1 DEBELOST KOT JAVNOZDRAVSTVENI PROBLEM Debelost je kompleksno zdravstveno stanje, opredeljeno z indeksom telesne mase (ITM). Je pomemben dejavnik tveganja za razvoj številnih kroničnih bolezni in bistveno vpliva na kakovost življenja posameznika (1). Prevalenca debelosti se vztrajno povečuje po vsem svetu, kar ima pomembne javnozdravstvene posledice. Debelost predstavlja izziv tudi v Sloveniji, saj je v letu 2020 po po- datkih nacionalne raziskave 39 % prebivalcev imelo čez- merno telesno maso (ITM = 25–30 kg/m 2 ), približno 20 % pa jih je bilo na podlagi meritve ITM opredeljenih kot debelih (ITM ≥ 30 kg/m 2 ) (2). Še posebej zaskrbljujoče je, da se pojavnost debelosti povečuje tudi pri otrocih in mladostni- kih. Evolucija je pri človeku oblikovala »varčni« genotip, ki se je šele v zadnjem času v zahodnem svetu znašel v okolju presežka. Osnovni princip, ki je pomemben tudi za načr- ZDRAVLJENJE DEBELOSTI Z ZDRAVILI PhARMACOLOGIC TREATMENT OF OBESITy AVTORICA / AUThOR: Barbara Tašker, mag. farm., spec. klin. farm. Univerzitetni klinični center Maribor, Centralna lekarna, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: barbara.tasker@ukc-mb.si POVZETEK Na debelost vpliva skupek genetskih, okoljskih in vedenjskih dejavnikov. Posledice debelosti so resne in vključujejo večje tveganje za sladkorno bolezen, bolezni srca in ožilja, nekatere vrste raka in osteoar- trozo. Pri zdravljenju debelosti se uporabljajo različni pristopi. Ključno je s pravilno prehrano in povečano telesno aktivnostjo vzpostaviti negativno energijsko bilanco. V nekaterih primerih se odločimo tudi za zdravljenje z zdravili ali kirurške posege. Zdravila za zdravljenje debelosti delujejo na različne načine, tako pri izbiri ustreznega zdravila upoštevamo me- hanizem delovanja, razlike v učinkovitosti, neželenih učinkih, kontraindikacijah, sočasne bolezni in želje bolnika. Individualni pristop, ki vključuje ciljno izgubo telesne mase, postopno uvajanje sprememb in dol- goročno vzdrževanje rezultatov, je ključnega po- mena za uspešno zdravljenje. KLJUČNE BESEDE: debelost, prekomerna telesna masa, zdravila za zdravljenje debelosti ABSTRACT Obesity is influenced by a combination of genetic, environmental, and behavioural factors. The con- sequences of obesity are serious and include a higher risk of diabetes, cardiovascular diseases, certain types of cancer, and osteoarthritis. Various approaches are used in the treatment of obesity. The key is to establish a negative energy balance through proper nutrition and increased physical ac- tivity. In some cases, pharmacotherapy or surgical interventions are chosen as well. Drugs for the treat- ment of obesity work in different ways, and when selecting the appropriate drug, the mechanism of action, differences in effectiveness, side effects, contraindications, concurrent diseases, and the pa- tient’s preferences are considered. An individualized approach, which includes targeted weight loss, gradual implementation of changes, and long-term weight reduction maintenance, is crucial for suc- cessful treatment. KEy WORDS: drugs for the treatment of obesity obesity, over- weight 268 ZDRAVLJENJE DEBELOSTI Z ZDRAVILI farm vestn 2023; 74 peptid y, oreksina A in B, endorfini, glutamat, GABA, kor- tizol in endokanbinoidi. Molekule, ki povzročijo sitost, so anoreksini in poleg že omenjenih mednje prištevamo še serotonin, noradrenalin, sekretin, od glukoze odvisni inzu- linotropni peptid (GIP), kortikoliberin, α-melanocite stimuli- rajoči hormon (α-MSh), proopiomelanokortin (POMC) ter s kokainom in amfetaminom uravnavani primarni transkript (CART) (6, 8). 3 ZDRAVLJENJE DEBELOSTI Z ZDRAVILI Odkritje omenjenih signalnih poti in biomolekul je omogočilo prepoznavo tarč za farmakološko zdravljenje debelosti ter pripeljalo do učinkovitih in varnih terapevtskih možnosti, ki dopolnjujejo nefarmakološke ukrepe za obravnavo debe- losti (5, 7, 8). Osnovo zdravljenja še vedno predstavljajo uživanje primerne uravnotežene prehrane, redna telesna aktivnost in drugi dejavniki življenjskega sloga (7). Podatki iz sicer omejenega števila raziskav, v katerih so preučevali učinke zdravil brez sočasnih sprememb življenj- skega sloga, kažejo, da kombinacija zdravila in spreme- njenega življenjskega sloga privede do večje izgube telesne mase kot zdravila sama, prav tako pa bolnika usmeri v na- čin življenja, ki vodi k boljšim dolgoročnim rezultatom. Če je vključena še kognitivno-vedenjska terapija, pa je manj verjetno, da bo bolnik po uspešni izgubi telesne mase to ponovno pridobil (9). Zdravljenje debelosti z zdravili je primerno za bolnike z ITM nad 30 kg/m 2 ali nad 27 kg/m 2 ob prisotnosti spremljajočih bolezni. Gre za individualno odločitev, pri kateri pretehtamo tveganja in koristi vseh možnosti zdravljenja (9, 10). 3.1 TRAJANJE ZDRAVLJENJA Ni dokazov, da bi kratkotrajno zdravljenje (2 –6 mesecev) z zdravili za zmanjšanje telesne mase dolgoročno koristilo zdravju. Po doseženem maksimalnem učinku in prenehanju jemanja zdravila se telesna masa običajno ponovno po- veča. Razpoložljivi podatki torej podpirajo potrebo po dol- gotrajni uporabi zdravil, kar se ujema s patofiziologijo de- belosti. Na zdravljenje debelosti z zdravili se vsi bolniki ne odzovejo. Običajno je po trimesečnem zdravljenju z mak- simalnim odmerkom, ki ga bolnik prenaša, potrebna ocena, ali je dosežena pričakovana učinkovitost. Če ustreznih izi- 269 farm vestn 2023; 74 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI tovanje zdravljenja debelosti, je, da sta prekomerna pre- hranjenost in debelost posledica dolgotrajne pozitivne ener- getske bilance, sama patogeneza debelosti pa je veliko bolj zapletena (3, 4). 2 FIZIOLOGIJA URAVNAVANJA TELESNE MASE Za razumevanje patogeneze debelosti, vzrokov neravno- vesja v presnovi energije in odkrivanje možnih tarč za tera- pijo moramo čim bolje poznati mehanizme, ki so povezani z uravnavanjem telesne mase (3–5). Že zelo majhno ne- ravnovesje v homeostatskih mehanizmih lahko namreč v daljšem časovnem obdobju prispeva k velikemu kumula- tivnemu učinku in posledično vodi v pomembno spre- membo telesne mase (4, 5). Poznamo centralne in periferne regulacijske mehanizme uravnavanja telesne mase. Energijsko homeostazo vzdržuje več med seboj prepletenih procesov, ki jih usklajujejo mo- žgani. Periferne komponente regulacije vnosa hrane (maš - čobno tkivo, trebušna slinavka, prebavni trakt, okušalni si- stem, mišice in jetra) so preko avtonomnega živčnega sistema ali hormonov in metabolitov v dvosmerni povezavi s centralnim živčevjem, kjer se nahaja center za apetit. V centralnem živčnem sistemu poteka obdelava signalov v možganskem deblu, hipotalamusu in delih korteksa ter limbičnega sistema (3, 6). Komunikacija poteka preko šte- vilnih živčnih poti ter različnih hormonskih in presnovnih si- gnalov (3). Lakota, sitost in apetit so rezultat več vrst si- gnalov: • na občutek sitosti tako npr. vplivajo: nevrosenzorični si- gnali iz prebavil (razteg želodčne stene), kemični iz hranil v krvi (glukoza, aminokisline, maščobne kislina), gastroin- testinalni hormoni (peptid yy, holecistokinin, glukagonu podobni peptid (GLP-1) in inzulin) in adipokini (npr. lep- tin); • na občutek lakote pa npr. gastrointestinalni hormon grelin (7). Vsi ti signali se nato stekajo v jedra hipotalamusa (7). Po- membno vlogo ima arkuatno jedro z veliko gostoto recep- torjev za različne hormone, metabolite in živčne prenašalce, kjer potekata združevanje in obdelava teh perifernih pre- hranskih signalov (7). Biomolekule, ki v hipotalamusu povzročijo občutek lakote, imenujemo oreksini in poleg omenjenega grelina sodijo v to skupino še aguti sorodna beljakovina (AgRP), nevro- 270 ZDRAVLJENJE DEBELOSTI Z ZDRAVILI farm vestn 2023; 74 dov ni, je treba zdravilo za zdravljenje debelosti ukiniti (9, 10). 3.2 CILJI ZDRAVLJENJA IN OCENA USPEŠNOSTI ZDRAVLJENJA Cilj terapije je zmanjšanje in vzdrževanje zmanjšane telesne mase. Doseganje in vzdrževanje zmanjšanja telesne mase otežujejo številni dejavniki – z izgubo telesne mase pove- zane spremembe porabe energije in hormonskih media- torjev apetita, ki spodbujajo ponovno pridobivanje telesne mase (10). Ob izgubi telesne mase je skupna poraba ener- gije, še posebej pri nizki intenzivnosti telesne dejavnosti, nižja od pričakovane glede na spremembe telesne mase in sestave. Zmanjšana poraba energije, ki spodbuja pono- vno pridobivanje telesne mase, pa vztraja še dolgo po ob- dobju dinamične izgube telesne mase – morda celo trajno. Posamezniki, ki uspešno vzdržujejo zmanjšanje telesne mase, nadaljujejo tudi z visoko intenzivno vadbo (11). Po izgubi telesne mase se spremenijo koncentracije perifernih hormonov, ki sodelujejo pri homeostatskem uravnavanju telesne mase. Še eno leto po zmanjšanju telesne mase s pomočjo diete se ti mediatorji, ki spodbujajo ponovno pri- dobivanje telesne mase, ne vrnejo na prvotno raven (12). Naslednji pomemben cilj zdravljenja je izboljšanje zdrav- stvenega stanja (izboljšanje fizične kondicije, ugoden vpliv na pridružene bolezni, zaznano boljše počutje) (10). Želimo si torej učinkovitega in dolgoročnega zmanjšanja telesne mase ob sprejemljivem varnostnem profilu izbrane učin- kovine (3). Zdravljenje vrednotimo kot uspešno, če bolnik z uravnote- ženo prehrano izgublja maščobno maso, ohranja pa mišice in kostno tkivo, postane telesno aktiven in se nauči svojo idealno telesno maso pravilno vzdrževati (ITM < 25 kg/m 2 , normalen % telesne maščobe po nomogramu, stabilna te- lesna masa, ki se v standardnih pogojih ne spreminja za več kot ± 1 kg) (13). Cilje in pričakovanja uspešnosti terapije moramo zastaviti skupaj z bolnikom, zato mu ob začetku terapije predamo naslednja sporočila: • vsako zdravilo ne deluje pri vseh, • individualni odzivi na zdravljenje so lahko zelo različni, • pričakovano je zmanjšanje telesne mase več kot 2 kg v prvem mesecu terapije, po 2–6 mesecih pa zmanjšanje za okrog 5 % in nato vzdrževanje te telesne mase. Ko je dosežen največji terapevtski učinek, je dosežen plato in se nadaljnje zniževanje telesne mase ustavi, to ne po- meni, da je zdravilo »prenehalo« delovati; po prekinitvi zdra- vljenja z zdravili lahko pričakujemo ponovno pridobitev te- lesne mase (10). 3.3 SPREMLJANJE BOLNIKA PO UVEDBI ZDRAVIL ZA ZDRAVLJENJE DEBELOSTI Po uvedbi zdravljenja je priporočeno vsakih 6 tednov spremljati telesno maso, krvni tlak in frekvenco srca. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo je treba spremljati vrednosti krvnega sladkorja, saj se lahko (predvsem ob terapiji z in- zulinom in sekretagogi) poveča tveganje za hipoglikemijo, še posebej pri terapiji z agonisti GLP-1, ki že sami po sebi nižajo vrednosti krvnega sladkorja, pa tudi pri ostalih zdra- vilih, ker zmanjšanje telesne mase vpliva na potrebne od- merke za doseganje ustrezne glikemije. Pri bolnikih z dobro urejeno sladkorno boleznijo je v prvih štirih tednih zdravljenja debelosti z zdravili smiselno znižati odmerke sekretagogov in jih nato po potrebi prilagajati. Prav tako spremljamo mo- rebiten pojav neželeni učinkov, in sicer usmerjeno glede na uporabljeno zdravilno učinkovino (10). 3.4 IZBIRA ZDRAVILA Ob izbiri optimalnega zdravila za zdravljenje debelosti pri posameznem bolniku upoštevamo razlike v učinkovitosti, neželenih učinkih, kontraindikacijah, klinično pomembnih interakcijah, opozorilih in previdnostnih ukrepih, stroškovni vidik zdravljenja ter sočasne bolezni in želje bolnika. Tako zagotovimo individualiziran pristop k zdravljenju debelosti z zdravili. Prednostne razvrstitve zdravil, ki bi veljala za vse bolnike, trenutno ni mogoče znanstveno utemeljiti (9, 10). Zaradi velikega povpraševanja so trenutno tudi težave v dostopnosti nekaterih zdravil, prav tako zaenkrat nobeno od teh zdravil ni razvrščeno na listo ZZZS in tako bolniki visoke stroške ob potrebnem dolgotrajnem zdravljenju no- sijo sami. 4 ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE DEBELOSTI Glede na mesto delovanja delimo zdravila za zdravljenje debelosti na centralno in periferno delujoča; glede na prin- cip delovanja pa na zdravila, ki zmanjšujejo apetit (povečajo občutek sitosti ali zavirajo lakoto), povečajo porabo energije 271 farm vestn 2023; 74 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI (z vplivom na katabolizem) ali vplivajo na adipogenezo (3, 7, 8). Centralno delujoča zdravila za zdravljenje debelosti so neposredni zaviralci lakote ali spodbujevalci sitosti in vplivajo na izločanje noradrenergičnih, dopaminergičnih in serotoninskih nevrotransmitorjev. Delimo jih na spodbuje- valce amfetaminskega tipa in neamfetaminske zaviralce lakote oz. spodbujevalce sitosti. Spodbujevalci amfetaminskega tipa (fentermin, fendi- metrazin, benzfetamin, dietilpropion) predstavljajo večino centralno delujočih zdravil. Po kemijski sestavi, mehanizmu delovanja in učinkih so podobni amfetaminu. V Evropski uniji zdravljenje z amfetaminu podobnimi spodbujevalci ni odobreno – bodisi so bili umaknjeni s tržišča ali pa so bile vloge za pridobitev dovoljenja za promet zavrnjene zaradi nesprejemljivih neželenih učinkov (povišan krvni tlak, ne- spečnost, nemir, tahikardija, tremor, povišan tlak v pljučnih arterijah). V to skupino spada tudi sibutramin, ki je bil zaradi varnostnih razlogov prav tako odpoklican s tržišča (3, 7). Med neamfetaminske zaviralce lakote oz. spodbuje- valce sitosti spadajo lorkaserin, topiramat in kombinacija naltrekson/bupropion. Lorkaserina EMA ni odobrila, v ZDA pa so ga v začetku leta 2020 odpoklicali zaradi možnega povečanja tveganja za kolorektalni, pljučni in rak trebušne slinavke. Topiramat (natančen mehanizem delovanja ni v celoti pojasnjen) v ZDA uporabljajo v kombinaciji s fenter- minom, medtem ko v EU navedena kombinacija ni od- obrena zaradi pomislekov glede dolgoročnih učinkov fen- termina na srce, pa tudi zaradi depresije, tesnobe in kognitivnih motenj, povezanih s topiramatom. V EU se tako iz te skupine uporablja samo kombinacija naltrekson/bupropion. Periferno delujoča zdravila za zdravljenje debelosti nimajo neposrednega učinka na centre za lakoto in sitost v hipotalamusu. Iz te skupine imajo v EU dovoljenje za promet orlistat, liraglutid in semaglutid (7, 9). V nadaljevanju so podrobneje opisane zdravilne učinkovine, ki so za zdravljenje debelosti odobrene v EU (preglednica 1). Na podlagi parametrov raziskav je zdravilne učinkovine med seboj težko primerjati, saj večinoma ni večjih kliničnih raziskav, ki bi bile zasnovane za neposredno primerjavo. Obstoječe raziskave so bile izvedene v različnih populacijah, ukrepi za spremembo življenjskega sloga pa so bili različno intenzivni. 4.1 ORLISTAT Orlistat je močan zaviralec lipaz s specifičnim in dolgotraj- nim delovanjem. Terapevtski učinek v prebavilih temelji na nastanku kovalentne vezi z aktivnim serinskim mestom že- lodčnih in pankreasnih lipaz – s tem se encimi inaktivirajo in tako ne hidrolizirajo trigliceridov, kar prepreči njihovo ab- sorpcijo. Če prehrana vsebuje 30 % maščob, orlistat pov- zroči od odmerka odvisno povečano izločanje maščob z blatom, kar inhibira absorpcijo okrog 25–30 % kalorij, ki bi jih sicer zaužili kot maščobo. Ker se iz prebavil absorbira le majhna količina orlistata, velja kot zelo varno zdravilo za zdravljenje debelosti; prav tako je varnostni profil potrjen v dolgotrajnih raziskavah (9, 10). Indiciran je za zdravljenje debelosti ob hkratni nizkokalorični dieti z zmanjšanim vnosom maščob pri bolnikih z ITM > 30 kg/m 2 ali ≥ 28 kg/m 2 in hkratnimi ogrožajočimi dejavniki. Če se telesna masa po 12 tednih ne zmanjša za vsaj 5 %, zdravljenje z orlistatom ukinemo (9, 10). Zdravljenje z orlistatom izboljša mnoge parametre, pove- zane s presnovnimi in srčno-žilnimi boleznimi, kot so od- pornost proti insulinu, raven glukoze na tešče, raven hole- sterola LDL ter sistolični in diastolični krvni tlak. Najpogostejši neželeni učinki so gastrointestinalni (oljnato ali mastno blato, vetrovi, bolečine v trebuhu) in so odvisni od količine sočasno zaužitih maščob. Večina neželeni učin- kov je blagih do zmernih in se pojavijo v zgodnjem obdobju zdravljenja pri visokem deležu bolnikov (v prvem letu je vsaj en neželen učinek prisoten pri 91 % bolnikov). Ob te- rapiji z orlistatom je zmanjšana absorpcija v maščobah topnih vitaminov, zato se priporoča njihovo nadomeščanje. Povečano je tveganje za nastanek oksalatnih ledvičnih kamnov. Zaradi vpliva orlistata na absorpcijo vitamina K je ob sočasni terapiji lahko potreben nižji odmerek varfarina. Orlistat vpliva še na absorpcijo ciklosporina (sočasno zdra- vljenje ni priporočljivo). Kontraindiciran je v nosečnosti, pri bolnikih s kronično malabsorpcijo, pri holestazi in pri bolni- kih z oksalatnimi ledvičnimi kamni v anamnezi (9, 10). 4.2 NALTREKSON/BUPROPION Kombinacija naltrekson/bupropion učinkuje kot zaviralec apetita s centralnim delovanjem. Mehanizem nevrokemičnih učinkov ni povsem pojasnjen. Naltrekson je µ-opioidni an- tagonist (uporablja se za zdravljenje odvisnosti od alkohola in opioidov), bupropion je šibek zaviralec ponovnega priv- zema dopamina in noradrenalina (uporablja se za zdravlje- nje depresije in odvajanje od kajenja). Obe zdravilni učin- kovini vplivata na dva glavna predela v možganih, in sicer na arkuatno jedro hipotalamusa in mezolimbični dopami- nergični sistem za nagrajevanje. Bupropion stimulira aktiv- nost celic POMC, ta učinek pa omejuje preko μ-opioidnega receptorja posredovana avtoinhibicija celic POMC z β-en- 272 ZDRAVLJENJE DEBELOSTI Z ZDRAVILI farm vestn 2023; 74 Preglednica 1: Odmerjanje, mehanizem delovanja, kontraindikacije, neželeni učinki in uporaba ob prisotnosti spremljajočih bolezni ali stanj za zdravila za zdravljenje debelosti, ki so odobrena v EU (9, 10, 14–17). Table 1: Dosage, mechanism of action, contraindications, side effects, and use in the presence of concomitant diseases or conditions for medications approved for the treatment of obesity in the EU (9, 10, 14–17). ZDRAVILNA UČINKOVINA Orlistat Naltrekson/bupropion Liraglutid Semaglutid ODMERJANJE 3 × 60 mg 3 × 120 mg začetni odmerek: 1 × 8 mg/90 mg vzdrževalni: 2 × 16 mg/180 mg (4-tedensko obdobje stopnjevanja odmerka) subkutana aplikacija začetni odmerek: 0,6 mg/dan končni odmerek: 3,0 mg/dan (dvig odmerka v tedenskih korakih po 0,6 mg) subkutana aplikacija začetni odmerek: 0,25 mg/teden končni odmerek: 2,4 mg/teden (odmerek povečujemo v 4- tedenskih intervalih: 0,25  0,5  1  1,7  2,4 mg) MEhANIZEM DELOVANJA zaviralec lipaz naltrekson – opioidni antagonist; bupropion – zaviralec ponovnega privzema dopamina in noradrenalina analog glukagonu podobnega peptida 1 KONTRAINDIKACIJE kronični malabsorpcijski sindrom, holestaza nenadzorovana hipertenzija, epilepsija, tumor CŽS, akutna odtegnitev (alkohol, BZD, opiati), bipolarna motnja, druga zdravila z istimi zdravilnimi učinkovinami, bulimija, anoreksija, zaviralci MAO, huda jetrna okvara, končna odpoved ledvic medularni karcinom ščitnice, sindrom multiple endokrine neoplazije tipa 2, semaglutid – spremljanje pri bolnikih z diabetično retinopatijo NAJPOGOSTEJŠI NEŽELENI UČINKI krči, napenjanje, vetrovi, oljnat izcedek, mastno blato slabost, zaprtje, glavobol, bruhanje, vrtoglavica, nespečnost, suha usta slabost, bruhanje, diareja, zaprtje, hipoglikemija SOČASNE BOLEZNI Preprečevanje SB2  pomanjkanje podatkov   Prisotnost SB2     Arterijska hipertenzija  previdnost   Koronarna bolezen  previdnost previdnost previdnost Aritmija  previdnost previdnost previdnost Srčno popuščanje pomanjkanje podatkov pomanjkanje podatkov pomanjkanje podatkov pomanjkanje podatkov 273 farm vestn 2023; 74 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI SB2 – sladkorna bolezen tipa 2, oGF – ocena glomerulne filtracije, CŽS – centralni živčni sistem, BZD – benzodiazepini, MAO – monoamin oksidaza Kronična ledvična bolezen oGF 30–45 mL/min  prilagojeno odmerjanje   oGF < 30 mL/min previdnost ni priporočljivo previdnost previdnost Nefrolitiaza ne pri oksalatnih ledvičnih kamnih    Jetrna okvara Child- Pugh A in B previdnost previdnost previdnost previdnost Child- Pugh C ni priporočljivo ni priporočljivo ni priporočljivo ni priporočljivo Depresija  previdnost   Anksioznost     Glavkom  ni priporočljivo   Konvulzije  ni priporočljivo   Pankreatitis   ni priporočljivo ni priporočljivo Alkoholizem  ni priporočljivo previdnost previdnost dorfinom. Ko naltrekson zasede opioidni receptor μ, se aktivnost celic POMC dodatno poveča. Posledice nave- denega mehanizma so zmanjšan vnos hrane, povečana poraba energije in izguba telesne mase. Poleg tega nal- trekson in bupropion delujeta še neposredno v sistemu nagrajevanja (18). Zdravilo je indicirano kot dodatek k dieti z zmanjšano vse- bnostjo kalorij in povečani telesni dejavnosti pri odraslih bolnikih z izhodiščnim ITM ≥ 30 kg/m 2 ali ≥ 27 kg/m 2 z vsaj enim spremljajočim dejavnikom tveganja. Zdravljenje je treba po 16 tednih prekiniti, če bolnik ni izgubil vsaj 5 % telesne mase. Od neželenih učinkov se najpogosteje po- javljajo slabost, glavobol, zaprtje, omotica, bruhanje in suha usta. Naltrekson/bupropion je podobno učinkovit kot orli- stat, a ima več kontraindikacij in neželenih učinkov, nekaj nejasnosti in nasprotujočih si podatkov je tudi pri kardio- vaskularni varnosti (19). Kontraindiciran je v nosečnosti, pri nenadzorovani arterijski hipertenziji (kombinacija viša krvni tlak in frekvenco srca), epilepsiji (bupropion niža prag za epileptične napade), jetrni okvari, motnjah hranjenja, ob sočasni terapiji z zaviralci MAO in pri kronični terapiji z opioidi (9, 10). Ker je bupropion močan zaviralec CyP2D6, lahko vstopa v številne interakcije z drugimi zdravili. 4.3 LIRAGLUTID IN SEMAGLUTID Liraglutid je humani analog glukagonu podobnega pep- tida-1 (GLP-1). Veže se na receptor za GLP-1 (GLP-1R) in ga aktivira. Uporablja se tudi za zdravljenje sladkorne bo- lezni tipa 2. GLP-1 je fiziološki regulator apetita in vnosa hrane, vendar pa natančen mehanizem njegovega delo- vanja ni v celoti znan. Liraglutid je indiciran ob dieti z zmanj- šanim vnosom kalorij in povečani telesni aktivnosti pri odra- slih bolnikih z začetnim ITM ≥ 30 kg/m² ali ≥ 27 kg/m² ob vsaj eni sočasni, z debelostjo povezani bolezni. Če bolniki po 12 tednih terapije z odmerkom 3 mg/dan niso izgubili vsaj 5 % začetne telesne mase, zdravljenje prekinemo. Najpogostejši neželeni učinki so slabost, diareja, bruhanje, nizke vrednosti krvnega sladkorja in anoreksija. Po podatkih iz raziskav je zdravljenje z liraglutidom privedlo do večjega nadzora glikemije, krvnega tlaka, ravni lipidov in boljše ka- kovosti življenja. Dokončnih podatkov o kardiovaskularnih izidih pri zdravljenju bolnikov brez sladkorne bolezni tre- nutno še ni. Kontraindiciran je v nosečnosti, pri bolnikih s pankreatitisom v anamnezi, medularnem karcinomu šči- tnice (osebna ali družinska anamneza) in pri sindromu mul- tiple endokrine neoplazije tipa 2. Ob sočasnem zdravljenju 274 ZDRAVLJENJE DEBELOSTI Z ZDRAVILI farm vestn 2023; 74 sladkorne bolezni z inzulinom ali sekretagogi je treba na- tančneje spremljati vrednosti krvnega sladkorja (9, 10). humani analog GLP-1 semaglutid se že nekaj let upora- blja za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, od leta 2021 pa je (za enkrat le farmacevtska oblika za subkutano apli- kacijo) odobren tudi za zdravljenje debelosti (FDA 2021, EMA 2022). Med neželenimi učinki so najpogosteje zabe- leženi slabost, bruhanje in diareja. Zadnji objavljeni farma- kovigilančni podatki baze FDA kažejo na povečano tveganje za holecistitis (glavni razlogi za to so hujšanje, zaviranje holecistokinina in zmanjšano praznjenje žolčnika), zato je pri uvedbi potrebna natančna anamneza. Rezultati kliničnih raziskav kažejo na povečano tveganje za pankreatitis, zato jih bolnikom z večjim tveganjem za akutni pankreatitis od- svetujemo. Absolutna kontraindikacija sta medularni kar- cinom ščitnice (osebna ali družinska anamneza) in sindrom multiple endokrine neoplazije tipa 2. Kardiovaskularni izidi pri zdravljenju debelosti za bolnike brez sladkorne bolezni so še v fazi preučevanja. Ob sočasnem zdravljenju slad- korne bolezni z inzulinom ali sekretagogi je treba natančneje spremljati vrednosti krvnega sladkorja. Opisani so redki primeri angioedema in anafilaksije ob terapiji s semagluti- dom. Pri bolnikih z diabetično retinopatijo je potrebno spremljanje glede morebitnih zapletov (9,10). Odgovor na vprašanje, ali je poslabšanje diabetične retinopatije pove- zano s samo učinkovino ali pa s hitrim znižanjem ravni glu- koze, pričakujemo v rezultatih raziskave FOCUS (20). Do rezultatov raziskave je potrebna previdnost pri pacientih z diabetično retinopatijo; pred začetkom zdravljenja opravimo fundoskopijo, obstoječo retinopatijo zdravimo, zmanjšamo bazalno inzulinsko terapijo in/ali prekinemo zdravljenje s sulfonilsečninami (21). Trenutno je v teku farmakovigilančni pregled zdravil iz sku- pine analogov receptorjev GLP-1, ki bo predvidoma za- ključen novembra 2023. Odbor agencije EMA za varnost zdravil PRAC pregleduje podatke o tveganju za samomo- rilne misli in misli na samopoškodovanje. Pregled je sprožila islandska agencija za zdravila, pristojni organi pa so do sedaj skupaj prejeli 150 poročil o možnih primerih samo- poškodb in samomorilnih misli, za katere sedaj poteka ocena (22). V zadnjem času je precej aktualna tematika uporabe teh zdravil izven odobrenih indikacij. Zdravila, ki so trenutno do- bavljiva pri nas, so odobrena za zdravljenje sladkorne bolezni, tudi priporočeni odmerki so glede na indikacije različni (lira- glutid za zdravljenje sladkorne bolezni 0,6–1,8 mg/dan, za zdravljenje debelosti 0,6–3 mg/dan; semaglutid za zdra- vljenje sladkorne bolezni 0,25–2 mg/teden, za zdravljenje debelosti 0,25–2,4 mg/teden). Trenutno so pri nas ta zdra- vila dostopna samoplačniško (izven odobrenih indikacij, predpisana na beli recept, pretežno v samoplačniških am- bulantah). Zaradi pomanjkanja zdravil je povpraševanje po izdaji na tuje recepte, vse to pa še zmanjšuje dostopnost do zdravila, kar je še posebej problematično, ko gre za bolnike, ki se s temi zdravili zdravijo v sklopu sladkorne bolezni. 5 MOžNOSTI ZDRAVLJENJA V PRIHODNOSTI V novejši raziskavi so ocenjevali učinkovitost in varnost zdravljenja debelosti s peroralnim semaglutidom (v od- merku 50 mg dnevno) v primerjavi s placebom, pri čemer je terapija s semaglutidom izkazovala statistično pomem- bno zmanjšanje telesne mase (23). Predvideva se, da bo še letos vložena vloga za registracijo zdravila. Tirzepatid je trenutno odobren za zdravljenje sladkorne bolezni. Gre za zdravilno učinkovino z dvojnim delovanjem – agonist receptorjev GLP-1 in GIP . Najpogostejši neželeni učinki v raziskavah so bili slabost, diareja, zaprtje (pogostejši pri višjih odmerkih). Predvideva se, da bo v ZDA za zdra- vljenje debelosti odobren do konca leta 2023 (10). Glede na kompleksnost uravnavanja telesne mase so mo- žne tudi številne druge farmakoterapevtske tarče: polia- gonisti inkretinskega sistema, mimetiki amilina, analogi lep- tina, antagonisti grelina in nevropeptida y, antagonisti receptorjev za kanabinoide … (8). 6 SKLEP Farmakološko zdravljenje debelosti temelji na uporabi zdra- vil, ki vplivajo na različne aspekte uravnavanja telesne mase. Zdravila za zdravljenje debelosti zapolnjujejo vrzel med ne- farmakološkimi ukrepi in bariatrično kirurgijo. Pri zdravljenju je potreben individualiziran pristop, ob tem upoštevamo razlike v učinkovitosti, neželenih učinkih, opozorilih in pre- vidnostnih ukrepih, pa tudi prisotnost zapletov, povezanih s preveliko telesno maso, ter druge podatke o zdravstve- nem stanju bolnika. S sodobno in strukturirano obravnavo debelosti bi lahko v prihodnosti spremenili obravnavo in izide številnih kroničnih bolezni. 275 farm vestn 2023; 74 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI 7 LITERATURA 1. Greenway FL. Physiological adaptations to weight loss and factors favouring weight regain. Int J Obes. 2015 Aug;39(8):1188–96. 2. NIJZ. Zdravstveni statistični letopis Slovenije 2020 [Internet]. Available from: https://nijz.si/wp- content/uploads/2022/03/zdravstveni_statisticni_letopis_2020. pdf 3. Sever U, Kotnik P . Novejše možnosti zdravljenja debelosti = Novel possibilities for the treatment of obesity. Slovenska pediatrija : revija Združenja pediatrov Slovenije in Združenja specialistov šolske in visokošolske medicine Slovenije. 2017;24(2):82–9. 4. Chaptini L, Peikin S. Physiology of Weight Regulation. Practical Gastroenterology and Hepatology Board Review Toolkit [Internet]. Oxford, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2016 [cited 2023 May 25]. p. 1–4. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/9781119127437.ch 102 5. Parmar RM, Can AS. Physiology, Appetite And Weight Regulation. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; 2023 [cited 2023 May 25]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK574539/ 6. Lunder M. Uravnavanje telesne mase. Farmacevtski vestnik. 2010;61(2):95–100. 7. Vozel D, Uršič B, Lipnik-Štangel M. Farmakološko zdravljenje debelosti = Pharmacological treatment in obesity. Miti in resnice o dietah. 2019;58(suppl. 1):33–41. 8. Gjermeni E, Kirstein AS, Kolbig F, Kirchhof M, Bundalian L, Katzmann JL, et al. Obesity–An Update on the Basic Pathophysiology and Review of Recent Therapeutic Advances. Biomolecules. 2021 Sep 29;11(10):1426. 9. Janež A, Epšek M, Klen J, Kunst G, Marušič D, Rotar-Pavlič D, et al. Strokovna priporočila za zdravljenje debelosti z zdravili. Ljubljana: Slovensko osteološko društvo; 2022. 10. Perreault L. Obesity in adults: Drug therapy. In: UpToDate [Internet]. 2023. Available from: https://www.uptodate.com/contents/obesity-in-adults-drug- therapy?search=obesity%20drug%20therapy&source=search_r esult&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank= 1 11. Rosenbaum M, Hirsch J, Gallagher DA, Leibel RL. Long-term persistence of adaptive thermogenesis in subjects who have maintained a reduced body weight. Am J Clin Nutr. 2008 Oct;88(4):906–12. 12. Sumithran P , Prendergast LA, Delbridge E, Purcell K, Shulkes A, Kriketos A, et al. Long-term persistence of hormonal adaptations to weight loss. N Engl J Med. 2011 Oct 27;365(17):1597–604. 13. Sentočnik TJ. Debelost - kaj je in kako jo zdravimo. Na stičiščih psihiatrije in interne medicine. 2001;179–85. 14. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Xenical® [Internet]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product- information/xenical-epar-product-information_sl.pdf 15. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Mysimba® [Internet]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product- information/mysimba-epar-product-information_sl.pdf 16. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Saxenda® [Internet]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product- information/saxenda-epar-product-information_sl.pdf 17. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Wegovy® [Internet]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product- information/wegovy-epar-product-information_sl.pdf 18. Billes SK, Sinnayah P , Cowley MA. Naltrexone/bupropion for obesity: An investigational combination pharmacotherapy for weight loss. Pharmacological Research. 2014 Jun;84:1–11. 19. Sposito AC, Bonilha I, Luchiari B, Benchimol A, Hohl A, Moura F, et al. Cardiovascular safety of naltrexone and bupropion therapy: Systematic review and meta‐analyses. Obesity Reviews [Internet]. 2021 Jun [cited 2023 Jun 2];22(6). Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/obr.13224 20. Novo Nordisk A/S. Long-term Effects of Semaglutide on Diabetic Retinopathy in Subjects With Type 2 Diabetes [Internet]. clinicaltrials.gov; 2023 Jul [cited 2023 Aug 4]. Report No.: NCT03811561. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03811561 21. Cigrovski Berkovic M, Strollo F. Semaglutide-eye-catching results. World J Diabetes. 2023 Apr 15;14(4):424–34. 22. Pregled zdravil iz skupine analogov receptorjev GLP-1 – JAZMP [Internet]. [cited 2023 Aug 6]. Available from: https://www.jazmp.si/2023/07/14/pregled-zdravil-iz-skupine- analogov-receptorjev-glp-1/ 23. Knop FK, Aroda VR, Do Vale RD, Holst-Hansen T, Laursen PN, Rosenstock J, et al. Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2023 Jun;S0140673623011856.