem redno kontrolirati število belih krvničk. Če število levkocitov po pričakovanem najmanjšem  številu preseže 50 x 10 9 /l, je treba nemudoma prenehati z zdravljenjem s tem zdravilom. Preobčutljivost: Dokončno prenehajte z zdravljenjem s pegfilgrastimom pri bolnikih s klinično signifikantno preobčutljivostjo. Pegfilgrastima ne dajajte bolnikom  z  anamnezo  preobčutljivosti  na  pegfilgrastim  ali  filgrastim.  V  primeru  resne  alergijske  reakcije  je  treba  poskrbeti  za  ustrezno  zdravljenje  in  pazljivo  spremljanje  bolnika  še  nekaj  dni.  Stevens‑Johnsonov  sindrom:  V  povezavi  z  zdravljenjem  s  pegfilgrastimom  so redko poročali o Stevens‑Johnsonovem sindromu (SJS), ki je lahko smrtno nevaren ali smrten. Če se je pri bolniku ob uporabi pegfilgrastima  pojavil SJS, se pri tem bolniku nikoli več ne sme ponovno uvesti zdravljenja s  pegfilgrastimom. Imunogenost: Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost imunogenosti. Stopnja nastajanja protiteles proti pegfilgrastimu je na splošno nizka. Vezavna protitelesa se pojavijo po pričakovanjih pri vseh bioloških zdravilih,  vendar jih doslej niso povezali z nevtralizacijskim delovanjem. Aortitis: Po dajanju G‑CSF zdravim osebam in bolnikom z rakom so poročali o aortitisu. Aortitis so v večini primerov diagnosticirali s slikanjem s CT, na splošno pa je minil po ukinitvi G‑CSF .  Ostala opozorila: Varnosti in učinkovitosti zdravila Neulasta ®  za mobilizacijo matičnih krvotvornih celic pri bolnikih ali zdravih dajalcih niso primerno ovrednotili. Pokrovček igle pri napolnjeni injekcijski brizgi vsebuje suho naravno gumo (derivat lateksa),  ki lahko povzroča alergične reakcije. Za namestitev injektorja je uporabljeno akrilno lepilo. Bolnikom, ki imajo reakcije na akrilna lepila, lahko uporaba tega pripomočka povzroči alergijsko reakcijo. Povečana hemopoetična aktivnost kostnega mozga  zaradi zdravljenja z rastnimi dejavniki je bila povezana s prehodnimi pozitivnimi izvidi pri slikanju kosti, kar je treba upoštevati pri interpretaciji izvidov na podlagi slikanja kosti. Zdravilo Neulasta ®  vsebuje sorbitol. Bolniki z redko prirojeno motnjo  intolerance za fruktozo ne smejo dobiti tega zdravila. To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 6 mg odmerek, kar v bistvu pomeni ˝brez natrija˝. MEDSEBOJNO DELOVANJE ZDRAVIL IN DRUGE OBLIKE INTERAKCIJ:  Zaradi možne  občutljivosti hitro se delečih mieloidnih celic za citotoksično kemoterapijo je treba pegfilgrastim dati vsaj 24 ur po aplikaciji citotoksične kemoterapije. Sočasne uporabe zdravila Neulasta ®  s katerimkoli kemoterapevtskim zdravilom pri bolnikih niso  ovrednotili. NEŽELENI UČINKI: Zelo pogosti (≥ 1/10): glavobol, navzea, bolečina v kosteh. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): trombocitopenija, levkocitoza, kontaktni dermatitis, mišično‑skeletna bolečina (mialgija, artralgija, bolečina v okončini, bolečina  v hrbtu, mišično‑skeletna bolečina, bolečina v vratu), bolečina na mestu injiciranja, reakcije na mestu aplikacije, bolečina v prsih, ki ne izvira od srca. Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): srpastocelična kriza, splenomegalija, ruptura vranice, preobčutljivostne  reakcije, anafilaksija, zvišanje sečne kisline, sindrom kapilarne prepustnosti, sindrom akutne dihalne stiske, pljučne neželene reakcije (intersticijska pljučnica, pljučni edem, pljučni infiltrati in pljučna fibroza), hemoptiza, Sweetov sindrom (akutna febrilna  dermatoza), kožni vaskulitis, glomerulonefritis, reakcije na mestu injiciranja, zvišanje laktat‑dehidrogenaze in alkalne fosfataze, prehodno zvišanje jetrnih funkcijskih testov za ALT ali AST. Redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000): aortitis, pljučna hemoragija,  Stevens‑Johnsonov sindrom. NAČIN IN REŽIM PREDPISOVANJA TER IZDAJE ZDRAVILA: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept s posebnim režimom: Napolnjena injekcijska brizga – H/Rp, injektor, ki se pritrdi na telo – ZZ. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: Amgen Europe B.V ., 4817 ZK Breda, Nizozemska. Dodatna pojasnila lahko dobite v lokalni pisarni: Amgen zdravila d.o.o., Šmartinska 140, SI‑1000 Ljubljana. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: November 2019.  DATUM PRIPRAVE INFORMACIJE: November 2020. Podrobni podatki o tem zdravilu so na voljo na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/. Literatura: 1. Metz M. et al. ADMINISTRATION OF PEGFILGRASTIM  PROPHYLAXIS VIA PREFILLED SYRINGE (NEULASTA®) OR ON‑BODY INJECTOR (OBI). German Cancer Congress 2020: 19 ‑ 22 February, Berlin. Poster number: 458. 2. Burris, H. A. et al. Pegfilgrastim on the Same Day Versus Next Day of Chemotherapy  in Patients With Breast Cancer, Non–Small‑Cell Lung Cancer, Ovarian Cancer, and Non‑Hodgkin’s Lymphoma: Results of Four Multicenter, Double‑Blind, Randomized Phase II Studies. J. Oncol. Pract. 6, 133–140 (2010)..3. Klastersky, J. et al.  Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann. Oncol. 27, v111–v118 (2016). SI‑NEU‑1120‑00001 MOLEKULARNIMEHANIZMINASTANKA RAKAINIMUNOLOGIJATUMORJEV SrdjanNovaković NEOPLASTIČNAPREOBRAZBACELICE –KANCEROGENEZA NORMALNA CELICA KANCEROGENI INICIACIJA GENSKA / IMUNSKA SESTAVA CELICE PROMOCIJA NEOPLASTIČNA CELICA S.NOVAKOVIĆ 6 KANCEROGENI DEJAVNIKI MUTAGENI DEJAVNIKI EPIGENETSKI DEJAVNIKI S.NOVAKOVIĆ ŠTEVILOSOMATSKIHMUTACIJVRAZLIČNIHTUMORJIH S.NOVAKOVIĆ 7 ŠTEVILOSOMATSKIHMUTACIJVRAZLIČNIHTUMORJIH S.NOVAKOVIĆ Tumour genetics Global cancer genomics project comes to fruition Marcin Cieslik & Arul M. Chinnaiyan A massive international effort has yielded multifaceted studies of more than 2,600 tumours from 38 tissues, generating a wealth of insights into the genetic basis of cancer. PCAWG consortium • Cancer drivers • Non-coding changes • Mutational signatures • Structural variants • Cancer evolution • RNA alterations Nature (2020) GENSKESPREMEMBE PRIRAKU Sekvencirali2,658 tumorskihgenomovinprimerjalnopravtol ikonetumorskihtkivistih osebter1,188 transkriptomov. Odkrili so: >43milijonov somatskihSNV-jev,>400.000 somatskihvečje drnihrazličic, >2,4milijona somatskihindel-ov,blizu290.000 somatskih SV(strukturnihvariant–preureditveDNA), >19.000 somatskihretrotranspozicijskihspremebin>8000 denovomitohondrijskihDNAmutacij. • Velikaheterogenostbremenasomatskihmutacijmedrazlični mitumorji,kakortudimedtumorji istegatipa. • Vvsakemgenomurakajebilo ugotovljenihvpovprečju4-5gon ilnih mutacij(5% niimelo gonilnih mutacij). • Večinagonilnih mutacijsobile vkodirnemobmočjugenoma. • Vzorci genetskihmutacijlahkopomagajodoločiti vrstoraka (karlahkopomagavprimeru opredelitvije rakaneznanegaizvora). Gonilne strukturnerazličice (SV),kotsopreureditveveli kihdelovDNAsobile pogostejšepri adenokarcinomu dojkinjajčnikov. Gonilne točkovnerazličice(mutacije)sopogostepri kolor ektalnihadenokarcinomih inzrelihB- celičnih limfomih. S.NOVAKOVIĆ 8 Global cancer genomics project comes to fruition Tumour genetics Global cancer genomics project comes to fruition Nature (2020) ČASOVNIRAZVOJRAKA –MOLEKULARNEURE Nature (2020) Molekularneure Klonski dogodkisepojavijopredsubklonalnimi: • Od47milijonov točkovnihmutacijv2583 vzorcihsoraziskov alciugotovili, dajebilo: 22% zgodnjihklonskih dogodkov;7%,pozniklonsk idogodek; 53%, nedoločljivi klonskidogodek;in17% subklonalno. • Vpanelus453 gonilnimigenizaraka sougotovili5913 onkoge nih točkovnihmutacij,odtegajebilo29% zgodnjihklonskih, 5% poznih klonskih,56% nedoločenih klonskih in8% subklonskih. Naborgonilnih genov(n=50) TP53, KRAS,PIK3CA,TERT,CTNNB1, CDKN2A,PTEN, ARID1A,KMT2D,S MAD4,APC, VHL,BRAF,PBRM1,CREBBP,RB1,ATM,SETD2,NOTCH1,ARID2,SM ARCA4,ALB,NF1, FBXW7,NRAS,B2M,MEN1,KMT2C,NFE2L2, IDH1,MAP3K1,ARHGAP35, GATA3, DDX3X,SF3B1,FOXA1,APOB,BAP1,KDM6A,PIK3R1,ACVR2A,EGFR, KDM5C,AXIN1, BTG1, CDH1,SPOP,ATRX,KEAP1, PTCH1 Gonilne mutacijev KRAS, PIK3CA, TP53 innekodirajočegonilnemutacijevTERT veljajozazgodnjedogodkevrazvojuraka. Vzorec mutacijvtumorjusesčasomaspremenipri40% tumorje v. S.NOVAKOVIĆ GENISOUDELEŽENI PRIKANCEROGENEZI  protoonkogeni  tumorskisupresorskigeni  geniodgovornizaapoptozo  geniodgovornizapopravljanjeDNA  geniodgovornizastabilizacijokromosomov S.NOVAKOVIĆ 9 Genomskanestabilnost! PRIDOBITVE, KIOMOGOČAJO MALIGNOTRANSFORMACIJO spremembenanivojugenovalikromosomov   nanivojugenov -znakzaokvarevMMRsistemusopovečanespremembevmikrosa telitskihregijahin nastanekmikrosatelitskenestabilnosti pomebnejšigeni-MLH1,MSH2,PMS2inMSH6 nanivojukromosomov -spremembevsamiorganizacijiDNAmedformiranjemkromoso mov(nanivoju delitvenegavretenainsegregacijekromosomov) zatovrstnespremembesoodgovornicentrosomalnioz.mitot ičniproteini (npr.aurora A,PTTG1- obnašajosekot onkogeniproteini ) podobnokotpriregulacijiceličnegaciklusatudiprikromo somskihspremembahnanivojudelitvenega vretenalahkogovorimoo tumorskihsupresorskihgenih oz.proteinih(BUBkinaze,MAD2-kontrolirajo pravilnostsegregacijekromosomov) S.NOVAKOVIĆ OSNOVNIPROTEINISOUDELEŽENI PRI EPIGENETSKIH SPREMBAH Delovanje genoma je uravnavano z > 800 epigenetskih encimov, ki predvsem spreminjajo organizacijo DNA „writers“ „readers“ „erasers“ „shapers“ • DNMT („DNA methyltransferases“) • TET („ten-eleven translocation enzymes“) • HAT („histone acetyltransferases“) • HDAC („histone deacetylases“) • HMT („histone methyltransferases“) • HDM („histone demethylases“) • IDH („isocitrate dehydrogenase“) • Histone PTM („post-translational modifications“) Nature Reviews/Clinical Oncology (2020) S.NOVAKOVIĆ 10 EPIGENTSKI DEJAVNIKI INKONTROLAGENSKEAKTIVNOSTI  metilacijaDNA  spremembevkromatinu: o acetilacija o fosforilacija o metilacijahistona S.NOVAKOVIĆ • DNMT („DNA methyltransferases“) • HAT („histone acetyltransferases“) • HDAC („histone deacetylases“) • HMT („histone methyltransferases“) • HDM („histone demethylases“) PRINCIPIEPIGENETIKE Nature reviews Gastroenterology &hepatology (2020) S.NOVAKOVIĆ 11 EPIGENTSKI DEJAVNIKI Metilacija CpG otočkov v promotorskih regijah genov TUMORSKISUPRESORSKI GENI „DNArepair“geni PROTOONKOGENI Geniodgovorniza metastaziranje HIPERMETILACIJA met HIPO METILACIJA UTIŠANI AKTIVIRANI S.NOVAKOVIĆ OSNOVNELASTNOSTI RAKASTIHCELIC  Samozadostnostzalastnoproliferacijo.  Zavrtodelovanjesupresorskihproteinov  Neodzivnostnasignale, kiuravnavajošteviloceličnih del itev.  Neodzivnostnasignale, kisprožajoapoptozo.  Spremenjenmetabolizem–anaerobnaglikoliza(Warburgove fekt).  Preureditevtvorbecitokinovinizražanjaceličnih antige nov.  Zmožnostprehodarakastihcelicvlimfniinkrvniobtok.  Pritrditevvdrugihorganihinponovnaklonalnarast. S.NOVAKOVIĆ 12 SAMOZADOSTNOSTZALASTNOPROLIFERACIJO SPODBUJAJO TVORBORASTNIH DEJAVNIKOV  avtokrina stimulacija - vsi (ali vsaj večina) potrebnih ras tnih dejavnikov za podvojevanje so nadzorovani znotraj same tumorske celice neodvisno od ok olja in signalov iz okolja (npr. trombocitnirastnidejavnik-PDGF,transformirajoč irastnidejavnikα-TGF-α) ali  parakrina stimulacija - strukture na tumorskih celicah spr ožijo v okolnih celicah tvorbo rastnihdejavnikov. SPREMINJAJO IZRAŽANJE RECEPTORJEVZARASTNEDEJAVNIKE  prekomernoizražanje(npr. HER2/neu, EGFR–receptorzaepi dermalni rastnidejavnik) ali  spremenjena struktura, tako da ne rabijo specifičnih ligan dov za aktivacijo (npr. Flt3 tirozin-kinaznireceptorji). SPREMINJAJO INTRACELULARNESIGNALNE POTI največkrat gre za spremenjene proto-onkogene (amplifikac ije, mutacije ali translokacije),kisosoudeleženipriprenosusignalovdoj edra(npr.ras,src,raf,crk). S.NOVAKOVIĆ Proliferacija Rastcelic Preživetjecelic Metabolnespremembe Celičnamigracija Polarnostcelic PTEN PI3K Akt mTOR Ras NF1 Raf ERK Fos-Jun;Myc;drugiTF PI3K-Akt INRas-ERKSIGNALNEPOTI S.NOVAKOVIĆ 13 SIGNALNEPOTIZACELIČNOPROLIFERACIJO ColdSpringHarbPerspectMed(2015) S.NOVAKOVIĆ Pomembna tumorska supresorja Prenašainhibitornesignaleizcelice; vstavidelitevcelice,inducirapopravljalne ZAVRTODELOVANJE SUPRESORSKIH PROTEINOV mehanizmealissprožiapoptotozo Prenašainhibitornesignale, kisosproženiizvencelice, „odloča“alibocelicaraslainse delila S.NOVAKOVIĆ 14 RETINOBLASTOMSKIPROTEIN-RBKOTZAVORADELITVE CELIC The Cell (2002) S.NOVAKOVIĆ RAKASTA CELICA   vrakastih celicahdelovanjepRbpogosto izostane(zaradimutacijvgenu, metilacije promotorja,nedelovanjasignalnih poti), karomogočinekontroliranodelovanjeE2F innekontroliranodelitev celice ponovnaaktivacijagenov,kikodirajo podenote encima telomeraze(npr.TERT), kijeneposredno odgovornaza podaljševanjetelomer(obnavljanje telomer-nastanejopogojizaneskončno delitevcelic). NORMALNACELICA    normalna celicaimavsvojem»spominu« določenošteviloceličnih delitev večinazunanjihanti-proliferativnih signalovjeposredovanavoblikitopnih snovi,kisevežejo nacelične receptorje aktivacijasinteze pRb,kideluje kotzavora zaprehod celiceizG1vSfazoceličnega ciklusa(Rbproteinseneposredno vežena E2Fprotein,kideluje kottranskripcijski faktorzarazličnegene –npr.G1/SinS ciklini). NEODZIVNOSTNASIGNALE,KIURAVNAVAJOŠTEVILOCELIČNIHDEL ITEV S.NOVAKOVIĆ 15 POMNOŽEVANJETELOMER The Cell (2002) S.NOVAKOVIĆ NEODZIVNOSTNASIGNALE,KISPROŽAJOAPOPTOZO DružinaBcl-2 proteinov– zaviralciapoptoze: Bcl-2, Bcl-XL BaxinBak: Spodbujevalci apoptoze Citokromc: aktivacija kaspazne kaskade BH3-proteini: Spodbujevalci apoptoze,ki neposredno aktivirajoBaxinBak alizavirajo delovanjeBcl-2 16 SPREMENJENMETABOLIZEM-WARBURGOV EFEKT J Cancer (2016) S.NOVAKOVIĆ NASTANEKTUMORJA S.NOVAKOVIĆ 17 IMUNSKISISTEMKOTSISTEMZAPREPREČEVANJE NASTANKATUMORJEV S.NOVAKOVIĆ • Sestava : polimorfmaαverigain nepolimorfnaß2-microglobulin • Prisotnost :HLArazredIje prisotennaskorajvsehhumanih celicah • Funkcija :predstavljanjeantigenih peptidovCTL(CD8+) • Sestava : polimorfmaαverigainß veriga • Prisotnost :omejena;naantigen predstavitvenihcelicah- makrofagi,dendritskecelice,B limfociti • Funkcija :predstavljanjeantigenih peptidovT H (CD4+)limfocitom Razred I HLAMOLEKULE Razred II S.NOVAKOVIĆ 18 APC:AKTIVACIJATLIMFOCITOV:PREKOCD28/B7INCD40 ImmunoTargets and Therapy (2018) ImmunoTargets and Therapy (2015) S.NOVAKOVIĆ PRIDOBITVE, KIOMOGOČAJO NASTANEK TUMORJAINMETASTAZIRAN JE S.NOVAKOVIĆ 19 IMUNSKOPREUREJANJE S.NOVAKOVIĆ + + - + + + + STANJEPOZAKLJUČENEM PROCESUIMUNSKEPREUREDITVE -TOLERA NCA  Koncentracijaregulatornih celic: • • MDSC(CD11b CD33 HLA-DR), Treg (CD4 CD25 ), • TH17, • Breg (CD25 B220 ).  Zmanjšana prepoznavnosttumorskihantigenov(bodisizara disprememb vsamih tumorskihcelicahalivefektorskihcelicah).  InhibicijanamnoževanjaindiferenciacijeTlimfocitov.  Neobčutljivosttumorskihceliczaapoptotičnein/alinekr otičnesignale, kijihposredujejo efektorske celice (npr.CTL).  Blokadasinteze aktivacijskihcitokinov. S.NOVAKOVIĆ 20 IMUNSKISISTEMKOTSPODBUJEVALECMETASTAZIRANJA S.NOVAKOVIĆ + + - hi - low + + + + + + IMUNSKECELICE KOTSPODBUJEVALKEMETASTAZIRANJA • Mieloidnecelice-MDSC(CD11b CD33 HLA-DR) (monocitneCD14 CD15,ingranulocitneCD14 CD15 ) različnepodskupinemakrofagov („tumor-associatedmacrophages“-TAM,„metastasis associatedmacrophages“-MAM), nevtrofilci („tumor-associatedneutrophils“-TAN,„neutrophil extra cellulartrap“ -NET), mastociti . • Limfoidnecelice nekateripodtipiTlimfocitov (CD4 CD25 FOXP3 ),T H17 nekateripodtipiBlimfocitov (CD25 B220 ). • Trombociti S.NOVAKOVIĆ 21 Razvojpremetastatskihniš Ločitevtum.celicizprimarnega tumorja Širitevvlokalnatkiva,kriin limfnisistem Cirkulacijatumorskihcelic Ekstravazacija Nastaneknovihkolonij Metstatska razrast in razvoj rezistencenazdravila METASTAZIRANJE–METASTATSKA KASKADA www.nature.com/reviews/immunol S.NOVAKOVIĆ + • Nezrelemieloidnecelice-MDSC(CD11b ) • CD4+Tlimfociti CCL2 CCR2 • TAM •produkcijametaloproteinaz, cisteinkatepsinskih prote azinheparanaz •Produkcijarastnihdejavnikov(EGF) • TAN IMUNSKECELICEKOTSPODBUJEVALKEMETASTAZIRANJA PRIPRAVA METASTATS KIHNIŠ LOČITEVIZ PRIMARNIH TUMORJEV INTRAVAZA CIJA/EKSTR AVAZACIJA • Makrofagi–MAM(CCR2+) •Produkcijarazličnihangiogenih dejavnikov(VEGFA,angi oprotein 2-ANG2) • Neutrofilci–NET( neutrophilextracellulartrap ) • Trombociti •ProdukcijaTGFβkisproži dediferenciacijocelic EMT pro ces S.NOVAKOVIC 22 TGFẞ IL-8/17/22 E-Cadherin/ Citokeratin N-Cadherin/ Vimentin/ Fibronectin Smad heterodimeri SHEMATSKI PRIKAZPOTEKAEMTPROCESA Eozinofilci Makrofagi Neutrofilci ERK/MAPkinaza Rezultat • Spremenjena morfologija/oblikacelic • Povečana migracija • Povečanainvazivnost • Povečana razpršenost Twist/ Slug/ Snail S.NOVAKOVIĆ IMUNOLOGIJATUMORJEV:FENOTIPIGLEDE NAMIKROOKOLJE Nature Reviews | Clinical Oncology (2020) S.NOVAKOVIĆ 23 1. Libtayo (cemiplimab) Povzetek glavnih značilnosti zdravila, www.ema.europa.com, datum zadnjega podaljšanja 31.07.2020 2. www.nice.org.uk, technology appraisal guidance TA592. dostop 07.08.2019. 3. www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/pd-1, dostop 07.08.2019 Prva terapija za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim ali lokalno napredovalim ploščatoceličnim karcinomom kože (PCKK), ki niso kandidati za kurativni kirurški poseg ali kurativno obsevanje. 1,2 Zaviralec PD-1: spodbuja bolnikov imunski protitumorski odziv za izboljšanje rezultatov zdravljenja 3 PD-1, receptor programirane celične smrti 1 SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA ▼Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Ime zdravila: LIBTAYO 350 mg koncentrat za raztopino za infundiranje. Sestava: En mililiter koncentrata vsebuje 50 mg cemiplimaba. Ena viala vsebuje 350 mg cemiplimaba v 7 ml raztopine. Terapevtske indikacije: Zdravilo LIBTAYO je kot samostojno zdravljenje (monoterapija) indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim ali lokalno napredovalim ploščatoceličnim karcinomom kože (mPCKK ali lnPCKK), ki niso kandidati za kurativni kirurški poseg ali kurativno obsevanje. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, izkušen na področju zdravljenja raka. Priporočeni odmerek: Priporočeni odmerek cemiplimaba je 350 mg na 3 tedne v 30-minutni intravenski infuziji. Zdravljenje se sme nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Prilagoditve odmerka: Zmanjšanja odmerka niso priporočena. Glede na varnost in prenašanje pri posameznem bolniku je lahko potrebna odložitev odmerka ali prenehanje uporabe. Za priporočene prilagoditve za obvladovanje neželenih učinkov glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Posebne populacije: Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila LIBTAYO pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista ugotovljeni. Starejše osebe, okvara ledvic, okvara jeter: odmerka ni treba prilagoditi. Način uporabe: Zdravilo LIBTAYO je namenjeno intravenski uporabi. Daje se v intravenski infuziji v obdobju 30 minut po intravenski liniji, ki vsebuje sterilen, nepirogen filter (v sami liniji ali kot dodatek), ki malo veže beljakovine (velikost por od 0,2 do 5 mikronov). Po isti infuzijski liniji se ne sme istočasno dajati drugih zdravil. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Sledljivost: Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba čitljivo zabeležiti ime in serijsko številko uporabljenega zdravila. Imunsko pogojeni neželeni učinki: Med uporabo cemiplimaba so opažali hude imunsko pogojene neželene učinke, tudi s smrtnim izidom. Pri bolnikih, zdravljenih s cemiplimabom ali drugimi zaviralci PD-1/PD-L1, se lahko sočasno pojavijo imunski neželeni učinki, ki vplivajo na več telesnih sistemov, na primer miozitis in miokarditis ali miastenija gravis. Za obvladanje imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba prilagoditi odmerek cemiplimaba, nadomestno hormonsko zdravljenje (če je klinično indicirano) in kortkosteroide. Odvisno od izrazitosti neželenega učinka je treba uporabo cemiplimaba začasno prekiniti ali za stalno prenehati. Imunsko pogojeni pnevmonitis: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojeni pnevmonitis, opredeljen s potrebo po uporabi kortikosteroidov in brez jasne alternativne etiologije, vključno s primeri s smrtnim izidom. Imunsko pogojeni kolitis: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojeno drisko ali kolitis, opredeljena s potrebo po uporabi kortikosteroidov in brez jasne alternativne etiologije. Imunsko pogojeni hepatitis: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojeni hepatitis, opredeljen s potrebo po uporabi kortikosteroidov in brez jasne alternativne etiologije, vključno s primeri s smrtnim izidom. Imunsko pogojene endokrinopatije: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojene endokrinopatije, opredeljene kot med zdravljenjem nastale endokrinopatije brez jasne alternativne etiologije. Ščitnične motnje (hipotiroidizem/ hipertiroidizem): Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojene ščitnične motnje. Hipofizitis: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojeni hipofizitis. Nadledvična insuficienca: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali nadledvično insuficienco. Sladkorna bolezen tipa 1: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojeno sladkorno bolezen tipa 1, vključno z diabetično ketoacidozo. Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo: Med zdravljenjem s cemiplimabom so poročali o imunsko pogojenih neželenih učinkih na kožo, opredeljenih s potrebo po uporabi sistemskih kortikosteroidov in brez jasne alternativne etiologije; med njimi so bili hudi neželeni učinki na kožo, na primer Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) in toksična epidermalna nekroliza (TEN) (v nekaterih primerih s smrtnim izidom), in druge kožne reakcije, na primer izpuščaj, multiformni eritem in pemfigoid. Imunsko pogojeni nefritis: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojeni nefritis, opredeljen s potrebo po uporabi kortikosteroidov in brez jasne alternativne etiologije. Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali še druge življenjsko nevarne in smrtne imunsko pogojene neželene učinke, med njimi paraneoplastični encefalomielitis, meningitis in miozitis. Zdravljenje s cemiplimabom lahko pri prejemnikih presadkov parenhimskih organov poveča tveganje za zavrnitev. V obdobju po prihodu na trg so pri bolnikih, ki so prejemali druge zaviralce PD-1/PD-L1 obenem z alogensko presaditvijo hematopoetskih matičnih celic, poročali o primerih bolezni presadka proti gostitelju. Z infundiranjem povezane reakcije: Cemiplimab lahko povzroči resne ali življenjsko nevarne z infundiranjem povezane reakcije. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred uvedbo cemiplimaba se je treba izogibati – razen fizioloških odmerkov sistemskih kortikosteroidov (≤ 10 mg/dan prednizolona ali enakovredno) – ker lahko motijo farmakodinamično aktivnost in učinkovitost cemiplimaba. Vendar pa je kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče uporabiti po začetku zdravljenja s cemiplimabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s cemiplimabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku cemiplimaba uporabljati učinkovito kontracepcijo. Cemiplimab ni priporočljiv med nosečnostjo in za ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen če klinična korist odtehta možno tveganje. Če se ženska odloči za zdravljenje s cemiplimabom, ji je treba svetovati, da med zdravljenjem s cemiplimabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku ne sme dojiti. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Po zdravljenju s cemiplimabom so poročali o utrujenosti. Neželeni učinki: Zelo pogosti: driska, izpuščaj, pruritus, utrujenost. Pogosti: z infundiranjem povezane reakcije, hipotiroidizem, hipertiroidizem, dispneja, stomatitis, hepatitis, artralgija, mišično-skeletna bolečina,artritis, zvišana alanin-aminotransferaza, zvišana aspartat-aminotransferaza, zvišana alkalna fosfataza v krvi, zvišan kreatinin v krvi. Občasni: sjögrenov sindrom, imunsko pogojena trombocitopenična purpura, sladkorna bolezen tipa 1, nadledvična insuficienca, hipofizitis, tiroiditis, praneoplastični encefalomielitis, kronična vnetna demielinizirajoča poliradikulonevropatija, encefalitis, meningitis, Guillain-Barréjev sindrom, vnetje osrednjega živčevja, periferna nevropatija, miastenija gravis, keratitis, miokarditis, perikarditis, šibkost mišic, revmatska polimialgija, nefritis. Preveliko odmerjanje: V primeru prevelikega odmerjanja naj se bolnike natančno kontrolira glede znakov in simptomov neželenih učinkov in uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje. Način in režim izdaje zdravila: H-Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC), Europa House, Harcourt Centre, Harcourt Street, Dublin 2, Irska. Datum zadnje revizije besedila: 07 2020 SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST MAT-SI-2000079-3.0-10/2020 Pred predpisovanjem prosimo preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Zakajpotrebujekliničnionkologopredelitev molekularnihznačilnostitumorja? Prof.dr.TanjaČufer KlinikaGolnik Medicinskafakulteta, UniverzaLjubljana DIO,Ljubljana 2020 Zakajpotrebujekliničenonkologopredelitev molekularnihznačilnostitumorja? Zaustrezno zdravljenjavsakegaposameznega rakavegabol nika!  Poznavanjemolekularnihznačilnostiintemuprilagojenoz dravljenje  Večozdravitev,neo-/adjuvantnozdravljenje  Daljšezazdravitve inboljšokvalitetoživljenjaprizdrav ljenju metastatske bolezni 24 Kajmorakliničenonkologvedetiomolekularnih označevalcih? 1. Aligreza somatsko alipodedovanogenetsko spremembo 2. Poznatinapovednipomenposameznegamolekularnegaoznače valca  Zapotekrakavebolezni= Prognostičenoznačevalec  Zaodgovornasistemsko zdravljenje = Prediktivenoznačevalec 3. Alijemolekularnioznačevalec vodilnionkogen (ang.oncogenicdriver) inalije tarčazatarčnozdravljenje raka? Kajmorakliničenonkologvedetiomolekularnih označevalcih? 4. Metodedoločanja molekularnih označevalcev  Optimalna metodedoločanjaposameznegaoznačevalca  Občutljivostinspecifičnost posameznemetode 5. Optimalenmaterialinčas zadoločanjemolekularnihoznačevalcev  Tkivna/tekočinskabiopsija;primarnitumor/zasevek  Pomenponovnebiopsijetumorja 6. Razumevanjeininterpretacijaizvidamolekularnihoznačevalce v! 25 Somatskeinpodedovane genetskespremembe Somatskespremembe  Nisoprisotnevzarodnih celicah  Senededujejo  Nastajajovrakavih celicah (nanovoalipridobljene tekomzdravljenja)  Prisotne indoločljivev rakavem tkivuinctDNA  Tarčezatarčnozdravljenje Podedovanespreme mbe  Prisotnevzarodnihcelicah  Sededujejo(okoli 50% tveganjeprenosa)  Prisotne vnormalnih celicah  Pomenijo tveganjeza nastanekdoločenihrakov (dedniraki)  Pomembniso preventivni ukrepi Tudipodedovanegenetskespremembesolahko tarčazazdravilo Tarčnozdravljenjebolnikovspodedovanimi BRCA1/BRCA2mutacijamialiokvariHRRgena MOŠKI&ŽENSKE Olaparib Olaparib Rukaparib Niraparib DOJKA TREBUŠNASLINAVKA JAJČNIK PROSTATA Olaparib Talazoparib Olaparib Rukaparib NavedenasosstraniFDAaliEMAregistriranazdravila;Okto ber2020. 26 SURVIVAL SURVIVAL SURVIVAL SURVIVAL Prognostičen/Prediktivenmolekularnioznačevalec NEPROGNOSTIČEN/NEPREDIKTIVEN PROGNOSTIČEN/NEPREDIKTI VEN 100 80 60 40 20 0 Control Treatement neg (pos) pos (neg) MARKER 100 80 60 40 20 0 Control T reatement neg (pos) pos (neg) M A R K E R PROGNOSTIČENinPREDIKTIVEN NEPROGNOSTIČEN/PREDIKTIVEN 100 80 60 40 20 0 Control Treatement neg (pos) pos (neg) MARKER 100 80 60 40 20 0 Control Treatement neg (pos) pos (neg) MARKER HamiltonA,PiccartM.AnnOncol2000. Prognostičenoznačevalec Genskipodpis rakadojk Sorlie T,etal.PNAS2003. 27 Prognostičenoznačevalecsterapevtskoposledico GenskipodpisprioperabilnemHR+rakudojk CardosoF,etal.NEJM 2016; ASCO2020. Prediktivenoznačevalec AktivirajočeEGFRmutacijeprirakupljuč MokTS,etal.NEJM 2009. 28  Molekularni označevalciso pogosto tki. onkogenivozniki raka.  Predstvaljajo tarče zaučinkovitotarčno zdravljenje raka  Tarčnozdravljenje omogoča individualizirano, posameznemu bolnikuprilagojeno zdravljenje. Molekularnioznačevalcirakakottarčeza sistemskozdravljenje WadhwaR,etal.NatRevClinOncol2013. Tarčnozdravljenje HER2pozitivnegarakadojk Dopolnilnozdravljenjestratuzumabom Proti-HER2usmerjenozdravljenje napredovalegarakadojk Analysis Year Expected: 5-year Survival (%) Expected: Mean Per-Patient Survival (Months) 1995 9.1 26.6 2000 10.9 28.7 2005 14.2 32.6 2010 18.2 37.3 2015 34.0 50.8 PiccartM,etal.NEJM2005; RothJ,etal.ESMO2017. 29 Tarčnozdravljenje nedrobnoceličnegarakapljuč Brezdelujočih genskih sprememb 40% KRAS25% EGFR15% ALK5% ROS12% BRAF2% MET3% NTRK1% RET2% HER22% PIK3CA1% MEK1<1% Tarčezakateresoženavoljotarčnazdravila Molekularnotestiranjejeobvezno  EGFR(10-15%)  ALK(3-6%)  ROS1(1-2%)  BRAF(2-3%) Tarčezakateresozdravilavrazvoju Molekularnotestiranjeniobvezno  MET(3-4%)  RET(1-2%)  NTRK(<1%)  HER2(2-3%)  KRAS(20-30%) PovzetopoTsaoMS,etal.JThorac Oncol2016; PlanchardD,et al.AnnOncol2018. Tarčnozdravljenje napredovalegaNDRP Podatkiizvsakodnevnekliničneprakse Preživetja bolnikov glede natarčno zdravljenje LungCancerMutation Consortium KrisMG,etal.JAMA2014. Preživetja bolnikov glede naprejeto zdravljenje Hospitalni register Klinika Golnik CuferT,etal.CELCC 2014. 30 Tarčnazdravilazasolidnerakeinnjihovetarče Zdravila,kjerjezahtevana dokazana prisotnosttarče TARČA ZDRAVILO/A INDIKACIJE HER2amplifikacije Lapatinib,neratinib,pertuzumab,trastuzumab,trastuzum ab emtanzin, trastuzumabderukstekan,tukatinib, Rakdojke,rakželodcain gastroezofagalnegaprehoda EGFRmutacije Afatinib,dakomitinib,erlotinib,gefitnib,osimertinib , Rakpljuč ALKgenskealteracije Alektinib,brigatinib,ceritinib, krizotinib,lorlatini b Rakpljuč ROS1genskealteracije Entrektinib,krizotinib Rakpljuč BRAFV600mutacija Dabrafenib/trametinib,vemurafenib/kometinib, enkorafenib/binimetinib Melanom,rakpljuč, kolorektalnirak RETgenskealteracije Pralsetinib,selperkatinib Rakščitnice ,rakpljuč NTRKgenskealteracije Larotrektinib,entrektinib Niomejeno nalokalizacijo MET(ex14)mutacije Kapmatinib Rakpljuč PIK3CA mutacije Alpelisib Rakdojke BRCAmutacije Niraparib*,olaparib,rukaparib,talazoparib Rakjajčnik ov*,rakdojke,rak trebušneslinavke,rakprostate C-KIT mutacije Imatinib,regorafenib*,sunitinib*, ripretinib* GIST FGFR2/3genskealteracije Pemigatinib,erdafitinib Rakžolčnika,rakmehurja PDGFRA(ex18) mutacije Avapritinib GIST *nezahtevadoločitvetarče;Vležečemtiskusonavedenazdr avilainindikacije,žeodobrene sstraniFDAinšenepriEMA. Tarčnazdravilazasolidnerakeinnjihovetarče Zdravila,kjerni zahtevanadokazana prisotnosttarče TARČAoz.POT ZDRAVILO/A INDIKACIJE CDK4/6 Abemaciklib, palbociklib, ribociklib Rakdojke VEGFR Aflibercept, bevacizumab, ramucirumab Kolorektalni rak,rakdojke,pljuč,ledvic, jajčnikov, materničnega vratu,rakželodcaingastroezofagalnega prehoda, hepatocelularnirak VEGRindruge tirozinske kinaze Aksitinib, kabozantinib, lenvatinib, nintedanib, pazopanib, regorafenib, sorafenib,sunitinib Rakledvic, hepatocelularni rak,rakendometrija, kolorektalni rak,rakščitnice,NET (trebušna slinavka) EGFR Cetuksimab, necitumumab, panitumumab Kolorektalni rak,rakglave invratu mTOR Everolimus,temsirolimus Rakdojke,rakledvic,NET (trebu šna slinavka,GIT,pljuča) Hedgehog Vismodegib Bazalnocelični karcinom Vležečemtiskusonavedenazdravilainindikacije,žeodobr enesstraniFDAinšenepriEMA. PripravljenovsodelovanjuzLeoKnez. 31 Metodadoločanjamorabitivalidirana,laboratorijpavklj učenvkontrolokvalitete laboratorija! Metodedoločanjamolekularnihoznačevalcev    Genetskespremembe • Verižna reakcijaspolimerazovrealnemčasu(RT-PCR) • Sekvencioniranjenovegeneracije(NGS) Pomnožitev genaalidelakromosoma • Insituhibridizacija(FISH/CISH/SISH) Izraženostreceptorja-proteina RT-PCR  • Imunohistokemija(IHK) • ELISA Sekvencioniranjenovegeneracije(NGS) • Sekvenciranjecelotnegagenoma, (DNA)ali transkriptoma(RNA) • Epigenetskespremembe FISH IHC Posameznimolekularnioznačevalcizahtevajoza kliničnouporabo točnodoločennačindoločanja!      EGFRpozitivnost prirakupljuč • Prediktiven pomen za odgovor na EGFR TKI imajo EGFR mutacije (RT-PCR, NGS), ne pa izraženostreceptorja (IHK) NTRKfuzije • IHCjepresejalna metoda,prisotnost mora biti potrjena zFISHaliRT-PCR/NGS HER2pomnožitev pri rakudojke • Enakprediktiven pomenizraženost receptorja(IHC)inpomnožitev gena (FISH/SISH);komplementarni metodiv primeru nejasnega statusa ALKprerazporeditve prirakupljuč • Enakprediktiven pomenizraženostproteina (IHC)aliprerazporeditev gena (FISH/SISH) …… MarchioC,etal.AnnOncol2019. 32 Preciznozdravljenje: Ponovnodoločanje molekularnegaoznačevalcatekompotekabolezni    Rakdojke • Ponovna tkivnabiopsijaindoločitevER/PR inHER2statusajestandard(ESMO-ABC, NCCNpriporočila) Rakpljuč • Določitev-iskanjeT790MrezistenčneEGFR mutacijevtkivualictDNA jestandardpri EGFRmutiranemnapredovalemNDRPpo progresunaEGFRTKI1.in2.generacije Spremljanje somatskih genetskihsprememb rakavihcelic tekomzdravljenja inprilagajanje zdravljenja temspremembamje temeljna molekularnibiologijiosnovanegasistemskega zdravljenja– preciznaonkologija ! SovpadanjeHRinHER2statusaprirakudojk (LindstromLS,etal.JClinOncol2012.) AURA3:ProtiT790Musmerjen TKIprotiKT (MokT,etal.NEJM 2016.) Preciznozdravljenje Podatkiizvsakodnevnekliničneprakse Testiranje naT790M vkrvi(ctDNA) ali tkivutumorja (primer vsakodnevne klinične prakseKlinike Golnik) ZdravljenjeEGFRmubolnikov (vsakodnevna klinična praksaKlinike Golnik) 33 Noviizzivi DoločanjemolekularnihoznačevalcevzNGS Prednosti  Omogoča določitevvelikegaštevilagenetskihsprememb (panelimolekularnihoznačevalcev)  Določitevvečjegaštevilaoznačevalcevna1vzorcu z1preis kavo, racionalna poraba tkivainčasa  Vprimeruzahtevepodoločanjuvečjegaštevilamolekularni htarčjepreiskava lahkostroškovno učinkovitejša  Izzivi  SmiselnostuporabeNGS-javvsakodnevnikliničnipraksi • Kliničnavrednost /pomenzaznanihmolekularnihoznačevalcev • Dostopdotarčnihzdravilvprimerupotrjene tarče  Interpretacija izvidain razumevanjeizvida sstraniklinika Stopnja kliničneuporabnosti molekularnihoznačevalcevESCAT  Od I(primerenzarutinskoklinično uporabo,kliničnadobrobitpotrjena vKR) doV(nipodatkovo pomembniklinični dobrobiti)  Ševednosoredki označevalcisstopnjoI kliničneuporabnosti! NSCLC Kliničenpomenmolekularnihoznačevalcev 34 NGStestiranjeprirazsejanihrakih ESMOpriporočila2020 NSCLC MoseleF,etal.AnnOncol2020. Označevalci,kiso vodili vtarčnoth PFS2/PFS1>1.3 RR11% (95% CI7%-17%) DostopdotarčnegazdravljenjanapodlagiNGS inposledičnadobrobitzdravljenja Kliničnaraziskava,MOSCATO01 843bolnikov znapredovalimisolidnimiraki Delujočegen.spremembe 411/843 (49%) ; Tarčnath 199/843 (23%) Vsakodnevna praksa MassardC,etal.CancerDiscov 2016; KaiserJ.Science 2018. 35 DostopdokliničnihraziskavvEvropi Rdečabarva: CEEdržave,kiseuvrščajomedprvo desetico. www.sgs.com/en/news/2016/12/oncology-clinical-trial s-incentral-and-eastern-Europe; Accessed October, 2020). Interpretacijaizvidainrazumevanjeizvida sstranikliničnegaonkologa 36 Interpretacijaizvidagenetskihrazličicin razumevanjeizvidasstranikliničnegaonkologa Molekularni konzilij je obvezen del procesa določanja molekularnihoznačevalcev z NGS  Molekularnikonzilij • Onkolog • Patolog • Molekularnibiolog • Genetik • Genetskisvetovalec • Bioinformatik  Virtualnimolekularnikonziliji • Multicentričen /Strokovnjakivečcentrov • Mednaroden /Strokovnjakivečdržav PovzetopoRaoS,etal.JCOClinCancerInform2020. 37 Hvala za pozornost ! Znanjeoceličnizgradbi1980 ................................................... ...... 2020 .............................. Mitohondriji Ribosomi Citoplazma Jedro 38 SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST C-APROM/SI/ADCE/0002 Datum priprave: oktober 2020 Takeda GmbH, Podružnica Slovenija Bleiweisova cesta 30, 1000 Ljubljana, Slovenija tel.: + 386 (0) 59082480 www.takeda.com Zdravilo ADCETRIS  je v kombinaciji z doksorubicinom, vinblastinom in dakarbazinom (AVD) indicirano za odrasle bolnike s predhodno nezdravljenim CD30-pozitivnim Hodgkinovim limfomom (HL) stadija IV. 1 Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila Adcetris  (brentuksimab vedotin)  Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Pred predpisovanjem preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). Farmacevtska oblika: 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje. Terapevtske indikacije: Hodgkinov limfom: Zdravilo ADCETRIS je v kombinaciji z doksorubicinom, vinblastinom in dakarbazinom (AVD) indicirano za odrasle bolnike s predhodno nezdravljenim CD30-pozitivnim Hodgkinovim limfomom (HL) stadija IV. Zdravilo ADCETRIS je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s CD30-pozitivnim HL s povečanim tveganjem ponovitve ali napredovanja bolezni po avtologni presaditvi krvotvornih matičnih celic (PKMC). Zdravilo ADCETRIS je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali z refraktarnim CD30-pozitivnim Hodgkinovim limfomom (HL): 1. po PKMC ali 2. po vsaj dveh predhodnih zdravljenjih, ko avtologna PKMC ali večtirna kemoterapija ne prideta v poštev kot obliki zdravljenja. Sistemski anaplastični velikocelični limfom: Zdravilo ADCETRIS je v kombinaciji s ciklofosfamidom, doksorubicinom in prednizonom (CHP) indicirano za odrasle bolnike s predhodno nezdravljenim sistemskim anaplastičnim velikoceličnim limfomom (sALCL - systemic anaplastic large cell lymphoma). Zdravilo ADCETRIS je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali z refraktarnim sALCL . Kožni T-celični limfom Zdravilo ADCETRIS je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s CD30-pozitivnim kožnim T-celičnim limfomom (CTCL, “cutaneous T-cell lymphoma”) po vsaj enem predhodnem sistemskem zdravljenju. Odmerjanje in način uporabe: Zdravilo ADCETRIS se mora uporabljati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Odmerjanje Predhodno nezdravljeni HL Priporočeni odmerek v kombinaciji s kemoterapijo (doksorubicin [A], vinblastin [V] in dakarbazin [D] [AVD]) je 1,2 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije na 1. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla, 6 ciklov. Pri vseh bolnikih s predhodno nezdravljenim HL, ki prejemajo kombinirano zdravljenje, je priporočljiva primarna profilaksa s podporo z rastnim faktorjem (G-CSF), začenši s prvim odmerkom. HL pri povečanem tveganju ponovitve ali napredovanja bolezni Priporočeni odmerek je 1,8 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Ponovljen ali refraktarni HL Priporočeni odmerek je 1,8 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Priporočeni začetni odmerek za ponovno uvedbo zdravljenja pri bolnikih, ki so se predhodno odzvali na zdravljenje z zdravilom ADCETRIS, je 1,8 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Predhodno nezdravljen sALCL Priporočeni odmerek v kombinaciji s kemoterapijo (ciklofosfamid [C], doksorubicin [H] in prednizon [P]; [CHP]) je 1,8 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne, 6 do 8 ciklov. Primarna profilaksa z G-CSF, začenši s prvim odmerkom, je priporočena pri vseh bolnikih s predhodno nezdravljenim sALCL, ki prejemajo kombinirano zdravljenje. Ponovljen ali refraktarni sALCL. Priporočeni odmerek je 1,8 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Priporočeni začetni odmerek za ponovno uvedbo zdravljenja pri bolnikih, ki so se predhodno odzvali na zdravljenje z zdravilom ADCETRIS, je 1,8 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. CTCL Priporočeni odmerek je 1,8 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Bolniki s CTCL naj prejmejo do 16 ciklov. Splošno Pri bolnikih s telesno maso, večjo od 100 kg, je treba pri izračunu odmerka uporabiti 100 kg. Pred aplikacijo vsakega odmerka zdravila je treba preveriti celotno krvno sliko bolnika. Bolnike je treba nadzirati med infundiranjem in po njem. Prilagoditve odmerka: Nevtropenija Če se med zdravljenjem razvije nevtropenija, jo je treba uravnati z odložitvijo odmerka. Glejte preglednico 1 in preglednico 2 v SmPC-ju za priporočeno odmerjanje pri samostojnem zdravljenju in kombiniranem zdravljenju. Periferna nevropatija Če se med zdravljenjem pojavi ali poslabša periferna senzorična ali motorična nevropatija, glejte preglednico 3 in preglednico 4 v SmPC-ju za ustrezna priporočila za odmerjanje pri samostojnem zdravljenju oz. kombiniranem zdravljenju. Okvara ledvic in jeter Kombinirano zdravljenje Bolnike z okvaro ledvic je treba skrbno nadzirati glede pojava neželenih učinkov. Bolnike z okvaro jeter je treba skrbno nadzirati glede pojava neželenih učinkov. Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih z blago okvaro jeter, ki prejemajo zdravilo ADCETRIS v kombinaciji z AVD, je 0,9 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna. Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih z blago okvaro jeter, ki prejemajo zdravilo ADCETRIS v kombinaciji s CHP, je 1,2 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Uporabi zdravila ADCETRIS v kombinaciji s kemoterapijo se je treba izogibati pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter. Samostojno zdravljenje Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je 1,2 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Bolnike z okvaro ledvic je treba skrbno nadzirati glede pojava neželenih učinkov. Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih z okvaro jeter je 1,2 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Bolnike z okvaro jeter je treba skrbno nadzirati glede pojava neželenih učinkov. Starostniki Priporočeno odmerjanje za bolnike, stare 65 let in več, je enako kot za odrasle. Pediatrična populacija Varnost in učinkovitost zdravila ADCETRIS pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2 SmPC-ja, toda priporočil za odmerjanje ni mogoče podati. V predkliničnih študijah so opazili upadanje priželjca. Način uporabe Priporočeni odmerek zdravila ADCETRIS se infundira v 30 minutah. Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6 v SmPC-ju. Kontraindikacije: Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli navedeno pomožno snov. Kombinirana uporaba bleomicina in zdravila Adcetris povzroča pljučno toksičnost. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Progresivna multifokalna levkoencefalopatija Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom ADCETRIS, se lahko ponovno aktivira John Cunningham virus (JCV), kar povzroči progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML) in smrt. Pankreatitis Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom ADCETRIS, so poročali o pojavih akutnega pankreatitisa, vključno s smrtnimi izidi. Bolnike je treba skrbno nadzirati glede pojava nove ali poslabšanja že obstoječe bolečine v trebuhu, ki bi lahko kazala na pojav akutnega pankreatitisa. Toksičnost za pljuča Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom ADCETRIS, so poročali o primerih toksičnih učinkov na pljuča, vključno s pnevmonitisom, intersticijsko pljučno boleznijo in sindromom akutne dihalne stiske (ARDS, »acute respiratory distress syndrome«), z nekaj smrtnimi izidi. Resne okužbe in oportunistične okužbe Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ADCETRIS, so poročali o resnih okužbah, kot so pljučnica, stafilokokna bakteriemija, sepsa/septični šok (vključno s smrtnimi izidi) in herpes zoster, okužbi s citomegalovirusom (CMV) (reaktivaciji), ter o oportunističnih okužbah, kot so pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jiroveci, in oralna kandidoza. Bolnike je treba med zdravljenjem skrbno nadzirati glede pojava možnih resnih in oportunističnih okužb. Reakcije, povezane z infundiranjem Poročali so tako o takojšnjih in zakasnelih reakcijah, povezanih z infundiranjem (IRR, »infusion-related reactions«), kot o anafilaktičnih reakcijah. Bolnike je treba med infundiranjem in po njem skrbno nadzirati. Če se pojavi anafilaktična reakcija, je treba dajanje zdravila ADCETRIS takoj in trajno ukiniti in dati ustrezna zdravila. Sindrom tumorske lize Pri zdravilu ADCETRIS so poročali o sindromu tumorske lize (TLS). Pri bolnikih s hitro proliferacijskimi tumorji in veliko tumorsko obremenitvijo obstaja tveganje za sindrom tumorske lize. Te bolnike je treba skrbno nadzirati in zdraviti po najboljši medicinski praksi. Periferna nevropatija Zdravilo ADCETRIS lahko povzroči periferno nevropatijo, tako senzorično kot motorično. Hematološka toksičnost Pri zdravljenju z zdravilom ADCETRIS se lahko pojavijo anemija 3. ali 4. stopnje, trombocitopenija in podaljšana ( ≥ 1 teden) nevtropenija 3. ali 4. stopnje. Pred vsakim odmerkom je treba preveriti celotno krvno sliko. Če se razvije nevtropenija 3. ali 4. stopnje, glejte poglavje 4.2 v SmPC-ju. Febrilna nevtropenija Pri zdravljenju z zdravilom ADCETRIS so poročali o febrilni nevtropeniji (zvišana telesna temperatura neznanega izvora brez klinično ali mikrobiološko dokumentirane okužbe z absolutnim številom nevtrofilcev < 1,0 x 109/l, telesno temperaturo ≥ 38,5 °C; ref. CTCAE v3). Pred aplikacijo vsakega odmerka zdravila je treba preveriti celotno krvno sliko. Bolnike je treba skrbno nadzirati glede pojava zvišane telesne temperature in jo zdraviti po najboljši medicinski praksi, če se pojavi febrilna nevtropenija. Pri kombinirani terapiji z AVD ali CHP je bila višja starost dejavnik tveganja za febrilno nevtropenijo. Pri aplikaciji zdravila ADCETRIS v kombinaciji z AVD ali CHP je priporočljiva primarna profilaksa z G-CSF, začenši s prvim odmerkom, in sicer pri vseh bolnikih ne glede na starost. Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza Pri zdravljenju z zdravilom ADCETRIS so poročali o Stevens-Johnsonovem sindromu (SJS) in toksični epidermalni nekrolizi (TEN). Poročali so tudi o usodnih izidih. Če se pojavi SJS ali TEN, je treba uporabo zdravila ADCETRIS prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Gastrointestinalni zapleti Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom ADCETRIS, so poročali o gastrointestinalnih zapletih, vključno z obstrukcijo črevesja, ileusom, enterkolitisom, nevtropeničnim kolitisom, erozijo, ulkusom, perforacijo in krvavitvijo, z nekaj smrtnimi izidi. Hepatotoksičnost Pri zdravljenju z zdravilom ADCETRIS so poročali o hepatotoksičnosti v obliki zvišanih vrednostih alanin-aminotransferaze (ALT) in aspartat- aminotransferaze (AST). Pojavili so se tudi hujši primeri hepatotoksičnosti z nekaj smrtnimi izidi. Predhodno obstoječa jetrna bolezen, soobolenja in sočasno jemanje drugih zdravil lahko povečajo tveganje. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo ADCETRIS, je treba pred začetkom zdravljenja preveriti jetrno funkcijo in jo nato rutinsko spremljati Hiperglikemija Med kliničnimi preskušanji pri bolnikih z zvišanim indeksom telesne mase s sladkorno boleznijo v anamnezi ali brez nje so poročali o hiperglikemiji. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi hiperglikemija, je potrebno skrbno spremljanje glukoze v serumu. Po potrebi je treba uvesti zdravila proti sladkorni bolezni. Bolniki z okvaro ledvic in jeter Izkušnje pri bolnikih z okvaro ledvic in jeter so omejene. Razpoložljivi podatki kažejo, da lahko huda okvara ledvic, okvara jeter in nizke koncentracije albumina v serumu vplivajo na očistek MMAE. CD30-pozitivni CTCL Obseg učinka zdravljenja pri drugih CD30-pozitivnih podtipih CTCL, razen pri fungoidnem granulomu (MF, “mycosis fungoides”) in primarnem kožnem anaplastičnem velikoceličnem limfomu (pcALCL, “primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma”), ni jasen zaradi pomanjkanja trdnih dokazov.Vsebnost natrija v pomožnih snoveh To zdravilo vsebuje 13,2 mg natrija na vialo, kar je enako 0,7% največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. Sledljivost Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Medsebojno delovanje z zdravili, ki se presnavljajo z encimom CYP3A4 (zaviralci/induktorji CYP3A4) Sočasno dajanje brentuksimaba vedotina s ketokonazolom, močnim zaviralcem CYP3A4 in P-gp, je povečalo izpostavljenost antimikrotubulnemu zdravilu MMAE za približno 73%, in ni spremenilo izpostavljenosti brentuksimabu vedotinu v plazmi. Zato lahko sočasno dajanje brentuksimaba vedotina z močnimi zaviralci CYP3A4 in P-gp poveča incidenco nevtropenije. Če se razvije nevtropenija, glejte preglednico 1 in preglednico 2 v SmPC-ju glede priporočenega odmerjanja pri nevtropeniji. Sočasno dajanje brentuksimaba vedotina z rifampicinom, močnim induktorjem CYP3A4, ni spremenilo izpostavljenosti brentuksimaba vedotina v plazmi. Kljub omejenim podatkom o farmakokinetiki je videti, da je sočasno jemanje rifampicina povzročilo zmanjšanje plazemskih koncentracij presnovkov MMAE, ki jih je bilo mogoče določiti. Sočasno dajanje midazolama, substrata CYP3A4, z brentuksimabom vedotinom ni spremenilo presnove midazolama, zato se ne pričakuje, da bi brentuksimab vedotin spremenil izpostavljenost zdravilom, ki jih presnavljajo encimi CYP3A4. Doksorubicin, vinblastin in dakarbazin (AVD) Serumske in plazemske farmakokinetične značilnosti konjugiranega zdravila s protitelesi (ADC -antibody drug conjugate) oz. MMAE po dajanju brentuksimaba vedotina v kombinaciji z AVD so bile podobne kot pri samostojnem zdravljenju. Sočasno dajanje brentuksimaba vedotina ni vplivalo na plazemsko izpostavljenost AVD. Ciklofosfamid, doksorubicin in prednizon (CHP) Serumske in plazemske farmakokinetične značilnosti ADC oz. MMAE po dajanju brentuksimab vedotina v kombinaciji s CHP so bile podobne kot pri samostojnem zdravljenju. Ni pričakovati, da bi sočasno dajanje brentuksimab vedotina vplivalo na izpostavljenost CHP. Bleomicin Izvedene ni bilo nobene uradne študije o medsebojnem delovanju zdravil z brentuksimabom vedotinom in bleomicinom (B). Pri študiji 1. faze za določanje odmerka in varnosti zdravila (SGN35-009) so opazili nesprejemljive toksične učinke na pljuča (vključno z 2 smrtnima primeroma) pri 11 od 25 bolnikov (44%), zdravljenih z brentuksimabom vedotinom v kombinaciji z ABVD. Pri brentuksimabu vedotinu v kombinaciji z AVD niso poročali o toksičnih učinkih na pljuča ali smrtnih primerih. Zato je sočasno dajanje zdravila ADCETRIS in bleomicina kontraindicirano. Neželeni učinki: Varnostni profil zdravila ADCETRIS temelji na razpoložljivih podatkih iz kliničnih preskušanj, programa uporabe zdravila pred pridobitvijo dovoljenja za promet pri bolnikih, ki so izčrpali vse druge možnosti zdravljenja (NPP, “Named Patient Program”) in spremljanja zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet. Pogostnost neželenih učinkov, navedenih v nadaljevanju in v preglednici 5, so določili na osnovi podatkov iz kliničnih študij. Samostojno zdravljenje V združenem naboru podatkov o zdravilu ADCETRIS, uporabljenem kot monoterapija v študijah HL, sALCL in, so bili najpogostejši neželeni učinki ( ≥ 10%) okužbe, periferna senzorična nevropatija, navzea, utrujenost, driska, pireksija, okužba zgornjih dihal, nevtropenija, izpuščaj, kašelj, bruhanje, artralgija, periferna motorična nevropatija, reakcije, povezane z infundiranjem, pruritus, zaprtost, dispneja, zmanjšanje telesne mase, mialgija in bolečine v trebuhu. Resni neželeni učinki zdravila so se pojavili pri 12% bolnikov. Pogostost edinstvenih resnih neželenih učinkov zdravila je znašala ≤ 1%. Zdravljenje z zdravilom ADCETRIS je bilo zaradi pojava neželenih dogodkov prekinjeno pri 24% bolnikov. Podatki o varnosti pri bolnikih, pri katerih je bilo ponovno uvedeno zdravljenje z zdravilom ADCETRIS, so se ujemali s podatki, zabeleženimi v kombiniranih ključnih študijah 2. faze, razen glede periferne motorične nevropatije, ki je imela višjo incidenco (28% v primerjavi z 9% v ključnih študijah 2. faze) in je bila predvsem 2. stopnje. Pri teh bolnikih so bile v primerjavi z bolniki, opazovanimi v kombiniranih ključnih študijah 2. faze, pogostejše tudi artralgija, anemija 3. stopnje in bolečine v hrbtu. Varnostni podatki pri bolnikih s ponovitvijo ali z refraktarnim HL, brez opravljene presaditve avtolognih matičnih celic, ki so se zdravili s priporočenim odmerkom 1,8 mg/kg vsake tri tedne v študiji z enim krakom 4. faze (n = 60), študijah 1. faze z višanjem odmerkov in kliničnih farmakoloških študijah (n = 15 bolnikov) ter v NPP (n = 26 bolnikov), so skladni z varnostnim profilom ključnih kliničnih študij. Kombinirano zdravljenje Za podatke o varnosti kemoterapevtikov (doksorubicin, vinblastin in dakarbazin (AVD) ali ciklofosfamid, doksorubicin in prednizon (CHP)), ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom ADCETRIS, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravila. Pri študijah zdravila ADCETRIS pri kombiniranem zdravljenju 662 bolnikov s predhodno nezdravljenim napredovanim HL in 223 bolnikov s predhodno nezdravljenim CD30-pozitivnim perifernim T-celičnim limfomom (PTCL) so bili najpogostejši neželeni učinki ( ≥ 10%) naslednji: infekcije, nevtropenija, periferna senzorična nevropatija, navzea, zaprtost, bruhanje, diareja, utrujenost, pireksija, alopecija, anemija, zmanjšana telesna masa, stomatitis, febrilna nevtropenija, abdominalne bolečine, zmanjšan apetit, nespečnost, bolečine v kosteh, izpuščaji, kašelj, dispneja, artralgija, mialgija, bolečine v hrbtu, periferna motorična nevropatija, okužba zgornjih dihal in omotica. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ADCETRIS v okviru kombiniranega zdravljenja, so se resni neželeni učinki pojavili v 34 % primerov. Resni neželeni učinki, ki so se pojavili ≥3% bolnikov, so vključevali febrilno nevtropenijo (15%), pireksijo (5%) in nevtropenijo (3%). Zaradi pojava neželenih dogodkov je bilo zdravljenje prekinjeno pri 10% bolnikov. Neželeni dogodki, ki so privedli do prekinitve zdravljenja pri ≥ 2% bolnikov, so vključevali periferno senzorično nevropatijo in periferno nevropatijo. Posebna navodila za shranjevanje: Vialo shranjujte v hladilniku (2 °C-8 °C), zaščiteno pred svetlobo. Po rekonstituciji/redčenju je raztopina dokazano kemično in fizikalno stabilna 24 ur pri temperaturi od 2 °C-8 °C. Datum priprave besedila: Maj 2020. Način izdajanja zdravila: H. Številka dovoljenja za promet z zdravilom: EU/1/12/794/001. Ime in naslov imetnika dovoljenja za promet z zdravilom: Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Danska. Dodatne informacije so na voljo pri: Takeda GmbH, Podružnica Slovenija, Bleiweisova cesta 30, Ljubljana, tel: 059 082 480. Za podroben profil posebnih opozoril in previdnostnih ukrepov, neželenih učinkov zdravila Adcetris in medsebojno delovanje z drugimi zdravili glejte celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. http://www.ema.europa.eu O katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila morate poročati na Javno agencijo Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si MEHANIZMI POPRAVLJANJA POŠKODB NA DNA Srdjan Novaković Osnovni principi molekularne diagnostike 1. Ocena tveganja, da oseba zboli za rakom 3. Prognoza bolezni 4. Napoved odgovora na zdravljenje 5. Napoved presnavljanja zdravil 6. Spremljanje odgovora na zdravljenje 7. Zgodnje odkrivanje ponovitve bolezni VLOGA MOLEKULARNE DIAGNOSTIKE V ONKOLOGIJI 2. Diferencialna diagnoza 39 Materiali in metode na Oddelku za molekularno diagnostiko Vrste materiala • Polna venska kri • V formalinu fiksirano in v parafin vključeno tkivo -FFPE • Sveže, zmrznjeno tkivo • Punktati izlivov, kostnega mozga • Aspiracijske biopsije s tanko iglo Metode • PCR, Q-PCR • Metoda hkratnega pomnoževanja od ligacije odvisnih sond –MLPA • Neposredno sekvenciranje • Sekvenciranje naslednje generacije -NGS DNA ali RNA metode za izolacijo Tekočinske biopsije o krožečetumorskecelice, o prostaDNA o eksosomi 40 Kakšne spremembe na DNA/RNA lahko zaznamo z metodami molekularne diagnostike? Spremembe znotraj enega gena oSprememba posameznega nukleotida –SNP (SingleNucleo tide Polymorphisms) oManjše delecijein/ali insercije–INDEL (1-50 nukleotidov) oSpremembe števila kopij posameznih genov ali njihov ih delov (CopyNumberVariationsCNV) Velike delecijeali insercije(>100 nukleotidov) 41 Medgenskespremembe o Fuzije strukturnih delov genov in nastanek himernihproteinov Rezultat večine fuzij med različnimi geni znotraj istega ali dveh različnih kromosomov so himerni geni oz. himerni proteini. V tovrstnih fuzijah najpogosteje sodelujejo geni iz dveh skupin –tisti, ki nosijo zapis za tirozinske kinaze ali za transkripcijske faktorje. o Fuzije, ki spremenijo regulacijo izražanja normalnih genov Fuzija regulatornih regij (kot so promotorske regije in ojačevalna zaporedja) s kodirajočimi regijami protoonkogenov. N Engl J Med 2008 Druge spremembe, ki jih lahko opredelimo z molekularno diagnostiko o MSI (microsatelliteinstability) - Mikrosatelitskanestabilnost o TMB (tumor mutational burden) - Število mutacij v tumorju (mutacijsko breme v tumorju) o Metilacijskistatus posameznih genov o Izguba heterozigotnostiza določene regije 42 Molekularno genetske preiskave Določanje zarodnihrazličic - Dedne oblike raka iz krvi Presejanje–neznana mutacija Potrditev rezultata Znana mutacija v družini Določanje somatskih različic iz tumorskega tkiva (FFPE,kri,kostni mozeg, ABTI) Limfomskadiagnostika Določanje translokacij Klonalnostcelic B in T Mikrosatelitska nestabilnost Metilacijskistatus MMR genov Genotipizacija somatskih različic Določanje fuzij Določanje pomnožitev Določanje CNV Določanje TMB Spletna stran OIL: Zdravstvena dejavnost V Diagnostična dejavnost V Oddelek za molekularno diagnostiko V Naročanje preiskav in pošiljanje vzorcev 43 Paneli genov glede na dedni sindrom Sindrom dednega raka dojk in jajčnikov Sindrom Lynch Sindrom Li- Fraumeni Sindrom Cowden Sindrom Peutz- Jeghers Dedni difuzni rak želodca (HDGC) Polipoza Juvenilna polipoza Maligni melanom Sindrom von Hippel- Lindau Nevrofibrom atoza/švano matoza Rak ledvic Feokromocit om/paragang liom Rak prostate Primarni hiperparatiro idizem Rak ščitnice Rak trebušne slinavke Sindrom Gorlin MEN Tuberozna skleroza ATM APC TP53 PTEN STK11 CDH1 APC BMPR1A CDKN2A VHL LZTR1 BAP1 NF1 ATM CASR APC ATM APC NF1 PTCH1 MEN1 TSC1 BRCA1 BMPR1A BMPR1A SMAD4 CDK4 NF1 CDC73 FH BRCA1 CDC73 CHEK2 BR CA1 ATM NF2 SUFU RET TSC2 BRCA1_5UTR CHEK2 CHEK2 BRCA2 NF2 FH SDHA BRCA1_5UTR CDKN1B DICER1 B RCA1_5UTR BAP1 NTHL1 CDKN1B BRCA2 EPCAM EPCAM BRCA2_5UTR SMARCB1 FLCN SDHB BRCA2 MEN1 PRKA R1A BRCA2 BARD1 PALB2 BRCA2_5UTR GALNT12 MLH1 MITF MET SDHC BRCA2_5UTR RET PTEN BRCA2_5UTR BMPR1A PMS2 BRIP1 MLH1 MSH2 TERT SDHA SDHD CHEK2 RET CDKN2A BRCA1 POLD1 CDH1 MSH2 MSH3 BAP1 SDHB SDHAF2 EPCAM TP53 MLH1 BRCA2 POLE CHEK2 MSH3 MSH6 SDHC VHL HOXB13 MSH2 BRIP1 PTEN EPCAM MSH6 MUTYH SDHD MAX MLH1 MSH6 CDH1 RAD51c MLH1 MUTYH NTHL1 SDHAF2 TMEM127 MSH2 PALB2 CDK4 RAD51D MSH2 NTHL1 POLD1 VHL RET MSH6 PMS2 CDKN2A RET MSH6 POLD1 POLE TSC1 NBN SPINK1 CHEK2 SDHA NF1 POLE PMS2 TSC2 PALB2 STK11 EPCAM SDHAF2 NBN PMS2 PTEN PMS2 TP53 FH SDHB PALB2 PTEN SMAD4 RAD51D FLCN SDHC PMS2 SMAD4 STK11 TP53 GALNT12 SDHD PTEN STK11 TP53 HOXB13 SMAD4 RAD51C TP53 GALNT12 LZTR1 SMARCB1 RAD51D MEN1 SPINK1 STK11 MET STK11 TP53 MITF TERT MLH1 TMEM127 MSH2 TP53 MSH3 TSC1 MSH6 TSC2 MUTYH VHL NBN RB1 WT1 Multipli primarni tumorji Spletna stran OIL: Zdravstvena dejavnost V Diagnostična dejavnost V Oddelek za molekularno diagnostiko V Naročanje preiskav in pošiljanje vzorcev 44 Paneli genov glede na vrsto raka rak dojk rak jajčnikov rak debelega črevesa in danke rak trebušne slinavke melanom rak želodca NSCLC GIST rak prostate rak mehurja AKT1 AKT1 AKT1 ATM AKT3 ATM ACTN4 KIT ATM FGFR2 ALK ARID1A ALK BRCA1 BAP1 CDH1 AKT1 PDGFRA BARD1 FGFR3 ARID1A ATR APC BRCA2 BRAF EPCAM AKT2 BRAF BRCA1 NTRK1 ATM BRCA1 ATM STK11 BRCA2 ERBB2 ALK NF1 BRCA2 NTRK2 ATR BRCA2 BMPR1A NTRK1 CCND1 ERBB3 ARAF NTRK1 BRIP1 NTRK3 BRCA1 BRIP1 BRAF NTRK2 CDK4 FGFR2 AXL NTRK2 CDK12 BRCA2 EPCAM EGFR NTRK3 ERBB4 MET BCL2L11 NTRK3 CHEK1 CDKN2A MAP2K4 EP300 GNA11 MET BRAF CHEK2 CDK6 MLH1 EPCAM GNAQ MLH1 CCND2 FANCL CHEK2 MSH2 ERBB2 JAK1 MSH2 CREBBP PALB2 ERBB2 MSH6 ERBB3 KIT RHOA CRKL RAD51B ERBB3 NOTCH3 FBXW7 MAP2K1 NTRK1 DDR2 RAD51C ESR1 PMS2 HRAS MAP2K2 NTRK2 EGFR RAD51D FGFR1 PTEN IGF2 MDM4 NTRK3 EP300 RAD54L FGFR2 RAD51C KDR NRAS ERBB2 PPP2R2A KDR RAD51D KRAS RAC1 ERBB3 NTRK1 MAP3K1 STK11 MLH1 RAF1 ERBB4 NTRK2 NF2 MSH2 NTRK1 IGF1R NTRK3 NOTCH1 MSH6 NTRK2 KEAP1 NOTCH2 MUTYH NTRK3 MAP2K1 PALB2 NOTCH1 MET PIK3CA NRAS NFE2L2 PTEN PIK3CA NRG1 STK11 PMS2 NTRK1 TP53 PTEN PIK3R2 NTRK1 SMAD4 POLD1 NTRK2 STK11 POLE NTRK3 TP53 PRKCI NTRK1 RET NTRK2 ROS1 NTRK3 SMARCA4 STK11 NTRK1 NTRK2 NTRK3 Določanje somatskihrazličic –IZVID TST170 45 46 OSNOVNI PRINCIPI MOLEKULARNE DIAGNOSTIKE PETRA ŠKERL Molekularna diagnostika • Na nivoju DNA in/ali RNA FUZIJE SPLICE RAZLIČICE 47 Vrsta vzorca Vrsta vzorca Priporočljiva količina Vsebnik Izolacija Periferna kri, plazma 10 ml Epruveta z EDTA DNA Periferna kri 3 ml Epruveta s stabilizatorjem RNA RNA Punktat kostnega mozga 1-3 ml Epruveta z EDTA DNA Aspiracijska biopsija 1-3 ml (10 4 -10 6 celic) Epruveta s spiralno tekočino (PBS, 4N NaOH, 5% EDTA, 20% BSA, garamicin, penicilin); RNAlater DNA in RNA Tkivo vklopljeno v parafin FFPE 6 rezin debeline 5µm Epice ali stekelca DNA in RNA Sveže ali zmrnjeno tkivo 25-50 mg Epruveta s fiziološko raztopi no DNA in RNA Tekočinska biopsija 10 ml Epruveta s stabilizatorjem cfDNA c fDNA Drugo (ascites, bris ustne sluznice, lasni mešički, likvor...) Epruveta s spiralno tekočino (PBS, 4N NaOH, 5% EDTA, 20% BSA, garamicin, penicilin) DNA in RNA Izolacija DNA in/ali RNA iz različnih vzorcev • prvi korak pred izvedbo testiranja • uporaba različnih komercialno dostopnih kompletov z a izolacijo DNA in/ali RNA iz različnih vzorcev • Ročna izolacija (ne avtomatično) • Kvantifikacija in ocena kakovosti izolirane DNA/RNA : • spekrofotometrično in fluorimertrično • Priprava DNA/RNA za nadaljnje postopke Čas za izvedbo: 4-16 ur Kakovost izolirane DNA/RNA odvisna od vrste vzorca! Vzorci FFPE: • Razgrajena DNA/RNA • Prisotnost inhibitorjev PCR • Artefakti (deaminacije, oksidacije) • Omejena količina DNA/RNA GENOTIPIZACIJA NI MOGOČA! 48 Molekularno diagnostične metode • Verižna reakcija s polimerazo - PCR • PCR v realnem času – RT-PCR • Od ligacije odvisno hkratno pomnoževanje sond – MLPA • Metilacijsko specifični MLPA • Sekvenciranje po Sangerju • Sekvenciranje naslednje generacije – NGS Standardizirane in/ali validirane metode, postopki Zunanja kontrola kakovosti Metoda PCR – verižna reakcija s polimerazo • Določanje klonalnosti limfocitov B in T • Določanje translokacij t(14;18) in t(11;14) • Določanje mikrosatelitske nestabilnosti – MSI • Od ligacije odvisno hkratno pomnoževanje sond - MLPA • Metilacijsko specifični MLPA - MS-MLPA Analiza PCR produktov: • Kapilarna elektroforeza • Poliakrilamidna gelska elektroforeza • Fluoroscenčno označeni oligonukleotidni začetniki oz. primerji • Nastanek različno velikih PCR produktov Primer rezultata pri določanju klonalnosti limfocitov B. Monoklonski Poliklonski 49 Določanje mikrosatelitske nestabilnosti (MSI) z meto do PCR Značilnosti: • Pomnoževanje mikrosatelitskih markerjev – homopolime rov z metodo PCR in detekcija fluorescenčno označenih PCR produk tov s kapilarno elektroforezo. • 96.1% občutljivost in 97.1% specifičnost, če je spr emenjen ≥1 označevalec MSI. • Potrebujemo normalno tkivo (netumorsko tkivo ali per iferna kri) za primerjavo s tumorskim tkivom. Omejitve: • Manj zanesljiv rezultat, če nimamo normalnega tkiva za primerjavo (markerji se pri posamezniku lahko razlikujejo od povprečja) . • Specifičnost metode je višja za tumorje debelega čr evesa in danke kot za druge tipe tumorjev (endometrijski, ur otelni, ovarijski, rak želodca). Uporaba: • Različni solidni tumorji, najpogosteje tumorji raka debelega črevesa in danke. ATG AAAAAAAATTC TAC TTTTTTTT AAG ATG AAAAAAAATTC TAC TTTTTTTT AAG ATG AAAAAAAATTC TAC TTTTTTTT AAG ATG AAAATTC TAC TTTT AAG ATG AAAATTC TAC TTTT AAG Podvojevanje DNA normalno napaka • Uporaba specifičnih oligonukleotidnih začetnikov z vezanimi b arvili. • Posamezen marker MSI ima določeno barvo in območje velikosti produkt a PCR. 6 različnih mononukleotidnih označevalcev (markerjev ) + 1 dinukleotidni označevalec za kontrolo Določanje MSI - primer rezultata (N = normalno tkivo; T = tumorsko tkivo) Grafični prikaz fragmentne analize MSI posameznih markerjev pri pozitivnem rezultatu – MSI-H. Grafični prikaz fragmentne analize MSI posameznih markerjev pri negativnem rezultatu – MSI-S. N T 50 MLPA – od ligacije odvisno hkratno pomnoževanje sond Vir: MRC-Holland Značilnosti: • Določanje CNV – števila kopij gena in delecij/duplik acij posameznih eksonov. • Metoda PCR z univerzalnim parom oligonukleotidnih zače tnikov in z uporabo specifičnih hibridizacijskih sond ter detekc ija s kapilarno elektroforezo. Omejitve: • Manj uporabno za vzorce FFPE – razgrajena DNA (veliki PCR produkti). • Časovno zamudna metoda. Uporaba: • potrjevanje zarodnih delecij/duplikacij eksonov/gen ov po NGS • testiranje znanih patogenih različic v družinah • potrditev rezultata pri dednih rakih • validacija Določanje metilacijskega statusa genov MMR z MS-MLPA Značilnosti: • Metoda MS-MLPA (metilacijsko specifična metoda hkratnega pomnoževanja od ligacije odvisnih sond) temelji na pomnoževanju do 60 različnih metilacijsko specifičnih sond v reakcij i PCR, ki ji sledi fragmentna analiza flourescenčno označenih PCR produk tov na kapilarni elektroforezi. • Metilirane sekvence DNA so zaščitene pred razrezom z encimom HhaI, kar se kaže kot prisoten PCR produkt po ligac iji sond in PCR pomnoževanju. • Povišana stopnja metilacije je določena glede na ref erenčne vzorce s pomočjo programskega orodja Coffalyser. Omejitve: • Ne zazna sprememb v metilaciji izven tarčnih sekvenc metilacijsko specifičnih sond. Uporaba: • Izključitev Lynchevega sindroma • Rak debelega črevesa in danke • Rak endometrija Povišana stopnja metilacije MLH1 Primer 1: vzorec s povišano stopnjo metilacije v genu MLH1 Metilacijski status je normalen Bazna linija Primer 2: vzorec z normalno metilacijo genov MMR Bazna linija 51 Določanje znanih klinično pomembnih različic v tumo rju z RT-PCR Čas za izvedbo: 2 – 3h Značilnosti: • Določanje „hot-spot“ različic v tarčnih genih z upo rabo za alel- specifičnih sond in RT-PCR. • Molekularna tarča/različica je znana. • komercialno dostopni kompleti Entrogen (CE-IVD). • Meja detekcije: 0.5 – 10% mutiranih alelov (odvisno od posamezne različice). • Hitrejši in cenejši v primerjavi z NGS. Omejitve: • Omejeno število molekularnih tarč. • Detekcija „hot-spot“ različic, ni drugih informacij. Uporaba: • Rak debelega črevesa in danke: KRAS, NRAS, BRAF • Maligni melanom: BRAF, C-KIT, NRAS • Rak dojk: PIK3CA • GIST: PDGFRA, C-KIT Primer rezultata za BRAF V600E. Pomnožitvena krivulja Fluorescenčna detekcija signala ob prisotnosti patogene različ ice. Sekvenciranje po Sangerju – sekvenciranje prve generaci je • Sekvenciranje = določanje zaporedja nukleotidov v D NA (Friderick Sanger, 1977) Značilnosti: • določanje SNVs, manjših delecij/insercij v DNA • minimalna alelna frekvenca: 15-20% • velikost tarčne DNA: 150 – 1000 bp Omejitve: • sekvenciranje vsakega fragmenta posebej (npr. BRCA1 in BRCA2: 120 Fragmentov/bolnika) • časovno zamudno • manj uporabno za vzorce FFPE – razgrajena DNA, inhib itorji • premajhna občutljivost (15-20% VAF) za zaznavanje a lelov z nizko frekvenco v tumorjih Uporaba: • potrjevanje zarodnih različic po NGS • testiranje znanih patogenih različic v družinah • potrditev rezultata pri dednih rakih • sekvenciranje genov KIT in PDGFRA pri GIST • validacija Patogena različica je dokazana. Patogena različica ni dokazana. 52 Sekvenciranje naslednje generacije - NGS Vir: http://www.genomesop.com/somatic-mutations/ • Področje sekvenciranja: celotni genom • Pokritost tarčnih regij: >30x • Področje sekvenciranja: celotni eksom • Pokritost tarčnih regij: >50x – 100x • Področje sekvenciranja: izbrani geni oz. regije • Pokritost tarčnih regij: >500x Zanesljivost rezultata Količina podatkov Značilnosti: • Paralelno sekvenciranje – določamo nukleotidno zaporedj e več milijonov fragmentov DNA hkrati, paralelno. • V eni analizi je vključenih več bolnikov hkrati. • Različni genski paneli, ki vključujejo >500 genov • določanje SNVs, manjših delecij/insercij v DNA • določanje števila kopij genov (CNV) • določanje fuzij (RNA) • določanje TMB • določanje MSI Tarčno sekvenciranje - NGS Omejitve/izzivi: • Dolžina prebranega fragmenta (angl. read) – so kratk i (101 bp, 151 bp) (lahko zgrešimo Indel >50 bp; napake pri naleganju v GC-bog atih regijah). • Zahtevna analiza. • Velika količina podatkov, shranjevanje podatkov. 53 Paneli pri testiranju dednih rakov TruSightCancer (Illumina) • 94 genov • 284 SNPs TruSightHereditary (Illumina) • 113 genov • 125 SNPs • (77 za določanje PRS - polygenic risk scoring). • Geni značilni za dedne sindrome, ki so povezani z različnimi vrstami raka. • Paneli sestavljeni glede na NCCN smernice. • Vzorec: periferna kri (DNA). • 40-50x minimalna pokritost tarčnih genov • Občutljivost in specifičnost: 100% pri alelni frekvenci 50%. V analizo je vključenih 24-96 bolnikov/preiskovancev. • Seznam genov je dostopen na spletni strani: https://www.onko-i.s i/dejavnosti/zdravstvena_dejavnost/diagnosticna_dejavnost/oddelek_ za_molekularno_diagnostiko Paneli pri testiranju tumorjev TruSightOncology500 (Illumina) • 523 genov • 55 genov za fuzije TruSightTumor 170 (Illumnia) • 170 genov • 55 genov za fuzije • Določanje TMB (Tumor Mutation Burden) • Določanje MSI (mikrosatelitska nestabilnost) • Določanje fuzij genov (znani in neznani fuzijski transkripti) • Določanje splice različic na nivoju RNA V analizo je vključenih 12-15 bolnikov. • Vzorec: FFPE (DNA in RNA) • 500-1000x minimalna pokritost tarčnih genov • Meja detekcije: 5% VAF; 5 kopij/ng RNA za fuzije; 2.2x za število kopij gena • Analitična občutljivost: 95% pri 5% VAF POMEMBEN JE DELEŽ TUMORSKIH CELIC V VZORCU! • Seznam genov je dostopen na spletni strani: https://www.onko-i.s i/dejavnosti/zdravstvena_dejavnost/diagnosticna_dejavnost/oddelek_ za_molekularno_diagnostiko 54 Določanje fuzij Archer FusionPlex Lymphoma Kit • 125 genov z znanimi in neznanimi partnerji Archer FusionPlex Sarcoma Kit • 26 genov z znanimi in neznanimi partnerji V analizo je vključenih 8 bolnikov. • Vzorec: FFPE, kri, zmrznjeno tkivo (RNA) • Mesta prelomov niso vnaprej opredeljena • V tabeli so podani vodilni partnerji • Seznam genov je dostopen na spletni strani: https://www.onko-i.s i/dejavnosti/zdravstvena_dejavnost/diagnosticna_dejavnost/oddelek_ za_molekularno_diagnostiko Priprava vzorca Priprava knjižnice Sekvenciranje Analiza podatkov Interpretacija in priprava izvida Izolacija DNA/RNA Obogatitev (enrichment) tarč • Hybrid capture • PCR-based MiSeq Dx NextSeq 550 Local App BaseSpace Variant Studio Alamut Visual Baze podatkov In-silico orodja Smernice ACMG, ASCO-AMP , ESMO Postopek izvedbe tarčnega sekvenciranja - NGS 1 2 3 4 5 Čas za izvedbo: do 10 dni Čas do izvida: 21 dni 14-15 dni 55 • Fragmentacija/razrez DNA z encimi (TruSight Hereditary Panel) • Mehanska fragmentacija DNA z ultrasonifikatorjem (TST170, TSO500) • Prepis RNA v cDNA Priprava knjižnice (angl. Library Prep) Vezava adapterjev/indeksov Adapterji P5 in P7 – vezava fragmenta na nosilec Fragment mora imeti sekvenco za vezavo oligonukletidnih začetnikov za sekvenciranje (Rd1SP in Rd2 SP) Fragment mora imeti indeks ; označevalec oz. barkodo za posameznega bolnika DNA fragment Vir slik: Illumina Vzorec DNA Fragmenti DNA Fragmenti DNA z adapterji/indeksi Fragmentacija DNA Popravljanje koncev fragmentov, dodajanje A (A-tailing) Vezava adapterjev/indeksov Obogatitev tarč (angl. Target Enrichment) • Fragmenti DNA z izbranimi tarčnimi regijami (tarčni geni), ki jih želimo sekvencirati. Hibridizacijske sonde (angl. Hybrid Capture) Enoverižni oligonukleotidi, ki se specifično vežejo na tarčne regije, fragmente  Večja uniformnost – enakomerna pokritost tarčnih regij.  Večja uspešnost priprave knjižnic pri slabši kvaliteti DNA (bolj razgrajenih vzorcih FFPE).  Večja zanesljivost (manj artefaktov, manj izgub enega alela). Vir slike: Illumina Hibridizacija Pomnožitev obogatene knjižnice s PCR Kvantifikacija in normalizacija knjižnice • TruSight Hereditary Panel • TruSight Tumor 170 • TruSight Oncology 500 Hibridizacija za tarče specifičnih sond 56 Vezava enoverižnih DNK fragmentov na površino Pomnoževanje – premostitveni PCR (angl.bridge PCR) Nastanek gruč (angl.cluster) Pretočna celica oz. ploščica (angl.flow-cell) ojačitev signala, da ga lahko aparat zazna Sekvenciranje Vsaka gruča predstavlja na tisoče kopij 1 posameznega fragmenta • Pred sekvenciranjem združimo posamezne knjižnice. • Vsak fragment namnožimo s PCR – nastanek gruč (angl. Cluster). Vir slike: Illumina Sekvenciranje Vir slike: Illumina Poteka sekvenciranje obeh koncev fragmenta t.i. paired-end sequencing: • omogoča večjo zanesljivost, predvsem pri določanju INDEL, genomskih preureditev, fuzij, novih transkriptov 1 gruča = 1 prebrano zaporedje fragmenta (angl. read) 57 MiSeq Dx, Illumina www.illumina.com Aparata za NGS na OIL NextSeq550, Illumina www.illumina.com Analiza podatkov Primarna analiza Sekundarna analiza Obdelava podatkov Ocena kakovosti podatkov (Q-scores) • intenziteta signala • gostota gruč • izločanje podatkov iz gruč neustrezne kakovosti • določitev baz (angl. Base-calling) • Sintetični plazmid PhiX - kontrola 1 2 3 Sestavljanje zajetih slik, določitev baz .bcl datoteke (surovi podatki) Priprava in razvrščanje podatkov • Sestavljanje prebranih zaporedij • Razvrščanje podatkov po posameznih bolnikih • Priklic različic v DNA (angl. Variant Caller) Naleganje na referenčni genom hg19 .fastq, .vcf, .bam, .bai datoteke Anotacija, filtriranje, klasifikacija s pomočjo različnih računalniških programov in bioinformacijskih orodij Obdelava podatkov • Določitev vrste različic • Pregled baz podatkov • Filtriranje podatkov • Izločanje artefaktov • Klasifikacija • Interpretacija rezultatov LocalApp • Illumina Variant Studio • JSI SeqNext • Alamut Visual • Integrative Genomics Viewer (IGV) Local Run Manager MiSeq Reporter 58 Razvrščanje podatkov in naleganje na referenčni gen om Sestavljanje prebranih zaporedij (iz fastq. datotek ) glede na referenčni genom hg19 Priklic SNV, INDEL t.i. Variant Calling (npr. GATK, Somatic) Generiranje .bam in bai. datotek Generiranje .vcf datotek Odstranitev artefaktov glede na postavljene filtre (minimalna pokritost, VAF, strand-bias, q-score, me dian insert size) Generiranje .fastq datotek za posamezne bolnike .bcl datoteka (surovi podatki) Razvrščanje podatkov po bolnikih (angl.demultiplexing) DNA Copy number Variants.vcf Genome. vcf DNA Sample Metrics Report Fusions.csv Splice Variants .vcf RNA Sample Metrics Report TMB MSI RNA Obdelava podatkov • poteka s pomočjo računalniških programov in bioinfo rmacijskih orodij • Variant Studio Illumina • SeqNext, JSI Medical Systems • Integrative Genomics Viewer (IGV) • Alamut Visual Anotacija Filtriranje Interpretacija rezultata Uvoz podatkov: vcf.datoteke, fastq.datoteke, bam.datoteke • Določitev tipa/vrste različic v genih • Oceni se vpliv različice na funkcijo proteina • Preveri se ali je najdena različica v znanih podatkovnih zb irkah • Filtracija podatkov, ožanje na izbrani panel glede na napotitev • Izločitev artefaktov • Ocena primerne pokritosti tarčnih regij • Določitev števila kopij gena (CNV) • Izračun oz. ocena TMB • Določitev fuzij • Določitev splice različic Priprava izvida Klasifikacija različic 59 Takeda GmbH, Podružnica Slovenija Bleiweisova cesta 30, 1000 Ljubljana, Slovenija tel.: + 386 (0) 59082480 www.takeda.com SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST C-APROM/SI/BRI/0005 Datum priprave: oktober 2020 Zdravilo Alunbrig se uporablja kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC – non small cell lung cancer), pozitivnim na anaplastično limfomsko kinazo (ALK), ki še niso bili zdravljeni z inhibitorjem ALK. 1 SKRAJŠANI POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA  Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Pred predpisovanjem preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). Ime zdravila: ALUNBRIG 30 mg filmsko obložene tablete; ALUNBRIG 90 mg filmsko obložene tablete; ALUNBRIG 180 mg filmsko obložene tablete Kakovostna in količinska sestava: ALUNBRIG 30 mg filmsko obložene tablete. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 30 mg brigatiniba. ALUNBRIG 90 mg filmsko obložene tablete. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 30 mg brigatiniba. ALUNBRIG 180 mg filmsko obložene tablete. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 30 mg brigatiniba.Indikacije: Zdravilo Alunbrig se uporablja kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC – non small cell lung cancer), pozitivnim na anaplastično limfomsko kinazo (ALK), ki še niso bili zdravljeni z inhibitorjem ALK. Zdravilo Alunbrig se uporablja kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim NSCLC pozitivnim na ALK, ki so bili predhodno zdravljeni z zdravilom krizotinib. Odmerjanje/način uporabe: Priporočeni začetni odmerek je 90 mg enkrat na dan prvih 7 dni, nato pa 180 mg enkrat na dan. Če se jemanje zdravila Alunbrig prekine za 14 dni ali dlje iz drugega razloga kot so neželeni učinki, je treba zdravljenje nadaljevati z odmerkom 90 mg enkrat na dan za obdobje 7 dni, preden se odmerek poveča na predhodno toleriran odmerek. Če odmerek ni bil zaužit ali se je po zaužitju pojavilo bruhanje, se dodatnega odmerka ne sme zaužiti in je potrebno naslednji odmerek zaužiti ob predhodno načrtovanem času. Prilagoditve odmerka: Huda okvara jeter: priporočljiv zmanjšan začetni odmerek 60 mg enkrat na dan v prvih 7 dneh, ter nato 120 mg enkrat na dan. Huda okvara ledvic: priporočljiv zmanjšan začetni odmerek 60 mg enkrat na dan v prvih 7 dneh, ter nato 90 mg enkrat na dan. Starejši: odmerka ni treba prilagajati. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi (pri uporabi brigatiniba): Neželeni učinki na pljuča Pri bolnikih lahko pride do hudih, življenjsko nevarnih in smrtnih neželenih učinkov na pljučih, vključno z značilnostmi, ki so enake kot pri IPB/pnevmonitisu. Večina neželenih učinkov na pljuča je bila opažena v prvih 7 dneh zdravljenja. Neželeni učinki na pljuča stopnje 1-2 so bili odpravljeni s prekinitvijo zdravljenja ali spremembo odmerka. Višja starost in kratek interval (manj kot 7 dni) med zadnjim odmerkom krizotiniba in prvim odmerkom zdravila Alunbrig sta bila neodvisno povezana s povečano stopnjo teh neželenih učinkov na pljuča. Nekateri bolniki so zaradi pnevmonitisa zboleli kasneje med zdravljenjem z zdravilom Alunbrig. Bolnike je zlasti v prvem tednu zdravljenja treba skrbno spremljati zaradi novih ali poslabšanih simptomov dihal (npr. dispneja, kašelj itd.). Bolnike, pri katerih so se pojavili znaki pnevmonitisa s poslabšanimi simptomi bolezni dihal, je treba nemudoma pregledati. Če sumite na pnevmonitis, je treba odmerjanje zdravila Alunbrig začasno prekiniti, bolnika pa oceniti glede morebitnih drugih vzrokov simptomov (npr. pljučna embolija, napredovanje tumorja, infekcijska pljučnica). Odmerek je treba ustrezno spremeniti. Hipertenzija: treba je redno nadzorovati krvni tlak. Bradikardija: Redno je treba spremljati srčni utrip in krvni tlak. Motnje vida: Bolnikom je treba svetovati, naj poročajo o kakršnih koli simptomih motenj vida. Zvišanje kreatin fosfokinaze (CPK): Bolnikom je treba svetovati, naj poročajo o kakršnih koli nepojasnjenih bolečinah v mišicah, občutljivosti ali šibkosti mišic. Zvišanje encimov trebušne slinavke: treba je redno nadzorovati koncentracijo amilaze in lipaze. Hepatotoksičnost: pojavilo se je zvišanja jetrnih encimov (aspartat-aminotransferaza, alanin-aminotransferaza) in bilirubin. Glede na resnost laboratorijsko odkritih nepravilnosti je treba zdravljenje začasno prekiniti in ustrezno spremeniti odmerek. Medsebojno delovanje zdravil: Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila Alunbrig z močnimi zaviralci CYP3A. Če se sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila Alunbrig zmanjšati s 180 mg na 90 mg ali z 90 mg na 60 mg. Po prekinitvi uporabe močnega zaviralca CYP3A je treba zdravljenje z zdravilom Alunbrig nadaljevati z odmerkom, ki ga je bolnik prenašal pred začetkom uporabe močnega zaviralca CYP3A. Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila Alunbrig z močnimi in zmernimi induktorji CYP3A. Plodnost: Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem in vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku uporabljajo učinkovito nehormonsko kontracepcijo. Moškim s partnericami v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabijo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in vsaj 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Alunbrig. Laktoza Zdravilo Alunbrig vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Učinkovine, ki lahko zvišajo koncentracijo brigatiniba v plazmi: Zaviralci CYP3A brigatinib je substrat CYP3A4/5. Sočasna uporaba večkratnih odmerkov itrakonazola, ki je močan zaviralec CYP3A, je povečala koncentracijo brigatiniba v krvi.Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A z zdravilom Alunbrig, vključno z nekaterimi protivirusnimi zdravili (npr. indinavirjem, nelfinavirjem, ritonavirjem, sakvinavirjem), makrolidnimi antibiotiki (npr. klaritromicinom, telitromicinom, troleandomicinom), antimikotiki (npr. ketokonazolom, vorikonazolom), mibefradilom in nefazodonom, se je treba izogibati. Zmerni zaviralci CYP3A (npr. diltiazem in verapamil) lahko povečajo AUC brigatiniba za približno 40%. Pri kombinaciji z zmernimi zaviralci CYP3A prilagajanje odmerka ni potrebno. Grenivka ali sok grenivke lahko prav tako zviša koncentracije brigatiniba v plazmi in se ji je treba izogibati. Zaviralci CYP2C8: brigatinib je substrat CYP2C8. Sočasna uporaba večkratnih odmerkov gemfibrozila, ki je močan zaviralec CYP2C8, je zmanjšala koncentracijo brigatiniba v krvi. Pri sočasnem odmerjanju močnih zaviralcev CYP2C8 prilagajanje odmerka ni potrebno.Zaviralci P-gp in BCRP: Pri sočasni uporabi z zaviralci P-gp in BCRP prilagajanje odmerka zdravila Alunbrig ni potrebno. Učinkovine, ki lahko znižajo koncentracijo brigatiniba v plazmi: Induktorji CYP3:. sočasna uporaba večkratnih odmerkov rifampicina, je zmanjšala koncentracijo brigatiniba v krvi. Treba se je izogibati sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A z zdravilom Alunbrig, vključno z rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, rifabutinom, fenobarbitalom in šentjanževko. Zmerni induktorji CYP3A lahko zmanjšajo AUC brigatiniba za približno 50%. Izogibati se je treba sočasni uporabi zmernih induktorjev CYP3A z zdravilom Alunbrig, vključno z, vendar ne omejeno na efavirenz, modafinil, bosentan, etravirin in nafcilin. Učinkovine, katerim lahko brigatinib spremeni koncentracijo v plazmi: Substrati CYP3A: brigatinib je induktor CYP3A4. Zmanjša lahko koncentracije v plazmi pri sočasno uporabljenih zdravilih, ki se v glavnem presnavljajo s CYP3A. Zato je treba pri sočasni uporabi zdravila Alunbrig s substrati CYP3A z ozkim terapevtskim indeksom (npr. alfentanilom, fentanilom, kinidinom, ciklosporinom, sirolimusom, takrolimusom) izogibati, ker se lahko zmanjša njihova učinkovitost. Zdravilo Alunbrig lahko inducira tudi druge encime in transporte (npr. CYP2C, P-gp) preko enakih mehanizmov, ki so odgovorni za indukcijo CYP3A (npr. aktivacija pregnanskega X receptorja). Transportni substrati: Sočasna uporaba brigatiniba s substrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin), BCRP (npr. metotreksat, rosuvastatin, sulfasalazin), organskim kationskim prenašalcem 1 (OCT1), proteini za ekstruzijo več zdravil in toksinov 1 (Mate1), in 2K (MATE2K) lahko poveča njihovo koncentracijo v plazmi. Bolnike je treba skrbno spremljati, ko je zdravilo Alunbrig sočasno uporabljeno s substrati teh transporterjev z ozkim terapevtskim indeksom (npr. digoksin, dabigatran, metotreksat). Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženske v rodni dobi/Kontracepcija za moške in ženske Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj ne zanosijo in vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku uporabijo učinkovito nehormonsko kontracepcijo in moškim, naj med zdravljenjem ne zaplodijo otroka. Moškim s partnericami v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabijo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in vsaj 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Alunbrig. Nosečnost: V primeru jemanja zdravila Alunbrig med nosečnostjo, lahko to povzroči okvaro ploda. Če se zdravilo Alunbrig uporablja med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med jemanjem tega zdravila, je treba bolnico seznaniti s potencialno nevarnostjo za plod. Dojenje: Ni znano, ali se zdravilo Alunbrig izloča v materino mleko.Plodnost: Na voljo ni nobenih podatkov o vplivu zdravila Alunbrig na plodnost. Neželeni učinki: Najpogostejši neželeni učinki ( ≥25%), o katerih so poročali pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Alunbrig pri priporočenem režimu odmerjanja, so zvišana AST, hiperglikemija, hiperinsulinemija, anemija, zvišana CPK, navzea, povečana lipaza, zmanjšano število limfocitov, povečana ALT, diareja, povečana amilaza, utrujenost, kašelj, glavobol, povečana alkalna fosfataza, hipofosfatemija, zvišana vrednost APTT, izpuščaj, bruhanje, dispneja, hipertenzija, zmanjšano število belih krvnih celic, mialgija in periferna nevropatija. Najpogostejši resni neželeni učinki ( ≥2%), o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Alunbrig pri priporočenem režimu odmerjanja, razen pri učinkih, povezanih z napredovanjem neoplazme, so bili pnevmonitis, pljučnica in dispneja. Za podroben profil neželenih učinkov zdravila Alunbrig in medsebojno delovanje z drugimi zdravili glejte celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. O katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila morate poročati na Javno agencijo Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www. jazmp.si. Posebna navodila za shranjevanje: Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10. 2630 Taastrup, Danska. Datum zadnje revizije besedila: 01. apr. 2020. Datum priprave informacije: april 2020. Režim izdaje zdravila: Rp/Spec. Dodatne informacije so na voljo pri: Takeda GmbH, Podružnica Slovenija, Bleiweisova cesta 30, Ljubljana, tel: 059 082 480.  1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila ALUNBRIG, www.europa.ema.eu, Datum revizije besedila: 07. sep. 2020. Interpretacijaizvidov molekularnediagnostike genotipitacijatumorjev Vida Stegel Oddelek za molekularno diagnostiko S premembe na nivoju DNA in RNA • Posamezne različice na nivoju DNA in RNA • Eno-nukleotidne zamenjave • Manjše delecije in insercije (nekaj nukleotidov) • Delecije/duplikacije znotraj gena (delecije 1-več ek sonov) • Delecije/ duplikacije celih genov (amplifikacije) • Večje preureditve genoma (večgenske delecije/inserci je, translokacije, možen nastanek fuzijskih transkr iptov) Ne osnovi opazovanja večjega števila različic • Breme somatskih mutacij v tumorju -TMB (število/gos tota pridobljenih različic v kodirajočih regijah t umorskega genoma) • Vzorci somatskih mutacij v tumorju (specifični vzorc i pridobljenih nukleotidnih različic angl. mutationa l signatures”) • MSI • HRD • Epigenetske spremembe • Spremenjeni vzorci ekspresijskih profilov na nivoju RNA: • MamaPrint, OncotypeDX, Prosigna • različni razlogi • Epigenetske spremembe (spremembe v metilaciji, modi fikaciji kromatina) • Nukleotidne različice v regulatornih regijah genov • Večje preureditve-translokacije, ki vplivajo na izr ažanje genov 60 Poročanje posameznih nukleotidnih različic pri genotipizaciji tumorjev Vpliv posameznih nukleotidnihrazličic na funkcijo pr oteina • Aktivacijske različice – običajno missense pr. “mutac ije” KRAS, • Različice, ki povzročijo izgubo funkcije proteina, pr . “mutacije” BRCA Uporabarazličnihprogramskihorodij: • Alamut (združujeinfo več orodij hkrati) • In silico orodja • Prisotnostrazličice v splošni populaciji (GnomAD) • Prisotnostrazličice v bazah zarodnih mutacij (HGMD, Clin Var, LOVD) • Prisotnostrazličice v bazah somatskih mutacij (COSMIC) • Opis funkcionalnega pomena različic (OncoKB baza, CIViC, ra zlični članki) Uporabna vrednost različic za obravnavo bolnika Nukleotidna različica ≠ klinično pomembna različica za določeno (preiskovano) vrsto raka • Napovedni dejavnik odgovora na zdravljenje • Prognostični dejavnik • Diagnostični dejavnik • Potencialno zarodne različice – pomembne za zgodnje odkri vanje raka Katere različice poročamo na izvidupri posameznivrs tiraka? Smernice: • NCCN smernice • ESMO smernice Preverjanje kliničnega pomena različic v bazah podatkov : • OnkoKB • ClinicalTrials 61 K lasifikacija različic glede na njihov klinični pomen Smernice za klasifikacijo različic (genotipizacija tumorjev) NAMEN Omogočiti razlikovanje med najdbami, ki so dokazano klinično pomembne, najdbami z možnim kliničnim pomenom in najdbami, ki so brez znanega kliničnega pomena. Uporaba različnih klasifikacij nukleotidnih različic /vzorcev Jo trenutno uporabljamo na MD izvidih ESMO Scale of Clinical Actionabilityfor molecular Targets (ESCAT) Različice, kiimajovplivnaizbirozdravljenja (napovedodzivanazdravljenje) Tier I – tarče (genetske različice), ki so direktno uporabne v rutinski diagnostiki, za katere obstaja zdravilo, ki dokazan o učinkuje pri določeni vrsti tumorja (validirano v prospektivnih kl iničnih študijah) Tier II – potencialno tarče, za katere retrospektivne ali vsaj ena prospektivna študije faze I/II nakazujejo populacijo bolnikov z določeno vrsto tumorja, ki bi lahko imeli korist od zdravljenja s tarčnimi zdravili. Za zanesljivo validacijo so potr ebne dodatne preiskave. Tier III – tarče, ki vplivajo na izbiro zdravljenja pri drugih vrstah tumorja. Tier IV – tarče s hipotetičnim vplivom na osnovi pred kliničnih študij Različice, ki povzročajo rezistenco na zdravljenje niso klasificirane Joint Consensus Recommendation by AMP, ASCO and CAP Različice, kiimajovplivnaizbirozdravljenja, prognostičnialidiagnostičnipomen 62 Različice z znanim kliničnim pomenom AMP/ASCO RazličicerazredaI (Tier I) • A –nivo • Različica/ biomarker, kinapoveodzivali rezistenco na EMA /FDA ali v strokovnih smernicah odobreno zdravilo pri preiskovanem tipu raka • diagnostično/prognostičnopomemben biomarke r opisan v smernicah • B –nivo • različica je biomarker, kinapoveodzivali rezistenco na zdravilo odobreno s strani “expert consensus” + večje klinične študije • diagnostični/prognostičnipomen podkrepljen z večjimi študijami • Patogene(dokazano) germinalnerazličice Joint Consensus Recommendation by AMP, ASCO and CAP ESMO Scale of Clinical Actionability for molecular Targets (ESCAT) ESCAT RazličicerazredaI (ESCAT Tier I) • A in B –nivo • različica/biomarker, ki napove odziv na določeno zdravilo pri preiskovanem tipu raka – dokazano s prospektivnimi rand omiziranimi kliničnimi študijami (A-nivo) ali s prospektivnimi ne-ra ndomiziranimi kiničnimi študijami (B-nivo). • C–nivo • razičica/biomarker, ki napove odziv na določeno zdravilo pri različnih vrstah raka - (pr. NTRK inhibitorji, anti-PD1 inhibi tor pri MSI-H) ESCAT različicerazredaII(ESCAT Tier II) • razičica/biomarker, ki napove odziv - z retrospektivnimi študijami dokazana pomembna korist za bolnika zdravljenega z določenim zdravilom, če je ima njegov tumor to specifično gen etsko različico (tarčo) diagnostični/prognostičnibiomarkerji SOzajeti diagnostični/prognostičnibiomarkerji in različice, ki povzročajo rezistenco NISO zajeti Različice z možnim kliničnim pomenom AMP/ASCO RazličicerazredaII(Tier II) C –nivo– Različica/biomarker, kinapove odzivalirezistenco na FDA, EMEA, NCCN odobreno zdravilo za drugo lokalizacijo tumorja, vključevanje v klinične študije faze 2 in 3. D –nivo- Različica/ biomarker, kinapove možen klinični vpliv različice (preklinične študije, ) Joint Consensus Recommendation by AMP, ASCO and CAP ESMO Scale of Clinical Actionability for molecular Targets (ESCAT) ESCAT različice razreda II (ESCAT TierII) • A –nivo • razičica/biomarker, ki napove odziv - z retrospektivnimi študijami dokazana pomembna korist za bolnika zdravljenega z določenim zdravilom, če je ima njegov tumor to specifično gen etsko različico (tarčo) • B –nivo • razičica/biomarker, ki napove odziv - Vsaj ena prospektivna študija kaže na boljši odziv na zdravjenje pri določenem tipu tum orja s specifično genetsko spremembo Različice razreda III (TierIII) • Genetska različica, pri kateri je pri drugem tipu r aka jasno dokazana korist uporabe določenega zdravila Različice razreda IV (TierIV) A -nivo: • Preklinične študije kažejo na potencialno uporabnost specifične genetske spremembe kot tarče za zdravilo B –nivo: • Spremembe v signalni poti, ki bi po „in silico“ pre dikcijskih orodjih povzročila spremembo občutljivosti na določ eno zdravilo diagnostični/prognostičnibiomarkerji in različice, ki napovedujejorezistenco NISO zajeti diagnostični/prognostičnibiomarkerji SOzajeti 63 Različice z neznanim kliničnim pomenom AMP/ASCO RazličicerazredaIII(Tier III) Različice z neznanim kliničnim pomenom Joint Consensus Recommendation by AMP, ASCO and CAP ESMO Scale of Clinical Actionability for molecular Targets (ESCAT) ESCAT RazličicerazredaX (ESCAT TierX) Različice z neznanim kliničnim pomenom Gene Alteration Prevalence ESCAT KRAS NRAS Mutations (resistance biomarker) 44% 4% Not applicable BRAF V600E Mutations 8.5% IA MSI-H 4%–5% IA NTRK1 Fusions 0.5% IC ERBB2 Amplifications 2% IIB PIK3CA Hotspot mutations 17% IIIA ATM Mutations 5% IIIA MET Amplifications 1.7% IIIA AKT1 E17K Mutations 1% IIIA TMB-high in MSS 1% IIIA RET Fusions 0.3% IIIA ALK Fusions 0.2% IIIA Genetske spremembe pri metastatskem raku debelega čr evesa in danke (spremembe ESCAT razred I/II/III) AMP/ASCOrazred AMP/ASCO različica razreda I AMP/ASCO različica razreda II Mosele F et al. Recommendations for the use of next-genera tion sequencing (NGS) for patients with metastatic cance rs: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020 Aug 24:S0923- 7534(20)39971-3. doi: 10.1016/j.annonc.2020.07.014. Epub ahead of print. PMID: 32853681. Niso opisane v NCCN smernicah za rak debelega črevesa 64 Klinično pomembne različice za pacientov tip raka AMP/ASCO razredI Druge najdbe Različicez možnimkliničnimpomenom–AMP/ASCO razredII Različicez neznanimkliničnimpomenom–AMP/ASCO razred III Seznam tarčno analiziranih genov* Izvidgenotipizacijetumorjadebelegačrevesa Ocena TMB Opis metod in omejitve Uporabljena klasifikacija Seznam sekvenciranih genov / preiskovanih tarč 65 Breme somatskih mut a cij v tumorju (angl. tumor mutational burden -TMB ) • „ Tumor mutational burden“ (TMB) je število ali gostota p ridobljenih različic v kodirajočih regijah tumorskega genoma . • TMB korelira s številom neo-antigenov in napoveduje odgovor na zdravljenje z imunoterapijo z zaviralci P D-1, PD-L1, CTLA- 4 (“immune-checkpoint inhibitors”) V različnih študijah je TMB podan kot: • Gostota mutacij - število pridobljenih (somatskih) mut acij na 1 megabazo(no./Mb) ( 1x10 6 baznih parov DNA) • celokupno število pridobljenih (somatskih) mutacij na eksom (no. per exome) Metode določanja TMB–Next generation sequencing NGS • Sekvenciranje celega genoma (WGS) ali eksoma (WES) – referenčna ocena TMB • Sekvenciranje večjih večgenskih panelov genov (>1Mb) – pr. TSO500 • Sekvenciranje “manjših” večgenskih panelov genov (cca 0.5Mb) – preračun – ocena TMB – pr.TST170 Razlikovanje med zarodnimi in somatskimi različicami : • Sekvenciranje tumorskega in normalnega tkiva – referenčna ocena TMB • Izolčanje verjetno zarodnih različic (če so opisane v GnomAD, ClinVar kot zarodne), izločanje “hot spot” mutacij - s pomočjo bioinformatskih orodij in podatkovnih baz Različno podajanje TMB • število mutacij na megabazo(no./Mb) ( 1x10 6 baznih parov DNA) • številomutacijnaeksom(no. per exome) DoločanjeTMB z večjimivečgenskimipaneli: (ceneje in časovno ugodno) ocene se lahko med seboj razlikujejo • zaradi različnega nabora genov • zaradi različnega protokola izračunavanja TMB DoločanjeTMB z WGS aliWES -ReferenčnaTMB: • Določanje z genomskim (WGS) ali eksomskim sekv. (WES) • Izločanje zarodnih mutacij z primerjavo tumor/normal (r eferenca) ali z bioinformatskim orodjem (dražje in časovno zahtevno) Različnovključevanjerazličihvrstsomatskihrazličicv TM B: • “missense” = zamenjava/delecija/insercijaaminokislin e • vsene-sinonimne • vsene-sinonimnein sinonimne Stenzinger A, et al., Tumor mutationalburdenstandard izationinitiatives: Recommendationsfor consistenttum or mutationalburdenassessment in clinicalsamplesto guid eimmunotherapytreatmentdecisions. GenesChromosomes Cancer. 2019 Aug;58(8):578-588. doi: 10.1002/gcc.22 733. Epub2019 Mar 7. PMID: 30664300; PMCID: PMC6618 007. Friends of Cancer Research (Friends) and the Qualit y Assurance Initiative Pathology (QuIP 66 WES-št. mutacijnaexon: • cca 100-178 per exome (nonsyn) B reme somatskih muatcij v tumorju (TMB) Kje je meja TMB, pri kateri je pričakovan odgovor na zdravljenje z imunterapijo ? Določanjez večjimipaneli(min 0.8Mb): Meja cca 10 – 13 mut/MB (syn+nonsyn) (ekvivalent 200 mut per exon (syn+nonsyn) za solidne tumorje Samstein, R.M., Lee, CH., Shoushtari, A.N. et al. Tumor mutational load predicts survival after immunother apy across multiple cancer types. Nat Genet 51, 202–206 (2019). https://doi.org/10.1038/s41588-018- 0312-8 Vzorci mutacij v tumorju (angl. mutational signatures ) • so posledica različnih eksogenih in endogenih proce sov Vzorec mutacij je rezultat: • poškodb in/ali modifikacij DNA • popravljanja DNA • podvojevanja DNA • Vzorec mutacij v genomu tumorja (oz. rakave celice) je lahko seštevek več mutacijskih procesov in je lahko sesta vljen in več različnih vzorcev mutacij. • Za nekatere vzorce mutacij je znan vzrok (etiologija) 67 Vzorci mutacij v tumorju Vzorci mutacij so v grobem opredeljeni glede na opa zovani tip spremembe: 1. Vzorci mutacij na osnovi zamenjave nukleotidnihba z (1 ali 2)(base substitutions) 2. Vzorci mutacij na osnovi malih delecij in insercij (indel) 3. Vzorci mutacij na osnovi genomskih preureditev in sprememb v številu kopij (vzorci strukturnihsprememb) Testiza določanjevzorcevmutacij: • Na osnovi sekvenciranja celotnega genoma (WGS) ali eksom a (WES) • Na osnovi sekvenciranja večjega večgenskega panela (ome jeno) • Specifični testi za detekcijo točno določenega vzorca mut acij • Fragmentna analiza PCR produktov, ki pomnožijo mikrosate lite (MSI) • SNP-mikromreže ali dugi testi ocene CNA in alelnega nerav novesje (določanje HRD) 1A. Vzorci mutacij , ki temeljijo na menjavi ene nukleotidn e baz e SBS – angl. single base substitutions signatures Po klasifikaciji v COSMIC bazi: Temeljijo na deležu pojavljanja 6 menjav pirimidinskihbaz : C>A, C>G, C>T, T>A, T>C, T>G znotraj različnih trinukleotidov . • Trinukleotide tvorijo poleg C in T baz, še zraven le žeče baze na 5‘ in 3‘ koncu trinukleotida, na ta način nastane 96 možnih kombinacij trinukleotido v in s tem 96 možnih vzorcev. Pr. SBS1 -deaminacija 5-metilcitozina v timin (spontana ali encimska) -Korelira s starostjo, mitotskaura https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/signatures/SBS/S BS1.tt 68 Pr. SBS3 -okvara homologne rekombinacije okvara homologne rekombinacije (popravljalni mehani zem DNA), ki se sicer večinoma manifestira v malih indel-ih in genomskih preureditvah vendar se lahko manifestir a kot „base substitution signature“ https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/signatures/SBS/S BS3.tt 1B. Vzorci mutacij ki temeljijo na menjavi dveh nukleotidnih baz DBS – angl. doublet base substitutions signatures • Nastanejo s sočasno menjavo dveh zaporednih baz • Možnih je 78 DBS vzorcev • Se pojavljajo redkeje kot SBS Pr. DBS2 –kajenje tobaka in drugi endo ali eksogeni mut ageni npr (acetaldehid) https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/signatures 69 2. Vzor c i mutacij, ki temeljijo na manjših insercijah in delecijah ID – vzorci • ID se preferenčno pojavljajo na repetitivnih elemen tih, in dolžina ponovitev vpliva na verjetnost pojavljanja ID v njej. • Pogosteje se pojavljajo se v homopolimernih , repetitivnihi n mikrohomolognih regijah • Kategoriziranih je 83 razredov ID mutacijskih vzorc ev. Pr. ID6 -okvara homologne rekombinacije https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/signatures/ID.tt Pr. ID7 -okvara MMR popravljalnega mehanizma DNA rezulatat je mikrosatelitna nestabilnost (MSI) https://cancer.sanger.ac.uk/signatures/ID7 70 3. Vzorci struktutnih različic • Vzorci mutacij na osnovi genomskih preureditev in spre memb v številu kopij • mutacijski proces, ki povzroča preureditve, delecije, amplifikacije, reorganizacijo genomskih fragmentov v velikostnem ra zredu od ene kilobaze do celotnega kromosoma. • Li in sod. so opisali 16 vzorcev genomskih preureditev • Preureditve so lahko enostavne ali kompleksne • Lahko gre za „copy and paste“ – pr. Tandem duplication • ali pa za „cut and paste“ 12 najpogostejših vzorcev strukturnih različic BRCA1 okvara BRCA2/PALB2 okvara BRCA2/PALB2 okvara Li, Y., Roberts, N.D., Wala, J.A. et al. Patterns of somatic structural variation in human cancer genomes. Nature 578,112–121 (2020). Pan Cancer Analysis of Whole Genome (PCAWG) Sekvenciranje celotnih genomov 2658 tumorjev (iz 38 različnih tipov tumorjev) 71 poškodba DNA Okvarjena homologna rekombinacija - HRD Popravljanje DNA z drugimi manj natančnimi popravljalni mi mehanizmi (NHEJ, MMEJ, SSA) , ki ne omogočajo ohranjanja enake sekve nce. DNA se lahko podvoji ob delitvi celice, vendar je p opravljen del spremenjen. Vzorci mutacij značilni za HRD 1. vzorec mutacij na osnovi zamenjav nukl.baz : pr.SBS3 2. vzorec mutacij na osnovi malih (1-10bp) delecij/insercij : ID6 (delecije v mikrohomolognih regijah 3. Vzorci strukturnih variant : „manjše“ delecije (<50kbp) in krajše tandemske duplikacije (do 10kbp) in recipročne kompleksne strukturne variante Sekvenciranjecelega genoma Sekvenciranjeeksoma, pogojno sekv. velikih panelov „SNP-basedmicroarrays“in drugitesti, ki merijo somat ske spremembe v št. kopij in neuravnoteženostalelov: LST - large scale transitions LOH - loss of heterozygosity NtAI– no. of subchrom. regions with allelic imbalance extending to the telomere GIS – genomic instability score =LST+LOH+NtAItočk Določanje HRD in občutljivost na PARP inhibitorje 72 • Trije osnovni tipi testov za določanje HRD: 1. Določanje okvar (mutacij ali metilacije) v HRR genih ( BRCA1, BRCA2 , RAD51C, RAD51D, PALB2,…) 2. Specifični testi za detekcijo genomskih strukturnihsprememb, ki se nakopičijo v tumorjih z okvaro HRR (LST, LOH, NtAI, GIS) 3. Funkcionalni testi okvare HRR (teoretično bi nudili vpogled v trenutno stanje HRR – tudi če je prišlo ponovne obnove HRR) Določanje HRD in občutljivost na PARP inhibitorje ESMO Miller RE, et al., ESMO recommendations on predictive biomarker testing for homologous recombination deficiency and PARP inhibitor benefit in ovarian cancer. Ann Oncol. 2020 Sep 28:S0923- 7534(20)42164-7. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2102. Epub ahead of print. PMID: 33004253. Poročanje vzorcev mutacij pri genotipizaciji tumorjev – MD -OIL • Trenutno na izvidu poročamo le mikrosatelitno nestabilno st • Poročanje mutacij v genih vpletenih v HR (BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, RAD51C, …) 73 Izvid določanja mikrosatelitske nestabilnosti genetskih označevalcev v tumorskem tkivu Ocena MSI 74 Interpretacija genetskih izvidov: testiranje zarodnih različic Vita Šetrajčič Dragoš Oddelek za molekularno diagnostiko, OIL Molekularno genetsko testiranje Somatske različice iz tumorja Zarodne (germinalne) različice iz krvi Zarodne različice so prisotne v vseh celicah v telesu, tudi v tumorju. Somatske (tumorske) različice so prisotne le v tumorju. 75 Genetsko testiranje na zarodne okvare Ugotavljanje nosilcev genetskih okvar, ki so bolj og roženi, da zbolijo za rakom. Predikcijski dejavnik za zdravljenje s tarčnimi zdra vili (npr. BRCA1, BRCA2) 10 GB/pacienta IZVID 0,1 MB/pacienta Klinična interpretacija podatkov 10 MB/pacienta Ozko grlo genetskega testa je interpretacija genetskih različic! NGS 76 Visoka kompleksnost podatkov: 1. korak = Filtriranje po kvaliteti podatkov (QC) 2. korak = Filtriranje po klinični pomembnosti Genetske različice • Z našim testom za dedne oblike raka, ki obsega 113 gen ov odkrijemo 300-400 različic/pacienta – iščemo 1 patogeno (vzroč no) različico! • DNA variant = genetska različica ≠ mutacija • Različica je vsako odstopanje od referenčnega genom a (genoma „povprečne“ osebe) 77 Za vse različice, ki jih odkrijemo na nivoju DNK nas zanima njihov vpliv na protein: • Okvarjen protein • Protein se ne sintetizira • Ni vpliva na protein BRCA1 c.16T>C p.(Leu6Pro) 16 1,2,3, … Cys Gly Lys Lys Leu 16 – zaporedna številka nukleotida v genu T – referenčni nukleotid (wild type) C – spremenjen nukleotid 6 – zaporedna številka aminokisline v proteinu Leu – referenčna aminokislina (wild type) Pro – spremenjena aminokislina gen Zapis različic 78 Klasifikacija različic temelji na: Pogostost različice v splošni populaciji Segregacija različice z boleznijo Znanstvena literatura/opisi v podatkovnih bazah različic In silico predikcijska orodja patogenosti Spletna orodja za pomoč pri klasifikaciji različic Podatkovne baze klasifikacije različic • ClinVar ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ ) • LOVD v3 ( https://databases.lovd.nl/shared/genes ) • HGMD ( http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php ) – velik del baze je plačljiv • BRCA exchange (https://brcaexchange.org/) In silicoorodja za napoved patogenosti • Mutation taster • AlignGVGD • SIFT • Polyphen • EX-SKIP Varsome – spletna aplikacija za avtomatsko klasifikacijo raz ličic – pozor: nenatančna! https://varsome.com/ 79 5 4 3 2 1 Genetski izvid ACMG in AMP: • 5 razredov patogenosti • Zbiranje dokazov v prid patogenosti ali benignosti Klinično pomembne različice: Patogene in verjetno patogene različice ovzročijo okvaro proteina. Če je ugotovljena klinično pomembna različica se pacientu ponudijo: • preventivni ukrepi in nadaljnje spremljanje • tarčno zdravljenje (če je okvarjen gen predpogoj za zdravljenje npr. BRCA1 & PARPi) Klinično nepomembne različice: Benigne in verjetno benigne različice – ne povišajo ogroženosti za nastanek raka Različice nejasnega kliničnega pomena: Ni dovolj podatkov, da bi jih uvrstili med klinično pomembne ali nepomembne različice. 1 benigne različice 2 verjetno benigne različice 4 verjetno patogene različice 5 patogene različice 3 Različice nejasnega kliničnega pomena 80 Različice nejasnega kliničnega pomena angl. Variantsofuncertainsignificance(VUS) Variants of uncertain significance Ni dovolj podatkov, da bi jih uvrstili med klinično pomembne ali nepomembne različice. Vpliv na protein je neznan. Neznan vpliv na ogroženost za nastanek raka. Na podlagi VUS-a, se ne izvaja preventivnih ukrepov (upošteva se družinska anamneza). Ne vemo ali je protein okvarjen – tarčno zdravljenje na osnovi VUS-a ni indicirano (npr. v BRCA genih). Na izvidu napisane kot dodatne ugotovitve. Klasifikacija se lahko spremeni glede na nova dogna nja BRCA1:c.192T>G (p.Cys64Trp) BRCA1:c.199G>T p.(Asp67T yr) Patogena različica, razred 5 Verjetno benigna različica, razred 2 Primer klasifikacije različic 81 Kriterijis težo Izbereš(več) kriterije(v), gledenapridobljenedokaze , da prideš do končne klasifikacije • Stand alone (BA1) • Strong (BS1-4) • Supporting (BP1-6) • Very strong (PVS1) • Strong (PS1-4) • Moderate (PM1-6) • Supporting (PP1-5) Kriteriji za klasifikacijo benignih variant Kriteriji za klasifikacijo patogenih variant Dokazi za patogenost 82 Dokazi za benignost IZVID MOLEKULARNO GENETSKE PREISKAVE:GENOTIPIZACIJA D EDNIH SPREMEMB POZITIVEN IZVID NEGATIVEN IZVID PARP inhibitor PARP inhibitor 83 IZVID MOLEKULARNO GENETSKE PREISKAVE:GENOTIPIZACIJA D EDNIH SPREMEMB METODE Analizirani geni. Če je izvid negativen, nismo odkrili klinično pomembnih različic v enem izmed teh genov. Naključne najdbe: patogene različice, ki niso neposrednopovezanez razlogomnapotitveza testiranjein sobileodkritemed analizorezultatovtestiranja okvare v genih pri katerih so znani preventivni ukr epi na izvidu naključne najdbe navedene le patogene ali verjetno patogene različice –ne VUS-i. 84 Naključne najdbe, primer izvida Zaključki • Zdravljenje je indicirano le na podlagi klinično po membnih različic. • Tarčno zdravljenje ni indicirano na podlagi različi ce neznanega kliničnega pomena – VUS – razred 3 • Med genetskih testom lahko najdemo različice, ki ni so povezane s pacientovo klinično sliko = naključne najdbe. 85 MEHANIZMI POPRAVLJANJA POŠKODB NA DNA Srdjan Novaković Klinične poti testiranja MEHANIZMI POPRAVLJANJA POŠKODB NA DNA NAMEN PREDSTAVITVE Spodbuditi sodelovanje med kliničnimi oddelki in Od delkom za molekularno diagnostiko. 86 DEFINICIJA KLINIČNIH POTI Klinič ne poti so standardizirani, na dokazih temelječ i multidisciplinarni nač rti delovanja, ki opredelijo ustrezno zaporedje klinič nih posegov, č asovne okvire, mejnike in prič akovane izide za homogeno skupino bolnikov.. CILJI KLINIČNIH POTI Pomoč pri izvajanju z dokazi podprte klinič ne prakse Izboljšati klinič ne procese z zmanjšanjem tveganja Zmanjšati podvajanje z uporabo standardiziranih protokolov Zmanjšati razlike v izvajanju zdravstvenih postopkov. „ Clinical pathways are standardised, evidence-based multidisciplinary management plans, which identify an appropriate sequence of clinical interventions, timeframes, milestones and expected outcomes for an homogenous patient group (Queensland Health Clinical Pathways Board definition 2002). Clinical pathways aim tosupport the implementation of evidence-based practice improve clinical processe s by reducing risk reduce duplication through the use of a standardised tool re duce variation in health service process delivery.“ DEFINICIJA KLINIČNIH POTI .. Klinič na pot je kompleksna obravnava, ki vključ uje odloč anje in organizacijo postopkov oskrbe za natanč no določ eno skupino bolnikov v toč no določ enem obdobju. Klinič na pot vključ uje: izrecno navedbo ciljev in ključ nih elementov na dokazih temelječ e oskrbe, dobre klinič ne prakse ter prič akovanj pacientov in njihovih znač ilnosti; olajšanje komunikacije med č lani ekipe ter s pacienti in družinami; usklajevanje oskrbnega procesa z usklajevanjem vlog in zaporedjem dejavnosti multidisciplinarnega tima za obravnavo, pacientov in njihovih svojcev; dokumentacijo, spremljanje in vrednotenje odstopanj in rezultatov ter opredelitev ustreznih virov “A care pathway is a complex intervention for the m utual decision making and organisation of care proce sses for a well-defined group of patients during a well-define d period. Defining characteristics of care pathways include: An explicit statement of the goals and key elements of care based on evidence, best practice, and patient s’ expectations and their characteristics; the facilit ation of communication among team members and with patients and families; the coordination of the care process by coordinating the roles and sequencing the activi ties of the multidisciplinary care team, patients and their rel atives; the documentation, monitoring, and evaluati on of variances and outcomes, and the identification of t he appropriate resources” (The European Pathways Assoc iation - EPA, 2018a ). 87 CILJI KLINIČNIH POTI Klinične poti so orodja, ki se uporabljajo za usmerj anje na z dokazi podprtega zdravstvenega varstva. Njihov cilj je prenesti priporočila smernic v klini čne procese oskrbe upoštevajoč kulturne in okoljskedejavnike v kateri deluje zdravstvena ustanova. Klinična pot predstavlja strukturiran multidisciplin arni načrt oskrbe z naslednjimi značilnostmi: (1) uporablja se za prenos/uporabo sm ernic ali potrjenih dejstev v lokalne strukture; (2) podrobno opisuje korake med zdravlje njem ali načrte o oskrbi, poteh, algoritmih, smernicah, protokolih ali drugih „dokum entiranih ukrepih"; (3) namen klinične poti je je poenotiti oskrbo za določen kli nični problem, postopek ali del zdravstvenega varstva za določeno populacijio. Clinical pathways (CPWs) are tools used to guide ev idence-based healthcare. Their aim is to translate clinical practice guideline recommendations into clinical pr ocesses of care within the unique culture and envir onment of a healthcare institution. A CPW is a structured multi disciplinary care plan with the following character istics: (1) it is used to translate guidelines or evidence into local structures; (2) it details the steps in a course o f treatment or care in a plan, pathway, algorithm, guideline, prot ocol or other “inventory of actions”; and (3) it ai ms to standardize care for a specific clinical problem, p rocedure or episode of healthcare in a specific pop ulation. S. NOVAKOVIĆ 88 S. NOVAKOVIĆ S. NOVAKOVIĆ 89 Gene Alteration Prevalence ESCAT References BRCA1/2 Somaticmutations/deletions 9% IA De Bono J, et al.N Engl J Med.2020 93 MSI-H 1% IC Cortes-Ciriano I, et al.Nat Commun.2017 96 Abida W, etal.J Clin Oncol.2018 97 Marcus L, etal.Clin Cancer Res.2019 97 PTEN Deletions/mutations 40% IIA a AbidaW, etal.Proc NatlAcadSci.2019 98 De Bono J, et al.ClinCancerRes.2019 99 NCT03072238 100 ATM Mutations/deletions 5% IIA De Bono J, et al.N Engl J Me d.2020 93 PALB2 Mutations 1% IIB Mateo J, etal.N Engl J Med.2015 95 De Bono J, et al.N Engl J Med.2020 93 PIK3CA Hotspot mutations 3% IIIA CrumbakerM, et al.Cancers.201 7 101 AKT1 E17K Mutations 1% IIIA CrumbakerM, et al.Cancers.2017 101 GENETSKE SPREMEMBE PRI METASTATSKEM RAKU PROSTATE AMP/ASCO različica razreda I AMP/ASCO različica razreda I MoseleFet al. Recommendationsfortheuse ofnext-genera tionsequencing (NGS) forpatientswithmetastaticcance rs: a reportfrom theESMO Precision Medicine WorkingGroup. Ann Oncol. 2020 Aug 24:S0923- 7534(20)39971-3. doi: 10.1016/j.annonc.2020.07.014. Epubaheadofprint. PMID: 32853681. AMP/ASCO različica razreda II Ni opisa v NCCN smernicah; AMP/ASCO različica razreda II AMP/ASCO/CAP razred S. NOVAKOVIĆ 90 S. NOVAKOVIĆ Compelling biological evidence supports the biomarker as being predictive of response to a drug but neither biomarker and drug are standard of care MEHANIZMI POPRAVLJANJA POŠKODB NA DNA CILJI PREDSTAVITVE • Ustrezna umestitev molekularne diagnostike v onkolo ške smernice. • Opredelitev tarčnih genskih panelov, ki v realnem č asu imajo klinično uporabno vrednost: za diagnostiko in zdravljenje. • Dogovoriti ustrezne algoritme za neposredno napotov anje bolnikov na molekularno- genetske preiskave. • Opredeliti katere bolnike je potrebno pošiljati na NGS konzilij pred naročanjem molekularno-genetskih preiskav. • Predvideti ustrezne/sprejemljive/mogoče časovne int ervale za izdelavo izvidov. • Opredeliti dostop do izvidov, ki se nanašajo na zar odne spremembe in ravnanje s temi izvidi oz. bolniki. 91 ESMO priporočila za določanje molekulatnih tarč DOC.DR. CVETKA GRAŠIČKUHAR, DR. MED. DIO 2020 1 Konflikt interesov Svetovalni odbori ali predavanja: Roche, MSD, Amgen , Pfizer, Lilly, Merck, Novartis DIO 2020 2 92 Pregled predavanja  Ozadje potrebe za implementacijo izsledkov ,precisi on medicine' v klinično prakso  Namen izdelave ESMO priporočil za klinično uporabo izsledkov molekularnega testiranja (ESCAT)  Predstavitev ESCAT klasifikacije  ESMO priporočila glede ESCAT klasifikacije po posam eznih rakih  Primer  Zaključek DIO 2020 3 Precision/personalisedmedicine Precision medicine: izvajanje th. intervencij prilagojeno individualnim značilnostim bolnika in njegovega tumorja Zakaj ne personalizirana medicina: -zmota, da je th. narejena samo za enega bolnika -pri odločanju vplivajo bolnikove preference, kognitivni aspekti, komorbidnosti (le biomarker!) -'precision medicine' bolje odraža visoko natančno tehnologijo, ki omogoča do baznega para natančno analizo genoma raka DIO 2020 4 93 43 terminusov DIO 2020 5 Waterfallplot DIO 2020 6 94 Ozadje potrebe za implementacijo izsledkov ,precisionmedicine' v klinično prakso  Povečuje se znanje o biologiji raka  Povečuje se dostopnost do tehnologij za sekvencioni ranje genoma  Namesto nekaj 'hotspot' analiz se naredi širokospek tralno sekvencioniranje ali celo sekv. celotnega gen oma  Vedno več bolnikov opravi sekvencioniranje tumorja  Uveljavlja se zdravljenje raka na podlagi genomskih sprememb  Tveganja: interpretacija rezultatov  Ločevanje med rezultati: ki imajo preliminarni klin ični ali predklinični pomen od hipotetičnih ujemanj molekularne tarče in potencialnega zdravila  Riziko precenjevanja potencialne dobrobiti  Tveganje za bolnika: pomanjkanje jasne prioritizaci je (kaj je klinično pomembno)  Lahko bi prejel neučinkovito zdravilo, ki potencial no ustreza molekularni tarči (ki še klinično ni bil a preizkušena)  Spremembe s kliničnim pomenom pa bi bile spregledan e DIO 2020 7 Bariere za implementacijo genomskih rezultatov v klinično prakso SPECIFIČNE ZA RAKA Evolucija raka Prostorska heterogenost Otežena biopsija metastate Dominirajo LOF vs. onkogenim dogodkom Majhni biopsijski vzorci, fragmentirana DNK DOSTOPNOST TEHNOLOGIJE Neenaka dostopnost v različnih zdrav. sistemih Finančna toksičnost (zavarovalnice) Testiranje 1 biomarkerja ali multiple ANALIZA Analitska validacija Klinična kvantifikacija Bioinformatika INTERPRETACIJA PODATKOV Ni standardiziranih interpretacijksh sistemov za somatske variante Odkrivanje novih somatskih variant Izmenjava podatkov Pomanjkanje ekspertize na konzilijih (MTD) DIO 2020 8 95 ESMO projekt: ESCAT priporočila  projektna skupina znotraj Translation Research and Precision Medicine Working Group  Enoten okvir za klasifikacijo molekularnih tarč gle de na dokaze za klinično uporabnost  Enoten jezik za zdravnike in odločevalce za zdravil a  Dinamičnost razvrščanja:  Ko bodo novi rezultati kliničnih raziskav, se bodo tarče premikale iz enega nivoja v drugega  Tarče bodo pri različnih rakih na različnem nivoju (glede na klinični pomen) DIO 2020 9 DIO 2020 10 96 ESCAT: E SMO S cale for C linical A ctionabilityof molecular T argets  6 stopenj (ESCAT tiers) dokaza klinične učinkovitosti molekularne tarče: gl ede na pomen za zdravljenje bolnikov  ESCAT Tier 1: tarče so primerne za rutinsko uporabo v klinični praksi, priporoča se specifično zdravilo, če se zazna specifična molekularna spreme mba  ESCAT Tier 2: tarča v raziskavah v populaciji bolnik ov z verjetno koristjo od tarčne terapije; potrebni so dodatni podatki  ESCAT Tier 3: klinična korist je bila predhodno doka zana pri drugem tipu raka ali za sorodne tarče  ESCAT Tier 4: predklinični dokazi za delovanje (,acti onability')  ESCAT Tier 5: dokazi o relevantni antitumorski aktivn osti, vendar brez klinično pomembnega benefita v samostojnem zdravljenju, vendar možen raz voj kot ko-tarčni pristop  ESCAT Tier 6: ni dokaza za delovanje (,no actionabil ity') DIO 2020 11 Clinical utility class DIO 2020 12 97 ESCAT tier Potrebna stopnja dokaza Klinični pomen razreda Klinična implikacija Primerno za rutinsko klinično uporabo Tier/stopnja 1:  Ujemanje molekularne spremembe in zdravila  je povezano z izboljšanjem izida v klinični raziskavi I-A: prospektivna randomizirana raziskava: specifični tip tumorja, klinično pomembno izboljšanje izida - PREŽIVETJA Izboljšan klinični izid v prospektivni raziskavi Dostopnost zdravila mora biti standard zdravljenja I-B: prospektivna, nerandomizirana raziskava, dokaz: klinično pomemben benefit glede na ESMO MBCS 1.1. v biomarker- selekcionirani populaciji I-C: klinične raziskave pri različnih tumorjih ali ,basket' raziskavah, podoben benefit je bil pri različnih tumorjih DIO 2020 13 DIO 2020 14 Tier IA 98 DIO 2020 15 Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised pha se 3 trial Dr Rafael Rosell et al., 2012. DOI:https://doi.org/1 0.1016/S1470-2045(11)70393-X Tier IA DIO 2020 16 Tier IA 99 DIO 2020 17 ROS1 rearrangement: 1-2% NSCLC Tier IB: ROS1 rearrangement in NSCLC: eligibility for crizotinib or ceritinib therapy Crizotinib in ceritinib inhibirata ALK, ki se je izkazal za tier IA tarčo pri NSCLC. Glede na redkost ROS1 velika randomiz. Študija ne bi bila izvedljiva v doglednem času, zato je velik klinični benefit dovolj za implementacijo v klinično uporabo.  Anti-PD-L1 terapija s pembrolizumabom je bila učinkovita ne glede na histološki tip  agnostična indikacija klasifikacija v ESCAT tier IC: klinične raziskave pri multiplih tumorjih ali ,basket' raziskavah, podoben benefit je bil pri razl ičnih tumorjih DIO 2020 18 NTRK MMR deficient cancers  NTRK ima višjo prevalenco pri zelo redkih rakih  Faze III raziskave ne bodo nikoli izvedene  Pri običajnih pogostih rakih je nizka prevalenca NTRK fuzije  Pri basket študijah je bil vidna podobna dobrobit pri različnih vrstah tumorjev  Trajanje odgovora je dolgo  (v nerandomiziranih raziskavah je težko evaluirati OS) 100 DIO 2020 19 DIO 2020 20 101 ESCAT tier Potrebna stopnja dokaza Klinični pomen razreda Klinična implikacija Raziskovalno zdravilo Tier/stopnja II tarča -zdravilo  JE POVEZANA z antitumorskim učinkom  stopnja dobrobiti (benefita) ni znana II-A: retrospektivne raziskave s specifično alteracijo pri specifičnem tumorju : klinično pomemben benefit z zdravilom glede na tiste brez alteracije Zdravilo aplicirano v populaciji z molekularno pomankljivostjo verjetno izboljša klinični izid pri določenem tumorju. Potrebni so dodatni podatki. Priporoča se zdravljenje in spremljanje učinkovitosti v okviru  prospektivnega kliničnega registra ali  prospektivne klinične raziskave II-B: prospektivne klinične raziskave pri specifičnem tumorju : POVEČAN ODGOVOR, ni pa še podatka o PREŽIVETJU DIO 2020 21 DIO 2020 22 40% napred. rakov prostate: PTEN loss Splošna populacija: ni podaljšan PFS: Retrospekt. analiza pa pokaže značilno zmanjšanje r izika radiološkega progresa pri PTEN loss populaciji Poteka prospektivna faza III raziskava; če+: Tier I Tier II A 102 DIO 2020 23 Tier IIB Potrebne nadaljnje raziskave, ali povečan RR pomeni daljše preživetje ESCAT tier Potrebna stopnja dokaza Klinični pomen razreda Klinična implikacija Hipotetična tarča Tier /stopnja III tarča -zdravilo  je DOMNEVNO POVEZANA z antitumorskim učinkom  DOMNEVA TEMELJI na o raziskavah na drugih tumorjih ali o na podobni molekularni tarči (PALB2 loss: PARP inh/ BRCA1/2) III-A: klinična dobrobit je bila pokazana v Tier I in Tier II, vendar pri drugem tumorju. Doslej malo/nič dokazov za bolnikov specifičen rak ali različne rake Zdravilo je pokazalo dobrobit pri molekularno definiranem podtipu drugega tumorja, ali z drugo mutacijo v istem genu Učinkovitost je pričakovana, vendar ni dokazana Priporoča se pogovor z bolnikom o  Vključitvi v raziskavo III-B: alteracija je podobno napovedovala funkcionalni pomen, kar je bilo dokazano v Tier I pri istem genu ali signalni poti , vendar nima pritrdilnih kliničnih podatkov DIO 2020 24 103 DIO 2020 25 Tier IA Tier IIIA Ni avtomatsko Tier IC, ker se antitumorska aktivnost razlikuje na podtip raka DIO 2020 26 Tier IB, open label phase III 104 ESCAT tier Potrebna stopnja dokaza Klinični pomen raz reda Kliničnaimplikacija Hipotetična tarča Tier IV  Predklinični dokaz delovanja IV A: molekularna sprememba ali funkcionalno podobna sprememba vpliva na senzitivnost za zdravilo  Dokazi in vitro (v epruveti) in  in vivo (živ organizem) IV B: delovanje predvideno  in silico (virtualno računalniško v silicijevem čipu)  Na učinkovanje se sklepa iz predkliničnih raziskav  Ni konkluzivnih kliničnih raziskav  Zdravljenje ev. le v okviru zgodnjih kliničnih raziskav (faza I)  Seznaniti bolnika o tem, da ni kliničnih podatkov Razvoj kombinacije Tier V  So dokazi o relevantni antitumorski aktivnosti  brez klinično pomembnega benefita v samostojnem zdravljenju Prospektivne raziskave so pokazale objektivni ODGOVOR, ni pa izboljšanega IZIDA ZDRAVLJENJA  Zdravilo je aktivno, vendar ne podaljša PFS ali OS  Mehanizem adaptacije?  ev. zdravljenje v okviru klinične raziskave s kombinacijo zdravil Razvoj kombinacije Tier X Ni dokaza o učinkovanju Ni dokaza, da je genomska sprememba pomembna za terapevtsko učinkovitost Ni predkliničnih ali kliničnih dokazov, da je genomska alteracija sploh potencialna terapevtska tarča Najdba naj se ne upošteva pri kliničnih odločitvah IN silico: virtualno iskanje novih zdravil, pri katerem iz računalniške baze podatkov o geometriji in fizikalnokemijskih lastnosti velike množice spojin iščemo spojino, ki se dobro prilega računalniškemu modelu ciljanega celičnega proteina. DIO 2020 27 https://blog.aacr.org/wp-content/uploads/2018/08/GE NIE-map.jpg https://cancerdiscovery.aacrjournals.org /content/candisc/7/8/818/F1.medium.gif AACR Project GENIE is a publicly accessible international cancer registry of real-world data assembled through data sharing between 19 of the leading cancer centers in the world. www.cbioportal.org/genie/ PROSTO DOSTOPNO PREKO POTRALA: DIO 2020 28 105 DIO 2020 29 ESMO PrecisionMedicine WorkingGroup  Klinična uporabnost NGS  Študije so pokazale, da NGS dobro detektira dominant ne klonalne alteracije  Tehnologija multigenskega testiranja je razvita in š iroko implementirana  Ni priporočil s strani znanstvenih združenj glede i mplementacije v dnevno klinično prakso  Zastavili so si 2 vprašanji  Ali naj se NGS uporabljajo v vsakodnevni praksi?  Če da, kateri paneli genov?  Upoštevati je treba 3 vidike:  Vidik javnega zdravja  Vidik akademskih raziskovalnih centrov  Vidik posameznega bolnika DIO 2020 30 106 Annals of Oncology 2020 311491-1505DOI: (10.1016/j.annonc.2020.07.014) 8 rakov z največjo smrtnostjo: katere so alteracije z možnostjo izvedbe terapije ESCAT rangiranje vsake alteracije % bolnikov, ki ima alteracijo stopnje I + število alteracij stopnje I % bolnikov, ki ima alteracijo stopnje II-IV Uporaba NGS se svetuje v kliničnih raziskovalnih centrih vrednost Uporaba NGS se svetuje v vsakodnevni praksi Zunanji pregled ekspertov in panela Ni vpliva na javno zdravje Socioekonomske študije. NSCLC: NGS je zmerno ,cost-effective' DIO 2020 31 ESMO: NGS se lahko rutinsko uporablja, če ni bistvenih dodatnih stroškov v primerjavi z manjšimi paneli DIO 2020 32 Lista genomskih alteracij glede na ESCAT stadije za napredovali neskvamozni nedrobnocelični rak plju č (NSCLC) Gen Sprememba Prevalenca ESCAT stopnja /zdravil0 EGFR Običajne mutacije (del19, L858R) Pridobljena T790M v eksonu 20 Neobičajne EGFR mutacije (G719X v eksonu 18, L861Q v eksonu 21, S768I v eksonu 20) Insercije eksona 20 15% (Azijci 50 - 60%) 60% EGFR mutiranih NSCLC 10% 2% IA /TKI IA IB /afatinib, osimertinib poziotinib IIB ALK Fuzija (mutacije kot mefanizem rezistence) 5% IA ALK inhibitorji MET Mutacija eksona 14 ( skipping ) Fokalna amplifikacija (pridobljena rezistenca na EGFR TKI pri EGFR mutantnih tumorjih) 3% 3% IB /MET - TKI krizotinib, tepotinib… IIB BRAF V600E Mutacija 2% IB /dabrafenib - vemurafenib ROS1 Fuzija (mutacija kot mehanizem rezistence) 1 - 2% IB /krizotinib, ceritinib, enterctinib NTRK Fuzija 0,23- 3% IC /larotrektinib, entrektinib RET Fuzija 1 - 2% IC /LOXO - 292 KRAS G12C Mutacije 12% IIB ERBB2 Amplifikacije, ‚hot s pot‘ mutacije 2 - 5% IIB BRCA1/2 Mutacije 1,2% IIIA PIK3CA ‚ H otspot‘ mutacije 1,2 - 7% IIIA NRG1 Fuzija 1,7% IIIB 107 DIO 2020 33 ESMO: NGS se lahko rutinsko uporablja, če ni bistvenih dodatnih stroškov v primerjavi z manjšimi paneli Lista genomskih alteracij glede na ESC AT stadije za napredovali rak prostate Gen Sprememba Prevalenca ESCAT stopnja BRCA1/2 Somatske mutacij e/delecije 9% IA /PARP inhibito r ji MSI - H 1% IC /pembrolizumab PTEN Delecij e, mutacije 40% IIA /AKT inhibitorji ipatasertib ATM Delecij e, mutacije 5% IIA PALB2 M utacije 1% IIB PIK3CA ‚ Hotspot ‘ mutacije 3% IIIA AKT1 E17K Mutacije 1% IIIA DIO 2020 34 108 ESMO: NGS se lahko rutinsko uporablja, če ni bistvenih dodatnih stroškov v primerjavi z manjšimi paneli Lista genomskih alteracij glede na ESC AT stadije za napredovali holangiokarcinom Gen Sprememba Prevalenca ESCAT stopnja IDH1 Mutacije 20% IA /ivosidenib FGRF2 Fuzije 15% IB /pemigatinib MSI - H 2% IC /pembrolizumab NTRK Fuzije 2% IC / entre ktinib , larot r e ktinib BRAF V600E Mutacije 5% IIB ERBB2 Amplifikacije Mutacije 10% 2% IIIA PIK3CA ‚Hotspot ‘ mutacije 7% IIIA BRCA1/2 Mutacije 3% IIIA MET Amplifikacie 2% IIIA DIO 2020 35 Napredovali ca. ovarija BRCA 1/2 mutacija Origo ignota? ESMO: NGS se lahko rutinsko uporablja, če ni bistvenih dodatnih stroškov v primerjavi z manjšimi paneli DIO 2020 36 109 ESMO ne priporoča rutinsko uporabo NGS, lahko pa je alternativa PCR testom, če ne predstavlja dodatnih stroškov glede na rutino Lista genomskih alteracij glede na ESC AT stadije za kolorektalni rak Gen Sprememba Prevalenca ESCAT stopnja KRAS NRAS Mutacija (merker rezistence) 44% 4% NA BRA F V600E M utacije 8,5% IA /enkorafenib MSI - H 4- 5% IA /pembrolizumab NTRK1 Fuzije 0,5% IC /entrektinib larotrektinib ERBB2 Amplifikacije 2% IIB PIK3CA Hotspot mutacije 17% IIIA ATM Mutacije 5% IIIA MET Amplifikacije 1,7% IIIA AKT1 E17K Mutacije 1% IIIA TMB-hihg in MSS 1% IIIA RET Fuzije 0,3% IIIA ALK Fuzije 0,2% IIIA DIO 2020 37 ESMO ne priporoča rutinsko uporabo NGS! Lista genomskih alteracij glede na ESC AT stadije za metastatski rak dojke Gen Sprememba Prevalenca ESCAT stopnja ERBB2 Amplifikacija Hotspot mutacije 15 - 20% 4% IA /antiHER2 th. IIB/neratinib PIK3CA Hotspot mutacije 30 - 40% IA /alpelisib BRCA1/2 Zarodne mutacije Somatske mutacije 4% 3% IA /PARP inhibitorji IIIA MSI - H 1% IC /pembrolizumab NRTK Fuzije 1% IC /entre ktinib , larottektinib ESR1 Mutacije (mehanizem rezistence) 10% IIA PTEN Mutacije 7% IIA AKT1 E17K Mutacije 5% IIB NF1 Mutacije (biomarker rezistence) 6% NA MDM2 Amplifikacije 1% IIIA ERBB3 Mutacije 2% IIIB DIO 2020 38 110 Lista genomskih alteracij glede na ESC AT stadije za napredovali skvamozni nedrobnocelični rak pljuč (NSCLC) Gen Sprememba Prevalenca ESCAT stopnja NTRK Fuzije 0,23- 3% IC PIK3CA ‚ Hotspot ‘ mutacije 16% IIIA BRCA 1/2 Mutacije 1,2% IIIA ESMO ne priporoča rutinsko uporabo NGS! Lista genomskih alteracij glede na ESC AT stadije za rak želodca Lista genomskih alteracij glede na ESC AT stadije za rak pankreasa Lista genomskih alteracij glede na ESC AT stadije za HCC DIO 2020 39 DIO 2020 40 Primer bolnice, rak dojke Izvid testiranja zarodnih mutacij Izvid testiranja somatskih mutacij 111 DIO 2020 41 Lista genomskih alteracij glede na ESCAT stadije za metastatski rak dojke Gen Sprememba Prevalenca ESCAT stopnja ERBB2 Amplifikacija Hotspot mutacije 15 - 20% 4% IA /antiHER2 th. IIB/neratinib PIK3CA Hotspot mutacije 30 - 40% IA /alpelisib BRCA1/2 Zarodne mutacije Somatske mutacije 4% 3% IA /PARP inhibitorji IIIA MSI - H 1% IC /pembrolizumab NRTK Fuzije 1% IC /entrektinib, larottektinib ESR1 Mutacije (mehanizem rezistence) 10% IIA PTEN Mutacije 7% IIA AKT1 E17K Mutacije 5% IIB NF1 Mutacije (biomarker rezistence) 6% NA MDM2 Amplifikacije 1% IIIA ERBB3 Mutacije 2% IIIB Zaključki  ESCAT predstavlja harmoniziran sistem za poročanje klinično pomembnih genomskih najdb: gre za klinične 'evidence-based' kriterije za izbiro tarčne terapije na osnovi genomskihnepravilnosti raka  Namen: olajšati interpretacijo NGS poročila zdravni kom in bolnikom (izboljšanje obravnave, pričakovanj bolnika in zdravnika, olajša komunikaci jo)  Korak naprej pri implementaciji precision medicine v rutinsko klinično obravnavo  Potrebna bo dinamična podatkovna baza, kjer bodo sp roti inkorporirani prihajajoči podatki  ESMO: Klinični raziskovalni centri naj bolnike, ki imajo z NGS izvide, vključujejo v klinične raziskave in prospektivno zbirajo podatke za čimbolj optimalno uporabo informacij, pridobljenih z NGS DIO 2020 42 112 KORAK NAPREJ pri zdravljenju onkoloških bolnikov. Datum priprave informacije: september 2020 SI-1044 AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55, 1000 Ljubljana, t. 01/51 35 600. Primer bolnika z razsejanim adenokarcinomom pljuč z ALK prerazporeditvijo Aleksandra Sokolova Mentorica: mag. MojcaUnk, dr. med. 20. 11. 2020, Onkološki inštitut Ljubljana PrvipreglednaOI, februar2018: moški, star 37 let ANAMNEZA Družinska anamneza: oče rak mehurja Dosedanje bolezni: epilepsija od otroštva, na antie pileptični terapiji (Depakine chrono 500 mg/dan), brez napadov Nekadilec Simptomi: o 3 mesece suh kašelj o 14 dni tiščoča bolečina v epigastriju in tiščanje o koli pasu o brez nevrološke simptomatike KLINIČNI PREGLED PS po WHO 1, brez pomembnih odstopanj od normale LABORATORIJSKI IZVIDI CRP 15, ostalo v mejah normale. 113 Diagnostika, januar2018 ☢ CT PRSNEGA KOŠA • 3x6 cm tumor v DSpR , ki zožuje bronh za DSpR • patološka subkarinalna bezgavka (1.3 cm) • zasevkiv pljučih • limfangiokarcinomatoza pljuč • obojestransko manjši plevralni izliv (do 1 cm) ☢ CT TREBUHA • patološke trebušne bezgavke (ob porti hepatis, aortokavalno, paraaortalno, v mezenteriju) • zasevek v desni nadledvičnici (3 cm) ☢ CT GLAVE Številni zasevki v možganih , največji 17 mm BRONHOSKOPIJA Za tumor suspektno spremenjena sluznica v zaprtem b ronhu za DB7, poudarjen kapilarni pletež obojestransko Histolopatološki izvid biopsije bronha: adenokarcinom, ALK pozitiven (IHC) Rakpljučz ALK prerazporeditvijo Sánchez-Herrero et al. Advances in Laboratory Medici ne 2020; Seebacheret al. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 2019; Golding et al. Molec ular Cancer 2018; Chia et al. Clinical Epidemiology 2014 konstitutivno aktiviran ALK receptor adenokarcinom mlajši (srednja starost 55 let) nekadilc i (70%) razsejana bolezen 30-40% zasevki v CŽS ob dg. ALK = anaplastična limfomska kinaza – transmembranski receptor iz skupine tirozinskih kinaz ALK fuzijski onkogen translokacija/inverzija v genu ALK •NPM1-ALK pri anaplastičnem velikoceličnem limfomu 1994 •EML4-ALK pri raku pljuč 2007 •odobren prvi ALK zaviralec krizotinib 2011 3-7% neploščatoceličnih NDRP 114 primarno metastatski ALK pozitiven adenokarcinom pljuč 6 cm tu v DSpR subkarinalne bezgavke zasevki: -pljuča, -limfangiokarcinomatoza pljuč, -trebušne bezgavke, -desna nadledvičnica, -CŽS. Inicialni stadij: cT3N2M1c PrvipreglednaOI, februar2018: moški, star 37 let Zdravljenje? ALEX: alektinib vs krizotinib v 1. liniji ALUR: alektinib vs KT (docetaksel ali pemetreksed) v 3. liniji po krizotinibu in KT Pojavnost zasevkov v CŽS Bolniki z zasevki v CŽS Bolniki brez zasevkov v CŽS Novelloet al. Ann Oncol 2018; T. Mok et al. Ann Oncol 2020 Dobra učinkovitost alektiniba v CŽS. ALEKTINIB 115 I. red zdravljenja: ALEKTINIB Redni pregled 2 tedna po uvedbi alektiniba: izboljšanje - manj kašlja, brez bolečin, boljši apeti t; PS 0 ☢ MR glave 6 tednov po uvedbi alektiniba: Delni regres (le še 2 zasevka v možganih: 16 → 4 mm, 17 → 7 mm) I. red zdravljenja: ALEKTINIB ☢ RTG p.c. 3 mesece po uvedbi alektiniba: regres (zmanjšanje tumorja in zasevkov po pljučih, ( ni več ) regres limfangiokarcinomatoze) ☢ UZ trebuha, januar 2019: regres 116 I. red zdravljenja: ALEKTINIB ❗ Poslabšanje po 13 mesecih: slabše splošno počutje, napihnjenost po jedi, hujša nje (10 kg) PS 2, ascites ☢ difuzni progres v trebuhu punkcija ascitesa: adenokarcinoza B molekularno genetske preiskave (NGS): fuzijaHIP1(28)-ALK(20) in rezistenčna mutacija V1180L v eksonu 23 gena ALK RezistencanaALK zaviralce–VEDNO! Sánchez-Herrero et al. Advances in Laboratory Medic ine 2020; https://www.clipartbay.com/clipart/22085 slabo prehajanje zdravila v CŽS progres → ponovna biopsija 117 ALK rezistenčnemutacije Sabari JK et al. OncoTargets Ther . II. red zdravljenja: CERITINIB Redni pregled 2 tedna po uvedbi ceritiniba: izboljšanje počutja, ni več ascitesa Redni pregled 3 mesece po uvedbi ceritiniba: driska, bolečine v trebuhu PS 1-2 ☢ difuzniprogresv jetrih in CŽS (karcinoza mening) DIB zasevka v jetrih: B NGS: fuzija HIP1(28)-ALK(20) 118 III. red? Solomon et al. Lancet Oncol 2018 LORLATINIB III. red zdravljenja: LORLATINIB Redni pregled 2 tedna po uvedbi lorlatiniba: izboljšanje, brez težav; PS 0 ☢ MR glave 2 meseca po uvedbi lorlatiniba: delni regres zasevka levo okcipitalno (10->3 mm) in popoln regres meningealnih zasevkov 119 III. red zdravljenja: LORLATINIB ☢ CT prsnega koša in trebuha 4 mesece po uvedbi lorlat iniba: delni regres v jetrih, nadaljnja remisija v pljučih 6 mesecev po uvedbi lorlaFniba, fokalni progres v CŽ S → SRS SRS možganskega zasevka levo okcipitalno, nadaljuje z lorlatinibom III. red zdravljenja: LORLATINIB ❗ POSLABŠANJE po 14 mesecih: 1 mesec suh kašelj in bolečine v trebuhu, ↓apetit, hujšanje (3 kg), slabši periferni vid na D. oko PS 1, ascites ☢ difuzni progres v prsnem košu in trebuhu + CŽS? punkcija ascitesa: adenokarcinoza peritoneja B NGS: fuzija HIP1(28)-ALK(20); mutacije gena ALK: G1202A, L1196M, P1174C 120 IV. red? R. Descourt, et al. Lung Cancer 2019 BRIGATINIB Bolniki po zdravljenju z vsaj 1 ALK TKI +/- KT (večina po 2 ALK TKI) Nadzor bolezni (SD,PR,CR) pri 78% IV. red zdravljenja: BRIGATINIB ❗ Hospitalizacija 14 dni po uvedbi brigatiniba zaradi poslabšanja: oslabelost, srbečica kože, bolečine v trebuhu, inap etenca PS 2-3, ikterus, ascites hiperbilirubinemija, patološki hepatogram, iztirjen a koagulacija ☢ karcinoza žolčevodov in jeter ⛔ Brigatinib ukinjen • bolnik je v oktobru 2020 umrl 121 ALEKTINIB delni regres 13 mesecev CERITINIB delni regres 3 mesece LORLATINIB delni regres 14 mesecev BRIGATINIB progres 30 mesecev = 2.5 let Februar 2018: primarno metastatski ALK pozitiven adenokarcinom plj uč Inicialni stadij: cT3N2M1c zasevki: CŽS, pljuča, limfangiokarcinomatoza pljuč, trebušne bezgavke, d. nadledvičnica Povzetek Rak pljuč z ALK prerazporeditvijo je redka oblika r aka pljuč. Najdaljša preživetja pri zaporednem zdravljenju z v ečimi ALK zaviralci. Optimalni vrstni red zdravljenja še ni jasen. Ob progresu ponovna biopsija za določitev mehanizma rezistence. 122 Predstavitevprimerabolnika z razsejanim nedrobnoceličnim rakom pljučs prisotnoEGFR mutacijo Avtorica: Loredana Mrak, dr. med. Mentorica: mag. Mojca Unk, dr. med DNEVI INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE Ljubljana, november 2020 Klinični primer – anamneza in začetna diagnostika ♂ , 45 let, nekadilec Pridružene bolezni: • stenoza spinalnegakanala, sicer zdrav Družinska anamneza: • babica rakpljuč • stric rakgrla Simptomi: • bolečina v prsnem košu levo Status: • PS 1, brez drugih odstopov CT prsnega koša: 26 mm velika sprememba v LSR, 3 cm velika osteolizav 6.rebru levo 123 CT CŽS in trebuha: brez znakov za zasevke PET –CT: potrdi znani leziji Bronhoskopija in debeloigelnabiopsija: Patohistološki izvid : Adenokarcinom EGFR + (L858R mutacija)-RT PCR Adenokarcinompljuč, EGFR+ klinični stadij cT1b cN0 cM1b Klinični primer – dodatna diagnostika Nedrobnoceličnirak pljuč z mutacijo v genu za EGFR EGFR = tirozinkinaznireceptor, ki regulira številne tumorogeneprocese (proliferacija, apoptoza, angiogeneza, invazija) ~ 10% bolnikov z nedrobnoceličnimrakom pljuč ima prisotno aktivirajočo mutacijo >80% del 19 ali mutL858R Pogosteje pri mladih, ♀ , nekadilcih, Azijcih (30-50%) 1 Herbst. NEJM 2008 124 Klinični primer – primarno zdravljenje o Leva spodnja lobektomija+ resekcija 5.in 6.rebra lev o pT2a pN0 pM1b, R1 resekcija o Dopolnilnakemoterapija(KT)  4 x Cis/Pem Neželeni učinki G1-G2: utrujenost, slabost, nevropatija o Dopolnilnoobsevanje(RT)  TD 66 Gyv 33 fr. Neželeni učinki G1-G2: stomatitis, ezofagitis o Sledenje 14 mesecev Klinični primer – 1. razsoj bolezni po 14 mesecih CT toraksa: novonastala sprememba v desninadlaktnici Klinično: asimptomatski TH: obsevanje zasevka s TD 48 Gyv 16 fr. in uvedba denosumaba, odklonil sistemsko zdravljenje Spremljanje  Po 13 mesecih kašelj in bolečine v pooperativnibrazgotini in D roki (simptomatskonapredovanjebolezni v pljučih in kosteh) 125 Randomiziraneklinične študije EGFR usmerjene terapi je pri nezdravljenihpacientih z razsejanimnedrobnoceličnim rakom pljuč in mutacijo v genu EGFR Študija Št.Pac. Zasnova študije ORR, %* mPFS, M** mOS, M *** NEJ002 [1] 230 gefitinibproti karboplatin/paklitaksel 74 proti31 10.8 proti5.4 (P < .001) 30.5 proti23.6 (HR: 0.89) WJTOG 3405 [2,3] 172 gefitinibproti cisplatin/docetaksel 62 proti32 9.6 proti6.6 (P < .001) 34.8 proti37.3 (HR: 1.25) OPTIMAL [4,5] 165 erlotinibproti karboplatin/gemcitabine 83 proti36 13.1 proti4.6 (P < .0001) 22.8 proti27.2 (HR: 1.19) EURTAC [6,7] 174 erlotinibproti KT na bazi platine 58 proti15 9.7 proti5.2 (P < .0001) 22.9 proti19.5 (HR: 0.93) LUX-Lung 3 [8,9] 345 afatanibproti cisplatin/pemetreksed 56 proti23 11.1 proti6.9 (P = .001) 28.2 proti28.2 (HR: 0.88) LUX-Lung 6 [9,10] 364 afatinibproti cisplatin/gemcitabin 67 proti23 11.0 proti5.6 (P < .0001) 23.1 proti23.5 (HR: 0.93) FLAURA [11,12] 556 osimertinibproti gefitinib/erlotinib 80 proti 76 18.9 proti 10.2 (P<.0001) 38.6 proti 31.8 (HR: 0.80) *ORR = skupna stopnja odziva, **mPFS= srednje preži vetje brez napredovanja bolezni v ***mesecih, mOS= srednji čas celokupnega preživetja v mesecih 1. Maemondo. NEJM. 2010 2. Mitsudomi. Lancet Oncol. 2010 3. Yoshioka. ASCO 2014. Abstr 8117. 4. Zhou. L ancet Oncol. 2011 5. Zhou. Ann Oncol. 2015 6. Rosell. Lan cet Oncol. 2012 7. Khozin. Oncologist. 2014 8. Sequ ist. J ClinOncol. 2013 9. Yang. Lancet Oncol. 201510. Wu. Lancet Onco l. 201411. Soria. NEJM. 2018 12.Ramalingam. NEJM. 2 020 Klinični primer – 1. linija sistemskega zdravljenja Prične zdravljenje z erlotinibom 150mgdnevno Neželeni učinki G1: izpuščaj, driska, povišanje jetrnih transaminaz Klinično: izzvenetjebolečin in kašlja Radiološko: vsaj stagnacija bolezni Med zdravljenjem obsevanje bolečih kostnih zasevkov v obeh kolkih  Po 26 mesecih bolečine v hrbtenici (progres bolezni v kosteh in pljučih) 126 Rezistenca na 1. in 2. generacijo proti EGFR usmerjenih zdravil in tekočinska biopsija Mehanizmi rezistence na 1. in 2. generacijo EGFR TKI 1 Tekočinska biopsija 2 1 Westover. Ann Oncol.2018; 2 Lowes. IntJ MolSci. 2016 Klinični primer – 2. linija sistemskega zdravljenja  T790M iz cirkulirajočeDNA Prične zdravljenje z osimertinibom 80mgdnevno Neželeni učinki G1-G2: trombocitopenija, povišanje jetrnih transaminaz Klinično: ↓ bolečin v hrbtenici Radiološko: stagnacija bolezni Med zdravljenjem 2x obsevanje simptomatskega oligop rogresav hrbtenici  Po 21 mesecih utrujenost, izguba apetita, hujšanje, kašelj, hemoptize, bolečine (progres bolezni v jetrih in CŽS)  rebiopsijani bila opravljena 127 IMPOWER 150: RandomiziranaštudijafazeIII Atezolizumab+KT±Bevacizumab proti KT+Bevacizumab v 1. liniji zdravljenja neskvamozneganedobnoceličnegaraka pljuč Vključenih ~ 10% (124) EGFR + pacientov EGFR+ pacienti so bili vključeni po progresu ali intoleranci na ≥1 linijo tarčnega zdravljenja Skupna stopnja odziva na Atezo/KT/Beva 71% !!! 1 Reck. Lancet. 2019 Klinični primer – 3. linija sistemskega zdravljenja Prične zdravljenje s kombinacijo karbo/pakli/atezo/beva (4x kombinirano zdravljenjev znižanem odmerku z GCSF, 1x vzdrževalno) Neželeni učinki G1-G2: slabost/bruhanje, bolečine v mišicah, anemija, nevropatija,↑ krvni tlak, proteinurija Klinično: ↑ apetit, ↑telesne teže, ↓ bolečin Radiološko: delna remisija bolezni + SRS zasevkov v CŽS  Po 5. ciklusu utrujenost in porast jetrnih transamin az (progres bolezni v jetrih) PR po 4. ciklusih 128 Klinični primer – nadaljevnajesistemskega zdravljenja  L858R mutacija iz biopsije jetrnih zasevkov in iz cirkulirajočeDNA 4. linija sistemske terapije: gefitinib 250mg dnevno Neželeni učinki G1-G2: suha koža, driska, vnetje nosne sluznice Klinično: ↑utrujenosY, težko dihanje, slabost, bolečine, ↑ telesn a temperatura Radiološko: napredovanjebolezni v jetrih in prsnem košu  L858R mutacija + MET amplifikacija iz cirkulirajočeDNA Klinični primer – nadaljevanje sistemskega zdravljenja 5.linija sistemske terapije: erlotinib+krizotinib osimertinib+krizotinib (ob pojavu T790M v cirkulirajočiDNA in hepatopatiji G3) Neželeni učinki: povišanje jetrnih transaminazG3, trombocitopenijaG2 Potrebne številne redukcije in prilagoditve! Klinično: ↓utrujenosY, ↓težke sape, ↓slabosY, ~bolečine v medenici (RT) Radiološko: delna remisija bolezni  Po 5 mesecih vrtoglavice, glavobol (progres bolezni v in izven CŽS)  Rebiopsija–likvor preureditevROS1 (fuzijaSLC34A2- ROS1), cirkulirajoča DNA L858R + T790M  6. linija sistemskegazdravljenja: pemetreksedmono 1x  ††† respiratorna insuficienca ob pljučnici PR po 2M 129 Hvala za pozornost! OP+KT +RT 1. EGFT TKI 2. EGFR TKI RT+denosumab KT EGRF TKI + MET inhibitor 3. EGFR TKI KT+IT+antiVEGF > 80 mesecev, dobra kvaliteta življenja! 130 EDINI zaviralec CDK4 & 6, ki se jemlje NEPREKINJENO VSAK DAN, 2x NA DAN 1, 2, 3 Pomembno: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Pred predpisovanjem zdravila Verzenios si preberite zadnji veljavni Povzetek glavnih značilnosti zdravil. Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu Reference: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Verzenios. Datum zadnje revizije besedila: 16.1.2020. 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Ibrance. Dostop preverjen 10.4.2020. 3. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kisqali. Dostop preverjen 10.4.2020. Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o., Dunajska cesta 167, 1000 Ljub lja na, te le fon 01 / 580 00 10, faks 01 / 569 17 05 PP-AL-SI-0059, 20.04.2020, Samo za strokovno javnost. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNA ČILNOSTI ZDRAVILA Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih. IME ZDRAVILA: Verzenios 50 mg/100 mg/150 mg filmsko obložene tablete KAKOVOSTNA IN KOLI ČINSKA SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 50 mg/100 mg/150 mg abemacikliba. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 14 mg/28 mg/42 mg laktoze (v obliki monohidrata). T erapevtske indikacije: Zdravilo Verzenios je indicirano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim, na hormonske receptorje (HR – Hormone Receptor) pozitivnim in na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 – Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) negativnim rakom dojk v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali s fulvestrantom kot začetnim endokrinim zdravljenjem ali pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje. Pri ženskah v pred- in perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom gonadoliberina (LHRH – Luteinizing Hormone–Releasing Hormone). Odmerjanje in na čin uporabe: Zdravljenje z zdravilom Verzenios mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Zdravilo Verzenios v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem: Priporočeni odmerek abemacikliba je 150 mg dvakrat na dan, kadar se uporablja v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem. Zdravilo Verzenios je treba jemati, dokler ima bolnica od zdravljenja klinično korist ali do pojava nesprejemljive toksičnosti. Če bolnica bruha ali izpusti odmerek zdravila Verzenios, ji je treba naročiti, da naj naslednji odmerek vzame ob predvidenem času; dodatnega odmerka ne sme vzeti. Obvladovanje nekaterih neželenih učinkov lahko zahteva prekinitev in/ali zmanjšanje odmerka. Zdravljenje z abemaciklibom prekinite v primeru povišanja vrednosti AST in/ali ALT >3 x ZMN SKUPAJ s celokupnim bilirubinom > 2,0 x ZMN v odsotnosti holestaze ter pri bolnicah z intersticijsko pljučno boleznijo (ILD)/pnevmonitis stopnje 3 ali 4. Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 se je treba izogibati. Če se uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba znižati na 100 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek znižan na 100 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba dodatno znižati na 50 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek znižan na 50 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je mogoče z odmerkom abemacikliba nadaljevati ob natančnem spremljanju znakov toksičnosti. Alternativno je mogoče odmerek abemacikliba znižati na 50 mg enkrat na dan ali prekiniti dajanje abemacikliba. Če je uporaba zaviralca CYP3A4 prekinjena, je treba odmerek abemacikliba povečati na odmerek, kakršen je bil pred uvedbo zaviralca CYP3A4 (po 3–5 razpolovnih časih zaviralca CYP3A4). Prilagajanje odmerka glede na starost in pri bolnicah z blago ali zmerno ledvično okvaro ter z blago (Child Pugh A) ali zmerno (Child Pugh B) jetrno okvaro ni potrebno. Pri dajanju abemacikliba bolnicam s hudo ledvično okvaro sta potrebna previdnost in skrbno spremljanje glede znakov toksičnosti. Način uporabe: Zdravilo Verzenios je namenjeno za peroralno uporabo. Od- merek se lahko vzame s hrano ali brez nje. Zdravilo se ne sme jemati z grenivko ali grenivkinim sokom. Bolnice naj odmerke vzamejo vsak dan ob približno istem času. T ableto je treba zaužiti celo (bolnice je pred zaužitjem ne smejo gristi, drobiti ali deliti). Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Pri bolnicah, ki so prejemale abemaciklib, so poročali o nevtropeniji, o večji pogostnosti okužb kot pri bolnicah, zdravljenih s placebom in endokrinim zdravljenjem, o povečanih vrednostih ALT in AST. Pri bolnicah, pri katerih se pojavi nevtropenija stopnje 3 ali 4, je priporočljivo prilagoditi odmerek. Bolnice je treba spremljati za znake in simptome globoke venske tromboze in pljučne embolije ter jih zdraviti, kot je medicinsko utemeljeno. Glede na povečanje vrednosti ALT ali AST je mogoče pot- rebna prilagoditev odmerka. Driska je najpogostejši neželeni učinek. Bolnice je treba ob prvem znaku tekočega blata začeti zdraviti z antidiaroiki, kot je loperamid, povečati vnos peroralnih tekočin in obvestiti zdravnika. Sočasni uporabi induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Bolnice z redkimi dednimi motnjami, kot so intoleranca za galaktozo, popolno pomanjkanje laktaze ali malapsorpcija glukoze/galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati. Bolnice spremljajte glede pljučnih simptomov, ki kažejo na ILD/pnevmonitis, in jih ustrezno zdravite. Glede na stopnjo ILD/pnevmonitisa je morda potrebno prilagajanje odmerka abemacikliba. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Abemaciklib se primarno presnavlja s CYP3A4. Sočasna uporaba abemacikliba in zaviralcev CYP3A4 lahko poveča plazemsko koncentracijo abemacikliba. Uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 sočasno z abemaciklibom se je treba izogibati. Če je močne zaviralce CYP3A4 treba dajati sočasno, je treba odmerek abemacikliba zmanjšati, nato pa bolnico skrbno spremljati glede toksičnosti. Pri bolnicah, zdravljenih z zmernimi ali šibkimi zaviralci CYP3A4, ni potrebno prilagajanje odmerka, vendar jih je treba skrbno spremljati za znake toksičnosti. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (vključno, vendar ne omejeno na: karbamazepin, fenitoin, rifampicin in šentjanževko) se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Abemaciklib in njegovi glavni aktivni presnovki zavirajo prenašalce v ledvicah, in sicer kationski organski prenašalec 2 (OCT2) ter prenašalca MATE1. In vivo lahko pride do medsebojnega delovanja abemacikliba in klinično pomembnih substratov teh prenašalcev, kot je dofelitid ali kreatinin. Trenutno ni znano, ali lahko abemaciklib zmanjša učinkovitost sistemskih hormonskih kontraceptivov, zato se ženskam, ki uporabljajo sistemske hormonske kontraceptive, svetuje, da hkrati uporabljajo tudi mehansko metodo. Neželeni u činki: Najpogostejši neželeni učinki so driska, okužbe, nevtropenija, anemija, utrujenost, navzea, bruhanje in zmanjšanje apetita. Zelo pogosti: okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija, driska, bruhanje, navzea, zmanjšanje apetita, disgevzija, omotica, alopecija, pruritus, izpuščaj, utrujenost, pireksija, povečana vrednost alanin-aminotransferaze, povečana vrednost aspartat-a- minotransferaze Pogosti: limfopenija, povečano solzenje, venska trombembolija, intersticijska pljučna bolezen (ILD)/pnevmonitis, suha koža, mišična šibkost Občasni: febrilna nevtropenija Rok uporabnosti: 3 leta Posebna navodila za shranjevanje: Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ, Utrecht, Nizozemska. Datum prve odobritve dovoljenja za promet: 27. september 2018 Datum zadnje revizije besedila: 16 .1.2020 Režim izdaje: Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. abemaciklib vsak dan dvakrat na dan NE Molekularna diagnostika mRDČD Klinični primerbolnikaz BRAF V600E mutacijo OI Ljubljana, 19.-20.11.2020 Rozala Arko, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. Marko Boc, dr.med. Prvi pregled: september 2019 41M DA: stric pri 50.letih rak v ORL področju. Zdravila: Lekadol, Analgin, Helex, Kventiax. Alergije : zanika. Pridružene bolezni: Brez kroničnih bolezni. Leta 2013 zdravljen zaradi epiglotitisa. Poklic: Ekonomist, dela kot informatik. Socialna anamneza : živi s partnerko. Ima 9- letno hči. Alternativni pripravki: CBD smola, sladki pelin, pegasti badelj, B kompleks, aronija 131 Patohistološkiizvid Adenokarcinom, zmerno diferenciran. Pristonifragmen iviloznegaadenomaz aplazijonizke stopnje. 21. avgust 2019: Kolonoskopija Descendentnikolon: na globini 45 cm od anokutanelin ije 2x3 cm videz MALIGNEGA POLIPA, suspektno uleknjen o dno. 13.avgust 2019: CT trebuha in prsnega koša Številne patološke bezgavke, ki mestoma konfluirajo : paraaortalno, aortokavalno, retrokavalno, v hepat oduodenalnemligamentu, ob skupnem iliakalnemžilju ter mezenteriju. Difuzni jetrni zasevki. Dva suspek tnazasevka v kardiofreničnemkotu. 12. avgust 2019: Gastroskopija BREZ POSEBNOSTI 7. avgust 2019: UZ vodena punkcija bezgavke v mezen teriju ADENOKARCINOM Julij 2019: Diagnostika nepojasnjenega febrilnega stanja UZ vidne patološke bezgavke v trebuhu Analiza na prisotnost somatskih mutacij v tarčnih regijah genov z visoko frekvenco mutacij (hotspots, 35 genov), sprememb števila kopij (CNV, 19 genov) in fuzij (23 genov), na nivoju DNA in RNA. NGS 21.08.2020 Medicinska fakulteta, UNI LJ 132 Primarno metastatski, B-rafmutiran adenokarcinomdescendentegakolona z difuznimi zasevki v jetrih, v bezgavkah abdominalno in intratorakalno. PS WHO 0, KI 100% V statusu b.p. Levko: 10,4 Hb: 118 MCV: 81 Trombo: 469 Nevtro: 6,79 Elektroliti: N Dušični retenti: N AF: 6,38 gGT: 8,71 cBilirubin: 3 AST/ALT: 0,80/1,09 LDH: 4,62 Feritin: 784 CRP: 156 CEA: 7,5 CA19-9:132 STATUS LABORATORIJ BRAF Mutacija • BRAF je serin/treoninskaprotein kinaza-vpletena v signalno kaskado MITOGEN AKTIVIRAJOČA PROTEIN KINAZA (MAPK) • MAPK pot poganja celično proliferacijo, deferenciacijo, migracijo, celično preživetje ter angiogenezo • 96% BRAF mutacij T1799A transverzijev eksonu15 (zamenjava valinaminokisline: V600E) • Vodi v 10x povečano aktivno BRAF protein kinaze 133 Mutacija BRAF gena pri kolorektalnemraku • Prisotna v približno 10 % ( ženske, desnostranski t umorji, napredovali, mucinoznahistologija, dMMR) • Slabša prognoza in kemorezistentnabolezen (mOS: ≈12 mesecev) • BRAF V600E mutacija in BRAF ne-V600E mutacija • BRAF inhibitor v monoterapiji povzroči paradoksno ak tivacijo MAPK poti Caputoet al. Molecularscience 2019 134 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Ca19-9 CA19-9 I. Red FOLFOXIRI + BEVACIZUMAB 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 CEA CEA I. RED : 10.9.2019-13.11.2019: FOLFOXIRI + bevacizumab(2 meseca) • 100 % odmerek ob podpori rastnega dejavnika (lipegf ilgastrim) • Po 1Aaplikaciji  FEBRILNA STANJE, brez nevtropenije • Prejme antibiotično terapijo • Še vedno prisotna „popoldanska“ vročina 37°C ter no čno potenje (znak bolezni) • Terapijo drugačedobro prenaša z blago utrujenostjo • Slabosti in bruhanja zanika • Po 2B aplikacijiobčuten porast CA-19-9 : 1220, CEA:4 5, • Kontrolni CT (12.11.2019): Difuzni progres bolezni s progresom bolezni v jetrih 135 2015 Raziskava faze II : Vemurafenibv številnih nemelanomskihrakih z BRAF V600E mutacijo • Prva raziskava, ki je proučevala učinkovitost vemurafenibapri BRAF V600E mutiranih nemelanomskihrakih • BRAF V600E je tarčni onkogen le pri nekaterih nemelanomskihrakih • Histološka komponenta je pomembna determinanta morebitnega odgovora na zdravljenje • Vemurafenibv monoterapiji se ni izkazal za učinkovitega (paradoksna aktivacija EGRF)- RR: 0 m PFS: 4,5 meseca in mOS: 9,3 meseca • Vemurafenib+ cetuksimabpri mCRCz BRAF V600E: RR : 1, mPFS : 3,7 meseca in mOS : 7,1 meseca 122 bolnikov z nemelanomskimrakom ter BRAF V600E mutacijo (27 mCRC), ki so prejeli vemurafenib/+ cetu ksimab BEACON FAZA III raziskava metastatskegakolorektalnegaraka (februar 2019) • Preverba učinkovitosti in preliminarne učinkovitosti kombinacije tarčne terapije BRAF + MEK + EGRF inhibitorjev za BRAF V600E mCRC • Kombinacija po odpovedi terapije I. ali II. reda • Primarni izid : varnost • Sekundarni izid : učinkovitost, ORR, PFS, OS • Vključenih 30 bolnikov. Varnost in toleranca jemanja enkorafeniba, binimeti nibain cetuksimaba je obvladljiva in sprejemljiva. Učinkovitost je obetajoča v primerjavi s do sedaj d ostopnimi standardnimi zdravljenji. Po ustreznih kl iničnih preizkusih, bi lahko predstavljali nov standard zdr avljenja BRAF V600E mCRC. Stranski učinki G3-4: utrujenost (13%), anemija (10%), povišan AST (10%), okužbe sečil (10%) ORR: 48% ( 95% CI, 29,4% do 67,5%) mOS: 15,3 meseca mPFS : 8 mesecev 95 %CI, 5,6 do 9,3meseca) (95% CI, 9,6.-) 136 New Englandjournalofmedicine, September 2019: FAZA III Encorafenib, Bimetinib, in cetuksimabpri BRAF V600e mutiranem CRC • Vključenih 665 bolnikov mCRCBRAF V600E po progresu bolezni po I. ali II. redu standardne terapije Encorafenib+ binimetinib+ cetuksimab Encorafenib+ cetuksimab Cetuximab+ FOLFIRI / cetuximav +IRINO mOS : 9 mesecev mPFS : 4,3 RR : 26% NU G ≥3 : 58% mOS: 8,4 mesecev mPFS: 4,2 meseca RR: 20 % NU G≥3 : 50% mOS: 5,4 meseca mPFS: 1,5 meseca RR : 2% NU G≥3 : 61% Hitro rezistenco BRAF inhibitorjev preprečimo z dodatkom MEK inhibitorja. MEK inhibitor prida k RR, ne pa k OS. Kombinacija encorafeniba±binimetinibain cetuksimaba statistično pomembno podaljšacelokupnopreživetjein izboljšaodgovornazdra vljenjekot standarna terapija pri bolnikih z mCRCin BRAF V600E mutacijo. 137 Enkorafenibter binimetinibv Sloveniji nista dostopna! WCIGC 2016, JCO 2015 Dabrafenib+trametinib+ panitumab kombinacija je učinkovita za zavoro MAPK poti pri BRAFV600E mCRC. Kombinacija je vedno bolj učinkovita kot le BRAF inhibiro. 138 Caputo F, et al.Int. J. Mol. Sci. 2019 GASTRO KONZILIJ (13.11.2019): Kombinirano zdravljenje po shemi dabrafenib, trametin ibin cetuksimab(BRAF, MEK in EGRF zaviralec) bi bolniku lahko prineslo dob robit glede na znane podatke iz raziskav FAZE 3 (ZDA). Glede na dobro sp lošno stanje bolnika je preživetje pričakovano več kot 3 mesece. 25.11.2020uveden II red: PS po WHO 0 400 mg /m2 cetuksimaba + dabrafenib150mg/12h + trameti nib2 mg/24h (4T) • Pojav kožne toksičnosti ( obraz + trup) ter afte v ustih ( G3) -redukcija cetuksimabana 90% • MRI lumbosakralnehrbtenice zaradi bolečin ( feb. 20 20): degenerativne spremembe CT marec 2020: dober delni odgovor lezije v pljučih, metastaz v je trih in patoloških bezgavk v trebuhu CT maj 2020: progres jetrnih zasevkov, prisoten ascites (malo), b ezgavke retropritonealnoin mezenterialno so nespremenjene PFS: 5,5 meseca Nadaljuje s terapijo 139 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Ca19-9 CA19-9 I. Red FOLFOXIRI + BEVACIZUMAB 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 CEA CEA PFS: 2 meseca 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Ca19-9 CA19-9 I. Red FOLFOXIRI + BEVACIZUMAB 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 CEA CEA III. Red reindukcija: FOLFOXIRI + BEVACIZUMAB PFS: 2 meseca 140 III. Red: 15.5.2020 –11.9.2020 (4 mesece) RedindukcijaFOLFOXIRI + bevacizumab • PS po WHO 1, telesna teža stabilna • Depresija, težave s spanjem • Slabost, utrujenost, anksioznost • Napotitev v ambulanto za zgodnjo paliativno obravna voter k psihoonkologu • Na lastno željo dodatno testiranje FoundationeLiqui d. CT julij 2020: stagnacija bolezni September 2020 FoundatoneLiquidCdx 141 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Ca19-9 CA19-9 I. Red FOLFOXIRI + BEVACIZUMAB 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 CEA CEA III. Red reindukcija: FOLFOXIRI + BEVACIZUMAB IV. Red: reindukcija BRAF+MEK inhibitor + EGRF inhibitor PFS: 4 meseca PFS: 2 meseca IV. red. 11.9.2020-6.11.2020 (2 meseca): ReindukcijaDabrafenib+ trametinib+ cetuksimab • Ob povišanem Ca19-8: 978 , CEA: PROGRES • PS po WHO 1, telesna teža stabilna • Psihična obremenjenost ( anksioznost, nespečnost, utr ujenost) • Laboratorijski izvidi ter splošno stanje bolnika omo gočajo nadaljevanje zdravljenja s tarčnimi zdravili • Prisotna normocitnaanemija (Hb124) ostali izvidi v mejah normale. • Najboljši delni odgovor na kombinirano zdravljenje ( PFS 5,5 meseca) • Odločitev o ponovni uvedbi konbinacijidabrafenib+ t rametinib+ cetiksumab (100 %) • Prejme 2 ciklusa 142 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Ca19-9 CA19-9 I. Red FOLFOXIRI + BEVACIZUMAB 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 CEA CEA III. Red reindukcija: FOLFOXIRI + BEVACIZUMAB IV. Red: reindukcija BRAF+MEK inhibitor + EGRF inhibitor PFS: 4 meseca PFS: 2 meseca V. red: FOLFIRI + cetuksimab 2 meseca PROGRES 14 mesecev V. red: November 2020: FOLFIRI + cetuksimab • Ob nadaljnji rasti tumorskih markerjev Ca 19-9: 217 5 CEA: 189 PROGRES • Fizično še vedno aktiven • Prisotna nespečnost, utrujenost • PS po WHO 1, stabilna telesna teža, • Laboratorijsko priostnaanemija ( Hb111) ter blago po višan AST (0,79) CRP 180 LDH 8,6, feritin1726, ostali izvidi v mejah normale • Laboratorijski izvidi in splošno stanje bolnika dovo ljujejo uvedbo V. reda zdravljenja • FOLFIRI + cetuksimabna 14/dni. • Zdravi se 14 mesec • V dobri kondiciji ter z dobro obvladanimi stranskim i učinki sistemskega zdravljenja • Vključen v zgodnjo paliativno obravnavo ter psihoonkološko pomoč 143 Zaključki: • BRAF mutacija pri mCRC v 10% • Najpogosteje gre za BRAF V600E mutacijo • Pogostejša pri desnem kolonu • Negativni prognostični dejavnik • BRAF V600E mCRCpogosto kemorezistentna bolezen • mOS12 mesecev • Kombinacija BRAF+MEK+EGRF inhibitorja učinkovito izboljša OS in je dovolj varna za bolnika • BRAF inhibitor v monoterapijipovzroči paradoksno ak tivacijo MAPK poti • Molekularna diagnostika pomembna kot prognostični d ejavnik ter za odločitev o nadaljnjem zdravljenju po progresuna I. ali II. redu standardnega zdravljenja • V Sloveniji na voljo dabrafenib, trametinibter cetuks imabza mCRC • Za zdravljenje v trojni kombinaciji je potrebno zaprositi ZZZS na podlagi kliničnih podatkov iz FAZE III • Binimetinib, encorafenib+ cetuksimabza mCRCna voljo v ZDA (registracija FDA: april 2020) ter EU (EMA še ni registrirala) ne v Sloveniji 144 Erbitux 5 mg/ml raztopina za infundiranje Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila Sestava: En ml raztopine za infundiranje vsebuje 5 mg cetuksimaba in pomožne snovi. Cetuksimab je himerno monoklonsko IgG 1 protitelo. Terapevtske indikacije: Zdravilo Erbitux je indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom z ekspresijo receptorjev EGFR in nemutiranim tipom RAS v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi irinotekana, kot primarno zdravljenje v kombinaciji s FOLFOX in kot samostojno zdravilo pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z oksaliplatinom in zdravljenje na osnovi irinotekana ni bilo uspešno in pri bolnikih, ki ne prenašajo irinotekana. Zdravilo Erbitux je indicirano za zdravljenje bolnikov z rakom skvamoznih celic glave in vratu v kombinaciji z radioterapijo za lokalno napredovalo bolezen in v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine za ponavljajočo se in/ali metastatsko bolezen. Odmerjanje in način uporabe: Zdravilo Erbitux pri vseh indikacijah infundirajte enkrat na teden. Pred prvo infuzijo mora bolnik prejeti premedikacijo z antihistaminikom in kortikosteroidom najmanj 1 uro pred uporabo cetuksimaba. Začetni odmerek je 400 mg cetuksimaba na m 2 telesne površine. Vsi naslednji tedenski odmerki so vsak po 250 mg/m 2 . Kontraindikacije: Zdravilo Erbitux je kontraindicirano pri bolnikih z znano hudo preobčutljivostno reakcijo (3. ali 4. stopnje) na cetuksimab. Kombinacija zdravila Erbitux s kemoterapijo, ki vsebuje oksaliplatin, je kontraindicirana pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom z mutiranim tipom RAS ali kadar status RAS ni znan. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Pojav hude reakcije, povezane z infundiranjem, zahteva takojšnjo in stalno ukinitev terapije s cetuksimabom. Če pri bolniku nastopi blaga ali zmerna reakcija, povezana z infundiranjem, lahko zmanjšate hitrost infundiranja. Priporočljivo je, da ostane hitrost infundiranja na nižji vrednosti tudi pri vseh naslednjih infuzijah. Poročali so o primerih intersticijske pljučne bolezni (IPB), med katerimi so bili tudi smrtni primeri. Take bolnike je treba skrbno spremljati. Če ugotovite intersticijsko bolezen pljuč, morate zdravljenje s cetuksimabom prekiniti, in bolnika ustrezno zdraviti. Če se pri bolniku pojavi kožna reakcija, ki je ne more prenašati, ali huda kožna reakcija (≥ 3. stopnje po kriterijih CTCAE), morate prekiniti terapijo s cetuksimabom. Z zdravljenjem smete nadaljevati le, če se je reakcija izboljšala do 2. stopnje. Zaradi možnosti pojava znižanja nivoja elektrolitov v serumu se pred in periodično med zdravljenjem s cetuksimabom priporoča določanje koncentracije elektrolitov v serumu. Pri bolnikih, ki prejemajo cetuksimab v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, obstaja večje tveganje za pojav hude nevtropenije. Takšne bolnike je potrebno skrbno nadzorovati. Pri predpisovanju cetuksimaba je treba upoštevati kardiovaskularno stanje in indeks zmogljivosti bolnika in sočasno dajanje kardiotoksičnih učinkovin kot so fluoropirimidini. Če je diagnoza ulcerativnega keratitisa potrjena, je treba zdravljenje s cetuksimabom prekiniti ali ukiniti. Cetuksimab je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo keratitisa, ulcerativnega keratitisa ali zelo suhih oči. Cetuksimaba ne uporabljajte za zdravljenje bolnikov s kolorektalnim rakom, če imajo tumorje z mutacijo RAS ali pri katerih je tumorski status RAS neznan. Interakcije: Pri kombinaciji s fluoropirimidini se je v primerjavi z uporabo fluoropirimidinov, kot monoterapije, povečala pogostnost srčne ishemije, vključno z miokardnim infarktom in kongestivno srčno odpovedjo ter pogostnost sindroma dlani in stopal. V kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine se lahko poveča pogostnost hude levkopenije ali hude nevtropenije. V kombinaciji s kapecitabinom in oksaliplatinom (XELOX) se lahko poveča pogostnost hude driske. Neželeni učinki: Zelo pogosti (≥ 1/10): hipomagneziemija, povečanje ravni jetrnih encimov, kožne reakcije, blage ali zmerne reakcije povezane z infundiranjem, mukozitis, v nekaterih primerih resen. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): dehidracija, hipokalciemija, anoreksija, glavobol, konjunktivitis, driska, navzeja, bruhanje, hude reakcije povezane z infundiranjem, utrujenost. Posebna navodila za shranjevanje: Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Pakiranje: 1 viala z 20 ml ali 100 ml raztopine. Način in režim izdaje: Izdaja zdravila je le na recept-H. Imetnik dovoljenja za promet: Merck Europe B.V., Amsterdam, Nizozemska. Datum zadnje revizije besedila: maj 2019. Pred predpisovanjem zdravila natančno preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Samo za strokovno javnost. Podrobnejše informacije so na voljo pri predstavniku imetnika dovoljenja za promet z zdravilom: Merck d.o.o., Letališka cesta 29c, 1000 Ljubljana, tel.: 01 560 3810, faks: 01 560 3830, el. pošta: info@merck.si SI/ERB/0120/0001; 01/2020 Pravi čas Izbrani bolnik Naše poslanstvo se nadaljuje Najboljši odziv Molekularna diagnostika mRDČD Kliničniprimer: pomenvisokega TMB primCRC Karla Berlec, dr.med doc. dr. Martina Reberšek, dr.med Marko Boc, dr.med OI Ljubljana, 19-20.11.2020. Bolečine v trebuhu, tipanje manjše bule po desni strani trebuha, odvajanje sveže krvi na blatu, hujšanje (približno 10kg v 1 letu) Sprožena dodatna diagnostika Jeseni2019 Kliničniprimer: 33.letni A.P 145 Kliničniprimer: 33.letniA.P. Stenozanten tumor hepatalne fleksure. CT prsnega koša in trebuha s KS: brez znakov za raz soj bolezni. Operacija v SB Izola (23.12.2019): razširjena desno stranska hemikolektomija z ileodescendo-anastomozo in D3 limfadenektomijo. December 2019 nediferenciran karcinom transverznega kolona, vrašč anje v perikolično maščevje, perforacija visceralnega peri toneja, karcinomska limfangioza, resekcija v zdravo; pT4aN0 (0/49) , Izvidimunohistokemičnegabarvanjaza MMR proteinev vzorcutumorja: MLH1 ohranjena ekspresija MSH2 ohranjena ekspresija MSH6 ohranjena ekspresija PMS2 ohranjena ekspresija IHK barvanja niso pokazala izgube ekspresije MMR proteino v – verjetnost da gre za MSI –H tumor (v sklopu Lynch sindr oma) je majhna. Histološki izvid: 146 DA: Babica po očetovi strani – rak želodca, OA: Debelost v otroški dobi (shujšal 40 kg namenoma) - brez kroničnih bolezni, - zdravljenje zaradi depresije (2019) - brez redne terapije, - kadilec (16 let), - PS po WHO = 0. TUMOR: - stadij II, - slabi prognostični dejavniki: pT4a, nediferencira n karcinom, karcinomska limfangioza, - najverjetneje MSI stabilen tumor, - lab. izvidi: brez večjih odstopanj od normale. Februar 2020 –1. pregled pri internistu onkologu stadij II, MSS/pMMR , visok riziko za ponovitev bolezni 147 Skupno 6 ciklov. Po 5. ciklu: NU: utrujenost, tekoče odvajanje blata (do 4x dnevn o), tipna zatrdlina v pooperativnibrazgotini (5 x 5 cm) , TM normalna, napoten na UZ trebuha. 6. cikel predčasno zaključen zaradi poslabšanja spl ošnega stanja (utrujenost, izguba apetita, bolečina v hrbtenici). KAPECITABIN MONOTERAPIJA Februar –junij 2020 - Adjuvantno zdravljenje Hospitalizacija v SB Izola : • inapetenca, hujšanje, • pekoča bolečina v področju ledvene hrbtenice, ki se va v trebuh, • tipna zatrdlina v poop. brazgotini, ki se veča, • nespečnost, ponovno jemanje antidepresivov. Porast TM Ca 19-9: 138. UZ in CT trebuha: Metastaza parasagitalno desno ob brazgotini, 7,8 x 5,8 cm, več drobnih bezgavk v mezenteriju. Julij 2020 148 PET CT Obsežen tumorski infiltrat v desnem hemiabdomnu MR po protokolu za karcinozoperitoneja Obsežen tumorski infiltrat v desnem hemiabdomnu 149 • Opioidni analgetiki, metamizol, NSAID. PROTIBOLEČINSKA AMBULANTA • Sistemsko zdravljenje. AMBULANTA INTERNISTA ONKOLOGA • Prosure 2 x/dan, • Fortifit 2 x 40g, • ORS. AMBULANTA ZA KLINIČNO PREHRANO • Ocena operabilnosti KIRURŠKA AMBULANTA • Možnost obsevanja RADIOTERAPEVTSKA AMBULANTA Multidisciplinarnipristop . Dodatna molekularna diagnostika (iz primarnega tumorja ) 24.9.2020 – delni izvid 150 Skupno 4 aplikacije. KRAS, NRAS, BRAF wildtype - ob 3. aplikaciji dodan PANITUMUMAB. NU: utrujenost, slabost, bruhanje po 1. aplikaciji, driska (7 x dnevno), hujšanje po 3. aplikaciji. Po 4. aplikacijah klinično in laboratorijsko: FOLFOX REGRES BOLEZNI September –oktober 2020 –sistemsko zdravljenje I. re da 151 Dodatna molekularna diagnostika Dokončni izvid molekularne diagnostike – sekvenciranje NGS: MSH2 različica razreda I TMB 337 različic/Mb MSH2 mutacija razreda 1 Visoko mutacijsko breme TMB 337 mutacij/Mb • Genetske mutacije – značilnost malignih tumorjev • Odgovorne za večino nevarnih rakavih karakteristik ( nek ontrolirana rast, metastaziranje) • Tumorskomutacijskobreme (TMB): Število mutacij tumorja – biomarker • Te mutacije lahko vodijo v tvorbo mutiranih proteinov – neoantigenov oz tarč, katere lahko imunski sistem uporabi za napad na rakave celice • Večje kot je TMB- večja verjetnost za odziv na imunoterapi jo • Visok TMB povezan s predobstoječim imunskim odzivom in e kspresijo PD-1/PDL1 152 November 2020 Ponovna hospitalizacija v SB Izola Huda anemija Driska, izčrpanost, hujšanje Konzilij za tumorje prebavil: prošnja ZZZS za odobritev zdravljenja z imunoterapi jo PEMBROLIZUMAB Klinična raziskava: KEYNOTE 158 Hudoposlabšanjeprehranskegastanja 153 Marabelle A, et al, Lancet Oncol 2020 154 Marabelle A, et al, Lancet Oncol 2020 KEYNOTE 158 TMB 10 ≥ mut/Mb: Junij 2020 FDA: indikacija za pembrolizumab za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov z neresektabilnimi ali metastatskimi solidnimi r aki, v primeru “TMB-high” (≥10 mut/Mb), po predhodnem progresu na prvo zdravljenje brez mo žnosti nadaljnje učinkovite terapije Marabelle A. et al, Lancet Oncol 2020 155 156 Bolnik Internist onkolog Prehranskitim Paliativnitim Protibolečinska ambulanta Kirurg Psihoonkološki tim Genetsko svetovanje Molekularna diagnostika November 2020 SprejemnaH1 oddelek, OI SprejemnaH1 oddelek, OI November 2020 Uvedba IMUNOTERAPIJE – PEMBROLIZUMAB Protibolečinska terapija – elastomerna črpalka Parenteralna prehranska podpora - refraktarna kaheksija? Palitativna podpora Psihološka podpora 157 Holsef LJ, et al. Early-onset colorectal cancer: ini tial clues and current views. V olume 17, June 2020 Vplivzunanjihdejavnikovnarazvojčrevesnega mikrobioma Wong SH, et al. Gut microbiota in colorectal cancer: mechani sms of action and clinical applications. Nature reviews, V olume 16, November 2019 Črevesna mikrobiota pri raku debelega črevesa in dan ke -klinična uporaba 158 Drugibiomarkerjiin dejavniki, kivplivajo nanastanekRDČ in prognozo Ananmnestično : • Debelost • Kajenje Črevesnamikrobiota V prihodnosti: Moduliranje črevesne mikrobiote za zmanjšanje kroničnega vnetja in s tem zmanjšanja ipNU-kolitis, in za spodbujanje odziva imunskega sistema za večjo učinkovitost imunoterapije 159 MOLEKULARNE TARČE PRI ZDRAVLJENJU RAKA DOJKE Anja Kovač Kaja Cankar Luka Dobovišek pod mentorstvom dr. Simone Borštnar in dr. Erike Mat os Dnevi internistične onkologije, november 2020 Prirejeno po Schmid P. Eur Oncol Haematol. 2017; 13: 127–33. Ustvarjeno z BioRender.com 2001 160 2010 Prirejeno po Schmid P. Eur Oncol Haematol. 2017; 13: 127–33. Ustvarjeno z BioRender.com Prirejeno po Schmid P. Eur Oncol Haematol. 2017; 13: 127–33. Ustvarjeno z BioRender.com 2020 161 Prirejeno po Schmid P. Eur Oncol Haematol. 2017; 13: 127–33. Ustvarjeno z BioRender.com 20?? K primerom … 162 KO PRI VAŠIH BOLNIKIH Z MELANOMOM STADIJA III ALI IV UGOTOVITE PRISOTNOST MUTACIJE BRAF ODGOVORITE S PREIZKUŠENIM ORO ŽJEM Dosežite podaljšano preživetje pri bolnikih z BRAF+ melanomom stadija IV ali možnost ozdravitve pri bolnikih s stadijem III s kombinacijo zdravil TAFINLAR + MEKINIST. 3, 4 * # † * V študiji COMBI-AD je bila po medianem času spremljanja 60 mesecev (dabrafenib in trametinib), oz. 58 mesecev (placebo) ocenjena stopnja preživetja brez ponovitve bolezni 52 % (95-% IZ, 48 %-58 %; dabrafenib in trametinib), in 36 % (95-% IZ, 32 %-41 %; placebo). # V združeni populaciji bolnikov iz študij COMBI-D in COMBI-V je bila stopnja preživetja bolnikov v skupini zdravljeni s kombinacijo zdravil dabrafenib in trametinib po 5 letih 34 % (95-% IZ, 30 %-38 %) v primerjavi s 27% (dabrafenib+placebo) in 23 % (vemurafenib). † Zdravili TAFINLAR in MEKINIST sta v kombinaciji indicirani za zdravljenje odraslih bolnikov z inoperabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600 in adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov po totalni resekciji melanoma stadija III z mutacijo BRAF V600. 1,2 SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA ZA ZDRAVILI TAFINLAR IN MEKINIST Imena zdravil: Tafinlar 50 mg trde kapsule, Tafinlar 75 mg trde kapsule, Mekinist 0,5 mg filmsko obložene tablete, Mekinist 2 mg filmsko obložene tablete. Sestava: Ena trda kapsula zdravila Tafinlar vsebuje dabrafenibijev mesilat, ki ustreza 50 mg dabrafeniba ali 75 mg dabrafeniba. Ena filmsko obložena tableta zdravila Mekinist vsebuje 0,5 mg trametiniba ali 2 mg trametiniba v obliki trametinibijevega dimetilsulfoksida. Indikacija: Melanom: Dabrafenib in trametinib sta v kombinaciji indicirana za zdravljenje odraslih bolnikov z inoperabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600. Dabrafenib in trametinib sta oba tudi v monoterapiji indicirana za zdravljenje odraslih bolnikov z inoperabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600. Trametinib v monoterapiji ni izkazal klinične aktivnosti pri bolnikih, ki jim je bolezen napredovala med predhodnim zdravljenjem z zaviralcem BRAF. Adjuvantno zdravljenje melanoma: Dabrafenib in trametinib sta v kombinaciji indicirana za adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov po totalni resekciji melanoma stadija III z mutacijo BRAF V600. Nedrobnocelični pljučni rak (NDCPR): Dabrafenib in trametinib sta v kombinaciji indicirana za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom z mutacijo BRAF V600. Odmerjanje: Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Pred uporabo dabrafeniba in/ali trametiniba mora biti z validirano preiskavo potrjeno, da ima bolnik mutacijo BRAF V600. Kombinirano zdravljenje: 150 mg dabrafeniba 2x/dan in 2 mg trametiniba 1x/dan. Dabrafenib v monoterapiji (melanom): 150 mg dabrafeniba 2x/dan. Trametinib v monoterapiji (melanom): 2 mg trametiniba 1x/dan. Če bolnik pozabi vzeti odmerek trametiniba, naj ga vzame samo, če je do naslednjega rednega odmerka več kot 12 ur, pozabljenega odmerka dabrafeniba ne sme vzeti, če je do naslednjega odmerka po razporedu manj kot 6 ur. Zdravljenje je priporočljivo nadaljevati, dokler bolniku koristi oz. do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri adjuvantnem zdravljenju melanoma je treba bolnike zdraviti 12 mesecev, razen če pride do ponovitve bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Obvladovanje neželenih učinkov lahko zahteva znižanje odmerka, prekinitev zdravljenja ali prenehanje zdravljenja. Prilagoditve odmerka ali prekinitve zdravljenja niso priporočljive v primeru neželenih učinkov ploščatoceličnega karcinoma kože ali novega primarnega melanoma. Če pri uporabi kombinacije dabrafeniba in trametiniba pride do toksičnih učinkov zdravljenja, je treba sočasno znižati odmerek obeh zdravil oz. sočasno začasno prekiniti ali dokončno ukiniti obe zdravljenji. Izjeme, pri katerih je treba odmerek prilagajati samo pri enem od obeh zdravil, so pojav zvišane telesne temperature (dabrafenib), uveitisa (dabrafenib), nekožnih malignomov z mutacijo RAS (dabrafenib), zmanjšanja iztisnega deleža levega prekata (LVEF) (trametinib), zapore mrežnične vene (RVO) ali odstopa mrežničnega pigmentnega epitelija (RPED) (trametinib) in intersticijske bolezni pljuč (IBP)/pnevmonitisa (trametinib). Za natančnejša navodila glede prilagajanja odmerkov glejte povzetka glavnih značilnosti zdravil Tafinlar in Mekinist. Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic ali z blago okvaro jeter odmerkov dabrafeniba in trametiniba ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali z zmerno ali hudo okvaro jeter je treba dabrafenib in trametinib, bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji, uporabljati previdno. Bolnikom, starim > 65 let, začetnega odmerka dabrafeniba in trametiniba ni treba prilagoditi, je pa pri teh bolnikih lahko potrebno pogostejše prilagajanje odmerka trametiniba. Pri bolnikih azijske rase ni potrebno prilagajati odmerkov dabrafeniba. Varnost in učinkovitost trametiniba nista ugotovljeni pri bolnikih, ki niso belci. Varnost in učinkovitost dabrafeniba in trametiniba pri otrocih in mladostnikih (< 18 let) nista bili dokazani. Način uporabe: Zdravilo Tafinlar: Kapsule je treba zaužiti cele z vodo najmanj 1 uro pred jedjo oz. najmanj 2 uri po jedi. Ne sme se jih zgristi ali odpreti. Če bolnik po zaužitju dabrafeniba ali trametiniba bruha, odmerka ne sme vzeti ponovno, temveč mora vzeti naslednji odmerek ob običajnem času. Zdravilo Mekinist: Tablete je treba zaužiti s polnim kozarcem vode vsaj 1 uro pred jedjo ali vsaj 2 uri po jedi. Ne sme se jih gristi ali drobiti. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Dabrafeniba se ne sme uporabljati pri bolnikih z melanomom in pri bolnikih z NDCPR z divjim tipom BRAF. O uporabi kombinacije dabrafeniba in trametiniba pri bolnikih z melanomom, pri katerih je bolezen napredovala med predhodnim zdravljenjem z zaviralcem BRAF , je na voljo malo podatkov, ki pa kažejo, da je učinkovitost kombinacije pri teh bolnikih manjša. Ploščatocelični karcinom kože (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Opisani so primeri ploščatoceličnega karcinoma kože. Priporočljivo je opraviti pregled kože pred uvedbo dabrafeniba, vsak mesec med zdravljenjem in še do 6 mesecev po zdravljenju ploščatoceličnega karcinoma kože. Bolnika se mora spremljati še 6 mesecev po prenehanju zdravljenja z dabrafenibom ali do uvedbe drugega antineoplastičnega zdravljenja. Primere ploščatoceličnega karcinoma kože je treba zdraviti z dermatološko ekscizijo, z dabrafenibom oz. kombinacijo pa nadaljevati brez prilagoditve odmerka. Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma obvestijo zdravnika, če se jim pojavi kakšna nova sprememba. Nov primarni melanom (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Bolnika je mogoče zdraviti z ekscizijo, spremembe v zdravljenju niso potrebne. Nadzor kot pri ploščatoceličnem karcinomu kože. Nekožni malignomi (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Dabrafenib lahko poveča tveganje za razvoj nekožnih malignomov, če so prisotne mutacije RAS. Bolnikom je treba pred uvedbo zdravljenja pregledati glavo in vrat (najmanj ogled ustne sluznice in palpacijo bezgavk), opraviti morajo CT prsnega koša/trebuha. Med zdravljenjem jih je treba nadzirati, kot je klinično primerno; to lahko vključuje pregled glave in vratu na 3 mesece in CT prsnega koša/trebuha na 6 mesecev. Pred zdravljenjem in na koncu zdravljenja (ter kadar koli je klinično indicirano) sta priporočljiva analni in ginekološki pregled. Opraviti je treba pregled celotne krvne slike in biokemične preiskave krvi, kot je klinično indicirano. Krvavitev (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Prihajalo je do krvavitev, med katerimi so bile tudi večje krvavitve in krvavitve, zaradi katerih so bolniki umrli. Tveganje se lahko poveča v primeru sočasne uporabe antiagregacijskih ali antikoagulantnih zdravil. Če pride do krvavitve, je treba bolnika zdraviti v skladu s kliničnimi indikacijami. LVEF (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Poročali so, da trametinib zmanjša LVEF. Vsem bolnikom je treba LVEF oceniti pred uvedbo trametiniba, 1 mesec po uvedbi in nato na približno 3 mesece med zdravljenjem. Pri jemanju trametiniba v kombinaciji z dabrafenibom, so poročali o akutni hudi disfunkciji levega prekata zaradi miokarditisa. Zdravniki naj bodo pozorni na možnost miokarditisa pri bolnikih, pri katerih se znaki ali simptomi težav s srcem pojavijo na novo oziroma se poslabšajo. Zvišana telesna temperatura (dabrafenib, trametinib ali kombinirano zdravljenje): Poročali so o zvišanju telesne temperature. Pri kombiniranem zdravljenju sta pogostnost in izraženost večji. Zdravljenje z dabrafenibom je treba prekiniti, če je bolnikova telesna temperatura ≥ 38,5 °C in bolnike oceniti glede znakov in simptomov okužbe. Ko mine, je mogoče zdravljenje z dabrafenibom znova začeti ob ustrezni profilaksi z uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil ali paracetamola. Če antipiretiki ne zadoščajo, je treba razmisliti o uporabi peroralnih kortikosteroidov. Če je zvišana telesna temperatura povezana z drugimi hudimi znaki ali simptomi, je treba zdravljenje z dabrafenibom znova začeti z nižjim odmerkom, ko zvišana telesna temperatura mine in kot je klinično primerno. Hipertenzija (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Opisana so zvišanja krvnega tlaka tako pri bolnikih, ki so že prej imeli hipertenzijo, kot pri tistih, ki je prej niso imeli. Krvni tlak je treba izmeriti izhodiščno in med zdravljenjem; hipertenzijo je treba obvladovati s standardnim zdravljenjem. IBP (trametinib ali kombinirano zdravljenje): V primeru suma na IBP ali pnevmonitis je treba zdravljenje s trametinibom prekiniti; tudi pri bolnikih z novonastalimi ali napredujočimi pljučnimi simptomi ali izvidi, vključno s kašljem, dispnejo, hipoksijo, plevralnim izlivom ali infiltrati, dokler niso opravljene klinične preiskave. Pri bolnikih, ki imajo diagnosticirano z zdravljenjem povezano IBP ali pnevmonitis, je treba zdravljenje s trametinibom trajno končati. Okvara vida (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Lahko pride do težav, povezanih z motnjami vida, vključno z RPED in RVO. Uporaba trametiniba ni priporočljiva pri bolnikih, ki so v preteklosti že imeli RVO. Če se pojavijo novonastale motnje vida, npr. poslabšanje centralnega vida, zamegljen vid ali izguba vida, je priporočljiva takojšnja oftalmološka ocena. Pri bolnikih z diagnozo RVO, je treba trametinib trajno ukiniti. Okvara vida (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Opisovali so oftalmološke reakcije, vključno z uveitisom, iridociklitisom in/ali iritisom. Bolnike je treba redno kontrolirati glede znakov in simptomov s strani vida (npr. sprememb vida, fotofobije in bolečin v očesu). Prilagajanje odmerka ni potrebno, dokler je očesno vnetje mogoče obvladati z učinkovitimi lokalnimi zdravili. Če se uveitis ne odziva na lokalna očesna zdravila, je treba zdravljenje z dabrafenibom prekiniti, dokler očesno vnetje ni odpravljeno, nato pa ga ponovno uvesti v odmerku, ki je za eno odmerno raven nižji. Odpoved ledvic (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Med zdravljenjem je treba rutinsko določati vrednost kreatinina v serumu. Če se vrednost zviša, je morda treba začasno prekiniti uporabo dabrafeniba, če je to klinično primerno. Uporabe dabrafeniba niso preučili pri bolnikih z insuficienco ledvic (kreatinin > 1,5 x ZMN), zato ga je treba v takšnih okoliščinah uporabljati previdno. Pankreatitis (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Poročali so o primerih pankreatitisa. Nepojasnjene bolečine v trebuhu je treba nemudoma raziskati, vključno z meritvijo amilaze in lipaze v serumu. Ob ponovnem začetku uporabe dabrafeniba po pankreatitisu je treba bolnike skrbno kontrolirati. Jetrni dogodki (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Prvih 6 mesecev po začetku zdravljenja s trametinibom je delovanje jeter priporočljivo kontrolirati na 4 tedne in nato kot je klinično indicirano. Globoka venska tromboza/ pljučna embolija (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Če se pri bolniku pojavijo znaki pljučne embolije ali globoke venske tromboze, kot so zadihanost, bolečine v prsnem košu ali zatekanje rok ali nog, mora takoj poiskati zdravniško pomoč. Če gre za življenjsko nevarno pljučno embolijo, je treba bolniku dokončno ukiniti zdravljenje s trametinibom in dabrafenibom. Hude kožne neželene reakcije: Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike opozoriti na znake in simptome kožnih reakcij in jih skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki lahko pomenijo, da gre za hudo kožno neželeno reakcijo, mora bolnik prekiniti zdravljenje z dabrafenibom in trametinibom. Bolezni prebavil (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Poročali so o kolitisu in perforaciji prebavil, vključno s primeri, ki so se končali s smrtjo. Previdnost je potrebna pri uporabi trametiniba pri bolnikih z dejavniki tveganja za perforacijo prebavil, kot so divertikulitis v anamnezi, metastaze v prebavnem traktu ali sočasna uporaba zdravil z znanim tveganjem za perforacijo prebavil. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovite kontracepcijske metode med zdravljenjem in še 2 tedna po prenehanju zdravljenja z dabrafenibom ter še 16 tednov po zadnjem odmerku trametiniba. Dabrafenib lahko zmanjša učinkovitost peroralnih oz. katerihkoli hormonskih kontraceptivov, zato je treba uporabiti drug učinkovit način kontracepcije. Trenutno ni znano, ali trametinib vpliva na hormonske kontraceptive. Za preprečitev nosečnosti se bolnicam, ki jemljejo hormonske kontraceptive svetuje, da uporabijo dodaten ali drug način kontracepcije med zdravljenjem in še 16 tednov po prekinitvi zdravljenja s trametinibom. Nosečnice in doječe matere ne smejo dobivati trametiniba. Nosečnice naj ne bi prejemale dabrafeniba, razen če možna korist za mater odtehta možno tveganje za plod. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja z dabrafenibom, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko. Dabrafenib in trametinib lahko prizadeneta plodnost moških in žensk. Moške bolnike, ki jemljejo dabrafenib in/ali trametinib, je treba seznaniti z možnim tveganjem za motnje spermatogeneze, ki so lahko ireverzibilne. Dabrafenib in trametinib imata blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnika je treba seznaniti z možnostjo za utrujenost, omotico in težave z očmi, ki lahko vplivajo na takšne dejavnosti. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili: Zdravilo Tafinlar: Verjetno je, da zdravila, ki močno zavirajo ali inducirajo CYP2C8 ali CYP3A4, povečajo oz. zmanjšajo koncentracijo dabrafeniba. Če je mogoče, je treba med uporabo dabrafeniba uporabiti druga zdravila. V primeru uporabe dabrafeniba z močnimi zaviralci (npr. ketokonazolom, gemfibrozilom, nefazodonom, klaritromicinom, ritonavirjem, sakvinavirjem, telitromicinom, itrakonazolom, vorikonazolom, posakonazolom, atazanavirjem) je potrebna previdnost. Izogibajte se sočasni uporabi dabrafeniba z močnimi induktorji (npr. rifampicinom, fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ali šentjanževko (Hypericum perforatum)) CYP2C8 ali CYP3A4. Ne pričakuje se, da bi zdravila, ki spreminjajo pH zgornjega gastrointestinalnega trakta (npr. zaviralci protonske črpalke, antagonisti histaminskih receptorjev H 2 , antacidi), zmanjšala biološko uporabnost dabrafeniba. Dabrafenib je induktor encimov in poveča sintezo encimov, ki presnavljajo zdravila. Posledica je manjša plazemska koncentracija zdravil, ki se presnavljajo s temi encimi, kar lahko povzroči izgubo ali zmanjšanje kliničnega učinka teh zdravil. Pričakovati je mogoče medsebojna delovanja s številnimi zdravili, ki se izločajo s presnavljanjem ali aktivnim transportom, a velikost medsebojnega delovanja se razlikuje. To lahko velja za, vendar ni omejeno na naštete skupine zdravil: analgetiki (npr. fentanil, metadon), antibiotiki (npr. klaritromicin, doksiciklin), zdravila proti raku (npr. kabazitaksel), antikoagulansi (npr. acenokumarol, varfarin), antiepileptiki (npr. karbamazepin, fenitoin, primidon, valprojska kislina), antipsihotiki (npr. haloperidol), zaviralci kalcijevih kanalčkov (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil), srčni glikozidi (npr. digoksin), kortikosteroidi (npr. deksametazon, metilprednizolon), protivirusna zdravila proti HIV (npr. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir), hormonski kontraceptivi, hipnotiki (npr. diazepam, midazolam, zolpidem), imunosupresivi (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus), statini, ki se presnavljajo s CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin). Če je njihov terapevtski učinek za bolnika zelo pomemben in če odmerka ni mogoče zlahka prilagoditi glede na kontrolo učinkovitosti ali koncentracije v plazmi, se je tem zdravilom treba izogniti ali jih je treba uporabljati previdno. Tveganje za okvaro jeter po uporabi paracetamola je domnevno večje pri bolnikih, ki sočasno prejemajo induktorje encimov. Pojav indukcije je verjeten po 3 dneh ponavljajočega se odmerjanja dabrafeniba. Po prenehanju uporabe dabrafeniba indukcija mine postopoma. Bolnike je treba spremljati glede toksičnih učinkov; potrebna je lahko prilagoditev odmerjanja navedenih zdravil. Zdravilo Mekinist: Zaradi možnosti zvišanja koncentracije trametiniba, je priporočena previdnost pri sočasnem odmerjanju trametiniba in zdravil, ki so močni zaviralci P‑gp (na primer verapamila, ciklosporina, ritonavirja, kinidina, itrakonazola). Trametinib lahko povzroči prehodno zavrtje substratov BCRP (npr. pitavastatina) v črevesu; to je mogoče omejiti na najmanjšo mero tako, da se ta zdravila in trametinib uporablja z medsebojnim zamikom (zamik 2 ur). Neželeni učinki: Dabrafenib v monoterapiji: Zelo pogosti (≥ 1/10): papilom, zmanjšan apetit, glavobol, kašelj, navzea, bruhanje, driska, hiperkeratoza, alopecija, izpuščaj, sindrom palmarno‑plantarne eritrodisestezije, artralgija, mialgija, bolečine v okončini, pireksija, utrujenost, mrzlica, astenija. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): ploščatocelični karcinom kože, seboroična keratoza, akrohordon (kožni izrastki), bazalnocelični karcinom, hipofosfatemija, hiperglikemija, zaprtost, suha koža, srbenje, aktinična keratoza, kožne lezije, eritem, fotosenzitivnost, gripi podobna bolezen. Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): nov primarni melanom, preobčutljivost, uveitis, pankreatitis, panikulitis, odpoved ledvic, akutna odpoved ledvic, nefritis. Trametinib v monoterapiji: Zelo pogosti: hipertenzija, krvavitev, kašelj, dispneja, driska, navzea, bruhanje, zaprtost, bolečine v trebuhu, suha usta, izpuščaj, akneiformni dermatitis, suha koža, srbenje, alopecija, utrujenost, periferni edemi, zvišana telesna temperatura, zvišana aspartat‑aminotransferaza. Pogosti: folikulitis, paronihija, celulitis, pustulozen izpuščaj, anemija, preobčutljivost, dehidracija, zamegljen vid, periorbitalni edem, okvara vida, disfunkcija levega prekata, zmanjšanje iztisnega deleža, bradikardija, limfedem, pnevmonitis, stomatitis, eritem, sindrom palmarno‑plantarne eritrodisestezije, fisure na koži, razpokana koža, edem obraza, vnetje sluznice, astenija, zvišana alanin‑aminotransferaza, zvišana alkalna fosfataza v krvi, zvišana kreatin‑fosfokinaza v krvi. Občasni: horioretinopatija, papiledem, odstop mrežnice, zapora mrežnične vene, srčno popuščanje, intersticijska bolezen pljuč, perforacija prebavil, kolitis, rabdomioliza. Kombinirano zdravljenje z dabrafenibom in trametinibom: Zelo pogosti:nazofaringitis, zmanjšan apetit, glavobol, omotica, hipertenzija, krvavitev, kašelj, bolečine v trebuhu, zaprtost, diareja, navzea, bruhanje, suha koža, srbenje, izpuščaj, eritem, artralgija, mialgija, bolečine v okončini, mišični krči, utrujenost, mrzlica, astenija, periferni edemi, zvišana telesna temperatura, gripi podobna bolezen, zvišana vrednost alanin aminotransferaze, zvišana vrednost aspartat aminotransferaze. Pogosti: okužba sečil, celulitis, folikulitis, paronihija, pustulozen izpuščaj, ploščatocelični karcinom kože, papilom, seboroična keratoza, nevtropenija, anemija, trombocitopenija, levkopenija, dehidracija, hiponatriemija, hipofosfatemija, hiperglikemija, zamegljen vid, okvara vida, uveitis, zmanjšanje iztisnega deleža, limfedem, hipotenzija, dispneja, suha usta, stomatitis, akneiformni dermatitis, aktinična keratoza, nočno znojenje, hiperkeratoza, alopecija, sindrom palmarno‑plantarne eritrodisestezije, kožne spremembe, čezmerno znojenje, panikulitis, fisure na koži, fotosenzitivnost, vnetje sluznice, edem obraza, zvišana vrednost alkalne fosfataze v krvi, zvišana vrednost gama‑glutamiltransferaze, zvišana vrednost kreatin‑fosfokinaze v krvi. Občasni: nov primarni melanom, akrohordon (pecljati fibrom), preobčutljivost, horioretinopatija, odstop mrežnice, periorbitalni edem, bradikardija, pnevmonitis, pankreatitis, kolitis, odpoved ledvic, nefritis. Redki: perforacija prebavil. Neznana pogostnost: miokarditis, Stevens‑Johnsonov sindrom, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS sindrom), generaliziran eksfoliativni dermatitis. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irska Dodatne informacije in literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana. Način/režim izdajanja zdravil Tafinlar in Mekinist: Rp/Spec. Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila. Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila: april 2020. Viri in literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tafinlar. November 2019. 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Mekinist. November 2019. 3. Dummer R, Hauschild A, Santiami M, et al. Five‑Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med 2020;383:1139‑48. 4. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al. Five‑Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2019;381:626‑36. Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana, tel.: 01 300 75 50 Datum priprave materiala: november 2020. Samo za strokovno javnost. SI‑2020‑MEK‑091 Predstavitevprimera DIO 2020 OI Ljubljana, 19.-20.11.2020 Predstavitevbolnice Prvi pregled na OI marec 2014 • 46 let • Zdrava, brez redne terapije • Alergije na ASA, NSAR • Poz. družinska anamneza (dve sestrični zboleli za rakom dojke pod 50 let, ena pol sestra po 40 let) 163 Predstavitevbolnice Ca D dojke • 25.4.2020 kvadrantektomija + SNB • Histološki izid: IDC, G3(3), TNBC, MIB 1: 50%, N 0 /1 • Dop zdravljenje 3x FEC + 3X doce. Predstavitevbolnice + družinska anamaneza, TNBC  genetsko testiranje Izvid: BRCA 1 + Sept 2014: Prof. bil mastektomija + adneksektomija 5% bolnikovz rakomdojkez zarodnoBRCA mutacijo: - bolnikis poz. družinskoanamnezo - mladibolniki - bolnikis TNBC - pripadnikidoločenihetničnihskupin(aškenazijudi) ComenE, et. all. Breast Cancer Res Treat. 2011. 164 Rednakontrola–maj2018 • Tu sprememba v področju prsnega koša desno, nad postmastektomijsko brazgotino  ABTI punkcija  zasevek adenokarcinoma (TNBC) • CT PK/ABD  mehkotkivna lezija z destrukcijo sternuma po desni strani, ki boči v mediastinum, nodularne spre membe po pljučih, premajhne za oceno, nodularna lezija subdi afragmalno desno, najverjetneje pat. bezgavka. 1 razsoj TNBC • Glede na rezultate randomiziranih študij so kot prvi red zdravljenja TNBC primerni tako taksani kot derivati platine. • PARP zaviralci? Možnostizdravljenja 165 Olaparib • Poli (adenozin di-fosfat ribozni) polimerazni inhibitor v peroralni obliki (PARPi) • Dokazana protitumorska aktivnost pri raku dojk z zarodno BRCA mutacijo DrugiPARPi - talazoparib - veliparib - niraparib Randomizirana raziskava faze III OlympiAD-olaparib 166 OlympiAD Robson M, et. all. NEJM, 2017. PFS (overall population) Robson M, et. all. NEJM, 2017. OlympiAD PFS (HR+,TNBC) 167 OlympiAD Robson M, et. all. NEJM, 2017. OS (overall population + TNBC subgroup) OlympiAD Robson M, et. all. NEJM, 2017. Varnost 168 Randomizirana raziskava faze III Embraca-talazoparib Litton JK, et. all. NEJM, 2018. Embraca Litton JK, et. all. NEJM, 2018. PFS (overall population) 169 Embraca Litton JK, et. all. NEJM, 2018. OS (overall population) Zdravljenje • Jul 2018 Mnenje konzilija –uvedba olapariba v okvir u sočutne uporabe: 300mg 2x/d • Lokalno obsevanje recidiva • Olaparib prejemala skupno 12 mesecev • NU ob olaparibu: utrujenost, slabost • September 2019 CT PK/ABD  mehka tkiva, pljuča 170 ProgresTNBC Določitev PDL-1 statusa • Imunohistokemični marker PD-L1 označi 1% tumor infiltrirajočih limfocitov v primarnem tumorju IMpassion130 Schmid P, et. all. NEJM, 2018. 171 IMpassion130 Schmid P, et. all. NEJM, 2018. PFS and OS (PDL-1 + population) • Atezolizumab + Nab –paklitaksel 7 ciklov Atezolizumab vzdrževalno 3 aplikacije • NU: -Makulozni izpuščaj (gradus I) -Hashimoto tiroiditis (hipertiroza v hipotirozo) na substitucijski th -Pnevmonitis (gradus 2-3, sistemski steroid, PCP za ščita, v izbolšanju) Zdravljenje 172 Rednakontrola–oktober2020 • CT PK in trebuha  PD: novi zasevki v pljučih • Glede na smernice ABC 5 uveden Kapecitabin 1000mg/m 2 /12h 14 dni 7 dni premora 173 Primer bolnice s PIK3CA mutacijo Luka Dobovišek, dr. med. Dr. Simona Borštnar Dnevi internistične onkologije 2020 BOLNICA Anamneza: 50 letna bolnica (september, 2016). V marcu 2016 zatipala rezistenco v levi dojki. Prva menstruacija pri 12 letih. 1x rodila. Od 2014 po menopavzalna. Kliničnistatus: V zunanjem zgornjem kvadrantu leve dojke tipna podkožna re zistenca in rezistenca v levi aksili. Laboratorij: Tumorski marker Ca 15-3 ni povišan. Tudi ostalo v mejah norm. 174 SLIKOVNE PREISKAVE Mamografija: strukturna motnja spremembe na meji zgornjih kvadrantov velikosti 20 mm. UZ aksilein citološkapunkcija: v levi aksili vidna 18x7 mm velika bezgavka – metastaza adenocarcinoma. UZ vodenaDIB: invazivni karcinom z disociativno rastjo. Zmerno difere nciran. RTG p.c.: brez zasevkov. OPERACIJA IN HISTOLOGIJA Operacija: MRM v oktobru 2016. Histologija: IDC velikosti 19 mm Gradus 2 (Mitoze 1) Prisotna karcinomska limfangioza in perinevralna invazi ja ER 100% PR 95% MIB 15-20% HER 2 neg. (IHK 0) 1/11 bezgavk, zasevek 19 mm in žariščno prerašča kapsu lo 175 ADJUVANTNA TERAPIJA Adjuvantnakemoterapija(december2016-februar2017): 4x EC90 Adjuvantnahormonskaterapija(februar2017-februar 201 9): Tamoksifen RECIDIV IN METASTATSKA BOLEZEN Lokalnirecidiv: ob pooperativni brazgotini – kiruško odstranjen. CT abdomnain prsnegakoša: metastaze v jetrih. Histologija: Infiltrat duktalnega karcinoma v maščevju Prisotna karcinomska limfangioza ER 100% PR 30% HER2 neg. (IHK 1+) 176 METASTATSKA BOLEZEN Uvedbanovegasistemskegazdravljenja(marec2019-junij 2 020): Letrozol 2.5 mg kontinuirano + palbociklib 125 mg 1-21 dan, sledi 1 teden premora KontrolniCT (september2019): regres metastaz v jetrih, sumljivo za infiltracijo skeleta KontrolniCT (februar2020): stagnacija bolezni KontrolniCT (junij2020): progres v jetrih Trajanje odgovora 15 mesecev MOLEKULARNA DIAGNOSTIKA Metoda: RT-PCR Gen: PIK3CA Rezultat: različica razreda I (prisotnost klinično pomembne mutaci je) c.3140A > T p. (His1047Leu) Bolniki z napredovalim ali metastatskim HR+ HER2- rakom d ojke in s prisotno mutacijo v genu PIK3Ca, so primerni za zdravljenje z z aviralci fosfatidil inositol 3- kinaze (alpelizib). 177 MEHANIZEM DELOVANJA ALPELIZIBA Janku F. Cancer Treatment Reviews 2017 ZDRAVLJENJE Z ALPELIZIBOM Uvedbanovegasistemskegazdravljenja(junij2020 -): Fulvestrant 500 mg IM + alpelizib 300 mg/dan PO (prik ljučen v septembru 2020) Laboratorijskepreiskavepreduvedboalpeliziba: Glukoza: 5.6 HbA1c: 5.2% Neželeniučinki: Preventivni odmerek metformina 500 mg/dan Brez pojava hiperglikemije ali drugih NU alpeliziba. 178 Napredovali rak dojke HER2 neg. HR+ Predhodna HT Pomenopavzalni status N=572 N=341 (PIK3CA mut.) SOLAR-1 R 1:1 fulvestrant 500 mg + alpelizib 300 mg N=169 fulvestrant 500 mg + placebo N=172 Randomizirana klinična raziskava faze III Primarni cilj: Čas do napredovanja bolezni SOLAR-1 PFS 11.0 vs 5.7 mesecev HR 0.65 vs 0.85 ORR 26.6 vs 12.8% 179 SOLAR-1 180 Klinični primeri uporabe molekularnih značilnosti pri rakih sečnega mehurja Dijana Babić, dr.med, Jasna Knez Arbeiter, dr.med Mentor: dr. Breda Škrbinc, dr.med 16. DNEVI INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE Molekularna diagnostika za klinike Zahvala lečeči onkologinji Tanji Ovčariček, ker je dovolila predstavitev zdravljenja bolnika R.J. 181 72-letni gospod R.J. April 2017 : Triaža : • Napotna diagnoza: zasevek slabo diferenciranega kar cinoma v področju ob levi ACC. • Bezgavka na vratu levo, ekscizija 1.5 x 1.5 x 1 cm -zasevek slabo diferenciranega karcinoma, ki bi lahko glede namorfologijo in imunofenotip ustrez al urotelijskemukarcinomu • Številne zamejitvene preiskave: UZ , CT, bronhoskop ija, PET/CT : -razsoj bolezni v bezgavke retrokruralno obojestran sko, retroperitonealno, predvsem interaortokavalno ter preaortalno v višini od TH12 do L3 ter v desni nadledvičnici in suspektne spremembe za jetrne metastaze. • Konzilij priporoča uvedbo sistemskega citostatskega zdravljenja –odločitev o konkretnem zdravljenju bo sprejeta ob pregledu v internistični ambulanti OIL za prve preglede bolnikov z GUT raki • Gospod s svojcem prisoten na konziliju: predstavlje na možnost vključitve v raziskavo, ki proučuje učinkovitost imunoterapije (atezolizumaba) v kombin aciji s KT oz. v monoterapiji. Maj 2017 :predstavitev urološkemu konziliju OIL R.J. Maj 2017 : Prvi pregled pri internistu onkologu + vključitev v raziskavo IMVIGOR 130 • PS po WHO 1, kardialno kompenziran, nekoliko bolj u trujen, vendar fizično dobro zmogljiv, trebuh nad nivojem prsnega koša, palpatorno v predelu desnega hemiabdomna obsežna tumorska formacija+ boleč ledveni poklep desno . • Pridružene bolezni: AH, hipotiroza, policistična desna ledvica (normaln a ledvična funkcija, ECC= 79 ml/min), s/p operaciji adenoma obščitnice z aradi hiperparatiroidizma (2015), s/p radikalni prostatektomiji zaradi adenokarcinoma pro state, Gleason 3 + 3 = 6, pT2b, R0. • Citologija urina: urotelijski karcinom visokega gra dusa. Vključitev v prospektivnorandomiziranoklinično razi skavo faze III., delno slepo, v okviru katere bolnik prejme KT v kombinaciji z imun oterapijo(atezolizumab) ali s placebom oz. samo imunoterapijo. Randomizacija v klinično raziskavo IMVIGOR 130 182 R.J. Maj 2017 : uvedba I reda sistemskega zdravljenja: 6 ciklusov KT po shemi gemcitabin/cisplatinv kombin aciji z imunoterapijo ali placebom • Brez bistvenih neželenih učinkov • Izpraznitev ciste v predelu desne ledvice (interven tni radiolog) • Citologija: vsebina ciste z znaki stare krvavitve, ni malignih celic Oktober 2017 : • zaključi 6 ciklusov KT-nadaljujemo vzdrževalno zdr avljenje z atezolizumabom • premestitev iz SB Celje –neučinkovito zdravljenje neopredeljenega infekta • sum na imunsko pogojeni artritis in dermatitis (gra dus III), dd tudi kolitis  razkritje študijskega zdravila -ATEZOLIZUMAB • KS 1 mg/kg, naslednji dan simptomi artritisa in der matitisa skoraj v celoti izvenijo • Osteoporotični zlom korpusa L1 (padec s kolesa) –DX A: osteopenija  denosumab (Prolia) • EvaluacijskiCT prsnega koša in trebuha pokaže stagn acijo bolezni • Nadaljujemo vzdrževalno zdravljenje z atezolizumabo m. R.J. Julij 2019: kontrolni CT: izrazit progres v trebuhu Uvedba II. Reda sistemskega zdravljenja: 6 ciklusov KT po shemi gemcitabin/cisplatin (reindu kcija): • intenziviranje analgetične terapije ; • lečeči urolog: odstranitev policistične ledvice ni indicirana • generalizirana urtikarija po 2. ciklusu ----> derm atolog: medikamentozna reakcija po prejemanju Targinacta. • periferna nevropatija: nevroonkološka obravnava; • protibolečinsko obsevanje metastaze v 9. rebru (5 f rakcij s TD 20 Gy). December 2019: kontrolni CT : • Dober regres (mestoma popoln) patoloških infiltrato v v jetrih, desni nadledvičnici, peritonealno, retroperitonealno, v sprednji abdomin alni steni: • Naključno ugotovljena PE: NMH v terapevtskem odmerk u. • Redno sledenje 183 R.J. Junij 2020: hospitaliziranv SB Celjeza ureditev protibolečinske terapije: • opravljena drenažna punkcija ciste desne ledvice -d omneven izvor bolečine; • CT 18.6. : skupek bezgavk intraperitonealno v peripankratičnem maščevju, zadebeljeno steno suprarenalke, za zasevek suspektno lezijo v jetrnem parenhimu. Julij 2020 –uvedba III. reda sistemskega zdravljenja: KT z docetaxelom Izdana napotnica za določitev FGFR mutacij September 2020 : • po 3-eh ciklusih kemoterapije ocena učinkov zdravlj enja • Kontrolni CT: progres bolezni s karcinozo peritonej a in mehkotkivnimi zasevki . R.J. Genetsko testiranje: Potrdimo prisotnost FGFR3 HORMAD2 fuzije . 184 Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja s FGFR zaviralc i- BCL2001 študija Aprila 2019 je FDA po hitrem postopku odobrila regi stracijo zdravila na podlagi izsledkov študije BCL2001 (klinična študija faze 2 , ki je vključevala 99 bolnikov) Lokalno napredovali ali metastatski urotelni karcin om –progres po KT na bazi platine + potrditev FGFR 2/3 alteracije (mutacije/fuzije) Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja s FGFR zaviralc i- BCL2001 študija Phase II BLC2001 study of Erdafitinib: Antitumor ac tivity N Engl J Med 2019;381:338 185 Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja s FGFR zaviralc i- BCL2001 študija Phase II BLC2001 study of Erdafitinib: Antitumor ac tivity • 22 bolnikov predhodno zdravljenih z imunoterapijio, samo pri 1 bolniku z imunoterapijo dosežen objektiven odgovor • 13/22 (59%) objektiven odgovor na zdravljenje z erd afitinibom N Engl J Med 2019;381:338-48. Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja s FGFR zaviralc i- BCL2001 študija • Vključitveni pogoji • PS ECOG 2 ali manj • kostni mozeg, jetrna in ledvična funkcija (oGF>40) • oftalmološki pregled: težave z vidom/toksičnost oče sa/suho oko • serumska koncentracija fosfatov • Izključitveni pogoji • Metastaze v CŽS, • KVS bolezni, • hepatitis B/C, HIV Program sočutne uporabe zdravila erdafitinib 186 R.J. • PS ECOG 1-2 • LAB: L 6.3, K-Hb 91, T 372, kreat. 79, seč. 4.0, S-fosfat anorg. 1.38, , bilirubin cel. 4, AST 0.26, ALT 0.37, LDH 2.70 • Oftalmološki pregled: ni zadržkov za uvedbo zdravlj enja . R.J. September 2020: uvedba IV. reda zdravljenja: vokviru programa sočutne uporabeuvedemo FGFR zaviralec erdafitinib – po protokolu začetni odmerek 8 mg/dan . . 187 R.J. . Evalvacija čez 14 dni ( po protokolu): prilagajanje odmerka glede na serumsko koncentracijo fosfatov : • LAB: L7.4, Hb 92, T 368, kreat. 89, seč. 8.9, S-fosfat anorg. 2.13, bilirubin cel. 4, AST 0.60, ALT 1.27 • V ospredju težave s stomatitisom in aftoznimi sprem embami na jeziku –Gradus II • Predpišemo dodatna mazila in raztopino za zaščito u stne sluznice • Odmerek Erdafitinibapovišamo na 9 mg/dan • Predvidimo evalvacijskiCT Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja s FGFR zaviralci- BCL2001 študija N Engl J Med 2019;381:338-48. 188 Hvala za pozornost. (Art by Julia Watkins) 189 BISTVENI PODATKI IZ POVZETKA GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Lorviqua 25 mg, 100 mg fi lmsko obložene tablete Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Sestava in oblika zdravila: Ena fi lmsko obložena tableta vsebuje 25 mg ali 100 mg lorlatiniba in 1,58 mg oz. 4,20 mg  laktoze monohidrata. Indikacije: Zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC – Non-Small Cell Lung Cancer), ki je ALK (anaplastična limfomska kinaza) pozitiven, pri katerih je bolezen napredovala po: zdravljenju z alektinibom ali ceritinibom kot prvim ALK zaviralcem tirozin kinaze (TKI – Tyrosine Kinase Inhibitor) ali zdravljenju s krizotinibom in vsaj še 1 drugim ALK TKI. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Priporočeni odmerek je 100 mg peroralno enkrat na dan. Zdravljenje je priporočeno, dokler bolniku prinaša klinično korist brez nesprejemljive toksičnosti. Če bolnik izpusti odmerek ga mora vzeti takoj, ko se spomni, razen če do naslednjega odmerka manjka manj kot 4 ure. Bolniki ne smejo vzeti 2 odmerkov hkrati, da bi nadomestili izpuščeni odmerek. Prilagajanje odmerkov: Ravni zmanjšanja odmerka: prvo zmanjšanje odmerka: 75 mg peroralno enkrat na dan; drugo zmanjšanje odmerka: 50 mg peroralno enkrat na dan. Zdravljenje je treba trajno prekiniti, če bolnik ne prenaša odmerka 50 mg peroralno enkrat na dan. Za prilagajanje odmerkov zaradi neželenih učinkov glejte preglednico 1 v SmPC-ju. Posebne populacije: Starejši bolniki (≥ 65 let): Zaradi omejenih podatkov priporočil o odmerjanju ni mogoče dati. Okvara ledvic: Prilagajanje odmerkov pri bolnikih z normalnim delovanjem in blago ali zmerno (CL cr : ≥ 30 ml/min) okvaro ni potrebno. Podatki o uporabi pri bolnikih s hudo okvaro (CL cr : < 30 ml/min) so zelo omejeni, zato uporaba ni priporočljiva. Okvara jeter: Pri bolnikih z blago okvaro ni potrebno prilagajanje odmerkov. Podatkov o uporabi pri zmerni ali hudi okvari ni, zato uporaba ni priporočljiva. Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih, starih <  18  let, nista bili dokazani. Način uporabe: Peroralna uporaba, vsak dan ob približno istem času, s hrano ali brez nje. Tablete je treba pogoltniti cele. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Uporaba močnih induktorjev CYP3A4/5. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Hiperlipidemija: Uporaba je povezana z zvečanji vrednosti holesterola in trigliceridov v serumu – morda bo treba uvesti ali povečati odmerek zdravil za zniževanje ravni lipidov. Učinki na osrednje živčevje: Opazili so učinke na osrednje živčevje, vključno s spremembami v kognitivni funkciji, razpoloženju ali govoru – morda bo treba prilagoditi odmerek ali prekiniti zdravljenje. Atrioventrikularni blok: Pri bolnikih, ki so prejemali lorlatinib, so poročali o podaljšanju intervala PR in AV-bloku. Potrebno je spremljanje EKG in morda bo treba prilagoditi odmerek. Zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata: Pri bolnikih, ki so prejemali lorlatinib in pri katerih so opravili izhodiščno in še vsaj eno nadaljnjo oceno iztisnega deleža levega prekata (LVEF – Left Ventricular Ejection Fraction), so poročali o zmanjšanju LVEF. Če imajo bolniki dejavnike tveganja za srce ali stanja, ki vplivajo na LVEF, ali se jim med zdravljenjem pojavijo pomembni srčni znaki/simptomi, je treba razmisliti o spremljanju srca, vključno z oceno LVEF. Zvečanje vrednosti lipaze in amilaze: Pri bolnikih, ki so prejemali lorlatinib, se je pojavilo zvečanje vrednosti lipaze in/ali amilaze. Zaradi sočasne hipertrigliceridemije in/ali morebitnega intrinzičnega mehanizma je treba upoštevati tveganje za pankreatitis. Intersticijska bolezen pljuč (ILD – Interstitial Lung Disease)/pnevmonitis: Pri uporabi lorlatiniba so se pojavili hudi ali življenjsko ogrožajoči pljučni neželeni učinki, skladni z ILD/pnevmonitiso m. Vse bolnike, pri katerih pride do poslabšanja respiratornih simptomov, ki kažejo na ILD/pnevmonitis, je treba takoj pregledati glede ILD/pnevmonitisa. Laktoza: Vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Natrij: Bolnike na dieti z nadzorovanim vnosom natrija je treba obvestiti, da je to zdravilo v bistvu 'brez natrija'. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Učinek zdravil na lorlatinib: Induktorji CYP3A4/5: Sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A4/5 (npr. rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenitoin in šentjanževka) je kontraindicirana. Sočasni uporabi zmernih induktorjev CYP3A4/5 se je treba izogibati, saj lahko pride do zmanjšanja koncentracij lorlatiniba v plazmi. Zaviralci CYP3A4/5: Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4/5 (npr. boceprevir, kobicistat, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, troleandomicin, vorikonazol, ritonavir, paritaprevir v kombinaciji z ritonavirom in ombitasvirom in/ali dasabuvirom ter ritonavir v kombinaciji z elvitegravirom, indinavirom, lopinavirom ali tipranavirom in grenivka ali grenivkin sok), se je treba izogibati, saj lahko pride do zvečanja koncentracij lorlatiniba v plazmi (če je sočasna uporaba nujna, je treba zmanjšati odmerek lorlatiniba). Učinek lorlatiniba na druga zdravila: Substrati CYP3A4/5: Izogibati se je treba sočasnemu dajanju lorlatiniba in substratov CYP3A4/5 z ozkimi terapevtskimi indeksi (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonski kontraceptivi, pimozid, kinidin, sirolimus in takrolimus), saj lahko lorlatinib zmanjša koncentracije teh zdravil. Substrati P-glikoproteina: Substrate P-gp, ki imajo ozke terapevtske indekse (npr. digoksin, dabigatraneteksilat), je treba v kombinaciji z lorlatinibom uporabljati previdno, saj obstaja verjetnost, da se koncentracija teh substratov v plazmi zmanjša. Študije in vitro s prenašalci zdravil, ki niso P-gp: Lorlatinib je treba v kombinaciji s substrati BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 in OAT3 uporabljati previdno, saj klinično pomembnih sprememb v plazemski izpostavljenosti teh substratov ni mogoče izključiti. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj se med zdravljenjem z lorlatinibom izogibajo zanositvi in naj med zdravljenjem uporabljajo visoko učinkovito nehormonsko metodo kontracepcije, saj lahko lorlatinib povzroči, da hormonski kontraceptivi postanejo neučinkoviti. Učinkovito kontracepcijo je treba uporabljati še vsaj 35 dni po zaključku zdravljenja. Med zdravljenjem in še vsaj 14 tednov po zadnjem odmerku morajo bolniki, ki imajo partnerice v rodni dobi, uporabljati učinkovito kontracepcijo. Nosečnost: Študije na živalih so pokazale embriofetalno toksičnost, zato uporaba med nosečnostjo ali pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, ni priporočljiva. Dojenje: Med zdravljenjem in še 7 dni po zadnjem odmerku je treba prenehati z dojenjem. Plodnost: Zdravljenje lahko ogrozi plodnost pri moških. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Potrebna je previdnost, saj se pri bolnikih lahko pojavijo učinki na osrednje živčevje. Neželeni učinki: Zelo pogosti: anemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, učinki na razpoloženje, učinki na kognitivne funkcije, periferna nevropatija, glavobol, motnja vida, diareja, navzea, zaprtje, izpuščaj, artralgija, mialgija, edem, utrujenost, zvečanje telesne mase, zvečanje vrednosti lipaze, zvečanje vrednosti amilaze. Način in režim izdaje: Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Imetnik dovoljenja za promet: Pfi zer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgija. Datum zadnje revizije besedila: 02.04.2020 Pred predpisovanjem se seznanite s celotnim povzetkom glavnih značilnosti zdravila. NSCLC=(Non-SmallCellLungCancer)nedrobnoceličnirakpljuč, ALK=anaplastičnalimfomskakinaza, TKI=(TyrosineKinaseInhibitor)zaviralectirozinkinaze. ZdraviloLorviquavmonoterapijijeindiciranozazdravljenjeodraslih bolnikovznapredovalimnedrobnoceličnimrakompljuč(NSCLC),kijeALK (anaplastičnalimfomskakinaza)pozitiven,prikaterihjebolezennapredovalapo:¹ • zdravljenjuzalektinibomaliceritinibomkotprvimALKzaviralcemtirozinkinaze(TKI);ali • zdravljenjuskrizotinibominvsajše1drugimALKTKI. ZdravilaLorviquaZavodzazdravstvenozavarovanjeSloveniješenirazvrstilnalistozdravil.² Pfi zer Luxembourg SARL, GRAND DUCHY OF LUXEMBOURG, 51, Avenue J.F. Kennedy, L – 1855, Pfi zer, podružnica Ljubljana, Letališka cesta 29a, 1000 Ljubljana LOR-08-20 “SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST” Literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lorviqua, 2.4.2020. 2. Centralna baza zdravil. Dostopno na: http:/ /www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search?SearchView&Query=(%5BTXIMELAS1%5D=_lorviqua*)&SearchOrder=4&SearchMax=301. Dostopano: oktober, 2020. NASLEDNJA LINIJA JE JASNA Klinični primeriuporabemolekularnihznačilnostipri različnihrakih Rak sečnega mehurja Ljubljana, 19.-20.11.2020 Rak mehurja • Rak mehurja sodi v svetovnem merilu med pogoste rak e. • V Evropi je incidenca pri moških 3 x višja kot pri ženskah. • 70% > 65 let. mišično ne-invazivni (NMIBC) • Patološka delitev mišično invazivni (MIBC) • Histološko 90% vseh MIBC urotelnikarcinomi. 190 NMIBCa • 70% -80% vsehprimerovcarcinoma sečnegamehurja • 50% -70% ponovitev • 10% -20% napredovanje v MIBCa MIBCa 191 Histopatološkaklasifikacija Rak mehurja-molekularna delitev • Heterogena bolezen genomskanestabilnost + visoka stopnja mutacij • Potreba po natančnejši razdelitvi na molekularne po dtipe za najoptimalnejšo izbiro zdravljenja in oceno prognoz e. • Različni odgovori na kemoterapijo, imunoterapijoin T KI. Klinični pomen 192 Potencialni onkogeniin tusupresorskigeni v patogenezi rakasečnegamehurja Int. J. Cancer: 138, 2562–2569 (2016) 193 Cancers 2018, 10, 100; doi:10.3390/cancers10040100 194 EUROPEAN UROLOGY 77 ( 2 0 2 0 ) 4 20– 4 33 VOLUME 15 | JANUARY 2015 | 25 NATURE REVIEWS | CANCER 195 EUROPEAN UROLOGY 77 ( 2 0 2 0 ) 4 20– 4 33 EUROPEAN UROLOGY 77 ( 2 0 2 0 ) 4 20– 4 33 196 EUROPEAN UROLOGY 77 ( 2 0 2 0 ) 4 20– 4 33 EUROPEAN UROLOGY 77 ( 2 0 2 0 ) 4 20– 4 33 197 EUROPEAN UROLOGY 77 ( 2 0 2 0 ) 4 20– 4 33 MIBC molekularnaopredelitev EUROPEAN UROLOGY 77 ( 2 0 2 0 ) 4 20– 4 33 198 Rak mehurja-možnosti zdravljenja • Standardno zdravljenje prve linije je shema, ki vseb uje cisplatin (gemcitabin/cisplatinali metotreksat/vinblastin/dok sorubicin/cisplatin), • Alternative s karboplatinom (inferiorni rezultati). • V primeru relapsani veliko možnosti; vinflunin, doce taksel, paklitaksel. • Novi obeti z uvedbo zaviralcev imunskih kontrolnih točk (PD-1, PD-L1) in TKI. Napoved odgovora na anti-PD-1/anti-PD-L1? Napoved odgovora na RT? Napoved odgovora na neoadjuvantno KT? Napoved odgovora na FGFR zaviralce? Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja s FGFR zaviralci- BCL2001 študija N=99 199 Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja s FGFR zaviralci April/2019 FDA >>forpatientswithlocallyadvancedor metastaticurothe lialcarcinoma, with susceptibleFGFR3 or FGFR2 geneticalterations, thath asprogressedduringor followingplatinum-containingchemotherapy, including within12 monthsof neoadjuvantor adjuvantplatinum-containingchemothera py.<< December/2019 ESMO >>Erdafitinibis anoptionin platinum-refractoryor pl atinum-andICI-refractory urothelialcarcinomatumourswithselectedfibroblastgro wthfactorreceptor (FGFR) DNA alterations( FGFR2 or FGFR3 mutationsor FGFR3 fusions). Treatmentshould continueuntilprogression. (Thisregimenis not curren tlyEMA-approved).<< Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja s FGFR zaviralci- BCL2001 študija 200 Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja s FGFR zaviralci- BCL2001 študija N Engl J Med 2019;381:338- 48. Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja s FGFR zaviralci- BCL2001 študija N Engl J Med 2019;381:338- 48. 201 Zdravljenje s FGFR zaviralci v Sloveniji Oktober2020: Program sočutne uporabe za zdravilo erdafitinib za odrasle osebe z lokalno napredovalim ali metasta tskim urotelijskimrakom, ki imajo pozitivne FGFR2 ali FGFR3 genetske spremembe 202 Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja s FGFR zaviralci • Zdravljenje s FGFR zaviralci ima klinično dobrobit pri 20% bolnikov z mišično invazivnim rakom mehurja in FGF R mutacijo/translokacijoter pri 40% bolnikov s FGFR prekomerno izraženostjo. • GenomskealteracijeFGFR so prisotne v 15%-20% napredovalih mišično invazivnih rakov mehurja in 35 % drugih urotelnihrakov. • Zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega raka mehurja, ki je bil pred tem zdravljen s KT na osnovi platine in antiPD-1/anti- PD-L1. • Je kombinacija humanega monoklonskega protitelesa in zdravila monometilauristatin E, ki se vpleta v mikrotubule. • Tarča je nectin4 (transmembranski protein vključen v procese onkogeneze), ki je visoko izražen v urotelnemkarcin omu. Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja z enfortumab vedotinom 203 Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja z enfortumab vedotinom Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja z enfortumab vedotinom 204 Rak mehurja-nove možnosti zdravljenja z enfortumab vedotinom 205 CA Cancer J Clin 2020;70:404-423 206 Ime zdravila: Rozlytrek 100 mg/200 mg trde kapsule. Kakovostna in količinska sestava: Rozlytrek 100 mg trde kapsule: Ena trda kapsula vsebuje 100 mg entrektiniba. Rozlytrek 200 mg trde kapsule: Ena trda kapsula vsebuje 200 mg entrektiniba. Terapevtske indikacije: Zdravilo Rozlytrek je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 12 let ali več, s solidnimi tumorji s prisotno fuzijo gena nevrotropne receptorske tirozin kinaze (NTRK), pri katerih je bolezen lokalno napredovala, je razsejana ali kjer bi kirurška odstranitev povzročila hudo obolevnost in ki predhodno niso prejeli zaviralca NTRK in nimajo drugih zadovoljivih možnosti zdravljenja. Zdravilo Rozlytrek je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z ROS1-pozitivnim napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NDRP), ki predhodno niso bili zdravljeni z zaviralci ROS-1. Odmerjanje in način uporabe: Priporočeni od- merek za odrasle je 600 mg entrektiniba enkrat na dan. Priporočeni odmerek za pediatrične bolnike, stare 12 let ali več, je 300 mg/m 2 telesne površine entrektiniba enkrat na dan. Zdravilo Rozlytrek je za peroralno uporabo. Trde kapsu- le je treba pogoltniti cele in se jih ne sme odpirati ali raztapljati, ker je vsebina kapsule zelo grenka. Zdravilo Rozlytrek se lahko jemlje s hrano ali brez nje, ne sme pa se ga jemati z grenivko ali grenivkinim sokom. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Učinkovitost med tumorskimi tipi: Korist zdravila Rozlytrek so ugotovili v študijah z eno skupino, ki so vključevale relativno majhen vzorec bolnikov, katerih tumorji izražajo fuzijo gena NTRK. Pozitivni učinki zdravila Rozlytrek so se pokazali preko celokupnega odgovora in trajanja odgovora pri omejenem številu tumorskih tipov. Učinek je lahko pri različnih tumorskih tipih kvantitativno različen, vplivajo pa tudi sočasne genomske spremembe. Zato se sme zdravilo Rozlytrek uporabljati le v primerih, če ni na voljo drugega zadovoljivega zdravljenja. Kognitivne motnje: V kliničnih preskušanjih zdravila Rozlytrek so poročali o kognitivnih motnjah. Pri bolnikih je treba biti pozoren na znake kognitivnih sprememb. Glede na resnost kognitivnih motenj, je zdravljenje z zdravilom Rozlytrek treba prilagoditi. Bolnike je treba seznaniti z mož- nimi kognitivnimi spremembami med zdravljenjem z zdravilom Rozlytrek. Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru simptomov kognitivnih motenj ne vozijo in ne upravljajo strojev, dokler simptomi ne minejo. Zlomi: O zlomih kosti so poročali pri bolnikih, mlajših od 12 let, zlomi so bili lokalizirani v spodnjih okončinah. Zlomi kosti so se pri pediatričnih bolnikih večinoma pojavili brez ali z majhno poškodbo. Vsi bolniki so nadaljevali zdravljenje z zdravilom Rozlytrek, pri vseh razen v enem primeru so se zlomi zacelili. Bolnike z znaki ali simptomi zloma je treba nemudoma oceniti. Hiperurikemija: Pri zdravljenju bolnikov z entrektinibom so opazili hiperurikemijo. Koncentracijo sečne kisline v serumu je treba preveriti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Rozlytrek in periodično med samim zdravljenjem. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov hiperurikemije. Pri znakih in simptomih hiperurikemije je treba uvesti zdravljenje z zdravili, ki znižajo koncentracijo sečne kisline, če je klinično indicirano, in zdravljenje z zdravilom Rozlytrek odložiti. Odmerek zdravila Rozlytrek je treba prilagoditi glede na izrazitost. Kongestivno srčno popuščanje: V kli- ničnih preskušanjih zdravila Rozlytrek so poročali o kongestivnem srčnem popuščanju. Opažali so ga tako pri bolnikih z anamnezo srčne bolezni kot pri bolnikih brez nje. Po zdravljenju z diuretiki in/ali zmanjšanju odmerka oziroma prekinitvi uporabe zdravila Rozlytrek je izzvenelo. Bolnikom s simptomi ali znanimi dejavniki tveganja za kongestivno srčno popuščanje je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Rozlytrek treba preveriti iztisni delež levega prekata. Bolnike, ki prejemajo zdravilo Rozlytrek, je treba skrbno nadzorovati. Bolnike, pri katerih se pojavijo klinični znaki in simptomi kongestivnega srčnega popuščanja, je treba ovrednotiti in zdraviti, kot je klinično ustrezno. Glede na izrazitost kongestivnega srčnega popuščanja je treba zdravljenje z zdravilom Rozlytrek prilagoditi. Podaljšanje intervala QTc: V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Rozlytrek, opažali podaljšanje intervala QTc. Uporabi zdravila Rozlytrek se je treba izogibati pri bolnikih, ki imajo pred začetkom zdravljenja QTc interval daljši od 450 ms, pri bolnikih s sindromom prirojenega dolgega QTc in pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc. Zdravilu Rozlytrek se je treba izogibati pri bolnikih z motenim ravnovesjem elektrolitov ali hujšo srčno boleznijo. Če lečeči zdravnik meni, da možne koristi zdravila Rozlytrek pri bolniku s katerikolim od teh stanj pretehtajo možna tveganja, je potrebno dodatno spremljanje in razmislek o posvetu s specialistom. Priporoča se ocena EKG in elektrolitov pred začetkom zdravljenja in po 1 mesecu zdravljenja z zdravilom Rozlytrek. Periodično spremljanje EKG in elektrolitov med zdravljenjem je priporočljivo, če je klinično indicirano. Glede na izrazitost podaljšanja intervala QTc je treba zdravljenje z zdravilom Rozlytrek prilagoditi. Ženske v rodni dobi: Zdravilo Rozlytrek lahko škoduje plodu, če je uporabljeno med nosečnostjo. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še do 5 tednov po zadnjem odmerku zdravila Rozlytrek uporabljati visokoučinkovito kontracepcijsko zaščito. Moški bolniki, ki imajo partnerke v rodni dobi, morajo med zdravljenjem z zdravilom Rozlytrek in 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila uporabljati visokoučinkovite kontracepcijske metode. Intoleranca za laktozo: Zdravilo Rozlytrek vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Oranžno FCF (E110): Rozlytrek 200 mg trde kapsule vsebujejo oranžno FCF , ki lahko povzroči alergijske reakcije. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Interakcije med zdravili: Sočasno jemanje zdravila Rozlytrek z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A zviša koncentracije entrektiniba v plazmi, to pa lahko poveča pogostnost ali resnost neželenih učinkov. Pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 12 let ali več, se je sočasnemu jemanju zdravila Rozlytrek z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A treba izogibati. Če je pri odraslih bolnikih sočasno jemanje s temi zdravili nujno potrebno, je treba odmerek zdravila Rozlytrek znižati. Med zdravljenjem z zdravilom Rozlytrek se je treba izogibati jemanju grenivke in izdelkov, ki vsebujejo grenivko. Sočasno jemanje zdravila Rozlytrek z močnimi ali zmernimi spodbujevalci CYP3A ali P-gp zniža koncentracije entrektiniba v plazmi, kar lahko zmanjša učinkovitost zdravila Rozlytrek in temu se je treba izogibati. Peroralni kontraceptivi: Trenutno ni znano, če lahko entrektinib zmanjša učinkovitost hormonskih sistemskih kontraceptivov. Zato ženskam, ki uporabljajo hormonske sistemske kontraceptive, priporočamo, da dodatno uporabijo še pregradno metodo. Neželeni učinki: Najpogos- tejši neželeni učinki (≥ 20 %) so bili utrujenost, zaprtost, disgevzija, edem, omotica, diareja, navzea, disestezija, dispneja, anemija, povečana telesna masa, povišana vrednost kreatinina v krvi, bolečina, kognitivne motnje, bruhanje, kašelj in zvišana telesna temperatura. Najpogostejši resni neželeni učinki (≥ 2 %) so bili okužba pljuč (5,2 %), dispneja (4,6 %), kognitivne motnje (3,8 %) in plevralni izliv (2,4 %). Ukinitev zdravljenja zaradi neželenega učinka je bila prisotna pri 4,4 % bolnikov. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkihzdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: Rp/Spec Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Verzija: 1.0/20 Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Kako poročati o neželenih učinkih, si poglejte skrajšani povzetek glavnih značilnosti zdravila pod ‚‘Poročanje o domnevnih neželenih učinkih‘‘. DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Stegne 13G, 1000 Ljubljana NTRK ROS1 NGS ROZLYTREK ® (entrektinib) je prvo odobreno tumor agnostično zdravilo podjetja Roche za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 12 let ali več, s solidnimi tumorji s prisotno fuzijo gena NTRK ter za zdravljenje odraslih bolnikov z ROS1-pozitivnim napredovalim NDRP . 1 Personalizirana medicina – pravo zdravilo ob pravem času za pravega bolnika. Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila Rozlytrek M-SI-00000103(v1.0) Samo za strokovno javnost. Zdravilo še ni krito iz obveznega zdravstvenega zavarovanja. Datum priprave informacije: september 2020 1. Glavni povzetek značilnosti zdravila Rozlytrek, dostopano na https:/ /ec.europa.eu/health/documents/community-register/2020/20200731148534/anx_148534_sl.pdf dne 13.09.2020. NGS = next-generation sequencing, sekvenciranje naslednje generacije PREDSTAVITEV KLINIČNEGA PRIMERA –RAK PROSTATE Valentina Jerič Horvat, dr.med Luka Čavka, dr.med Doc.dr. Boštjan Šeruga, dr.med Ljubljana, 20.11.2020 Dnevi internistične onkologije 2020 Februar 2018 • K.M. • 67 letni bolnik • Dg: primarno metastatskirak prostate • Sy: septembra 2017 bolečine v kosteh po levi strani prsnega koša. Povišan PSA 670 ug/L • Patohistološkiizvid biopsije prostate: adenokarcin om, Gleason9 (4+5) • Scintigrafijaokostja: difuzni zasevki • CT trebušnih in prsnih organov: metastatskebezgavke v retroperitoneju 207 • Pridružene bolezni in kronična terapija -anksioznost, brez kronične terapije • Družinska anamneza -oče rak sečnega mehurja, stric rak na možganih • Socialna anamneza -upokojen pomorščak, živi sam. Bivši kadilec, kadil je 30 let po 2 škatli dnevno. -Status: PS po WHO 0, brez odstopanj od normale. Potek zdravljenja • Januar 2018 – pričetek zdravljenja z degarelixom (Firmagon ) – PSA iz 670 ug/L na72ug/L • Odmarcadojunija2018jeprejel6ciklovKTz(zgodnjim)Doce takselom • VrednostPSApreduvedboKT:10ug/L,po 6.cikluKTpa2ug/L • Prvi kontrolni pregled po KT v novembru 2018: počutje dobro, v kliničnem statusubrezodstopanjodnormale,vrednostPSA4ug/L. 208 Potek zdravljenja • Februar 2019 – PSA 14 ug/L (8 mescev od zaključene KT z zgodnji m Docetakselom), na CT progres v mediastinalnih bezgavkah in kosteh. Uveden enzalutamid160mg/danvmarcu2019,vrednostPSApreduvedb o 41ug/L. • Junij2019PSA141ug/L,pojavbolečinvhrbtenici.Uvedbade nosumaba. • CT julij 2019: progres v mediastinalnih in retroperitoneal nih bezgavkah ter nadledvični žlezi. Pojav utrujenosti, inapetence, težave s požiranjem. Vrednost PSA193ug/L. Potek zdravljenja • Julija2019ponovnauvedbaKTzDocetakselom • Obravnavavambulantizaonkološkogenetskosvetovanje • Težavespožiranjem,utrujenostininapetencapo1.ciklusu izzvenijo.PSAavgusta 2019169ug/L • NadaljujesKTzDocetakselom,po4.aplikacijiseptembra20 19vrednostPSA105 ug/L. • CT novembra 2019 pokaže mešan odgovor na zdravljenje. Vredn ost PSA porašča (179ug/L),kliničnojeasimptomatski. 209 Potek zdravljenja • Izvidgenskegatestiranja:zarodnamutacijaBRCA2 • NadaljujemosKTzDocetakselom,kontrolniCTdecembra2019 pokažeprogres. • Februar 2020 vrednost PSA 643 ug/L, uvedba Talazopariba 1 mg dnevno (v okviruprogramasočutneuporabe). • Kontrola marca 2020: nenamerno hujšanje, fizično bolj zmog ljiv. Aprila 2020 vrednostPSA237ug/L. • Junij2020PSA153ug/L,CTprsnihintrebušnihorganov:deln iregres • NUobzdravljenjunima Potek zdravljenja • Avgust2020porastPSAna391ug/L,obtemasimptomatski • CT:progresvbezgavkah,nanovokarcinozaperitoneja • Uvedba kabazitaksela, po 1. ciklusu pojav Herpes zostra, po 2. ciklih PSA v porastu 210 Kakšne možnosti zdravljenja še imamo? • Primarno metastatski rak prostate, z zarodno mutaci jo BRCA 2, relativno mlad bolnik, kljub večim redom terapije v dobri psihofiz ični kondiciji • Progres bolezni po 8 mescih od končane KT z zgodnji m Docetakselomza na kastracijo senzitivno bolezen. • Za mCRPCje prejel Docetaksel, enzalutamid, talazopa ribin Cabazitaxel. • Kratek interval do progresa na enzalutamidu–abirate ronacetat bo zelo verjetno neučinkovit • PARPi- delni regres, vendar po 6 mesod pričetka zdra vljenja progres • Derivati platine? • Pembrolizumabv primeru dMMR/MSI-H? 211 Molekularnadiagnostikain tarčno zdravljenjepribolnikihz razsejanim rakom prostate Valentina Jerič Horvat, drmed. Luka Čavka, dr. med Doc. dr. BoštjanŠeruga, dr. med Dnevi internistične onkologije 2020 –virtualno sreč anje. 20.11.2020 VIR: MoseleF, RemonJ, Mateo J, Westphalen CB, BarlesiF, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020. 10.1016/j.annonc.2020.07.014. 212 Prevalenca somatskih in zarodnih mutacij genov za D DR pri metastatskemraku prostate (mPC) Vrstamutacije Somatska Zarodna ATM 3.9 1.7 ATR NR 0.3 BRCA 1 NR 0.9 BRCA 2 NR 5.2 CHEK2 NR 1.5 RAD51C NR 0.2 CHEK2 NR 1.5 PALB2 NR 0.5 NBN NR 0.2 VIR: Lang SH, Swift SL, White H, MissoK, KleijnenJ, e t al. A systematicreviewof theprevalence ofDNA damageresponse gene mutationsin prostate cancer. IntJ Oncol. 2019;55(3):[597-616]. 10.3892/ijo.2019.4842. Pri mPCje skupna prevalenca somatskih in zarodnih mutacij 24.9, pri mCRPCpa 22.67 Celokupna prevalenca germinativnih mutacij pri mPC 11.6 % , pri mCRPCpa 8.3 % Celokupna prevalenca somatskih mutacij pri mPCpa je bila 13.2 % (10-16.5 %), pri mCRPCpa 14.2 . NR: ni poročano; mCRPCmetastatskikastracijskorezist enten karcinom prostate Uporaba zaviralcev poli-ADP riboza polimeraze (PARPi) pri mCRPC VIR: ZhengF et al. 2020 Študija, faza Zdravilo, kontrola N pts rPFSvmesecih ORR v%(95 %CI) OS (meseci), HR [95 % CI] DoR (meseci) ToparpB, II Olapatib400 vs300mg 98 5.4; 95% CI (3-5.6) 5.5; 95%CI 39(3.6-6.5) 54(39-69) 39 (25.1-54.6) 14·(9·7–18·9)14.3 (9.7-18.9) 10vs 9.6 PROfound, III Olaparibvs abirateronali enzalutamid 387 Kohorta A:7.4 vs 3.6 HR [0.25-0.47] Vsi: 5.8vs3.5 HR [0.38-0.63] 22 vs4 (OR 5.93 95% CI 2- 25.4) Kohorta A: 19.1 vs 14.7;0.69 [0.5- 0.97] Vsi: 17.3vs14 [0.61-1.03] NA TRITON-2,II Rucaparib, brez kontrole 115 9 (95 % CI 8.3- 13.5) 43.5 (31.0- 56.7) NA(po 12 mes 73%) 6.4 TALAPRO-1,II Talazoparib, brez kontrole 81 5.6 (95 %CI 3.5– 8.2) 25.6 (13.5– 41.2) NA NA GALAHAD,II Niraparib, brez kontrole 81 BRCA 8.2 (95 % CI 5.2, 11.1); ne- BRCA 5.3 (1.9, 5.7) BRCA 41.4 (23.5, 61.1) ne-BRCA 9 (1.1, 29.2) NA NA 213 Pomen somatske in zarodne mutacija v genih za HRR • Če je le v tumorskem tkivu, izvora ne poznamo, če j e v levkocitih vemo da gre za zarodno mutacijo. Somatske mutacije se pojavljajo tudi teko m napredovanja bolezni (vprašanje časovne primernosti biopsije) • Obstaja le omejeno število referenc ali je predikti vnost na PARPiob zarodnih ali somatskih mutacijah v genih za HRR različna • Raziskava TOPARB-A, ena roka, dnevna doza 400 mg/12 ur • Ni bil uporabljen test družbe FMI, ampak IlluminaNGS !!! Študija faze III PROfound: uporaba olaparibapri metastatskokastracijskorezistentnem raku prostate Izključitvenikriteriji: predhodnji PARP inhibitor, DNK citotoksična kemoterap ija, predhodni rakv zadnjihpetihletih(vključnoz MDS in MGUS, dovoljenil e nemelanomskikožniraki), možganske metastaze 214 Rezultati študije PROfound • 4425 bolnikov je pristalo na vključitev ( 206institucij/20 držav); 4047je imelo dovolj materiala,.2792 (69%) jih je imelo konkluziven rezu ltat; 778 (28%) jih je imelo okvaro HRR), 50 % jih ni izpolnjevalo kriterijev (p odatki za 233) Celokupno preživetje (podatki ESMO 2020) Kohorta A : 19.1 vs14.7 mesecev; HR 0.69, 95 % CI [0.5-0.97] Vsi: 17.3 vs14mesecev, HR 0.79, 95 % CI [0.61-1.03], po interakciji prilagojeni za prehod je bil HR0.55 (95% CI 0.29–1.06). Preživetje brez progresa bolezni v kohorti A 215 Komentarji študije PROfound • Iz študije CARD vemo, da so imeli bolniki po progres u ob novejšem hormonskem agensu (NHA) boljši odgovor na kemoterapijo s kabazitakselomkot na alternativni NH A. Kontrolna roka verjetno ni bila najbolje izbrana. • BRCA mutirani raki so običajno še dodatno agresivne jši, postavlja se vprašanje ali nebi bila bolj smiselna kemoterapija • rPFSje glede na rutinsko klinično prakso tudi za dr ugo linijo zdravljenja razmeroma kratek (mediana rPFS3.6 mesecev) • Vodenje zdravljenja brez podatka o PSA ni blizu kli nični praksi IPATential150: ipatasertibpri mCRCP 216 rPFSpri bolnikih z izgubo PTEN rPFSpri bolnikih brez izgube PTEN 217 Prevalenca dMMRin MSI-H pri bolnikih z rakom prosta te VIR : AbidaW, Cheng ML, ArmeniaJ et al. Analysis of the Prevalence of Microsatellite Instability in Prostate Cancer and Response to Immu ne Checkpoint Blockade. JAMA Oncology, 2018, 8. doi:10.1001/jamaoncol.2018.5801 Št bolnikov: 1346 vključenih, 1030 je imelo dovolj materiala za analizo, povprečna starost 65 let 23 (2.2%) jih je imelo MSI, še dodatnih 9 (0.9%) ji h je imelo okvaro MMR 7 (21.9 %) jih je imelo zarodno mutacijo, 25 (78.1 %) pa somatsko 6 bolnikov je imelo material iz dveh lezij, pridobl jenih ob različnih časih, pri dveh je bil rezultat pozitiven samo na poznejši leziji. 32 (3.1 %) jih je imelo MSI-H/dMMR 11 jih je prejelo pembrolizumab, 6 jih je imelo več kot 50 % padec PSA, 4 so imeli tudi radiološki odgovor, 5 od teh 6 jih je imelo dolgotrajni odgovo r na imunoterapijo Molekularna diagnostika MSI-H okvar, uporaba imunoterapije: KEYNOTE-199 Vključenih 258 bolnikov, razdeljeni v tri kohorte, vse tri prejele pembrolizumab 1. Merljiva bolezen PD-L1 poz: 133 2. Merljiva bolezen PD-L2 neg: 66 3. Nemerljiva bolezen: 59 Kohorta ORR % (95% CI) PFS v mesecih (95% CI) OS v mesecih (95 % CI) PSA odgovor (%) 1 5 (2-11)* 2.1 (2-2.1) 9.5 (6.4- 11.9) 6 2 3 (<1-11) 2.1 (2-3.3) 7.9 (5.9- 10.2) 8 3 5 (2-8) 3.7 (2.1-4.2) 14.1 (10.8- 17.6) 8 Objektivni odgovor je imelo le 5 % bolnikov, pri te h pa je bil ta trajen. Ponovno se naslavlja potreba po prediktivnih biomarkerjih. Bolniki, ki s o odgovorili, niso imeli MSI-H. 218 Mesto molekularne diagnostike pri bolnikih z mCRPC: ESMO napotki • Če so PARP inhibitorji dostopni ESMO priporoča testiranje za okvare HRR ozvsaj za BRCA1 in BRCA2 • V primeru dostopa do pembrolizumabain dogovora s plačnikom smiseln še test za MSI-H • Ipatasertibzanekratše ni v splošnih priporočilih 219 Klinični primer uporabe molekularnih značilnosti - limfomi Asist. Dr. Lučka Boltežar, dr.med. Prof. dr. Barbara Jezeršek Novaković, dr. med. DIO, Ljubljana, november 2020 Limfomi • Večinoma v diagnostiki prve prezentacije • Le redko so podlaga za terapevstkeintervencije –izj ema FISH KLL (del 17p-slabše odgovori na KT, ibrutinibe t al) • Naštete so v Smernicah za obravnavo bolnikov z mali gnimi limfomi   določanje translokacije14/18 pri folikularnemlimfom u  določanje translokacije11/14 pri limfomu plaščnih c elic  določanje translokacije11/18 pri MALT limfomu želod ca  določanje translokacijegenov bcl2, bcl6 in c-mycpri visokomalignihB celičnih limfomih, ki so GCB tipa, >40% celic je imunohistokemičnoc-myc+ ali kažejo blastoidnomorfologijo  določanje translokacijegena ALK pri anaplastičnemvel ikoceličnemlimfomu in ALK+ velikoceličnemB limfomu 220 Bcl2, bcl6 in myc • Doubleali triplehit –glede na dve ali tri transloka cije genov • Zelo agresivni, ki se slabše odzovejo na zdravljenj e kot „klasični“ in imajo slabše preživetje, 5-7% DVCBLje v • V sedanji doktrini jih zdravimo z R-DA-EPOCH PFS DSS OS GCB podtip 73% 82% 78% ABC podtip 48% 61% 56% Dvojni ekspresor 48% 58% 54% Doublehit 40% (2-l) 49% (2-l) Scott DW. Prognostic Significance of Diffuse Large B-Cell Lymphoma Cell of Origin Determined by Digita l Gene Expression in Formalin- Fixed Paraffin-Embedded Tissue Biopsies. J ClinOncol 2015; 33: 2848. *Dvojni ekspresor-povečanje izražanje myc(>40%) in b cl2 proteina (>50%), brez genetske prerazporeditve Naši bolniki 2019-2020 • Triplehit (myc+bcl2+bcl6): 2 bolnika, ♂ 61 let, zdravljen 8x R-CHOP+i.t., takoj po terapiji sum na progres; ♂ 83 let, umrl pred th • Doublehit (bcl2+myc): 6 bolnikov (3 ♂ ,3♀ ), 55-82 let, 1x R-EPOCH+i.t.+obs (CR), 4x R-CHOP (3 v progresu  2 pokojna, 1 v diagnostiki; 1 v sledenju), 1x R-CHOP+ sr. Doza MTX (pokojna) • Doublehit (bcl6+myc): 3 bolniki, ♂ 77 let , R-CHOP+obs  CR; ♂ 65let, umrl pred th; in ♂ 23let… 221 T.V.G., rojen l. 1994 • Prvič pri internistu onkologu • Pred mesecem dni si je zatipal bulo v desnem testisu  UZ testisov 2 spremembi 11mm in 14mm  opravljena desnostranska orhidektomija • Star 23 let, sicer zdrav, brez pridruženih bolezni, brez redne terapije, brez B simptomov, študent September 2017 Histološki izvid • Visoko maligni B-celični limfom, CD20 +, neopredelj en. Naknadna opredelitev sledi po opravljenih citogenet skih preiskavah • Imunohistokemičnoso limfomskecelice pozitivne za CD20, CD10, bcl-6, šibko fokalno za bcl-2, negativn e za CD3, CD5, CD30, CyclinD1. MUM-1 označi največ 1-2% limfomskihjeder, c-Mycpa okoli 80%. Proliferacijska frakcija (MIB-1) je vsaj 90% • Vzorec je pozitiven za translokacijo genov MYC in BCL6 , negativen za translokacijogena BCL2 • Glede na imunohistokemičniprofil in prisotni omenje ni translokaciji, gre za tako imenovani "double hit" DLBCL 222 Zamejitev bolezni • PET-CT: Jasno povišano patološko kopičenje radiofarmakav li mfomskihinfiltratih v sfenoidalnemsinusu levo (ali v sfenoidalnikosti), v maksilarnemsinusu desno (suspektnoza destrukcijo kosti), v angulusu ma ndibuledesno, v področju lateralne pterigoidnemišice levo (in v ram usumandibule?), v infiltratu pred abdominalno aorto ter v nežnih infiltratih interaortokavalnoter paraaortalnolevo ob poteku s spodnjega dela abdominalne aorte (na en em mestu v stiku s tankim črevesom, možna infiltracija stene tankega črevesa), fokalno na več mestih v kostnem mozgu in v levem lobusuprostate. Bodisi vnetna komponenta ali limfomskiinfiltrati v področju živcev intervertebra lnegaforamnadesno L3/L4 ter v 1. sakralnem foramnudesno. Simetrično povišano kopičenje radiofarmakav očesnih mišicah v obeh orbitah -lahko fiziološka varianta. • Likvorcitološko neg • P+BKM neg CS IVA, IPI 2 1. Red zdravljenja • Oktober 2017 –marec 2018: 8x R-CHOP z dodatkom srednje doze MTX (1,5g/m ²), 5x tudi intratekalnaKT (likvorvsakič neg) • Obseval kontralateralnitestis 16.4.- 8.5.2018 s 30 Gy • Dosežena kompletna remisija bolezni • Redno sleden na kontrolah v ambulanti 223 Februar 2019 (9m po koncu th) • Predčasna kontrola zaradi piskanja v ušesih, izgube vida v D zgornjem polju in glavobola • Pregledan pri oftalmologu –brez posebnosti • Pregledan pri nevrologu  CT glave: do 4 cm veliko ostro omejeno, nekoliko hiperdenzno homogeno spremembo levo okcipitalno paramedialno, ki se po kontrastu intenzivno obarva vidneje in tudi nekaj edema bližnje možganovine, okolni likvorski prostori nekoliko utesnjeni Ponovna zamejitev bolezni • MR glave: Manjši arealob sprednjem rogu desnega stranskega ventrikla nima videza žilne malformacije, verjetno patološki -limfomski infiltrat in okroglasta tumorska formacija levo okcipitalnoz okolnimedemom cca 5 cm • CT vratu, toraksa in abdomna –brez posebnosti • Likvorcitološko neg • P+BKM neg • Premeščen na KO za nevrokirurgijo za biopsijo 224 2. Red zdravljenja – marec 2019 • Sprejet s hudim glavobolom  Deksametazon in manitol • Histološki izvid bioptatalezije v možganih: velikoceličniB limfom, "doublehit", ki raste periependimalno, MIB-1 označi več kot 95 % celic • Sklep konzilija: 2 ciklusa HD MTX in HD AraC, ocena remisije ter eventuelnoavtologna PKMC • Dobi 1 ciklus HD MTX in HD AraC 2. Red zdravljenja – april 2019 • Sprejet pred drugim ciklusom zaradi epileptičnega napada  CT glave pokaže krvavitev v možganski tumor, po levetiracetamu stabilizacija • Dobil drugi ciklus HD MTX in HD AraC 225 Maj 2019 • Urgentno sprejet v SB Šempeter zaradi grand mal napadov, neodziven, GCS 3, intubiran; nujni CT glave  levo globoko parietookcipitalna hipodenzna formacija, velikosti 4 x 5 cm, ob njej pa še nekaj manjših lezij z lokalnim edemom možganov in skoraj popolnoma iztisnjenim posteriornim rogom levega stranskega ventrikla • Naslednji dan po dogovoru premeščen OI na EIT, ekstubiran, pogovorljiv Maj 2019 • Poslabšanje nevrološke simptomatike –slabša anopsijana desnem očesu in groba mišična moč desne roke in desne noge, progrespo dveh ciklusih KT  obsevanje cele glave 8.5.- 11.6.2019 s 45 Gy • Konzilij: Bolnika in starše predvsem zanima možnost zdravljenja z CAR T celicami v tujini. Razložimo jim, da smo stopili v kontakt z osebjem Novartisa, ki so nas povezali s centrom v Münchnu… 226 Junij 2019 • Končal obsevanje, že med obsevanjem pa začne s tedenskimi intratekalnimiaplikacijami terapije (MTX, AraC, Dexa) • Likvorše vedno citološko pozitiven; glavobola nima, je nekoliko utrujen, slabosti nima; PS po WHO 1, še vedno na deksametazonu • Dobil tri aplikacije, konec junija sprejet za ponovno i.t., navajal slabše počutje ob zniževanju deksametazona Junij 2019 • CT glave: tumorska formacija levo okcipitalno, ki vrašča v trigonumje nakazano manjša kot pri MR preiskavi z dne 6. 5. 2019, v največjem aksialnem premeru meri 65 mm (predhodno do 7 cm). Nekoliko širša pa je plast hipodenznostipriležno, viden je minimalen pomik pod falksv desno -ob izrazitejšem edemu. Sulkusipo konveksitetiso na tem predelu iztisnjeni, iztisnjen je okcipitalnirog levega stranskega ventrikla • Povišan odmerek deksametazona, i.t. ne dobi 227 Julij 2019 • 1.7. urgentno sprejet zaradi hudega glavobola, simet rične oslabelosti spodnjih okončin, zamegljenega vida  maksimalna antiedematozna Th • V noči na 6.7. na oddelku neodziven, povečana L zenic a, fascikulacijepo zgornjih udih; urgentno intubiran, n ujni CT glave  enako velika tumorska formacija levo parietookcipit alno z okolnim edemom, prisoten pa pomik pod falks v desno, izrazitejša transtentorialna herniacija navzdol ter napredujoč hidrocefalus • CT prsnih organov in trebuha: sumljivo tudi za limf omske infiltrate v jetrih, obojestransko v ledvicah in čre vnici, manjšo osteolitičnodestrukcijo ter povečane bezgavke v med iastinumu, v pljučnih hilusih desno in na vratu ter scllevo Julij 2019 • Sprva je bila predvidena dekompresijska kraniotomij a, vendar so kasneje nevrokirurgi od tega posega odstopili in se odločili za konzervativno zdravljenje možganskega edema • 8. 7. 2019 je bil sklican konzilij z lečečoonkologi njo –odločitev za naslednji red kemoterapije (isti dan prejme rituxim ab) in glede na znake hidrocefalusatudi vstavitev zunanje ventri kularne drenaže, ki je vstavljena isti dan • 11. 7. kontrolni CT glave, kjer je vidno poslašanjes tanja  sklican družinski sestanek (dogovor za nadaljnjo pa liativno simptomatsko oskrbo na intenzivnem oddelku) • Exitusletalis15. 7. 2019 ob 16:55. 228 Sept. 2017: Dg April –Maj 2018: obseval kontralateralnitestis Marec 2019 -progres April –Maj 2019: HD MTX in HD AraC Maj –Junij 2019: obsevanje cele glave Junij 2019 –intratekalneKT Julij 2019 -rituximab †15.7.2019 Okt. 2017 –Marec 2018: R-CHOP + sr. Doza Mtx+ i.t. Zaključki • Car-T ni primerna za CŽS relaps • Vedno delaj biopsijo! • Izhod žal nekako pričakovan: 2 letno PFS 40% in OS 49% • naši podatki: DVCBL, IPI 2, zdravljen z R- CHOP 2 letno PFS 84% in OS 81%* *Horvat etal. Diffuse large B-cell lymphoma: 10 yea rs' real-world clinical experience with rituximab p lus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone. OncolLett2018; 15(3): 3602 –3609. 229 EDINI ZAVIRALEC CDK4/6, KI DOKAZANO PODALJŠA ŽIVLJENJE v različnih kombinacijah (zaviralec aromataze ali fulvestrant) in redih zdravljenja. 1-3 OS 2 X Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Ime zdravila: Kisqali 200 mg filmsko obložene tablete. Sestava: Ena tableta vsebuje ribociklibijev sukcinat v količini, ki ustreza 200 mg ribocikliba. Indikacija: Zdravilo Kisqali je v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali fulvestrantom indicirano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki je hormonsko odvisen (HR pozitiven) in negativen na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 negativen), in sicer kot začetno hormonsko zdravljenje ali pri ženskah, ki so predhodno že prejemale hormonsko zdravljenje. Pri ženskah pred menopavzo ali v perimenopavzi je treba hormonsko zdravljenje uporabljati skupaj z agonistom gonadoliberina (LHRH-luteinizing hormone releasing hormone). Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Priporočeni odmerek je 600 mg (tri 200-miligramske tablete) ribocikliba 1x/dan 21 dni zaporedoma, čemur sledi 7 dni brez zdravljenja, tako da celotni ciklus traja 28 dni. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler ima bolnik od zdravljenja klinično korist oz. do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Kisqali je treba uporabljati skupaj z 2,5 mg letrozola ali drugim zaviralcem aromataze ali s 500 mg fulvestranta. Zaviralec aromataze je treba jemati peroralno 1x/dan neprekinjeno vseh 28 dni ciklusa. Fulvestrant je treba odmerjati intramuskularno 1., 15. in 29. dan ciklusa, nato pa 1x/mesec. Za več podatkov glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za zaviralec aromataze oz. fulvestrant. Ženske pred menopavzo ali v perimenopavzi morajo prejemati tudi katerega od agonistov gonadoliberina v skladu z lokalno klinično prakso. Kisqali je treba jemati peroralno 1x/dan skupaj s hrano ali brez nje. Bolniki naj vzamejo odmerek zdravila vsak dan ob približno istem času, najbolje zjutraj. Tablete je treba pogoltniti cele in se jih pred zaužitjem ne sme gristi, drobiti ali lomiti. Tablet, ki so razlomljene, zdrobljene ali kako drugače poškodovane, se ne sme zaužiti. Če bolnik po zaužitju odmerka bruha ali pozabi vzeti odmerek, na ta dan ne sme vzeti dodatnega odmerka. Naslednji predpisani odmerek mora vzeti ob običajnem času. Prilagajanje odmerkov: Obvladovanje hudih ali nesprejemljivih neželenih dogodkov zdravila lahko vključuje prekinitev jemanja zdravila, znižanje odmerka ali ukinitev zdravila Kisqali. Ob prvem zmanjšanju odmerek zmanjšamo na 400 mg/dan (dve 200-miligramski tableti), ob drugem zmanjšanju pa na 200 mg/dan (ena 200-miligramska tableta). Če bi bilo treba odmerek zmanjšati na manj kot 200 mg/dan, je treba zdravljenje ukiniti. Za priporočila glede prekinitve jemanja zdravila, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja v primerih, ko je to potrebno za obvladovanje določenih neželenih dogodkov zdravila, prosimo glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila. Za prilagajanje odmerkov in druge pomembne podatke v primeru toksičnega delovanja glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za sočasno uporabljeni zaviralec aromataze, fulvestrant oz. agonist gonadoliberina. Okvara ledvic: Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (aGFR 15 do < 30 ml/min)je priporočen začetni odmerek 400 mg, potrebna je previdnost in skrbno spremljanje glede znakov toksičnega delovanja. Okvara jeter: Bolnikom z blago okvaro jeter (Child-Pugh razreda A) odmerka ni potrebno prilagajati. Pri bolnikih z zmerno (Child-Pugh razreda B) ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) je priporočeni začetni odmerek zdravila Kisqali 400 mg 1x/dan. Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Starostniki: Pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, prilagajanje odmerka ni potrebno. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino, arašide, sojo ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Kritična visceralna bolezen: Učinkovitosti in varnosti ribocikliba pri bolnikih s kritično visceralno boleznijo niso proučevali. Nevtropenija in hepatobiliarna toksičnost: Pregled celotne krvne slike in vrednosti jetrnih testov je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, nato v prvih 2 ciklusih vsaka 2 tedna, v naslednjih 4 ciklusih na začetku vsakega ciklusa, nato pa kot je klinično indicirano. Če pride do nenormalnih vrednosti jetrnih testov stopnje ≥ 2, so priporočene pogostejše meritve jetrnih testov. Za bolnike z zvišanjem vrednosti AST/ALT stopnje ≥3 ob izhodišču priporočila za odmerjanje niso dognana. Glede na to, kako močno je izražena nevtropenija ali zvišane vrednosti aminotransferaz, je morda treba odmerjanje zdravila Kisqali prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje ukiniti. Podaljšanje intervala QT: Pred začetkom zdravljenja je treba posneti EKG. Zdravljenje je mogoče začeti samo pri bolnikih s trajanjem intervala QTcF manj kot 450 ms. EKG je treba ponovno posneti približno 14. dan prvega ciklusa in na začetku drugega ciklusa, nato pa kot je klinično indicirano. V primeru, da v času zdravljenja pride do podaljšanja intervala QTcF, je priporočeno pogostejše snemanje EKG. Ustrezno spremljanje koncentracij elektrolitov v serumu (vključno s koncentracijami kalija, kalcija, fosforja in magnezija) je treba izvajati pred začetkom zdravljenja, nato na začetku prvih 6 ciklusov in kasneje kot je klinično indicirano. Kakršnekoli nepravilnosti je treba odpraviti pred začetkom oz. med potekom zdravljenja z zdravilom Kisqali. Uporabi zdravila Kisqali se je treba izogibati pri bolnikih s prisotnim podaljšanjem intervala QTc ali s povečanim tveganjem za podaljšanje intervala QTc. To vključuje bolnike s sindromom podaljšanega intervala QT, z neurejenim ali pomembnim srčnim obolenjem, kar vključuje nedaven miokardni infarkt, kongestivno popuščanje srca, nestabilno angino pektoris in bradiaritmije ter bolnike z elektrolitskimi nepravilnostmi. Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila Kisqali z zdravili, za katera je znano, da lahko podaljšajo interval QT, kot so antiaritmiki (med drugim amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin in sotalol) ter druga zdravila, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT (med drugim klorokin, halofantrin, klaritromicin, ciprofloksacin, levofloksacin, azitromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin, bepridil, pimozid in intravenski ondansetron). Zdravila Kisqali prav tako ni priporočeno uporabljati v kombinaciji s tamoksifenom. Če se zdravljenju z močnim zaviralcem CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila Kisqali zmanjšati na 400 mg 1x/dan. Glede na izmerjeno podaljšanje intervala QT v času zdravljenja je morda treba odmerjanje zdravila Kisqali prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje ukiniti. Hude kožne reakcije: Poročali so o pojavu toksične epidermalne nekrolize (TEN). Če se pojavijo znaki in simptomi, ki lahko pomenijo, da gre za hudo kožno reakcijo (na primer progresiven generaliziran kožni izpuščaj, pogosto z mehurji, ali lezijami sluznice), je treba zdravljenje takoj prekiniti. Intersticijska pljučna bolezen/pnevmonitis: Glede na izraženost intersticijske pljučne bolezni/pnevmonitisa, ki se lahko končata tudi s smrtjo bolnika, bo v skladu s priporočilom v povzetku glavnih značilnosti zdravila morda potrebno odmerjanje zdravila Kisqali prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje ukiniti. Bolnike je treba spremljati glede pljučnih simptomov, ki bi lahko nakazovali na intersticijsko pljučno bolezen/pnevmonitis, in lahko vključujejo hipoksijo, kašelj in dispnejo. Sojin lecitin: Zdravilo vsebuje sojin lecitin. Bolniki s preobčutljivostjo na arašide ali sojo ne smejo jemati zdravila Kisqali. Plodnost, nosečnost in dojenje: Pred začetkom zdravljenja je treba preveriti status nosečnosti. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj v času zdravljenja z zdravilom Kisqali in še najmanj 21 dni po prejemu zadnjega odmerka uporabljajo učinkovito kontracepcijsko metodo. Bolnice, ki jemljejo zdravilo Kisqali, ne smejo dojiti še najmanj 21 dni po prejemu zadnjega odmerka. Glede na ugotovitve študij pri živalih lahko zdravilo Kisqali zmanjša plodnost pri reproduktivno sposobnih moških. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Zdravilo ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti, naj bodo pri vožnji in upravljanju strojev previdni, če imajo v času zdravljenja težave z utrujenostjo, omotičnostjo ali vrtoglavico. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Snovi, ki lahko zvišajo koncentracijo ribocikliba v plazmi: Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4, med drugim klaritromicinu, indinavirju, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinavirju, ritonavirju, nefazodonu, nelfinavirju, posakonazolu, sakvinavirju, telaprevirju, telitromicinu, verapamilu in vorikonazolu. Za sočasno uporabo je treba razmisliti o izbiri drugih zdravil z manjšim potencialom za zaviranje CYP3A4, bolnike pa je treba spremljati glede neželenih dogodkov v povezavi z ribociklibom. Če mora bolnik sočasno z ribociklibom prejemati močan zaviralec CYP3A4, je treba odmerek zdravila Kisqali zmanjšati na 400 mg 1x/dan. Pri bolnikih, pri katerih je odmerek že zmanjšan na 400 mg/dan, je treba odmerek zmanjšati na 200 mg, pri bolnikih, pri katerih je odmerek ribocikliba že zmanjšan na 200 mg dnevno, pa je treba zdravljenje z zdravilom Kisqali prekiniti. Zaradi interindividualne variabilnosti priporočeno prilagajanje odmerjanja morda ni najboljše za vse bolnike, zato je priporočeno skrbno spremljanje bolnikov glede znakov toksičnega delovanja. Če bolnik preneha jemati zdravilo, ki je močan zaviralec, je treba odmerek zdravila Kisqali prilagoditi in po najmanj 5 razpolovnih dobah močnega zaviralca CYP3A4 spet začeti z odmerkom zdravila Kisqali, ki ga je bolnik prejemal pred začetkom uporabe močnega zaviralca CYP3A4. Po začetku sočasne uporabe šibkih ali zmernih zaviralcev CYP3A4 odmerka ribocikliba ni treba prilagajati, priporočeno pa je spremljanje bolnikov glede neželenih dogodkov v povezavi z ribociklibom. Bolnikom je treba naročiti, naj se izogibajo uživanju grenivk in njihovega soka, ker lahko povečajo izpostavljenost ribociklibu. Snovi, ki lahko znižajo koncentracijo ribocikliba v plazmi: Sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A4 lahko zmanjša izpostavljenost zdravilu, to pa lahko predstavlja tveganje za manjšo učinkovitost zdravila. Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4, med drugim fenitoina, rifampicina, karbamazepina in šentjanževke (Hypericum perforatum). Za sočasno uporabo je treba razmisliti o izbiri drugega zdravila, ki ne inducira oziroma ima manjši potencial za indukcijo CYP3A4. Učinka zmernega induktorja CYP3A4 na izpostavljenost ribociklibu niso proučevali. Sočasna uporaba zmernega induktorja CYP3A4 lahko privede do zmanjšane izpostavljenosti ribociklibu, to pa lahko predstavlja tveganje za manjšo učinkovitost, še posebej pri bolnikih, ki se zdravijo z ribociklibom v odmerku 400 mg ali 200 mg 1x/dan. Snovi, na katerih koncentracijo v plazmi lahko vpliva zdravilo Kisqali: Ribociklib je zmeren do močan zaviralec CYP3A4, zato lahko pride do interakcij z zdravili, ki so substrati oz. jih presnavlja CYP3A4, kar lahko povzroči zvišanje koncentracij sočasno uporabljenih zdravil v serumu. Pri sočasnem odmerjanju ribocikliba z drugimi zdravili je praviloma treba pregledati povzetek glavnih značilnosti drugega zdravila in poiskati priporočila za sočasno odmerjanje z zaviralci CYP3A4. Pri sočasni uporabi z občutljivimi substrati CYP3A4, ki imajo nizek terapevtski indeks, je priporočena previdnost. Pri teh substratih, med drugim pri alfentanilu, ciklosporinu, everolimusu, fentanilu, sirolimusu in takrolimusu, je v nekaterih primerih treba zmanjšati njihov odmerek, saj ribociklib lahko poveča izpostavljenost tem snovem. Izogibati se je treba sočasni uporabi ribocikliba v odmerku 600 mg skupaj z naslednjimi substrati CYP3A4: alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam in triazolam. Pri uporabi klinično ustreznega odmerka 600 mg je mogoče pričakovati le šibak zaviralni učinek ribocikliba na substrate CYP1A2 (< 2-kratno povečanje AUC). Snovi, ki so substrati prenašalcev: Vrednotenje podatkov in vitro raziskav kaže, da ima ribociklib potencial za zaviranje aktivnosti prenašalcev P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 in BSEP. Pri sočasnem zdravljenju s snovmi, ki so občutljivi substrati teh prenašalcev in imajo nizek terapevtski indeks, med drugim z digoksinom, pitavastatinom, pravastatinom, rosuvastatinom in metforminom, je priporočena previdnost in spremljanje bolnikov glede toksičnega delovanja. Zdravila, ki zvišujejo pH v želodcu: Pri populacijski farmakokinetični analizi in nekompartmentalni farmakokinetični analizi pri sočasni uporabi niso opažali sprememb v absorpciji ribocikliba. Medsebojno delovanje med ribociklibom in letrozolom oz. anastrozolom oz. fulvestrantom oz. tamoksifenom: Med ribociklibom in letrozolom oz. med ribociklibom in anastrozolom ne prihaja do medsebojnega delovanja pri sočasnem odmerjanju obeh zdravil. Po podatkih iz klinične študije fulvestrant nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost ribociklibu pri sočasnem odmerjanju, po sočasnem odmerjanju ribocikliba in tamoksifena pa se je izpostavljenost tamoksifenu povečala na približno 2-kratno vrednost. Neželeni učinki: Zelo pogosti (≥ 1/10): okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, limfopenija, zmanjšan apetit, glavobol, omotičnost, dispneja, kašelj, navzea, diareja, bruhanje, obstipacija, stomatitis, bolečine v trebuhu, dispepsija, alopecija, izpuščaj, pruritus, bolečine v hrbtu, utrujenost, periferni edemi, astenija, zvišana telesna temperatura, nenormalne vrednosti jetrnih testov. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): trombocitopenija, febrilna nevtropenija, hipokalciemija, hipokaliemija, hipofosfatemija, vrtoglavica, močnejše solzenje, suhe oči, sinkopa, motnje okušanja, hepatotoksičnost, eritem, suha koža, vitiligo, suha usta, orofaringealna bolečina, zvišana vrednost kreatinina v krvi, podaljšan interval QT v elektrokardiogramu. Neznana pogostnost: toksična epidermalna nekroliza (TEN). Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irska. Dodatne informacije in literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana. Način/režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila. Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila: julij 2020. Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana, tel.: 01 300 75 50 Datum priprave materiala: oktober 2020 Samo za strokovno javnost. RAZVRŠČENO Za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega HR+ HER2- raka dojk v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali s fulvestrantom, kot začetno hormonsko zdravljenje ali pri ženskah, ki so predhodno že prejemale hormonsko zdravljenje. MONALEESA-3 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana multicentrična klinična študija faze III zdravljenja pomenopavznih žensk z napredovalim HR+ HER2- rakom dojk, ki so poleg fulvestranta prejemale še zdravilo Kisqali ali placebo v prvi ali drugi liniji zdravljenja. V študijo je bilo vključenih 726 bolnic, zdravilo Kisqali je prejemalo 484 bolnic. V študiji je bil dosežen sekundarni cilj, dokazana je bila statistično značilna razlika med obema skupinama v dolžini preživetja bolnic. Relativno znižanje tveganja za smrt je bilo 28% (razmerje ogroženosti = 0,724: 95% IZ [0,568; 0,924]). Najdaljši PFS (33,6 meseca), je bil dosežen v skupini bolnic, ki so prejemale kombinacijo zdravila Kisqali in fulvestranta v prvi liniji zdravljenja. 1,3 MONALEESA-7 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana multicentrična klinična študija faze III zdravljenja premenopavznih in perimenopavznih žensk z napredovalim HR+ HER2- rakom dojk, ki so poleg endokrinega zdravljenja prejemale še zdravilo Kisqali ali placebo. V raziskavo je bilo vključenih 672 bolnic, zdravilo Kisqali je prejemalo 335 bolnic. V študiji je bil dosežen sekundarni cilj, dokazana je bila statistično značilna razlika med obema skupinama v dolžini preživetja bolnic. Relativno znižanje tveganja za smrt je bilo 28% (razmerje ogroženosti = 0,712: 95% IZ [0,535; 0,948]. 2,3 *Zdravilo KISQALI je po ESMO-MCBS lestvici za študijo MONALEESA-7 prejelo največje možno število točk (5 točk). 4 OS, Overall Survival: Celokupno preživetje ESMO-MCBS, European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale: ESMO lestvica obsega klinične koristi Reference: 1. Slamon DJ, Neven P , Chia S, in sod. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382:514-524. 2. Im SA, Lu YS, Bardia A, in sod. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 381:307-16. 3. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kisqali. Julij 2020. 4. Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E. 5th ESO-ESMO International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC5), Annals of Oncology 2020; v tisku, dostopno na https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923753420424603?via%3Dihub, dostopano 5.10.2020 5 * ESMO-MCBS 4 SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA KISQALI ® točk SI-2020-KIS-086 Klinični primer uporabe molekularnih značilnosti – limfomi, primer 2 Maša KitnerTepeš, dr.med. Prof. dr. Barbara JezersšekNovaković, dr.med. DIO, Ljubljana, november 2020 ALK + DVCBL • Podtip, redka oblika (< 1% vseh DVCBL) [3] difuznega velikoceličnega limfoma B celic s preureditvami v ALK genu, • poseben izgled celic – imunoblastna/plazmablastna citologija, • imunohistokemično: negativni CD20 - (B-celični antig eni), CD30, CD3 - (T-celični antigeni),…ne vedno! • Klinično kaže agresivno obnašanje, pogosto relapsira, slabo je odziven na standardne sheme zdravljenja. [1] • Pogostejši pri moških (3:1 = M:Ž). • Pojavlja se tako pri pediatrični populaciji, kot pri odraslih. [2] 230 ALK + DVCBL Biološka molekularna diagnostika: - v 75% dokazane genske preureditve med klatrinom (CLTC) in ALK (t(2; 17) (p23; q23), kar ima za posledico klatrin-ALK himerni protein [2,3] - opisane tudi druge fuzije genov: SQSTM1-ALK translokacija,…[3] ZDRAVLJENJE: Klasične sheme ne zadostujejo, potreba po agresivnejših: ACVBP, CHOEP, EPOCH,… Pri izidu zelo pomembna Ann Arbor stadij ter IPI. [1,2,3] 231 D.Ž., rojen l.1989 – maj 2014  Prvič v kirurški ambulanti zaradi citološko postavl jenega suma na NHL v bezavkah na vratu obojestransko.  9.6.2014 opravljena ekstirpacija bezgavke na vratu desno.  Junija opravi tudi prvi pregled pri internistu onko logu (takrat že s histološko diagnozo):  Sicer razmeroma zdrav, po operaciji hernije disci L4/ 5, prekomerno prehranjen, z nedavno ugotovljeno arterij sko hipertenzijo. Povečane bezgavke na vratu od začetka maja 2020, sočasno prisotna utrujenost ter od B simptomov nočno potenje.  V statusu tipne povečane bezgavke na vratu levo, des no st. po ekstirpaciji, drugod palpacija otežena zaradi adi poznosti. Histološki izvid (junij 2014)  Infiltracija bezgavke in perinodalnega maščevja z ALK-pozitivnim velikoceličnim Blimfomom. Imunohistokemično so limfomske celice neenkomerno pozi tivne za PAX-5, CD138, bcl-6, CD10 in bcl-2, negativne za CD20, CD3 , CD5, CD30, CD56, Cyclin D1. In situ hibridizacija za EBV je negativna . Proliferacijska frakcija (MIB-1) je visoka, vsaj 90 %. Izvid FISH translokacije za ALK in imunohistokemije za HHV8 sledi!  Dodatni izvid: Vzorec je pozitiven za translokacijo gena ALK. V prilogi pošiljamo originalni izvid FISH-a. Imunohistokemično barvanje za HHV8 je negativno. 232 „Staging“  Primarne lokalizacije (PET/CT): bezgavke na vratu obojestransko, supraklavikularno obojestransko, levo subklavikularno, aksilarno obojestransko, zgornji in s podnji mediastinum (bulky - M/T razmerje je 0.40), oba pljučna hilusa, bezgavke ob mali krivini želodca, v hilusu vr anice, med veno cavo inferior in pankreasom, ob hilusu desne ledv ice, pred vtočiščem leve renalne vene, interaortokavalno po d višino ledvičnih hilusov, jetra z infiltrati, vranica z infiltrati, leva nadledvičnica ter skelet na več mestih v kalvariji, o beh ramusih mandibule, levi ličnici, C2, Th2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 1 2, L1- 6, sakrum, obe črevnici, desni acetabulum, obe sednici, leva sramnica, oba femurja, oba humerusa, sternum, obe skapu li in obojestransko v rebrih.  Primarni klinični stadij torej IV.B., IPI 3. 1. red zdravljenja Julij 2014 – oktober 2014: • kratkotrajna citoredukcija s KS, • 6x ACVBP ( že izpolnil dozo antraciklinov!), • dodatno 3x profilaktična intratekalna kemoterapija ( likvor negativen)  radiološko opisan regres med KT  ultrazvočna vodena punkcija infiltratov v jetrih po 4. ciklusu kemoter apije  še vitalen limfom v jetrih. 233 LIMFOMSKI KONZILIJ, november 2011 Skoraj 14 dni pred predvideno PET/CT preiskavo za o ceno učinka zdravljenja po koncu le-tega, se bolnik zglasi na OI zaradi novo t ipne bezgavke levo na vratu, prisotna tudi nočno potenje in subfebrilnost.  S tankoigelno biopsijo bezgavke levo na vratu je bil potrjen relaps velikoceličnega limfoma. Sklep konzilija: gre za kemorezistenten limfom. Predvidena 2 ciklusa kemoterapije po shemi DHAP, za tem bi opravili PET/ CT preiskavo 3 tedne po 2. DHAP. Če PET/CT preiskava po 2. DHAP ciklusu ne bi pokazala vsaj parcialne remisije, prihaja v poštev terapija s krizotinibom( zelo redka oblika limfoma z znanim agresivnim potekom, jasno potrjena transloka cija gena ALK s FISH, slab odgovor na sicer optimalno izbrano terapijo I. reda . V primeru, da bi s krizotinibom dosegli solidno remisijo, glede na boln ikovo mladost prihaja v poštev visokodozno zdravljenje in avtologna ali alogenična pr esaditev perifernih krvotvornih matičnih celic. 2. red zdravljenja Prejme 1x DHAP konec novembra 2014. Ob sprejemu za predvideni 2. ciklus: - močno utrujen, oslabel, - bolečine v mišicah, večino dneva je preležal, - povišana telesna temperatura, nočno potenje.  klinično PROGRES na vratu levo. 234 3. red zdravljenja Nadaljuje s shemo CBVPP (100% odmerek) – december 20 14. Enkratni dogodek: paroksizmalna supraventrikularna ta hikardija, razrešena z elektrokonverzijo, dalje prejemal bisopr olol.  29.12.2014 opravi načrtovano PET/CT preiskavo, ki pokaže vitalen limfomski infiltrat ob bezgavkah obojestrans ko na vratu, subklavikularno, aksilarno, obsežne infiltrate v medi astinumu, v obeh pljučnih hilusih, ob bezgavkah v zgornjem abdom nu, v mezenteriju in retroperitonealno, najverjetneje difuz no infiltrirana jetra ter kostni mozeg oz. skelet in desni lobus šči tnice. Glede na preiskavo iz novembra gre za progres bolezni. 4. red zdravljenja Glede na slab odgovor na KT II. in III. reda  30. decembra 2014 uveden KRIZOTINIB (250 mg /12h). V ospredju bolečins ka simptomatika. Naslednji dan predčasni sprejem zaradi hude bolečin e pod DRL, febrilen, tahikarden,dispnoičen. Hospitalizacija od 31.12.2014 –11.01.2015: Nadaljeval s pričetim krizotinibom, sprva visoki jet rni testi ter LDH  počasi upadajo  nato ponovno močno narastejo, kar govori v prid neuspešni terapiji IV. reda. Le-ta je 9.1.2015 prekinjena.  pri bolniku se stanje slabša, poglablja se respiraci jska insuficienca. Gre za limfom rezistenten na zdravljenje. Bolnik je dne 11.01.2015 umrl. 235 ZAKLJUČEK o zelo redek limfom (redka oblika DVCBL), o zelo agresiven potek bolezni, o slab odziv na „standardna“ zdravljenja (predvsem pr i višjih stadijih ter višjih IPI), o ni specifičnih navodil/smernic za zdravljenje. Reference 1. Beltran B, Castillo J, Salas R, et al. ALK-positi ve diffuse large B-cell lymphoma: report of four cases and review of the literature. J HematolOncol . 2009;2:11. Published 2009 Feb 27. doi:10.1186/1756-8722-2-11 2. Nath, Pramod. (2010). ALK-Positive Large B Cell Lym phoma—Unusual Subtype of Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL). Lymphoma and Chronic Lymp hocytic Leukemias. 1. 10.4137/LCLL.S3688. 3. Xiang-Nan Jiang , #1,2 Bao-Hua Yu , #1,2 Wei-Ge Wang , 1,2 Xiao-Yan Zhou , 1,2 and Xiao-Qiu Li 1,2,* Anaplastic lymphomakinase-positivelarge B-celllymphom a: Clinico-pathological studyof17 caseswithreviewofliterature. PLoS One . 2017; 12(6): e0178416. Published online 2017 Jun 30. doi: 10.1371/journal.pone.0178416 236 Klinični primeri uporabe molekularnih značilnosti pri različnih malignomih Raki ORL področja 16. Dnevi internistične onkologije, OI Ljubljana Nina Prepeluh, Klara Geršak, Ela Markočič doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med. Karcinomi žlez slinavk • so heterogenaskupinaredkihtumorjev  <1% vsehmalignomovoz. 2-6% karcinomovglavein vratu; letnaincidenca10-16 / 1 00 0 000 • parotidnažleza(70%; 25 % malignih), submandibularnaž leza(10%; 50 % malignih), sublingvalnažleza(<1%), tumorjimalihžlezsl inavk(20%; 82% malignih) • 24 histološkihpodtipov; najpogostejša mukoepidermoidnikarcinom(MEC) in adenoidnocističnikarcinom(ACC) (skupaj>50%) • TH: OP (+ RT primlgrizičnihza ponovitev) neoperabilnimlg: KT (platina, antraciklini, taksani), tarčnaterapija 237 Molekularne značilnosti različnih podtipov Vir: Andrasen et al. An update on head and neck cancer: new entities and their histopathology, molecular background, treatment and outcome, 2018 Študije tarčne terapije ACC Študije tarčne terapije ne-ACC karcinomov žlez slin avk Vir: Schvartsman et al. Salivary gland tumors: Molacular characterization and therapeutic advances for metastatic disease, 2018 238 Čezmerno izražanje HER2 • Prisoten pri: -karcinomi izvodila žleze slinavke (44%), -adenokarcinomi žlez slinavk (21%), -mukoepidermoidni karcinomi (8,3%), • klinično dokazana dobrobit anti-HER2 terapije (+/-KT) pri karcinomih izvodila žleze slinavke (MyPathway študija, ORR 80%) TRK fuzijski protein • = produkt fuzije NTRK gena najdemo ga pri sekretornih karcinomih žlez slinavk • Larotrektinib: -analiza 12 bolnikov s SC  objektiven odziv pri 10 -študija 55 bolnikov z različnimi karcinomi  ORR 75% • Entrectinib –pri bolniku s SC zmanjšal tumorsko bre me za 90% (v študijo vključeni bolniki z različnimi malignomi) 239 Androgenski receptor • AR pomnožen pri 43% -99% karcinomov izvodila žleze slinavke • Popolna androgenska deprivacija (bikalutamid + LHRH analog): -analiza 36 bolnikov z SDC –> ORR 42% Druge molekularne tarče • Zaviralci proteinskih kinaz -VEGFR in FGFR1 pogosto izražena pri ACC; inhibitor ji tehreceptorjev so v študijah pokazali delni benefit z ORR 6-10%; multik inazni inhibitor lenvatinib – ORR 12-16% • Zaviralci imunskih kontrolnih točk -PD-L1 izražen pri več histoloških podtipih, PD-L2 pri > 60% ACC -zaenkrat so rezultati študij s pembrolizumabom nek onkluzivni in nasprotujoči si 240 Kliničniprimer 1 Klara Geršakin Ela Markočič Dnevi internistič ne onkologije 2020 31.letni bolnik Dnevi internistič ne onkologije 2020 241 31.letni bolnik Dnevi internistič ne onkologije 2020 • Zdrav, družinskaanamnezanegativna za malignaobolenja. • Kadilod srednješoledalje, okoli 10.let, 2 cigaretinadan. Občasnoje uporabljalmarihuano. Alkoholne. • 15. let opažal zatrdlino v predelu obušesneslinavkedesno(bilatrda, neboleča, menil, da je kost). ● v marcu2015 se je najprejpojavila hudabolečina v predeluparotidne žlezedesno, uvedenaprotibolečinskazdravila, kmaluza tem pareza obraznegaživca desno→ ● diagnostika: UZ vratu, citološkapunkcija, MRI vrat u, RTG pc, UZ trebuha. Dnevi internistič ne onkologije 2020 242 ● UZ vratu : regijaI bp, regijaII , obušesnaslinavka-v njenempov rhnjemin globokem režnjuje videtispremembo 27x24 mm , kije nekolikozažeta, ležinamejimed globokimin povrhnjimrežnjem, segavsedo robaspodnječ eljusti; je nehomogeno patološkovaskularizirana; spremembaje od okolicesla boomejena. ● Citološkapunkcija : verjetnomukoepiteloidnikarcinom ● MRI vratu : pretežnov notranjemrežnjudesne obušesneslinavke je videtiže znanotumorskosprememb, kiprečnomeri 30x24 mm , kraniokavdalno25 mm; tumorse širitudiv povrhnjireženjžleze, itd. ● RTG pc : bo ● UZ trebuha : bp. Dnevi internistič ne onkologije 2020 ● 13.4.2015: totalnaparotidektomija z resekcijoobraznegaživca, lateralnaresekcija temporalnekostiz obliteracijosrednjegaušesain votli nez maščevjem, rekonstrukcijaobraznega živcas feralisgraftomin nevrogenkolagenskimitulci ● Karcinomglandule parotisdesnopT4a pN2b M0 ● Adenokarcinom, nespecialnitip, gradusIII, R0 Dnevi internistič ne onkologije 2020 243 ● Pooperativnoobsevanje (od 21.5.2015 do 2.7.2015; TD 60 Gy) Nadaljnjekontroleprioperaterjuv UKC Maribor. Dnevi internistič ne onkologije 2020 Leto in pol kasneje→ november2016 Dnevi internistič ne onkologije 2020 244 ● Suh kašeljtekomcelegadneva(oktobra2016 pričeljemat ikonopljinosmolo) → SB TopolščicaCT prsnihorganov+trebuha+glave→ obojestranski pljučnizasevki do 3 cm, znaki karcinomskelimfangioze , povečanebezgavkev mediastinumu , v desnem sakrumu do 15 mm sklerotičnalezija, videzzasevka. ● CT vodenapunkcijaspremembev srednjemrežnju: metastazeduktalnihžlez slinavk, gradus III, HER2 3+, AR 100% . Dnevi internistič ne onkologije 2020 ● KT I.reda: 6x CAP (ciklofosfamid1000 mg/m2, doksorubicin50 mg/m2, cisplatin 50 mg/m2) - Po 2.ciklusu FN - 3.ciklusu daljeGCSF z Neulasto - Kašeljse zmanjšal po 1.ciklusu - Po 3. ciklusuCT prsnega koša- regres zasevkov - Po 5.ciklusu CT prsnega košazaradi novonastalihbolečinv predeluprsnegakošalevo -regres zasevkov, kostnizasevki remineralizirani → uvedeni NSAR Dnevi internistič ne onkologije 2020 245 ● Po 6.ciklusih KT dosežena parcialnaremisija → nadaljevanjez vzdrževalnim trastuzumabom ● po 2. aplikacijahprogres → stopnjevanjebolečin v prsnemkošu spredaj, zadajin hrbtenice → CT prsnegakoša progres endobronhialno, zasevkiv skeletuv stagnaciji Dnevi internistič ne onkologije 2020 ● CT vodenapunkcijaspremembev srednjemrežnju: metastaze duktalnihžlezslinavk, gradusIII, HER2 3+, AR 100% . Dnevi internistič ne onkologije 2020 246 ● UvedbaterapijeII.reda bikalutamid + goserelin + zoledronskakislina ● Junija2017 zaradi stopnjevanja bolečin v predelutorakalnein lumbalnehrbtenice RT Th 10-L3 s TD 20 Gy (bolniknaopioidniterapiji+NSAR) Dnevi internistič ne onkologije 2020 Čez 2 meseca (julij 2017) progres v CŽS (številni zasevki infra in supratentorialno, ob tem večji vazogeni edem) Dnevi internistič ne onkologije 2020 247 Od 12.7.2017 do 18.7.2017 RT glave Nadaljevanjeterapije bikalutamid+ goserelin+ zoledronskakislina. Bolnikpo zaključkuRT odpuščenin kmaluzatemumrl. Dnevi internistič ne onkologije 2020 Kliničniprimer 2 Klara Geršakin Ela Markočič Dnevi internistič ne onkologije 2020 248 58.letna bolnica Dnevi internistič ne onkologije 2020 58.letna bolnica ● Stanjepo totalnihisterektomijiz obojestranskoadneksektomijozaradi endometrioma in miomov, st.po holecistektomiji, SB tip II ● Menarhapri15.letih, 2x rodila, 2 leti dojila, 5.let nadomestnahormonska terapijaz estrogeni ● Družinskaanamnezanegativnaza malignaobolenja Dnevi internistič ne onkologije 2020 249 ● Decembra2004 prvičnaOI zaradi neopredeljenegaprocesav ščitnici . ● V julija2003 so se začeletežaves hripavostjo , stridoroznim dihanjem → na UZ ščitnice so opisovalisolitaren4 cm velikhipoehogengomoljs hiperehogenimivložki → citološka punkcija proliferativnaslikaščitničnegatkiva, z vidnimatipič nim razraščanjemv oblikimanjšihlobulusovin psevdopapila rnimiformacijami, najverjetnejehiperplastičnespremembe; naKNM svetova lisledenje(želeta prejse je prinjihvodila, izvidovninavoljo). Dnevi internistič ne onkologije 2020 ● Klinično : → obstrukcijsko dihanje, → deformirajočastruma navratulevo, z izrazitotrdim, fiksiranimistmusomin medialnimdelomlevegalobusa, lateralnidel je pa pripožiranjušekomajpomičen Dnevi internistič ne onkologije 2020 250 ● CT vratu : obsežnatumorska formacija , kise kranialnozačnev spodnjemdelu piriformnegasinusa nalevistrani, se širiv retrofaringealniprostornalev istrani, vsedo karotidnegaprostoralevo; v prečnempresekuje tumorsk aformacijavelikosti 4x4 cm , se širi tudiv levoplikovokalis , obkrikoidnemhrustancunalevistraniterzožujelarinks in gaodriva v desno; kavdalnoinfiltrira tuditrahejo in jo zožuje. ● CT toraksa : bp ● UZ vodena citološka punkcija : adenoidnocističnikarcinom najverjetneje larinks  cT4 cN0 M0 Dnevi internistič ne onkologije 2020 Sočasno še vnetnikarcinomdesnedojke  ● UZ trebuha: bp ● RTG pc: bp ● Scintigrafijaskeleta: bp (spremljalase je v CBD zaradimikrocističnedisplazij e) IDC, gradusIII, ER 20%, PR-, HER2- cT4d cN1 M0 Dnevi internistič ne onkologije 2020 251 ● SklepORL in mamarnegakonzilija : • RT tumorjaORL področja + • NAKT po shemiCMF zaradi karcinomadojke (antraciklinovne zaradisočasneRT) Dnevi internistič ne onkologije 2020 • NAKT po shemi CMF 6x (4.2.2005 -5.8.2005) (enkratpo 3.ciklusu pavzazaradihudegamukozitisa) + dopolnilnaHT s tamoksifenom • RT tumorjaORL področja (16.3.2005 -13.5.2005) TD 70 Gy → Ob tem kliničnopopolniregres v dojkiterlarinksu → Bolnicapo koncuRT ORL področjanibilavečstridorozn a Dnevi internistič ne onkologije 2020 252 ● poslabšanjedihanjaobinfektu → ORL konzilijugotavljafiksirano levopolovicogrla, subglotičnose verjetnobočiostanek tumorskeformacije, vratbp. ● Elektivno junija2005 : TRAHEOSTOMA → obdirektoskopiji NI ostankatumorja pod levoglasilko, sluznicaje bilav celoti edematozna, biopsijenisoizvedli. ● 30.8.2005 -8.10.2005: dopolnilnoRT desnemamarneregije JUNIJ 2005 (po 4 . ciklusuKT in 1 mesecpo RT) Dnevi internistič ne onkologije 2020 ● V vmesnemčasuurejanjebolečine, prebolevanjepljučnic e, kliničnose slabšala-brezmoči, apetita, bolečinev pr edelu traheostome→ novembra2005 RTG pc opisovali širšizgornji mediasFnum → sum naprogres ● CT toraksa v januarju2006 : NI znakovza progres ● Marca 2006 (po 9.mesecih) ODSTRANJENA KANILA -ob direktoskopiji NI znakov progresa ● Februar2007 : depresija, hujšanje ● Maj 2008 : zaradidepresijev PsihiatričnibolniciPolje, prebolevanjepljučnice ● Januar2009 : v PsihiatričnibolniciPolje zaradidepresije Dnevi internistič ne onkologije 2020 253 IDC, gradus III, ER 20%, PR, HER2- cT4d cN1 M0 Januar2011 :po 5.letih dopolnilneHT s tamoksifenomter izhodiščnopozitivnimibezgavkami→ podaljšana hormonskaterapija z letrozolom Dnevi internistič ne onkologije 2020 ● April 2014: diseminirani plazmocitomz osteolitičnolezijo levega femurja(prihematologihbortezomib+deksametazon); pri nasod 10.4.2014 do 15.4.2014 paliativnaRT področjelevegakolkas TD 20Gy ● November 2015: zaključekpodaljšanedop.HT ● Februar 2016 (po 10.letih od dekanilacije) : ponovno traheostoma zaradi težkegadihanja→ edemgrlazaradiprelivanjatekočinein hraneizpožiralnikav grlo ● April 2016 : gastrostoma zaradioteženegapožiranja Dnevi internistič ne onkologije 2020 254 ● Direktoskopija med hospitalizacijo: pokaže stenozonanivojupiriformisov z zožanimvhodom v požiralnik terzadebeljeniariepiglotis nigubi, s posledičnozožitvijogrlater zaradiankilozeobeharitenoidovzoženaprostoramed glasi lkama. ● CT vratu tekomhospitalizacije feburar2016 :v levilateralnistenizačetnegadelatraheje ugotavljajo10x5 mm velikoovalnospremembo, sumljivoza recidiv ; napotilinaPET-CT → NI opravila Dnevi internistič ne onkologije 2020 ● Julij2019 PET-CT: sumljivoza recidiv malignomav področju larinksa , najverjetneje metastazev pljučih , najverjetnejemetastazaaliplazmocitomskalezijav de vetem rebru , desnem acetabulumu , sakrumu in desniskapuli Dve leti in pol od zadnjega pregleda na OI; vmes na ORL zaradi kašlja, oteženega dihanja, itd. Dnevi internistič ne onkologije 2020 novprimarnitumoralilokalnirecidivT4bN0M1 → INOPERABILEN, OBSEVALNE MOŽNOSTI IZČRPANE 255 ● SklepORL konzilija : 1. Ureditev boleč ine→ protiboleč inska ambulanta 1. Datum pregleda pri internistih onkologih glede presoje o ev.sistemskem zdravljenju PS po WHO 3, pekoč e boleč ine v predelu grla in pogosto oteženo dihanje, kljub vstavljeni trahealni kanili, dražeč kašelj; boleč ine po okostju Dnevi internistič ne onkologije 2020 ● Oktober 2019 (14.let po zaključ ku RT primarnega tumorja): ob menjavi kanile odvzet vzorec za določ itev androgenskih receptorjev iz lokalnega recidiva→ izvid citološke punkcije AR 100%→ BIKALUTAMID 50 mg/dan Dnevi internistič ne onkologije 2020 Izhodiščno: adenoidnocistični karcinom 256 ● Junijin september2020: RT bolečihkostnihzasevkov (rebradesno+medenica levo) ● Vmesprilagajanjeprotibolečinsketerapije, korekcijas imptomatskeanemije, padecin zlom sramnice… ● Nazadnjenakontroliseptembra2020, brezznakovza progres . Na terapijiz bikalutamidom1. leto. Dnevi internistič ne onkologije 2020 Nekaj teorije: ● Adenoidnocistič ni karcinomi so maligni tumorji. ● Pojavljajo se v velikih in malih žlezah slinavkah. Pogosteje v malih žlezah slinavkah. ● Adenoidnocistič ni karcinomi larinksa so redki in predstavljajo manj kot 1% vseh malignih tumorjev larinksa. ● Za adenoidnocistič ni karcinom je znač ilen poč asen progres, pogoste ponovitve in pozni oddaljeni zasevki. ● Najpogostejše mesto oddaljenih zasevkov so pljuč a. ● Etiologija nastanka aadenoidnocistič nega karcinoma je še nepoznana. ● Ponavadi v 50.-60.letih, z nekoliko več jo pojavnostjo pri ženskah. ● Ponavadi vzniknejo supra ali sub-glotič no. ● Operacija s širokimi robovi sama ali v kombinaciji s postoperativno radioterapijo predstavlja najboljši nač in zdravljenja. ● Prevalenca izražanja androgenih receptorjev (AR) se razlikuje med ralič nimi podtipi rakov žlez slinavk. Najpogosteje so AR receptorji izraženi pri karcinomih izvodila žleze slinavke (SDC), medtem ko samo majhen delež mukoepidermoidnih karcinomov (MEC) in adenoidnocistič nih karcinomov (ACC) izražajo AR, pa še takrat v nizkem procentu (5%–15%), kar verjetno ni pomembno pri sami biologiji tumorja. Dnevi internistič ne onkologije 2020 257 Kožni raki Pomen molekularnih značilnosti pri zdravljenju malignega melanoma Mirjana Pavlova Bojadžiski,dr med profdrJanja Ocvirk,drmed Molekularne značilnosti malignega melanoma ⮚ Približno 70% melanomov – mutacije v genu BRAF, NRAS , C-kit ⮚ Pri kožnih melanomih: 50% BRAF mutacijo, 20% NRAS mutacijo 5% mutacijo KIT proteinov. ⮚ Pri akralno lentiginoznemu melanomu, približno: 20% mutacijo KIT proteinov ⮚ Pri uvealnem ali očesnem melanomu približno: 80% mutacije GNAQ ali GNA11 proteinov. ⮚ Pri mukoznem melanomu , približno: 20% mutacijo KIT proteinov Izsledki večine študij potrjujejo da se BRAF, NRAS in cKIT mutacije med seboj izključujejo 258 Podatki Onkološki inštitut Ljubljana 2013-2017 Podatki Onkološki inštitut Ljubljana 2013-2017 V600E: Val/Glu V600K: Val/Liz V600R: Val/Arg Najbolj pogosta je BRAF V600E Izidi zdravljenja pri mutaciji BRAF V600K so nekoliko boljši v primerjavi z mutacijo V600E 259 260 261 • mOS 22,3 mes • tveganje za smrt manjše za 30% HR (0.70) • mPFS 12,3 mes • tveganje za progres manjše za 42% HR (0,58) • Objektivni odgovor na zdravljenje: 70% Tarč no zdravljenje • Kombinacija dabrafenib in trametinib • Izboljšan OS vs vemurafenib ali dabrafenib • Izboljšan PFS vs vemurafenib ali dabrafenib • Kombinacija vemurafenib + kobimetinib • Izboljšan OS vs vemurafenib • Izboljšan PFS vs vemurafenib • Dabrafenib + trametinib in Vemurafenib + cobimetinib se je iskazala kot superiorna v primerjavi z BRAF monoterapijo v študijah faze 3, SOC pri bolnikih z BRAF V600–mutiranim melanomom 10 262 • 56 letni bolnik • Brez pridruženih bolezni • Družinska anamneza negativna • Brez redne terapije • Primarno zdravljenje januarja 2015: ekcidiran melanom desno ledveno, globina invazije 6.91 po Breslow, z ulceracijo, prisoten mikrosatelit, kirur ški robovi prosti • 6.02.2015 klinično povečana bezgavka desno aksilarno citologija: zasevek malignega melanoma Prikaz primera: • Februarja 2016 predčasna kontrola: v področju brazg otine v desni aksili rezistenca velikosti do 2 cm ter v področju pektora lne mišice (ekscizija) • Citologija: metastaza MM • PET CT-v podkožju po desno aksilo, pektoralno desno , pljučni zasevek, metastazo v L1, več lezij z nizkim SUV-om v področj e desnega femurja, glavica levega humerusa, v 2 rebru lat.levo ter TH8 • Določitev BRAF: prisotna mutacija • April 2016: uvedba Braf in MEK inhibitorjev in RT met astaze v L18 (TD 10x3 Gy) 263 KOMBINIRANO ZDRAVLJENJE • 22.8.2016 CT toraksa in abdomna: hipodenzne spremembe v jetrih, suspekten zasevek v korteksu desne ledvice, nodul v linguli LZPR, zasevki v vretencih L1, L2, L3 • December 2016: dosežena stagnacija • Maj 2017 klinično: na desni mamili sprememba suspek tna za SCC • 1.06.2016 zasevek MM ki sega v enega od stranskih e kcizijskihrobovih, poleg tega še nekaj manjših zasevkov, prisotni že v času začetka kombinirane th • Juli 2017: razširjena reeskcizija brazgotine • CT marec 2018: stagnacija na vseh mestih (pljuča,je tra,kosteh) razen nodularne zgostitve na koži parasternalno v višini mamil izven že obsevanega področja • April 2018 elektrokemoterapija vseh približno 30 do 1 cm velikih zasevkov desno pektoralno • 15.6.2018 CT –stagnacija • Juli 2018 dva nova zasevka pod desno ključnico (cit .verificirano) –ekcizija • December 2018 :regres razen kožnihzasevkov predelu desn e dojke • 21.1.2019 metastazektomija centralnega dela desne do jke 264 April 2019 Junij 2019 Tarčno zdravljenje • Juni 2019 CT evaluacija- progres: novo nastali nodulv srednjem pljučnem režnju, novonastale nodularnelezije v podkožju prsne stene levo, patološka bezgavka levo aksilarno UU Uvedba imunoterapije 265 • Juni 2019 CT evaluacija-progres: novo nastali nodul v srednjem pljučnem režnju, novonastale nodularne lezije v podkožju prsne stene levo,patološka bezgavk a levo aksilarno • Uvedba imunoterapije- pembrolizumab • Oktober 2019 večji nodul v pljučih je izginil , v po dkožju torakalne stene ni videti mehkotkivnih sprememb, bezgavka aksilarno manjša,manjša hipodenzna sprememba v jetrih • September 2020 –prejel 20 aplikacijo pembrolizumaba Zelo dober odgovor 266 Zaključek • BRAF mutacija ima danes centralno vlogo pri izbiri zdravljenja. V raziskavi Pracht in sod. niso ugotavljali le boljšega odgovora na zdrav ljenje ob BRAF inhibitorjih,temveč tudi povezavo med BRAF mutacijo in boljšim izhodom zdravljenja s sistemsko terapijo. • Podobno se je izkazalo tudi za NRAS mutacijo in bol jšimi odgovori na zdravljenje z imunoterapijo. • Dodatno najdba NRAS mut po predhodni terapiji z BRAF inhibitorjem je lahko indikator celične subpopulacije, ki ni občutljiva n a terapijo z MEK inhibitorjem ali ERK inhibicijo • Analiza ene tumorske biopsije ne more v celoti defin irati mehanizem rezistence za bolnika, ki je izredno pomembno, v izbiri druge lin ije zdravljenja Pracht M, Mogha A, Lespagnol A, Fautrel A, Mouchet N, Le Gall F, et al. Prognostic and predictive values of oncogenic BRAF, NRAS, c-KI T and MITF in cutaneous and mucous melanoma. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Aug;29 (8):1530-8. Johnson DB, Lovly CM, Flavin M, Panageas KS, Ayers GD, Zhao Z, et al. Impact of NRAS mutations for patients with advanced melanoma treated with immune therapies.Cancer Immunol Res. 2015 Mar;3(3):288-95. (53) Greaves WO, Verma S, Patel KP, Davies MA, Bark oh BA, Galbincea JM, et al. 267 KAKO BI GA ZDRAVILI OB NADALJNEM PROGRESU? 268 KOŽNI RAKI Klinični primer uporabe molekularnih značilnosti pri bazalnoceličnihrakih Ljubljana, 20.11.2020 Katja Leskovšek, dr. med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. Bazalnocelični karcinom - BCK • Najpogostejši kožni rak. • Počasna rast, izjemno redko metastazira. • Več kliničnih in histopatoloških podtipov. • Nizkorizični in visokorizični.. • Genetska predispozicija: • Izpostavljenost dej. tveganja (UV žarki, imunosupresija, ionizirajoče sevanje): Mutacije genov: PTCH-1, SMO, p53, SUFU . J ClinInvest. 2012;122(2) :455-463 269 BCK in Hedgehog signalna pot • Nenormalna aktivacija HH signalne poti ima pomembno vlogo v patogenezi in napredovanju BCK. • Sistemsko zdravljenje pri lokalno napredovalem BCK ali metastatskem BCK. ClinCancerResJune15 2012(18)(12) 3218-3222 VISMODEGIB – peroralni selektivni zaviralec HH poti Vismodegib – močan selektivni zaviralec receptorja SMO 270 Gorlin-Goltz sindrom mutacija PTCH-1 gena na kromosomu 9 = sindrom bazalnoceličnega nevusa redka AD dedna bolezen kože in drugih organov multipli BCK že v otroštvu prizadetost kože, ČŽS, kosti, oči odontogene keratociste, palmoplantarne diskeratoze, m eduloblastom CŽS, kalcifikacija dure, anomalije reber in hrbtenice (spina bifida, kifosko lioza), ovarijski fibrosarkom, hipertelorizem, katarakta 271 Kaj pa, ko tarčno zdravljenje odpove? • Relaps po doseženem odgovoru na zdravljenje z vismodegibom ali progres bolezni ob vismodegibu. • Pavza ali prekinitev zdravljenja zaradi neobvladanih neželenih učinkov ob zdravljenju z vismodegibom. Kemoterapijalokalno napredovalega BCK neučinkovita. BCK in vloga imunoterapije • Vloga imunosupresije pri nastanku BCK. • Nizka imunogenost v primerjavi s PCK. • Neodzivnost in intoleranca na HHI. izpostavljenost UV svetlobi poškodba DNA v epidermalnih keratinocitih Visoko mutacijsko breme tumorja - TMB 272 Potekajoče klinične študije za zdravljenje BCK z imunoterapijo AmericanSocietyofClinicalOncologyEducationalBook40 (March24, 2020) 398-407. •Study design and objectives (NCT03132636) •Key inclusion criteria • Histologically confirmed diagnosis of invasive BCC • Prior progression or intolerance to HHI therapy or no better than stable disease after 9 months on HHI therapy • At least 1 measurable baseline lesion • ECOG performance status of 0 or 1 •Key exclusion criteria • Ongoing or recent (within 5 years) autoimmune disea se requiring systemic immunosuppression • Prior anti–PD-1 or anti–PD-L1 therapy • Concurrent malignancy other than BCC and/or history of malignancy other than BCC within 3 years of date of first planned dose of cemiplimab, except for tumours with negligible risk of metastasis or death BCC, basal cell carcinoma; ECOG, Eastern Cooperativ e Oncology Group; HHI, hedgehog inhibitor; ICR, ind ependent central review; IV, intravenous; laBCC, lo cally advanced BCC; PD-1, programmed cell death-1; PD-L1, PD-ligand 1; Q3W, every 3 weeks; Q9 W, every 9 weeks; Q12W, every 12 weeks; RECIST, Res ponse Evaluation Criteria in Solid Tumors; WHO, Wor ld Health Organization. Group 1 −Adult patients with metastatic (nodal and distant) BCC Group 2 − Adult patients with laBCC 350 mg cemiplimabIV Q3W for up to 93 weeks Tumour assessments 1–5 Q9W, 6–9 Q12W Tumour response assessment by ICR (RECIST 1.1 and/or modified WHO criteria) Primary endpoint : overall response rate by ICR Key secondary endpoints : duration of response, progression- free survival, overall survival, complete response by ICR and safety and tolerability 273 BCK in imunoterapija • Prvo sistemsko zdravljenje, ki je pokazalo klinično ko rist pri bolnikih z lnBCK po terapiji z HHI: • 31% ORR in ocenjeno 12-mesečno preživetje 92,3%. • Varnostni profil je sprejemljiv za populacijo bolnikov . Skladno je z drugimi protitelesi PD-1 in s prejšnjimi poročili o cem iplimabu pri drugih vrstah tumorjev. CEMIPLIMAB Klinični primer 68-letna bolnica: • Po več ekscizijah , sprva na zgornji veki, nato tudi spodnji (2000 – 2009). • Po obsevanju recidiva zgornje (2006) in spodnje veke (2009). • Histološko: nodularni in infiltrativni tip. Ponavljajoči se BCC zgornje in spodnje veke desno. 274 April 2019 – Očesna klinika • CT orbit s KS: solidna tumorska formacija D periorb italno, 4,4 x 5,1 x 4 cm, invazija v D orbito medialno, neposreden kontak t z zrklom (brez preraščanja), kontakt z optičnim živcem in vraščanj e v očesne mišice. • Lokalno invaziven, relativno dobro omejen. • Brez regionalnih ali oddaljenih zasevkov. OBSEŽEN RECIDIV CT orbit s KS April 2019 275 Maj 2019 – prvi pregled pri internistu onkologu • DA: negativna za kožne tumorje. • PB: AH, st. po op. ptoze D ledvice, st. po adneksektomiji, st. po holecistektomiji, st. po op. varic spodnjih okončin. • Redna terapija: Triplixam, Nalgesin Forte p.p., Daleron p.p. • Brez alergij. • PS po WHO: 0 • Zadnja 3 leta rašča v področju D očesa, ki se je večala. • Zadnji mesec huda bolečina. • Progresivno slabšanje vida na D oko (le še svetloba). • Hujšanje. • Lab. izvidi: Ca 2.72, gama-GT 0.80, CRP 14. Maj 2019 – januar 2020 • Razmeroma obsežen lokalni recidiv BCC, po več lokalnih ekscizijah in obsevanjih. • Sistemsko zdravljenje: • Že po 1. ciklu klinično zmanjšanje, po 6. ciklih radiolo ško: • Po 7. ciklu klinično progres s povečanjem in krvavitvij o tumorja. • Po 9. ciklu pavza in biopsija: BCC, nodularni in infiltra tivni, brez komponente SCC. VISMODEGIB STAGNACIJA BOLEZNI 276 Januar – maj 2020 • Nadaljevanje z vismodegibom: • Po 13. ciklu klinično: • Maj 2020 – konzilij za kožne tumorje; prošnja ZZZS z a odobritev zdravljenja z: PROGRES BOLEZNI IMUNOTERAPIJO NU : mišični krči, bolečina v spod. okončinah, izpadanje las, izguba TT. Junij – november 2020 • Imunoterapija - skupno do sedaj 7 aplikacij. • Po 2. aplikaciji: • Po 3. aplikaciji: klinično zmanjšanje. • Po 4. aplikaciji: zrklo skoraj razpoznavno, vidi svetlobo. • Po 7. aplikaciji - CT orbit s KS: NU: hipotiroza DELNI REGRES BOLEZNI 277 Radiološki odgovor na zdravljenje November 2020 April 2019 Klinični odgovor na zdravljenje po 3. mesecih vismodegiba progres ob vismodegibu, uvedba imunoterapije po 6. tednih imunoterapije lokalno napredovali BCC 278 Klinični odgovor na zdravljenje po 18. tednih imunoterapije po 21. tednih imunoterapije po 12. tednih imunoterapije 279 KOŽNI RAKI Vloga imunoterapije pri zdravljenju napredovalega ploščatoceličnega kožnega raka Ljubljana, 20.11.2020 Ana Erman, dr. med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. PLOŠČATOCELIČNI KOŽNI RAK EPIDEMIOLOGIJA - 20% NMKR - počasi rastoči, redko zasevajo; porast incidence DEJAVNIKI TVEGANJA - UV sevanje (kumulativno), ionizirajoče sevanje, kem ikalije, imunosupresija - albinizem, pigmentna kseroderma KLINIČNA SLIKA - glava, vrat, roke - luščeči plak, rožnata papula; lokalna destrukcija DIAGNOSTIKA - dermoskopija -> biopsija in patohistologija - zamejitev 280 • brez možnosti operativnega ali radioterapevtskega zdravljenja • onkološko sistemsko zdravljenje:  citotoksična kemoterapija  EGFR inhibitorji - cetuximab Napredovale oblike SCC lokalno napredovala metastatska mediana preživetja 15 mesecev PD-1 inhibicija Belai, et al, PD-1 blockage delays murine squamous cell carcinoma development, 2014;vol.3 no2 pp.424-431 ↑ CD4+, CD8+ ↑ IFN- γ ↓ TGF- β modulacija imunskega vnetnega odziva 281 Tumorsko mutacijsko breme TMB učinkovitost imunoterapije pri SCC: • UV povzročena mutageneza  visoko število mutacij / Mb. • Večje tveganje pri imunokompromitiranih. PD-1 in PD-L1 inhibicija & ORR 282 EMPOWER-CSCC-1 Study Design (NCT02760498) Kaplan–Meier Estimation Overall Survival, Progression-Free Survival, and Duration of Response in Advanced CSCC Patients 283 KLINIČNI PRIMER, bolnica; 06.06.1940 Leto dni prisotna ulceracija na desni nadlahti, nastala na j bi po poškodbi, lezija progredira. Družinska anamneza: negativna. Dosedanje bolezni: st. po op. BCC (2014, 2015), AH, sindrom nemirnih nog. Alergije: brez. Škodljive razvade: brez. Redna terapija: Ampril, Mirapexin, Concor, Lasix, Tardyferon. Socialna anmneza: upokojena, delala na kmetiji. St. derm.: na ekstenzorni strani desne nadlahti 14x7 cm velika ostroroba ulceracija, mestoma dosega globino 2 cm . PS po WHO 1 - 2 KLINIČNI PRIMER • LAB (12.10.2020): brez odstopanj. • Biopsija robnega dela ulceracije  HISTOPATOLOŠKI IZVID (20.09.2020): ploščatocelični karcinom, invazivni, zmerno diferenciran. • CT PRSNIH ORGANOV, TREBUŠNIH ORGANOV IN SKELETA (29.10.2020): brez znakov oddaljenih zasevkov. 284 KLINIČNI PRIMER • Zaradi velikosti in globine je kirurški poseg izrazito za hteven z možnostjo dodatnih zapletov. • Sistemsko onkološko zdravljenje lokalno napredovalega SC C: cemiplimab (anti PD-1). St. po prvi aplikaciji, bolnica brez neželenih stranskih učinkov. 285 Vsak dan šteje * 1-9 Ime zdravila Lonquex 6 mg raztopina za injiciranje Kakovostna in količinska sestava Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 6 mg lipegfilgrastima* v 0,6 ml raztopine. En mililiter raztopine za injiciranje vsebuje 10 mg lipegfilgrastima. Učinkovina je kovalentni konjugat filgrastima** z metoksipolietilenglikolom (PEG) z veznim ogljikovim hidratom. Farmacevtska oblika raztopina za injiciranje (injekcija), bistra, brezbarvna raztopina.T erapevtske indikacije Zdravilo Lonquex je indicirano pri odraslih za skrajšanje trajanja nevtropenije in incidence febrilne nevtropenije pri bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo za maligne tvorbe (z izjemo kronične mieloične levkemije in mielodisplastičnih sindromov). Povzetek odmerjanja in načina uporabe Odmerjanje Za vsak cikel kemoterapije se priporoča en 6 mg odmerek lipegfilgrastima (ena napolnjena injekcijska brizga zdravila Lonquex), približno 24 ur po citotoksični kemoterapiji. Način uporabe Raztopina se injicira subkutano (s.c.). Injekcije je treba dajati v trebuh, nadlaket ali stegno. Prvo injiciranje zdravila Lonquex je treba izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Kontraindikacije Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov . Povzetek posebnih opozoril in previdnostnih ukrepov Sledljivost Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba tržno ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti v bolniško kartoteko. Splošno Varnosti in učinkovitosti zdravila Lonquex niso preučili pri bolnikih, ki prejemajo visokoodmerno kemoterapijo. Zdravila Lonquex ne smete uporabljati za povečanje odmerka citotoksične kemoterapije zunaj uveljavljenih shem odmerjanja. Alergijske reakcije in imunogenost Pri bolnikih, preobčutljivih na GCSF ali derivate, obstaja tudi tveganje za preobčutljivostne reakcije na lipegfilgrastim zaradi možne navzkrižne reaktivnosti. Zaradi tveganja navzkrižne reakcije zdravljenja z lipegfilgrastimom pri teh bolnikih ne smete uvesti. Hematopoetski sistem Zdravljenje z lipegfilgrastimom ne prepreči z mielosupresivno kemoterapijo povzročene trombocitopenije in anemije. Lipegfilgrastim lahko povzroči tudi reverzibilno trombocitopenijo. Priporoča se redno spremljanje števila trombocitov in hematokrita. Še posebej previdni moramo biti, kadar sta predpisana en sam kemoterapevtik ali kombinacija kemoterapevtikov, za katere se ve, da povzročajo hudo trombocitopenijo. Pojavi se lahko levkocitoza. O neželenih učinkih, ki jih je mogoče pripisati neposredno levkocitozi, niso poročali. Zvišanje belih krvnih celic je v skladu s farmakodinamičnimi učinki lipegfilgrastima. Med zdravljenjem je treba v rednih presledkih spremljati število belih krvnih celic zaradi kliničnih učinkov lipegfilgrastima in možnosti za levkocitozo. Če število belih krvnih celic preseže 50 x 10 9 /l po pričakovani najnižji ravni, je treba z uporabo lipegfilgrastima takoj prenehati. Bolniki z mieloično levkemijo ali mielodisplastičnimi sindromi Granulocitne kolonije stimulirajoči faktor lahko spodbudi rast mieloičnih celic in nekaterih nemieloičnih celic in vitro. Varnosti in učinkovitosti zdravila Lonquex niso preučili pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo, mielodisplastičnimi sindromi ali sekundarno akutno mieloično levkemijo, zato zdravila pri teh bolnikih ni dovoljeno uporabiti. Posebno pozornost je treba nameniti razlikovanju diagnoze blastne transformacije kronične mieloične levkemije od akutne mieloične levkemije. Neželeni učinki, povezani z vranico Po uporabi lipegfilgrastima so poročali o na splošno asimptomatskih primerih splenomegalije in po uporabi GCSF ali derivatov so poročali občasnih primerih rupture vranice, vključno s smrtnimi primeri. Neželeni učinki, povezani s pljuči Po dajanju lipegfilgrastima so poročali o neželenih učinkih na pljuča, še zlasti o intersticijski pljučnici. Pojav pljučnih simptomov kot so kašelj, zvišana telesna temperatura in dispneja v povezavi z radiološkimi znaki pljučnih infiltratov in poslabšanjem delovanja pljuč skupaj z zvišanjem števila nevtrofilcev so lahko predhodni znaki sindroma akutne dihalne stiske pri odraslih (Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS). Neželeni učinki, povezani z žiljem Po uporabi GCSF ali derivatov so poročali o sindromu kapilarne prepustnosti, za katerega so značilni hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi in hemokoncentracija. Bolniki s srpastocelično anemijo Srpastocelična kriza je povezana z uporabo GCSF ali derivatov pri bolnikih s srpastocelično anemijo. Zdravniki morajo zato ravnati previdno, ko dajejo zdravilo Lonquex bolnikom s srpastocelično anemijo, spremljati ustrezne klinične parametre in laboratorijske rezultate ter pozorno spremljati možno povezavo lipegfilgrastima s povečanjem vranice in vazookluzivno krizo. Hipokaliemija Pojavi se lahko hipokaliemija. Za bolnike s povečanim tveganjem za hipokaliemijo zaradi osnovne bolezni ali sočasnih zdravil se priporoča natančno spremljanje ravni kalija v serumu in dodajanje kalija, če je potrebno. Glomerulonefritis Pri bolnikih, ki so prejemali filgrastim, lenograstim ali pegfilgrastim, so poročali o glomerulonefritisu. Pomožne snovi z znanim učinkom T o zdravilo vsebuje sorbitol. Povzetek medsebojnega delovanja z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Zaradi možne občutljivosti mieloičnih celic, ki se hitro delijo, na citotoksično kemoterapijo je treba zdravilo Lonquex dati približno 24 ur po uporabi citotoksične kemoterapije. Sočasne uporabe lipegfilgrastima in katerega koli kemoterapevtika pri bolnikih niso ocenili. Varnosti in učinkovitosti zdravila Lonquex niso ocenili pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo, povezano z odloženo mielosupresijo, npr. derivate nitrozosečnine. Možnosti medsebojnega delovanja z litijem, ki prav tako spodbuja sproščanje nevtrofilcev, niso posebej preučili. Povzetek neželenih učinkov Zelo pogosti neželeni učinki: navzea, mišično-skeletna bolečina. Pogosti neželeni učinki: trombocitopenija, hipokaliemija, glavobol, hemoptiza, kožne reakcije in bolečina v prsnem košu. Občasni neželeni učinki: levkocitoza, splenomegalija, preobčutljivostne reakcije, neželeni učinki na pljuča, pljučna hemoragija, reakcije na mestu injiciranja, zvišanje alkalne fosfataze v krvi in zvišanje laktatdehidrogenaze v krvi. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom T eva B. V ., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nizozemska Način in režim izdaje zdravila: H/Rp-Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Izjemoma se lahko uporablja pri nadaljevanju zdravljenja na domu ob odpustu iz bolnišnice in nadaljnjem zdravljenju. Datum zadnje revizije zdravila 25. 07 . 2019 Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lonquex® Samo za strokovno javnost. Datum priprave informacije: november 2020 Za podrobnejše informacije o zdravilu, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lonquex ® , ki je objavljen na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu ali se obrnite na zastopnika imetnika dovoljenja za promet z zdravilom v Sloveniji, Pliva Ljubljana d.o.o., Pot k sejmišču 35, 1231 Ljubljana-Črnuče, tel: 01 58 90 399, e-mail: info@tevasi.si. LQX-SI-00011 * Zdravilo Lonquex ® je indicirano za skrajšanje trajanja nevtropenije in incidence febrilne nevtropenije pri odraslih bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo za maligne tvorbe (z izjemo kronične mieloične levkemije in mielodisplastičnih sindromov). Reference: 1. Pettengell R, et al. Support Care Cancer 2008;16:1299-309. 2. daCosta DiBonaventura M, et al. Am Health Drug Benefits 2014;7:386-96. 3. Teuffel O, et al. Support Care Cancer 2012;20:2755-64. 4. Fortner BV, et al. J Support Oncol 2006;4:472-8. 5. Fortner BV, et al. Support Cancer Ther 2006;3:173-7. 6. Meza L, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:abstract 2640. 7. Crawford J. Chapter 9. From: Cancer and Drug Discovery Development: Supportive Care in Cancer Therapy DOI: 10.1007/978-1-59745-291-5_9, Edited by: D.S. Ettinger ©Humana Press, Totowa, NJ. 8. Li Y, et al. Blood. 2014;124:abstract 4960. 9. Lonquex ® (lipegfilgrastim) SmPC, maj 2016. Strokovna knjižnica za onkologijo 8 čitalniških mest 5.300 knjig 6.000 e-revij vsak delovni dan od 8. do 15. ure www.onko-i.si/strokovna_knjiznica 16. DNEVE INTERNISTIČ NE ONKOLOGIJE SO PODPRLE NASLEDNJE DRUŽBE: JANSSEN (ZLATI SPONZOR) PFIZER (SREBRNI SPONZOR) ROCHE ASTRA ZENECA BRISTOL-MYERS SQUIBB EWOPHARMA SANOFI MSD NOVARTIS TAKEDA AMGEN VIATRIS ELI LILLY SERVIER MERCK TEVA