LETNIK 59 šTEvILKA 2 JUNIJ 2020 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 59 š TEv ILK A 2 JU N IJ 20 20 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 149 TheEffectofNeprilysinInhibitorSacubitrilinCombinationwithValsartanon EndothelialFunctionandExerciseCapacityofPatientswithChronicHeartFailure – Tajda Košir Božič, Jurij Aleš Košir 165 ManagingtheFirstEpisodeofSchizophreniainChildrenandAdolescents – Sanja Zupanič, Maja Drobnič Radobuljac 179 Aging-RelatedChangesofSoftandHardFacialTissuesinAdults –Dominik Kočevar, Nataša Ihan Hren 193 LaryngospasminAnaesthesia –Robert Erat, Janez Benedik 201 PharmacologicalTherapyofBenignProstaticHyperplasia –Klemen Lovšin, Mojca Kržan, Tomaž Smrkolj 213 SystemicRightVentricleinAdultPatientswithCongenitalHeartDisease – Nejc Pavišič, Polona Koritnik, Katja Prokšelj 223 RecommendationsfortheTreatmentofPelvicInflammatoryDisease – Katarina Barbara Bajec, Igor But 231 FatBurners –FoodSupplementsThatIncreaseFatMetabolism –Nika Juriševič, Mojca Kržan 241 Diagnosticchallenge 245 News 251 ListofGraduatedStudents 259 GuidelinesforAuthors 149 Vplivneprilizinskegazaviralcasakubitrilav kombinacijiz valsartanomna endotelijskofunkcijointelesnozmogljivostbolnikovs kroničnimsrčnim popuščanjem –Tajda Košir Božič, Jurij Aleš Košir 165 Obravnavaprveepizodeshizofrenijepriotrocihinmladostnikih –Sanja Zupanič, Maja Drobnič Radobuljac 179 Starostnospreminjanjemehkihintrdihtkivobrazaodraslih –Dominik Kočevar, Nataša Ihan Hren 193 Laringospazemv anesteziji –Robert Erat, Janez Benedik 201 Farmakološkozdravljenjebenignehiperplazijeprostate –Klemen Lovšin, Mojca Kržan, Tomaž Smrkolj 213 Sistemskidesniprekatpriodraslihbolnikihs prirojenimisrčniminapakami – Nejc Pavišič, Polona Koritnik, Katja Prokšelj 223 Priporočilazazdravljenjemedeničnevnetnebolezni –Katarina Barbara Bajec, Igor But 231 »Fatburnerji« –prehranskadopolnila,kipospešujejoizgorevanjemaščob – Nika Juriševič, Mojca Kržan 241 Diagnostičniizziv 245 Novice 251 Seznamdiplomantov 253 Navodilaavtorjem 259 GuidelinesforAuthors mr20_2-naslov_naslov.qxd 15.6.2020 8:18 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki URED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI URED NIK Tilen Kristanc ODGOvORNI UREDNIK Gašper Tonin TEHNIČNI UREDNIKI Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Gaja Markovič, Jurij Martinčič, Anita Meglič URED NIš KI ODbOR Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Filip Korošec, Ana Karin Kozjek, Naneta Legan Kokol, Zala Roš, Uroš Tršan, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICI ZA ANGLEšKI JEZIK Lucija Skarlovnik, Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Gaja Markovič PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.800 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2020 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Tilen Kristanc MANAGING EDITOR Gašper Tonin PRODUCTION EDITORS Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Gaja Markovič, Jurij Martinčič, Anita Meglič EDITORIAL bOARD Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Filip Korošec, Ana Karin Kozjek, Naneta Legan Kokol, Zala Roš, Uroš Tršan, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READERS FOR ENGLISH Lucija Skarlovnik, Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Gaja Markovič SUPPORTED bY Faculty of Medicine, university of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,800 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2020 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr20_2-naslov_naslov.qxd 15.6.2020 8:18 Page 2 149 Vplivneprilizinskegazaviralcasakubitrilav kombinacijiz valsartanomna endotelijskofunkcijointelesnozmogljivostbolnikovs kroničnimsrčnim popuščanjem –Tajda Košir Božič, Jurij Aleš Košir 165 Obravnavaprveepizodeshizofrenijepriotrocihinmladostnikih –Sanja Zupanič, Maja Drobnič Radobuljac 179 Starostnospreminjanjemehkihintrdihtkivobrazaodraslih –Dominik Kočevar, Nataša Ihan Hren 193 Laringospazemv anesteziji –Robert Erat, Janez Benedik 201 Farmakološkozdravljenjebenignehiperplazijeprostate –Klemen Lovšin, Mojca Kržan, Tomaž Smrkolj 213 Sistemskidesniprekatpriodraslihbolnikihs prirojenimisrčniminapakami – Nejc Pavišič, Polona Koritnik, Katja Prokšelj 223 Priporočilazazdravljenjemedeničnevnetnebolezni –Katarina Barbara Bajec, Igor But 231 »Fatburnerji« –prehranskadopolnila,kipospešujejoizgorevanjemaščob – Nika Juriševič, Mojca Kržan 241 Diagnostičniizziv 245 Novice 251 Seznamdiplomantov 253 Navodilaavtorjem 259 GuidelinesforAuthors LETNIK 59 šTEvILKa 2 JUNIJ 2020 148 TajdaKoširBožič1*,JurijAlešKošir2* vpliv neprilizinskega zaviralca sakubitrila v kombinaciji z valsartanom na endotelijsko funkcijo in telesno zmogljivost bolnikov s kroničnim srčnim popuščanjem The Effect of Neprilysin Inhibitor Sacubitril in Combination with Valsartan on Endothelial Function and Exercise Capacity of Patients with Chronic Heart Failure IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:sakubitril,valsartan,endotelijskafunkcija,telesnazmogljivost IZHODIŠČA. Zaviranje neprilizinskega sistema predstavlja nov pristop za zdravljenje bol- nikov s srčnim popuščanjem. V raziskavi smo želeli oceniti obremenitveno zmogljivost in vpliv neprilizinskega zaviralca sakubitrila v kombinaciji z valsartanom na od endo- telija odvisno in neodvisno vazodilatacijo. METODE. V pregledno nerandomizirano razi- skavo smo vključili 25 bolnikov s kroničnim srčnim popuščanjem z iztisnim deležem, manjšim od 40 %. Razporedili smo jih v dve skupini. Prva skupina je ob vključitvi zače- la z jemanjem zdravila sakubitril/valsartan, kontrolna skupina pa je prejemala zaviralec angiotenzin pretvarjajočega encima. Pri bolnikih smo izhodiščno in po osmih tednih z UZ ocenili od endotelija odvisno in neodvisno vazodilatacijo ter spiroergometrično določi- li največjo porabo kisika med naporom. REZULTATI. Vsi bolniki so zaključili raziskavo. Od endotelija odvisna vazodilatacija se v nobeni skupini ni pomembno povečala. Od endo- telija neodvisna vazodilatacija je bila po osmih tednih v skupini s sakubitrilom in val- sartanom pomembno boljša kot v kontrolni skupini: 16,1 ± 8,4 % pri sakubitril/valsartanu proti 7,9±2,8% pri kontrolni skupini (p=0,012, dvosmerni Mann-Whittneyjev test). Največja poraba kisika med naporom se je v skupini, ki je jemala sakubitril/valsartan, pomembno povečala (3,6 ± 0,4 metaboličnih ekvivalentov (MET) ob začetku proti 4,4 ± 0,5 MET ob koncu raziskave, p=0,001). ZAKLJUČKI. Kombinacija sakubitrila in valsartana v primerjavi z običajnim zdravljenjem ne vpliva na vazodilatacijo, odvisno od endotelija; izboljša pa od endotelija neodvisno vazodilatacijo in telesno zmogljivost. 1 TajdaKoširBožič,dr.med.,Kliničnioddelekzagastroenterologijo,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Japljeva ulica2,1000Ljubljana;bozic.tayda@gmail.com 2 JurijAlešKošir,dr.med.,Kliničnioddelekzaabdominalnokirurgijo,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloška cesta7,1000Ljubljana * Avtorjasidelitamestoprvegaavtorstva.Objavljenodelojebilonagrajenos fakultetnoPrešernovonagradov letu2017. 149MedRazgl.2020;59(2):149–63 • Raziskovalni članek Odvisno od hitrosti razvoja ločimo kro- nično in akutno SP. Kronično SP se v pri- merjavi z akutnim razvija postopoma, kli- nični znaki in simptomi so manj izraziti, v ospredju njegove patofiziologije pa so predvsem kompenzatorni mehanizmi (1, 7). Kompenzatorni mehanizmi vključujejo povečano vzdražnost nevrohormonskih osi. Aktivirajo se zaradi nezadostne dostave krvi tkivom in sprva predstavljajo kori- stno kompenzacijo, sčasoma pa postanejo del bolezenskega procesa in ga celo poslab- šajo (8, 9). K tem mehanizmom spadajo povečana vzdraženost simpatičnega živ- čevja, renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS) in natriuretične osi. RAAS se aktivira zaradi nezadostne prekrvavitve ledvic, ki sproščajo renin v kri. Natriuretični peptidi se sproščajo iz srčnomišičnih vla- ken (nateg srčnomišičnih vlaken zaradi hemodinamičnih sprememb). Njihova kon- 150 TajdaKoširBožič,JurijAlešKošir vpliv neprilizinskega zaviralca sakubitrila v kombinaciji … aBSTRaCT KEYWORDS:sacubitril,valsartan,endothelialfunction,exercisecapacity BACKGROUNDS. Neprilysin inhibition represents a new approach to treatment of heart failure. The aim of our study was to assess the effect of neprilysin inhibitor sacubitril in combination with valsartan on endothelium-dependent and independent vasodilation and on exercise capacity. METHODS. In our prospective non-randomised study, we included 25 patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction. They were divided into two groups. The patients in the first group were given sacubitril and valsartan, while the patients in the second group received treatment with angiotensin converting enzyme inhi- bitors. Measurements of the endothelium dependent and independent brachial artery dila- tion using ultrasound and of exercise capacity using spiroergometry were made at the begin- ning of the study and after eight weeks of treatment. RESULTS. All of the patients finished the study. Endothelium dependent dilation did not significantly improve in either of the groups. After eight weeks, endothelium independent dilation was significantly greater in the sacubitril/valsartan group compared to the control group: 16.1 ± 8.4% in the sacubi- tril/valsartan group versus 7.9 ± 2.8% in the control group (p = 0.012, Mann-Whittney test). A two-tailed t-test showed significant improvement of exercise capacity in the group recei- ving sacubitril/valsartan: from 3.6±0.4 metabolic equivalents (MET) to 4.4±0.5 MET (p=0.001). CONCLUSIONS. Treatment with sacubitril and valsartan as compared with standard treat- ment did not improve endothelium dependent dilation. The study group treated with sacu- bitril and valsartan had greater endothelial independent dilation after eight weeks compa- red to the control group. Sacubitril and valsartan significantly improved exercise capacity. IZHODIšČa Srčno popuščanje (SP) lahko opredelimo kot stanje, pri katerem srce ni zmožno zagoto- viti zadostnega minutnega srčnega iztisa glede na presnovne potrebe brez povišanega polnilnega tlaka (1). SP je lahko končna posledica katerekoli srčne bolezni, najpo- gosteje pa do njega privedeta ishemična bolezen srca in arterijska hipertenzija (2). Glede na to, ali je prizadeta predvsem črpal- na sposobnost srca ali predvsem polnitev, ločimo sistolično in diastolično SP (3). Črpal- no sposobnost srca ocenimo s pomočjo iztisnega deleža levega prekata (angl. left ventricular ejection fraction, LVEF). Ta je znižan pri sistoličnem SP, pri diastoličnem SP pa je ohranjen (4, 5). Glede na stopnjo simptomov razdelimo bolnike v enega izmed štirih razredov po merilih Newyorškega združenja za srce (angl. New York Heart Association, NYHA) (6). centracija je sorazmerna volumski pre- obremenitvi, zato jih uporabljamo kot dia- gnostični kazalnik in prognostični na- povednik pri kroničnem SP (4). Imajo predvsem ugodne vplive (natriureza in zmanjšanje hipertrofije ter fibroze), vendar se zaradi učinkov simpatičnega živčevja in RAAS njihovi učinki zmanjšajo (9). Tako neuravnovešena aktivacija nevrohormon- skih mehanizmov ima mnogo učinkov tudi na srce. Povzroči hipertrofijo, nekrozo in apoptozo srčnomišičnih celic ter razrast fibroznega tkiva v srcu, kar škodljivo pre- oblikuje srčno mišico in spremeni geome- trijo prekata (10). Spremeni se tudi presnova v organizmu, razgradnja prevlada nad izgradnjo, v telesu pa se poveča oksidativni stres, ki vzdržuje kronično vnetje in okva- ri endotelij (11). Endotelijska disfunkcija Žilni endotelij je notranja enoslojna plast žilne stene, ki z lokalnim sproščanjem mediatorjev uravnava žilni tonus, prolife- racijo gladkomišičnih celic, vnetje v žilni steni, adhezijo trombocitov, aktivnost fibri- nolize ter ohranja žilno homeostazo (12). Ustrezno delovanje endotelija omogoča dušikov monoksid (NO), ki učinkuje na gladkomišične celice in širi žile (13). Mo- teno endotelijsko funkcijo zaznamo pri šte- vilnih boleznih, med katerimi sta najpo- membnejši ateroskleroza in SP (12, 13). Patofiziološki mehanizmi, ki se aktivirajo v sklopu kroničnega SP, postopoma pov- zročijo disfunkcijo endotelija. Ta namreč ne sprošča več zadostnih količin NO, ki bi zago- tavljale primerno vazodilatacijo (15). Posledice okvare so vazokonstrikcija, vne- tje, tromboze in proliferacija gladkomišičnih celic (16). Zmanjšana telesna zmogljivost Zmanjšana telesna zmogljivost je eden ključnih simptomov kroničnega SP (17–20). Do nje vodijo številni vzroki, katerih klju- čna skupna lastnost je, da povzročijo neza- dostno prekrvavitev skeletnega mišičja med naporom. Najdlje poznani med njimi so slabša zmogljivost prekatov, preraz- poreditev obtoka v življenjsko pomembne organe zaradi povečane vzdražnosti sim- patičnega živčevja in zaradi več razlogov okrnjena sposobnost vazodilatacije. Do nje lahko pride zaradi kopičenja natrija in vode v žilni steni ter intersticiju bolnikov s kro- ničnim SP, povečane vzdraženosti simpa- tičnega živčevja in zvišane ravni angio- tenzina II (21, 22). Pomemben razlog za okrnjeno vazodilatacijo je tudi endotelijska okvara. Zaradi zmanjšane telesne zmoglji- vosti bolniki pogosto opustijo telesno dejav- nost, kar pospeši periferne spremembe (23). Zaradi slabše prekrvavitve mišic in telesne nedejavnosti se pojavijo atrofija ter patološke spremembe skeletnega miši- čnega tkiva (24, 25). Zdravljenje srčnega popuščanja Za zdravljenje SP uporabljamo več skupin zdravil. Mednje spadajo zaviralci angio- tenzin pretvarjajočega encima (angl. angio- tensin converting enzyme, ACE), zaviralci angiotenzinskih receptorjev (AR), zaviral- ci adrenergičnih receptorjev β in zaviralci mineralokortikoidnih receptorjev (4, 26- 28). Naštetim zdravilom se dodajajo druga zdravila, ki olajšajo simptome SP, npr. diu- retiki, ivabradin in digoksin (4, 29, 30). Julija 2015 je ameriška Agencija za hrano in zdravila (angl. Food and Drug Administration, FDA) odobrila novo zdravilo za zdravljenje SP, ki vsebuje dve učinkovi- ni: zaviralec neprilizina sakubitril ter zavi- ralec AR valsartan (sakubitril v kombinaciji z valsartanom, S-V) (31, 32). Z zdravilom delujemo na dve poti s pomembnim vpli- vom na napredovanje SP (31). Z zaviralcem AR zaviramo delovanje RAAS. Tako se na srcu, žilah in ledvicah zavre od angiotenzina odvisen razvoj fibro- ze, vnetja in hipertrofije (31, 33). Sakubitril zavira encim neprilizin, ki je odgovoren za razgradnjo natriuretičnih 151MedRazgl.2020;59(2): peptidov, bradikinina, substance P, vazo- aktivnega intestinalnega peptida, gluka- gona, nevrotenzina in adrenomedulina (33). Delovanje omenjenih peptidov je pri SP pre- malo izraženo. Njihova zavrtost je posledica zmanjšane pretvorbe natriuretičnih pepti- dov v aktivno obliko, zmanjšane odzivno- sti nanjo in njenega povečanega očistka, pri čemer ima vlogo povečana aktivnost nepri- lizina (31, 33). Natriuretični peptidi pove- čajo glomerulno filtracijo, zmanjšujejo ponovno absorbcijo soli, zavirajo zanko RAAS in simpatično živčevje ter zmanjša- jo sproščanje endotelina. Na srce učinku- jejo protivnetno, zavirajo razrast veziva in nastanek hipertrofije. Bradikinin prispeva k vazodilataciji, vendar skupaj s substanco P povzroča kašelj in angioedem, ki sta zna- čilna stranska učinka zaviralcev ACE in zaviralcev neprilizina. Z zaviralci neprili- zina se zato ne uporabljajo zaviralci ACE, ampak zaviralci AR, ki nimajo takšnih stranskih učinkov. Izolirana uporaba zavi- ralcev neprilizina bi močno kompenzator- no povečala aktivnost zanke RAAS, ki jo uspešno zavremo s sočasno kombinacijo z zaviralci AR (31). Kombinacija S-V se je v primerjavi z zaviralci ACE izkazala za boljši način zdravljenja kroničnega SP z zmanjšanim LVEF. Zdravljenje s S-V pomembno podalj- ša preživetje in zmanjša število bolnišničnih obravnav v primerjavi z zdravljenjem z zavi- ralci ACE. Novo zdravljenje sicer prinaša večje tveganje za pojav hipotenzije in angioedema, zmanjša pa verjetnost za pojav ledvične okvare in hiperkaliemije ter nasta- nek kašlja (33, 34). Hipoteza Predvidevamo, da bo osemtedensko zdra- vljenje s S-V izboljšalo od endotelija odvi- sno in neodvisno vazodilatacijo nadlaktne arterije ter obremenitveno zmogljivost pri bolnikih s kroničnim sistoličnim SP in zni- žanim LVEF v primerjavi z običajno oskr- bo z zaviralcem ACE. 152 TajdaKoširBožič,JurijAlešKošir vpliv neprilizinskega zaviralca sakubitrila v kombinaciji … METODE Preiskovanci V raziskavo smo vključili bolnike s kroni- čnim SP, ki so ustrezali vključitvenim me- rilom, in izključili tiste, pri katerih smo zaznali izključitveno merilo (tabela 1). Preiskovance smo poiskali v registru Ambulante za srčno popuščanje Kliničnega oddelka za žilne bolezni Univerzitetnega kli- ničnega centra Ljubljana. Vsi preiskovanci so imeli pred vključitvijo v raziskavo doka- zano SP in z UZ izmerjen znižan LVEF po Simpsonovi metodi. Pri vključevanju pre- iskovancev smo upoštevali veljavna nače- la za vključevanje bolnikov s kroničnim SP v programe telesne vadbe. Preiskovance smo ob vključitvenem pregledu seznanili s potekom raziskave. Pripravljenost sodelovanja so vsi preisko- vanci potrdili s podpisom obrazca po pouči- tvi. Pri izvajanju raziskave smo spoštovali načela Kodeksa medicinske etike in deon- tologije, Helsinško-Tokijske deklaracije ter Konvencije o varovanju človekovih pravic in dostojanstva. Raziskavo je odobrila Komisija Republike Slovenije za medicin- sko etiko (soglasje št. 0120-56/2017-4). Potek raziskave Raziskava je bila pregledna in zasnovana kot neslep klinični preizkus. Preiskovance smo razporedili v dve skupini – v skupino 13 bol- nikov, ki so se ob zamenjavi standardnega zdravljenja z zaviralcem ACE ali AR za S- V strinjali z vključitvijo v raziskavo, ali v kontrolno skupino 12 bolnikov, ki je pre- jemala zaviralec ACE v skladu s smernica- mi Evropskega združenja za kardiologijo. Raziskava ni imela kontrolne skupine s pla- cebom. S takšno zasnovo smo zaobšli eti- čni pomislek, da bi namesto dokazano učinkovitega zdravljenja bolnikom ponudili placebo. Vsem bolnikom smo zato ponudili uvedbo zdravila in jim ga uvedli v časov- nem razponu, ki so si ga izbrali, t. i. sto- penjski protokol (angl. step-wedge design). Bolnike, ki so želeli na uvedbo počakati do rednega kontrolnega pregleda, smo pova- bili na izhodiščne in končne meritve v raz- miku osmih tednov naključno, bodisi pred uvedbo zdravljenja (ter jih upoštevali kot kontrole) bodisi ob uvedbi zdravljenja in po osmih tednih. Hkrati smo v končni fazi pri vseh bolnikih (tudi kontrolah) uvedli ustre- zno zdravljenje, le da jih nismo vključili v meritve. Preiskovanci v intervencijski sku- pini so prejemali S-V prva dva tedna v odmer- ku 24/26 mg na 12 ur, nato smo odmerek povečali za dva tedna na 49/51mg na 12 ur, nato smo prešli na končni per os odmerek 97/103 mg na 12 ur. V primeru neželenih učinkov (nizek krvni tlak, slabšanje ledvi- čnega delovanja, elektrolitne motnje ali katerikoli drugi neželeni učinek) smo odme- rek zmanjšali na tisti odmerek, ki ga je bol- nik prenašal. Pri prilagajanju odmerka smo tako sledili priporočilom, ki so jih upora- bili v raziskavi PARADIGM-HF (4, 34). Raziskava je vključevala dva obiska preiskovancev: začetni obisk in obisk po osmih tednih jemanja zdravil. Pri vsakem obisku smo z UZ izmerili endotelijsko odvi- sno in neodvisno dilatacijo na nadlaktni arteriji ter največjo porabo kisika med vadbo na cikloergometru. Ultrazvočna preiskava Pri vseh preiskovancih smo meritve na nad- laktni arteriji opravili v ležečem položaju po najmanj desetih minutah počitka v tihem pro- storu z nadzorovano temperaturo v območ- ju 22–24°C. Preiskovance smo prosili, da so bili pred meritvami tešči vsaj osem ur in da v tem času niso bili fizično aktivni ter niso uživali alkoholnih pijač, kofeinskih napi- tkov, hrane z visoko vsebnostjo maščob in niso kadili. Meritve so bile pri preiskovan- cih narejene v enakem času dneva (35). Pred začetkom preiskave smo preiskovancem na levi nadlakti izmerili krvni tlak. Prikaz arte- rijske svetline smo uskladili s srčnim ciklom s pomočjo sočasnega EKG. Vse UZ meritve smo izvajali na desni nadlaktni arteriji na UZ- aparatu Hitatchi Aloka – ProSound Alpha 10 (japonskega proizvajalca Aloka Co., LTD). Meritve smo opravljali avtorji naloge. Tehnike merjenja smo se učili nekaj mese- cev na zdravih prostovoljcih, tako da je posto- pek merjenja potekal ponovljivo. 153MedRazgl.2020;59(2): Tabela 1. Vključitvenainizključitvenamerilaraziskave.NYHA –klasifikacijaNewyorškegazdruženjaza srce(angl. New York Heart Association),LVEF –iztisnideležlevegaprekatapoSimpsonovimetodi(angl. left ventricular ejection fraction). Vključitvena merila: • razredfunkcijskeprizadetostipomerilihNYHAIIaliIII, • motnjasistoličnefunkcije(LVEFa manjšiod40%), • optimalnofarmakološkozdravljenjein • stabilnostanjeobzačetkupreiskavevsajmesecdni. Izključitvena merila: • akutniinfarktsrčnemišicemanjkottrimesecepredvključitvenimpregledom, • prisotnostatrijskefibrilacije, • kliničnopomembneprekatnemotnjeritma, • srčnafrekvencamanjkot65/min, • atrioventrikularniblokII.aliIII.stopnje, • nedavnitrombemboličnizapleti, • neurejeneboleznipresnovealižlezz notranjimizločanjem, • prenehanjes terapijoz zdravilizakroničnosrčnopopuščanjein • poškodbagibalnegasistema,kionemogočaobremenitvenotestiranje. a PoSimpsonovimetodi. Pri preiskovancih smo pred interven- cijskim obdobjem in po njem določili od endotelija odvisno vazodilatacijo nadlakt- ne arterije z UZ-metodo po Celermajerju (36). Metoda se opira na ugotovitev, da pove- čanje krvnega pretoka povzroči v arteri- jah s funkcijsko neokrnjenim endotelijem sproščanje NO in posledično razširitev žile (37–39). V žilah z endotelijsko disfunkcijo, kjer je sproščanje NO prizadeto, pa je vazo- dilatacija manj izrazita (40). V nasprotju s povečanjem pretoka, ki povzroča razšir- janje žil posredno z delovanjem na endotelij, deluje gliceril trinitrat neposredno na glad- komišične celice v arterijski žilni steni, zato je njegov učinek neodvisen od endotelija. Tako lahko ločimo med motnjami v delo- vanju endotelija in motnjami v delovanju gladkomišičnih celic v arterijskih stenah. Celermajerjeva metoda je neinvazivni način merjenja endotelijske funkcije, dobro kore- lira z invazivnimi metodami ter daje dobro ponovljive rezultate (41). Povečan pretok in strižne sile v nadlaktni arteriji dosežemo z nekajminutnim zažetjem podlakti, ki zaradi ishemije in pospešenega nastajanja vazoaktivnih presnovkov pov- zroči prehodno razširitev žilja v podlakti. Ko sprostimo zažem, se v nadlaktni arteriji zara- di distalne dilatacije poveča pretok in z njim sproščanje NO, kar vodi v razširitev nad- laktne arterije, ki jo izmerimo z UZ. Pri vseh preiskovancih smo s pomočjo visokoločljivega UZ z 10 MHz linearno sondo določili hemodinamske značilnosti nadlaktne arterije (41). S sondo smo desno nadlaktno arterijo najprej prikazali prečno in nato vzdolžno 5–12 cm nad komolčno kotanjo. Mesto prikaza smo označili, da smo lahko merili na stalnem mestu. Ko je bila slika jasna in smo lahko natančno določili sprednji in zadnji rob med intimo in žilno svetlino, smo sliko zamrznili in opravili tri meritve premera nadlaktne arterije. Tako smo izmerili izhodiščni premer nadlaktne arterije. Podlaket smo nato zaželi z manšeto merilca krvnega tlaka s tlakom 200 mmHg ali z vrednostjo tlaka, ki je za 50mmHg višja od preiskovančevega sistolnega tlaka, če je bila ta vrednost višja. Zažetje podlakti pov- zroči ishemijo in sproščanje vazoaktivnih peptidov, ki ob sprostitvi zažema poveča- jo pretok v nadlaktni arteriji. Povečan pre- tok z delovanjem strižnih sil na endotelij proksimalnega odseka nadlaktne arterije sprošča NO, ki jo razširi (12). Takšna raz- širitev je odvisna od ustreznega delovanja endotelija in jo uporabimo za oceno endo- telijske funkcije (41). Razširitev nadlaktne arterije se po zažemu sicer povečuje s traja- njem zažema do 4,5 minut, kasneje pa se ne povečuje več, zato smo po tem času manše- to sprostili (42). V 60–90sekundah po spro- stitvi zažema smo izmerili premer arterije. Od pretoka oz. endotelija odvisno vazo- dilatacijo (angl. flow-mediated dilation, FMD) smo izračunali kot količnik med razliko pre- merov arterije po povečanem pretoku in izhodiščne vrednosti ter izhodiščnega pre- mera arterije. Po desetih minutah počitka smo izme- rili še od endotelija neodvisno vazodilata- cijo (angl. nitroglycerin-mediated dilation, NMD), sproženo z 0,8 mg gliceril trinitra- ta, ki ga je bolnik zaužil z dvema podjezi- čnima vpihoma. Premer nadlaktne arterije smo izmerili 4,5 minute po zaužitju zdra- vila. NMD smo izračunali kot količnik med razliko premerov arterije po zaužitju gliceril trinitrata in izhodiščne vrednosti ter izho- diščnega premera arterije. Obremenitveno testiranje Ob vključitvi v raziskavo in po interven- cijskem obdobju smo pri bolnikih opravili obremenitveno testiranje za oceno največ- je porabe kisika med telesno obremenitvi- jo. Obremenitveno testiranje smo opravili na cikloergometru znamke Schiller, tip Cardiovit CS-200. Preiskovance smo prosi- li, da niso jedli, kadili, pili alkoholnih ali kofeinskih pijač vsaj tri ure pred testiranjem. Med testiranjem smo pri bolnikih sprem- ljali srčni utrip in krvni tlak. 154 TajdaKoširBožič,JurijAlešKošir vpliv neprilizinskega zaviralca sakubitrila v kombinaciji … Za vsakega preiskovanca smo iz tablic Svetovne zdravstvene organizacije po Stephardu odčitali največjo dovoljeno obre- menitev (v vatih) in največjo pričakovano srčno frekvenco ob obremenitvi. Testiranje smo prekinili ob pojavu simptomov (izčrpa- nost, občutek težkega dihanja ter bolečina v prsih ali nogah), znakov (porast krvnega tlaka na več kot 250/120mmHg, padec sisto- ličnega krvnega tlaka za več kot 10 mmHg, dosežek največjega srčnega utripa, zmanj- šanje srčnega utripa) in sprememb v zapi- su EKG (upad spojnice ST za več kot 3 mm, porast spojnice ST za več kot 1 mm, pojav aritmij) (1). Da bi se izognili morebitnim zapletom, smo preiskovance po obremeni- tvi še 20 minut zadržali v čakalnici. Velikost obremenitve smo izmerili glede na porabo kisika, ki jo je aparat za spiroergometrijo izračunal kot razliko v koncentraciji kisika v vdihanem in izdi- hanem zraku. To smo izrazili v metaboli- čnih ekvivalentih (MET) – 1 MET oprede- ljuje porabo kisika med mirovanjem 70 kg težkega, 40 let starega moškega (3,5 ml O2/ min/kg). Obremenitveno testiranje smo po- novili po osmih tednih intervencijskega obdobja. Statistične metode Normalnost porazdelitve spremenljivk smo preverili kvalitativno s slikovnim prikazom porazdelitve za posamezno spre- menljivko. Normalno razporejene zvezne spremenljivke smo izrazili s srednjo vred- nostjo in standardnim odklonom, nenor- malno razporejene zvezne spremenljivke smo izrazili z mediano vrednostjo ter prvim in tretjim kvartilom, kategorične spre- menljivke pa smo izrazili s številom in deležem. Razlike med posameznimi skupinami bolnikov smo preverjali z dvosmernim Studentovim t-testom za normalno razpo- rejene neodvisne spremenljivke in z dvo- smernim Mann-Whittneyjevim testom U za asimetrično razporejene spremenljivke. Kategorične spremenljivke smo primerja- li s testom χ2. Razlike med meritvami pred interven- cijskim obdobjem in po njem smo prever- jali z dvosmernim parnim t-testom za normalno razporejene spremenljivke in dvosmernim Wilcoxonovim testom za asi- metrično razporejene spremenljivke. Statistične izračune smo opravili s po- močjo računalniškega programa SPSS 22.0 (IBM Corporations, 2013) za programsko okolje Windows. Vrednost p<0,05 smo ovred- notili kot statistično značilno. REZULTaTI Izhodiščne značilnosti preiskovancev V raziskavo smo vključili 25 preiskovancev s kroničnim SP (16 moških in 9 žensk), sta- rosti 50–76 let. Preiskovanci so bili razde- ljeni v dve skupini po 12 in 13 bolnikov, ki se med seboj nista pomembno razlikovali po starosti, vzrokih, ki so privedli do kro- ničnega SP, razredu funkcijske prizadetosti NYHA, LVEF in zdravljenju z zdravili (tabe- la 2). Raziskavo so zaključili vsi preisko- vanci. P-vrednost smo izračunali s testom χ2 za kategorične spremenljivke. Za ostale neodvisne spremenljivke smo uporabili dvo- smerni Studentov t-test za normalno raz- porejene neodvisne spremenljivke. Z ultrazvokom izmerjene značilnosti nadlaktne arterije Premer v mirovanju, FMD in NMD se pred intervencijskim obdobjem med skupinama niso statistično pomembno razlikovali (ta- bela 3). Statistično značilnih razlik v FMD nismo zaznali niti znotraj posamezne sku- pine pred intervencijskim obdobjem in po njem niti med obema skupinama po inter- vencijskem obdobju (slika 1). Nasprotno pa se je NMD v skupini S-V povečala, v kon- trolni skupini pa zmanjšala; razlika NMD med skupinama po intervencijskem ob- dobju je bila statistično značilna (p = 0,012) (slika 2). 155MedRazgl.2020;59(2): 156 TajdaKoširBožič,JurijAlešKošir vpliv neprilizinskega zaviralca sakubitrila v kombinaciji … Tabela 2. Značilnostipreiskovancevobvključitviv raziskavo.NYHA –klasifikacijaNewyorškegazdruženja zasrce(angl.New York Heart Associaion),LVEF –iztisnideležlevegaprekata(angl.left ventricular ejection fraction),ACE –angiotenzinpretvarjajočiencim(angl.angiotensin converting enzyme),AR –angiotenzinski receptorji,N–število. Parameter Skupina, ki je prejemala Kontrolna p-vrednost sakubitril in valsartan skupina Številomoški/ženske,N(%) 8/5,(62/38) 8/4,(67/33) 0,790 Starosta (leta) 63,2 ± 7,1 64,5 ± 5,6 0,636 Vzrok:ishemična/neishemična 9/4,(69/31) 8/4,(67/33) 0,891 kardiomiopatija,N(%) NYHAII/III,N(%) 11/2,(85/15) 10/2,(83/17) 0,930 LVEFa (%) 31,3 ± 5,6 30,2±6,1 0,629 Opravljenarehabilitacija,N(%) 11(85) 10(83) 0,930 Zdravljenje z zdravili ZaviralciACEaliAR,N(%) 12(92) 12(100) 0,327 Zaviralciadrenergičnih 9(69) 12(100) 0,121 receptorjevβ,N(%) Dolgodelujočinitrati,N(%) 0(0) 0(0) / Diuretiki,N(%) 10(77) 12(100) 0,247 Spironolakton,N(%) 10(77) 12(100) 0,247 Statini,N(%) 9(69) 8(67) 0,891 Acetilsalicilnakislina,N(%) 8(62) 8(67) 0,790 a Vrednostizastarostiniztisnideležsopodanekotsrednjavrednost ± standardniodklon,ostalevrednostisopodanes številom bolnikovindeležem. Tabela 3. ZUZizmerjeneznačilnostinadlaktnearterijepreiskovancev,kisoprejemalisakubitrilv kombi- nacijiz valsartanom,inv kontrolniskupinipredintervencijskimobdobjemterponjem.FMD –odendote- lijaodvisnavazodilatacija(angl.flow-mediated dilation),NMD–odendotelijaneodvisnavazodilatacija(angl. nitroglycerin-mediated dilation),S-V –sakubitrilv kombinacijiz valsartanom,K –kontrolnaskupina. Parametera Pred Po p-vrednost Premerv mirovanju(mm) S-V 3,9±0,5 S-V 3,7±0,8 0,925 K 3,8±0,5 K 3,8±0,5 0,862 FMD(%) S-V 6,0±3,1 S-V 6,8±5,7 0,575 K 3,7±3,7 K 4,3±1,5 0,688 NMD(%) S-V 13,3±8,5 S-V 16,1±8,4 0,171 K 8,8±3,1 K 7,9±2,8 0,595 a Vrednostisopodanekotsrednjavrednost ± standardniodklon. Razlike med posameznimi skupina- mi smo preverjali z dvosmernim Mann- Whittneyjevim testom U. Razlike med meritvami pred intervencijskim obdobjem in po njem smo preverjali z dvosmernim Wilcoxonovim testom. 157MedRazgl.2020;59(2): –0,05 0 0,05 0,15 0,2 0,25 0,1 Kontrola Kontrola po 8 tednih S–V S–V po 8 tednih F M D ( % ) Slika 1. Vrednostiodendotelijaodvisnevazodilatacijepreiskovancev,kisoprejemalisakubitrilz valsar- tanom,inv kontrolniskupini.FMD –odendotelijaodvisnavazodilatacija(angl.flow-mediated dilation), S-V –sakubitrilv kombinacijiz valsartanom. N M D ( % ) 0 0,05 0,1 0,15 0,25 0,3 0,35 0,2 Kontrola Kontrola po 8 tednih S–V S–V po 8 tednih Slika 2. Vrednostiodendotelijaneodvisnevazodilatacije preiskovancev,kisoprejemalisakubitrilz val- sartanom,inv kontrolniskupini.NMD –odendotelijaneodvisnavazodilatacija(angl.nitroglycerin-media- ted dilation),S-V –sakubitrilv kombinacijiz valsartanom. Obremenitveno testiranje Razliki med preiskovalnima skupinama pred intervencijskim obdobjem in po njem nista bili statistično značilni (slika 3). Pri obeh skupinah se je obremenitvena zmo- gljivost med naporom po intervencijskem obdobju povečala, vendar je bil porast naj- večje porabe kisika med naporom statistično značilen le znotraj skupine, ki je jemala S-V (p=0,001) (tabela 4). Razlike med posamez- nimi skupinami smo preverjali z dvosmer- nim Studentovim t-testom za normalno razporejene spremenljivke. Razlike med meritvami pred intervencijskim obdobjem in po njem smo preverjali z dvosmernim parnim t-testom za odvisne spremenljivke. RaZPRava Endotelijska funkcija Naša raziskava ni pokazala, da bi zdravlje- nje s S-V izboljšalo od endotelija odvisno vazodilatacijo nadlaktne arterije v primer- javi z običajno oskrbo pri bolnikih s kroni- čnim SP z znižanim LVEF. Vrednosti FMD pri preiskovancih v naši raziskavi so bile višje, kot smo pričakovali za populacijo bol- nikov s kroničnim SP, saj je bila večina vred- nosti FMD nad mejo, ki določa endotelijsko 158 TajdaKoširBožič,JurijAlešKošir vpliv neprilizinskega zaviralca sakubitrila v kombinaciji … Tabela 4. Obremenitvenazmogljivostpreiskovancev,kisoprejemalisakubitrilz valsartanom,inv kon- trolniskupinipredintervencijskimobdobjeminponjem.MET –metaboličniekvivalent,S-V –sakubitril v kombinacijiz valsartanom,K –kontrolnaskupina. Parametera Pred Po p-vrednost Obremenitvenazmogljivosta (MET) S-V 3,6±0,4 S-V 4,4±0,5 0,001 K 3,7±0,3 K 4,0±0,4 0,121 a Vsevrednostisopodanekotsrednjavrednost ± standardniodklon. T el es n a z m o g lji vo st ( M E T ) 0 1 2 3 5 6 4 Kontrola Kontrola po 8 tednih S–V S–V po 8 tednih Slika 3. Vrednostiobremenitvenezmogljivostiv metaboličnihekvivalentihpreiskovancev,kisoprejemali sakubitrilz valsartanom,inv kontrolniskupini.MET –metaboličniekvivalent,S-V –sakubitrilv kombinaciji z valsartanom. disfunkcijo. Glede na izmerjene vrednosti naši preiskovanci niso imeli bolezenskih vrednosti FMD, torej niso imeli endotelij- ske disfunkcije, čeprav imajo SP in dejav- nike tveganja za aterosklerozo in endote- lijsko disfunkcijo. Normalne vrednosti FMD nadlaktne arterije pri zdravih preiskovan- cih srednjih let so se v nekaterih raziska- vah gibale v območju 5,0–7,5 % (43, 44). V nekaterih raziskavah so bile njihove vrednosti celo 2,0–4,5 %, zato omenjena odstopanja sprožajo pomisleke o uporab- nosti metode za ustrezno ocenjevanje endotelijske funkcije, na kar so opozorili že drugi raziskovalci (45–47, 58). Morda mora- mo vzrok za povečane vrednosti FMD iska- ti v jemanju zdravil za SP in sodelovanju pri nefarmakoloških ukrepih (npr. redna tele- sna dejavnost). Med zdravili, ki so imela vpliv na povečanje FMD, so zaviralci ACE ali AR, statini, zaviralci adrenergičnih receptorjev β in zaviralci aldosteronskih receptorjev. Bolniki, ki jih zdravimo s temi zdravili, imajo že zaradi samega zdravlje- nja izboljšano endotelijsko funkcijo (47–49). Znan je tudi učinek telesne vadbe na izbolj- šanje endotelijske funkcije (50). Učinki delovanja telesne vadbe in posameznih zdravil na endotelijsko funkcijo se po pred- videvanju nekaterih avtorjev lahko celo seštevajo (47, 50). Načini delovanja zdravil iz različnih skupin se večinoma kljub temu deloma prekrivajo, zato je sprememba FMD, ki jo povzroča posamezno zdravilo, manjša. Tako smo pričakovali, da bo spre- memba v FMD po intervencijskem obdob- ju na račun S-V majhna, saj sakubitril kot zaviralec neprilizina posredno zavira tudi zanko RAAS, kar je skupno tako zaviralcem ACE in AR, kot tudi zaviralcem aldoste- ronskih receptorjev (31). Dokazano je bilo, da je endotelijska disfunkcija dober napovedni dejavnik za pri- hodnje srčno-žilne dogodke in povečano umrljivost pri bolnikih z znano ishemično boleznijo srca (51). Izhodiščno dobra endo- telijska funkcija utegne napovedovati bolj- ši potek bolezni pri skupini bolnikov, ki so bili vključeni v našo raziskavo; hkrati ute- gne kazati na razliko med populacijo naših bolnikov in bolnikov, ki so bili vključeni v raziskavo PARADIGM-HF, ki je pokazala učinek S-V na preživetje bolnikov s kroni- čnim SP in znižanim LVEF. Zdravljenje z zdravili, funkcijski razred po NYHA in pov- prečni LVEF so bili sicer primerljivi med našimi bolniki in študijsko populacijo PARADIGM-HF, vendar je velik delež naših bolnikov – ne pa tudi bolnikov v raziskavi PARADIGM-HF – predhodno zaključil reha- bilitacijo, kar bi utegnilo pojasniti tovrstne razlike (33, 34). NMD se je po intervencijskem obdob- ju med našima preiskovalnima skupinama statistično pomembno razlikoval. Pomemb- no večji je bil v skupini, ki je jemala S-V (p = 0,012). Raziskave, ki so spremljale uči- nek valsartana na od endotelija odvisno in neodvisno vazodilatacijo nadlaktne arteri- je, niso ugotovile pomembnih sprememb NMD, so pa ugotovile izboljšanje FMD (47, 48). Razlog za izboljšanje NMD lahko torej iščemo v delovanju sakubitrila na patofiziološke poti, ki obidejo zanko RAAS. NMD predstavlja od endotelija neod- visen potencial arterije, da se razširi. Nitro- glicerin namreč neposredno deluje na gladko mišičje, njegov učinek je zato neod- visen od endotelija. Na od nitroglicerina odvisen potencial za razširjanje arterije vpliva izraženost vazokonstrikcije arterije v mirovanju in zmožnost gladkega mišič- ja arterij, da se sprosti. Med našima pre- iskovanima skupinama ni bilo pomembnih razlik v premeru arterije v mirovanju, zato lahko predpostavimo, da je bila izraženost vazokonstrikcije v mirovanju med pre- iskovanima skupinama enaka. Manjši NMD torej predstavlja predvsem manjšo zmož- nost gladkega mišičja arterij, da se povsem sprosti, kar je povezano s proliferacijo glad- kega mišičja v arterijski steni in z napre- dovanjem ateroskleroze, ki otrdi žile (52, 53). V raziskavah, kjer so spremljali NMD in 159MedRazgl.2020;59(2): FMD, so ugotovili, da sta oba kazalnika neodvisna dejavnika tveganja za napredo- vanje koronarne bolezni in prihodnje srčno- žilne zaplete (54). Analogno temu so pri preiskovancih s slabšim NMD ugotovili večjo količino kalcija v koronarnih arteri- jah (55). Boljši NMD v prid S-V, ki smo ga ugotovili v naši raziskavi, je v skladu z dognanji raziskave PARADIGM-HF, ki je potrdila boljše preživetje bolnikov s SP, ki so jemali S-V. Posredni kazalniki torej kaže- jo, da boljši NMD napoveduje boljši potek bolezni; v tem pogledu naši izsledki dodat- no ponujajo patofiziološko razlago, zakaj je raziskava PARADIGM-HF pokazala boljše preživetje ob zdravljenju s S-V – pri tem je pomemben učinek na vazodilatacijo arte- rij, ki ni odvisna od delovanja endotelija, pač pa od gladkomišičnega sproščanja žilne stene (33, 34). Obremenitvena zmogljivost Obremenitvena zmogljivost se je pri pre- iskovancih, ki so prejemali S-V, pomembno povečala (p < 0,001). Obremenitvena zmo- gljivost je določena z največjo porabo kisi- ka v organizmu, ki je posledica največjega minutnega iztisa srca in največje arterijsko- venske razlike za kisik. Spremembe naj- večjega minutnega iztisa srca pri telesnem naporu so pri bolnikih s kroničnim SP pri- čakovano manj izrazite kot pri zdravih ose- bah; posledično so spremembe, ki povzro- čijo večji prevzem kisika v tkivih (povečana aerobna presnova v mišičju na račun pove- čanja števila mitohondrijev in prostornine kapilar v skeletnih mišicah ter ugodnejša preusmeritev pretoka iz splanhničnega žilja in ožilja neaktivnih mišic v ožilje aktivnih mišic), izrazitejše (56). Boljša endo- telijska funkcija je povezana z zvečano obremenitveno zmogljivostjo, saj prispeva k preusmeritvi pretoka v dejavno mišičje (57). V naši raziskavi nismo ugotovili po- membnih učinkov S-V na endotelijsko funk- cijo, zato sklepamo, da je izboljšanje obre- menitvene zmogljivosti ob jemanju S-V vezano na druge že omenjene dejavnike, ki vplivajo na povečanje obremenitvene zmo- gljivosti. Slabša obremenitvena zmogljivost je neodvisen negativni prognostični dejavnik pri SP – obremenitvena zmogljivost pod 5 MET je povezana s slabšim preživetjem (58, 59). V naši raziskavi so bile srednje vred- nosti obremenitvene zmogljivosti opazo- vanih skupin 3,5–4,5 MET, kar kaže na močno okrnjeno telesno zmogljivost. Iz- boljšanje obremenitvene zmogljivosti, ki smo jo ugotovili v naši raziskavi, se skla- da z izboljšanjem preživetja, kar so ugoto- vili v raziskavi PARADIGM-HF (33, 34). Raziskava je ugotavljala do zdaj še neraziskan vpliv S-V na endotelijsko funk- cijo in telesno zmogljivost med obreme- nitvijo. Nismo potrdili hipoteze, da bi osemtedensko zdravljenje s S-V v primer- javi s standardnim zdravljenjem z zaviral- cem ACE izboljšalo FMD pri bolnikih s kro- ničnim SP z znižanim LVEF. V obeh skupinah preiskovancev smo ugotovili sta- tistično neznačilno povečanje FMD. Zdrav- ljenje s S-V je povečalo NMD v primerjavi s standardnim zdravljenjem z zaviralcem ACE pri bolnikih s kroničnim SP z znižanim LVEF. Zdravljenje s S-V je pri teh bolnikih povečalo največjo porabo kisika med napo- rom. 160 TajdaKoširBožič,JurijAlešKošir vpliv neprilizinskega zaviralca sakubitrila v kombinaciji … LITERaTURa 1. BonowRO,MannDL,ZipesDP,etal.Braunwald’sheartdisease:a textbookofcardiovascularmedicine.9th ed.Philadelphia,PA:SaundersElsevier;2011. 2. MorisseyRP,CzerL,ShahPK.Chronicheartfailure:currentevidence,challengestotherapy,andfuturedirections. AmJCardiovascDrugs.2011;11(3):153–71. 3. LeeDS,GonaP,VasanRS,etal.Relationofdiseasepathogenesisandriskfactorstoheartfailurewithpreserved orreducedejectionfraction:insightsfromtheframinghamheartstudyofthenationalheart,lung,andblood institute.Circulation.2009;119(24):3070–7. 4. PonikowskiP,VoorsAA,AnkerSD,etal.2016ESCguidelinesforthediagnosisandtreatmentofacuteand chronicheartfailure:thetaskforceforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronicheartfailureofthe EuropeanSocietyofCardiology(ESC).DevelopedincollaborationwiththeHeartFailureAssociation(HFA) oftheESC.EurJHeartFail.2016;18(8):891–975. 5. McMurrayJJ.Clinicalpractice.Systolicheartfailure.NEnglJMed.2010;362(3):228–38. 6. TheCriteriaCommitteeoftheNewYorkHeartAssociation.Nomenclatureandcriteriafordiagnosisofdiseases oftheheartandgreatvessels.9th ed.Boston:Little,Brown&Co;1994. 7. JugB.Telesnavadbapribolnikihs kroničnimsrčnimpopuščanjem.MedRazgl.2000;39:365–79. 8. TriposkiadisF,KarayannisG,GiamouzisG,etal.Thesympatheticnervoussysteminheartfailurephysiology, pathophysiology,andclinicalimplications.JAmCollCardiol.2009;54(19):1747–62. 9. FloreG,SuppressP,TriggianiV,etal.Neuroimmuneactivationinchronicheartfailure.EndocrMetabImmune DisordDrugTargets.2013;13(1):68–75. 10. ChatterjeeK.Congestiveheartfailure:whatshouldbetheinitialtherapyandwhy?AmJCardiovascDrugs. 2002;2(1):1–6. 11. SchrierRW,AbrahamWT.Hormonesandhemodynamicsinheartfailure.NEnglJMed.1999;341(8):577–85. 12. PoredosP,JezovnikMK.Testingendothelialfunctionanditsclinicalrelevance.JAtherosclerThromb.2013; 20(1):1–8. 13. FurchottRF,ZawadzkiJV.Theobligatoryroleofendothelialcellsintherelaxationofarterialsmoothmuscle byacetylcholine.Nature.1980;288(5789):373–6. 14. RossR.Thepathogenesisofatherosclerosis:a perspectiveforthe1990s.Nature.1993;362(6423):801–9. 15. DrexlerH,HornigB.Endothelialdysfunctioninhumandisease.JMolCellCardiol.1999;31(1):51–60. 16. ParodiO,DeMariaR,RoubinaE.Redoxstate,oxidativestressandendothelialdysfunctioninheartfailure: thepuzzleofnitrate-thiolinteraction.JCardiovascMed(Hagerstown).2007;8(10):765–74. 17. DavieAP,FrancisCM,CaruanaL,et.al.Assessingdiagnosisinheartfailure:whichfeaturesareanyuse?QJM. 1997;90(5):335–9. 18. OudejansI,MosterdA,BloemenJA,etal.Clinicalevaluationofgeriatricoutpatientswithsuspectedheart failure:valueofsymptoms,signs,andadditionaltests.EurJHeartFail.2011;13(5):518–27. 19. FonsecaC.Diagnosisoftheheartfailureinprimarycare.HeartFailRev.2006;11(2):95–107. 20. ClarkA,Poole-WilsonP,CoatsA.Exerciselimitationinchronicheartfailure:centralroleofperiphery.JAm CollCardiol.1996;28(5):1092–102. 21. WilsonJR,FerraroN,WienerDH.Effectofthesympatheticnervoussystemonlimbcirculationandmetabolism duringexerciseinpatientswithheartfailure.Circulation.1985;72(1):72–81. 22. ZelisR,FlaimSF.Alterationsinvasomotortoneincongestiveheartfailure.ProgCardiovscDis.1982;24(6): 437–59. 23. WilsonJR,ManciniDM.Factorscontributingtoexerciselimitationofheartfailure.JAmCollCardiol.1993; 22(4SupplA):93A–8A. 24. DrexlerH,RiedeU,MünzelT,etal.Alterationsofskeletalmuscleinchronicheartfailure.Circulation.1992; 85(5):1751–9. 25. SullivanMJ,GreenHJ,CobbFR.Skeletalmusclebiochemistryandhistologyinambulatorypatientswithlong-term heartfailure.Circulation.1990;81(2):518–27. 26. CohnJN,TognoniG.A randomizedtrialoftheangiotensin-receptorblockervalsartaninchronicheartfailure. NEnglJMed.2001;345(23):1667–75. 27. GrangerCB,McMurrayJJ,YusufS.Effectsofcandesartaninpatientswithchronicheartfailureandreduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin converting-enzyme inhibitors: the CHARN- Alternativetrial.Lancet.2003;362(9386):772–6. 161MedRazgl.2020;59(2): 28. FlanneryG,Gehrig-MillsR,BillahB,etal.Analysisofrandomizedcontrolledtrialsontheeffectofmagnitude ofheartratereductiononclinicaloutcomesinpatientswithsystolicchronicheartfailurereceivingbeta-blockers. AmJCardiol.2008;101(6):865–9. 29. DigitalisInvestigationGroup.Theeffectofdigoxinonmortalityandmorbidityinpatientswithheartfailure. NEnglJMed.1997;336(8):525–33. 30. ReilJC,BöhmM.Heartrateandheartfailure:theroleofivabradinetherapy.CurrOpinCardiol.2013;28(3): 326–31. 31. HubersSA,BrownNJ.Combinedangiotensinreceptorantagonismandneprilysininhibition.Circulation.2016; 133(11):1115–24. 32. KingJB,BressAP,ReeseAD,etal.Neprilysininhibitioninheartfailurewithreducedejectionfraction:a clinical review.Pharmacotherapy.2015;35(9):823–37. 33. PackerM,McMurrayJJ,DesaiAS,etal.Angiotensinreceptorneprilysininhibitioncomparedwithenalaprilon theriskofclinicalprogressioninsurvivingpatientswithheartfailure.Circulation.2015;131(1):54–61. 34. McMurrayJJ,PackerM,DesaiAS,etal.Angiotensin–neprilysininhibitionversusenalaprilinheartfailure.N EnglJMed.2014;371(11):993–1004. 35. EtsudaH,TakaseB,UehataA,etal.Monitoringattenuationofendotheliumdependent,flowmediateddilation inhealthyyoungmen:possibleconnectiontomorningpeakofcardiacevents?ClinCardiol.1999;22(6):417–21. 36. CelermajerDS,SorensenKE,GoochVM,etal.Non-invasivedetectionofendothelialdysfunctionofchildren andadultsatriskofatherosclerosis.Lancet.1992;340(8828):1111–5. 37. FitzGeraldGA,BrashAR,FalardeauP,etal.Estimatedrateofprostacyclinsecretionintocirculationofnormal man.JClinInvest.1981;68(5):1272–6. 38. MillerVM,VanhouettePM.Enhancedreleaseofendothelium-derivedrelaxingfactor(s)bychronicreleases inbloodflow.AmJPhysiol.1988;255(3):H446–51. 39. CelermajerDS.Endothelialdysfunction:doesitmatter?Isitreversible?JAmCollCardiol.1997;30(2):325–33. 40. LeesonP,ThorneS,DonaldA,etal.Non-invasivemeasurementofendothelialfunction:effectonbrachial arterydilationofgradedendothelialdependentandindependentstimuli.Heart.1997;78(1):22–7. 41. CorrettiMC,AndersonTJ,BenjaminEJ,etal.Guidelinesfortheultrasoundassessmentofendothelial-dependent flow-mediatedvasodilationofthebrachialartery:a reportoftheInternationalBrachialArteryReactivityTask Force.JAmCollCardiol.2002;39(2):257–65. 42. CorrettiMC,PlotnickGD,VogelRA.Technicalaspectsofevaluatingbrachialarteryvasodilatationusinghigh- frequencyultrasound.AmJPhysiol.1995;268(4Pt2):H1397–404. 43. DoshiSN,NakaKK,PayneN,etal.Flow-mediateddilatationfolowingwristandupperarmocclusioninhumans: thecontributionofnitricoxide.ClinSci(Lond).2001;101(6):629–35. 44. FranzoniF,GhiadoniL,GalettaF,etal.Physicalactivity,plasmaantioxidantcapacity,andendothelium-depen- dentvasodilationinyoungandolderman.AmJHypertens.2005;18(4Pt1):510–6. 45. ŠebeštjenM.Vplivstatinovinfibratovnafunkcionalneinmorfološkelastnostiarterijskestenepribolnikih s kombiniranohiperlipidemijo[magistrskodelo].Ljubljana:Univerzav Ljubljani;2000. 46. WrayDW,UberoiA,LawrensonL,etal.Evidenceofpreservedendothelialfunctionandvascularplasticity withage.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2006;290(3):H1271–7. 47. JanićM.Pleiotropniučinkinizkihodmerkovzaviralcevsistemarenin-angiotenzininstatinovnaarterijskosteno [doktorskodelo].Ljubljana:Univerzav Ljubljani;2016. 48. HanželJ,PiletičŽ.Vplivkombinacijenizkihodmerkovfluvastatinainvalsartananalastnostiarterijskestene primoškihpomiokardneminfarktu[raziskovalnanaloga].Ljubljana:Univerzav Ljubljani;2013. 49. LikozarAR.Vplivranolazinaintrimetazidinanaendotelijskofunkcijopribolnikihs stabilnokoronarnobolez- nijo[raziskovalnanaloga].Ljubljana:Univerzav Ljubljani;2014. 50. JugB.Telesnavadbapribolnikihs kroničnimsrčnimpopuščanjem[raziskovalnanaloga].Ljubljana:Univerza v Ljubljani;2000. 51. SuwaidiJA,HamasakiS,HiganoST,etal.Long-termfollow-upofpatientswithmildcoronaryarterydisease andendothelialdysfunction.Circulation.2000;101(9):948–54. 52. MaruhashiT,SogaJ,FujimuraN,etal.Nitroglycerine-inducedvasodilationforassessmentofvascularfunction: a comparisonwithflow-mediatedvasodilation.ArteriosclerThrombVascBiol.2013;33(6):1401–8. 53. RusuCC,GhervanL,RacasanS,etal.Nitroglycerinmediateddilationevaluatedbyultrasoundisassociated withsTWEAKinhemodialysispatients.MedUltrason.2016;18(1):57–63. 162 TajdaKoširBožič,JurijAlešKošir vpliv neprilizinskega zaviralca sakubitrila v kombinaciji … 54. AkamatsuD,SatoA,GotoH,etal.Nitroglycerinmediatedvasodilationofthebrachialarterymaypredictlong- termcardiovasculareventsirrespectiveofthepresenceofatheroscleroticdisease.JAtherosclerThromb.2010; 17(12):1266–74. 55. KulloIJ,MalikAR,BielakLF,etal.Brachialarterydiameterandvasodilatorresponsetonitroglycerin,butnot flow-mediateddilation,areassociatedwiththepresenceandquantityofcoronaryarterycalciuminasymp- tomaticadults.ClinSci(Lond).2007;112(3):175–82. 56. WielengaR,CoatsA,MoserdW,etal.Theroleofexercisetraininginchronicheartfailure.Heart.1997;78 (5):431–6. 57. LavieCJ,MilaniRV,VenturaHO,etal.Cardiacrehabilitation,exercisetraining,andpreventivecardiologyresearch atOchsnerHeartandVascularInstitute.TexHeartInstJ.1995;22(1):44–52. 58. MarkDB,LauerMS.Exercisecapacity.Theprognosticvariablethatdoesn’tgetenoughrespect.Circulation. 2003;108(13):1534–6. 59. McNeerJF,MargolisJR,LeeKL, etal.Theroleoftheexercisetestintheevaluationofpatientsforischemic heartdisease.Circulation.1978;57(1):64–70. Prispelo21. 12. 2017 163MedRazgl.2020;59(2): 164 SanjaZupanič1,MajaDrobničRadobuljac2 Obravnava prve epizode shizofrenije pri otrocih in mladostnikih Managing the First Episode of Schizophrenia in Children and Adolescents IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:shizofrenijaz zelozgodnjimzačetkom,shizofrenijaz zgodnjimzačetkom,diagnostika, zdravljenje,prodrom Shizofrenija z začetkom v otroški dobi ali dobi mladostništva ima mnogo skupnih zna- čilnosti s shizofrenijo, ki se začne pri odraslih, med drugim genetsko ozadje, simptome bolezni ter diagnostične kriterije. Antipsihotiki in psihosocialni ukrepi predstavljajo osred- nje stebre zdravljenja, pri obravnavi bolezni pa je zelo pomemben timski pristop, dober terapevtski odnos in tesno sodelovanje s starši ter drugimi pomembnimi osebami. aBSTRaCT KEYWORDS:veryearly-onsetschizophrenia,early-onsetschizophrenia,diagnostics,treatment,prodrome Childhood and adolescent-onset schizophrenia shares many common characteristics with adult- onset schizophrenia, including genetic background, disease symptoms and diag- nostic criteria. Antipsychotic medications and psychosocial interventions represent the key treatment options. Moreover, team approach, strong therapeutic alliance, close co- operation with parents and other important persons are very important factors for the management of the disease. 1 SanjaZupanič,dr.med.,Centerzamentalnozdravje,UniverzitetnapsihiatričnaklinikaLjubljana,Grablovičevaulica44a, 1000Ljubljana;sanja.zupanic@psih-klinika.si 2 Doc.dr.MajaDrobničRadobuljac,dr.med.,Centerzamentalnozdravje,UniverzitetnapsihiatričnaklinikaLjubljana, Grablovičevaulica44a,1000Ljubljana 165MedRazgl.2020;59(2):165–77 • Pregledni članek UvOD Shizofrenija z zelo zgodnjim začetkom (angl. very early-onset schizophrenia, VEOS) se začne pri otrocih, mlajših od 13 let, in je zelo redka bolezen, saj znaša prevalenca manj kot 0,01 %. Za razliko od te oblike je shizofrenija z zgodnjim začetkom (angl. early-onset schizophrenia, EOS) precej bolj pogosta. Ta oblika se začne v starosti 13–18 let, s tem da je diagnoza shizofrenije več- krat potrjena kasneje, pogosto po 18. letu starosti (1–3). Diagnostični kriteriji po ame- riških klasifikacijah duševnih bolezni (angl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM) iz let 1994 (DSM-4) in 2013 (DSM-5) in Mednarodni statistični kla- sifikaciji bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov (MKB) iz leta 1992 (MKB-10) in 2018 (MKB-11) so pri otrocih in mladost- nikih enaki kot pri shizofreniji z začetkom v odrasli dobi (angl. adult-onset schizophre- nia, AOS), vendar je napoved izida bolezni slabša (1, 4, 5). Najboljši modeli zdravljenja so multi- disciplinarni, pri čemer predstavljajo anti- psihotiki in psihosocialni ukrepi osrednje stebre zdravljenja (1). Po doseženi remisi- ji akutne psihoze je ključnega pomena povrnitev socialnega funkcioniranja na raven pred izbruhom bolezni in prepre- čevanje ponovitve. Nadaljnje epizode so namreč povezane z daljšim časom, potreb- nim za doseg remisije, poslabšanim psiho- socialnim delovanjem in povečanim tvega- njem za napredovanje simptomov v kro- nične (6). ZNaČILNOSTI SHIZOFRENIJE Z ZGODNJIM IN ZELO ZGODNJIM ZaČETKOM Prevalenca VEOS znaša manj kot 0,01%, od tega se manj kot petina primerov začne pred desetim letom starosti. Analiza funkcioni- ranja pred pojavom bolezni je pokazala, da je imelo 77,3% bolnikov z VEOS že leta pred pojavom psihotičnih simptomov hude teža- ve na več področjih, denimo na področju jezikovnega razvoja, motorike, socialnega funkcioniranja, polovica jih je šlo v šolo kas- neje ali so ponavljali razred. Diagnozo shi- zofrenskega spektra ima 24,7 % staršev otrok z VEOS, za razliko od 11,3 % staršev bolnikov, ki zbolijo v odrasli dobi (2). To kaže na večjo genetsko obremenjenost bolnikov, ki zbolijo mlajši. Tako pri VEOS kot pri AOS gre za mutacije v istem naboru genov, vendar je pri VEOS običajno prisotna večja količina bolezenskih alelov, več je tudi red- kih mutacij de novo (7). Za VEOS je zna- čilno, da so v 50 % pridružene bolezni z motnjami avtističnega spektra (1). Shizo- frenija in avtizem imata prekrivajoče se genetsko ozadje (7). Klinična slika VEOS in EOS odraža raz- vojne posebnosti. Pri otrocih je včasih težko ločiti med živim domišljijskim sve- tom in psihotičnimi doživljanji (8). Bolezen močno prizadane otrokov oz. mladostnikov razvoj, izpolnjevanje razvojnih nalog in doseganje razvojnih mejnikov (1). Tretjina bolnikov z EOS ima postavlje- no še eno ali več psihiatričnih diagnoz, naj- pogosteje so pridružene motnje avtističnega spektra, zloraba psihoaktivnih snovi ali odvisnost od njih, motnja aktivnosti in pozornosti, posttravmatska stresna motnja in vedenjska motnja. Za EOS je značilen počasen, plazeč razvoj simptomov (1). Eden najpomembnejših napovednih dejavnikov za nadaljnji potek bolezni je tra- janje nezdravljene psihoze. Sistematičen pregled literature kaže, da je trajanje nezdravljene prve psihoze pri mladostni- kih bistveno daljše kot pri odraslih (18 mesecev v primerjavi s petimi meseci pri odraslih) (9). Prodrom in skupina z visokim tveganjem za razvoj shizofrenije Pred kliničnim začetkom shizofrenije se pogosto pojavi prodromalna faza, za kate- ro je značilen upad v kognitivnem in social- nem delovanju. Prodrom je težko prepoznati 166 SanjaZupanič,MajaDrobničRadobuljac Obravnava prve epizode shizofrenije pri otrocih in … kot začetek shizofrenije, saj se lahko poja- vi več kot deset let pred prvimi psihotičnimi simptomi, simptomi pa so zelo nespecifi- čni (3). Prodrom se začne v nepsihotični obliki in se kaže z depresivnim razpolo- ženjem, nemirom in strahom, čemur obi- čajno sledijo socialni umik in kognitivne motnje. Temu sledi psihotična faza pro- droma, ki jo delimo na fazo nepopolno izraženih pozitivnih simptomov (angl. atte- nuated positive symptoms, ASP) in na fazo kratko potekajočih, omejenih intermitentnih psihotičnih simptomov (angl. brief limited intermittent psychotic symptoms, BLIPS). Pri ASP gre za pozitivne simptome, ki še niso zelo intenzivni, prisotni morajo biti vsaj enkrat tedensko: nenavadne miselne vse- bine ali blodnjave ideje, sumničavost ali preganjalne ideje, zaznavne anomalije, vse- binska dezorganiziranost. Pri BLIPS gre za nekaj minut do eno uro trajajoče psihotične simptome, ki se pojavijo enkrat mesečno do največ štiri dni v tednu: halucinacije, for- malne ali vsebinske motnje mišljenja (8). V skupino oseb, ki imajo zelo visoko tvega- nje za razvoj shizofrenije (angl. ultra high risk, UHR), uvrstimo tiste, ki imajo vsaj dva simptoma ASP ali en simptom BLIPS, imajo poslabšano funkcioniranje (vsaj za 30 točk na lestvici celostne ocene funkcioniranja (angl. global assessment of functioning, GAF)) ter dodatne dejavnike tveganja, kot sta shizotipska motnja ali pozitivna družinska anamneza (8). Podobno je zastavljen tudi koncept klinično visokega tveganja za psi- hozo (angl. clinical high-risk for psychosis, CHR-P) (1). CELOSTNa OBRavNava PRvE EPIZODE SHIZOFRENIJE PRI OTROCIH IN MLaDOSTNIKIH Za bolnega otroka, mladostnika in družino so pozitivne prve izkušnje ob psihiatrični obravnavi zelo pomembne, saj pripomorejo k večjemu zaupanju v zdravljenje, boljšemu sodelovanju pri zdravljenju ter boljšemu dolgoročnemu upoštevanju navodil zdra- vljenja. Kakovostna celostna obravnava ob prvi epizodi shizofrenije ima pomemben vpliv na dolgoročni izid zdravljenja (10). široko zastavljena diagnostika Na podlagi kakovostne diagnostike lahko pripravimo najboljši načrt zdravljenja za posameznega bolnika (11). Anamneza, heteroanamneza, pregled dokumentacije S pomočjo splošne in usmerjene anamne- ze ter heteroanamneze, ki jo podajo starši ali skrbniki, prepoznamo simptome in znake bolezni ter njihovo trajanje (11). Klinična slika polno razvite psihoze je običajno podobna kot pri odraslih. Pogosto so prisotne halucinacije, blodnje, dezor- ganizirano ali bizarno vedenje, splitveno čustvovanje, miselne zadrge, opuščanje socialnih odnosov in dotedanjih aktivnosti, poslabšanje šolskih rezultatov in splošne- ga funkcioniranja (2). Redkeje opazimo katatonijo in sistematizirane blodnje. Ob začetku bolezni običajno pride do kogni- tivnega upada v smislu motenj pozornosti, spomina in izvršilnih funkcij (12). Pri VEOS so pogosto bolj izraziti negativni simpto- mi, kar je slab napovedni dejavnik (2). Posebej smo pozorni na anamnezo morebitnega uživanja psihoaktivnih snovi, travme, razvojno anamnezo, socialno in šolsko funkcioniranje, družinsko anamne- zo. Ocenimo samomorilno ogroženost. Včasih že na tej točki povabimo k sodelo- vanju tudi druge osebe, ki so v stiku z otro- kom ali mladostnikom, da dopolnijo naše poznavanje celotne situacije, npr. v obliki šolskega poročila. Pregledati moramo vso dokumentacijo dotedanje obravnave (11, 13). Poizvedeti moramo o družinski anamnezi telesnih bolezni (zlasti debelost, sladkorna bolezen, bolezni srca in žilja, dislipidemi- ja, povišan krvni tlak) zaradi ocene tvega- nja za razvoj neželenih učinkov uvedenih zdravil (12, 14). 167MedRazgl.2020;59(2): Telesni pregled in preiskave Natančen telesni pregled in preiskave opra- vimo z več nameni. V prvi vrsti želimo izključiti organske vzroke psihoze (glej tabelo 1). Pridobimo podatke, na podlagi katerih bomo izbrali optimalno zdravilo glede na profil neželenih učinkov. Izhodiščne vrednosti nam bodo kasneje pomagale spremljati morebitne neželene učinke uve- denega zdravila. Osnovne preiskave, ki jih vsekakor opra- vimo takoj na začetku obravnave, so (8, 12): • splošni telesni pregled, • nevrološki pregled, • vitalni znaki: telesna temperatura, utrip, arterijski tlak, frekvenca dihanja, • telesna teža, indeks telesne mase, obseg trebuha, • EKG, • krvna slika, elektroliti, testi jetrnega in ledvičnega delovanja, ščitnični hormoni, vrednost prolaktina v plazmi, vrednost krvnega sladkorja in • toksikološki pregled urina na psihoakti- vne substance. Različne smernice in klinične prakse so glede rutinskega izvajanja nadaljnje dia- gnostike bolj ali manj velikopotezne. Večina smernic svetuje snemanje elektroencefa- lograma (EEG) in MRI glave, kar je praksa tudi v Sloveniji (12). Določena patološka odstopanja na MRI in EEG, subakuten potek psihoze (slednji je pri mladostnikih pogost) in neodzivnost na antipsihotično zdravljenje lahko nakazujejo avtoimunske vzroke psihoze (15). V teh primerih opra- vimo nabor preiskav protiteles proti povr- šinskim strukturam živčnih celic (angl. anti-neuronal surface antibodies, ANSA), ki pokriva večino do sedaj znanih protiteles. Protitelesa ANSA so lahko v krvi negativna, zato je v primerih, kjer je verjetnost avto- imunskih vzrokov visoka, treba opraviti tudi lumbarno punkcijo in panel ANSA ponoviti v možgansko-hrbtenjačni tekočini (16). Ob sumu na presnovne bolezni opra- vimo še naslednje preiskave: laktat, piruvat, amonijak v serumu, aminokisline v seru- mu in urinu, organske kisline v urinu, baker v urinu in ceruloplazmin v serumu 168 SanjaZupanič,MajaDrobničRadobuljac Obravnava prve epizode shizofrenije pri otrocih in … Tabela 1. Seznamsomatskihstanj,kilahkosprožijopsihotičnesimptome(12). Okužbe • encefalitis,meningitis • sifilis,HIV Zastrupitve • zdravila:kortikosteroidi,stimulansi,antiholinergiki • psihoaktivnesnovi:amfetamini,marihuana,alkohol,kokain • težkekovine:svinec,živosrebro Poškodbeosrednjegaživčnega • možganskitumorji sistema • prirojenemalformacije • poškodbeglave Avtoimunskebolezni • limbičniencefalitis • anti-NMDAreceptorskiencefalitis Presnovnebolezni • endokrinopatije • Wilsonovabolezen Nevrodegenerativnebolezni • Huntingtonovahorea • boleznikopičenjamaščob Genetskisindromi • DiGeorgov[22q11]sindrom • Prader-Willijevsindrom Drugo • delirij • epilepsija (Wilsonova bolezen), določitev encima aril- sulfataza v levkocitih in sulfatov v urinu (metakromatska levkodistrofija), porfobili- nogen (akutna intermitentna porfirija). Genetsko testiranje je indicirano, če opa- žamo dismorfične ali sindromske značil- nosti (8, 12). Psihoza je sicer redek zaplet borelioze, a je v za borelijo endemskih področjih, kot je Slovenija, smiselno preveriti protitelesa proti Borrelii burgdorferi (17). V Sloveniji so določena področja obreme- njena s svincem in živim srebrom, zastru- pitev z obema kovinama se redko kaže tudi s psihozo (18). Razširjene diagnostike se skupaj z otro- škim nevrologom lotimo pri vseh bolnikih z netipično klinično sliko, recimo z naglim in grobim upadom kognitivnih ali motori- čnih sposobnosti, žariščnimi nevrološkimi znaki ali delirijem (12). Diferencialna diagnoza Diagnostični kriteriji za shizofrenijo po klasifikacijah DSM-4, DSM-5, MKB-10 in MKB-11 so pri otrocih in mladostnikih enaki kot pri odraslih (1, 4, 5). Po DSM-4 morata miniti dva meseca abstinence od psiho- aktivnih snovi, preden lahko zaključimo, da psihoza ni posledica uživanja teh (1). Ob samem začetku bolezni pogosto težko postavimo pravilno diagnozo (12). Razpoloženjsko motnjo s psihozo neredko sprva prepoznamo in obravnavamo kot shizofrenijo. Diferencialno diagnostični izziv včasih predstavlja razlikovanje psi- hotične motnje od avtistične, obsesivno kompulzivne, generalizirane anksiozne motnje, socialne anksioznosti ali nekaterih osebnostnih motenj (1, 8). Večina otrok, ki poroča o halucinacijah, ne doseže kriterijev za shizofrenijo. Običajna otroška doživlja- nja, ki so posledica bujne domišljije in živih fantazij, si lahko napačno razlagamo kot psihotična (12). Travmatske izkušnje pri otrocih in mladostnikih, zlasti spolna zlo- raba, pogosto povzročijo psihotične simp- tome (1). Pri postavljanju diagnoze nam močno pomaga klinično psihološki pregled, s kate- rim klinični psiholog veliko bolje razloči in opredeli nekatere specifične simptome ter oceni bolnikovo funkcionalnost na zanj pomembnih področjih (1). Načrt zdravljenja in spremljanja Načrt za farmakološko in psihosocialno zdravljenje mora temeljiti na najboljših obstoječih dokazih ter upoštevati indivi- dualne značilnosti bolnika in družine. S pomočjo psihoedukacije in pogovora o vseh fazah zdravljenja moramo bolnika in družino ustrezno pripraviti na zdravljenje in skušati izbrati zdravilo s strinjanjem z obojimi (11). Zdravljenje z zdravili Glavno vlogo pri zdravljenju psihoze imajo antipsihotiki. Večina smernic priporoča zdravljenje z enim antipsihotikom druge generacije (10). Izbor antipsihotika Mrežna metaanaliza 12 raziskav, v katerih je skupaj sodelovalo 2.158 bolnikov z dia- gnozo shizofrenskega spektra, starih 8–19 let (povprečna starost 15,3 leta), je pri- merjala učinkovitost in varnost osmih različnih antipsihotikov: risperidona, ari- piprazola, olanzapina, paliperidona, kve- tiapina, ziprazidona, asenapina in molin- dona. Povprečno zdravljenje je trajalo sedem tednov. Učinkovitost vseh antipsi- hotikov se je izkazala za zelo podobno. Le učinkovitost ziprazidona je bila v vseh kategorijah (izboljšanje pozitivnih, nega- tivnih simptomov in funkcioniranja) nižja od ostalih antipsihotikov, zato ziprazidon odsvetujejo za zdravljenje shizofrenije pri mlajših od 18 let. Pri AOS veljajo za naj- bolj učinkovite antipsihotike risperidon, olanzapin in amisulprid, medtem ko je metaanaliza na populaciji, mlajši od 19 let, pokazala največjo učinkovitost olanzapi- na in kvetiapina. Podatki zaradi majhnih 169MedRazgl.2020;59(2): vzorcev niso povsem zanesljivi, zato potre- bujemo še nadaljnje raziskave (19). Tudi antipsihotiki prve generacije so se izkazali kot učinkoviti pri zdravljenju EOS in VEOS. Zaradi pogostih neželenih učin- kov (70 % otrok in mladostnikov s shizo- frenijo ima ob haloperidolu izrazito ekstra- piramidno simptomatiko) so danes zdravila prvega izbora iz skupine druge generaci- je (2). Prav tako so drugi uspešnejši kot prvi tudi pri preprečevanju ponovitve (20). Učinkovitost antipsihotikov je zelo pri- merljiva, zato je pri izboru antipsihotika zelo pomemben profil neželenih učinkov. Odrasli bolniki s prvo psihozo so nagnjeni k več neželenim učinkom antipsihotikov kot bolniki po nekaj letih trajanja bolezni, populacija otrok pa je še zlasti občutljiva na njihov pojav (10, 19). Najpogostejši neželeni učinki pri otrocih in mladostnikih so ekstra- piramidna simptomatika, porast telesne teže, zaspanost in hiperprolaktinemija. Zaradi kratkega trajanja večine raziskav imamo malo podatkov o dolgoročnih neže- lenih učinkih zdravil, kot je razvoj sladkorne bolezni ali tardivne diskinezije (21). Raziskave pri mlajših od 19 let so poka- zale, da na porast telesne teže izrazito vpli- va olanzapin, manj risperidon in kvetiapin, najbolj ugodna pa sta aripiprazol in zipra- zidon (19). Zaradi vpliva na telesno težo nekatere smernice odsvetujejo ali prepo- vedujejo predpisovanje olanzapina kot antipsihotika prvega izbora pri prvi psiho- zi (10). Risperidon in paliperidon sta znana povzročitelja hiperprolaktinemije v vseh starostnih obdobjih. Olanzapin pri odraslih redko povzroča hiperprolaktinemijo, med- tem ko je pri otrocih in mladostnikih to pogostejši neželeni učinek (19). Z mrežno metaanalizo raziskav pri otrocih in mla- dostnikih so ugotovili, da je aripiprazol naj- manj tvegan za porast prolaktina. Najmanj ekstrapiramidne simptomatike v tej popu- laciji povzročajo olanzapin, kvetiapin in ase- napin. Izmed osmih antipsihotikov je samo kvetiapin povzročal porast trigliceridov. Pogostost zaspanosti, nespečnosti, nežele- nih učinkov na splošno ter resnih nežele- nih učinkov pri otrocih in mladostnikih se ni pomembno razlikovala med posamez- nimi antipsihotiki. Pagsberg in sodelavci so na podlagi mrežne metaanalize zaključili, da kažeta aripiprazol in kvetiapin pri otro- cih in mladostnikih najboljšo prenosljivost, vendar sta še vedno povezana s pomemb- nimi neželenimi učinki (19). Metaanaliza 55 raziskav na populaciji otrok je pokazala, da od devetih antipsiho- tikov (haloperidol, risperidon, paliperidon, kvetiapin, olanzapin, ziprazidon, aripipra- zol, molindon, pimozid) noben ne poveča incidence patološkega podaljšanja dobe QTc pri telesno zdravih otrocih in mladost- nikih. Od vseh imata risperidon in ziprazi- don še največji vpliv na podaljšanje dobe QTc, medtem ko jo aripiprazol nekoliko skrajša (22). Smernice NICE (National Institute for Care and Health Excellence) za zdravljenje shizofrenije pri otrocih in mladostnikih svetujejo, naj pri izboru antipsihotika upo- števamo veliko verjetnost bistvenega pora- sta telesne teže pri olanzapinu, o čemer pred morebitno uvedbo olanzapina obvezno govorimo tudi z bolnikom in starši (13). Tabela 2 prikazuje, kateri antipsihoti- ki so v Sloveniji registrirani za rabo pri mladoletnih bolnikih. Posebej za zdravlje- nje shizofrenije v tej populaciji so regi- strirani haloperidol, sulpirid, paliperidon in aripiprazol. Zaradi posebnosti v postop- ku registracije zdravil moramo v Sloveniji pogosto predpisovati zdravila izven urad- nih, ozkih indikacij za zdravljenje (rispe- ridon je, denimo, registriran le za vedenj- ske motnje) (23). Potrebujemo več raziskav, ki bodo spremljale dolgoročno učinkovitost in neželene učinke zdravil pri otrocih in mla- dostnikih, tudi nekatere za to populacijo specifične kategorije, kot je vpliv na kogni- tivni razvoj, spolno dozorevanje in kostno gostoto (21). 170 SanjaZupanič,MajaDrobničRadobuljac Obravnava prve epizode shizofrenije pri otrocih in … Privolitev k zdravljenju Privolitev otroka in staršev je treba zabe- ležiti pred uvedbo zdravljenja z zdravili ter ob vseh pomembnih spremembah, kot je uvedba novega zdravila, pojav neželenih učinkov, prehod v vzdrževalno fazo in fazo opuščanja zdravila. Pristanek na zdravlje- nje je proces in ne enkratni dogodek. Temelji na zaupanju in kakovostnem tera- pevtskem odnosu. Pogovoriti se moramo tudi o na videz nepomembnih praktičnih plateh jemanja zdravil – denimo, otrok težko pogoltne tableto, najstnika skrbi, kako bo zdravilo vzel pred vrstniki na šol- skem izletu ali med poukom, ipd. Bolnika in družino moramo opozoriti na pojav možnih neželenih učinkov. Zagotovilo otro- škega in mladostniškega psihiatra, da bo zdravilo ukinil, če ne bo dovolj učinkovi- to ali če se bodo pojavili nesprejemljivi neželeni učinki, običajno bolnika in star- še pomiri (11). 171MedRazgl.2020;59(2): Tabela 2. Antipsihotiki,registriranizauporabopriotrocihinmladostnikihv Sloveniji(23). antipsihotik Starost in indikacije, za katere je Največji dnevni odmerek registrirano zdravilo v Sloveniji Aripiprazol Shizofrenijaod15.letanaprej,bipolarna 30mg motnja(maničneepizode)od13.leta Pribipolarnimotnjitrajanjezdravljenjanajveč naprej. 12tednov. Haloperidol Shizofrenija,vedenjskemotnje Shizofrenija:do0,15mg/kgtelesneteže/24ur. s psihotičnimisimptomi,vedenjske Vedenjskemotnje,tiki:do0,075mg/kgtelesne motnjebrezpsihozintikiod3.leta teže/24ur,prizeloizrazitipsihoziselahko naprej. odmerekpoveča. Paliperidon Shizofrenijaod15.letanaprej. Telesnateža< 51 kg:6mg Telesnateža≥ 51 kg:12mg Risperidon Vedenjskemotnjeod5.letanaprej. Telesnateža≥ 50 kg:1,5mg Telesnateža< 50 kg:0,75mg Sulpirid Depresivnaepizoda,mešanaanksiozna 10mg/kgtelesneteže/24urv 2–3deljenih indepresivnamotnja,somatoformna odmerkih. avtonomnadisfunkcija,shizofrenija od14.letanaprej. Ziprazidon Bipolarnamotnja(maničneinmešane Telesnateža< 45 kg:80mg epizode)od10.letanaprej. Telesnateža≥ 45 kg:160mg Prilagajanje odmerka, spremljanje učinkovitosti, morebitna menjava antipsihotika Klinične smernice NICE za zdravljenje shi- zofrenije pri otrocih in mladostnikih pri- poročajo zdravljenje s prvim antipsihotikom v optimalnem odmerku štiri do šest tednov, preden se v primeru neučinkovitosti odlo- čimo za menjavo zdravila (13). Večina smer- nic o zdravljenju prve epizode shizofrenije pri odraslih prav tako svetuje štiritedensko začetno zdravljenje s prvim antipsihotikom. Glede na to, da po navadi pride do opazne- ga učinka že v prvih dveh tednih zdravlje- nja, nekatere novejše smernice za odrasle svetujejo krajše, dvotedensko obdobje, po katerem v primeru popolne odsotnosti odzi- va zamenjamo antipsihotik (10). Učinkovitost zdravljenja najbolje spremljamo s pomoč- jo standardiziranih orodij, kot sta Lestvica pozitivnih in negativnih sindromov (angl. positive and negative syndrome scale, PANSS) in Kratka psihiatrična ocenjevalna lestvica (angl. brief psychiatric rating scale, BPRS) (2). Antipsihotik zamenjamo tudi v primeru pojava nesprejemljivih neželenih učinkov, ki jih ne uspemo zadovoljivo ublažiti z niža- njem odmerka ali s pomočjo dodatnega zdravljenja (10). Spremljanje in preprečevanje neželenih učinkov zdravil Otroci in mladostniki so ob zdravljenju z atipičnimi antipsihotiki izpostavljeni velikemu tveganju za pridobitev telesne teže, na daljši rok pa razvoju presnovnih bolezni ter bolezni srca in žilja. Raziskava, v katero so bili vključeni bolniki, ki so prvič prejemali antipsihotik (N = 272, starost 4–19 let), je ugotovila pomemben porast telesne teže v 12 tednih zdravljenja, bolni- ki so povprečno pridobili: 4,4 kg ob aripi- prazolu, 5,3kg ob risperidonu, 6,1kg ob kve- tiapinu in 8,5 kg ob olanzapinu. Kontrolna skupina brez antipsihotičnega zdravljenja 172 SanjaZupanič,MajaDrobničRadobuljac Obravnava prve epizode shizofrenije pri otrocih in … je v tem obdobju pridobila 0,2 kg. V isti raziskavi samo aripiprazol ni povzročil pomembnega porasta ravni holesterola ali trigliceridov (12). Spremljamo tudi pojav ekstrapiramid- ne simptomatike, lahko si pomagamo s standardiziranimi lestvicami, kot so npr. AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale), SAS (Simpson Angus Scale), ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale), BARS (Barnes Akathisia Rating Scale). Če je bolnik v akutni fazi prejemal antiparkin- sonike, moramo v primeru nižanja odmer- ka antipsihotika ponovno oceniti, ali so antiparkinsoniki še potrebni (12). Možni neželeni učinki vključujejo še zaspanost, ortostatsko hipotenzijo, motnjo spolnega delovanja, hiperprolaktinemijo, povišane vrednosti jetrnih transaminaz, steatohepatitis, spremembe v EKG (tudi podaljšanje dobe QTc) in nenadno smrt Tabela 3. Označenapoljanampovedo,katerepreiskavesoindiciranemedzdravljenjemz atipičnimianti- psihotiki(2, 13, 14, 22).AP –antipsihotik,ITM –indekstelesnemase,HbA1C –glikiranihemoglobin. Pred uvedbo vsak teden Po vsakih Stalno, zlasti aP prvih 6 tednov 12 tednih 6 mesecev v fazi uvajanja TelesnatežainITM X X X X Telesnavišina X X X Obsegtrebuha X X X Srčnafrekvenca X X X Arterijskikrvnitlak X X X Glukozanatešče X X X HbA1C X X X Lipidogram X X X Ravenprolaktina X X X Ekstrapiramidna X X X X X simptomatika EKG X Preveritiučinkovitost X X X X X Preveritineželeneučinke X X X X X Preveritiupoštevanje X X X X X pravilzdravljenja Zdravživljenjskislog X X X X X (v populaciji otrok je to sicer izjemno redko) (12). Pri bolnikih, ki jih zdravimo z atipični- mi antipsihotiki, moramo spremljati šte- vilne vrednosti (glej tabelo 3). Vse bolnike moramo spodbujati k zdra- vemu življenjskemu slogu, vključno z opuš- čanjem (ali ne pričetjem) kajenja, uravno- teženo prehrano in redno telesno aktivnostjo. Če kljub temu pride do zaskrbljujočega porasta telesne teže ali znakov presnovne- ga sindroma, zamenjamo antipsihotik ali uvedemo zdravila, ki blažijo presnovne zaplete (npr. metformin) oz. napotimo bol- nika k ustreznemu specialistu za uvedbo specifičnega zdravljenja (12). Uporaba dodatnih zdravil O rabi posameznih zdravil pri otrocih in mladostnikih obstaja relativno veliko poda- tkov, o kombinaciji več psihotropnih zdra- vil pa so podatki bolj skopi, zato moramo imeti za uporabo kombinacije zdravil zelo jasne razloge (1). V klinični praksi je pogo- sta raba antiparkinsonikov (npr. biperiden) za blaženje ekstrapiramidne simptomatike. Benzodiazepini se pogosto uporabljajo v začetni fazi zdravljenja akutne psihoze za lajšanje anksioznosti, nespečnosti ali ob pojavu akatizije (12). Razen v prehodni fazi, ko uvajamo nov antipsihotik, kombi- nacija dveh ali več antipsihotikov ni smiselna, saj ni dokazov o učinkovitosti večtirnega antipsihotičnega zdravljenja (1). V primeru hiperprolaktinemije lahko nizek odmerek aripiprazola, ki ga dodamo osnov- nemu antipsihotiku, zniža raven prolakti- na (24). Pri agresiji ali nihanju razpoloženja v klinični praksi včasih dodamo stabiliza- torje razpoloženja, pri depresivnih simp- tomih, ki jih pogosto težko ločimo od nega- tivnih, pa antidepresiv (12). Na zdravljenje neodzivna shizofrenija in klozapin O na zdravljenje neodzivni shizofreniji govo- rimo po neuspešnem zdravljenju z dvema različnima antipsihotikoma v dovolj veli- kem odmerku in dovolj časa (12). Pri odra- sli populaciji naj bi bil eden od preizkuše- nih antipsihotikov risperidon, olanzapin ali amisulprid. Preden uvedemo klozapin, ki je splošno priporočen za zdravljenje neod- zivne shizofrenije, je treba ponovno oceni- ti diagnostični proces, ponovno izključiti zlo- rabo psihoaktivnih snovi ter se prepričati o upoštevanju pravil zdravljenja (10). Na tej točki je smiselno preveriti raven antipsiho- tika v plazmi, saj so raziskave pokazale, da ima 35% odraslih bolnikov z neodzivno shi- zofrenijo subterapevtske plazemske ravni antipsihotika, bodisi zaradi slabega upošte- vanja pravil zdravljenja ali farmakokinetičnih dejavnikov (genetsko pogojena hitra pres- nova, sproženje encimov s strani drugih zdravil ali kajenja) (25). V Sloveniji so te pre- iskave možne na Inštitutu za sodno medici- no Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani. Klozapinu je bila dokazana večja učin- kovitost od drugih antipsihotikov, vendar je zaradi možnih resnih neželenih učinkov rezerviran za bolnike, ki niso odgovorili na zdravljenje z antipsihotiki prvega izbora. Pomembno je sistematično spremljanje neže- lenih učinkov, s poudarkom na kontroli krvne slike zaradi tveganja za agranulocito- zo (12). Klozapinu lahko za ojačanje učinka dodamo dodatni antipsihotik ali lamotri- gin. Če bolnik ne odgovori na te kombinacije, je v literaturi zelo malo podatkov o nadalj- njih farmakoterapevtskih možnostih (10). Psihosocialno zdravljenje Z različnimi psihosocialnimi pristopi dose- gamo različne cilje, v ospredju je izboljša- nje delovanja in kakovosti življenja ter preprečevanje ponovitve bolezni. Potreben je timski pristop – sestava tima je odvisna od potreb posameznega bolnika in njegove družine. Tim poleg otroškega in mladost- niškega psihiatra običajno vključuje klini- čnega psihologa, specialnega pedagoga in učitelje bolnišnične šole, socialnega delav- ca, delovnega terapevta in družinskega 173MedRazgl.2020;59(2): terapevta. Ožji strokovni tim poskrbi tudi za vzpostavitev širše mreže pomoči, ki bo bolniku na voljo po zaključku bolnišnične- ga zdravljenja. Pedagoški delavci so v stiku z bolnikovo šolo, včasih je zaradi bolezni potrebno tudi prešolanje. Socialni delavec je v stiku s pristojnim Centrom za socialno delo, v kolikor je potrebno, spodbudi nude- nje pomoči družini ali iskanje namestitve za otroka oz. mladostnika izven družine (12). S kakovostnim psihoizobraževanjem bolnika in družine izboljšamo razumevanje bolezni, sodelovanje pri zdravljenju in pomagamo razviti strategije, s katerimi svojci prepoznajo bolnikove simptome in se ustrezno odzovejo nanje (1, 12). Osrednji cilji vedenjsko-kognitivne terapije so obvlado- vanje (rezidualnih) pozitivnih simptomov, tesnobe, uravnavanje notranjega dialoga in čustev, krepitev uvida (1, 2). Z učenjem socialnih veščin želimo omiliti negativne simptome. Kognitivni treningi izboljšajo kognitivno in splošno delovanje bolnika. Ukrepi, s katerimi naslovimo pridružene bolezni, kot je zloraba psihoaktivnih snovi, zmanjšajo možnost ponovitve in izboljša- jo funkcioniranje (12). Vključiti moramo vso razpoložljivo podporo za doseganje pono- vne integracije. Bolnika spodbujamo k vrni- tvi v šolo, saj je to manjši stres v primer- javi z morebitnim kasnejšim pomanjkanjem izobrazbe, poklica ali brezposelnostjo. Pomembna naloga otroškega in mladost- niškega psihiatra je, da s pomočjo celotnega tima usmerja izobraževalni proces (1). Sicer redke raziskave psihosocialnih pristopov pri EOS so potrdile, da imajo bolniki eno leto po njihovem izvajanju manj ponovnih spre- jemov v bolnišnico in boljše kognitivno delovanje kot bolniki, ki psihosocialnih ukrepov niso deležni (12). Smernice za zdravljenje shizofrenije pri otrocih in mladostnikih NICE svetuje- jo vsaj deset srečanj z bolnikovo družino v 3–12 mesecih po izbruhu bolezni, na srečanjih je zaželena tudi prisotnost bolnika. Bolniku po smernicah NICE pripada vsaj 16 individualnih obravnav v okviru vedenjsko- kognitivne terapije (13). Dolžina zdravljenja in spremljanja po prvi epizodi Redno jemanje antipsihotikov je ključno za preprečevanje ponovnega izbruha psihoze. Mnoge raziskave pri mladih odraslih ugo- tavljajo, da je že zgodaj v poteku bolezni smiselna uvedba injekcij z dolgodelujočim atipičnim antipsihotikom s podaljšanim sproščanjem, saj se z njihovo pomočjo bistve- no izboljša sodelovanje pri zdravljenju, zmanjša število ponovitev bolezni in izbolj- ša dolgoročna prognoza. Pri otrocih in mla- dostnikih je teh raziskav še zelo malo (6, 20). Približno 20 % ljudi z diagnozo shizo- frenije po prvi epizodi nikoli ne doživi ponovitve bolezni. Zato je zelo pomembno vprašanje, kako dolgo po prvi epizodi je potrebno vzdrževalno zdravljenje z anti- psihotikom. Večina smernic pri odraslih svetuje eno- do dvoletno redno jemanje antipsihotika od dosega remisije dalje, nekatere smernice pa do petletno (10). Smernice NICE za zdravljenje shizo- frenije pri otrocih in mladostnikih svetujejo, naj opozorimo bolnika in starše, da je tve- ganje za ponovitev veliko, če jemanje anti- psihotika opusti prej kot v enem do dveh letih po prvi epizodi. Predlagajo, naj enkrat letno pretehtamo koristi in neželene učin- ke jemanja antipsihotika, po opustitivi zdravila pa bolnika natančno spremljamo še vsaj dve leti, pri čemer smo zlasti pozor- ni na simptome ponovne psihoze (13). Smernice AACAP (American Academy of Child and Adolescent Psychiatry) za zdravljenje shizofrenije pri otrocih in mla- dostnikih ne opredelijo, koliko časa po prvi epizodi je smiselno vzdrževalno zdravljenje z antipsihotikom, opozarjajo pa, da je opu- stitev antipsihotika možna le pri majhnem številu otrok in mladostnikov s shizofreni- jo. Zato v primeru opustitve antipsihotika svetujejo dolgotrajno redno psihiatrično spremljanje (12). 174 SanjaZupanič,MajaDrobničRadobuljac Obravnava prve epizode shizofrenije pri otrocih in … Dolgoročno boljšo prognozo in manj možnosti za ponovitev po prvi epizodi imajo bolniki z akutnim nastopom simptomov, dobrim funkcioniranjem pred boleznijo, visokim inteligenčnim količnikom (angl. intelligence quotient, IQ), pretežno pozitivni- mi simptomi in hitrim odzivom na antipsi- hotično zdravljenje. Tudi pri teh bolnikih je po dosegu remisije potrebno vsaj enoletno zdravljenje z antipsihotikom (2). Idealno je, če nadaljujemo z antipsihotikom, ki je bil uspešen v akutni fazi, in sicer z najnižjim odmerkom, ki je učinkoval v akutni fazi (10). Odmerek znižamo v primeru neželenih učin- kov, ob čemer moramo biti zelo pozorni na morebitno poslabšanje simptomov shizo- frenije (2). Redno psihiatrično spremljanje je smiselno vsaj pet let po prvi epizodi (10). Opuščanje antipsihotika Opuščanje antipsihotika po vsaj enem do dveh letih brez simptomov mora biti poča- sno in nadzorovano. Svetuje se nižanje odmerka za eno četrtino začetnega odmer- ka na mesec. Obiski pri otroškem in mla- dostniškem psihiatru morajo biti v tem obdobju pogostejši, v opazovanje morebit- nega poslabšanja simptomov shizofrenije pa vključeni tudi starši. V primeru poslab- šanja je treba nemudoma dvigniti odmerek antipsihotika. Bolnikom, pri katerih psi- hotični simptomi vztrajajo in niso dosegli polne remisije bolezni, antipsihotika ne ukinjamo (2). Obravnava skupine z visokim tveganjem za psihozo Pri raziskovanju UHR oz. CHR-P se srečuje- mo z različnimi definicijami UHR in CHR-P, veliko heterogenostjo skupin bolnikov in različno opredelitvijo konverzije (od okre- pitve simptomov do izpolnitve kriterijev za diagnozo shizofrenije). Raziskovanje ote- žujejo tudi številne dodatne diagnoze pri teh bolnikih (47 % depresivna epizoda, 13 % generalizirana anksiozna motnja, 13 % socialna fobija, 9 % obsesivno-kompulzi- vna motnja itd.) (1, 26). Pravo epizodo psi- hoze naj bi doživelo 7,4–64% posameznikov iz UHR- in CHR-skupin, večina v prvih dveh letih (1, 27). Pri tem novejše raziska- ve ugotavljajo bistveno nižje stopnje kon- verzije kot starejše, kar vzbuja številne kritike, da imajo UHR- oz. CHR-kriteriji previsoko lažno pozitivno stopnjo, kar posle- dično vodi v nepotrebno zdravljenje, strah in stigmatizacijo (26, 27). Psihotični in njim podobni simptomi so tudi v splošni popu- laciji zelo pogosti. Kar 43% od 1.020 ameri- ških dodiplomskih študentov je na vprašal- niku o prodromu psihoze doseglo vrednost za psihosocialne ukrepe (1). Za zdaj so za odločitev o obravnavi teh bolnikov potrebne nadaljnje raziskave. Trenutno velja, da jih spremljamo, izvajamo psihoizobraževanje in vedenjsko-kogniti- vno terapijo. Antipsihotikov se v tej fazi morebitne bolezni ne poslužujemo. Določene raziskave so pokazale pozitiven učinek ω-3 maščobnih kislin pri teh bolnikih kot tudi pri bolnikih s shizofrenijo. Pri prvih se je zmanj- šala stopnja konverzij v psihozo in izboljša- lo splošno funkcioniranje (12). ZaKLJUČEK Obravnava otrok in mladostnikov s shizo- frenijo zahteva timski pristop, natančno dia- gnostiko, skrbno načrtovanje zdravljenja ter redno spremljanje tako učinkovitosti zdra- vljenja, psihosocialnega funkcioniranja kot tudi morebitnih neželenih učinkov. V obrav- navo morajo biti vključeni starši, skrbniki oz. drugi pomembni bližnji. Dolgoročno sta pomembna prognostična dejavnika čas nezdravljene psihoze ter število ponovitev. Prva psihoza pri otrocih in mladostnikih je v povprečju neprepoznana in nezdravljena bistveno dlje kot pri odraslih, kar je pomem- ben podatek zlasti za zdravnike na pri- marni ravni. Novejše raziskave ugotavljajo bistveno nižje stopnje konverzije v psihozo iz UHR-/CHR-skupin, kot so ugotavljale starejše raziskave, kar vzbuja številne kri- tike o konceptu UHR in CHR. 175MedRazgl.2020;59(2): LITERaTURa 1. ChanV.Schizophreniaandpsychosis:diagnosis,currentresearchtrends,andmodeltreatmentapproaches withimplicationsfortransitionalageyouth.ChildAdolescPsychiatrClinNAm.2017;26(2):341–66. 2. MasiG,LiboniF.Managementofschizophreniainchildrenandadolescents:focusonpharmacotherapy.Drugs. 2011;71(2):179–208. 3. KahnRS,SommerIE,MurrayRM,etal.Schizophrenia.NatRevDisPrim[internet].2015[citirano2018Dec 28].Dosegljivona:https://www.nature.com/articles/nrdp201567 4. WHO.ICD-10Version:2016[internet].WHO;2016[citirano2018Dec28].Dosegljivona:https://icd.who.int/ browse10/2016/en 5. GaebelW.StatusofpsychoticdisordersinICD-11.SchizophrBull.2012;38(5):895–8. 6. HeresS,LambertM,VauthR.Treatmentofearlyepisodeinpatientswithschizophrenia:theroleoflongacting antipsychotics.EurPsychiatry.2014;29(Suppl2):1409–13. 7. AsarnowRF,ForsythJK.Geneticsofchildhood-onsetschizophrenia.ChildAdolescPsychiatrClinNAm.2013; 22(4):675–87. 8. GregoričKumperščakH.Shizofrenijazzgodnjimzačetkom.ZdravVestn.2013:82(6):402–9. 9. Stentebjerg-OlesenM,PagsbergAK,Fink-JensenA,etal.Clinicalcharacteristicsandpredictorsofoutcome of schizophrenia-spectrum psychosis in children and adolescents: a systematic review. J Child Adolesc Psychopharmacol.2016;26(5):410–27. 10. KeatingD,McWilliamsS,SchneiderI,etal.Pharmacologicalguidelinesforschizophrenia:asystematicreview andcomparisonofrecommendationsforthefirstepisode.BMJOpen[internet].2017[citirano2018Dec28]; 7:e013881.Dosegljivona:https://bmjopen.bmj.com/content/7/1/e013881.long 11. WalkupJ.Practiceparameterontheuseofpsychotropicmedicationinchildrenandadolescents.JAmAcad ChildAdolescPsychiatry.2009;48(9):961–73. 12. McClellanJ,StockS.Practiceparameterfortheassessmentandtreatmentofchildrenandadolescentswith schizophrenia.JAmAcadChildAdolescPsychiatry.2013;52(9):976–90. 13. NationalInstituteforHealthandCareExcellence(NICE).Psychosisandschizophreniainchildrenand young people: recognitionandmanagement [internet].NICE;2013 [citirano2018Dec28].Dosegljivona: https://www.nice.org.uk/guidance/cg155 14. FindlingRL,DrurySS,JensenPS,etal.Practiceparameterfortheuseofatypicalantipsychoticmedicationsin childrenandadolescents.AcadPsychiatry[internet].2012[citirano2018Dec28].Dosegljivona:https://www.aacap.org/ App_Themes/AACAP/docs/practice_parameters/Atypical_Antipsychotic_Medications_Web.pdf 15. LeeSK,LeeST.Thelaboratorydiagnosisofautoimmuneencephalitis.JEpilepsyRes.2016;6(2):45–50. 16. RojcB.Avtoimuniencefalitisi,povzročenisprotitelesiprotimembranskiminsinaptičnimantigenom.ZdrVestn. 2017;86:75–85. 17. KogojA,DordevicL.Psihiatričnemanifestacijeprilymskiboreliozi.MedRazgl.1996;35(5):257–64. 18. JamšekM,ŠarcL.Diagnostikainzdravljenjezastrupitevskovinami.MedRazgl.2009;48:101–13. 19. PagsbergAK,TarpS,GlintborgD,etal.Acuteantipsychotictreatmentofchildrenandadolescentswithschiz- ophrenia-spectrumdisorders: a systematic reviewandnetworkmeta-analysis. JAmAcadChildAdolesc Psychiatry.2017;56(3):191–202. 20. StevensGL,DawsonG,ZummoJ.Clinicalbenefitsandimpactofearlyuseoflong-actinginjectableantipsy- choticsforschizophrenia.EarlyIntervPsychiatry.2016;10(5):365–77. 21. SchimmelmannBG,SchmidtSJ,CarbonM,etal.Treatmentofadolescentswithearly-onsetschizophrenia spectrumdisorders:insearchofarational,evidence-informedapproach.CurrOpinPsychiatry.2013;26(2): 219–30. 22. JensenKG,JuulK,Fink-JensenA,etal.CorrectedQTchangesduringantipsychotictreatmentofchildrenand adolescents:asystematicreviewandmeta-analysisofclinicaltrials.JAmAcadChildAdolescPsychiatry.2015; 54(1):25–36. 23. TršinarM,DrobničRadobuljacM.Predpisovanjepsihotropnihzdravilvotroškiinmladostniškipsihiatriji.Med Razgl.2018;57(2):253–61. 24. SáEstevesP,MotaD,CerejeiraJ,etal.Lowdosesofadjunctivearipiprazoleastreatmentforantipsychotic- induced hyperprolactinemia:aliteraturereview.Abstractsofthe23rdEuropeanCongressofPsychiatry;2015 Mar28–31;Vienna,Austria.Issy-les-Moulineaux(France):ElsevierMassonSAS;c2015.p.393–9. 176 SanjaZupanič,MajaDrobničRadobuljac Obravnava prve epizode shizofrenije pri otrocih in … 25. McCutcheonR,BeckK,D’AmbrosioE,etal.Antipsychoticplasmalevelsintheassessmentofpoortreatment responseinschizophrenia.ActaPsychiatrScand.2018;137(1):39–46. 26. vanOsJ,GuloksuzS.Acritiqueofthe»ultra-highrisk«and»transition«paradigm.WorldPsychiatry.2017; 16(2):200–6. 27. SimonAE,VelthorstE,NiemanDH,etal.Ultrahigh-riskstateforpsychosisandnon-transition:asystematic review.SchizophrRes.2011;132(1):8–17. Prispelo26. 1. 2019 177MedRazgl.2020;59(2): 178 DominikKočevar1,NatašaIhanHren2 Starostno spreminjanje mehkih in trdih tkiv obraza odraslih Aging-Related Changes of Soft and Hard Facial Tissues in Adults IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:obraz,odrasli,starostniki,obrazniparametri,izgubazob Človeški obraz je v psihosocialnem smislu najpomembnejši del človeškega telesa. Največji vpliv na videz obraza odraslega človeka imajo spol, etnična pripadnost in starostne spre- membe. Dejavniki, ki vplivajo na staranje obraza oz. povzročajo starostne spremembe, so notranji ali zunanji, pri čemer je eden pomembnejših tudi izguba zob. Staranje pred- stavlja prehod iz stanja, v katerem na obrazu vladajo optimalna razmerja med kostno zgrad- bo in prostornino ter površino mehkotkivne ovojnice, v stanje, v katerem neravnovesje privede do značilnega videza starega obraza. Neravnovesje je posledica starostnih spre- memb tako na ravni okostja obraza kot tudi na ravni mehkih tkiv obraza. Topografske spremembe starajočega se obraza najpogosteje opisujemo v sklopu obraznih tretjin: zgor- nje, srednje in spodnje. Pri tem so pogosto najprej opazne gube, s katerimi pa se v razi- skavah na oddelku nismo ukvarjali. Raziskovalno delo smo usmerili v spreminjanje obraznih razmerij ter obraza kot tridimenzionalne celote, saj gre za slabše raziskano področje. Poznavanje značilnosti starajočega se obraza in njegovo spreminjanje z izgubo zob nam lahko pomagata pravilno izbrati stomatološko in kirurško terapijo. aBSTRaCT KEYWORDS:face,adults,elderly,facialparameters,toothloss Psychosociologically, the human face is the most important part of the human body. Facial appearance is most prominently influenced by sex, ethnicity, and aging. Aging is a mul- tifactorial process and may be interpreted as an interaction between intrinsic and extrin- sic factors. Aging of the face represents a transition from youth, where there is an optimal relationship between bone morphology, volume and surface area of the soft tissue enve- lope, to the imbalances between these components that lead to the stigmata of the aged face. Causes for these imbalances can be found in the changes of the facial skeleton and soft tissues of the face. Apart from aging, tooth loss is a factor that greatly influences face appearance. Topographical changes of the aging face are most commonly described in the context of facial thirds: upper, middle and lower. Usually, the first noticeable changes 1 DominikKočevar,dr.dent.med.,Kliničnioddelekzamaksilofacialnoinoralnokirurgijo,Kirurškaklinika,Univerzitetni kliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta2,1000Ljubljana;dominik.kocevar@gmail.com 2 Prof.dr.NatašaIhanHren,dr.med.,dr.dent.med.,Katedrazamaksilofacialnoinoralnokirurgijo,Medicinskafakulteta, Univerzav Ljubljani,Hrvatskitrg6,1000Ljubljana;Kliničnioddelekzamaksilofacialnoinoralnokirurgijo,Kirurška klinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta2,1000Ljubljana 179MedRazgl.2020;59(2):179–92 • Pregledni članek gled sprememb obraza, ki jih povzroči sta- ranje. V okviru sprememb bomo razložili starostne spremembe mehkih in trdih tkiv obraza. Podrobneje bomo predstavili tudi do zdaj objavljeno literaturo na temo spre- memb obraznih parametrov ob staranju in njihovega vpliva na videz starostnikov. Ob tem bomo predstavili tudi rezultate svojih raziskav. ZNaČILNOSTI OBRaZa Skozi zgodovino je bilo večkrat pred- postavljeno, da je za obrazno estetiko pomembna predvsem simetrija. V resnici je ideal popolne simetričnosti struktur nedosegljiv. Stopnja asimetrije med obema stranema obraza je odvisna predvsem od stopnje kostne razvitosti, razporeditve maščevja in mišične aktivnosti na posa- mezni strani, k asimetriji pa pripomorejo tudi patološka stanja, kot so pareza obraz- nega živca in stanja po poškodbah (1). V splošnem naj bi pri obrazu mladostni- ka veljalo, da je estetsko, če je navpična linija skozi zunanja očesna kota enaka širini vratu, navpična linija skozi notranja očesna kota pa enaka širini nosu, da so usklajene obrazne tretjine in je obrazni profil skladen (1, 2). Obraz običajno raz- delimo na tretjine (slika 1). Zgornja tret- jina vključuje čelo in obrvi, njeno zgornjo in spodnjo mejo pa predstavljata meja lasišča in glabela. Srednja tretjina vklju- čuje oči, nos in lice ter meji na glabelo zgo- raj in narastišče nosne kolumele (lat. sub- nasale) spodaj. Spodnjo tretjino omejujeta nosna kolumela in najbolj spodnja točka brade (lat. menton). S pomočjo linije ustne reže (lat. stomion) jo lahko še dodatno raz- 180 DominikKočevar,NatašaIhanHren Starostno spreminjanje mehkih in trdih tkiv obraza odraslih are skin wrinkles, which is also the most researched area with regard to facial changes. Our research was, however, focused upon changes of the facial parameters and face as a whole three-dimensional unit. Understanding facial characteristics of the aging face and its changes with tooth loss can be of great benefit when deciding on what is treat- able by dental procedures and what by surgery. UvOD Obraz je najbolj izpostavljen del človeške- ga telesa. S funkcijskega stališča je pomem- ben zaradi mimike, ki je izraz čustev, in zara- di življenjsko pomembnih funkcij, ki se odvijajo v povezavi z njim (sluh, vid, voh, dihanje, požiranje). Obraz z ustno votlino predstavlja križišče dihanja in požiranja, poleg tega ustna votlina predstavlja reso- nančni prostor govoru, jezik pa je tudi oku- šalni organ. V psihosocialnem smislu je obraz najpomembnejši del telesa. Predstavlja izhodišče za medsebojno prepoznavo, vzpo- stavitev prvega vtisa o človeku in pomem- bno določa privlačnost med ljudmi. Današnja družba z vedno močneje izraženimi zahte- vami po lepem postavlja ideal popolnosti. Ohranitev skladnega, harmoničnega in privlačnega obraza kljub staranju je v zad- njih desetletjih postala želja vse večjega šte- vila ljudi. Zaradi tega sta estetska kirurgi- ja in dermatologija razvili številne postopke pomlajevanja. Na eni strani gre za nekirur- ške metode, kot so laser, polnila in derivati toksina botulina, ki so usmerjeni v glajenje gub in izboljševanje tonusa mehkotkivnega obraznega pokrova, na drugi strani pa za kirurške metode, ki tradicionalno z zmanj- ševanjem površine kože in zategovanjem mimičnih obraznih mišic skrbijo za meh- kotkivne spremembe starajočega se obraza. Tako ene kot druge v osnovi niso usmerje- ne v korekcije starostnih sprememb obraz- nih kosti in obraznih razmerij. Tudi pomen ohranjanja zob, ki zagotavlja manj kostnih sprememb čeljustnic, je na tem področju pogosto premalo poudarjen. V nadaljevanju bomo podali pregled vplivov na videz obraza posameznika in pre- ši, izrazitejši lični jagodici in izrazita spod- nja čeljust s poudarjeno brado in linijo spodnje čeljusti. Brada je tako pri moških v liniji ali pred linijo spodnje ustnice, med- tem ko je pri ženskah za linijo spodnje ustni- ce. Usta moških so večja, ustnične rdečine pa ožje. S staranjem se še stanjšajo. Obrvi so za razliko od ženskih bolj ravne in se nahajajo malo nižje. Oči so pri ženskah vide- ti bolj okrogle in s tem malo večje. Večkrat so pri moških prisotne prečne kožne gube čela. Kosti in mišice so pri moških bolj robu- stne. S staranjem pri obeh spolih mehka tkiva lica rotirajo od zgoraj navzdol in iz lateralnih delov proti medialnim (4). Skomina in sodelavci so z raziskavo na slovenski populaciji mladih odraslih in starostnikov potrdili, da se že pri mladih odraslih moški in ženski obraz značilno razlikujeta v večini obraznih parametrov. Mlade ženske imajo manjši obraz od mla- dih moških, prav tako pa je ta tako ožji kot 181MedRazgl.2020;59(2): delimo na področje zgornje ustnice ter področje spodnje ustnice in brade (1, 3). Spol kot dejavnik videza obraza Spol je poleg etnične pripadnosti in sta- rostnih sprememb dejavnik, ki najbolj vpli- va na videz obraza človeka. Naravni pojav, za katerega so značilne telesne in vedenj- ske razlike med spoloma, se imenuje spol- ni dimorfizem. V splošnem je značilno, da imajo žen- ske bolj izstopajoče poteze v zgornjem delu obraza, medtem ko so prehodi v nižje dele obraza bolj nežni. Moški imajo za razliko bolj kvadraten obraz z ostrejšimi linijami in močnejšimi čeljustnicami, s tem pa večjo usklajenostjo med obraznimi tret- jinami. Dve glavni značilnosti ženskega obraza sta poudarjena zgornja obrazna tret- jina in izrazitost ličnic ter posledično lic. Tri značilnosti, ki prevladujejo na moškem obrazu, so nos, ki je širši in dalj- Slika 1. Fotografija starostnika od spredaj (angl. enface) s prikazomobraznihtretjin,kijihsestavljajo: Tr –lasišče(lat.trichion),Zg.−zgornja,G –glabela, Sr.−srednja,Sn –predelpodnosom(lat.subnasale), St –usta(lat.stomion),Sp.−spodnja,Me –brada (lat.menton),(Prirejenopo:Značilnostiobrazasta- rostnikov) (4). Slika 2.Primertridimenzionalnihposnetkovobraza. Levozgoraj –mladaženska;desnozgoraj –ozoblje- nastarostnica;levospodaj –mladmoški;desnospo- daj – ozobljen starostnik (Prirejeno po: Obrazne razlikemedspolomaprimladihodraslih)(5). krajši. Imajo tudi krajšo zgornjo ustnico in krajši nos. Pri primerjavi starostnic s sta- rostniki so razlike obraznih parametrov še večje kot pri primerjavi mladih odraslih (5). V raziskavi kavkaške populacije so ugo- tovili, da staranje privede do podobnih sprememb obraznih parametrov pri obeh spolih. Obraz postane bolj okrogel, zmanj- ša se njegova izbočenost, poveča se vidnost obraznih gub in žlebov, najbolj izrazito v periorbitalni regiji in spodnjem delu obraza. Moški obraz naj bi bil podvržen večjim starostnim spremembam, splošen spolni dimorfizem pa s staranjem narašča, kar se ujema z rezultati Skomine in sode- lavcev (5, 6). Etnična pripadnost kot dejavnik videza obraza Znano je, da je videz obraza etnično pogo- jen. Za kavkaško raso je v splošnem znači- len normalen odnos med čeljustnicama (ortognatski profil) z rahlo tendenco k retro- gnatizmu. Za ličnici ni značilna opazna izbočenost kot npr. pri afroameriških popu- lacijah. Nosna odprtina (lat. apertura priri- formis) je ozka, zato je tudi sam nos manj- ši (7). Tudi znotraj kavkaške rase, kamor spadajo Slovenci, obstajajo razlike med obrazi mladih glede na etnično pripadnost. Tako se obraz mladega Slovenca potrjeno značilno razlikuje od obraza povprečnega mladega Valižana. Pri Slovencih je značil- na večja nagnjenost k razredu III kostnega odnosa med zgornjo in spodnjo čeljustni- co (8). Rossi in sodelavci so ugotovili, da so moški iz kavkazijske rasne skupine podvr- ženi bolj zgodnjim in obsežnejšim staros- tnim spremembam obraza v primerjavi z Azijci, Latinskoameričani in Afroameri- čani (9). Starostne značilnosti videza obraza Proces staranja obraznih struktur lahko v grobem razdelimo na notranje in zunanje staranje. Notranje staranje Notranje staranje je fiziološki proces. Pove- zano je s hormonskimi in biokemijskimi spremembami, ki so pod vplivom genetske zasnove posameznika. Dogaja se neodvisno od drugih (zunanjih) dejavnikov in ima največji vpliv. Tega vidika staranja ne more- mo spreminjati (10). Vključuje upad proiz- vodnje kolagena, zato je koža manj čvrsta. Zmanjša se tudi proizvodnja elastina, kar kožo naredi manj elastično. Počasnejše je pregrajevanje (angl. turnover) keratinocitov kože, zato koža izgubi sposobnost zadrže- vanja vode. Pride do atrofije maščevja oz. programirane celične smrti maščobnih celic in atrofije mišic ter do pojava gub zara- di njihovega stalnega krčenja (11). Slabiti začnejo vezi in mreže vezi, predvsem zara- di poslabšanja interfascikularne lubrikaci- je, kar privede do povešenja maščobnega tkiva (12). Starostno pa pride tudi do kostne resorpcije in remodelacije (13). Nekateri ljudje se ne glede na zunanje vplive starajo bolje, torej z manjšimi spre- membami kot drugi. Zanje so v mladosti značilne predvsem močnejše obrazne kosti, ki se v procesu staranja kasneje resorbira- jo do mere, ko mehka tkiva izgubijo potre- bno oporo. Sem spadajo izrazitejši supraor- bitalni del, ličnica, zgornja čeljustnica in linija spodnje čeljustnice (14). Staranje moškega in ženskega obraza sledi enakim zakonitostim, vseeno pa obstajajo razlike med spoloma zaradi vpliva zaščite obraz- nih dlak pri moških, večje količine mehkih tkiv na moškem obrazu, večje starostne resorpcije kosti pri ženskah in drugačnih hormonskih vplivov pri ženskah v primer- javi z moškimi (15). Zunanje staranje Zunanje staranje je povzročeno z dejavni- ki, ki dodatno okrepijo fiziološke procese notranjega staranja. V splošnem je mogo- če na te dejavnike precej dobro vplivati (10). Med vplivi okolja je izpostavljenost son- čnim žarkom, predvsem ultravijoličnemu 182 DominikKočevar,NatašaIhanHren Starostno spreminjanje mehkih in trdih tkiv obraza odraslih (slika 3) (20). Nošenje totalnih ali delnih pro- tez poveča hitrost resorpcije alveolarnih grebenov čeljustnic, po drugi strani pa zobni vsadki kot nosilci nadomestkov v pri- merjavi z nošnjo totalne zobne proteze zmanjšajo resorpcijo čeljustne kosti kar do 20-krat (21). Zelo pomemben dejavnik zunanjega staranja je izguba zob. Ta je največkrat po- sledica poškodbe ali bolezni zobnih in obzobnih tkiv (22). Pregrajevanje kosti je povezano s funkcionalno potrebo posa- meznega telesnega dela. Če dražljaj, v našem primeru zob s parodontalnim ligamentom, izgine, pride do pregrajevanja kosti v smeri resorpcije in atrofije čeljustnic. Z izgubo zob se tako začne nepovratna resorpcija zobnih odrastkov in kostnine čeljustnic predvsem v navpični smeri, v zgornji čeljustnici pa tudi lični smeri. Ta proces je znan kot atro- fija čeljustnic (21). Izguba podpornih trdih tkiv (čeljustnic in zob) obraza močno vpli- va na postavitev mehkih tkiv. To vodi v nastanek gub in kompenzatorne mehan- izme mimičnih mišic (23). Pri osebah z ohra- njenim zobovjem obrazna višina ostane dokaj nespremenjena, medtem ko se z izgu- bo zob ta zmanjša (24). Med dejavnike, ki imajo ugoden vpliv na staranje, spadajo kakovostna prehrana, nizek nivo stresa, odsotnost depresije, visok socialni status in odsotnost sistemskih bolezni. Natančnost, količina in primerjalna vrednost podatkov o moči vpliva teh dejavnikov niso znane (11). Starostne spremembe obraznih tkiv Staranje predstavlja prehod iz stanja, v kate- rem na obrazu vladajo optimalna razmer- ja med kostno morfologijo in prostornino ter površino mehkotkivne ovojnice, v sta- nje, v katerem neravnovesje privede do značilnega videza starega obraza. Gre za rezultat sočasnih sprememb, ki se dogaja- jo v obraznem okostju in okolnih mehkih tkivih. Spremembe se začnejo pri razli- 183MedRazgl.2020;59(2): sevanju, najpomembnejša. Tobak ima takoj za ultravijoličnim sevanjem najmočnejši vpliv na makroskopsko staranje kože (16). Veter in suh zrak kožo dehidrirata in vpli- vata na nastanek gub. Alkohol pospeši pro- ces staranja prek tvorbe citotoksičnih snovi. Negativno naj bi na staranje vplival tudi nizek indeks telesne mase (ITM) (17). Orto- dontska terapija v odraslosti, ki lahko s spremembo položaja in nagiba zob vpli- va na podporo mehkih tkiv v perioralnem predelu in s tem spremeni videz obraza, spada med iatrogene vplive na staranje (18). Med slednje prav tako uvrščamo zdra- vljene in nezdravljene dentofacialne nepra- vilnosti, ki spremenijo proces staranja posameznika. Plastične operacije obraza, uporaba polnil in inaktivacija žvečnih mišic s toksinom botulinom prav tako vplivajo na proces staranja (19). Oskrba čeljustnic z zob- nimi nadomestki lahko izboljša spremenjen videz obraza po izgubi zob, vpliva pa tudi na resorpcijo kostnega tkiva čeljustnic Slika 3. Vplivtotalnezobneprotezenavidezobra- zastarostnikav profilu –grezaprimerjavodvehtri- dimenzionalnihposnetkovobrazaistegastarostnika, pričemerjerožnatabarvamaskeposnetekbrezpro- tez,rumenabarvamaskepaposnetekz zgornjoin spodnjoprotezov ustih(Prirejenopo:Značilnosti obrazastarostnikov) (4). čnih starostih in se odvijajo različno hitro ter drugače pri ljudeh različnih etničnih skupin (25). Prav zato je težko natančno določiti, spremembe katerih struktur odlo- čilno in v največji meri vplivajo na značil- nosti starajočega se obraza (26). Pomembno je tudi dejstvo, da je prispevek posameznih sprememb zaradi razlik v anatomiji v razli- čnih delih obraza različen. Obraz mladost- nika je značilno na videz visoko poln, obraz starostnika pa je videti izčrpan, pogreznjen in mlahav. Starostne spremembe se zgodi- jo na vseh plasteh obraza, in sicer najprej z okostjem (27). Starostne spremembe okostja Starostne spremembe obraznih kosti so dobro znane in v veliki meri vplivajo na spremembe videza starajočega se obraza. Ob rojstvu je obrazno okostje še nedokončno razvito, hrustančne strukture so mehke in prožne. Končna razvojna oblika obraznega okostja in hrustanca je dosežena v zgodnji odrasli dobi (27). Med odraščanjem se celo- ten obraz podaljša, poglobi v profilni rav- nini in razširi. Specifične spremembe so: povečana protruzija glabele, povečanje supraorbitalnih grebenov, lateralna razšri- ritev orbit, poglobitev in lateralno poveča- nje ličnic, povečanje nosu v vseh smereh in povečanje spodnje obrazne tretjine (24). Dolgo je bila splošno sprejeta teorija Enlowa o stalni rasti obraza, tudi v odraslosti. Kasneje je bilo potrjeno, da širjenje in dalj- šanje kostne osnove med odraslostjo sicer res poteka, kar potrjujejo tudi antropometrične meritve, vendar pa v specifičnih predelih pri- haja tudi do obsežne kostne resorpcije. Poleg tega naj bi staranje privedlo do rotacije obraznih kosti v smeri urinega kazalca v odnosu do kostne možganske baze (gle- dano z desnega profila) – Lambrosova teo- rija (28). Starostne spremembe se začnejo ob koncu 30. let in so po navadi opisane kot sindrom starajočega se obraza (1). Novejša prospektivna raziskava z metodo CT je ugotovila močnejše spremembe okostja pri 40. in 50. v primerjavi s 30. in 70. leti življenja (29). Razlike v kostni resorpciji med moškimi in ženskami so prisotne, a so sta- tistično neznačilne (23). Resorpcija je naj- izrazitejša v zgornji in spodnji čeljustnici (24). V nasprotju z ustaljenimi dogmami pride do izgube ličnega dela kostnine čeljus- tnic ne glede na stanje ozobljenosti. Sama izguba zob pa je odločilna za resorpcijo čeljustnic v navpični smeri (30). V periorbitalni regiji se začnejo zgodaj izražati resorptivne spremembe spodnje- stranskega očničnega roba, medtem ko je zgornje-srednji del podvržen resorpciji šele v višji starosti. Od spola neodvisna resorp- cija orbitalnega roba, ki neposredno pome- ni tudi razširitev očnične odprtine, pomem- bno zmanjša podporo orbitalni vsebini, kar spremeni mehkotkivna razmerja (31). Pri obeh spolih se zmanjša kot, ki ga opisuje nosni koren (oz. glabelarni kot), kar povzroči upad medialnega dela obrvi in posredno povzroči nastanek glabelarnih gubic (25). V predelu srednje tretjine obraza je za oba spola značilen pomik zgornje čeljustnice navzad in zmanjšanje maksilarnega kota za približno 10° med 30. in 60. letom (32). S tem je povezana izguba projekcije zgornje čeljus- tnice in premik baze retinirajočih vezi in tako izguba podpore mehkih tkiv pod spod- njim robom orbite (23). Slednje botruje nastanku t. i. tear-trough deformity, malarnega hribčka in prominentnega nazolabialnega žleba (25). Ličnica je podvržena najmanjšim spremembam v tej regiji (23). Poglobitev nazolabialnega žleba prav tako sledi kostni resorpciji v globini (31). Shaw in Khan ter sodelavci so ugotovili, da se apertura nosne votline s staranjem poveča, in sicer najbolj na račun resorpcije maksile, pride pa tudi do zmanjšanja piriformnega kota (25, 32, 33). Vse to vpliva na posterioren premik alarne baze in poglabljanje nazolabialnega žleba. Zaradi enakega vzroka upade tudi sprednja nosna spina, kar se kaže v retrakciji kolu- mele in rotaciji konice nosu ter navidez- 184 DominikKočevar,NatašaIhanHren Starostno spreminjanje mehkih in trdih tkiv obraza odraslih nemu podaljševanju tega (23). Resorpcija spodnje čeljustnice ne vpliva na njeno širi- no v zadnjem delu, se pa pri obeh spolih močno poveča kot spodnje čeljustnice (izgublja se značilen oster izgled spodnje- ga roba obraza) (25). Višina navpične veje spodnje čeljustnice in dolžina ter širina nje- nega telesa se močno zmanjšajo (34). Značilni predeli resorpcije so še nad brado in na spodnjem robu mandibule v predelu pre- molarjev (angl. pre-jowl area) (31). To vpli- va na podporo mehkih tkiv v spodnji obra- zni trejini in pripomore k nastanku gub tega predela. Najbolj opazno je povešenje pred- maseterične maščobne blazinice (angl. jowl). Resorpcija spodnje čeljustnice posredno vpliva tudi na starajoč izgled vratu, saj pri- pomore k povešenosti platizme in mehkih tkiv vratu. Starostne spremembe mehkih tkiv Kompleksnost mehkih tkiv na obrazu je večja kot v preostalih delih telesa. Razlog leži v aktivnih gibih mehkih tkiv, ki se na obrazu dogajajo nad in okoli kostnih votlin, očesne in predvsem ustne. Obrazne mišice, ki to omogočajo, so ujete med različne sloje mehkih tkiv (35). V splošnem so mehka tkiva na obrazu organizirana v pet različnih slo- jev, ki potekajo neprekinjeno z vratu na skalp. Od zunaj navznoter si sledijo koža, podkožje, mišično-aponevrotični sloj, suba- ponevrotični sloj in globoka fascija ali pokostnica (lat. periost). Prvim trem slojem pravimo tudi zunanji sloj strukturne povrh- nje fascije (27). Vsi sloji so med seboj pove- zani in na specifičnih delih obraza pritrjeni na obrazno okostje. To omogočajo pravo- kotno na sloje potekajoče retinirajoče vezi, ki se pritrjujejo na globoko fascijo (35). Opisanih pet slojev je groba razporeditev mehkih tkiv, ki je najbolj jasno vidna v pre- delu skalpa in čela. V nekaterih regijah lahko razporeditev variira (36). Najznačilnejša oblika je prisotna v predelu očesne, nosne in ustne votline. Na teh delih so mehka tkiva spremenjena, saj nimajo zadostne podpore globokega fascialnega sloja, kosti pa pod- pirajo ta tkiva le na robovih votlin. Prisotni so le povrhnji trije sloji, mišični sloj je orga- niziran v obliko sfinktrov. Retinirajoče vezi, ki so v drugih delih ena izmed najpo- membnejših struktur, so zgoščeno prisot- ne le v predelih zunanjih robov votlin (27). Omenjeno predstavlja bistveno razliko v stabilnosti fiksiranih regij nad kostmi od visokomobilnih regij mehkotkivnih pokro- vov nad kostnimi votlinami (31). Koža s staranjem postane tanjša, sploš- čena, manj elastična in arhitekturno manj urejena, pride pa tudi do atrofije zunajce- ličnega matriksa. Staranje kože lahko raz- delimo na kronološko in fotoinducirano. Pomemben učinek na staranje imajo tudi sila teže in mimične mišice, ki s svojim spe- cifičnim in ponavljajočim delovanjem pov- zročijo popuščanje kolagenskih vlaken in tanjšanje kože (37). Ker je anteriorno pritr- ditev kože na mimične mišice direktna in močna, nastanejo starostne kožne gube tu hitreje in pogosteje kot v lateralnem delu obraza. V globini koži sledi podkožje. Delimo ga na podkožno maščevje, značil- no urejeno v maščobne blazinice in kožne vezi (angl. fibrous retinacular cutis), ki so končni del retinirajočih obraznih vezi. Pri mladih so meje med maščobnimi blazini- cami prostemu očesu zabrisane. Vsaka bla- zinica daje prostornino in stabilnost ter tako pripomore h generalno zaobljenemu vide- zu obraza. S staranjem se oblikujejo številne vdolbine in izbokline, ki meje jasno naka- zujejo. To se zgodi, ker se zaradi kostne resorpcije spreminjajo mesta narastišč vezi, s tem pa njihova lokacija in potek, kar pri- vede do nefizioloških obremenitev. S sta- ranjem se utrudijo tudi mreže vezi, ki držijo maščevje v svojih predelkih v povrhnji fasciji, prav tako pa se tudi ukrivijo pod vpli- vom napenjanja mišic in delovanju sile teže, kar povzroča na zunaj opazno pove- šanje maščobnih blazinic (npr. izraženje predmaseterične maščobne blazinice; angl. jowl) (26). Mišični sloj s starostjo atrofira, 185MedRazgl.2020;59(2): pri čemer naj bi bile mimične mišice pri- zadete v manjši meri (predvsem zaradi nji- hovega stalnega delovanja pri mimiki obraza) kot pa žvečne mišice. S staranjem se mišice podaljšajo, poveča se njihov tonus in zmanjša amplituda gibov. Klinični uči- nek sprememb je otrditev mišic z manjšim razponom delovanja in trajnim krčem, kar povzroči prestavljanje maščobnih blazinic, poudarjanje kožnih gub in preobrazbo dina- mičnih kožnih linij v statične (38). Mišič- nemu sloju sledi subaponevrotični. Gre za zelo kompleksno plast, ki vsebuje meh- kotkivne prostore, retinirajoče vezi, globoko plast intrinzičnih mišic (v svojem poteku iz kostnih narastišč superficialne pripoje prečkajo to plast) in veje obraznega živca (31). S staranjem prihaja do sprememb v sestavi maščevja, povečanja mehkotkivnih pro- storov in slabljenja sistema obraznih fibroz- nih vezi, kar se odraža kot povečano bočenje mehkih tkiv nad področji mehkotkivnih prostorov (35). Najgloblja mehkotkivna plast je globoka fascija. V primeru, da se nahaja neposredno na kosti, je sestavljena le iz periosta. V delih obraza, kjer kosti prekri- vajo žvečne mišice, temporalis in maseter (predvsem lateralni del), pa jo gradi fascial- na ovojnica teh mišic. V predelih kostnih votlin jo zamenja premična sluznica, ki sestavlja omenjene votline (očesna veznica, ustna sluznica) (31). Ta plast spreminja svojo lokacijo v prostoru v odvisnosti od resorpci- je ali apozicije kosti. S tem se spreminja baza retinirajočih ligamentov, kar je eden od glavnih vzrokov za nastanek nefiziolo- ških obremenitev, hitrejše slabitve funkci- je in zato povešenje mehkih tkiv obraza. ZNaČILNOSTI vIDEZa STaRaJOČEGa SE OBRaZa Zgornja tretjina obraza V zgornji obrazni tretjini obraz mladostni- ka zaznamujejo dobro definiran supratar- zalni žlebič, odsotnost prevelike količine kože vek, gubic, nabiranja maščob in perior- bitalnih žlebičev. S staranjem se zgodijo šte- vilne spremembe. Večina teh postane močne- je opaznih v četrtem in petem desetletju (39). Zaradi pomika lasišča navzgor ter obrvi navzdol pride do navideznega podaljšanja zgornje obrazne tretjine. Na čelu se kot po- sledica delovanja čelne mišice (lat. m. fron- talis) pojavijo vodoravne glabelarne gubice, krčenje m. corrugator supercilii pa povzroči pojav vertikalnih glabelarnih gubic. Že pri 30. letih postane opazen padec obrvi pod supraorbitalni rob in s tem nabiranje kože nad zgornjo veko (40). To je posledica delo- vanja lateralnih vlaken krožne očesne miši- ce (lat. m. orbicularis oculi) in m. corrugator supercilii. Delni razlog nosi tudi pomanj- kanje vektorja, ki bi bil usmerjen navzgor, saj čelna mišica v tem delu ni dovolj močna. Povesi se tudi retroorbikularna maščobna blazinica (angl. roof), kar je delno posledi- ca kostne resorpcije, delno pa popuščanja orbikularnih ligamentov in delovanja kro- žne zapiralke očesa in čelne mišice. Opazne postanejo tudi prečne nazalne kožne linije zaradi delovanja m. procerusa (39). Srednja tretjina obraza Srednjo obrazno tretjino lahko razdelimo na predel lica in predel nosu. Predel lica je tri- kotne oblike in omejen zgoraj s pretarzal- nim delom spodnje veke, medialno s stran- sko steno nosu in nazolabialnim sulkusom, lateralno pa s predelom, kjer lični mostiček prehaja v telo ličnice. Meji na tri anatom- ske votline, kar je poleg omejene kostne pod- pore razlog za strukturno šibkost mehkih tkiv v tem področju. Dodatno na izraženost procesa staranja na licu vplivajo še močno spremenjena sestava in arhitektura mehkih tkiv v predelu votlin, posteriorna inklina- cija okostja v primerjavi s prominentno izra- ženostjo spodnjega orbitalnega roba in močna retruzija, ki je rezultat resorpcije zgornje čeljustnice s staranjem (ta poteka močneje medialno in inferiorno) (31). Gladka in rahlo izbočena (kerubična) mehkotkivna površina srednje obrazne tret- jine je značilna posebnost obraza mladost- 186 DominikKočevar,NatašaIhanHren Starostno spreminjanje mehkih in trdih tkiv obraza odraslih nika, daje mu svežino. S staranjem pride do izravnave ali celo nastanka vdolbin v meh- kih tkivih. Zaradi oblikovanja vidnih kož- nih sulkusov – nazojugularnega, palpe- bromalarnega in srednjeličnega – pride do očitne razdelitve tega predela, ki daje obra- zu značilen utrujen izgled (slika 4). S staranjem pride tudi do navideznega nižanja meje med licem in spodnjo veko. Karakteristično je pri mladih opazen le infratarzalni žleb, zato je za mlade značil- na t. i. visoka meja med licem in spodnjo veko. S staranjem se poleg infratarzalnega izrazi še en žleb, postavljen bolj spodaj. Na medialni strani ga formira nazojugularni žleb, na lateralni strani pa palpebromalar- ni žleb. Ker postane vse bolj izrazit, ga napa- čno interpretiramo kot infratarzalni žleb in postane »nova« meja med spodnjo veko in licem. To je temelj za napačno izrazoslovje glede obraza starostnika, ki opisuje karak- teristiko nižanja meje med licem in spod- njo veko s staranjem (31). Pri 60. letih se izraziteje pojavi povešenje lateralnega kan- talnega kompleksa (1). Ena od bolj značilnih starostnih sprememb je oblikovanje nazo- 187MedRazgl.2020;59(2): labialnega sulkusa, ki je posledica spre- memb maščobnih blazinic, kostne resorp- cije in trakcije spodaj ležečih mišic facialne ekspresije. K temu pripomorejo tudi spre- membe orbitalnega roba, vezi, krožne oče- sne mišice in superficialnega mišično-apo- nevrotičnega sistema (26). Pri 60. letih postane vse bolj opazna medialna maščobna blazinica pod veko, ki se prevesi preko orbi- talnega roba (prvotno prekrito z mehkimi tkivi lica). To da videz podaljšanja in pove- čanja spodnje veke (31). Pride tudi do obli- kovanja malarnega hribčka, ki je posledica retruzije zgornje čeljustnice, upešanja lične in orbikularne vezi in s tem upada mehkih tkiv, sprememb orbitalnega roba in mašč- obnih blazinic tega predela (26). Camp in sodelavci so raziskovali zgoraj opisane spre- membe periorbitalne regije s staranjem pri ženskah in jih kvantificirali (41). Za spremembe nosu je značilno, da kosti, hrustanec, mišice in ostala mehka tkiva nosu postanejo tanki in šibki. Značilno je, da se zgornji in spodnji lateralni nosni hrustan- ci razmaknejo zaradi šibenja vezi. Opazne spremembe pri starejših (predvsem pri 60. Slika 4. Levojeprikazanarazdelitevpodročijlicapriobrazustarostnika:segmentspodnjeveke –vijolično, malarnisegment –modro,nazolabialnisegment –rumeno.Desnosoprikazaneznačilnetopografskesta- rostnespremembeobrazapristarostnici:rdeče –povešenjetkivv predeluobrvi,rumeno –gubice,vijoli- čno –nazolabialnižleb,svetlomodro –labiomentalnižleb,modro –povešenjepredmaseteričnemaščobne blazinice(angl.jowl). letih in kasneje) so povešenje konice nosu, podaljševanje nosu, zmanjšanje nazolabial- nega kota in zoženje nosnic. Povešenje je primarno povzročeno zaradi intrinzičnega slabljenja spodnjih lateralnih hrustancev in ostalih podpornih mehanizmov. Značilno je tudi bolj vidno okostje in hrustančevina nosu zaradi tanjšanja kože (1). Sforca in sodelavci so ugotovili, da starost statistično značil- no vpliva na podaljšanje nosu in širjenje njegove zunanje površine, zmanjša pa se nazolabialni kot (42). V kitajski raziskavi so preiskovali, kaj so najznačilnejši kazalniki staranja obraza in jih poskušali kvantifici- rati. Ugotovili so, da se največ sprememb zgodi v predelu ust, nosu in oči. Usta in nos se razširijo, razdalja med nosom in usti (lahko bi jo enačili z dolžino zgornje ustni- ce), se poveča in kotički očes upadejo (43). Do enakih ugotovitev smo prišli tudi v svoji raziskavi o značilnostih obraza slovenskih starostnikov (44). Spodnja tretjina obraza V spodnji obrazni tretjini z naraščajočo povešenostjo kože, resorpcijo čeljustnic in tanjšanjem subkutanega sloja maščevja prihaja do značilnega pojava odvečne kože in mehkih tkiv v spodnji obrazni tretjini, kar zabriše mladosten videz ostrih linij spodnje čeljustnice (45). Povešenje brade in obliko- vanje predmaseterične maščobne blazini- ce zabrišeta mladosten videz ostrih linij spodnje čeljustnice, ki pri mladih značilno delijo obraz od vratu. Manjše gubice okoli ust se začnejo pojavljati že pri 40. letih, večje spremembe, opisane v nadaljevanju, pa v 60. letih (1). Starostno pride do podaljša- nja zgornje in spodnje ustnice in posledi- čno razkritja spodnjih zob pri nasmehu (46). Iblher in sodelavci so preiskovali spremembe predela ob ustih pri staranju. Ugotovili so, da je glavni proces staranja ustnic prerazporeditev strukture tkiv tako, da zgornja ustnica značilno pridobi dolži- no in se obenem zato stanjša. Celotna pro- stornina mehkih tkiv se ne spreminja (47). V dveh drugih raziskavah so poleg našte- tega ugotovili še tanjšanje ustničnih rde- čin s starostjo in širjenje predela ob ustih (48, 49). S staranjem se ustna kota povesi- ta in oblikuje se kožni žleb, ki poteka od ust- nega kota proti spodnjemu robu spodnje čeljustnice – labiomandibularni žleb (50). Ena od značilnejših sprememb je premik predmasterične maščobne blazinice pod spodnji rob spodnje čeljustnice (angl. for- mation of jowl). Razlog je razteg spodnjega dela predmasetrnega prostora in premik mehkih tkiv pod telo spodnje čeljustnice (35). Na vratu se pojavi izguba cervikomentalnega kota (< 90°) oz. prevelika polnost submen- talne regije – podbradek in upad tkiv brade. NašE UGOTOvITvE O SPREMEMBaH OBRaZNIH RaZMERIJ PRI STaRaNJU Pri starajočem se obrazu so pogosto najprej opazne gube, s katerimi pa se v raziskavah nismo ukvarjali. Svoje raziskovalno delo smo usmerili v spreminjanje obraznih raz- merij in obraza kot tridimenzionalne celo- te. Pri pregledu nismo našli člankov, ki bi se osredotočali na obraz kot celoto, našli pa smo nekaj takih, ki opisujejo posamezne dele obraza. Spremembe nekaterih obraz- nih parametrov še niso opisane ali pa so opisane le npr. kostne spremembe, ki na določene obrazne parametre neposredno ali posredno vplivajo. Tako v nobeni od dose- danjih raziskav niso ugotavljali starostnih sprememb obrazne višine, obrazne širine, obraznega profila in obraznih razmerij. Izsledki naših raziskav so bili predsta- vljeni v študentski Prešernovi raziskovalni nalogi na temo Značilnosti obraza starost- nikov in na strokovnem seminarju – XVIII Čelešnikovi dnevi: Obrazne razlike med spoloma pri mladih odraslih in Razlike med mladim in starim slovenskim obrazom (5, 44, 51). V raziskavi o značilnostih obraza sta- rostnikov, ki je bila najobširnejša, smo na tridimenzionalnih posnetkih obrazne povr- šine opisali obrazne širine (dva parametra), 188 DominikKočevar,NatašaIhanHren Starostno spreminjanje mehkih in trdih tkiv obraza odraslih višine (sedem parametrov), globine (dva parametra), kote (štiri parametre) in razmerja (tri parametre). Nekateri od teh so pred- stavljeni na slikah 5 in 6. 189MedRazgl.2020;59(2): Slika 5. Levoprikazobraznihglobinnatridimenzionalnemposnetkuobraza –Razdaljazgornjeustnicedo estetske(E)linijeinrazdaljaspodnjeustnicedoE-linije(prn –pronasale,pg –pogonion,ls –labialesupe- rior,li –labialeinferior).Desnosoprikazanikotinatridimenzionalnemposnetkuobraza –mehkotkivnikot ANBinnazolabialnikot(n –nasion,cm–columella,sn –subnasale,a –subspinale,b –sublabiale)(Prirejeno po:Značilnostiobrazastarostnikov) (4). Slika 6. Levosoprikazaneobrazneširinenatridimenzionalnemposnetkuobraza –obraznaširinainširi- naust(zyRinzyL –zygomadesnoinlevo,chRinchL –cheliondesnoinlevo).Desnosoprikazaneobra- znevišinenatridimenzionalnemposnetkuobraza –srednjaobraznavišina,spodnjaobraznavišina,višina nosu,višinazgornjeustnice,obraznavišina(g –glabella,n –nasion,prn –pronasale,sn,subnasale,st – stomion,pg –pogonion,gn –gnathion).(Prirejenopo:Značilnostiobrazastarostnikov) (4). Najpomembnejše ugotovitve so, da se s staranjem obrazna višina in širina pove- čata, kar vpliva na nespremenljivost obraz- nega razmerja. Nos se podaljša, kar je bolj značilno za moške. Podaljša se zgornja ustnica in stanjšata se obe ustnični rdeči- ni. Obrazni profil, ki ga opisuje oddaljenost zgornje in spodnje ustnice od estetske lini- je, se s staranjem ne spreminja. S staranjem je povezana tudi izguba zob. To je razlog, da so vzorci staranja pri brezzobih oz. delno ozobljenih starajočih drugačni kot pri ozobljenih oz. popolnoma ozobljenih. Ugo- tovili smo, da je odsotnost zob zelo pomem- ben dejavnik videza obraza, saj ne vpliva le na predel ust, temveč tudi na druge obra- zne predele, prav tako pa slabša starostne spremembe. S popolno izgubo zob se pri obeh spolih zmanjša obrazna višina, pred- vsem na račun zmanjšanja spodnje obrazne višine, zožijo se usta in stanjša se zgornja ustnična rdečina. Razdalji med zgornjo in spodnjo ustnico ter estetsko linijo se močno povečata. Mehkotkivni kot ANB, ki opiše razmerje med zgornjo in spodnjo čeljustnico v profilu, se zmanjša in nazolabialni kot se močno poveča. Pri ženskah se dodatno podaljša zgornja ustnica in stanjša spodnja ustnična rdečina (44). ZaKLJUČEK Na videz obraza odraslega človeka najpo- membneje vplivajo spol, etnična pripad- nost in staranje. Staranje privede do števil- nih topografskih sprememeb obraza, ki jih opišejo spremembe obraznih parametrov. Pri tem igra ključno vlogo tudi ozobljenost posameznika, ki je močno povezana s pro- cesom staranja. Tako izguba zob privede do bolj izrazitega videza starajočega se obraza posameznika. V članku je poleg mehkot- kivnih sprememb poudarek na spremembah obraznih kosti (posledično obraznih razme- rij) in na pomenu ohranitve zob kot pomemb- nem dejavniku tudi za videz celega obraza in ne zgolj za zobno grizno funkcijo. Sodobne nekirurške in kirurške metode pomlajevanja pogosto ne upoštevajo teh dejavnikov v zado- stni meri, delna ali totalna odsotnost zob pa predstavlja dodatno oteževalno okoliščino pri poizkusih pomlajevanja obraza. Rešitve v obliki bodisi protez bodisi impantatov in fiksno protetičnih nadgradenj na njih ali preostalih zobeh, ki namesto manjkajočih zob podprejo mehka tkiva obraza, so sicer na voljo. S stališča vpliva zob na videz obra- za pa zobozdravniška oskrba, ki temelji na ohranjanju zob, še vedno predstavlja naju- činkovitejši in najenostavnejši način ohra- njanja mladostnega videza. 190 DominikKočevar,NatašaIhanHren Starostno spreminjanje mehkih in trdih tkiv obraza odraslih LITERaTURa 1. FriedmanO.Changesassociatedwiththeagingface.FacialPlastSurgClinNorthAm.2005;13(3):371−80. 2. FarkasLG,KolarJC.Anthropometricsandartintheaestheticsofwomen’sfaces.ClinPlastSurg.1987;14(4): 599−616. 3. GraberTM.Orthodontics;principlesandpractice.Philadelphia:Saunders;1972.p.37–66. 4. deMaioM.Ethnicandgenderconsiderationsintheuseoffacialinjectables:malepatients.PlastReconstr Surg.2015;136(5Suppl):40S−3S. 5. SkominaZ,IhanHrenN.Obraznerazlikemedspolomaprimladihodraslih.ProceedingsofXVIIIČelešnikovi dneviin20.strokovniseminarZMOKS;2018Nov24;BrdopriKranju,Slovenia.c2018.p.96. 6. MydlováM,DupejJ,KoudelováJ,etal.Sexualdimorphismoffacialappearanceinageinghumanadults:a cross- sectionalstudy.ForensicSciInt.2015;257:519.e1−9. 7. FarkasLG,KaticMJ,ForrestCR,etal.Internationalanthropometricstudyoffacialmorphologyinvariousethnic groups/races.JournalCraniofacSurg.2005;16(4):615−46. 8. BozicM,KauCH,RichmondS,etal.FacialmorphologyofSlovenianandWelshwhitepopulationsusing3-dimen- sional imaging.AngleOrthod.2009;79(4):640−5. 9. RossiAM,EviatarJ,GreenJB,etal.Signsoffacialaginginmenina diverse,multinationalstudy:timingand preventivebehaviors.DermatolSurg.2017;43(Suppl2):S210−20. 10. LapièreCM.Theageingdermis:themaincausefortheappearanceof‘old’skin.BrJDermatol.1990;122(Suppl 35):5−11. 11. SveikataK,BalciunieneI,TutkuvieneJ.Factorsinfluencingfaceaging.Literaturereview.Stomatologija.2011; 13(4):113−6. 12. ThorntonGM,LemmexDB,OnoY,etal.Agingaffectsmechanicalpropertiesandlubricin/PRG4geneexpres- sioninnormalligaments.JBiomech.2015;48(12):3306−11. 13. RichardMJ,MorrisC,DeenBF,etal.Analysisoftheanatomicchangesoftheagingfacialskeletonusingcom- puter-assistedtomography.OphthalmicPlastReconstrSurg.2009;25(5):382−6. 14. LeLouarnC,ButhiauD,BuisJ.Structuralaging:thefacialrecurveconcept.AestheticPlastSurg.2007;31(3): 213−8. 15. LeongPL.Agingchangesinthemaleface.FacialPlastSurgClinNorthAm.2008;16(3):277−9. 16. KennedyC,BastiaensMT,BajdikCD,etal.Effectofsmokingandsunontheagingskin.JInvestDermatol. 2003;120(4):548−54. 17. RexbyeH,PetersenI,JohansensM,etal.Influenceofenvironmentalfactorsonfacialageing.AgeAgeing. 2006;35(2):110−5. 18. BravoLA.Softtissuefacialprofilechangesafterorthodontictreatmentwithfourpremolarsextracted.Angle Orthod.1994;64(1):31−42. 19. SovinskiSRP,GenaroKF,MigliorucciRR,etal.Avaliaçãoestéticadafaceemindivíduoscomdeformidades dentofaciais.Rev.CEFAC.2016;18(6):1348−58. 20. CostaCB,DeMeloCastilhoJC,MediciFilhoE,etal.DivineProportioninedentuloussubjects:assessment beforeandaftercompletedentures.Rev.OdontoCiencia.2:2012;27(4):300–3. 21. TruhlarRS,CasinoAJ,CancroJJ.Treatmentplanningoftheelderlyimplantpatient.DentClinNorthAm.1997; 41(4):847−61. 22. HuttnerEA,MachadoDC,deOliveiraRB,etal.Effectsofhumanagingonperiodontaltissues.SpecCareDentist. 2009;29(4):149−55. 23. MendelsonB,WongCH.Changesinthefacialskeletonwithaging:implicationsandclinicalapplicationsin facialrejuvenation.AestheticPlastSurg.2012;36(4):753−60. 24. BartlettSP,GrossmanR,WhitakerLA.Age-relatedchangesofthecraniofacialskeleton:ananthropometric andhistologicanalysis.PlastReconstrSurg.1992;90(4):592−600. 25. KahnDM,ShawRB.Overviewofcurrentthoughtsonfacialvolumeandaging.FacialPlastSurg.2010;26(5): 350−5. 26. CotofanaS,FratilaAA,SchenckTL,etal.Theanatomyoftheagingface:a review.FacialPlastSurg.2016; 32(3):253−60. 27. WarrenJ.Aestheticsurgery.In:WarrenJ.Plasticsurgery.3rded.Vol.2.Edinburgh:Saunders;2012.p.24-36. 191MedRazgl.2020;59(2): 28. PessaJE.Analgorithmoffacialaging:verificationofLambros’stheorybythree-dimensionalstereolithog- raphy,withreferencetothepathogenesisofmidfacialaging,scleralshow,andthelateralsuborbitaltrough deformity.PlastReconstrSurg.2000;106(2):479−88. 29. DoumitGD,PapayF,OrraS,etal.AbstractP59:agingofthecraniofacialskeleton.PlastReconstrSurg.2015; 135(4):1239. 30. BolinA.Proximalalveolarbonelossina longitudinalradiographicinvestigation.SwedDentJSuppl.1986; 35:1−108. 31. MendelsonB,WongCH.Anatomyofagingface.In:WarrenJ,Neligan,PC,eds.Plasticsurgery.3rded.Elsevier; 2013.p.79−92. 32. KahnDM,ShawRBJr.Agingofthebonyorbit:a three-dimensionalcomputedtomographicstudy.Aesthet SurgJ.2008;28(3):258−64. 33. ShawRBJr,KahnDM.Agingofthemidfacebonyelements:a three-dimensionalcomputedtomographicstudy. PlastReconstrSurg.2007;119(2):675−81. 34. ShawRBJr,KatzelEB,KoltzPF,etal.Agingofthemandibleanditsaestheticimplications.PlastReconstr Surg.2010;125(1):332−42. 35. WongCH,MendelsonB.Newerunderstandingofspecificanatomictargetsintheagingfaceasappliedto injectables:agingchangesinthecraniofacialskeletonandfacialligaments.PlastReconstrSurg.2015;136 (5Suppl):44S−8S. 36. CotofanaS,SchenckTL,TrevidicP,etal.Midface:clinicalanatomyandregionalapproacheswithinjectable fillers.PlastReconstrSurg.2015;136(5Suppl):219S−34S. 37. ChungJH,SeoJY,ChoiHR,etal.Modulationofskincollagenmetabolisminagedandphotoagedhumanskin invivo.JInvestDermatol.2001;117(5):1218−24. 38. PessaJE,ZadooVP,YuanC,etal.Concertinaeffectandfacialaging:nonlinearaspectsofyouthfulnessand skeletalremodeling,andwhy,perhaps,infantshavejowls.PlastReconstrSurg.1999;103(2):635−44. 39. MillayDJ,LarrabeeWFJr.Ptosisandblepharoplastysurgery.ArchOtolaryngolHeadNeckSurg.1989;115(2): 198−201. 40. EllisDA,MasriH.Theeffectoffacialanimationontheagingupperhalfoftheface.ArchOtolaryngolHead NeckSurg.1989;115(6):710−3. 41. CampMC,WongWW,FilipZ,etal.A quantitativeanalysisofperiorbitalagingwiththree-dimensionalsurface imaging.JPlastReconstrAesthetSurg.2011;64(2):148−54. 42. SforzaC,GrandiG,DeMenezesM,etal.Age-andsex-relatedchangesinthenormalhumanexternalnose. ForensicSciInt.2011;204(1−3):205.e1−9. 43. ChenW,QianW,WuG,etal.Three-dimensionalhumanfacialmorphologiesasrobustagingmarkers.Cell Res.2015;25(5):574−87. 44. KocevarD,IhanHrenN.Značilnostiobrazastarostnikov[raziskovalnanaloga].Ljubljana:Univerzav Ljubljani; 2018. 45. ColemanSR,GroverR.Theanatomyoftheagingface:volumelossandchangesin3-dimensionaltopography. AesthetSurgJ.2006;26(1S):S4−9. 46. RaschkeGF,RiegerUM,BaderRD,etal.Perioralaging –ananthropometricappraisal.JCraniomaxillofacSurg. 2014;42(5):e312−7. 47. IblherN,StarkGB,PennaV.Theagingperioralregion –dowereallyknowwhatishappening?JNutrHealth Aging.2012;16(6):581−5. 48. SforzaC,GrandiG,BinelliM,etal.Age-andsex-relatedchangesinthree-dimensionallipmorphology.Forensic SciInt.2010;200(1−3):182.e1−7. 49. DeMenezesM,RosatiR,BagaI,etal.Three-dimensionalanalysisoflabialmorphology:effectofsexand age.IntJOralMaxillofacSurg.2011;40(8):856−61. 50. PessaJE,GarzaPA,LoveVM,etal.Theanatomyofthelabiomandibularfold.PlastReconstrSurg.1998;101 (2):482−6. 51. KočevarD,IhanHrenN.Razlikemedmladiminstarimslovenskimobrazom.ProceedingsofXVIIIČelešnikovi dneviin20.strokovniseminarZMOKS;2018Nov24;BrdopriKranju,Slovenia.c2018.p.104. Prispelo25. 4. 2019 192 DominikKočevar,NatašaIhanHren Starostno spreminjanje mehkih in trdih tkiv obraza odraslih RobertErat1, JanezBenedik2 Laringospazem v anesteziji Laryngospasm in Anaesthesia IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:algoritem,anestezija,dihalnapot,laringospazem,rokuronij,sukcinilholin,Larsonov manever Laringospazem je nenadzorovan vztrajajoč krč notranjih mišic grla. Deluje kot varoval- ni mehanizem dihalne poti, ki preprečuje vstop tujkov v dihalno pot. Je posledica dra- ženja sluznice zgornjih dihalnih poti prek senzoričnih receptorjev in se kaže kot delna ali popolna zapora dihalne poti. Krč v večini primerov spontano popusti, včasih pa vztra- ja kljub prenehanju dražljaja. To lahko vodi do slabšanja klinične slike s prenehanjem diha- nja, bradikardijo ali celo zastojem srca. Laringospazem je zelo urgentno stanje, ki ga moramo hitro prepoznati in ukrepati v skladu s priporočenim algoritmom. Vzroki za laringospa- zem so številni in so odvisni od anestezijske tehnike, operativnega posega in pacienta samega. S pravilnimi tehnikami in izkušnjami lahko stanje učinkovito preprečujemo. Zdravljenje začnemo s številnimi splošnimi ukrepi, ki jih ob neuspehu stopnjujemo do poglobitve anestezije in sprostitve pacienta z zdravili. Terapijo lahko apliciramo iv. ali im. v primeru, da nimamo vzpostavljenega iv.-dostopa. Če je potrebno, poskusimo z oro- trahealno intubacijo, kot zadnji ukrep pa nam ostane konikotomija oz. kardiopulmonal- no oživljanje v primeru popolnega neuspeha razrešitve laringospazma. aBSTRaCT KEYWORDS:algorithm,anaesthesia,airway,laryngospasm,rocuronium,succinylcholine,Larson’s maneuver Laryngospasm is an involuntary, uncontrolled and persistent spasm of the intrinsic laryn- geal muscles. Basically, it is the airway’s safety mechanism to prevent the entrance of unwanted foreign matter deeper down the airway. Laryngospasm occurs as a reflex after foreign matter or the airway’s secretions irritate the mechanic, thermic or chemic recep- tors in the airway’s mucous membrane, and is presented as a partial or complete obstruc- tion of the airway. In most cases, it ceases spontaneously, but in rare occasions the reflex is exaggerated and persists even after the initial stimuli cease. This can lead to insuffi- cient ventilation, desaturation of arterial blood with oxygen, bradycardia, and cardiac arrest. It is very important that we immediately recognize this urgent state and act in accor- dance with the recommended algorithm even before the patient’s condition worsens. Causes for laryngospasm are numerous and depend on the anaesthesia technique, type of surgery 1 RobertErat,dr.med.,Kliničnioddelekzaanesteziologijoinintenzivnoterapijooperativnihstrok,Univerzitetni kliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta2,1000Ljubljana;robert.erat@kclj.si 2 Asist.dr.JanezBenedik,dr.med.,Kliničnioddelekzaanesteziologijoinintenzivnoterapijooperativnihstrok, UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta2,1000Ljubljana 193MedRazgl.2020;59(2):193–200 • Pregledni članek and the patient himself. With correct techniques and sufficient experience, we can effi- ciently prevent laryngospasm. To treat the state, we start with general procedures, which can be intensified with deepening anaesthesia and medical sedation of the patient if need- ed. Medications can be applied intravenously or intramuscularly. If the patient’s condi- tion demands so, we can try orotracheal intubation and, as a last resort, coniotomy. In case neither of our procedures reverses the laryngospasm and the patient goes into car- diorespiratory arrest, cardiorespiratory resuscitation is indicated. nosti arterijske krvi s kisikom, bradikardi- je in posledično do zastoja srca, zaradi česar je stanje uvrščeno med zelo urgentna sta- nja in ga je treba hitro razrešiti (2). POGOSTOST Laringospazem v anesteziji se pojavlja v nekaj manj kot 1 % primerov. Pojavnost pri pediatričnih bolnikih je približno dva- krat večja in trikrat večja pri dojenčkih, sta- rih do treh mesecev (3). Pri otrocih s pove- čano reaktivnostjo v dihalni poti ali z astmo naraste tudi do 10%, pri nekaterih kirurških posegih v otorinolaringološkem področju pa tudi do 25 % (4). aNaTOMIJa IN MEHaNIZEM LaRINGOSPaZMa Grlo je področje, ki sega od četrtega ali pete- ga do sedmega vratnega vretenca. Delimo ga na več regij: supraglotično področje zaje- ma področje od prostega roba poklopca do glasilk, glotični prostor je regija neposred- no okoli glasilk, subglotično področje pa se razprostira od glasilk do prvega hrustanca sapnika. Poenostavljen prikaz anatomije grla prikazuje slika 1. Poleg oblikovanja glasu je grlo tudi del dihalne poti in delu- je kot zaščitna zapiralka. Celotno področje oživčujejo vagalni živec in njegove veje. Aferentni del refleksnega loka laringo- spazma se začne z vzdraženjem kemo-, mehano- ali termoreceptorjev v sluznici grla. Iz supraglotičnega področja se dražljaji prenesejo preko senzorne (notranje) veje zgornjega laringealnega živca, iz subglo- tičnega področja pa preko povratnega larin- 194 RobertErat,JanezBenedik Laringospazem v anesteziji UvOD Laringospazem v anesteziji je v splošni populaciji redko stanje, pojavnost pa se zelo poveča v pediatrični populaciji in pri pose- gih na dihalnih poteh ali v njihovi bližini. V osnovi je laringospazem varovalni meha- nizem dihalne poti, vendar lahko, posebej pri pediatričnih bolnikih, hitro vodi do zastoja dihanja in posledično do zastoja srca. Zaradi tega je potrebno hitro ukrepanje za razrešitev ogrožajočega stanja. V nadalje- vanju bomo opredelili, kaj je laringospazem, kako nastane, klasificirali bomo vzroke, ki pogosteje vodijo do omenjenega stanja, ter predstavili ukrepe za preprečevanje in zdra- vljenje. V ta namen bomo predstavili tudi splošen algoritem ukrepanja, ki bo zdrav- stvenim delavcem pomagal v vsakdanji praksi v primeru, da se srečajo s tem urgen- tnim stanjem, ter pomagal preprečevati hujše zaplete, ki sledijo nepravilnemu in prepočasnemu ukrepanju. OPREDELITEv Laringospazem je nehoten, nenadzorovan vztrajajoč krč notranjih mišic grla. V osno- vi deluje kot refleks, ki preprečuje aspira- cijo tujih snovi in s tem ščiti integriteto dihalne poti (1). Je posledica draženja sluz- nice zgornjih dihalnih poti preko mehani- čnih, toplotnih ali kemičnih receptorjev in se kaže kot delna ali popolna zapora dihal- ne poti. V večini primerov krč popusti spontano, v nekaterih primerih pa je refleks prekomerno izražen in vztraja kljub pre- nehanju dražljajev. To lahko hitro vodi do neustrezne ventilacije, zmanjšanja zasiče- gealnega živca. Eferentni krak refleksa laringospazma se konča s krčenjem notra- njih mišic grla. Vse mišice oživčuje povra- tni laringealni živec z izjemo krikotiroid- ne mišice, ki jo oživčuje motorična (zunanja) veja zgornjega laringealnega živca. Za krč so pomembne predvsem krikotiroidna (ten- zor glasilk), lateralna krikoaritenoidna in tiroaritenoidna mišica (adduktorja gloti- čnega področja) (5). Krč notranjih mišic obi- čajno spremljajo tudi apneja, bronhokon- strikcija in bradikardija kot posledica aktivacije vagalnega živca (6). Hiperkapnija in hipoksija, ki se posledično razvijeta, pov- zročita zavoro signalov s strani osrednjega živčnega sistema (OŽS), zaradi česar se laringospazem večinoma razreši spontano (7). Kljub temu je pomembno, da ne čakamo in poskusimo stanje čim prej razrešiti. vZROKI Laringospazem je v večini primerov posle- dica draženja dihalne poti s tujki, izločki ali krvjo in nezadostne depresije osrednjega živ- čnega sistema, ki ima pomembno vlogo pri 195MedRazgl.2020;59(2): samem mehanizmu nastanka laringospaz- ma. Ob zadostni depresiji osrednjega živ- čnega sistema namreč do njega ne pride (8). Vzroke lahko razdelimo v tri kategorije: • Vzroki, povezani z anesteziološkimi po- stopki (9–15): • nezadostna globina anestezije in zara- di tega nezadostna depresija OŽS, • draženje dihalne poti (inhalacijski ane- stetiki, kri, sluz, slina, uvajanje larin- goskopa), • tiopental je v primerjavi s propofolom večkrat vzrok krča, saj ne zavre reflek- sne odzivnosti zgornjih dihalnih poti, • ketamin sam po sebi ne povzroča krča, povzroča pa večje izločanje sline in ostalih izločkov v dihalni poti, • inhalacijski anestetiki po padajoči pogo- stosti: desfluran, isofluran, enfluran, sevofluran in halotan (slednja dva enaka pogostost), • sugamadeks lahko dve do tri minute po aplikaciji povzroči krč, ki pa se razreši po dveh do treh minutah ventilacije s pozitivnim tlakom, subglotis požiralnik sapnik jezik glasilki glotis supraglotis epiglotis grlo V1 V2 V3 IX X SL IL RL Slika 1.Anatomijagrla.V1 –oftalmičnavejatrigeminalnegaživca;V2 –maksilarnavejatrigeminalnegaživca, V3 –mandibularnavejatrigeminalnegaživca,IX –glosofaringealniživec,X –vagalniživec,SL –zgornjilarin- gealniživec,IL –senzorna(notranja)vejalaringealnegaživca,RL –povratnilaringealniživec. • ob indukciji krč pogosteje povzročijo laringealne maske kot endotrahealni tubus, vendar ta ob samem zbujanju povzroča krč pogosteje kot laringealna maska. • Vzroki, povezani z bolnikom (16–23): • otroci, še posebej dojenčki, pogosteje kot starejša populacija, • okužbe zgornjih dihal, • bolniki, uvrščeni po klasifikaciji ame- riškega združenja anesteziologov (angl. American Society of Anesthesiologists, ASA) v tretji in četrti razred, pogoste- je kot bolniki, razvrščeni v ASA prvi in drugi razred, • prirojene ali pridobljene nepravilnosti dihalnih poti, • kajenje, • gastroezofagealna refluksna bolezen, • daljša uvula, anamneza nočnega duše- nja oz. nočne apneje. • Vzroki, povezani z operativnim posegom (1, 24, 25): • posegi na dihalni poti (še posebej odstra- nitev nebnic in žrelnice – adenotonzi- lektomija), • apendektomija, posegi na genitouri- narnem traktu (hipospadija, dilatacija cerviksa), • operativni posegi v področju žleze šči- tnice (poškodbe zgornjega laringeal- nega živca, hipokalcemija sekundarno zaradi iatrogene paratiroidektomije), • operativni posegi na požiralniku. KLINIČNa SLIKa Laringospazem je lahko delni ali popolni. Pri delnem je dihanje še prisotno s slišnim stridorjem, zmanjšanim pretokom zraka ter težkim predihavanjem prek obrazne maske. Popolni krč pa se kaže s tihim prsnim košem in popolnoma neuspešno ventilaci- jo, poleg tega lahko vidimo napete vratne vene, ugrezanje medrebrnih prostorov, pomik traheje na stran, paradoksno dihanje ter odsotnost ogljikovega dioksida v izdi- hanem zraku. Če se stanje hitro ne razreši, pride tudi do zmanjšanja nasičenosti arte- rijske krvi s kisikom (SpO2), bradikardije, cianoze, hipoksične poškodbe možganov in končno celo srčnega zastoja. DIFERENCIaLNa DIaGNOZa Poleg laringospazma moramo diferencial- no diagnostično pomisliti še na nekatera druga pogostejša stanja, kot so tujek v dihal- ni poti, angioedem, anafilaktična reakcija, bronhospazem, ali manj pogosta stanja, kot so laringomalacija, traheomalacija, tumor- ji ali polipi glasilk, paraliza glasilk, steno- za traheje. PREPREČEvaNJE Pojavnost laringospazma se manjša z izku- šnjami anesteziologa. Predzdravljenje z anti- holinergiki zmanjša količino izločkov, še posebej pri indukciji s ketaminom. Indukcija s propofolom je boljša od tiopentala, keta- mina oz. inhalacijskih anestetikov, saj zavre zaščitni refleks dihalnih poti in povzroča manjše izločanje sline in ostalih izločkov v dihalni poti. Priporoča se, da je bolnik glo- boko anesteziran pred začetkom posegov v dihalno pot. Ekstubacija v globoki ane- steziji ali v popolnoma budnem stanju in v izdihu, ki sledi maksimalnemu vdihu, povzroča manjšo pojavnost laringospazma (26, 27). V nekaterih raziskavah poročajo o zmanjšanju pojavnosti laringospazma po ekstubaciji po iv.-aplikaciji lidokaina v odmerku 1 mg/kg telesne teže ali iv.-apli- kaciji MgSO4 v odmerku 15 mg/kg telesne teže (28, 29). Topični nanos 2 % lidokaina v koncentraciji 4mg/kg telesne teže zmanj- ša pojavnost laringospazma pri intubaciji (30). UKREPI Prvi ukrepi pri razreševanju laringospazma so splošni. Najprej so na mestu odstranitev povzročitelja in klic na pomoč, nastavitev iv. kanile oz. intraosalnega pristopa, odprtje dihalne poti s trojnim manevrom ter apli- kacija 100% kisika, kar je še posebej pomem- bno pri otrocih, saj se nasičenost arterijske 196 RobertErat,JanezBenedik Laringospazem v anesteziji krvi s kisikom zniža hitreje kot pri odra- slih. Poskusimo lahko tudi z izvajanjem Larsonovega manevra (agresivnejša oblika trojnega manevra), ki pa ima slabe rezulta- te zaradi pogoste nepravilne tehnike izva- janja. Prenehamo z vsemi posegi na bolniku, odstranimo vse pripomočke za oskrbo dihal- ne poti in očistimo dihalno pot. Predihavanje med zdravljenjem je odvi- sno od klinične slike in nasičenosti arterij- ske krvi s kisikom. Cilj je vzdrževanje SpO2 nad 90%. Dihanje bolnika se torej lahko med 197MedRazgl.2020;59(2): PREPOZNAJ LARINGOSPAZEM SPLOŠNI UKREPI odstrani pokliči pomoč, trojni manever, predihavanje za SpO nad 90% povzro iteljač 2 pripravi sukcinilholin, očisti dihalno pot, nastavi kanal, pripravi opremo za trahealno intubacijo poskusi z Larsonovim manevrom, ne forsiraj vpihov iv. POGLOBITEV SPLOŠNE ANESTEZIJE (pri otrocih previdno, takoj uporabi sukcinilholin) NIMAMO DOSTOPAiv. sukcinilholin kontraindiciran?sukcinilholin kontraindiciran? VZPOSTAVLJENA POTiv. DA NE ROKURONIJ 1,2 mg/kg im. SUKCINILHOLIN 4 mg/kg im. + pri otrocih atropin 0,02 mg/kg ROKURONIJ 1 mg/kg iv. SUKCINILHOLIN odrasli 1 mg/kg otroci 1,5 mg/kg iv. iv. + pri otrocih atropin 0,02 mg/kg PREVERI STANJE BOLNIKA (po potrebi orotrahealna intubacija) konikotomija oz. kirurška dihalna pot kot zadnji izbor zdravljenja, ob kardiorespiratornem kolapsu ukrepi po smernicah kardiopulmonalnega oživljanja stabiliziraj vitalne znake individualna presoja za nadaljevanje posega izpraznitev želodca po dogodku opazovanje in po potrebi premestitev v EIT LARINGOSPAZEM VZTRAJALARINGOSPAZEM RAZREŠEN DA NE Slika 2.Algoritemukrepanjaprilaringospazmu.SpO2 –nasičenostarterijskekrvis kisikom,iv. –intravensko, im. –intramuskularno,EIT –enotaintenzivnenege. zdravljenjem spreminja in s tem postaja zdravljenje agresivnejše, z namenom zago- tovitve oksigenacije in predihavanja: spon- tano dihanje, spontano dihanje z dodatkom kisika, spontano dihanje z manualno tlačno podporo (angl. pressure support ventilation, PSV), manualno mehanično predihavanje s pozitivnim tlakom 20–30 cm H2O in na koncu forsirano manualno mehanično pre- dihavanje tudi z večjimi tlaki do nujne intubacije, da se prepreči hipoksična okva- ra vitalnih organov. V primeru, da s prvimi ukrepi laringo- spazma ne bi uspeli razrešiti, naj med izva- janjem splošnih ukrepov nekdo pripravi sukcinilholin in ostala zdravila ter opremo za trahealno intubacijo (endotrahealni tubus, laringoskop). Kot prvi ukrep se priporoča še poglobitev anestezije. Bolus propofola v odmerku 0,25–0,8 mg/kg telesne teže razreši krč v 75 % (16). V praksi pa za učin- kovito poglobitev anastezije uporabljamo nekoliko višje odmerke. Če poglobitev ane- stezije stanja ne razreši, je najboljša tera- pija iv.-aplikacija sukcinilholina pri odraslih 1 mg/kg telesne teže, pri otrocih 1,5 mg/kg telesne teže. Pri otrocih pred sukcinilholi- nom apliciramo še atropin 0,02 mg/kg tele- 198 RobertErat,JanezBenedik Laringospazem v anesteziji sne teže iv. zaradi možnosti bradikardije (31). Če je sukcinilholin kontraindiciran, lahko apliciramo rokuronij v odmerku 1 mg/kg telesne teže iv. V primeru da nimamo vzpo- stavljene iv.-poti, lahko sukcinilholin apli- ciramo intraosalno ali im. Intraosalna pot je primerljiva iv.-poti po času delovanja in odmerkih. Odmerek sukcinilholina im. je 4 mg/kg telesne teže, začetek delovanja pa je do štirikrat daljši kot pri iv.-aplikaciji. Masaža na mestu im.-aplikacije razpolovi čas, v katerem zdravilo začne učinkovati (32, 33). Rokuronij se prav tako lahko apli- cira im., in sicer v odmerku 1,2 mg/kg tele- sne teže. Tudi v tem primeru je začetek delo- vanja kasnejši. Če je potrebno, poskusimo z orotrahealno intubacijo. Če noben od zgo- raj naštetih ukrepov ne razreši urgentnega stanja, je terapija zadnjega izbora koniko- tomija, v primeru kardiorespiratorne odpo- vedi pa kardiopulmonalno oživljanje. Po uspešni razrešitvi bolnika stabiliziramo in izpraznimo zrak iz želodca, ki se je poten- cialno nabral zaradi vpihov pod pozitivnim tlakom. O nadaljevanju posega se odločimo individualno glede na nujnost posega in stanje bolnika po dogodku, po potrebi sledi premestitev v enoto intenzivne terapije. baza lobanje točka pritiska mastoidni odrastek kondilarni odrastek mandibule Slika 3. TočkapritiskapriizvajanjuLarsonovegamanevra. Poenostavljen algoritem ukrepanja prika- zuje slika 2. LaRSONOv MaNEvER Med izvajanjem trojnega manevra izvaja- mo pritisk na točko med mastoidnim odrast- kom, kondilom mandibule in bazo lobanje (slika 3). Manever naj bi sprostil glasilke in mišice grla, verjetno preko odziva avto- nomnega živčevja na bolečino (34). ZaKLJUČEK Laringospazem je zelo urgentno stanje, ki ga je treba nemudoma razrešiti. Kljub temu da je laringospazem v osnovi zaščitni meha- nizem dihalnih poti, lahko v zelo kratkem času pripelje do zastoja dihanja in odpovedi srca. Vzroki za laringospazem so odvisni od postopkov v anestezijski tehniki, operativ- nega posega in seveda od bolnika samega. S pravilnimi tehnikami in z izkušnjami lahko laringospazem učinkovito prepre- čujemo. V primeru, da do krča vseeno pride, pa je najpomembneje, da ga v pravem času prepoznamo in takoj začnemo s splošnimi ukrepi zdravljenja in nadaljujemo po pri- poročenem algoritmu. 199MedRazgl.2020;59(2): LITERaTURa 1. GavelG,WalkerRWM.Laryngospasminanaesthesia.CriticalCare&Pain.2014;14(2):47–51. 2. AlalamiAA,AyoubCM,BarakaAS.Laryngospasm:reviewofdifferentpreventionandtreatmentmodalities. PaediatrAnaesth.2008;18(4):281–88. 3. Olsson GL, Hallen B. Laryngospasm during anaesthesia. A  computer aided incidence study in 136929 patients.ActaAnaesthesiolScand.1984;28(5):567–75. 4. El-MetainyS,GhoneimT,AridaeE,etal.Incidenceofperioperativeadverseeventsinobesechildrenunder- goingelectivegeneralsurgery.BrJAnaesth.2011;106(3):359–63. 5. ButterworthJF,MackeyDC,WasnickJD.MorganandMikhail’sClinicalAnesthesiology,6thed.Unitedstates: McGraw-HillEducation;2018.p.592–650. 6. OrliaguetAG,GallO,SavoldelliGL,etal.Casescenario:perianestheticmanagementoflaryngospasminchildren. Anesthesiology.2012;116(2):458–71. 7. DonlonJV,DoyleDJ,FeldmanMA.Anaesthesiaforeye,ear,noseandthroatsurgery.In:MillerRD,editor.Miller’s Anesthesia.6thed.Philadelphia:ElsevierChurchillLivingstone;2005.p.2527–55. 8. Hampson-EvansD,MorganP,FarrarM.Pediatriclaryngospasm.PediatrAnesth.2008;18(4):303–7. 9. HoritaA,DilleJM.Observationontheactionofthiopentalonthelaryngealreflex.Anesthesiology.1955;16(6): 848–53. 10. McgloneRG,HowesMC,JoshiM.TheLancasterexperienceof2.0to2.5mg/kgintramuscularketaminefor paediatricsedation:501casesandanalysis.EmergMed.2004;21(3):290–5. 11. FisherDM,RobinsonS,BrettCM,etal.Comparisonofenflurane,halothaneandisofluranefordiagnosticand therapeuticproceduresinchildrenwithmalignancies.Anesthesiology.1985;63(6):647–50. 12. CotéCJ.Pediatricanesthesia.In:MillerRD,editor.Miller’sAnesthesia.6thed.Philadelphia:ElsevierChurchill Livingstone;2005.p.2367–407. 13. McGuireB,DaltonAJ.Sugammadex,airwayobstruction,anddriftingacrosstheethicaldivide:a personalaccount. Anaesthesia.2016;71(5):487–92. 14. GreenawayS,ShahS,DanceyM.Sugammadexandlaryngospasm.Anaesthesia.2017;72(3):412–13. 15. VisvanathanT,KlugerMT,WebbRKetal.Crisismanagementduringanaesthesia:laryngospasm.QualSaf HealthCare.2005;14(3):e3. 16. BatraYK,IvanovaM,AliSS,etal.Theefficancyofa subhypnoticdoseofpropofolinpreventinglaryngospasm followingtonsillectomyandadenoidectomyinchildren.PediatrAnesth.2005;15(12):1094–7. 17. NandwaniN,RaphaelJH,LangtonJA.Effectsofupperrespiratorytractinfectiononupperairwayreactivity. BrJAnaesth.1997;78(4):352–5. 18. MuratI,ConstantI,Maud’huyH.Perioperativeanaestheticmorbidityinchildren:a databaseof24.165anaes- theticsovera 30-monthperiod.PediatrAnesth.2004;14(2):158–66. 19. FlickRP,WilderRT,PieperSF,etal.Riskfactorsforlaryngospasminchildrenduringgeneralanesthesia.Pediatr Anesth.2008;18(4):289–96. 20. ErskineRJ,MurphyPJ,LangtonJA.Sensitivityofupperairwayreflexesincigarettesmokers:effectofabstinence. BrJAnaesth.1994;73(3):298–302. 21. LoughlinCJ,KoufmanJA.Paroxysmallaryngospasmsecondarytogastroesophagealreflux.Laryngoscope.1996; 106(12Pt1):1502–5. 22. ShottSR,CunninghamMJ.Apneaandtheelongateduvula.IntJPediatrOtorhinolaryngol.1992;24(2):183–9. 23. AloeFS,ThorpyMJ.Sleep-relatedlaryngospasm.ArqNeuropsiquiatr.1995;53(1):46–52. 24. MorteroRF,OrahovacZ,TsuedaK,etal.Severelaryngospasmattrachealextubationina patientwithsuperi- or laryngealnerveinjury.AnesthAnalg.2001;92(1):271–2. 25. BaumanNM,SandlerAD,SchmidtC,etal.Reflexlaryngospasminducedbystimulationofdistalafferents. Laryngoscope.1994;104(2):209–14. 26. LeeKWT,DownesJJ.Pulmonaryedemasecondarytolaryngospasminchildren.Anesthesiology.1983;59(4): 347–9. 27. LandsmanIS.Mechanismandtreatmentoflaryngospasm.IntAnesthesiolClin.1997;35(3):67–73. 28. BarakaA.Intravenouslidocainecontrolsextubationlaryngospasminchildren.AnesthAnalg.1978;57(4): 506–7. 29. GulhasN,DurmusM,DemirbilekS,etal.Theuseofmagnesiumtopreventlaryngospasmaftertonsillectomy andadenoidectomy:a preliminarystudy.PaediatrAnaesth.2003;13(1):43–7. 30. KoçC,KocamanF,AygençE,etal.Theuseofperioperativelidocainetopreventstridorandlaryngospasm aftertonsillectomyandadenoidectomy.OtolaryngolHeadNeckSurg.1998;118(6):880–2. 31. StaenderS,Fairley-SmithA,BratteboeG,etal.Emergencyquickreferenceguide.ESA.2019;p.5. 32. ReddenRJ,MillerM,CampbellRL.Submentaladministrationofsuccinylcholineinchildren.AnesthProg.1990; 37(6):296–300. 33. WarnerDO.Intramuscularsuccinylcholineandlaryngospasm.Anesthesiology.2001;95(4):1039–40. 34. LarsonCPJr.Laryngospasm –thebesttreatment.Anesthesiology.1998;89(5):1293–4. Prispelo19. 5. 2019 200 RobertErat,JanezBenedik Laringospazem v anesteziji KlemenLovšin1,MojcaKržan2,TomažSmrkolj3 Farmakološko zdravljenje benigne hiperplazije prostate Pharmacological Therapy of Benign Prostatic Hyperplasia IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:benignahiperplazijaprostate,simptomispodnjihsečil,farmakološkaterapija, kombinacijezdravil,mirabegron,fitoterapija Zdravljenje benigne hiperplazije prostate se je v zadnjih letih spremenilo na osnovi bolj- šega poznavanja farmakoloških značilnosti učinkovin, vpliva kombinacij na izboljšanje bolnikovih simptomov ter razumevanja patogenetskih mehanizmov povečanja prostate in etioloških vzrokov za nastanek patologije. Navadno do pojava benigne hiperplazije pro- state in z njo do simptomov spodnjih sečil vodi kombinacija mehaničnih in dinamičnih mehan- izmov zapore spodnjih sečil. Pomembno etiološko vlogo imajo starost, genetske značilnosti in geografsko področje, prav tako pa tudi steroidni spolni hormoni, metabolni sindrom, bole- zni srca in ožilja, debelost, sladkorna bolezen, prehrana, fizična neaktivnost in vnetje. Glede na oceno resnosti simptomov pri bolniku določimo terapijo, ki bo zanj najustreznejša. Med farmakološke možnosti trenutno uvrščamo antagoniste adrenergičnih receptorjev α1, zaviralce encima testosteron-5-α reduktaze, zaviralce fosfodiesteraze tipa 5, antagoniste muskarinskih receptorjev in kombinacije teh zdravil. Zaradi težav s standardizacijo in slab- šim prepoznavanjem mehanizmov delovanja izvlečkov zdravilnih rastlin teh zaenkrat ne najdemo v trenutnih smernicah urološkega farmakološkega zdravljenja. aBSTRaCT KEYWORDS:benignprostatichyperplasia,lowerurinarytractsymptoms,pharmacologicaltherapy, drugcombinations,mirabegron,phytotherapy The treatment of benign prostatic hyperplasia has changed in the last decade thanks to a better understanding of the pharmacological properties of the drugs involved, the influ- ence of drug combinations on the improvement of patients’ symptoms and the under- standing of pathogenetic mechanisms behind prostate enlargement and etiological causes for the underlying pathology. A combination of mechanical and dynamic mechanisms of the lower urinary tract constriction is usually the main cause of benign prostatic hyper- plasia. Age, genetics, geographical region, steroids, metabolic syndrome, cardiovascular 1 KlemenLovšin,dr.med.;klemen.lovsin@gmail.com 2 Prof.dr.MojcaKržan,dr.med.,Inštitutzafarmakologijoineksperimentalnotoksikologijo,Medicinskafakulteta, Univerzav Ljubljani,Korytkovaulica2,1000Ljubljana 3 Doc.dr.TomažSmrkolj,dr.med.,Katedrazakirurgijo,Medicinskafakulteta,UniverzavLjubljani,Zaloškacesta7, 1000Ljubljana;Kliničnioddelekzaurologijo,Kirurškaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7, 1000Ljubljana 201MedRazgl.2020;59(2):201–11 • Pregledni članek diseases, obesity, diabetes, food, physical inactivity and inflammation play an important etiological role. The therapy plan is based on symptoms. Currently, the pharmacologi- cal options are α1-adrenergic antagonists, 5α-reductase inhibitors, phosphodiesterase type 5 inhibitors, muscarinic receptor antagonists and combinations of these drugs. Due to prob- lems with standardization, phytotherapy cannot be found in urological guidelines. pogostost srednje hude in hude oblike SSS trikrat višja kot pri mlajših. Na kakovost življenja SSS vplivajo pri 43 % moških nad 60. letom (2). Hkrati se s staranjem zvišu- je tudi prevalenca BHP. Nad 50. letom sta- rosti ima BHP kar 50 % moških, po 70. letu pa približno 80 % moške populacije (3–5). ETIOLOGIJa NaSTaNKa BENIGNE HIPERPLaZIJE PROSTaTE Pomembno etiološko vlogo za nastanek BHP imajo določeni dejavniki tveganja, na katere ne moremo vplivati, med drugim starost, genetske značilnosti in geografsko področje (6). Že dalj časa je znano, da se s staranjem prostata povečuje, in sicer vsako leto za pri- bližno 0,6 mL oz. 1,6 % (7, 8). Na pojavnost BHP in SSS v določeni meri vplivajo tudi genetske značilnosti, čemur pritrjujejo številne raziskave. Na kromosomskih mestih 2q31 in 5p15 je bila že dokazana genetska povezanost z agre- sivnejšim potekom BHP (9). Prav tako je bilo ugotovljeno, da polimorfizem gena LILRA3, ki kodira levkocitni imunoglo- bulinu podobni receptor A3 (angl. leu- kocyte immunoglobulin-like receptor A3, LILRA3), povečuje tveganje za razvoj raka prostate in je tudi povezan s tveganjem za razvoj BHP (10). Ob spremljanju moških sorodnikov iz prvega kolena, ki jim je bila opravljena prostatektomija zaradi BHP, je bilo dokazano, da so imeli štirikrat večje tveganje za nastanek BHP kot sorodniki iz kontrolne skupine (11). Med opazovanjem dvojčkov so dokazali, da genetski dejavniki doprinesejo kar 72 % tveganja za hujšo obliko SSS (12). 202 KlemenLovšin,MojcaKržan,TomažSmrkolj Farmakološko zdravljenje benigne hiperplazije prostate UvOD Benigna hiperplazija prostate (BHP) je patološki proces, pri katerem pride do pro- gresivnega povečanja prostornine prostate zaradi nemalignega proliferacijskega pro- cesa. Je eden izmed povzročiteljev simpto- mov spodnjih sečil (SSS). Po sprejetju dogo- vora glede razdelitve in opredelitve SSS jih od leta 2005 delimo v tri skupine (1): • Simptomi motenega zadrževanja/shra- njevanja seča: • pogostejše odvajanje, • zbujanje ponoči, • nezmožnost zadrževanja seča in • stresna inkontinenca. • Simptomi motenega odvajanja seča: • težave pričetka uriniranja, • šibek curek seča, • prekinjen curek in • start-stop, kjer se odvajanje občasno pre- kine in spet začne. • Simptomi po odvajanju seča: • občutek nepopolne izpraznitve mehurja in • kapljanje seča po uriniranju. SSS se lahko pojavijo kot posledica bolezni prostate, sečnega mehurja ali ledvic. Pogo- stejše motnje so poleg BHP še prekomerno ali premalo aktiven sečni mehur in nočna poliurija. Prav tako SSS lahko povzročijo premajhna aktivnost detruzorja, nevroge- ni mehur, okužba sečil, tujek v spodnjih sečilih, prostatitis, striktura sečnice, tumor mehurja, kamen v distalnem sečevodu in drugi vzroki. Prevalenca SSS se s starostjo zvišuje in je 16,6 % pri moških nad 40. letom staro- sti. Pri moških nad 70. letom starosti je Velikost prostate se precej razlikuje glede na geografsko področje opazovanja. Moški na Japonskem, Kitajskem in v Indiji imajo dokazano v povprečju manjše prostate v primerjavi z meritvami prebivalstva v ZDA in Avstraliji (13). Poleg prej naštetih so za patogenezo BHP pomembni tudi dejavniki tveganja, na katere lahko vplivamo. Mednje uvrščamo steroidne spolne hormone, metabolni sin- drom, bolezni srca in ožilja, debelost, slad- korno bolezen, prehrano, fizično neaktivnost in vnetje. Za metabolni sindrom je značilna kom- binacija vsaj treh od naštetih stanj: trebu- šna debelost, hipertriglicidemija, nizka raven lipoproteinov visoke gostote (angl. high density lipoprotein, HDL), povišan krvni tlak in visoka raven plazemske glukoze na tešče. V raziskavi 158 bolnikov s SSS zara- di BHP, ki so imeli vsaj eno komponento metabolnega sindroma, so ugotovili pove- čane prostornine prostate. Hkrati je bila dokazana tudi agresivnejša rast prostate v primerjavi s kontrolnimi preiskovanci (14). Vsakoletna rast prostate je bila pri moških s sladkorno boleznijo tipa 2 povečana za 47 %, pri osebah s hipertenzijo ali osebah s povečanim krvnim tlakom za 17 %, pri debelih za 36 %, pri moških z znižanimi ravnmi holesterola HDL v serumu za 31 % in pri bolnikih z visokimi vrednostmi glu- koze na tešče za 28% (14, 15). Debelost pove- ča tveganje za nastanek BHP, a se hkrati s fizično aktivnostjo lahko vpliv tega dejav- nika tveganja zmanjša (16). Mnoge raziskave so v preteklosti že ugotavljale vpliv debelosti na razvoj BHP. V eni izmed njih so bili preiskovanci v ob- dobju sedmih let vsako leto pregledani. Izmerili so jim težo, telesne mere, prav tako so tudi preverjali stanje SSS z Mednarodnim vprašalnikom za točkovno vrednotenje simptomov BHP (angl. International Prostate Symptom Score, IPSS). Dokazano je bilo, da vsako povečanje za 0,05 v razmerju obse- ga pas-kolk (angl. waist-to-hip ratio), s čimer se ugotavlja trebušna debelost, poveča tveganje za pojav kliničnih težav za 10 % (17). Fiziološki mehanizem, ki se skriva za povezavo med debelostjo in BHP, še ni bil ugotovljen, vse pa kaže, da bi vzrok lahko bilo sistemsko vnetje. Kot smo omenili, je debelost ena izmed komponent metabol- nega sindroma, oba pa sta tesno povezana s sistemskim vnetjem ter oksidativnim stresom (18). Tudi določeni makronutrienti in mikro- nutrienti vplivajo na tveganje za razvoj BHP in SSS. Sprva so mislili, da so za to krivi mleko in mlečni izdelki, a se je kasneje izka- zalo, da to ne drži (19, 20). Med drugimi ima sadje potrjeno varovalno vlogo pri prepre- čevanju BHP (19). Pri azijskem prebivalstvu in pri vegetarijancih je pogostost BHP manjša, kar pripisujejo načinu prehranje- vanja z malo maščobami in veliko vlakni- nami (21). PaTOGENEZa BENIGNE HIPERPLaZIJE PROSTaTE Posebnost človeške prostate je kapsula, ki igra pomembno vlogo pri razvoju SSS. Prav ta naj bi bila vzrok, da se zaradi tki- vne razširitve poveča tlak v sečnici, kar vodi v povečan upor v sečnici. K temu botruje tudi posebna anatomska sestava prostate in ne samo povečanje prostate. Tezo potrjuje tudi dejstvo, da kljub nespremenjeni pro- stornini prostate transuretralna incizija bistveno izboljša obstrukcijo iztoka. Pomemben del prostate je sestavljen iz gladkih mišičnih vlaken, katerih vloga je iztis prostatične tekočine iz vodov v sečni- co. Kontraktilna lastnost tega tkiva naj bi bila podobna tistemu, ki sestavlja ostale gladkomišične organe (22, 23). Tako aktivne kot pasivne sile imajo v prostatičnem tkivu pomembno vlogo pri patofiziologiji BHP. Adrenergični živčni sistem regulira aktivni gladkomišični tonus, medtem ko dejavniki, ki uravnavajo pasi- vni tonus prostate, niso povsem pojas- njeni. Najpogostejši podtip adrenergičnih 203MedRazgl.2020;59(2): receptorjev v prostatičnem tkivu je α1A, ki posreduje aktivno napetost gladkih mišic prostate (24, 25). Stimulacija adrenergi- čnih receptorjev povzroči krčenje gladkih mišic v sečnici in posledično dinamično povečanje upora v prostatičnem delu sečni- ce, kar lahko otežuje izločanje seča in pov- zroča t. i. obstrukcijske simptome iztoka seča. Ta proces imenujemo dinamična kom- ponenta zapore spodnjih sečil. Predhodne raziskave so pokazale, da je gostota stromalnih adrenergičnih recep- torjev α1A povečana v BHP-tkivu (26, 27). Zaviranje adrenostimulacije z antagonisti adrenergičnih receptorjev α izniči učinek povečanega upora. Prekomerna aktivnost simpatičnega dela avtonomnega živčnega sistema (AŽS) lahko dodatno pripomore k razvoju SSS/BHP. Rezultati meritev aktiv- nosti AŽS s fiziološkimi testi in vrednosti kateholaminov v plazmi ter kateholamin- skih metabolitov v urinu so pokazali, da je povečan tonus simpatičnega živčevja v so- razmerju s stopnjo simptomov in ostalimi BHP-meritvami α1A (28, 29). Histopatološko pride pri BHP do pove- čanega števila epitelnih in vezivnih (stro- malnih) celic v periuretralnem področju prostate (30). Hiperplazija se najprej razvi- je v periuretralni prehodni coni prostate (31). Z leti se namreč ravnotežje med celično pro- liferacijo in apoptozo poruši, posledica pa je celična akumulacija z nastajanjem in rast- jo celic, ki prevladuje nad propadom (30). Novonastalo tkivo pritiska na sečnico in jo oži. Poleg prej opisane dinamične je torej klju- čna tudi mehanična komponenta zapore. BHP le redko povzroči smrt, namesto tega se pogosteje razvijejo težave ob kom- presiji sečnice. Povečan upor proti pretoku urina vodi v obstrukcijo iztoka urina iz mehurja (angl. bladder outlet obstruction, BOO), kar lahko spremeni delovanje mehur- ja v stanje prekomerne aktivnosti ali zmanj- šane krčljivosti detruzorja (30). Čeprav stopnja simptomov ni neposred- no povezana z velikostjo prostate, imajo bol- niki z večjo prostato večje tveganje za raz- voj SSS. Povečana prostata je povezana z zvišano verjetnostjo za nastanek akutne retence urina, potrebe po kirurškem pose- gu v prihodnosti in kliničnim poslabšanjem BHP (32). Za zdaj ni zadostnih dokazov, ki bi potrdili, da imajo moški s SSS zaradi BHP večje tveganje za razvoj raka prostate (33). Moški spolni hormoni Androgeni spolni hormoni sicer ne povzro- čajo BHP, kljub temu pa je prisotnost testi- kularnih androgenov nujna za povečanje in razvoj prostate med genezo, puberteto in sta- ranjem (34). Da pride do BHP, mora biti v pro- stati nujno prisoten tudi encim testosteron- 5-α reduktaza, ki ga izločajo Leydigove celice. Njegova funkcija je kataliza pretvor- be testosterona v dihidrotestosteron (35). Pri preiskovancih, ki so bili kastrirani pred puberteto ali pa imajo zaradi genetske bolezni težave z delovanjem ali produkci- jo androgenov, ne pride do BHP (36). Jasne povezanosti med vrednostmi krožečih androgenov v plazmi in velikostjo prosta- te pri starajočih se moških oz. pri moških z BHP, ki so bili vključeni v klinično razi- skavo, niso našli (37). Rastni dejavniki Rastni dejavniki so majhne peptidne mole- kule, ki stimulirajo, v nekaterih primerih pa tudi inhibirajo, delitev celic in njihovo rast ter diferenciacijo (38). Interakcije med ras- tnimi dejavniki in steroidnimi hormoni spremenijo ravnotežje med proliferacijo in odmiranjem celic v prid povečanja števila celic. Za bazični in kisli fibroblastni rastni dejavnik (angl. fibroblast growth factor 7, FGF-7), transformirajoči rastni dejavnik β (angl. transforming growth factor β, TGF-β) in epidermalne rastne dejavnike je dokazano, da spodbujajo hiperplazijo prostate (39). vnetje prostate Vnetje prostate je pogosta bolezen prostate pri odraslih moških in je povezana z raz- 204 KlemenLovšin,MojcaKržan,TomažSmrkolj Farmakološko zdravljenje benigne hiperplazije prostate vojem in napredovanjem BHP. Avtopsija moških z BHP je pokazala, da je 44–73 % preiskovancev imelo prostatitis (40). Kot smo že omenili, je vnetje lahko povezano z metabolnim sindromom in debelostjo. V vnetnem stanju stromalne celice akti- virajo produkcijo provnetnih citokinov in kemokinov (41). Povezava med vnetjem in BHP je bila prvič opisana v 90. letih, kjer so ugotavljali intenzivno infiltracijo akti- viranih limfocitov T v tkivu z BHP. Za lim- focite T je znano, da izločajo več različnih rastnih dejavnikov, ki bi lahko pospeševa- li stromalno in glandularno hiperplazijo prostate (42). Glavni krivci za ta proces pri BHP naj bi bili interlevkini, saj so v tkivu prostate dokazali povišane ravni interlev- kinov 2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-17, interferona γ (IFN-γ) in njihovih receptorjev (43–45). Kronično vnetje pri BHP naj bi bilo povezano z lokalno povečano aktivnostjo encima ciklooksigenaze 2 v glandularnem epiteliju, kar naj bi stimuliralo sintezo prov- netnih prostaglandinov, ki povzročajo pro- liferacijo prostatičnih celic (41, 46). V večini vzorcev bolnikov, pri katerih je bil opravljen kirurški poseg zaradi BHP, so našli vnetne infiltrate. Označevalci za lim- focite T so bili pozitivni pri 81 %, za lim- focite B pri 52 %, prisotnost makrofagov so potrdili v 82 % vzorcev (47). FaRMaKOLOšKO ZDRavLJENJE Terapevtske možnosti pri BHP so nadzo- rovano opazovanje, kirurške metode ter zdravila rastlinskega in sintetskega izvora. Glavno merilo pri izbiri zdravljenja je intenzivnost oz. resnost bolnikovih simp- tomov. Najpogosteje se za oceno simptomov uporabi vprašalnik IPSS, vendar ugoto- vljene vrednosti ne smejo biti glavno meri- lo pri izbiri metode zdravljenja. Ključno je namreč, da bolnika povprašamo po simp- tomih in ocenimo, v kolikšni meri vpliva- jo na njegovo življenje. Trenutno velja, da v primeru blagih simptomov (IPSS 0–7) zdravljenje ni potre- bno, dogajanje zgolj nadzorovano opazu- jemo. Če so simptomi srednje hudi (IPSS 8–19), potem predpišemo antagoniste adre- nergičnih receptorjev α1 ali kombinacijo zdravil z zaviralci testosteron-5-α reduktaze. Če so simptomi hudi (IPSS 8–19), zdravi- mo farmakološko ali pa je indiciran kirur- ški poseg (48). Zgolj histološka najdba stromoglandu- larne hiperplazije sama po sebi ni indikacija za zdravljenje, razen če so prisotni tudi moteči simptomi. Zdravljenje se prilagaja glede na to, ali ima bolnik SSS s povečano prostato ali brez ter ali je prisotna obstruk- cija iztoka mehurja (30). Bolniki s SSS imajo navadno kombina- cijo simptomov iz različnih skupin SSS. Cilj terapije je izboljšanje simptomov, znižanje tveganja napredovanja in izboljšanje kako- vosti življenja (49, 50). antagonisti adrenergičnih receptorjev α1 Antagonisti adrenergičnih receptorjev α1 so še vedno zdravila prve izbire. So hitro delu- joča in najpogostejša izbira pri zdravljenju zmernih in hudih primerov SSS/BHP (51). Zavora adrenergičnih receptorjev α1, ki jih najdemo tudi v vratu mehurja, povzro- či sprostitev gladkih mišic in posledično izboljšanje pretoka urina. S staranjem se gladko mišičje v prostati slabše sprošča ob začetku uriniranja. Antagonisti adrenergi- čnih receptorjev α1 sprostijo gladko mišič- je prostate med mikcijo in tako izboljšajo simptome (52). Med antagoniste adrenergičnih recep- torjev α1 uvrščamo oksazosin, terazosin, tamsulozin, alfuzosin, in silodozin. Vsi so primerni za zdravljenje bolnikov s SSS/BHP in za zdaj ni dokazov, da bi bil kateri izmed njih učinkovitejši kot drugi. Bolniki se sicer različno odzivajo na različne predstavnike antagonistov adrenergičnih receptorjev α1, zato je ob slabšem odzivu na enega pred- stavnika te farmakodinamske skupine vred- no poskusiti z drugim (35). 205MedRazgl.2020;59(2): V človeških tkivih se nahajajo naslednji podtipi adrenergičnih receptorjev α1: A, B in D. Večja afiniteta za vezavo na podtip α1A je pomembna, ker imajo ta zdravila manjši uči- nek na srčno-žilni sistem. Neselektivni anta- gonisti adrenergičnih receptorjev α1 pov- zročajo več neželenih učinkov, najpogosteje hipotenzijo (53, 54). Tamsulozin ima večjo afi- niteto do vezave na podtip α1A in α1D kot na podtip α1B, ni pa selektiven med α1A in α1D (55). Silodozin se 162-krat boljše veže na podtip α1A kot na α1B in približno 55-krat bolj na α1A kot na α1D (56, 57). Posredno preko učinka kinazolina antagonisti adrenergi- čnih receptorjev α1 povečajo tudi apoptozo gladkih mišičnih celic v prostati. Izboljšanje simptomov je opazno že v treh do štirih dneh od pričetka terapije, učinkujejo pa več kot 12 mesecev (51). Izboljšanje simptomov je dokazano s pove- čanim največjim pretokom seča, povečano kapaciteto mehurja in zmanjšanjem pre- komerne aktivnosti detruzorja (58, 59). Glavni stranski učinek je retrogradna ejakulacija (RE), ki se redkeje pojavlja pri silodozinu kot pri tamsulozinu (60, 61). Med drugimi so stranski učinki tudi možno znižanje krvnega tlaka, ki je najredkeje viden pri silodozinu ter nekoliko pogoste- je pri doksazosinu in terazosinu. Slednja zato raje predpišemo pred spanjem, hkrati pa dozo primerno postopoma prilagajamo glede na učinkovitost in pojavljanje neže- lenih učinkov (35). Še eden izmed pomemb- nih neželenih učinkov je možnost razvoja sindroma ohlapne šarenice, na kar je treba biti pozoren v primeru operacije sive mrene (62). Kot rezultat dilatacije majhnih žil v nosni sluznici navajajo tudi zamašen nos, kar se zgodi pri približno 3 % bolnikov, ki uporabljajo antagoniste adrenergičnih receptorjev α1 (63). Zaviralci testosteron-5-α reduktaze Moškim s prostornino prostate nad 40 cm3 in pridruženimi SSS priporočamo zaviral- ce encima testosteron-5-α reduktaze (angl. 5-α-reductase inhibitors, 5ARI). Pri bolnikih z majhnimi prostatami ta zdravila ne bodo izboljšala simptomov SSS, kljub temu da bodo še vedno zavirala rast prostate (64). Tarča za delovanje teh zdravil je encim testosteron-5-α reduktaza, ki katalizira pretvorbo testosterona v dihidrotestosteron v prostati, kar posledično zmanjša žlezo. Predstavnika te skupine zdravil sta duta- sterid in finasterid, ki zavirata različni izo- meri encima. Medtem ko dutasterid blokira podtipa encima 1 in 2, finasterid učinkuje bolj selektivno in zavira le tip 2 testosteron- 5-α reduktaze. Kljub nekoliko različnima prijemališčema delovanja ni opazne klini- čne razlike med njunim delovanjem (64). Klinično opazni učinki zaviralcev testo- steron-5-α reduktaze se pojavijo s časovnim zamikom štirih do šestih tednov, za nastop največjega učinka pa je treba zdravilo neprekinjeno uživati vsaj tri do šest mese- cev, zato je zdravilo primerno le za dolgo- trajno uporabo (51). Od neželenih učinkov manjši delež bolnikov (2,2 %) navaja ginekomastijo ter povečano občutljivost in občutek napetosti v prsih, hkrati pa je občasno zmanjšana tudi produkcija semena zaradi zmanjšanja pro- state. Navedeni neželeni učinki so se pogo- steje pojavili pri uporabi dutasterida kot finasterida (65). Zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 Po trenutnih uroloških smernicah se v medikamentozno zdravljenje vključujejo tudi zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (angl. phosphodiesterase type 5, PDE5), ki se pred- vsem predpisujejo za zdravljenje erektilne disfunkcije. Pot dušikovega oksida (NO) in cikli- čnega GMP (cGMP) predstavlja dodatno pri- jemališče za farmakološko zdravljenje BHP. NO in cGMP uravnavata tudi krčljivost gladke mišice vratu mehurja, sečnice in pro- state. Encim PDE5 hidrolizira cGMP. Ciklični nukleotid posredno sprošča gladko mišič- 206 KlemenLovšin,MojcaKržan,TomažSmrkolj Farmakološko zdravljenje benigne hiperplazije prostate je, ker znižuje koncentracijo znotrajcelične- ga kalcija (66). Če zavremo delovanje PDE5 z inhibitorji, se poveča znotrajcelična kon- centracija in zaradi tega se podaljša delo- vanje cGMP. Hkrati se zaradi vazodilataci- je poveča tudi perfuzija tkiv, nadzira se aktivnost AŽS. V prostati se zmanjša vne- tje, kar vodi v izboljšanje simptomov mik- cije (67). V kliničnih poskusih so primerjali tada- lafil in tasulozin pri bolnikih z zmernimi do hudimi SSS/BHP. Obe zdravili sta izbolj- šali simptome SSS, a v skladu s pričako- vanji je le tadalafil izboljšal spolno funk- cijo pri moških s pridruženo erektilno disfunkcijo. Ob jemanju inhibitorjev PDE5 se lahko pojavijo naslednji neželeni učin- ki: glavobol, bolečine v hrbtu, omotičnost in dispepsija. Teh zdravil ne smemo pred- pisovati bolnikom s koronarno boleznijo ali možgansko kapjo zaradi dodatne vazodi- latacije žilja (67). antagonisti muskarinskih receptorjev Pri moških, pri katerih prevladujejo pred- vsem simptomi motnje shranjevanja seča, lahko uporabimo antagoniste muskarinskih receptorjev (AMR). S slabšanjem BOO postane mehur nesta- bilen, kar lahko vodi v simptome urgence in pogostosti. Muskarinski receptorji so vključeni v uravnavanje krčljivosti detru- zorja, zato se zaviranje sproščanja acetil- holina iz parasimpatičnih živčnih končičev kaže v zmanjšani krčljivosti detruzorja, kar lahko povzroči retenco urina pri bolnikih z večjim postmikcijskim zaostankom. Hkrati se tudi zmanjša tonus gladkega mišičja, zato jih uporabljamo predvsem pri bolnikih s simptomi zadrževanja – urgence, frekven- ce in nokturije (35). Čeprav se na celičnih membranah člo- veškega detruzorja izraža vseh pet podtipov muskarinskih receptorjev, prednjačita pred- vsem podtipa M2 in M3 muskarinskih re- ceptorjev, in sicer v razmerju 3 : 1 (68, 69). Krčenje detruzorja primarno nadzira pod- tip M3 muskarinskih receptorjev (70). Zdravila iz te skupine so oksibutinin, tolterodin, darifenacin, fezoterodin, solife- nacin in trospijev klorid. Nekateri iz te skupine zdravil so neselektivni antago- nisti, kot je oksibutinin, drugi pa selekti- vni antagonisti, kot sta solifenacin in tol- terodin. Solifenacin je bolj selektiven za podtip receptorjev M3 kot za M2 (71). Bolnikom, ki imajo slab odziv na AMR ali so v preteklosti imeli težave zaradi neželenih učinkov teh zdravil, lahko pred- pišemo agonist adrenergičnega receptorja β3 – mirabegron. Z njim se poveča izloča- nje noradrenalina iz simpatičnih živcev, kar sprošča mišico detruzor. Posledično se izboljša polnjenje mehurja in olajšajo se simptomi urgence in frekvence ter do neke mere tudi nokturija (72). Najpogostejši stranski učinki antago- nistov muskarinskih receptorjev so suha usta in oči, zaprtje in meglen vid. Lahko se pojavijo tudi neželeni učinki s strani osred- njega živčnega sistema, ker zdravilo dobro prehaja krvno-možgansko pregrado. Pri mirabegronu se občasno pojavlja zvišan krvni tlak, sicer pa je klasičnih neželenih učinkov AMR, kot sta suha usta in zaprtje, občutno manj (35). Kombinacije zdravil Kombinacije zdravil, ki sočasno delujejo na različna prijemališča, so se izkazale za zelo uspešne. Antagonist adrenergičnih receptorjev α1 in zaviralec testosteron-5-α reduktaze Kombinacija dutasterida in tamsulozina je pokazala, da se ne izboljša zgolj trajanje izboljšanja simptomov odvajanja seča, ampak tudi precej zmanjšuje tveganje za napre- dovanje bolezni. Še posebej ob prvem po- javu akutne retence urina ali po kirurških posegih zaradi BHP je bilo tveganje za napredovanje bolezni manjše kot pri uporabi samega tasulozina. Poveča se tudi največji 207MedRazgl.2020;59(2): pretok urina (73). Za to kombinacijo ni zna- nih kontraindikacij. Raziskave primerjav monoterapije s tam- sulozinom in kombinacije z dodanim duta- steridom so pokazale, da je kombinacija precej učinkovitejše upočasnila napredo- vanje BHP kot monoterapija (53, 65). Antagonist adrenergičnih receptorjev α1 in zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 Kombinacija tamsulozina in tadalafila je omogočila precejšnje izboljšanje IPSS, kapa- citete mehurja in simptomov odvajanja seča v primerjavi s samim tamsulozinom (74). Uporaba te kombinacije je pokazala izboljšanje IPSS, največjega pretoka urina in erektilnih funkcijskih testov v primerjavi s samimi antagonisti adrenergičnih recep- torjev α1 (75). Antagonist adrenergičnih receptorjev α1 in antagonist muskarinskih receptorjev Dokazano je kombinacija antagonistov adre- nergičnih receptorjev α1 z antagonistom muskarinskih receptorjev uspešneje izbolj- šala simptome zadrževanja seča v primer- javi z monoterapijo (76). Fitoterapija Izvlečki zdravilnih rastlin so narejeni iz korenin, semen, peloda in sadežev. Težave, ki nastopijo, ko govorimo o fitoterapiji, so predvsem potreba po standardizaciji teh snovi, preslabo poznavanje mehanizmov delovanja in premalo izvedenih kliničnih raziskav, da bi jim lahko poiskali mesto v trenutnih uroloških smernicah. Najpogosteje se bolniki poslužujejo pripravkov iz žagoliste palme (lat. Sabal ser- rulata), a do danes še ni bilo dokazanih kori- sti v zdravljenju SSS/BHP. Mehanizem delovanja naj bi bila inhibicija obeh tipov izoencimov 5-α reduktaze (77, 37). Redkeje se uporabljajo tudi Pygenum africanum (inhibitor proliferacije fibroblastov, ima protivnetno učinkovanje in je antago- nist adrenergičnih receptorjev α1), Urtica dioica (protivnetno, antiandrogeno in anti- proliferativno delovanje), Cucurbita pepo (protivnetno in antiandrogeno delovanje), Hypoxis rooperi in Lolium sp. (angl. rye grass pollen). ZaKLJUČEK BHP je najpogostejša bolezen prostate, ki lahko v nezdravljenem stanju zelo neu- godno vpliva na kakovost življenja moških. Moški v razvitem svetu imajo 50 % mož- nosti, da bodo imeli v starosti težave z odva- janjem vode zaradi BHP. Prav zaradi tega je ta bolezen eden najpogostejših razlogov za obisk pri urologu, zaradi česar predstavlja pereč javnozdravstveni problem. Pomembno je, da moški po 50. letu starosti opravijo vsa- koletni preventivni pregled prostate, s čimer se lahko napredovanje težav ob povečani prostati pravočasno upočasni, diferencial- no diagnostično pa je seveda treba pomi- sliti tudi na raka prostate. 208 KlemenLovšin,MojcaKržan,TomažSmrkolj Farmakološko zdravljenje benigne hiperplazije prostate LITERaTURa 1. Cózar-OlmoJM,Hernández-FenándezC,Miñana-LópezB,etal.Consensusontheclinicalimpactofthenew scientificevidenceavailableonbenignprostatichyperplasia.ActasUrolEsp.2012;36(5):265–75. 2. FernándezPérezC,MorenoSierraJ,CanoEscuderoS,etal.Prevalenceoflowerurinarytractsymptomsrelated withbenignprostatichyperplasia.Studyof1804menaged40orolderinMadrid.ActasUrolEsp.2009;33 (1):43–51. 3. BerrySJ,CoffeyDS,WalshPC,etal.Thedevelopmentofhumanbenignprostatichyperplasiawithage.JUrol. 1984;132(3):474–9. 4. PlatzEA,JoshuCE,MondulAM,etal.Incidenceandprogressionoflowerurinarytractsymptomsina large prospectivecohortofUnitedStatesmen.JUrol.2012;188(2):496–501. 5. LeporH.Pathophysiologyofbenignprostatichyperplasiaintheagingmalepopulation.RevUrol.2005;7 (Suppl 4):S3–12. 6. ParsonsJK.Benignprostatichyperplasiaandmalelowerurinarytractsymptoms:epidemiologyandriskfactors. CurrBladderDysfunctRep.2010;5(4):212–8. 7. LoebS,KettermannA,CarterHB,etal.Prostatevolumechangesovertime:resultsfromthebaltimore longitudinalstudyofaging.JUrol.2009;182(4):1458–62. 8. RhodesT,GirmanCJ,JacobsenSJ,etal.Longitudinalprostategrowthratesduring5yearsinrandomlyselected communitymen40to79yearsold.JUrol.1999;161(4):1174–9. 9. QiJ,TianL,ChenZ,etal.Geneticvariantsin2q31and5p15areassociatedwithaggressivebenignprostatic hyperplasiaina Chinesepopulation.Prostate.2013;73(11):1182–90. 10. JiaoY,WangL,GuX,etal.Lilra3isassociatedwithbenignprostatichyperplasiariskina Chinesepopulation. IntJMolSci.2013;14(5):8832–40. 11. SandaMG,BeatyTH,StutzmanRE,etal.Geneticsusceptibilityofbenignprostatichyperplasia.JUrol.1994; 152(1):115–9. 12. RohrmannS,FallinMD,PageWF,etal.Concordanceratesandmodifiableriskfactorsforlowerurinarytract symptomsintwins.Epidemiology.2006;17(4):419–27. 13. GanpuleAP,DesaiMR,DesaiMM,etal.Naturalhistoryoflowerurinarytractsymptoms:preliminaryreport froma community-basedIndianstudy.BJUInt.2004;94(3):332–4. 14. HammarstenJ,HögstedtB,HolthuisN,etal.Componentsofthemetabolicsyndrome-riskfactorsforthedevel- opmentofbenignprostatichyperplasia.ProstateCancerProstaticDis.1998;1(3):157–62. 15. ParsonsJK,CarterHB,PartinAW,etal.Metabolicfactorsassociatedwithbenignprostatichyperplasia.JClin EndocrinolMetab.2006;91(7):2562–8. 16. ParsonsJK,SarmaAV,McVaryK,etal.Obesityandbenignprostatichyperplasia:clinicalconnections,emerging etiologicalparadigmsandfuturedirections.JUrol.2013;189(1Suppl):S102–6. 17. KristalAR,ArnoldKB,SchenkJM,etal.Race/ethnicity,obesity,healthrelatedbehaviorsandtheriskof symptomatic benignprostatichyperplasia:resultsfromtheprostatecancerpreventiontrial.JUrol.2007;177 (4):1395–400. 18. DeNunzioC,AronsonW,FreedlandSJ,etal.Thecorrelationbetweenmetabolicsyndromeandprostatic diseases.EurUrol.2012;61(3):560–70. 19. LagiouP,WuuJ,TrichopoulouA,etal.Dietandbenignprostatichyperplasia:a studyinGreece.Urology.1999; 54(2):284–90. 20. BraviF,BosettiC,DalMasoL,etal.Foodgroupsandriskofbenignprostatichyperplasia.Urology.2006;67 (1):73–9. 21. DenisL,MortonMS,GriffithsK.Dietanditspreventiveroleinprostaticdisease.EurUrol.1999;35(5–6):377–87. 22. ShapiroE,BecichMJ,HartantoV,etal.Therelativeproportionofstromalandepithelialhyperplasiaisrelated tothedevelopmentofsymptomaticbenignprostatehyperplasia.JUrol.1992;147(5):1293–7. 23. ShapiroE,HartantoV,LeporH.Quantifyingthesmoothmusclecontentoftheprostateusingdouble-immu- noenzymaticstainingandcolorassistedimageanalysis.JUrol.1992;147(4):1167–70. 24. RoehrbornCG,SchwinnDA.Alpha1-adrenergicreceptorsandtheirinhibitorsinlowerurinarytractsymptoms andbenignprostatichyperplasia.JUrol.2004;171(3):1029–35. 25. LeporH,TangR,ShapiroE.Thealpha-adrenoceptorsubtypemediatingthetensionofhumanprostaticsmooth muscle.Prostate.1993;22(4):301–7. 26. KobayashiS,TangR,ShapiroE,etal.Characterizationandlocalizationofprostaticalpha1adrenoceptors usingradioligandreceptorbindingonslide-mountedtissuesection.JUrol.1993;150(6):2002–6. 209MedRazgl.2020;59(2): 27. AnderssonKE.Alpha-adrenoceptorsandbenignprostatichyperplasia:basicprinciplesfortreatmentwithalpha- adrenoceptorantagonists.WorldJUrol.2002;19(6):390–6. 28. McVaryKT.ErectiledysfunctionandlowerurinarytractsymptomssecondarytoBPH.EurUrol.2005;47(6): 838–45. 29. McVaryKT,RazzaqA,LeeC,etal.Growthoftheratprostateglandisfacilitatedbytheautonomicnervous system.BiolReprod.1994;51(1):99–107. 30. RoehrbornCG.Pathologyofbenignprostatichyperplasia.IntJImpotRes.2008;20(Suppl3):S11–8. 31. McNealJE.Originandevolutionofbenignprostaticenlargement.InvestUrol.1978;15(4):340–5. 32. RoehrbornCG,BarkinJ,SiamiP,etal.Clinicaloutcomesaftercombinedtherapywithdutasterideplustamsu- losinoreithermonotherapyinmenwithbenignprostatichyperplasia(BPH)bybaselinecharacteristics:4-year resultsfromtherandomized,double-blindCombinationofAvodartandTamsulosin(CombAT)trial.BJUInt. 2011;107(6):946–54. 33. YoungJM,MuscatelloDJ,WardJE.Aremenwithlowerurinarytractsymptomsatincreasedriskofprostate cancer?A systematicreviewandcritiqueoftheavailableevidence.BJUInt.2000;85(9):1037–48. 34. McConnellJD.Prostaticgrowth:newinsightsintohormonalregulation.BrJUrol.1995;76(Suppl1):5–10. 35. MobleyD,FeibusA,BaumN.Benignprostatichyperplasiaandurinarysymptoms:evaluationandtreatment. PostgradMed.2015;127(3):301–7. 36. WilsonJD,RoehrbornC.Long-termconsequencesofcastrationinmen:lessonsfromtheSkoptzyandthe eunuchsoftheChineseandOttomancourts.JClinEndocrinolMetab.1999;84(12):4324–31. 37. MarbergerM,RoehrbornCG,MarksLS,etal.Relationshipamongserumtestosterone,sexualfunction,and response to treatment in men receiving dutasteride for benign prostatic hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab.2006;91(4):1323–8. 38. LeeKL,PeehlDM.Molecularandcellularpathogenesisofbenignprostatichyperplasia.JUrol.2004;172(5Pt1): 1784–91. 39. LawsonRK.Roleofgrowthfactorsinbenignprostatichyperplasia.EurUrol.1997;32(Suppl1):22–7. 40. McNealJE.Regionalmorphologyandpathologyoftheprostate.AmJClinPathol.1968;49(3):347–57. 41. ChughtaiB,LeeR,TeA,etal.Inflammationandbenignprostatichyperplasia:clinicalimplications.CurrUrol Rep.2011;12(4):274–7. 42. TheyerG,KramerG,AssmannI,etal.Phenotypiccharacterizationofinfiltratingleukocytesinbenignprostatic hyperplasia.LabInvest.1992;66(1):96–107. 43. KramerG,MittereggerD,MarbergerM.Isbenignprostatichyperplasia(BPH)animmuneinflammatorydisease? EurUrol.2007;51(5):1202–16. 44. KramerG,SteinerGE,HandisuryaA,etal.Increasedexpressionoflymphocyte-derivedcytokinesinbenign hyperplasticprostatetissue,identificationoftheproducingcelltypes,andeffectofdifferentiallyexpressed cytokinesonstromalcellproliferation.Prostate.2002;52(1):43–58. 45. SteinerGE,StixU,HandisuryaA,etal.Cytokineexpressionpatterninbenignprostatichyperplasiainfiltrating TcellsandimpactoflymphocyticinfiltrationoncytokinemRNAprofileinprostatictissue.LabInvest.2003; 83(8):1131–46. 46. WangW,BerghA,DamberJE.Chronicinflammationinbenignprostatehyperplasiaisassociatedwithfocal upregulationofcyclooxygenase-2,Bcl-2,andcellproliferationintheglandularepithelium.Prostate.2004; 61(1):60–72. 47. RobertG,DescazeaudA,NicolaïewN,etal.Inflammationinbenignprostatichyperplasia:a 282patients’ immunohistochemicalanalysis.Prostate.2009;69(16):1774–80. 48. Carrero-LópezVM,Cózar-OlmoJM,Miñana-LópezB.Benignprostatichyperplasiaandlowerurinarytract symptoms.A reviewofcurrentevidence.ActasUrolEsp.2016;40(5):288–94. 49. IrwinDE,MilsomI,HunskaarS,etal.Population-basedsurveyofurinaryincontinence,overactivebladder, andotherlowerurinarytractsymptomsinfivecountries:resultsoftheEPICstudy.EurUrol.2006;50(6): 1306–14. 50. IrwinDE,MilsomI,KoppZ,etal.Prevalence,severity,andsymptombotheroflowerurinarytractsymptoms amongmenintheEPICstudy:impactofoveractivebladder.EurUrol.2009;56(1):14–20. 51. GratzkeC,BachmannA,DescazeaudA,etal.EAUguidelinesontheassessmentofnon-neurogenicmalelower urinarytractsymptomsincludingbenignprostaticobstruction.EurUrol.2015;67(6):1099–109. 52. CaineM,PfauA,PerlbergS.Theuseofalpha-adrenergicblockersinbenignprostaticobstruction.BrJUrol. 1976;48(4):255–63. 210 KlemenLovšin,MojcaKržan,TomažSmrkolj Farmakološko zdravljenje benigne hiperplazije prostate 53. BarkinJ.Benignprostatichyperplasiaandlowerurinarytractsymptoms:evidenceandapproachesforbest casemanagement.CanJUrol.2011;18Suppl:14–9. 54. SchwinnDA,RoehrbornCG.Alpha1-adrenoceptorsubtypesandlowerurinarytractsymptoms.IntJUrol.2008; 15(3):193–9. 55. FoglarR,ShibataK,HorieK,etal.Useofrecombinantalpha1-adrenoceptorstocharacterizesubtypeselec- tivityofdrugsforthetreatmentofprostatichypertrophy.EurJPharmacol.1995;288(2):201–7. 56. KaplanSA.Sideeffectsofalpha-blockeruse:retrogradeejaculation.RevUrol.2009;11(Suppl1):S14–8. 57. KawabeK,YoshidaM,HommaY.Silodosin,a newalpha1A-adrenoceptor-selectiveantagonistfortreating benignprostatichyperplasia:resultsofa phaseIIIrandomized,placebo-controlled,double-blindstudyinJapanese men.BJUInt.2006;98(5):1019–24. 58. MarksLS,GittelmanMC,HillLA,etal.Rapidefficacyofthehighlyselectivealpha1A-adrenoceptorantagonist silodosininmenwithsignsandsymptomsofbenignprostatichyperplasia:pooledresultsof2phase3studies. JUrol.2009;181(6):2634–40. 59. YamanishiT,MizunoT,TatsumiyaK,etal.Urodynamiceffectsofsilodosin,a newalpha1A-adrenoceptor selectiveantagonist,forthetreatmentofbenignprostatichyperplasia.NeurourolUrodyn.2010;29(4):558–62. 60. MichelMC.Alpha1-adrenoceptorsandejaculatoryfunction.BrJPharmacol.2007;152(3):289–90. 61. NagaiA,HaraR,YokoyamaT,etal.Ejaculatorydysfunctioncausedbythenewalpha1–blockersilodosin: a preliminary studytoanalyzehumanejaculationusingcolorDopplerultrasonography.IntJUrol.2008;15 (10):915–8. 62. HandzelDM,BriesenS,RauschS,etal.Cataractsurgeryinpatientstakingalpha-1antagonists:knowthe risks,avoidthecomplications.DtschArzteblInt.2012;109(21):379–84. 63. LeporH.Roleofalpha-adrenergicblockersinthetreatmentofbenignprostatichyperplasia.ProstateSuppl. 1990;3:75–84. 64. NickelJC.Comparisonofclinicaltrialswithfinasterideanddutasteride.RevUrol.2004;6(Suppl9):S31–9. 65. McConnellJD,RoehrbornCG,BautistaOM,etal.Thelong-termeffectofdoxazosin,finasteride,andcombi- nationtherapyontheclinicalprogressionofbenignprostatichyperplasia.NEnglJMed.2003;349(25):2387–98. 66. GiulianoF,ÜckertS,MaggiM,etal.Themechanismofactionofphosphodiesterasetype5inhibitorsinthe treatmentoflowerurinarytractsymptomsrelatedtobenignprostatichyperplasia.EurUrol.2013;63(3):506–16. 67. OelkeM,GiulianoF,MironeV,etal.Monotherapywithtadalafilortamsulosinsimilarlyimprovedlowerurinary tractsymptomssuggestiveofbenignprostatichyperplasiainaninternational,randomised,parallel,place- bo-controlledclinicaltrial.EurUrol.2012;61(5):917–25. 68. WangP,LuthinGR,RuggieriMR.Muscarinicacetylcholinereceptorsubtypesmediatingurinarybladder contractility andcouplingtoGTPbindingproteins.JPharmacolExpTher.1995;273(2):959–66. 69. HegdeSS,EglenRM.Muscarinicreceptorsubtypesmodulatingsmoothmusclecontractilityintheurinary bladder.LifeSci.1999;64(6–7):419–28. 70. AbramsP,AnderssonKE,BuccafuscoJJ,etal.Muscarinicreceptors:theirdistributionandfunctioninbody systems,andtheimplicationsfortreatingoveractivebladder.BrJPharmacol.2006;148(5):565–78. 71. RobinsonD,CardozoL.Solifenacininthemanagementoftheoveractivebladdersyndrome.IntJClinPract. 2005;59(10):1229–36. 72. TyagiP,TyagiV,ChancellorM.Mirabegron:a safetyreview.ExpertOpinDrugSaf.2011;10(2):287–94. 73. RoehrbornCG,SiamiP,BarkinJ,etal.Theeffectsofcombinationtherapywithdutasterideandtamsulosin onclinicaloutcomesinmenwithsymptomaticbenignprostatichyperplasia:4-yearresultsfromthecombat study.EurUrol.2010;57(1):123–31. 74. RegadasRP,RegesR,CerqueiraJB,etal.Urodynamiceffectsofthecombinationoftamsulosinanddailytadalafil inmenwithlowerurinarytractsymptomssecondarytobenignprostatichyperplasia:a randomized,place- bo-controlledclinicaltrial.IntUrolNephrol.2013;45(1):39–43. 75. GacciM,CoronaG,SalviM,etal.A systematicreviewandmeta-analysisontheuseofphosphodiesterase5 inhibitorsaloneorincombinationwithalpha-blockersforlowerurinarytractsymptomsduetobenignprostatic hyperplasia.EurUrol.2012;61(5):994–1003. 76. FilsonCP,HollingsworthJM,ClemensJQ,etal.Theefficacyandsafetyofcombinedtherapywithalpha-blockers andanticholinergicsformenwithbenignprostatichyperplasia:a meta–analysis.JUrol.2013;190(6):2153–60. 77. WiltTJ,IshaniA,StarkG,etal.Sawpalmettoextractsfortreatmentofbenignprostatichyperplasia:a systematic review.Jama.1998;280(18):1604–9. Prispelo26. 9. 2019 211MedRazgl.2020;59(2): 212 NejcPavšič1,PolonaKoritnik2,KatjaProkšelj3 Sistemski desni prekat pri odraslih bolnikih s prirojenimi srčnimi napakami Systemic Right Ventricle in Adult Patients with Congenital Heart Disease IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:transpozicijavelikiharterij,sistemskidesniprekat,srčnopopuščanje,operacijapo SenninguinMustardu Zaradi spremenjenih anatomskih razmer lahko pri bolnikih z zapletenimi prirojenimi srčni- mi napakami sistemski krvni obtok zagotavlja morfološko desni prekat. Ob kronični tla- čni obremenitvi se sistemski desni prekat prilagodi in preoblikuje ter postane morfološko in funkcijsko bolj podoben levemu. Kljub temu so ti bolniki dolgoročno nagnjeni k okva- ri sistemskega prekata, srčnemu popuščanju, motnjam srčnega ritma in nenadni srčni smrti. Klinično vodenje teh bolnikov je zahtevno in sodi v specializirane centre, usmer- jene v obravnavo odraslih bolnikov s prirojenimi srčnimi napakami. Ključni dejavnik za obolevnost in umrljivost predstavlja delovanje sistemskega desnega prekata, ki ga oce- njujemo z neinvazivnimi slikovnimi metodami (UZ srca in MRI srca). Klasično zdravljenje z zdravili za srčno popuščanje ne vpliva na delovanje sistemskega desnega prekata ali preživetje teh bolnikov. Mogoče oblike zdravljenja so perkutani ali kirurški posegi ter napredne oblike zdravljenja srčnega popuščanja z resinhronizacijskim zdravljenjem ali presaditvijo srca. V preglednem članku predstavljamo anatomijo in patofiziologijo razli- čnih prirojenih srčnih napak, ki vodijo v nastanek, klinično obravnavo in zdravljenje sistemskega desnega prekata, ter lastne izkušnje in rezultate obravnave odraslih bolni- kov s sistemskim desnim prekatom. aBSTRaCT KEYWORDS:transpositionofgreatarteries,systemicrightventricle,congenitalheartdisease, Mustard/Senningcorrection Due to altered anatomical relationships in patients with complex congenital heart dis- ease, the systemic blood flow may be sustained by the morphological right ventricle, which is thus called the systemic right ventricle. When the right ventricle functions as a sys- temic pump, it undergoes various adaptations becoming morphologically and functionally 1 NejcPavšič,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloška cesta7,1000Ljubljana;nejc.pavsic@kclj.si 2 PolonaKoritnik,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloška cesta7,1000Ljubljana 3 Doc.dr.KatjaProkšelj,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta7,1000Ljubljana 213MedRazgl.2020;59(2):213–21 • Pregledni članek more similar to the left ventricle. In the long term, these patients are nevertheless prone to ventricular dysfunction, heart failure, cardiac arrhythmias and sudden cardiac death. Systemic right ventricle dysfunction, a key factor of morbidity and mortality, is most com- monly evaluated by using non-invasive cardiac imaging modalities (echocardiography or cardiac magnetic resonance imaging). Clinical management is demanding and best undertaken in specialized centres for adults with congenital heart defects. Classic heart failure therapy has not shown a favourable effect on survival or ventricular dysfunction, however, catheter or surgical interventions and advance heart failure treatment modal- ities (cardiac resynchronization therapy and transplantations) are possible treatment alter- natives. In this review article, we present the clinical scenarios, in which the systemic right ventricle is encountered, the pathophysiology, treatment, and our own experiences in the treatment of adults with systemic right ventricle. Transpozicija velikih arterij Za transpozicijo velikih arterij (angl. tran- sposition of the great arteries, TGA oz. d-TGA) je značilna neskladnost povezav med pre- katoma in velikima arterijama (aorta in pljučna arterija), ki izhajata iz srca (prekat- no-arterijska diskordanca). Aorta pri TGA namreč izhaja iz DP, ki leži na desni strani srca in deluje kot SDP (slika 1C). Aorta in pljučna arterija ležita vzporedno in se v pote- ku ne križata. Ta neskladnost povezav vodi v nastanek dveh ločenih krvnih obtokov, ki brez dodatnih povezav med sistemskim in pljučnim krvnim obtokom nista združljiva z življenjem. Pri novorojenčku s TGA je zato ključno vzdrževanje odprtih fetalnih pove- zav z ohranjanjem odprtega Bottalovega voda s prostaglandini in čimprejšnja vzpo- stavitev dodatne povezave v področju oval- nega okna s perkutano balonsko preddvor- sko septostomijo (t. i. poseg po Rashkindu). Operacija transpozicije velikih arterij na ravni preddvorov Prvo dokončno kirurško popravo TGA je leta 1959 opisal švedski srčni kirurg Ake Senning. Poseg je nato nekaj let kasneje nadgradil William Mustard (3). Gre za operacijo tran- spozicije velikih arterij na ravni preddvo- rov (t. i. fiziološka ali preddvorska poprava transpozicije velikih arterij (angl. atrial switch procedure for transposition of the great 214 NejcPavšič,PolonaKoritnik,KatjaProkšelj Sistemski desni prekat pri odraslih bolnikih … UvOD Pri fiziološkem krvnem obtoku morfološko levi prekat (LP) predstavlja sistemski prekat, saj zagotavlja sistemski krvni obtok z izti- som oksigenirane krvi v aorto (slika 1A). Zapletene prirojene srčne napake in kirurški popravki teh pa lahko privedejo do spreme- njenih anatomskih razmer, v katerih sistem- ski krvni obtok zagotavlja morfološko desni prekat (DP) (1). Bolniki s sistemskim desnim prekatom (SDP) predstavljajo manjši, a kli- nično pomemben delež populacije bolnikov s prirojenimi srčnimi napakami. Večina teh bolnikov preživi do odraslosti, v kateri se soočajo z okvaro SDP, srčnim popuščanjem, motnjami srčnega ritma in večjo nagnje- nostjo k nenadni srčni smrti (2). KLINIČNI PRIMERI SISTEMSKEGa DESNEGa PREKaTa SDP je značilen za bolnike po operaciji tran- spozicije velikih arterij na ravni preddvo- rov, bolnike s kongenitalno popravljeno transpozicijo velikih arterij (angl. congeni- tally corrected transposition of the great arteries, CCTGA oz. l-TGA) in redke bolni- ke z enoprekatnim srcem, ki ga tvori mor- fološko DP (1). Anatomska razporeditev srčnih votlin in povezav med votlinami ter velikima arterijama pri posameznih priro- jenih srčnih napakah s SDP je shematično predstavljena na sliki 1. dvora preusmeri v kanal, povezan z DP in aorto, sistemski venski priliv iz desnega preddvora pa je preko kanala povezan z LP in pljučno arterijo. Zaradi operacije na ravni preddvorov sistemski krvni obtok še vedno vzdržuje morfološko DP. Kirurg kanale 215MedRazgl.2020;59(2): arteries, AS-TGA)), pri kateri kirurško vzpo- stavijo povezave v obliki kanalov (tunelov, angl. baffle) na ravni obeh preddvorov, kar spremeni tok krvi in vzpostavi fiziološki krvni obtok (slika 1D). S posegom se oksi- genirana kri iz pljučnih ven in levega pred- A B C ED Slika 1.Anatomskarazporeditevprinormalnemsrcuinprirazličnihprirojenihsrčnihnapakahs sistemskim desnimprekatom.Slika1Aprikazujeanatomskipoložajsrčnihvotlinternormalne(skladne)povezavesrčnih votlininvelikiharterijprinormalnemsrcu.Aortainpljučnaarterijaseprinormalnempotekukrižata.Desni prekatjeprikazanz značilnimitrabekulacijami.Slika1Bprikazujesrces kongenitalnopopravljenotran- spozicijovelikiharterij,zakaterojeznačilnodvojnoanatomskoneskladje(diskordantnepreddvorno-pre- katneinprekatno-arterijskepovezave).Desnipreddvorjepovezanz levimprekatominpljučnoarterijo, levipreddvorpas sistemskimdesnimprekatominaorto.Sistemskidesniprekatležinalevistranisrca, obevelikiarterijipapotekatavzporednoinsenekrižata.Transpozicijovelikiharterijprikazujeslika1C.Značilna jeneskladnostpovezavmedprekatomainvelikimaarterijama(prekatno-arterijskadiskordanca),sajaorta izhajaizdesnegaprekata,kiležinadesnistranisrca.Zaradidvehločenihkrvnihobtokovsozapreživetje novorojencanujnedodatnepovezave,naslikijeprikazanodprtBotallovvod.Slika1Dprikazujeanatom- skorazporeditevpofiziološkialipreddvorskipopravitranspozicijevelikiharterij,prikaterisekirurškovzpo- stavifiziološkikrvniobtoks preusmeritvijokrvinaravnipreddvorov.Kriizpljučnihveninlevegapreddvora sepreusmeriv kanalzadesniprekatinaorto,sistemskivenskiprilivizdesnegapreddvorapaprekokana- lav leviprekatinpljučnoarterijo.Sistemskikrvniobtokpritehbolnikihševednovzdržujesistemskidesni prekat.Nasliki1Ejeprimerenoprekatnegasrcaz morfološkimdesnimprekatom,kijeposledicadvojne- gaiztokaizdesnegaprekata(33). oblikuje iz tkiva medpreddvornega pretina in stene desnega preddvora (t. i. operacija po Senningu) ali perikarda oz. umetnih materialov (t. i. operacija po Mustardu) (3). Oba posega sta imela dobre rezultate z nizko perioperativno umrljivostjo in dobrim dol- goročnim preživetjem ter sta 30 let pred- stavljala zlati standard kirurške obravnave bolnikov s TGA (4 –6). Leta 1975 je Jatene opisal operativni poseg na ravni velikih arterij (t. i. anatomska ali arterijska popra- va TGA (angl. arterial switch procedure)), pri katerem kirurško zamenjajo aorto in plju- čno arterijo, kar predstavlja standard današ- nje kirurške oskrbe bolnikov s TGA. Po tej operaciji so zopet vzpostavljene fiziološke anatomske razmere in sistemski obtok tako zagotavlja morfološko LP. Kongenitalno popravljena transpozicija velikih arterij CCTGA predstavlja posebno in mnogo red- kejšo obliko TGA, pri kateri se je fiziološki krvni obtok vzpostavil že tekom fetalnega razvoja. Za CCTGA je značilno dvojno ana- tomsko neskladje, saj so neskladne povezave na ravni preddvorov in prekatov (diskor- dantne preddvorno-prekatne povezave) ter na ravni prekatov in velikih arterij (diskor- dantne prekatno-arterijske povezave). Desni preddvor je tako povezan z LP in pljučno arterijo, levi preddvor pa z DP in aorto (slika 1B). Sistemski krvni obtok vzdržuje SDP, ki leži na levi strani srca (7, 8). Običajno CCTGA spremljajo še dodatne prirojene srčne napake, najpogosteje defekt prekat- nega pretina, obstrukcija v iztoku iz LP in morfološko spremenjena sistemska atrioventrikularna zaklopka (trikuspidalna zaklopka), ki spominja na trikuspidalno zaklopko pri Ebsteinovi anomaliji (7). Operativni poseg je potreben predvsem zaradi pridruženih srčnih napak, bolniki z enostavno obliko CCTGA brez pridruže- nih napak so lahko popolnoma brez izra- ženih simptomov in jih tako lahko odkrijemo šele v odrasli dobi. Enoprekatna srca Enoprekatna srca predstavljajo najbolj za- pleten spekter prirojenih srčnih napak. Enojni, morfološko DP je značilen za bol- nike s sindromom hipoplastičnega LP, pri- rojeno atrezijo mitralne zaklopke ali dvoj- nim iztokom iz DP (slika 1E) (9). Večina bolnikov z enoprekatnim srcem potrebuje operativni poseg za vzpostavitev ločenih krvnih obtokov. Najpogostejši poseg pred- stavlja vzpostavitev Fontanovega krvnega obtoka z direktno povezavo obeh velikih sistemskih (votlih) ven na pljučno arterijo (t. i. popolna kavopulmonalna povezava). PRILaGODITvE SISTEMSKEGa DESNEGa PREKaTa Zgradba DP ni prilagojena dolgoročnemu vzdrževanju sistemskega krvnega tlaka. Kronična tlačna obremenitev zato vodi v spremembe DP, ki postane morfološko in funkcijsko bolj podoben LP. Kompenzacijski mehanizmi sprva omogočajo vzdrževanje sistemskega krvnega obtoka, dolgoročno pa tlačna obremenitev vodi v okvaro SDP, nastanek srčnega popuščanja in na koncu v odpoved SDP (10). Najpomembnejšo prilagoditev na kro- nično tlačno obremenitev predstavlja hiper- trofija kardiomiocitov, ki je lahko pri bol- nikih s SDP tudi prekomerna (11). Raziskave so pri teh bolnikih dokazale tudi hiperpla- zijo prej slabo razvite srednje plasti krož- nih mišičnih vlaken DP, kar vodi v spre- membo mehanike krčenja prekata (12). Pri normalnem DP prevladuje vzdolžno krče- nje, pri SDP pa krožno krčenje, ki je sicer značilno za LP (13, 14). Dodatno so pri kro- nično tlačno obremenjenem DP dokazali presnovni obrat z zmanjšanjem presnove prostih maščobnih kislin in povečanjem gli- kolize, višji oksidativni stres in nevrohu- moralno ter vnetno aktivacijo (15). Večje presnovne potrebe ob hipertrofiji lahko vodijo v nezadostno oskrbo SDP preko desne koronarne arterije, kar vodi v motnje prekrvitve ob povečanih presnovnih potre- 216 NejcPavšič,PolonaKoritnik,KatjaProkšelj Sistemski desni prekat pri odraslih bolnikih … bah (npr. telesni napor, stres, povišan krvni tlak) ali celo v mirovanju (16, 17). K mot- njam prekrvitve prispeva tudi zmanjšanje kapilarne mreže ob hipertrofiji. Vsi ti me- hanizmi lahko vodijo v nastanek tihih mikroinfarktov in srčne fibroze (18, 19). PROGNOZa IN ZaPLETI Pričakovana življenjska doba bolnikov s SDP je zmanjšana (2, 20). Glavna vzroka umrlji- vosti sta napredovalo srčno popuščanje in nenadna srčna smrt. Delovanje SDP pred- stavlja ključni dejavnik obolevnosti in umr- ljivosti teh bolnikov. Časovni nastanek okvare je nepredvidljiv, a s staranjem neiz- bežen zaplet kronične tlačne obremenitve SDP (21). Znanih je več dejavnikov tvega- nja, ki prispevajo k okvari SDP: • zapletenost osnovne prirojene srčne na- pake, • predhodne srčne operacije (pooperacijske brazgotine, uporaba zunajtelesnega krvne- ga obtoka), • trikuspidalna regurgitacija, • motnje srčnega ritma in • motnje prekrvitve z ishemijo in srčna fi- broza. Motnje srčnega ritma so pogoste pri obeh skupinah. Pri bolnikih z AS-TGA je znači- len pojav bolezni sinusnega vozla, za bol- nike s CCTGA pa popolnega atrioventriku- larnega bloka. Tveganje in pojavnost bolezni sinusnega vozla se z leti povečuje in pov- zroča kronotropno nezadostnost ter zmanj- šano telesno zmogljivost (5). Spremenjen anatomski potek prevodnega sistema pri bolnikih s CCTGA vodi v bolj ranljiv atrio- ventrikularni vozel in Hisov snop ter pogost zgodnji popolni atrioventrikularni blok, ki zahteva vstavitev trajnega srčnega spod- bujevalnika (22). Pojavljajo se tudi različne tahikardije, prevladujejo nadprekatne tahi- kardije, ki so največkrat povezane s pred- hodnimi operativnimi posegi in izvirajo iz pooperacijskih brazgotin (23). Prekatne mot- nje srčnega ritma so redkejše in so običaj- no kazalnik okvare SDP (24). Obe skupini imata povečano tveganje za nenadno srčno smrt, ki predstavlja pomemben vzrok umr- ljivosti (25). Pri bolnikih po AS-TGA beležimo tudi zaplete na nivoju preddvornih kanalov, ki se lahko zožijo, kar ovira venski dotok v srce, ali pa puščajo, pri tem pa nastane levo-desni oz. desno-levi spoj. SPREMLJaNJE IN ZDRavLJENJE Bolnike s SDP spremljamo vsaj enkrat letno v specializiranih centrih, ki so usmer- jeni v obravnavo odraslih bolnikov s pri- rojenimi srčnimi napakami. Sledimo jim klinično, laboratorijsko in s slikovno dia- gnostiko. Bolniki subjektivno običajno ne navajajo večjih težav ali omejitev pri teles- nih naporih. Objektivna telesna zmogljivost, ki jo najbolje ocenimo s kardiopulmonalnim obremenitvenim testiranjem (spiroergo- metrijo), pa je pri tej populaciji pomembno znižana (26). Klinično smo pozorni še na znake srčnega popuščanja in motnje srčne- ga ritma. Laboratorijsko spremljamo vred- nosti biooznačevalca srčnega popuščanja N-končnega natriuretičnega propeptida tipa B (NT-proBNP), ki so pogosto poviša- ne (predvsem ob napredovanju srčnega popuščanja) in predstavljajo prognostični kazalnik (27). Temeljno slikovno preiskavo predstavlja UZ srca (slika 2). Ultrazvočno desni prekat ločimo od levega po grobih mišičnih tra- bekulacijah, prisotnosti moderatorske mi- šice in nižjem narastišču trikuspidalne zaklopke. Z UZ srca tudi ocenjujemo in sle- dimo velikosti in funkciji SDP (28). Pri vseh bolnikih, še posebej pa pri bolnikih s CCTGA, je potrebno tudi redno spremlja- nje delovanja sistemske atrioventrikularne (trikuspidalne) zaklopke. V primeru pomemb- ne trikuspidalne regurgitacije je potrebno operativno popravilo ali zamenjava zaklop- ke še pred pojavom okvare SDP (29). UZ srca ima svoje omejitve, zato za natan- čnejšo oceno SDP uporabljamo MRI srca, 217MedRazgl.2020;59(2): ki predstavlja zlati standard za oceno SDP. MRI poleg ocene velikosti in funkcije omo- goča tudi tkivno karakterizacijo SDP z doka- zom srčne fibroze, ki je prognostični kazal- nik (18, 30). Zdravljenje teh bolnikov je zahtevno, saj klasično zdravljenje srčnega popuščanja glede na dosedanje raziskave ne vpliva na izboljšanje funkcije SDP ali preživetje bol- nikov (31). Kljub pomanjkanju dokazov o delo- vanju pa pri bolnikih z okvaro SDP pogosto uporabljamo zdravila, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, in sicer pred- vsem zaviralce angiotenzinskih receptorjev (sartani) in zaviralce aldosterona. Simptome srčnega popuščanja lajšamo z diuretiki. 218 NejcPavšič,PolonaKoritnik,KatjaProkšelj Sistemski desni prekat pri odraslih bolnikih … Slika 2. PrikazUZznačilnostipribolnikupofiziološkialipreddvorskipopravitranspozicijevelikiharterij. UZsrcaizapikalnegapresekaštirihvotlin(slika2A)inizprečnegaparasternalnegapreseka(slika2B)pri- kazujemočnopovečansistemskidesniprekat,kiležinadesnistranisrca.Medpreddvornipretinjesploš- čeninsebočiv levo(slika2B).Sliki2Cin2Dprikazujetaznačilenpotekvelikiharterijpripreddvorskipopravi transpozicijevelikiharterij,kjeraortaizhajaizsistemskegadesnegaprekatainpljučnaarterijaizlevega prekata.Žilipotekatavzporednoinsenekrižata,karnazornoprikazujetudibarvnidoplerskisignalpre- tokaskozivelikiarteriji.SDP –sistemskidesniprekat,LP –leviprekat,PA –pljučnaarterija,Ao –aorta. Pomemben delež bolnikov iz obeh sku- pin ima zaradi bradikardnih motenj srčne- ga ritma vstavljen trajni srčni spodbuje- valnik. Pri tahikardnih motnjah srčnega ritma uporabljamo antiaritmike (zaviralce β-receptorjev ali amiodaron) in radiofre- kvenčne ablacije (23). Bolniki z AS-TGA zaradi slabe podajnosti preddvornih kana- lov tahikardne motnje ritma slabo prena- šajo, zato je pogosto potrebna kardioverzi- ja. V primeru pomembne okvare delovanja SDP lahko za preprečevanje nenadne srčne smrti vstavimo vsadni kardioverterski defi- brilator (angl. implantable cardioverter defi- brillator, ICD) (32). Nekateri klinični primeri opisujejo tudi ugoden odziv na resinhro- nizacijsko zdravljenje (angl. cardiac resync- hronization therapy, CRT). V primerih napre- dovalega srčnega popuščanja pride v poštev mehanska obtočna podpora sistemskega prekata in presaditev srca. IZKUšNJE aMBULaNTE Za PRIROJENE SRČNE NaPaKE UNIvERZITETNEGa KLINIČNEGa CENTRa v LJUBLJaNI V Ambulanti za prirojene srčne napake Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana vodimo 40 bolnikov s SDP, od tega 17 bol- nikov po AS-TGA in 23 bolnikov s CCTGA. Gre za raznoliko skupino mladih bolnikov (39 ± 11 let, 32 % žensk), ki jih že več let redno spremljamo. Klinično beležimo vse pričakovane zaplete ob kronični tlačni obre- menitvi SDP. Večina bolnikov svojo telesno zmogljivost subjektivno ocenjuje kot dobro (88 % jih navaja razred 1 ali 2 po merilih Newyorškega združenja za srce (angl. New York Heart Association, NYHA)), medtem ko objektivna ocena s kardiopulmonalnim obremenitvenim testiranjem pri večini pokaže zmanjšano telesno zmogljivost. Kar 80 % bolnikov ima namreč vsaj blago zni- žano najvišjo doseženo porabo kisika. Znake srčnega popuščanja beležimo pri šestih bolnikih (15 %), vendar je laboratorijski kazalnik srčnega popuščanja NT-proBNP povišan pri večini bolnikov (mediana vrednost NT-proBNP 467 ng/l, 82 % ima NT-proBNP nad zgornjo referenčno vred- nostjo 125 ng/l), funkcija SDP pa je glede na UZ srca oslabljena pri 77 % bolnikov (srednje ali močno oslabljena funkcija pri 25 % bolnikov). Številni bolniki prejemajo zaviralce angiotenzinskih receptorjev in zaviralce aldosterona. Pomemben delež naših bolnikov (40 %) ima vstavljen srčni spodbujevalnik zaradi bolezni sinusnega vozla pri AS-TGA oz. zaradi popolnega atrio- ventrikularnega bloka pri CCTGA. Dve bol- nici imata vstavljen ICD zaradi primarne preventive pred nenadno srčno smrtjo, eno od njiju sočasno resinhronizacijsko zdra- vimo (angl. cardiac resynchronization therapy with defibrillator, CRT-D). Zaradi napredo- vanega srčnega popuščanja je bila pri enem bolniku s CCTGA v starosti 41 let uspešno opravljena presaditev srca. Naša skupina bolnikov je glede na demografske in klinične značilnosti pri- merljiva z bolniki iz večjih kliničnih razi- skav na področju SDP. Ker se število zaple- tov pri teh bolnikih povečuje s starostjo, lahko v prihodnjih letih pričakujemo še dodaten porast pojavnosti zapletov in upo- rabe naprednih metod zdravljenja (inter- ventni in operativni posegi). ZaKLJUČEK Bolniki s SDP predstavljajo del najbolj zaple- tenih bolnikov s prirojenimi srčnimi napa- kami. Njihove anatomske in patofiziološke posebnosti vodijo v tipične zaplete, in sicer predvsem srčno popuščanje, nenadno srčno smrt in skrajšanje pričakovane življenjske dobe. Klinično vodenje je zahtevno in sodi v specializirane centre, v katerih o najpri- mernejšem zdravljenju teh bolnikov odloča skupina strokovnjakov z več področij. 219MedRazgl.2020;59(2): LITERaTURa 1. BridaM,DillerGP,GatzoulisMA.Systemicrightventricleinadultswithcongenitalheartdisease.Circulation. 2018;137(5):508–18. 2. DobsonR,DantonM,NicolaW,etal.Thenaturalandunnaturalhistoryofthesystemicrightventricleinadult survivors.JThoracCardiovascSurg.2013;145(6):1493–503. 3. Dodge-KhatamiA,KadnerA,FelixBergerMdF,etal.InthefootstepsofSenning:lessonslearnedfromatrial repairoftranspositionofthegreatarteries.AnnThoracSurg.2005;79(4):1433–44. 4. MoonsP,GewilligM,SluysmansT,etal.Longtermoutcomeupto30yearsaftertheMustardorSenning operation:a nationwidemulticentrestudyinBelgium.Heart.2004;90(3):307–13. 5. DosL,TeruelL,FerreiraIJ,etal.LateoutcomeofSenningandMustardproceduresforcorrectionoftrans- positionofthegreatarteries.Heart.2005;91(5):652–6. 6. VejlstrupN,SørensenK,MattssonE,etal.Long-termoutcomeofMustard/Senningcorrectionfortranspo- sitionofthegreatarteriesinSwedenandDenmark.Circulation.2015;132(8):633–8. 7. KuttyS,DanfordDA,DillerGP,etal.Contemporarymanagementandoutcomesincongenitallycorrectedtrans- positionofthegreatarteries.Heart.2018;104(14):1148–55. 8. GrahamTPJr,BernardYD,MellenBG,etal.Long-termoutcomeincongenitallycorrectedtranspositionof thegreatarteries:a multi-institutionalstudy.JAmCollCardiol.2000;36(1):255–61. 9. KhairyP,PoirierN,MercierLA.Univentricularheart.Circulation.2007;115(6):800–12. 10. PiranS,VeldtmanG,SiuS,etal.Heartfailureandventriculardysfunctioninpatientswithsingleorsystemic rightventricles.Circulation.2002;105(10):1189–94. 11. HornungTS,KilnerPJ,DavlourosPA,etal.Excessiverightventricularhypertrophicresponseinadultswith themustardprocedurefortranspositionofthegreatarteries.AmJCardiol.2002;90(7):800–3. 12. TezukaF,HortW,LangePE,etal.Musclefiberorientationinthedevelopmentandregressionofright ventricular hypertrophyinpigs.ActaPatholJpn.1990;40(6):402–7. 13. PettersenE,Helle-ValleT,EdvardsenT,etal.Contractionpatternofthesystemicrightventricle.JAmColl Cardiol.2007;49(25):2450–6. 14. TutarelO,OrwatS,RadkeRM,etal.AssessmentofmyocardialfunctionusingMRI-basedfeaturetracking inadultsafteratrialrepairoftranspositionofthegreatarteries:referencevaluesandclinicalutility.IntJCardiol. 2016;220:246–50. 15. RyanJJ,ArcherSL.Therightventricleinpulmonaryarterialhypertension:disordersofmetabolism,angiogenesis andadrenergicsignalinginrightventricularfailure.CircRes.2014;115(1):176–88. 16. LubiszewskaB,GosiewskaE,HoffmanP,etal.Myocardialperfusionandfunctionofthesystemicright ventricleinpatientsafteratrialswitchprocedureforcompletetransposition:long-termfollow-up.JAm CollCardiol.2000; 36(4):1365–70. 17. MillaneT,BernardEJ,JaeggiE,etal.Roleofischemiaandinfarctioninlaterightventriculardysfunctionafter atrialrepairoftranspositionofthegreatarteries.JAmCollCardiol.2000;35(6):1661–8. 18. Babu-NarayanSV,GoktekinO,MoonJC,etal.Lategadoliniumenhancementcardiovascularmagneticreso- nanceofthesystemicrightventricleinadultswithpreviousatrialredirectionsurgeryfortranspositionofthe greatarteries.Circulation.2005;111(16):2091–8. 19. LadouceurM,BrunevalP,MousseauxE.Magneticresonanceassessmentoffibrosisinsystemicrightventricle afteratrialswitchprocedure.EurHeartJ.2009;30(21):2613. 20. DillerGP,KempnyA,Alonso-GonzalezR,etal.Survivalprospectsandcircumstancesofdeathincontemporary adultcongenitalheartdiseasepatientsunderfollow-upata largetertiarycentre.Circulation.2015;132(22): 2118–25. 21. CuypersJA,EindhovenJA,SlagerMA,etal.ThenaturalandunnaturalhistoryoftheMustardprocedure:long- termoutcomeupto40years.EurHeartJ.2014;35(25):1666–74. 22. BaruteauAE,AbramsDJ,HoSY,etal.Cardiacconductionsystemincongenitallycorrectedtranspositionof thegreatarteriesanditsclinicalrelevance.JAmHeartAssoc[internet].2017[citirano2019May];6(12).Dosegljivo na:https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.117.007759 23. HouckCA,TeuwenCP,BogersAJ,etal.Atrialtachyarrhythmiasafteratrialswitchoperationfortransposition ofthegreatarteries:treatingoldsurgerywithnewcatheters.HeartRhythm.2016;13(8):1731–8. 24. KapaS,VaidyaV,HodgeDO,etal.Rightventriculardysfunctionincongenitallycorrectedtranspositionof thegreatarteriesandriskofventriculartachyarrhythmiaandsuddendeath.IntJCardiol.2018;258:83–9. 220 NejcPavšič,PolonaKoritnik,KatjaProkšelj Sistemski desni prekat pri odraslih bolnikih … 25. MooreB,YuC,KotchetkovaI,etal.Incidenceandclinicalcharacteristicsofsuddencardiacdeathinadult congenitalheartdisease.IntJCardiol.2018;254:101–6. 26. DillerGP,DimopoulosK,OkonkoD,etal.Exerciseintoleranceinadultcongenitalheartdisease:comparative severity,correlates,andprognosticimplication.Circulation.2005;112(6):828–35. 27. PopelováJR,TomkováM,TomekJ.NT-proBNPpredictsmortalityinadultswithtranspositionofthegreat arterieslateafterMustardorSenningcorrection.CongenitHeartDis.2017;12(4):448–57. 28. IriartX,RoubertieF,JalalZ,etal.Quantificationofsystemicrightventriclebyechocardiography.ArchCardiovasc Dis.2016;109(2):120–7. 29. PrietoLR,HordofAJ,SecicM,etal.Progressivetricuspidvalvediseaseinpatientswithcongenitallycorrected transpositionofthegreatarteries.Circulation.1998;98(10):997–1005. 30. RydmanR,GatzoulisMA,HoSY,etal.Systemicrightventricularfibrosisdetectedbycardiovascularmagnetic resonanceisassociatedwithclinicaloutcome,mainlynew-onsetatrialarrhythmia,inpatientsafteratrial redirectionsurgeryfortranspositionofthegreatarteries.CircCardiovascImaging.2015;8(5):e002628. 31. Zaragoza-MaciasE,ZaidiAN,DendukuriN,etal.Medicaltherapyforsystemicright ventricles:a systematic review (part1)forthe2018AHA/ACCguidelineforthemanagementofadultswithcongenitalheartdisease: a reportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationtask force on clinicalpractice guidelines.JAmCollCardiol.2019;73(12):1564–78. 32. Hernández-MadridA,PaulT,AbramsD,etal.Arrhythmiasincongenitalheartdisease:a positionpaperof theEuropeanHeartRhythmAssociation(EHRA),associationforEuropeanPaediatricandCongenitalCardiology (AEPC),andtheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)workinggroupongrown-upcongenitalheartdisease, endorsedbyHRS,PACES,APHRS,andSOLAECE.Europace.2018;20(11):1719–53. 33. Congenital heart disease [internet]. Basel:University ofBasel; [citirano 2019Nov 13].Dosegljivona: http://www.chd-diagrams.com/heart-disease Prispelo6. 10. 2019 221MedRazgl.2020;59(2): 222 KatarinaBarbaraBajec1,IgorBut2 Priporočila za zdravljenje medenične vnetne bolezni Recommendations for the Treatment of Pelvic Inflammatory Disease IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:medeničnavnetnabolezen,antibiotičnozdravljenje,spolnoprenosljivebolezni Medenična vnetna bolezen je infekcijsko povzročeno vnetje ženskih zgornjih reprodu- ktivnih organov, ki prizadene predvsem ženske starosti 15–24 let. Letna incidenca je 10–20/1.000 žensk, kar bolezen uvršča med najpogostejše ginekološke bolezni v rodnem obdobju. Povezujemo jo s spolno prenosljivimi bakterijami, pogosteje se pojavlja tudi pri bolnicah z bakterijsko vaginozo, pri čezmernem izpiranju nožnice in po posegih v mater- nični votlini. Bolezen lahko poteka asimptomatsko, z neznatnimi simptomi ali pa jasno izraženo klinično sliko, zato je diagnoza otežena. Bolezen potrdimo klinično, nanjo pomi- slimo pri mladi, spolno aktivni ženski, ki ima bolečine v spodnjem delu trebuha, za kate- re ne najdemo drugega vzroka, ob tem pa prisotno vsaj še bolečino pri premiku materničnega vratu, bolečino pri tipanju maternice ali pa bolečino pri tipanju v predelu jajčnikov. Pomagamo si z laboratorijskimi in s slikovnimi preiskavami. Za zdravljenje obstajajo razli- čna priporočila; enotna so si v pokrivanju najpogostejših povzročiteljev bolezni, Chlamydie trachomatis in Neisserie gonorrhoeae, že pri pokrivanju anaerobnih bakterij in drugih pogo- stih povzročiteljev, kot je Mycoplasma genitalium, pa se razlikujejo. Kirurško zdravljenje uporabljamo pri zapletih bolezni, kot so medenični abscesi, sepsa in peritonitis. Ne glede na izbrano shemo zdravljenja pa je pomembno, da imamo nizek prag za postavitev dia- gnoze, saj lahko nezdravljena bolezen vodi do neplodnosti, ektopične nosečnosti in kro- nične medenične bolečine. aBSTRaCT KEYWORDS:pelvicinflammatorydisease,antibiotictreatment,sexuallytransmitteddiseases Pelvic inflammatory disease is an infection of the upper part of the female reproductive tract that mostly affects females 15–24 years of age. With the incidence of 10–20 per 1,000, it is one of the commonest gynaecological presentations in women of reproductive age. Pelvic inflammatory disease is associated with sexually transmitted infections, exces- sive vaginal douching and pelvic surgery. The diagnosis is challenging due to a variety of clinical presentations that range on the spectrum from asymptomatic to a well-developed clinical syndrome. Supported by laboratory investigations and imaging, pelvic inflammatory 1 KatarinaBarbaraBajec,dr.med.,Oddelekzaginekologijoinperinatologijo,UniverzitetnikliničniCenterMaribor, Ljubljanskaulica5,2000Maribor;barbara.bajec@gmail.com 2 Prof.dr.IgorBut,dr.med.,Oddelekzaginekologijoinperinatologijo,UniverzitetnikliničniCenterMaribor,Ljubljanska ulica5,2000Maribor;but.igor@gmail.com 223MedRazgl.2020;59(2):223–30 • Pregledni članek disease is primarily a clinical diagnosis of exclusion in young, sexually-active females presenting unexplained lower abdominal pain with painful cervical examination or ovar- ian tenderness. Management guidelines for pelvic inflammatory disease agree in their coverage of the commonest pelvic inflammatory disease pathogens, i.e. Chlamydia tra- chomatis and Neisseria gonorrhoeae, while the coverage of anaerobic bacteria and other pelvic inflammatory disease causes including Mycoplasma genitalium remains controversial. Surgical management is indicated in complicated cases presenting with pelvic abscess- es, sepsis and peritonitis. Regardless of the local management scheme, a low diagnos- tic threshold is integral in prevention of infertility, ectopic pregnancy and chronic pelvic pain, which are known complications of untreated pelvic inflammatory disease. nožnice), pri uporabi tamponov in pri pose- gih v maternično votlino (znotrajmaterni- čni kontracepcijski vložki, kirurška preki- nitev nosečnosti, histerosalpingografija). MVB se redko pojavlja pred menarho, v menopavzi in v zadnjih dveh trimesečjih nosečnosti (3–5). Najpogostejši povzročiteljici MVB osta- jata spolno prenosljivi bakteriji Chlamydia trachomatis in Neisseria gonorrhoeae, a se šte- vilo dokazanih akutnih MVB, povzročenih z naštetima bakterijama, zmanjšuje (6). Kot pogoste povzročitelje MVB se omenja še Mycoplasma genitalium in anaerobne bak- terije (7). Okužbe so večinoma polimikrob- ne, povzročitelji pa bakterije, ki sicer sesta- vljajo fiziološko mikrofloro nožnice. Poleg že omenjenih so drugi povzročitelji še: Mycoplasma spp., Gardnerella vaginalis, enterobakterije, Streptococcus agalactiae, Ureaplasma urealyticum, citomegalovirus; v primeru prisotnosti znotrajmaterničnega vložka lahko tudi aktinomicete (8, 9). Bolezen nastane z vdorom mikroor- ganizmov iz spodnjih reproduktivnih orga- nov (materničnega vratu, nožnice) na zgor- nje. Vdor mešane bakterijske flore v veliki večini omogočijo C. trachomatis, N. gonorr- hoeae in M. genitalium, ki povzročijo vnetje materničnega vratu in tako oslabijo njegovo obrambno sposobnost. Funkcija materni- čnega vratu je lahko oslabljena tudi po vsta- vitvi znotrajmaterničnega kontracepcij- skega vložka, drugih znotrajmaterničnih 224 KatarinaBarbaraBajec,IgorBut Priporočila za zdravljenje medenične vnetne bolezni UvOD Medenična vnetna bolezen (MVB) je infek- cijsko povzročeno vnetje ženskih zgornjih reproduktivnih organov – maternične vot- line z endometrijem (endometritis), jajce- vodov (salpingitis), jajčnikov (ooforitis) in materničnih podpornih struktur (parame- tritis). Vnetje lahko zajame tudi strukture v okolici reproduktivnih organov (peri- tonitis, perihepatitis – Fitz-Hugh-Curtisov sindrom) (1). MVB sodi med najpogostejše gine- kološke bolezni v rodnem obdobju žensk. Ocenjena incidenca v razvitem svetu je 10–20/1.000 žensk, po ameriških raziskavah je najpogostejša v starosti 15–24 let, in sicer med temnopoltimi ženskami nižjega socioe- konomskega statusa. V Evropi je populacija nekoliko drugačna, zato je priporočljivo na diagnozo MVB pomisliti tudi pri osta- lih starostnih skupinah (2). Povečano tve- ganje za nastanek MVB opisujejo pri ose- bah s spolno prenosljivimi okužbami (SPO), pri novem spolnem partnerju, ob večjem številu spolnih partnerjev, pri analno-vagi- nalnih spolnih odnosih, pri anamnezi pred- hodne MVB, pri starosti pod 25 let (ko je maternični vrat še v času dozorevanja), ob prisotnosti bakterijske vaginoze (ki se pogo- steje pojavlja pri ženskah, pri katerih Lactobacillus ni prevladujoč mikrob v nara- vni vaginalno-endocervikalni flori, zato se pri njih lažje razmnožijo patogene bakterije), pri izpiranju nožnice (pri čemer višamo pH posegih in prebolelih MVB. Ob razširitvi na zgornje reprodukcijske organe vnetje naj- prej zajame tubarno sluznico, povzroči nepremičnost migetalk, zastajanje tekočine in edem, kar posledično vodi v transmu- ralno vnetje ter razširitev na druge organe v medenični votlini. V takih pogojih je omogočena superinfekcija z ostalimi mikro- organizmi (10, 11). DIaGNOZa MVB lahko poteka z minimalnimi simpto- mi in je zato ne prepoznamo. Ker ima nezdra- vljena bolezen lahko hude posledice, kot so neplodnost, ektopična nosečnost in kroni- čna medenična bolečina, je pomembno, da imamo za postavitev diagnoze MVB nizek prag (12–14). Za diagnozo ne obstajajo občutljivi in specifični simptomi, znaki ali preiskave, zato diagnozo MVB postavimo na podlagi klinične slike. Tako pri mladi, spolno aktivni ženski oz. ob prisotnosti dru- gih dejavnikov tveganja za MVB pri ženski, ki ima bolečine v spodnjem delu trebuha, za katere ne najdemo drugega vzroka, posta- vimo diagnozo MVB, če je prisoten eden od naslednjih treh kriterijev: bolečina pri pre- miku materničnega vratu, boleče tipanje maternice ali boleče tipanje v predelu jajč- nikov (pozitivna napovedna vrednost je 65–90 %) (13). Če so obenem prisotni še znaki vagi- nitisa ali cervicitisa (levkociti v izcedku iz nožnice, mukopurulenten izcedek iz kana- la materničnega vratu, ranljiv maternični vrat), povišana telesna temperatura (več kot 38,3 °C), anamneza prejšnjih SPO, pozitiven bris endocerviksa za bakteriji C. trachomatis in N. gonorrhoeae (ki ga zmeraj opravimo – moč dokaza 1, stopnja priporočila B) ter v laboratoriju povišani levkociti, C-reakti- vna beljakovina (angl. C-reactive protein, CRP), sedimentacija, lahko tudi prokalci- tonin (težji potek bolezni), je diagnoza še toliko verjetnejša (13). Priporočena slikovna diagnostika je vaginalni UZ, s katerim lahko prikažemo jajcevod, napolnjen z vnetnim eksuda- tom z zadebeljeno steno, prosto tekočino v Douglasovem prostoru in tuboovarijski absces, ki se na UZ vidi kot delno cistična in delno solidna tumorska tvorba mešanih odbojev lateralno ob maternici. Ob dostop- nosti lahko opravimo tudi MRI ali CT. V redkih primerih uporabimo tudi endo- metrijsko biopsijo ali laparoskopijo (3, 13). ZDRavLJENJE Pri MVB gre za polimikrobno okužbo, zato je temelj zdravljenja antibiotik s širokim spektrom, ki pokrije aerobne in anaerobne povzročitelje. Priporočeno je vsaj dvotirno zdravljenje (12–14). Čeprav nismo vedno prepričani, da gre za MVB, z odlašanjem zdravljenja večamo možnosti za pojav dol- goročnih zapletov MVB, zato je ob naj- manjšem sumu na MVB priporočena uvedba izkustvenega zdravljenja MVB (moč doka- za 1, stopnja priporočila B) (12, 14). Optimalni postopki zdravljenja ostaja- jo neopredeljeni, priporočila za zdravljenje pa se razlikujejo glede na resnost okužbe (ambulantno oz. bolnišnično zdravljenje). Pomembni dejavniki so še dostopnost zdra- vil, možne alergije, odstotek odpornosti proti določenim mikroorganizmom v dolo- čeni državi, stroški in varnost (15–17). Trenutna priporočila se delijo na ambu- lantno oz. bolnišnično zdravljenje MVB. aMBULaNTNO ZDRavLJENJE Za ambulantno zdravljenje se odločimo pri ženskah, ki imajo blago do zmerno kli- nično sliko in se lahko zdravijo per os (13). Priporočena je kombinacija dolgodelujočega cefalosporina in doksiciklina (tabela 1, moč dokaza 1, stopnja priporočila A). Enako- vredna temu sta kombinacija z ofloksaci- nom/levofloksacinom in metronizadolom oz. zdravljenje samo z moksifloksacinom. Uporaba kinolonov se kljub dokazani učin- kovitosti (moč dokaza 1, stopnja priporo- čila A) zaradi številnih neželenih učinkov in večje možnosti za odpornost gonokokov 225MedRazgl.2020;59(2): svetuje le v primeru alergije ali slabega prenašanja cefalosporina v kombinaciji z doksiciklinom oz. ob dokazani okužbi z M. genitalium (12, 14). Izbira cefalosporina je nedorečena, pri- poročila največkrat svetujejo uporabo cef- triaksona, ki je antibiotik prve izbire za zdra- vljenje gonokoknih okužb (18). Možna je tudi uporaba cefoksitina s probenecidom ali cefotaksima oz. ceftizoksima (13). Zdravljenje z naštetimi cefalosporini naj bi povzročilo več kot 90 % uspešno ozdravitev (19, 20). Pogosto je težava predvsem odpornost gonokokov na antibiotike. V tem primeru slovenska priporočila za zdravljenje SPO z gonokoki svetujejo uporabo ceftriaksona in v primeru možnosti odpornih sevov povi- šanje odmerka z 250 mg na 500 mg ali 1.000 mg im. (12, 18). Priporočila zdravljenja si nasprotujejo glede vključitve antibiotika, ki dobro pokri- va anaerobne bakterije (metronidazol ali klindamicin), v izkustveno zdravljenje (12–14). Zadnje raziskave namreč ne morejo doka- zati, da je shema zdravljenja, ki vključuje antibiotik s spektrom proti anaerobom, učinkovitejša kot shema brez njega, saj so se ženske z blago do zmerno MVB odlično pozdravile tudi brez jemanja antibiotika, ki bi pokrival anaerobe (21, 22). Omejitev teh raziskav je, da niso vključevale dolgoročnih posledic zdravljenja brez kritja anaerobov in tako ne vemo, ali je pri teh dekletih pri- šlo do večjega števila poznih zapletov MVB. Raziskave so si enotne, da k izkustvenemu zdravljenju dodamo metronidazol ali klin- damicin, kadar obravnavamo bolnice z MVB, ki so imele predhodno (v zadnjih dveh do treh tednih) ginekološki poseg oz. so že imele dokazano okužbo s Trichomonas vagi- nalis ali bakterijsko vaginozo oz. imajo težji potek bolezni (13). V evropskih priporočilih v nasprotju z ameriškimi ostaja pri izku- stvenem zdravljenju dodatek metronidazo- la, ki se lahko opusti pri bolnicah, ki ga slabo prenašajo in imajo blažji potek bolezni (moč dokaza 1, stopnja priporočila A) (12, 14). Kombinacijo cefalosporina z azitromi- cinom (moč dokaza 2, stopnja priporočila B) naj bi uporabili le ob slabem prenašanju oz. 226 KatarinaBarbaraBajec,IgorBut Priporočila za zdravljenje medenične vnetne bolezni Tabela 1. Shemaambulantnegaantibiotičnegazdravljenjamedeničnevnetnebolezni. antibiotik Odmerek Način Trajanje Prvaizbira cefriakson+ 500mg im. enkratniodmerek doksiciklin+ 100mg/12ur po. 14dni metronidazol 500mg/12ur po. 14dni Drugaizbira ofloksacinali 400mg/12ur po. 14dni levofloksacin+ 500mg/24ur po. 14dni metronidazolali 500mg/12ur po. 14dni moksifloksacin 400mg/24ur po. 14dni Možnazamenjava cefoksitin 2 g im. enkratniodmerek ceftriaksona s probenecidomali 1 g po. cefotaksimali 1 gali2 g im. aliiv. enkratniodmerek ceftizoksim 1 g im. enkratniodmerek Možnazamenjava azitromicin 1 genkrattedensko po. 14dni(dozo doksiciklina ponovimo,skupno dvaodmerka) Možnazamenjava klindamicin 450mg/6ur po. 14dni metronidazola alergijah na doksiciklin in pri tistih bolni- cah, ki niso okužene z M. genitalium, saj lahko že ena doza azitromicina povzroči odpornost na markolide (12, 14). Po prejetju mikrobioloških izvidov ne spreminjamo izkustveno uvedenega zdra- vljenja, četudi okužba s C. trachomatis in N. gonorrhoeae ni potrjena. Če je potrjena okužba z drugimi organizmi (T. vaginalis, bakterijska vaginoza, M. genitalium), v zdra- vljenje dodamo antibiotik, ki pokriva nave- dene organizme, če se zanj nismo odločili že pri izkustvenem zdravljenju (13). Zdravimo praviloma 14 dni (12–14). Po 72 urah bolnico, ki je zdravljena ambu- lantno, naročimo na pregled, da preverimo, ali se je njeno stanje izboljšalo (zmanjšanje ali odsotnost bolečine pri premiku mater- ničnega vratu oz. manj boleče ali nebole- če tipanje maternice ali jajčnikov). Če do izboljšanja ni prišlo, je treba opraviti dodat- ne diagnostične preiskave za izključitev zapletov (medenični absces) oz. preveriti, da ni prišlo do napačne diagnoze (13). Če ima bolnica vstavljen znotrajma- ternični kontracepcijski vložek, se svetuje odstranitev – a le, če v pričakovanem času ni prišlo do kliničnega in mikrobiološkega izboljšanja (23). Treba je pomisliti tudi na možnost okužbe z aktinomicetami. V tem primeru se priporoča odstranitev znotraj- materničnega kontracepcijskega vložka, zdravljenje pa običajno sestoji iz večteden- skega iv. zdravljenja s penicilinom, ki mu sledi dvo- do šestmesečno po. zdravljenje s penicilinom (24). Kontrolni pregled se priporoča mesec dni po končanem zdravljenju, prav tako pa ponovno testiranje na C. trachomatis in N. gonorrhoeae, če je bila okužba z njima potr- jena (3, 25). Vsem bolnicam se svetuje testiranje za druge SPO (HIV, hepatitis B, človeški papilomavirus (angl. human papil- lomavirus, HPV), sifilis). Treba je testirati tudi vse partnerje, ki so imeli spolne odno- se z bolnico v obdobju 60 dni pred nasto- pom simptomov. Za zdravljenje partnerjev 227MedRazgl.2020;59(2): se priporoča enkratni odmerek cefriaksona 250 im. v kombinaciji z azitromicinom (1 g po. enkrat) oz. doksiciklinom (100 mg dva- krat dnevno, sedem dni). Spolni odnosi se v času zdravljenja odsvetujejo, prav tako se odsvetujejo, dokler ni partner testiran in po potrebi tudi zdravljen za SPO (12–14). BOLNIšNIČNO ZDRavLJENJE Priporočila za sprejem v bolnišnico in paren- teralno zdravljenje vključujejo (3, 12–14): • bolezen s težkim kliničnim potekom (viso- ka vročina, močna slabost, bruhanje, močna bolečina v trebuhu), • komplicirana MVB (medenični abscesi), • potreba po dodatni diagnostiki (nezmož- nost izključitve apendicitisa, torzije ova- rija, sum na razpok abscesa), • nezmožnost uživanja peroralnih zdravil (bruhanje), • nosečnost ali • neodzivnost na ambulantno zdravljenje (po 72 urah ni izboljšanja). Pri izkustvenem zdravljenju uvedemo cefa- losporin (ceftriakson/cefoksitin/cefotetan) z doksiciklinom ali gentamicin s klinda- micinom (tabela 2, moč dokaza 1, stopnja priporočila A) (12–14). Oba režima zdravljenja imata dokazano ozdravitev v več kot 80–90 % primerov (19). Metaanalize, ki so primerjale uporabo cefalosporina (največkrat v kombinaciji z doksiciklinom, lahko tudi azitromicinom) z uporabo klindamicina v kombinaciji z gen- tamicinom za hudo potekajočo MVB, so imele podobno klinično in mikrobiološko izboljšanje, medtem ko so raziskave in vitro pokazale, da so cefalosporini v kombinaci- ji z doksiciklinom nekoliko učinkovitejši kot klindamicin z gentamicinom proti C. trac- homatis in N. gonorrhoeae (19, 26). Druge možnosti z dokazano manjšo uspešnostjo (moč dokaza 1, stopnja priporočila B) so kombinacija ofloksacina z metronidazo- lom in kombinacija ciprofloksacina z dok- siciklinom ter metronidazolom (12, 14). Za prehod na po. zdravljenje se lahko odločimo že po 24 urah parenteralnega zdravljenja, če pride do kliničnega izboljšanja (upad vročine, prenehanje slabosti, bruha- nja, bolečine) (3, 12–14). Predpišemo dok- siciklin v kombinaciji z metronidazolom oz. samo zdravljenje s klindamicinom (12, 14). Dodatno v zdravljenje vključimo še zdra- vljenje s fiziološko tekočino, antiemetike, antipiretike in analgetike (moč dokaza 4, stopnja priporočila C). Kirurško zdravljenje je lahko uporabljeno ob pridruženi sepsi, peritonitisu in pri zdravljenju medeničnih abscesov pri bolnicah, ki so hemodinamsko nestabilne, imajo znake razpoka tuboova- rijskega abscesa, ali pa pri tistih, pri kate- rih je absces v premeru večji kot sedem centimetrov in ki se ne odzovejo na zdra- vljenje z antibiotiki (moč dokaza 2, stopnja priporočila C). Ostale bolnice zdravimo z antibiotičnim zdravljenjem (12, 14, 27, 28). Kadar ni odziva na antibiotike, klinično stanje pa se ne slabša, je priporočena mini- malno invazivna drenaža abscesa (moč dokaza 2, stopnja priporočila C) (28). Ob pri- druženem poslabšanju kliničnega stanja se svetuje laparoskopija ali laparotomija (moč dokaza 2, stopnja priporočila C) (12–14). Katero vrsto operacije bomo izbrali, je odvi- sno predvsem od operaterja. Zadnje razi- skave se bolj nagibajo k izbiri laparoskopije z lavažo trebuha, ki ima krajši čas trajanja operacije, manjše potrebe po transfuziji, krajše trajanje zdravljenja v bolnišnici in manjše pooperacijske bolečine (29). Na drugi strani je pri laparoskopiji z lavažo tre- buha večja možnost pelvoperitonitisa, ker abdomna ne moremo tako temeljito spra- ti kot pri laparotomiji (30). V bolnišnici zdravimo tudi vse nose- čnice. Pri njih je MVB redek, lahko se zgodi v prvih 12 tednih, preden mukozni plak in decidualna membrana zapreta maternico in onemogočita širjenje bakterij iz spodnjih delov reproduktivnega sistema. Vse nose- če ženske zdravimo v bolnišnici, priporo- čena je kombinacija druge generacije cefa- losporina iv. z azitromicinom (13). Nekatere sheme priporočajo še dodatek metronida- zola (3). ZaKLJUČEK Zdravljenje MVB lahko sledi različnim pri- poročilom, glavni tarči zdravljenja ostaja- ta C. trachomatis in N. gonorrhoeae, ki veljata za glavni povzročiteljici bolezni, pokriva- nje anaerobov v izkustvenem zdravljenju ostaja predmet raziskav, vse pomembneje 228 KatarinaBarbaraBajec,IgorBut Priporočila za zdravljenje medenične vnetne bolezni Tabela 2. Shemabolnišničnegazdravljenjamedeničnevnetnebolezni. antibiotik Odmerek Način Trajanje Prvaizbira ceftriaksonali 1 gali2 g iv. Dokliničnegaizboljšanja,nato cefoksitinali 2 g/6ur iv. 100mg/12urdoksiciklina+ cefotetan+ 2 g/12ur iv. 500mg/12urmetronidazola doksiciklin 100mg/12ur po./iv. po.dodopolnjenih14dni. Alternativno gentamicin+ 3–6mg/kgtelesne iv. Dokliničnegaizboljšanja,nato bolnišnično teže/24ur 450mg/6urklindamicinaali zdravljenje klindamicinali 900mg/8ur iv. 100mg/12urdoksiciklina+ metronidazol 500mg/8ur iv. 500mg/12urmetronidazola po.dodopolnjenih14dni. Nosečnost cefotaksim+ 2g iv. Dokliničnegaizboljšanja,nato azitromicin+/– 1genkratnateden po. po.zdravljenje metronidazol 500mg/8ur iv. 14dni(dozoponovimo). je dobro pokrivanje M. genitalium. Za kate- ro priporočilo se bomo v klinični praksi odločili, je odvisno od antibiotikov, ki so v državi na voljo in predhodnih pozitivnih izkušenj. Ključno je, da imamo za zdra- vljenje MVB nizek prag, saj neprepoznana ali slabo zdravljena bolezen vodi do šte- vilnih negativnih dolgoročnih posledic tako za bolnico kot tudi za celotno družbo (neplodnost, ektopična nosečnost, diagno- stika kroničnih medeničnih bolečin, bole- či spolni odnosi, odsotnost z dela itn.). Za preprečevanje MVB je najučinkovitejše preprečevanje SPO, zato se svetuje dosled- na uporaba kondomov iz lateksa, redni pregledi za SPO, odsvetujeta pa se tvega- no spolno vedenje in veliko število spolnih partnerjev. Pri ženskah, ki so bakterijsko vaginozo že imele ali pa imajo zanjo povi- šano tveganje, se odsvetuje tudi izpiranje nožnice in uporaba probiotikov. 229MedRazgl.2020;59(2): LITERaTURa 1. BrunhamCR,GottliebLS,PaavonenJ.Pelvicinflammatorydisease.NEngJMed.2015;372(21):2039–48. 2. ZupančičPridgarA,GorišekMiksićN.Medeničnavnetnabolezen.In:ReberšekGorišekJ,KotnikKevorkijan B,eds.8.Bednjaničevsimpozij:Okužbeurogenitalnegatrakta;2011May27–28;Maribor,Slovenia:Maribor splošnabolnišnica;c2011.p.257–63. 3. JančarN.Vnetjaženskihspolovilinpelvičnavnetnabolezen.In:TakačI,GeršakK.Ginekologijainperinatologija. Maribor:Medicinskafakulteta;2016.p.130–41. 4. ScholesD,DalingJR,StergachisA,etal.Vaginaldouchingasa riskfactorforacutepelvicinflammatorydisease. ObstetGynecol.1993;81(4):601–6. 5. MospanCM,DeVeeC,FarmerB,etal.Pelvicinflammatorydisease:strategiesfortreatmentandprevention. USPharm.2016;41(9):38–41. 6. BurnettAM,AndersonCP,ZwankMD.Laboratory-confirmedgonorrheaand/orchlamydiaratesinclinically diagnosedpelvicinflammatorydiseaseandcervicitis.AmJEmergMed.2012;30(7):1114–7. 7. LisR,Rowhani-RahbarA,ManhartLE.Mycoplasmagenitaliuminfectionandfemalereproductivetractdisease: a meta-analysis.ClinInfectDis.2015;61(3):418–26. 8. FordGW,DeckerCF.Pelvicinflammatorydisease.DisMon.2016;62(8):301–5. 9. SehnalB,BenešJ,KolářováZ,etal.PelvicactinomycosisandIUD.CeskaGynekol.2018;83(5):386–90. 10. ButI.Pelvičnavnetnabolezen.In:ArkoD,BorkoE,BreznikR,etal.Ginekologija.Maribor:Ruslica;2008.p.152–5. 11. ChappellCA,WiesenfeldHC.Pathogenesis,diagnosis,andmanagementofseverepelvicinflammatorydisease andtuboovarianabscess.ClinObstetGynecol.2012;55(4):893–903. 12. RossJ,ColeM,EvansC,etal.UnitedKingdomnationalguidelineforthemanagementofpelvicinflammatory disease(2019InterimUpdate)[internet].London:BritishassociationforsexualhealthandHIV;c2019[citirano 2019Nov1].Dosegljivona:https://www.bashhguidelines.org/media/1217/pid-update-2019.pdf 13. WorkowskiKA,BolanGA.Sexuallytransmitteddiseasestreatmentguidelines,2015.MMWRRecommRep. 2015;64(RR-03):1–137. 14. RossJ,GuaschinoS,CusiniM,etal.2017Europeanguidelineforthemanagementofpelvicinflammatorydisease. IntJSTDAIDS.2018;29(2):108–14. 15. DodsonMG.Antibioticregimensfortreatingacutepelvicinflammatorydisease.Anevaluation.JReprodMed. 1994;39(4):285–96. 16. LandersDV,Wolner-HanssenP,PaavonenJ,etal.Combinationantimicrobialtherapyinthetreatmentofacute pelvicinflammatorydisease.AmJObstetGynecol.1991;164(3):849–58. 17. BrunhamRC,BinnsB,GuijonF,etal.Etiologyandoutcomeofacutepelvicinflammatorydisease.JInfectDis. 1988;158(3):510–7. 18. MatičičM.Spolnoprenosljivebolezni.In:TomažičJ,StrleF.Infekcijskebolezni.Ljubljana:Združenjezainfektologijo, Slovenskozdravniškodruštvo;2017.p.393–404. 19. SavarisRF,FuhrichDG,DuarteRV,etal.Antibiotictherapyforpelvicinflammatorydisease:anabridgedversion ofa Cochranesystematicreviewandmeta-analysisofrandomisedcontrolledtrials.SexTransmInfect.2019; 95(1):21–7. 20. WalkerCK,KahnJG,WashingtonAE,etal.Pelvicinflammatorydisease:metaanalysisofantimicrobialregimen efficacy.JInfectDis.1993;168(4):969–78. 21. WalkerCK,WorkowskiKA,WashingtonAE,etal. Anaerobesinpelvicinflammatorydisease:implicationsfor theCentersfordiseasecontrolandprevention’sguidelinesfortreatmentofsexuallytransmitteddiseases. ClinInfectDis.1999;28(Suppl1):S29–36. 22. ArredondoJL,DiazV,GaitanH,etal.Oralclindamycinandciprofloxacinversusintramuscularceftriaxoneand oraldoxycyclineinthetreatmentofmild-to-moderatepelvicinflammatorydiseaseinoutpatients.ClinInfect Dis.1997;24(2):170–8. 23. GrimesDA.Intrauterinedeviceandupper-genital-tractinfection.Lancet.2000;356(9234):1013–9. 24. WesthoffC.IUDsandcolonizationorinfectionwithActinomyces.Contraception.2007;75(6Suppl):S48–50. 25. FungM,ScottKC,KentCK,etal.Chlamydialandgonococcalreinfectionamongmen:a systematicreviewof datatoevaluatetheneedforretesting.SexTransmInfect.2007;83(4):304–9. 26. HemsellDL,LittleBB,FaroS,etal.ComparisonofthreeregimensrecommendedbytheCentersfordisease controlandpreventionforthetreatmentofwomenhospitalizedwithacutepelvicinflammatorydisease.Clin InfectDis.1994;19(4):720–7. 27. DewittJ,ReiningA,AllsworthJE,etal.Tuboovarianabscesses:issizeassociatedwithdurationofhospital- ization&complications?ObstetGynecolInt[internet].2010[citirano2019Nov25];2010:847041.Dosegljivo na:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2874918/ 28. FouksY,CohenA,ShapiraU,etal.Surgicalinterventioninpatientswithtubo-ovarianabscess:clinicalpredictors anda simpleriskscore.JMinimInvasiveGynecol.2019;26(3):535–43. 29. SigemiD,MatsuiH,FushimiK,etal.Laparoscopiccomparedwithopensurgeryforseverepelvicinflammatory diseaseandtuboovarianabscess.ObstetGynecol.2019;133(6):1224–30. 30. MunroK,GnaraibehA,NagabushanamS,et.al.Diagnosisandmanagementoftubo-ovarianabscesses.Obstet Gynaecol.2018;20(1):11–9. Prispelo20. 12. 2019 230 KatarinaBarbaraBajec,IgorBut Priporočila za zdravljenje medenične vnetne bolezni NikaJuriševič1,MojcaKržan2 »Fat burnerji« – prehranska dopolnila, ki pospešujejo izgorevanje maščob Fat Burners – Food Supplements That Increase Fat Metabolism IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:prekomernatelesnateža,hujšanje,prehranskadopolnila,učinkovitost Debelost je kronična bolezen, za katero je značilno kopičenje maščevja v telesu. Proti debe- losti se lahko borimo s spremembo življenjskega sloga in navad (več gibanja in zdrava, uravnotežena prehrana), v nekaterih primerih pa lahko pristopimo s farmakološkim in operativnim zdravljenjem. Nekatera prehranska dopolnila, ki so prosto dostopna na trgu, obljubljajo izgubo telesne teže in manjše nabiranje maščobe v telesu zaradi spodbujanja njene razgradnje ali zaviranja kopičenja maščob v organizmu. V preglednem članku pred- stavljamo farmakološke lastnosti in učinkovitost snovi, ki jih tržišče ponuja kot prehranska dopolnila za pomoč pri hujšanju. aBSTRaCT KEYWORDS:obesity,weightloss,foodsupplements,efficacy Obesity is a chronic disease characterized by the accumulation of fat in the body. Obesity can be tackled either by changing one’s lifestyle (more exercise and a healthy, balanced diet) or by pharmacological treatment and bariatric surgery when obesity is severe. Fat burners are food supplements that are freely available on the market, promising weight loss and reduced body fat accumulation through stimulation of lipid metabolism or inhi- bition of fat accumulation. The present review article focuses on the pharmacological properties, efficacy and safety of substances marketed as fat burners. 1 NikaJuriševič,dr.med.,Inštitutzafarmakologijoineksperimentalnotoksikologijo,Medicinskafakulteta,Univerza v Ljubljani,Korytkovaulica2,1000Ljubljana 2 Prof.dr.MojcaKržan,dr.med.,Inštitutzafarmakologijoineksperimentalnotoksikologijo,Medicinskafakulteta, Univerzav Ljubljani,Korytkovaulica2,1000Ljubljana;mojca.limpel@mf.uni-lj.si 231MedRazgl.2020;59(2):231–40 • Pregledni članek UvOD Debelost je kronična bolezen, ki je opre- deljena z indeksom telesne mase (ITM) > 30 kg/m2. Za debelost je značilno čez- merno kopičenje maščobe v telesu. Preko- merna telesna teža je predstopnja debelo- sti, ki prav tako vzbuja skrb. Opredeljena je z ITM ≥ 25 kg/m2 (1). Debelost povečuje možnost obolenja za številnimi boleznimi, skrajšuje življensko dobo, zmanjšuje kako- vost življenja in je velik zdravstveni in družbeni problem. Število ljudi s prekomerno telesno težo narašča vsak dan. Epidemiološki podatki kažejo, da je bilo v letu 2013 s prekomer- no telesno težo 2,1 milijarde odraslih ljudi, starih 18 let ali več in 41 milijonov otrok, mlajših od pet let. V Sloveniji je bilo leta 2013 prekomerno prehranjenih ali debelih 24 % žensk in 31 % moških, ki si bili stari manj kot 20 let (2). Proti debelosti se lahko borimo s sve- tovanjem spremembe življenjskega sloga in navad (več gibanja in zdrava, uravnoteže- na prehrana), v nekaterih primerih pa lahko pristopimo s farmakološkim in operativnim zdravljenjem (3). Slednje se izvaja le redko, in sicer pri osebah z ITM > 35 oz. manj, če ima oseba pridružene bolezni (4). Za zdra- vljenje debelosti imajo v ZDA dovoljenje za promet zdravila orlistat, sibutramin, rimo- nabant, lorkaserin, liraglutid in kombina- ciji fenteramina in topiramata ter naltrek- sona in bupropiona (5). Zaradi pojava neželenih učinkov na srčno-žilni sistem so v ZDA opustili sibutramin in zaradi vpliva na razpoloženje rimonabant (6). Evropska agencija za zdravila je za zdravljenje debe- losti do sedaj odobrila le orlistat, liraglu- tid in kombinacijo naltreksona in bupro- piona (7, 8). Večina odraslih oseb težko spremeni življenjske navade in pri njih vztraja, kar poleg omejenih možnosti spopadanja z debelostjo s pomočjo zdravil in bariatri- čne kirurgije vodi v cvetenje trga prehran- skih dopolnil, ki obljubljajo hitrejšo raz- gradnjo maščob, slabšo absorpcijo zaužitih maščob, povečano izgubo telesne teže in povečano oksidacijo maščob med vadbo. V nadaljevanju prispevka predstavimo far- makološke lastnosti aktivnih učinkovin prehranskih dopolnil. V ospredju je pred- stavljena njihova učinkovitost, zato so pov- zeti tudi rezultati kakovostnih metaanaliz, dostopnih v podatkovni bazi Pubmed. V vseh kliničnih raziskavah so preisko- vanci spremenili tudi življenjske navade. Več o varnosti prehranskih dopolnil, ki naj bi pospeševale izgorevanje maščob, je Žiga Jakopin povzel v članku, objavljenem v znanstveni reviji Food and Chemical Toxicology (9). PREHRaNSKa DOPOLNILa Pravilnik o prehranskih dopolnilih opre- deljuje prehranska dopolnila kot živila, katerih namen je dopolnjevati običajno prehrano. To so koncentrirani viri posa- meznih ali kombinacije več hranil oz. dru- gih snovi s hranilnim ali fiziološkim učin- kom, ki so v prodaji v obliki kapsul, pastil, tablet, praškov in tekočin v ampulah, obli- kovanih tako, da je njihovo uživanje mogo- če v odmerjenih majhnih količinskih enotah. Prehranska dopolnila lahko poleg vitaminov in mineralov vsebujejo tudi aminokisline, maščobne kisline, vlaknine, rastline, rast- linske izvlečke, mikroorganizme in druge snovi s hranilnim ali fiziološkim učinkom, pod pogojem, da je njihova varnost v pre- hrani ljudi znanstveno utemeljena (10). SNOvI, KI POSPEšUJEJO RaZGRaDNJO MašČOB Prehransko dopolnilo »fat burner« je snov, večinoma naravnega izvora, ki je prosto dostopna na trgu (11). Proizvajalci in trgov- ci jo oglašujejo kot snov, ki je zaradi veči- noma naravnega izvora varna za uživanje. Izgubo telesne teže naj bi ta prehranska dopolnila povzročala s povečanjem raz- gradnje maščob in porabe energije, zmanj- šanjem absorpcije maščob iz prebavil in 232 NikaJuriševič,MojcaKržan »Fat burnerji« – prehranska dopolnila, ki pospešujejo izgorevanje maščob povečanjem oksidacije maščob med telesno aktivnostjo. Kljub dejstvu, da nekatere sestavine prehranskih dopolnil dokazano spodbujajo razgradnjo telesnih maščob bodisi s stimulacijo lipolize ali s prepre- čevanjem lipogeneze, je uporabnost spodaj naštetih snovi sporna (11). PREDSTavNIKI PREHRaNSKIH DOPOLNIL, KI NaJ BI POMaGaLI PRI HUJšaNJU Soli kroma V organizmu se bolje absorbirajo organske kromove spojine, zato je v prehranskih dopolnilih krom v obliki kromovega piko- linata. Po zaužitju se le majhen del (< 2 %) kromovega pikolinata absorbira iz prebavil v sistemski krvni obtok, vendar se lahko del absorbiranih kromovih soli kopiči v paren- himskih organih. V krvi se veže na trans- ferin in se z njim prenese do tarčnih tkiv. Krom se iz organizma izloča z urinom (12). Kromove soli v organizmu aktivirajo signalno pot receptorja za inzulin. Povečana kinazna aktivnost inzulinskega receptorja privede do večje aktivnosti glukoznih pre- našalcev (angl. glucose transporters, GLUT) tipa 4 in posledično do večjega privzema glukoze v celico (13). Odkar je leta 1993 Evans objavil rezul- tate prve raziskave, ki je pokazala, da uži- vanje kromovega pikolinata poveča mišično maso pri športnikih, so kromove soli med najbolj prodajanimi prehranskimi dopolnili za hujšanje oz. pridobivanje mišične mase pri športnikih (14). V letu 2013 je bila obja- vljena metaanaliza, s katero so preverili učinkovitosti kromovih soli pri izgubljanju telesne teže. V metaanalizo je bilo vklju- čenih devet raziskav, v katerih je sodelovalo 622 prekomerno težkih ali debelih oseb, ki so v obdobju hujšanja (6–24 tednov) preje- male 200–1.000 mg kromovega pikolinata. Kontrolna skupina je prejemala placebo. Preiskovanci so poleg uživanja kromovega pikolinata ali placeba spremenili režim prehranjevanja in se več gibali. Osebe, ki so prejemale kromov pikolinat so shujšale en kilogram več kot osebe, ki so prejemale pla- cebo. Pri štirih preiskovancih so se pojavi- li resni neželeni učinki, zato so prekinili s sodelovanjem v raziskavi. Zaradi majhne količine dokazov, pridobljenih v raziskavah, so avtorji metaanalize zaključili, da zaenkrat učinkovitosti kromovega pikolinata pri izgubljanju telesne teže ne moremo ovred- notiti (15). Kljub temu da se krom v kromovem pikolinatu nahaja v trivalentni obliki, ki je bolj varna kot šestvalentna oblika kroma, je predvsem pri dolgotrajnem jemanju kro- movih soli potrebna previdnost. Kromove soli se lahko kopičijo v telesu in trivalentni krom se lahko v organizmu pretvori v šestva- lentno obliko, ki pa lahko deluje kancero- geno in nevrotoksično, kar so že potrdili v razmerah in vitro (16, 17). Kljub tem ugo- tovitvam je Evropska komisija za varnost hrane (angl. European Food Safety Authority, EFSA) zagotovila, da je uživanje kromove- ga pikolinata do največjega dnevnega odmerka 260 mg/dan varno (18). Kofein Kofein je alkaloid, ki se nahaja v kavi, čaju in kokakoli. S standardno porcijo kave v telo vnesemo 40–150 mg kofeina, ki se skoraj popolnoma absorbira iz prebavil. Največjo koncentracijo v plazmi doseže 30–90 minut po zaužitju. Čas v katerem se iz plazme odstrani polovica kofeina znaša 4–6 ur (19). V nizkih koncentracijah kofein deluje kot antagonist adenozinskih receptorjev, kar privede do sproščanja noradrenalina, sero- tonina in dopamina. Višje koncentracije (> 25 mg/l) kofeina zavrejo aktivnost enci- ma fosfodiesteraze, kar vodi v povečanje znotrajcelične koncentracije cAMP in pove- čano aktivnost beljakovinske kinaze A. Povečana aktivnost simpatičnega živčev- ja vodi do povečane porabe energije, tvor- be toplote, spodbujanja lipolize in oksi- dacije maščobnih kislin in inhibicije lipo- geneze (20). 233MedRazgl.2020;59(2): Pri ljudeh kratkotrajno uživanje kofei- na poveča bazalno metabolno aktivnost, ta učinek pa sčasoma (po nekaj dneh) verjet- no zaradi razvoja tolerance zbledi (21). Astrup in sodelavci so raziskovali učinek kofeina v primerjavi s placebom pri hujša- nju zdravih žensk z ITM 27–40. Preisko- vanke so bile 24 tednov na dieti in kot doda- tek dobivale efedrin, kofein, kombinacijo efedrina in kofeina ali placebo. Pri vseh sku- pinah je prišlo do znatne izgube telesne teže, vendar ni bilo statistično značilne razlike v izgubi telesne teže med skupino, ki je prejemala le kofein oz. le efedrin in sku- pino, ki je prejemala placebo. Statistično značilno razliko v izgubi telesne teže so opa- zili le v skupini, ki je poleg vztrajanja na manj kalorični dieti prejemala kombinaci- jo efedrina in kofeina (22). Juedenkrup in Randell poudarjata, da sam kofein ne pov- zroča izgube telesne teže in le zmerno pove- ča hitrost oksidacije maščob (< 20 %) (11). Kofein je varna snov, če ga ne uživamo več kot 400 mg/dan. Toksični učinki se pojavijo, če ga zaužijemo > 1 g/dan. Ob zau- žitju > 2 g kofeina pride do slabosti, bru- hanja, tahikardije, krčev in motenj v rav- notežju elektrolitov. Pri osebah, ki imajo zaradi genetskega polimorfizma manjšo aktivnost encima katehol-O-metil-transfe- raze (angl. catechol-O-methyl transferase, COMT) in citokroma P450 1A2, se lahko simptomi zaradi toksičnosti kofeina poja- vijo že, če zaužijejo manjše odmerke. Po pri- poročilih EFSA je varno uživanje do 3 mg kofeina/kg telesne teže/dan (23). Izvleček zelenega čaja Zeleni čaj poleg kofeina vsebuje še polife- nole. Biološko najbolj aktiven naj bi bil epi- galokatehin-3-galat (angl. epigallocatechin- 3-gallate, EGCG). EGCG je v razmerah in vitro inhibitor encima COMT, kar vodi do inhi- bicije razgradnje noradrenalina, povečane simpatične aktivnosti in večje porabe ener- gije, česar pa v razmerah in vivo še niso dokazali, verjetno zato, ker se v organizmu večinoma nahaja v konjugirani obliki. Dolgoročna učinka EGCG sta povečano izra- žanje genov za encime, vključene v β-oksi- dacijo maščob in zmanjšano izražanje genov za beljakovine, ki sodelujejo pri lipogene- zi (24). EGCG doseže največjo plazemsko koncentracijo 1,3–1,6 ur po zaužitju in se iz plazme odstrani z razpolovnim časom, ki znaša 3,4 ure. EGCG se odstranjuje v konju- girani obliki prek ledvic (25). Jurgens in sodelavci so primerjali rezul- tate 15 raziskav, kjer so proučevali vpliv izvlečkov zelenega čaja na izgubo telesne teže – spreminjanje ITM in obsega pasu pri 1.945 preiskovancih (1.030 na Japonskem), ki so 12–13 tednov prejemali izvlečke zele- nega čaja ali placebo (26). Skupina preisko- vancev, ki je ob dieti prejemala še izvlečke zelenega čaja, je izgubila več telesne teže. V raziskavah, ki so jih izvajali na Japonskem, so preiskovanci, ki so prejemali izvlečke zelenega čaja, izgubili 0,2–3,5 kg več kot skupina, ki je prejemala placebo. V razi- skavah, ki so jih izvajali drugje po svetu in v katerih so bili preiskovanci pripadniki bele rase, pa so izvlečki zelenega čaja povečali izgubo telesne teže za 0,6–1,6 kg v primer- javi s skupino, ki je prejemala placebo, vendar rezultati niso bili statistično značilni. Hursel in sodelavci so vpliv rase poskušali razložiti z dejstvom, da na Japonskem uži- vajo manj kofeina in da imajo Japonci dru- gačen genski zapis za adenozinski receptor A2A in encim COMT, kar pa je potrebno še dokazati (27). V eni od raziskav so zabele- žili tudi dva neželena učinka, ki sta zahte- vala bolnišnično obravnavo, drugi neželeni učinki pa so bili blagi ali zmerni (26). EGCG ima zaradi intenzivne konjugacije slabo biološko uporabnost (2 %). V razme- rah in vitro so dokazali tudi hepatotoksično delovanje pri alkoholnih izvlečkih zelene- ga čaja in inhibicijo hERG (angl. human Ether-à-go-go-Related Gene) kanalov v srcu, kar lahko privede do motenj srčnega ritma (28, 29). Opozorili bi, da se hepatotoksičnost izvlečkov zelenega čaja ne pojavlja le v raz- 234 NikaJuriševič,MojcaKržan »Fat burnerji« – prehranska dopolnila, ki pospešujejo izgorevanje maščob merah in vitro, ampak povzročajo odpoved jeter tudi pri ljudeh (30–32). Zaenkrat EFSA še ni določila varne količine EGCG za vsa- kodnevno uživanje, izpostavili pa so, da 800mg/dan v obliki prehranskega dopolnila lahko povzroči povečano aktivnost serum- skih transaminaz v krvi (33). Izvleček zelene kave Klorogenska kislina, glavna sestavina izvle- čka zelene kave, aktivira AMP-kinazno signalno pot, kar vodi do zaviranja sinteze maščobnih kislin in povečanja sproščanja adiponektina (34). Zmanjšano sintezo mašč- obnih kislin so potrdili tudi pri miših (35). Žal ima tudi klorogenska kislina relativno slabo biološko uporabnost (približno 30 %) (36). Klorogenska kislina se izloča delno nespremenjena, delno pa v obliki metabo- litov z urinom (37). Metaanaliza 13 raziskav je pokazala, da izvlečki zelene kave zmanjšajo ITM v pri- merjavi s placebom, predvsem, če jih kot dodatek pri hujšanju uporabljajo osebe, ki imajo ITM ≥ 25 kg/m2 (38). Kljub temu pa EFSA v svojem poročilu zaključuje, da zaen- krat še ni vzročne povezave med uživanjem klorogene kisline, ki izvira iz kave in nje- nim vplivom na doseganje in vzdrževanje normalne telesne teže (39). L–karnitin L-karnitin se v telesu sintetizira v ledvicah in jetrih in sodeluje pri različnih fizioloških procesih (40). Nahaja se v skeletnem mišič- ju in v plazmi. L-karnitin olajša privzem maščobnih kislin v mišice in poveča β-oksi- dacijo. Glavna vloga L-karnitina v meta- bolizmu maščob je, da olajša prehod dol- goverižnih maščobnih kislin iz citosola v notranjost mitohondrija (41). Iz prebavil se absorbira 50–80 % L-kar- nitina, ki izvira iz hrane, oz. 14–18% odmer- ka L-karnitina, ki izvira iz prehranskih dopolnil. Privzeti L-karnitin se razporedi v dva razdelka, in sicer večji del v skeletne mišice in manjši del v parenhimske orga- ne. Izloča se z urinom, iz katerega se lahko reabsorbira, s čimer se podaljša njegovo delovanje (42). Predhodne raziskave na ljudeh niso doka- zale, da uživanje L-karnitina pomaga pri hitrejši oksidaciji maščob ali pri zmanjša- nju telesne teže, vendar so v metaanalizi devetih kliničnih raziskav pokazali, da so osebe, ki so med hujšanjem prejemale L-kar- nitin, izgubile povprečno 1,33 kg več kot osebe, ki so med hujšanjem prejemale pla- cebo. Učinek L-karnitina je bil večji ob začetku raziskave, sčasoma pa je učinko- vitost pojemala (43). V drugi metaanalizi, v kateri so zbrali in primerjali rezultate 43 kontroliranih kliničnih raziskav, so potrdi- li uspešnost L-karnitina pri znižanju telesne teže v primerjavi z osebami, ki so prejemale placebo. Osebe, ki so prejemale placebo so izgubile 1,129 kg manj kot osebe, ki so pre- jemale L-karnitin. Slednji je učinkoval le pri osebah z ITM ≥ 25 kg/m2 (44). EFSA je v svojem poročilu povzela, da je L-karnitin normalna sestavina človeške- ga telesa in za fiziološko uravnavanje meta- bolizma maščob ni potrebe po dodatnem vnosu eksogenega L-karnitina (45). Fukoksantin Fukoksantin je karotenoid, ki ga lahko izo- liramo iz rjave morske alge (lat. Undaria pin- natifida). Zanj je značilna unikatna struktura z alenskim delom, ki ga sestavlja epoksid in devet konjugiranih dvojnih vezi (46). Raziskave o njegovem delovanju kažejo na to, da naj bi fukoksantin vplival na termo- genezo, na oksidacijo maščobnih kislin in proizvodnjo toplote. Vpliva tudi na izraža- nje adrenergičnih receptorjev β3, ki so odgo- vorni za lipolizo in termogenezo in zmanj- šuje izražanje genov encimov, ki so vključeni v sintezo lipidov (47). Informacije glede var- nosti in toksičnosti fukoksantina so zelo omejene. EFSA zagotavlja, da je varna količina vnešenega fukoksantina 15 mg/dan. Stro- kovna skupina pa ni našla vzročne povezave 235MedRazgl.2020;59(2): med uživanjem fukoksantina in vzdrževa- njem normalne teže (48). Forskolin Forskolin je diterpenska spojina, izolirana iz indijske koprive (lat. Coleus forskohlii). Najdemo jo lahko v vzhodni oz. ajurvedski medicini. Raziskave v razmerah in vitro so poka- zale, da forskolin neposredno vpliva na ade- nilat ciklazo in vodi v povečanje količine znotrajceličnega cAMP (49). V razmereh in vivo to lahko vpliva na metabolizem maš- čob, saj cAMP aktivira hormonsko odvisno lipazo, kar bi lahko privedlo do sproščanja maščobnih kislin iz maščobnega tkiva (50). Raziskava na podganah je pokazala, da forskolin pospeši lipolizo maščobnega tkiva (51). V raziskavi s 30 preiskovanci, ki so prejemali 250 mg forskolina dvakrat dnevno 12 tednov, se je količina maščevja v organizmu zmanjšala v primerjavi s sku- pino preiskovancev, ki so prejemali place- bo (52). Glukomanan Glukomanan je polisaharid, ki ga lahko pridobivamo iz korenine rastline konjak (lat. Amorphophallus konjac) in je sestavljen iz monomerov D-manoze in D-glukoze, pove- zanih z β-1,4-glikozidno vezjo. Kot vsa vlak- na, glukomanan absorbira velik volumen vode v prebavilih in se oblikuje v gel. Na- stanek gela ustvarja občutek sitosti in hkrati zavira absorpcijo beljakovin in lipi- dov. Počasna absorpcija hranilnih snovi zmanjša izločanje postprandialnega inzu- lina, saj hitrejši pretok hrane do terminal- nega ileuma vpliva na občutek sitosti in poveča nivo holecistokinina (53). Onakpoya in sodelavci so opravili meta- analizo, v katero so vključili devet kliničnih raziskav. V osmih raziskavah so ugotovili, da med skupino preiskovancev, ki je med opazovanim obdobjem prejemala gluko- manan in skupino, ki je prejemala placebo ni bilo razlik v izgubi telesne teže. Osebe, ki so prejemale glukomanan, so izgubile v povprečju 0,2 kg več kot osebe, ki so pre- jemale placebo. Preiskovanci, ki so preje- mali glukomanan, so imeli tudi prebavne težave, drisko in zaprtje (54). Izvleček pomaranče Izvleček grenke pomaranče (lat. Citrus aurantium) že vrsto let uporabljajo v tra- dicionalni kitajski medicini. Vsebuje mnogo alkaloidov, vključno s para- in meta-sine- frini, ki so po zgradbi podobni efedrinu in kateholaminom (55). Sinefrini spod- bujajo lipolizo večinoma preko aktivaci- je adrenergičnih receptorjev β3 in v manj- šem deležu preko adrenergičnih receptorjev α, tako da povečajo oksidacijo maščob (56). Bent in sodelavci so povzeli rezultate kli- ničnih raziskav, v katerih so proučevali vpliv grenke pomaranče na izgubo telesne teže, vendar niso dokazali statistično zna- čilnega vpliva (57). V omenjenih raziskavah se je dodatek grenke pomaranče izkazal za varnega. Ker pa grenka pomaranča vsebu- je simpatikomimetike m-sinefrine (fenile- frin), lahko njeno uživanje zviša krvni tlak, pulz in vpliva na delovanje srčno-žilnega sistema. Malinin keton Malinin keton je hlapna fenolna spojina, ki daje malinam značilen vonj. Uporabljamo ga lahko kot ojačevalec okusov ali kot diša- vo. V zadnjih letih je veliko govora o njem kot čudežnem za izgubo telesne teže. Malinin keton lahko v omejenih količnih najdemo tudi v drugem sadju, vseeno pa večino izdelajo sintetično (58). Raziskave na adipocitih so pokazale, da malinin keton poveča oksidacijo maščobnih kislin, zavira kopičenje maščob in poveča izločanje adiponektina (59). Pri ljudeh so opravili le eno klinično raziskavo, v kateri so proučevali vpliv kombinacije prehran- skih dopolnil, ki je vsebovala tudi malinin keton, zato njegove učinkovitosti zaenkrat ne moremo ne potrditi ne ovreči (60). 236 NikaJuriševič,MojcaKržan »Fat burnerji« – prehranska dopolnila, ki pospešujejo izgorevanje maščob afriški divji mango Afriški divji mango (lat. Irvingia gabonen- sis) je rastlina, bogata s polifenoli, vključno z elagično kislino, mono-, di- in tri-O- metil-elagično kislino in njihovimi sorod- nimi glikozidi (58). Raziskave na adipocitih so pokazale, da izvleček afriškega divjega manga zavira izražanje genov za receptor, aktiviran s pro- liferatorjem peroksisomov γ (angl. peroxi- some proliferator-activated receptor γ, PPARγ), leptin in adiponektin (61). Ker je bila večina kliničnih raziskav slabše kakovosti, so avtorji metaanalize zaključili, da afriški divji mango sicer vpli- va na izgubo telesne teže, vendar bodo za potrditev potrebne nadaljnje raziskave (62). ZaKLJUČEK Zdravilo je vsaka snov ali kombinacija snovi, ki ima lastnosti zdravljenja ali pre- prečevanja bolezni pri ljudeh ali živalih. Zdravilo je tudi vsaka snov ali kombinaci- ja snovi, ki jo lahko uporabljamo pri ljudeh ali živalih z namenom, da bi se ponovno vzpostavile, izboljšale ali spremenile fizio- loške funkcije prek farmakološkega, imu- nološkega ali presnovnega delovanja, ali da bi določili diagnozo. Vsako zdravilo mora biti dokazano učinkovito, varno in kako- vostno izdelano. Prehranska dopolnila so živila, kon- centrirani viri posameznih ali kombinira- nih hranil oz. drugih snovi s hranilnim ali fiziološkim učinkom. Prehranska dopolni- la ureja druga zakonodaja kot zdravila. V ZDA morata biti dokazani le kakovost in varnost prehranskih dopolnil, predpisi v EU pa tudi niso enotni, vendar učinkovitosti prehranskih dopolnil ni potrebno dokazo- vati s kontroliranimi kliničnimi raziska- vami. Predpise tržniki prehranskih dopolnil uspešno zaobidejo in predvsem z inovativ- nimi in neustreznimi zdravstvenimi trdit- vami zavajajo potrošnike. Prehranska dopolnila, ki pospešujejo izgorevanje maščob niso učinkovita per se. Tudi če jih jemljemo kot dodatek ob spre- menjenem režimu prehrane in intenziv- nejšem gibanju, imajo le manjši, včasih le prehoden vpliv na izgubo telesne teže. Mnogo na trgu prisotnih prehranskih dopolnil je kakovostno izdelanih in vsebu- jejo le deklarirane sestavine. Varnost kako- vostno izdelanih prehranskih dopolnil je sprejemljiva, k temu pa zelo pripomore tudi slaba biološka uporabnost nekaterih snovi (2–30 %). Številna prehranska dopolnila, ki so prisotna v spletnih trgovinah, priha- jajo iz tretjih držav in imajo zato morebiti ugodnejšo ceno, niso pa izdelana skladno z dobro proizvodno prakso. Ker lahko vse- bujejo precej škodljivih sestavin, se po nji- hovem zaužitju lahko pojavijo resni neže- leni učinki, ki ne zahtevajo le hospitalizacije ampak tudi večji poseg, kot je presaditev jeter. 237MedRazgl.2020;59(2): LITERaTURa 1. ApovianCM.Obesity:definition,comorbidities,causes,andburden.AmJManagCare.2016;22(Suppl7):s176–85. 2. NgM,FlemingT,RobinsonM,etal.Global,regional,andnationalprevalenceofoverweightandobesityin childrenandadultsduring1980-2013:a systematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2013.Lancet. 2014;384:766–81. 3. JensenMD,RyanDH,ApovianCM,etal.AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTask ForceonPracticeGuidelines;ObesitySociety.2013AHA/ACC/TOSguidelineforthemanagementofoverweight andobesityinadults:a reportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForce onPracticeGuidelinesandTheObesitySociety.JAmCollCardiol.2014;63(25PtB):2985–3023. 4. TsigosC,HainerV,BasdevantA,etal.Managementofobesityinadults:Europeanclinicalpracticeguidelines. ObesFacts.2008;1(2):106–16. 5. DaneschvarHL,AronsonMD,SmetanaGW.FDA-approvedanti-obesitydrugsintheUnitedStates.AmJMed, 2016;129(8):879.e1–6. 6. Onakpoya IJ, Heneghan CJ, Aronson JK. Post-marketing withdrawal of anti-obesity medicinal products becauseofadversedrugreactions:a systematicreview.BMCMed.2016;14:191. 7. HaslamD.Weightmanagementinobesity –pastandpresent.IntJClinPract.2016;70(3):206–17. 8. PatelDK,StanfordFC.Safetyandtolerabilityofnew-generationanti-obesitymedications:a narrativereview. PostgradMed.2018;130(2):173–82. 9. JakopinŽ.Risksassociatedwithfatburners:a toxicologicalperspective.FoodChemToxicol.2019;123:205–24. 10. Pravilniko prehranskihdopolnilih.UradnilistRS,št.66/13z dne5.8.2013. 11. JeukendrupAE,RandellR.Fatburners:nutritionsupplementsthatincreasefatmetabolism.ObesRev.2011; 12(10):841–51. 12. LaschinskyN,KottwitzK,FreundB,etal.Bioavailabilityofchromium(III)-supplementsinratsandhumans. BioMetals.2012;25(5):1051–60. 13. HuaY,ClarkS,RenJ,etal.Molecularmechanismsofchromiuminalleviatinginsulinresistance.JNutrBiochem. 2012;23(4):313–9. 14. EvansGW.Chromiumpicolinateisanefficaciousandsafesupplement.IntJSportNutr.1993;3(1):117–22. 15. TianH,GuoX,WangX,etal.Chromiumpicolinatesupplementationforoverweightorobeseadults.Cochrane DatabaseSystRev.2013;(11):CD010063. 16. VincentJB.Thepotentialvalueandtoxicityofchromiumpicolinateasa nutritionalsupplement,weightloss agentandmuscledevelopmentagent. SportsMed.2003;33(3):213–30. 17. AlquezarC,FelixJB,McCandlishE, etal. Heavymetalscontaminatingtheenvironmentofa progressivesupranu- clearpalsyclusterinducetauaccumulationandcelldeathinculturedneurons. SciRep. 2020;10(1): 569. 18. EFSAPanelonContaminantsintheFoodChain(CONTAM).Scientificopinionontheriskstopublichealth relatedtothepresenceofchromiuminfoodanddrinkingwater.EFSAJournal.2014;12(3):3595. 19. BrachtelD,RichterE.Absolutebioavailabilityofcaffeinefroma tabletformulation.JHepatol.1992;16(3): 385. 20. ShiJ,BenowitzNL,DenaroCP,etal.Pharmacokinetic-pharmacodynamicmodelingofcaffeine:toleranceto pressoreffects.ClinPharmacolTher.1993;53(1):6–14. 21. SchubertMM,IrwinC,SeayRF,etal.Caffeine,coffee,andappetitecontrol:a review.IntJFoodSciNutr.2017; 68(8):901–12. 22. AstrupA,BreumL,ToubroS.Pharmacologicalandclinicalstudiesofephedrineandotherthermogenicagonists. ObesRes.1995;3(Suppl4):537S–40S 23. EFSApanelondieteticproducts,nutritionandallergies.Scientificopiniononthesafetyofcaffeine.EFSA Journal.2015;13:4102. 24. HodgsonAB,RandellRK,JeukendrupAE.Theeffectofgreenteaextractonfatoxidationatrestandduring exercise:evidenceofefficacyandproposedmechanisms.AdvNutr.2013;4(2):129–40. 25. LeeMJ,MaliakalP,ChenL,etal.Pharmacokineticsofteacatechinsafteringestionofgreenteaand(-)-epi- gallocatechin-3-gallatebyhumans:formationofdifferentmetabolitesandindividualvariability.CancerEpidemiol BiomarkersPrev.2002;11(10Pt1):1025–32. 26. JurgensTM,WhelanAM,KilianL,etal.Greenteaforweightlossandweightmaintenanceinowerweightor obeseadults.CochraneDatabaseSystRev.2012;12:CD008650. 238 NikaJuriševič,MojcaKržan »Fat burnerji« – prehranska dopolnila, ki pospešujejo izgorevanje maščob 27. HurselR,ViechtbauerW,Westerterp-PlantengaMS.Theeffectsofgreenteaonweightlossandweightmain- tenance:a meta-analysis.IntJObes(Lond).2009;33(9):956–61. 28. KormannR,LanguilleE,AmiotHM,etal.Dyingfora cupoftea.BMJCaseRep.2012;bcr2012006805. 29. WuAZ,LohSH,ChengTH,etal.Antiarrhythmiceffectsof(-)-epicatechin-3-gallate,a novelsodiumchannel agonistinculturedneonatalratventricularmyocytes.BiochemPharmacol.2013;85(1):69–80. 30. LiuY,FlynnTJ,FergusonMS,etal.Effectsofdietaryphenolicsandbotanicalextractsonhepatotoxicity-related endpointsinhumanandrathepatomacellsandstatisticalmodelsforpredictionofhepatotoxicity.FoodChem Toxicol.2011;49(8):1820–7. 31. NavarroVJ,KhanI,BjörnssonE,etal.Liverinjuryfromherbalanddietarysupplements.Hepatology.2017; 65(1):363–73. 32. GavrićA,RibnikarM,ŠmidL,etal.Fatburner-inducedacuteliverinjury:caseseriesoffourpatients.Nutrition. 2018;47:110–4. 33. YounesM,AggettP,AguilarF,etal.Scientificopiniononthesafetyofgreenteacatechins.EFSAJournal. 2018;16(4):5239. 34. Farias-PereiraR,ParkCS,ParkY.Mechanismsofactionofcoffeebioactivecomponentsonlipidmetabolism. FoodSciBiotechnol.2019;28(5):1287–96. 35. OngKW,HsuA,TanBK.Anti-diabeticandanti-lipidemiceffectsofchlorogenicacidaremediatedbyampk activation.BiochemPharmacol.2013;85(9):1341–51. 36. FarahA,DuarteG.Bioavailabilityandmetabolismofchlorogenicacidsfromcoffee.In:PreedyVR,ed.Coffee inhealthanddiseaseprevention.Elsevier;2015.p.789–801. 37. FarahA,MonteiroM,DonangeloCM,etal.Chlorogenicacidsfromgreencoffeeextractarehighlybioavailable inhumans.JNutr.2008;138(12):2309–15. 38. GorjiZ,Varkaneh-KordH,TalaeiS,etal.Theeffectofgreen-coffeeextractsupplementationonobesity:a sys- tematicreviewanddose-responsemeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.Phytomedicine.2019;63:153018. 39. EFSAPanelonDieteticProducts,NutritionandAllergies.ScientificOpiniononthesubstantiationofhealth claimsrelatedtocoffee,includingchlorogenicacidsfromcoffee,andprotectionofDNA,proteinsandlipids fromoxidativedamage(ID1099,3152,4301),maintenanceofnormalbloodglucoseconcentrations(ID1100, 1962),andcontributiontothemaintenanceorachievementofa normalbodyweight(ID2031,4326)pursuant toArticle13(1)ofRegulation(EC)No1924/20061.EFSAJournal.2011;9(4):2057. 40. PekalaJ,Patkowska-SokołaB,BodkowskiR,etal.L-carnitine –metabolicfunctionsandmeaninginhumans life.CurrDrugMetab.2011;12(7):667–78. 41. LongoN,FrigeniM,PasqualiM.Carnitinetransportandfattyacidoxidation.BiochimBiophysActa.2016;1863 (10):2422–35. 42. ReboucheCJ.Kinetics,pharmacokinetics,andregulationofL-carnitineandacetyl-L-carnitinemetabolism. AnnNYAcadSci.2004;1033:30–41. 43. PooyandjooM,NouhiM,Shab-BidarS,etal.Theeffectof(L-)carnitineonweightlossinadults:a systematic reviewandmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.ObesRev.2016;17(10):970–6. 44. AskarpourM,HadiA,MiraghajaniM,etal.Beneficialeffectsofl-carnitinesupplementationforweightmanagement inoverweightandobeseadults:anupdatedsystematicreviewanddose-responsemeta-analysisofrandomized controlledtrials.PharmacolRes.2020;151:104554. 45. TurckD,BressonJL,BurlingameB,etal.L-carnitineandcontributiontonormallipidmetabolism:evaluation ofa healthclaimpursuanttoArticle13(5)ofRegulation(EC)No1924/2006.EFSAJournal.2018;16(1):1–9. 46. Wan-LoyC,Siew-MoiP.Marinealgaeasa potentialsourceforanti-obesityagents.MarDrugs.2016;14(12):222. 47. GammoneMA,D’OrazioN.Anti-obesityactivityofthemarinecarotenoidfucoxanthin.MarDrugs.2015;13 (4):2196–214. 48. EFSAPanelonDieteticProducts,NutritionandAllergies.Scientificopiniononthesubstantiationofhealth claimsrelatedtoUndaria pinnatifida (Harvey)Suringarandmaintenanceorachievementofa normalbody weight(ID2345)pursuanttoArticle13(1)ofRegulation(EC)No1924/20061.EFSAJournal.2009;7(10):1302. 49. LitoschI,HudsonTH,MillsI,etal.ForskolinasanactivatorofcyclicAMPaccumulationandlipolysisinrat adipocytes.MolPharmacol.1982;22(1):109–15. 50. ZhangH,WenJJ,ZhangYN,etal.ForskolinreducesfataccumulationinNiletilapia(Oreochromis niloticus) throughstimulatinglipolysisandbeta-oxidation.CompBiochemPhysiolA MolIntegrPhysiol.2019;230:7–15. 51. RosM,NorthupJK,MalbonCC.AdipocyteG-proteinsandadenylatecyclase.Effectsofadrenalectomy.Biochem J.1989;257(3):737–44. 239MedRazgl.2020;59(2): 52. Godard MP, Johnson BA, Richmond SR. Body composition and hormonal adaptations associated with forskolinconsumptioninoverweightandobesemen.ObesRes.2005;13(8):1335–43. 53. DevarajRD,ReddyCK,XuB.Health-promotingeffectsofkonjacglucomannananditspracticalapplications: a criticalreview.IntJBiolMacromol.2019;126:273–81. 54. OnakpoyaI,PosadzkiP,ErnstE.Theefficacyofglucomannansupplementationinoverweightandobesity: a systematicreviewandmeta-analysisofrandomizedclinicaltrials.JAmCollNutr.2014;33(1):70–8. 55. HaazS,FontaineKR,CutterG,etal.Citrus aurantium andsynephrinealkaloidsinthetreatmentofoverweight andobesity:anupdate.ObesRev.2006;7(1):79–88. 56. SeifertJG,NelsonA,DevonishJ,etal.Effectofacuteadministrationofanherbalpreparationonbloodpressure andheartrateinhumans.IntJMedSci.2011;8(3):192–7. 57. BentS,PadulaA,NeuhausJ.SafetyandefficacyofCitrus aurantium forweightloss.AmJCardiol.2004;94 (10):1359–61. 58. Rios-HoyoA,Gutiérrez-SalmeánG.Newdietarysupplementsforobesity:whatwecurrentlyknow.CurrObes Rep.2016;5(2):262–70. 59. MorimotoC,SatohY,HaraM,etal.Anti-obeseactionofraspberryketone.LifeSci.2005;77(2):194–204. 60. ArentSM,WalkerAJ,PellegrinoJK,etal.Thecombinedeffectsofexercise,diet,anda multi-ingredientdietary supplementonbodycompositionandadipokinechangesinoverweightadults.JAmCollNutr.2018;37(2): 111–20. 61. ObenJE,NgondiJL,BlumK.InhibitionofIrvingia gabonensis seedextract(OB131)onadipogenesisasmediated viadownregulationofthePPARgammaandleptingenesandup-regulationoftheadiponectingene.Lipids HealthDis.2008;7:44. 62. LeeJ,ChungM,FuZ,etal.TheeffectsofIrvingia gabonensis seedextractsupplementationonanthropometric andcardiovascularoutcomes:a systematicreviewandmeta-analysis.JAmCollNutr.2019;1–9. Prispelo6. 3. 2020 240 NikaJuriševič,MojcaKržan »Fat burnerji« – prehranska dopolnila, ki pospešujejo izgorevanje maščob UrošTršan1 Odbojkar, ki je na igrišču pustil srce V ambulanto internistične prve pomoči je prišel 23-letni fant, ki je med rekreativno odbojkar- sko tekmo začutil nenavadno razbijanje srca, utrujenost in zadihanost. Te simptome v blažji obliki opaža že nekaj časa. Ima pogoste težave s členki na roki, saj si jih pogosto poškoduje med odbojkarskimi tekmami. Pred enim letom je imel operacijo na očesu zaradi dislokacije leče, sicer pa do zdaj ni imel hujših zdravstvenih težav. Visok je kar 203 cm (ostali družinski člani so nižje rasti), je suhe postave in ima dolge roke in noge. Klinični pregled pokaže rahlo skoliozo torakalnega predela v desno. Med avskultacijo srca je slišen klik v sredini sistole, ki mu sledi pozni sistolični šum. Ta je največje jakosti nad konico srca, slišen pa je celo na hrbtu. UZ srca pokaže prolaps anteriornega lista mitralne zaklopke z mitral- no regurgitacijo, koren aorte pa je razširjen na 5 cm. Narejena je bila tudi CTA-preiskava, ki je pokazala, da do disekcije žile še ni prišlo. vpra ša nja 1. Kakšna bi bila vaša delovna diagnoza? 2. Kakšna je patologija bolezni? 3. Kateri znaki in simptomi so v skladu z delovno diagnozo? 4. Kako bi diagnosticirali bolezen? Zakaj se jo odkrije pozno? 5. Kako bi se lotili zdravljenja in kakšna je prognoza? Odgovore na vprašanja najdete na naslednji strani. 1 UrošTršan,štud.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana;trsan.uros@gmail.com 241MedRazgl.2020;59(2):241–44 • Diagnostični izziv Od go vo ri 1. Marfanov sindrom s srčnožilnimi zapleti. Marfanov sindrom je relativno pogosta dedna bolezen, ki prizadene vezivno tkivo in tako oslabi delovanje srca, oči, žil in okostja. Njena pojavnost je 1/3000–5000 posameznikov. Bolezen je skoraj vedno podedovana, deduje pa se avtosomno dominantno. Kljub temu pa 25 % posameznikov z Marfanovim sindromom nima obolelih staršev in bolezen razvije de novo. Bolniki so običajno viso- ki, suhi, imajo neproporcionalno dolge okončine, nestabilne sklepe, skoliozo in pec- tus carniatum (nepravilna oblika prsnega koša z izbočeno prsnico in rebri). Bolniki imajo lahko tudi druge značilne fizične in predvsem obrazne spremembe, vendar pa se zara- di raznolikega fenotipskega izražanja diagnoza pogosto postavi šele zelo pozno, ko je izraženih že veliko napredovalih kliničnih znakov. Težave, ki jih povzroča, so lahko blage ali pa zelo resne in celo smrtne. Smrtnost bolezni je tesno povezana z resnostjo srčno- žilnih okvar. Zelo slaba napovedna kazalca napredovanja bolezni sta prolaps mitral- ne zaklopke in disekcija aorte – ta je najpogostejši vzrok smrti pri posameznikih z Marfanovim sindromom (1–3). 2. Tip I oz. klasični Marfanov sindrom je povezan z mutacijo gena FBN1. Ta leži na 15. kromosomu in nosi zapis za miofibrilarni glikoprotein fibrilin 1, ki sodeluje pri tvor- bi elastičnih vlaken, zlasti pri odlaganju elastina. Kakršnokoli znižanje v količini fibri- lina oslabi odpornost vezivnega tkiva na zunanje dejavnike in lahko že pri normalnem fizičnem stresu povzroči poškodbe in značilne mišično-skeletne znake (3). V manj kot 10 % primerov pa pri posamezniku z Marfanovim sindromom ni prisotna mutacija za fibrilin 1, temveč se predvideva, da je za razvoj fenotipa kriva mutacija gena, ki nosi zapis za transformirajoči rastni dejavnik beta receptorjev (angl. transforming growth factor-beta receptors, TGFBR) (2). Najbolj ogrožujoči zapleti so srčno-žilne narave. Pri večini primerov namreč pride do dilatacije aorte. Do tega pride zaradi medialne cistične nekroze žilne stene, pri kate- ri medialni sloj aorte postane hipoceličen in dobi lakunarni izgled. Največkrat pride do razširitve v korenu aorte na mestu aortnega sinusa. Zmanjšana količina elastičnih vlaken v steni žile zaradi Marfanovega sindroma v kombinaciji s stalnimi sistolični- mi pritiski iz levega prekata in anatomsko obliko korena aorte so najverjetnejši razlog za nastanek razširitve. Do dilatacije tega predela aorte pride pri 60−80 % bolnikov z Marfanovim sindromom. Ko se premer aorte veča, se veča tudi nevarnost disekcije. Ta je definirana kot pretrganje intime, ki povzroči intramuralno krvavitev in razslo- jitev slojev arterijske stene, ter posledični nastanek lažne svetline v mediji. Sama dila- tacija je pogosto počasi napredujoča, medtem ko je disekcija aorte zelo hitro potekajoč zaplet in se kaže s trgajočo bolečino v prsih in hrbtu. Če se disekcije pravočasno ne popravi, lahko vodi v rupturo žile in smrt (4). Posamezniki z Marfanovim sindromom imajo 40 % prevalenco prolapsa mitralne zaklopke, kar je približno 20-krat več kot pri preostali populaciji in pojasnjuje tudi veliko večjo verjetnost pojava mitralne regurgitacije (12 %). Najpogostejši je prolaps anteriornega lista zaklopke. Prolaps mitralne zaklopke slabša klinično sliko, saj poleg mitralne regurgitacije povzroča tudi srčno popuščanje in večjo verjetnost okužbe endo- karda (4). 242 UrošTršan Diagnostični izziv 3. Fant iz kliničnega primera se v večji meri sklada z diagnozo Marfanovega sindro- ma. Je namreč zelo visok, ima dolge okončine, probleme s stabilnostjo sklepov, sko- liozo, imel pa je tudi probleme z očesno lečo, kar je zelo značilno za posameznika z Marfanovim sindromom, saj oslabljena vzdržnost vezivnega tkiva pogosto povzroča dislokacijo očesne leče. Avskultacija srca je pokazala šum v času sistole, UZ srca pa potrdil mitralno regurgitacijo, ki je najverjetneje razlog za bolnikovo utrujenost, zadi- hanost in bolečine. Vendar pa dvom v diagnozo postavlja dejstvo, da v bolnikovi dru- žinski anamnezi ni drugih posameznikov z Marfanovim sindromom, saj se ta le redko pojavi de novo. 4. Diagnoza Marfanovega sindroma temelji predvsem na izpolnitvi kliničnih diagnostičnih kriterijev po Ghentovi lestvici (2). To je lestvica, ki je sestavljena iz različnih kriteri- jev, ki naj bi omogočali zgodnje prepoznavanje sindroma, kar je ključnega pomena pri preprečevanju resnih zapletov. Največjo težo nosita anevrizma korena aorte in dislo- kacija leče. Prisotnost obeh simptomov je dovolj za gotovo diagnozo Marfanovega sin- droma (že brez obremenjujoče družinske anamneze). Ob odsotnosti enega od teh dveh simptomov je za gotovo diagnozo treba dokazati mutacijo FBN1 ali pa 7 ali več točk na lestvici sistemskega točkovanja (5). Lestvica sistemskega točkovanja: a Zapestni znak je pozitiven, ko konica palca prekriva celotno površino nohta petega prsta, ko ga posameznik ovije okoli kontralateralnega zapestja. b Palčni znak je pozitiven, ko celotna distalna falanga abduciranega palca seže preko ulnarne meje dlani (5). Pomembno vlogo pri zgodnji diagnozi imajo osebni zdravniki in predvsem zobozdravniki, saj so prav težave z zobmi prvi izmed simptomov, zaradi katerih posamezniki z Marfanovim sindromom pridejo v stik z zdravstvenim sistemom. Ker imajo s pra- vilnim zdravljenjem bolniki normalno pričakovano življenjsko dobo, je zato pomem- bno čim prejšnje odkritje bolezni (3). 5. Bolezen nima zdravila, zato je zdravljenje usmerjeno predvsem v preprečevanje zaple- tov. V preteklosti so posamezniki z Marfanovim sindromom umirali zgodaj, vendar pa lahko dandanes z rednim spremljanjem in modernimi metodami zdravljenja taki posamezniki dosežejo normalno življenjsko dobo. Najpogosteje uporabljamo zdravi- la, ki nižajo krvni tlak in tako preprečujejo razširitev aorte, posledično pa nižajo tudi 243MedRazgl.2020;59(2): • pozitiven zapestnia in palčni znakb (3 točke) • pozitiven zapestni ali palčni znak (1 točka) • pectus carniatum (2 točki) • pectus excavatum ali prsna asimetrija (1 točka) • nepravilna oblika pete (2 točki) • ravno, plosko stopalo (1 točka) • spontani pnevmotoraks (2 točki) • duralna ektazija (2 točki) • skolioza (1 točka) • zmanjšana zmožnost ekstenzije komolca (1 točka) • obrazne spremembe (1 točka) • kožne strije (1 točka) • huda kratkovidnost (1 točka) • prolaps mitralne zaklopke (1 točka) 244 UrošTršan Diagnostični izziv verjetnost nastanka disekcije. Nevarno razširjene aorte lahko popravimo z operativno odstranitvijo okvarjenega dela in nadomestitvijo z žilno protezo. Tudi nekatere težave z vidom lahko popravimo z operacijo, kot jo je imel fant iz diagnostičnega primera, ali pa se jih obvladuje z uporabo očal in kontaktnih leč. Zelo pomembno je tudi nad- zorovanje življenjskega sloga, saj lahko huda telesna obremenitev poslabša žilne okva- re. Zato se posameznikom z Marfanovim sindromom odsvetuje ukvarjanje z intenzivnimi športi, fant iz diagnostičnega primera pa se bo najverjetneje moral odpovedati igra- nju odbojke (1). ZaHvaLa Za pomoč pri točnosti kliničnih znakov in za mentorstvo pri sestavi tega diagnostičnega izziva se najlepše zahvaljujem izr. prof. dr. Borutu Jugu, dr. med., MSc (VB). LITERaTURa 1. Marfansyndrome[internet].Mayoclinic;2019Jun22[citirano2020Apr28].Dosegljivona:https://www.may- oclinic.org/diseases-conditions/marfan-syndrome/symptoms-causes/syc-20350782 2. NaidooP,RanjithN,ZikalalaZ,etal.Marfansyndrome:a casereportandpictorialessay.PanAfrMedJ.2018; 30:171. 3. JainE,PandeyRK.Marfansyndrome.BMJCaseRep.2013. 4. IsekameY,GatiS,Aragon-MartinJA,etal.CardiovascularmanagementofadultswithMarfansyndrome.Eur Cardiol.2016;11(2):102–10. 5. TheMarfanFoundationSummaryofDiagnosticCriteria[internet].2014[citirano2020Apr28].Dosegljivona: https://www.marfan.org/dx/rules 245MedRazgl.2020;59(2):245–50 • Novice Konverzijo akutne fibrilacije preddvorov je mogoče učinkovito in hitro opraviti na urgentnem oddelku Lancet, februar 2020 Akutna fibrilacija preddvorov je najpogo- stejša motnja srčnega ritma, zaradi katere bolniki iščejo nujno zdravniško pomoč. Cilj raziskave RAFF2, ki je potekala na urgen- tnih oddelkih 11 akademskih bolnišnic v Kanadi, je bil primerjati uspešnost kar- dioverzije z zdravili s kasnejšo električno kardioverzijo in uspešnost samo elektri- čne kardioverzije. Poročilo o rezultatih je bilo objavljeno v februarski številki revije Lancet. Od julija 2013 do oktobra 2018 so vklju- čili 396 bolnikov. Do ponovne vzpostavitve sinusnega srčnega ritma je prišlo pri 96 % bolnikov, ki so jim kardioverzijo opravili z zdravili in električnim sunkom (pri 52 % že po infuziji zdravila), in pri 92% bolnikov, ki so jim kardioverzijo opravili samo elek- trično. Razlika med skupinama ni imela sta- tističnega pomena. Velika večina bolnikov iz obeh skupin je bila odpuščena domov (97 % oziroma 95 %). V nadaljnjih 14 dneh sledenja niso zabeležili resnih škodljivih dogodkov. Od 306 bolnikov (77%), ki so jim ob kontrolnem pregledu po 14 dneh posneli EKG, jih je imelo sinusni srčni ritem 95 %. V tem obdobju je 42 bolnikov (11 %) pono- vno iskalo nujno zdravniško pomoč zaradi fibrilacije preddvorov; pri 13 bolnikih so opravili ponovno kardioverzijo, 8 pa so jih sprejeli v bolnišnico. Bolniki so bili stari povprečno 60 let, 66 % je bilo moških. Na urgentnem oddel- ku so bili obravnavani povprečno 10 ur po pojavu simptomov. Nekaj več kot dve tret- jini bolnikov je imelo epizode fibrilacije preddvorov že poprej, povprečna frekvenca srčnega utripa ob začetku obravnave je bila 119/min. Bolnike so naključnostno razpo- redili v dve skupini. V prvi skupini so naj- prej poskusili kardioverzijo opraviti z intra- vensko infuzijo prokainamida (15 mg/kg v 30 minutah) in nato po potrebi opravili še električno kardioverzijo (do trije sunki vsaj 200 J). V drugi skupini so bolniki naj- prej prejeli infuzijo placeba, nato pa so jim opravili električno kardioverzijo. Zdravljenje z zdravilom je bilo opravljeno v dvojno slepi raziskavi. 246 Novice vitamini ne izboljšajo izida pri kritično bolnih bolnikih s septičnim šokom The Journal of the American Medical Association, februar 2020 Dodatek vitamina C in tiamina k zdravlje- nju s hidrokortizonom pri kritično bolnih bolnikih s sepso ne prinaša koristi, so pokazali rezultati randomizirane raziska- ve VITAMINS, ki je potekala v 10 središčih v Avstraliji, Braziliji in na Novi Zelandiji. V februarski številki jih je objavila revija The Journal of the American Medical Association. 216 bolnikov s septičnim šokom so ob sprejemu v intenzivno po naključnostnem izboru razporedili v dve skupini. Prva sku- pina je ob intravenskem zdravljenju s hidro- kortizonom (50 mg vsakih 6 ur) prejemala še iv. odmerke vitamina C (1,5g vsakih 6 ur) in tiamina (200mg vsakih 12 ur), druga sku- pina pa je prejemala samo hidrokortizon. Zdravljenje ni bilo zaslepljeno. Bolniki so bili stari povprečno nekaj manj kot 62 let, 63 % je bilo moških. Za končno analizo so bili na voljo podatki za 211 bolnikov. Skupni čas preživetja brez zdravljenja z zdravili za vzdrževanje krvnega tlaka v prvih 7 dneh je bil v skupini, ki je preje- mala vitamine in hidrokortizon, podoben kot v skupini, ki je prejemala samo hidro- kortizon (srednja vrednost 122,1 ure priti 124,6 ure). Raziskovalci so poudarili, da se skupini nista pomenljivo razlikovali v 9 od 10 v protokolu raziskave opredeljenih doda- tnih meril, vključno z umrljivostjo v prvih 90 dneh sledenja, ki je bila 28,6 % oziroma 24,5 %. Čas za delo z elektronsko zdravstveno dokumentacijo zajema znaten delež delovnega dneva ameriškega zdravnika Annals of Internal Medicine, februar 2020 Čas, ki ga ameriški zdravniki porabijo za delo z elektronsko zdravstveno dokumen- tacijo med ambulantno obravnavo, pred- stavlja znaten delež njihovega delovnega dneva, je v februarski številki revijeala sku- pina ameriških raziskovalcev. Skupina je preučila zapise dnevniških datotek računalniškega sistema za delo z me- dicinsko dokumentacijo Cerner Millennium za 13 klinično usmerjenih opravil za leto 2018. Podatki so zajemali približno 100 milijonov ambulantnih nekirurških obrav- nav, ki jih je opravilo 155.000 zdravnikov iz 417 zdravstvenih ustanov. Ugotovili so, da so zdravniki za delo z elektronsko zdrav- stveno dokumentacijo v povprečju porabi- 247MedRazgl.2020;59(2): li 16 minut in 14 sekund na posamezno obravnavo, od tega 33 % časa za pregled izvidov, 24 % časa za dokumentiranje in 17 % časa za naročanje. Deleži časa za posamezna opravila so bili v vseh strokah podobni. Dodatek β-laktamskega antibiotika ne izboljša izida standardnega zdravljenja bolnikov z MRSa bakteriemijo The Journal of the American Medical Association, februar 2020 Bakteriemija ob okužbi z na meticilin odpor- nim stafilokokom (angl. methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) ima razme- roma veliko smrtnost. Dodatek protista- filokoknega β-laktamskega antibiotika k standardnemu zdravljenju naj bi izboljšal izide, vendar o tem doslej ni bilo dokazov iz ustreznih randomiziranih kliničnih razi- skav. Ugotovitve, ki so jih predstavili razi- skovalci iz mreže Australasian Society for Infectious Diseases Clinical Research Network v februarski številki revije The Journal of the American Medical Association, ne kažejo, da bi bil ta terapevtski ukrep učin- kovit. Raziskava CAMERA2 (Combination Anti- biotics for Methicillin Resistant Staphylococcus aureus) je potekala v letih 2015–2018 v 27 bolnišnicah v 4 državah. Vanjo so vključe- vali bolnike z MRSA bakteriemijo, ki so bili zdravljeni v bolnišnici. Po naključnostnem izboru so jih brez zaslepitve razporedili v skupino, ki je ob standardnem intra- venskem zdravljenju z vankomicinom ali daptomicinom prejemala še intravenske odmerke flukloksacilina, kloksacilina ali cefazolina, in v skupino, ki je prejemala samo standardno zdravljenje. Trajanje stan- dardnega zdravljenja je bilo prepuščeno pre- soji posameznega zdravnika, zdravljenje z beta-laktamskimi antibiotiki pa je traja- lo 7 dni. Glavno merilo učinkovitosti je bila skupna pogostnost smrti v 90 dneh, vztra- janja bakteriemije po 5 dneh zdravljenja ter ponovitve okužbe in neuspeha zdravljenja po mikrobioloških merilih. Odbor za nadzor podatkov in varnosti je priporočil prekinitev raziskave zaradi var- nostnih zadržkov po vključitvi 440 bolni- kov, od katerih jih je bilo za zdravljenje naključnostno razporejenih 352. Analiza podatkov je pokazala, da glede glavnega merila učinkovitosti med skupinama ni bilo statistično pomembne razlike (35 % v skupini s kombiniranim in 39% v skupini s standardnim zdravljenjem). Med skupi- nama tudi ni bilo razlik v 7 od 9 dodatnih meril učinkovitosti, opredeljenih v proto- kolu raziskave. V skupini, ki je prejemala standardno zdravljenje in β-laktamski anti- biotik, so zabeležili 4,5 odstotne točke večjo umrljivost v 90 dneh (21 % proti 16 %) in 17,2 odstotne točke večjo pogostost akut- ne okvare delovanja ledvic. 248 Novice Srčni infarkt tipa 2 vse pogostejši Circulation, februar 2020 Srčni infarkt tipa 2 (po univerzalni opre- delitvi iz leta 2007) nastane zaradi poru- šenega ravnotežja med potrebo po kisiku in prekrvitvijo srčne mišice brez aterosklero- tične zapore koronarne arterije. Doslej je bilo malo zanesljivih podatkov o njegovi pogostnosti. Ameriški raziskovalci s klini- ke Mayo v Rochestru so zato opravili popu- lacijsko raziskavo, v kateri so preučili vse primere zvišanja srčnega troponina T nad 99. percentil referenčnega območja v geo- grafsko zaključenem področju v desetlet- nem obdobju 2003–2012. Raziskovalci so zbrali podatke o 5.460 bolnikih, ki so jim v zdravstveni ustanovi v okrožju Olmsted v ameriški zvezni drža- vi Minnesota vsaj enkrat izmerili zvišano raven srčnega troponina. Skrbna analiza zbrane medicinske dokumentacije je poka- zala, da je šlo pri 1.365 bolnikih za srčni infarkt tipa 1 (aterotrombotična zapora koronarne arterije), pri 1.054 bolnikih pa za srčni infarkt tipa 2. V opazovanem obdob- ju se je letna pojavnost srčnega infarkta tipa 1 zmanjšala z 202 na 84 primerov na 100.000 oseb, letna pojavnost srčnega infarkta tipa 2 pa s 130 na 78 primerov na 100.000 oseb. Bolniki, ki so utrpeli srčni infarkt tipa 2, so bili v povprečju starejši (73,3 proti 68,5 leta) in v manjšem deležu moški (46% proti 63%) kot bolniki, ki so utr- peli srčni infarkt tipa 1. Pridružene bolezni, kot sta kronična obstruktivna pljučna bole- zen ali kronična bolezen ledvic, so bile pri njih pogostejše, razširjenost tradicionalnih srčno-žilnih dejavnikov tveganja pa je bila večja pri bolnikih s srčnim infarktom tipa 1. Statistična analiza, v kateri so upošte- vali starost in spol, je pokazala, da je bila umrljivost zaradi vseh vzrokov pri bolnikih s srčnim infarktom tipa 2 večja kot pri bol- nikih s srčnim infarktom tipa 1 (52 % proti 31 % v 5 letih). K razliki je največ prispe- vala večja zgodnja umrljivost zaradi vzro- kov, ki niso bili povezani s srcem ali žiljem, umrljivost zaradi srčno-žilnega vzroka pa je bila po obeh vrstah srčnega infarkta pri- bližno 20 %. Dodatna razvrstitev srčnega infarkta tipa 2 glede na vzrok je razkrila, da je bila napoved boljša pri bolnikih, pri katerih je do infarkta prišlo zaradi aritmi- je, in slabša pri bolnikih, pri katerih je do infarkta prišlo po operaciji oziroma zaradi hipotenzije, anemije ali hipoksije. Po prvem srčnem infarktu tipa 2 je bil ponoven srčni infarkt najpogosteje istega tipa, medtem ko je bila pogostost srčnega infarkta tipa 1 majhna (9,7 % proti 1,7 % v 5 letih). 249MedRazgl.2020;59(2): Obdavčitev zmanjša prodajo pijač z dodanim sladkorjem Annals of Internal Medicine, marec 2020 Uvedba davka na pijače z dodanim slad- korjem je pomembno zmanjšala prodajo obdavčenih pijač v okrožju Cook ameriške zvezne države Illinois, so ameriški razi- skovalci z University of Illinois poročali v marčni številki revije Annals of Internal Medicine. V raziskavi so primerjali proda- jo pijač z dodanim sladkorjem pred uved- bo davka leta 2017 in po njej v omenjenem okrožju in v ožjem področju zunaj meja okrožja (kjer obdavčitve pijač z dodanim sladkorjem ni bilo). Podatke so pridobili iz čitalcev črtne kode večine trgovin, v kate- rih prodajajo tovrstne pijače. Ugotovili so, da se je v primerjavi s sosed- njim okrožjem količina na novo obdavčenih pijač v okrožju Cook v štirimesečnem obdob- ju po uvedbi davka v povprečju zmanjšala za 27 % oziroma za 21 % ob upoštevanju povečanja neobdavčenih nakupov zunaj meja okrožja. Učinek je bil na posamezne vrste pijač različen, saj se je prodaja gazi- ranih pijač zmanjšala za 32 %, energijskih pijač pa za 11 %. Zmanjšanje prodaje pijač z umetnimi sladili je bilo večje kot zmanj- šanje prodaje pijač z dodanim sladkorjem (37 % oziroma 25 %), zmanjšanje prodaje pijač v družinskem pakiranju pa večje kot zmanjšanje prodaje posamičnih pijač (29 % oziroma 19 %). Prodaja pijač, ki niso bile zajete v novo obdavčitev, se v opazovanem obdobju ni spremenila. Popolna artroplastika kolka s pristopom od spredaj povezana z večjo pogostnostjo zapletov? The Journal of the American Medical Association, marec 2020 Popolna artroplastika kolka je ena najpo- gostejših načrtovanih ortopedskih opera- cij, število opravljenih posegov vseskozi narašča. V zadnjih letih so skušali nekatere pomanjkljivosti stranskega ali zadajšnje- ga kirurškega pristopa preseči s pristopom od spredaj. Dokazi o varnosti tega pristo- pa pa so bili doslej pomanjkljivi in jih ni bilo mogoče posploševati. Raziskovalci iz več središč v Torontu (Kanada) so pogost- nost zapletov preučili z analizo podatkov, ki jih zbira Kanadski inštitut za zdrav- stveno informatiko. Od leta 2015 v poda- tkovnih zbirkah tega inštituta beležijo tudi podatek o kirurškem pristopu pri operaci- ji kolka. 250 Novice Raziskovalci so preučili vse popolne artroplastike kolka zaradi artroze, ki so jih opravili odraslim bolnikom (povprečna sta- rost 67 ± 10,7 let, 53,4 % žensk) v kanadski provinci Ontario v času od aprila 2015 do marca 2018. Skupaj 30.098 bolnikov so sledili vsaj 1 leto po operaciji. Glavno meri- lo varnosti je bila skupna pogostost večjih kirurških zapletov (kirurška oskrba globo- ke okužbe, dislokacija endoproteze, zaradi katere je potrebna odprta ali zaprta reduk- cija, in ponovna operacija). Operacijo so pri 10 % opravili s spre- dajšnjim, pri 70 % s stranskim in pri 20 % z zadajšnjim pristopom. V primerjavi z osta- limi so bili bolniki, ki so jih operirali s spre- dajšnjim pristopom, v povprečju mlajši in so imeli manj pogosto pridružene bolezni in stanja, kot so debelost, sladkorna bole- zen ali zvišan krvni tlak. Pogosteje so bili operirani v bolnišnicah, ki opravijo veliko operacij kolka. V statistični analizi so ob upo- števanju dejavnikov, ki prispevajo k odločitvi za posamezen kirurški pristop, primerjali skupini 2.993 bolnikov s spredajšnjim ozi- roma stranskim in zadajšnjim pristopom. Izračuni so pokazali, da je bilo tveganje za večji kirurški zaplet večje v skupini, v kate- ri so operacijo opravili s spredajšnjim pri- stopom (2 % proti 1 %). Absolutna razlika 1,07 odstotne točke je bila majhna, vendar statistično pomenljiva (95 % razpon zau- panja 0,46–1,69 %). 251MedRazgl.2020;59(2): Seznam diplomantov, ki so diplomirali na Medicinski fakulteti v Ljubljani od 14. februarja do 6. maja 2020 Di plo man ti medi ci ne Berus Ana 14. 2. 2020 Brecelj Karmen 17. 2. 2020 Gregorčič Vito 17. 2. 2020 Ušaj Tina 17. 2. 2020 Matjašec Ines 19. 2. 2020 Kalamutova Ana 21. 2. 2020 Harej Nežka 26. 2. 2020 Bošković Ana 27. 2. 2020 Levašič Nastja 27. 2. 2020 Sluga Metka 28. 2. 2020 Tomič Maja 28. 2. 2020 Plohl Primož 11. 3. 2020 Tomažin Tjaša 11. 3. 2020 Kurnik Špela 13. 3. 2020 Meden Sara 7. 4. 2020 Korošec Hudnik Liam 22. 4. 2020 Podnar Sernec Lana 22. 4. 2020 Vajdl Teo 22. 4. 2020 Planinc Jan 23. 4. 2020 Režun Neža 24. 4. 2020 Diplomanti dentalne medicine Tomšič Katja 17. 2. 2020 Berdnik Neža 21. 2. 2020 Brlogar Neža 2. 3. 2020 Majdič Hana 3. 3. 2020 Tratnik Soraja 9. 3. 2020 Dichlberger Jan 12. 3. 2020 Mihelič Eva 31. 3. 2020 Markoja Romana 6. 4. 2020 Fras Patricia 20. 4. 2020 Dolenc Maja 28. 4. 2020 Jezernik Tonka 28. 4. 2020 Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru Cestnik Anja 3. 3. 2020 Sterle Rok 3. 3. 2020 Založnik Amadeja 4. 3. 2020 Casar Nuša 5. 3. 2020 Mernik David 5. 3. 2020 Kuntu Filip 9. 4. 2020 Forstnerič Grega 14. 2. 2020 Zabavnik Piano Pia 19. 2. 2020 Breznik Klemen 21. 2. 2020 Verhnjak Florjan 21. 2. 2020 Vrčko Vesna 27. 2. 2020 Kramberger Jan 2. 3. 2020 Rajh Ronja 2. 3. 2020 252 Navodila avtorjem 253MedRazgl.2020;59(2): Medicinski razgledi so recenzirana strokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izha- ja štirikrat letno. V reviji so objavljeni razi- skovalni in pregledni članki z vseh področij biomedicinskih znanosti ter klinični pri- meri. Namen revije je ciljnemu bralstvu, predvsem študentom splošne in dentalne medicine ter družinskim zdravnikom v splošni praksi, v slovenskem jeziku posre- dovati najnovejša dognanja na področju biomedicine. S tem želimo pripomoči k na- predku in uveljavljenosti slovenske biome- dicinske znanosti. Cilj uredništva je objavl- jati kakovostne znanstvene prispevke, ne glede na vrsto in tematiko, pri čemer daje- mo prednost raziskovalnim člankom in zanimivim kliničnim primerom iz prakse. PRIPRava PRISPEvKa Prispevki morajo biti pripravljeni v skladu s priporočili, ki jih objavlja International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals. Pri- poročila so dostopna na http://www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvo sprejema samo prispevke, ki še niso bili in ne bodo objavljeni drugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da v uredniški postopek sprejme že objavljen oz. podoben prispevek, za katerega je korist- no, da doseže najširši krog bralstva (npr. klinične smernice in priporočila), pri čemer morajo avtorji to uredništvu sporočiti ob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornega urednika revije, kjer je pris- pevek že bil objavljen. Vse oddane prispevke uredništvo pregleda s programsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka, ki so povzeti po drugi literaturi (predvsem slike in tabele), mora spremljati dovoljen- je avtorja in založnika prispevka za repro- dukcijo. Jezik besedila Zaželeno je, da so prispevki v slovenskem jeziku, pri čemer jih mora obvezno spreml- jati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnih besed (angl. key words) v angleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani v priporočilih ICMJE, ključni pa so nasled- nji kriteriji: • znatno sodelovanje pri zasnovi in obliko- vanju prispevka oz. pri zbiranju, analizi in interpretaciji podatkov, • zasnovanje osnutka prispevka oz. pregled vsebine le-tega, • pregled in strinjanje s končno verzijo pris- pevka in • strinjanje s prevzemom odgovornosti za prispevek in pripravljenost k razreševan- ju vseh vprašanj, povezanih z natančnostjo in integriteto prispevka. Avtorji prispevka morajo izpolnjevati vse štiri zgoraj navedene kriterije. Samo zbiranje podatkov ne zadostuje za avtorstvo. Kakršne- koli spremembe v avtorstvu prispevka po oddaji prispevka uredništvu morajo s pod- pisom potrditi vsi avtorji prvotno oddane- ga prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Pri prispevkih, ki obravnavajo raziskave na ljudeh ali živalih, mora biti v poglavju me- tode navedeno ustrezno soglasje pristojne komisije oz. ustanove, da je raziskava etično sprejemljiva in v skladu z načeli Helsinške deklaracije oz. ostalimi pomembnimi doku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskih raziskav. Za klinične študije (angl. clinical trial) je zaželena registracija študi- je pri enem od javnih registrov, odobrenih s strani ICMJE, v skladu s standardi Svetovne zdravstvene organizacije. Več informacij, vključno z definicijo klinične študije, je dostopnih na http://www.who.int/ictrp/en/ Obvezno je, da avtorji kliničnih primerov (angl. case report) pridobijo privolitev bol- nikov (oz. če to ni mogoče, bližnjih svojcev) za objavo kliničnega primera. Privolitev ni potrebna le v primeru, če lahko avtorji pris- pevka zanesljivo zagotovijo, da istovetnost bolnika ni ugotovljiva. Avtorji so uredništvu dolžni posre- dovati informacije o vseh (finančnih, oseb- nih, akademskih itd.) navzkrižjih interesov (angl. conflict of interest), ki bi lahko vpli- vala na objektivnost in verodostojnost prispevka. Struktura prispevka Prispevek naj bo pripravljen v programskem paketu Microsoft Word® ali OpenOffice.org (datoteke s končnicama .doc ali .docx), pisa- va naj bo Times New Roman, velikost črk 12pt, razmik med vrsticami 1,5 in širina robov 2,5 cm. Skupaj z naslovno stranjo in literaturo naj prispevek obsega največ 30 strani. Prispevek mora obvezno imeti naslovno stran, izvlečka in ključne besede v slovenskem in angleškem jeziku ter sez- nam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeni na naslednja poglavja: izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni članki in klinični primeri so lahko zasnovani drugače, pri čemer naj bo delitev na poglav- ja in podpoglavja jasno razvidna, obvezno pa morajo vsebovati uvod in zaključek. Naslovna stran Obsega naj naslov prispevka v slovenskem in angleškem jeziku, imena avtorjev z na- tančnimi akademskimi in strokovnimi na- slovi, kontaktnim elektronskim naslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kra- tek in natančen, opisen in ne trdilen (pove- di v naslovih niso dopustne). Navedeni naj bodo viri finančnih sredstev, opreme, zdrav- il itd., potrebnih za izvedbo raziskave, in izja- va avtorjev o možnih navzkrižjih interesov. Izvleček in ključne besede Druga stran naj obsega izvlečka v sloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnega članka naj bo strukturiran (izhodišča, metode, rezultati in zaključki), izvlečki ostalih prispevkov so nestruktu- rirani. V izvlečku naj bo predstavljen osnov- ni namen prispevka, vsebinsko naj povzema in ne le našteva bistvene vsebine prispevka. Izvleček ne sme vsebovati kratic in okrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu (pri preglednih člankih in klinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevka v logičnem zaporedju, od širše- ga konteksta in trenutno veljavnih dejstev, do ožje opredeljenega specifičnega proble- ma oz. novih spoznanj, ki jih želijo pred- staviti v prispevku (t. i. struktura lijaka). Pri raziskovalnih člankih mora biti v izhodiščih jasno oblikovana hipoteza. Metode V poglavju metode avtorji opišejo protokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problem oz. potrditi hipotezo. Opis pro- tokola mora biti dovolj natančen in temeljit, da bi bilo enako raziskavo možno ponovi- ti. Avtorji morajo navesti tip in proizvajal- ca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenih v raziskavi. Prav tako mora- jo navesti statistične metode in program- sko opremo, ki je bila uporabljena za analizo podatkov. Obvezna je izjava o etični ustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati V besedilu poglavja rezultati avtorji pred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovor na raziskovalno vprašanje, podrob- 254 Navodila avtorjem prispevkov ne podatke pa podajo v tabelah ali slikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkov iz tabel ali slik v besedilu. P-vred- nosti je treba podati najmanj na tri deci- malke natančno. Razprava, zaključek Razprava ni namenjena ponovnemu nava- janju rezultatov, temveč njihovi interpre- taciji in primerjavi s sorodnimi objavami v literaturi. Treba je podati zaključek (pri preglednih člankih in kliničnih primerih naj bo to samostojno poglavje), kjer avtor- ji razpravljajo o uporabnosti in pomemb- nosti svojega prispevka ter možnih usmer- itvah za prihodnje delo. Tabele Tabele naj bodo smiselno vstavljene v bese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrst- nem redu, na vsako tabelo se je treba sklice- vati v besedilu. Nad tabelo sodi spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko tabele in kratek naslov, pojasnjene naj bodo tudi vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli. Slike Slike morajo biti profesionalno izdelane ali fotografirane. Slike sprejemamo samo v dig- italni obliki in samo v kvaliteti, primerni za tisk (300 DPI). Sprejemamo slike v rastr- skih zapisih (datoteke s končnicami .jpeg, .tiff, .png, .gif itd.) ali v vektorskem zapisu (datoteke s končnicami .ai, .eps, .cdr itd.). Preproste sheme lahko narišete tudi s po- močjo programskega paketa Microsoft Word®. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Foto- grafijam, na katerih se lahko ugotovi isto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenje bolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati v besedilu prispevka. Slik ne vstavljajte le v besedilo prispevka, ampak jih posredujte tudi v samostojnih datotekah, poimeno- vanih z zaporedno številko slike in imenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika sku- paj s spremnim besedilom mora biti razumljiva tudi brez branja ostalega besedi- la. Pojasniti morate vse okrajšave na sliki. Če imate kakršnekoli dvome glede kakovosti slik, se predhodno posvetujte z uredništvom. Merske enote V besedilu uporabljajte enote, ki so v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI). Kratice in okrajšave V naslovih (pod)poglavij in izvlečkih naj ne bo kratic. Na mestu, kjer se kratica prvič pojavi v besedilu, naj bo le-ta polno izpi- sana, kratica pa naj bo napisana v oklepa- ju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot in splošno uveljavljene okra- jšave (3D, aids, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA, RTG, UZ, ZDA). Literatura Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco. Reference v be- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče v oklepaju z arabskimi številkami na koncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrski sistem citiranja). Reference naj bodo v besedilu oštevilčene po vrstnem redu, tako kot se pojavljajo. Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene tako, kot se bodo pojavile v be- sedilu. Seznam citirane literature naj bo na koncu prispevka. Literaturo citirajte po navodilih, ki jih navaja ameriška National Library of Medicine v vodiču Citing Medicine (dosegljivo na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/), za pomoč pri citiranju imen revij priporočamo uporabo spletnega portala PubMed (dosegljivo na http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/). V citatu navedite vse avtorje, le v primeru, da so avtorji več kot 255MedRazgl.2020;59(2): trije, navedite le prve tri in pripišite et al. Isto velja za navajanje urednikov knjig. V nadaljevanju navajamo nekaj primerov pravilnega citiranja literature: Članek v reviji Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Članek v reviji, kjer je avtor organizacija American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Volumen s suplementom Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Številka s suplementom Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Knjiga Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktič- nimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a handson guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute med- ical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Poglavje v knjigi Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Za- strupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute transport. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelp- hia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Poročila s kongresov Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. 256 Navodila avtorjem prispevkov Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in farma- kološkega raztapljanja krvnih strdkov [doktor- sko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): Uni-versity of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [mag- istrsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Pravne listine in zakoni Zakon o zdravniški službi 1999. Uradni list RS št. 98/1999. Internetna stran AMA: helping doctors help patients [internet]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Doseg- ljivo na: http://www.ama-assn.org/ Članek na internetu Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiga na internetu Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Colum- bus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovna baza na internetu Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folkmed. ucla.edu/ Članek na CD-ju, DVD-ju ipd. Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Knjiga na CD-ju, DVD-ju ipd. Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lippin- cott Williams & Wilkins; c2000. Računalniški program na CD-ju, DVD-ju ipd. Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: MedTech USA; 2002. Neobjavljeni prispevek Laking G, Lord J, Fischer A. The econom- ics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. ODDaJa PRISPEvKa Prispevke in slike pošljite po elektronski pošti na naslov prispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemu uredniku oddajate prispevek, na kratko predstavite vsebino prispevka in pomembne nove ugotovitve v njem ter na- vedite korespondenčnega avtorja (s polnim naslovom, telefonsko številko in elektron- skim naslovom), ki bo skrbel za komu- nikacijo z uredništvom in ostalimi avtorji. Oddani prispevek mora obvezno spreml- jati izjava o avtorstvu in avtorskih pravic- ah, s katero potrjujete, da izpolnjujete kriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da 257MedRazgl.2020;59(2): se strinjate s prenosom avtorskih pravic na Društvo Medicinski razgledi. Izjavo mora- jo lastnoročno podpisati vsi avtorji in orig- inalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski raz- gledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana. Dokler izjave ne prejmemo, prispevka ne bomo objavili. Izjavo najdete na naši splet- ni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UREDNIšKO DELO Odgovorni urednik vsak oddani prispevek pregleda in se odloči o uvrstitvi v uredniš- ki postopek. Prispevke, uvrščene v uredniš- ki postopek, posreduje ostalim članom ured- niškega odbora, ki poskrbijo za tehnične in slogovne popravke, ter popravljen prispevek vrnejo avtorjem v pregled. Nato vsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtor- jem ni znan, prav tako strokovni recenzent ni seznanjen z identiteto avtorjev. Prispevek pregledata tudi lektorja za slovenski in angleški jezik. Avtor pred objavo prispevka dobi na vpogled krtačne odtise (t. i. prve korekture), vendar na tej stopnji upoštevamo samo popravke tiskarskih napak. Komentarje na krtačne odtise morate vrniti v treh dneh, sicer menimo, da nimate pripomb. Uredništvo pri svojem delu upošteva priporočila Comittee on Publication Ethics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Pri prispevkih, kjer je eden od avtorjev glavni urednik, odgovorni urednik, tehnični urednik ali član uredniškega odbora Medi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPE za zagotavljanje neodvisnega in pre- glednega uredniškega postopka. Navodila avtorjem prispevkov so bila nazadnje posodobljena 23.3.2014. Navodila so dostopna na http://www.medrazgl.si/ 258 Navodila avtorjem prispevkov Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewed scientific journal, which has been in continuous publication for over 50 years. It publishes research and review articles from all fields of biomedical sciences as well as clinical case reports. The scope of Medicinski razgledi is to offer its target readership, specifically medical and dental students as well as family doctors, infor- mation about the latest biomedical devel- opments in Slovenian language and thus contribute to the advancement and recog- nition of Slovenian biomedicine. The aim of the editorial board is to publish good sci- entific manuscripts, regardless of topic and form, with a special emphasis on research articles and interesting clinical case reports. MaNUSCRIPT PREPaRaTION Manuscripts must conform to the Recom- mendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals published by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). The recommendations are available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Only manuscripts that have not already been submitted and will not be submitted elsewhere are accepted. It is at the editor- ial board's discretion to decide whether a duplicate or an overlapping publication might be justifiable due to the nature of the manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intent of reaching the broadest audience possible). If such an exception is to be made, the authors have to notify the editorial board of a possible duplicate or an over- lapping publication in advance and obtain the permission of the editor of the journal to which the manuscript was originally sub- mitted. All submitted manuscripts will be analyzed with plagiarism detection soft- 259MedRazgl.2020;59(2): ware. If a part of a submitted manuscript was taken from another publication (e.g. fig- ures and tables), the authors must obtain copyright permission from the author of the original publication and its publisher. Language The preferred language of Medicinski raz- gledi is Slovenian. The abstract and key words should be submitted in both Slovenian and US English. authorship As per ICMJE recommendations, determi- nation of authorship is based on the fol- lowing four criteria: • substantial contributions to the concep- tion or design of the manuscript; or the acquisition, analysis, or interpretation of data, • drafting of the manuscript or critical revi- sion for important intellectual content, • final approval of the version to be pub- lished, and • agreement to be accountable for all aspects of the manuscript in ensuring that ques- tions related to the accuracy or integrity of any part of the manuscript are appro- priately investigated and resolved. All designated authors of a manuscript should meet all aforementioned criteria for author- ship. Participation in data acquisition alone is insufficient for manuscript authorship. Any changes in the authorship of the man- uscript after submission have to be con- firmed to the editorial board in writing by everyone listed as authors in the originally submitted manuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscripts based on research involving humans or animals must list under methods Guidelines for authors the approval of an appropriate ethical review board which states that the research was carried out in accordance with the Declaration of Helsinki and other important documents pertaining to the ethics of bio- medical research. Clinical trials should be registered in one of ICMJE-approved pub- lic trials registries in accordance with the World Health Organization standards; more information regarding clinical trial regis- tration is available at http://www.who.int/ ictrp/en/ It is mandatory for the authors of case reports to obtain permission from the patient (or, if that is not possible, close rel- atives) before submitting the case report. Permission is not required only if the authors can guarantee that the case cannot be identified. Authors should disclose information on any possible conflict of interest (financial, personal, academic etc.) that could influence the objectivity and validity of the manu- script. Organization of the manuscript Manuscripts should be edited using Micro- soft Word® or OpenOffice.org software and submitted as .doc or .docx files. The font should be Times New Roman, size 12 pt, with line spacing of 1.5 and margins of 2.5cm. The length of the manuscript should not exceed 30 pages, including the first (title) page and references. The manuscript must contain a first page, abstracts and key words in Slovenian and English as well as a list of references. Research articles should have the following structure: introduction, methods, results and discussion. Review articles and case reports can be structured differently, but have to include an intro- duction and conclusions. First (title) page The first page should carry the article title in both Slovenian and English, full names of the authors (including their academic and professional titles), contact e-mail and address of the institution, institute or clin- ic to which the work should be attributed. The title should be concise, descriptive and not affirmative (no sentences). Sources of financial support, equipment, drugs etc. should be stated along with the disclosure of conflicts of interest. Abstract and key words The second page should contain the abstracts in Slovenian and English. The abstracts should be between 150 and 250 words in length. Research article abstracts should have the following structure: backgrounds, methods, results and conclusions. Review article abstracts and case report abstracts should be unstructured. The purpose of the abstract is to present the aim of the man- uscript while recapitulating the content. The abstract should not contain abbrevia- tions. Authors must list up to seven key words, which summarize the content of the manuscript. Introduction The authors should present the problem in a brief, yet structured way, proceeding from the general, broad context and already known facts, to the problem itself and its solutions within the manuscript (the so- called funnel structure). In research articles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods The methods chapter should describe the protocol authors used to find an answer to a problem or to test the hypothesis. Protocol description should be precise enough to allow for the repeatability of the research. Authors have to state the type and manu- facturer of the scientific equipment and chemicals used in the research. Methods and software used for statistical analysis have to be clearly described. The approval of relevant ethical committees must also be 260 Guidelines for authors stated (for more information see chapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results The text of the results chapter should clear- ly state the main findings, with additional details provided in tables and figures. Authors should avoid repeating the data from the tables and figures in the text. They should provide exact P-values (at least three decimal places). Discussion, conclusions The purpose of the discussion is not to reca- pitulate results, but to interpret them and compare them with relevant existing pub- lications. Conclusions (in review articles or in clinical case reports they should form a separate chapter), are intended for the authors to discuss the implications of their findings and possible considerations for future research. Tables Tables should be logically inserted into the text and sequentially numbered. Each table has to be referenced in the text of the man- uscript. Tables should contain a title with the sequential number and an explanation of all the abbreviations and non-standard units used in the table. Figures Figures should be professionally designed or photographed and submitted in digital form and in print quality (300 DPI). Figures can be submitted as raster graphics (.jpeg, .tiff, .png, .gif etc.) or as vector graphics (.ai, .eps, .cdr etc.) Simple schemes can be cre- ated using Microsoft Word® software. Letters, numbers or symbols shown in the figures should be clear, uniform, and large enough to be readable once the figure is minimized. Figures from which the identity of the patient can be determined must be accompanied by written consent of the patient. In the text, every figure has to be ref- erenced. As well as being inserted into the appropriate place in the manuscript, figures should be also submitted as separate files, with file names containing the sequential number of the figure and the name of the first author of the manuscript. Legends under the figures should contain the sequen- tial number, figure title and the informa- tion necessary for the understanding of figure content. Figures together with accom- panying legends should be understandable without reading the body text. All abbre- viations in the figures must be explained. If you have any doubts about the technical adequacy of figures, please consult the edi- torial board before submission. Units of measurement All units of measurement used in the man- uscript should be stated using the Inter- national System of Units (SI). Abbreviations The chapter headings and abstracts should not contain abbreviations. All non-standard abbreviations should be explained in the fol- lowing way: the term should be written in full the first time it appears in the text, fol- lowed by the abbreviation in parentheses. The exception to this rule are standard units of measurement and abbreviations (3D, aids, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA, RTG, US, USA). References Every citation or fact stated in the text, fig- ures or tables must be supported with a ref- erence. References should be listed with sequential Arabic numbers in parentheses before the full stop or colon, written in ital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tion style). The reference numbers included only in the figures and tables should fol- low the same sequence as in the text. The section listing all the references appearing 261MedRazgl.2020;59(2): in the manuscript should be included at the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/) should be used. Journal names should be abbreviated as on PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). The names of the first three referenced authors of the manuscript should be stated, followed by et al. Examples of correct reference formatting: Journal article Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Journal article with organization as author American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Journal article volume with supplement Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Journal article issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Journal article with type of article indicated Clement J, De Bock R. Hematological com- plications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Book Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktičnimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a hands-on guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diag- nosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute medical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Chapter in a book Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Zastrupi- tve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute trans- port. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conference proceedings Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings 262 Guidelines for authors of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Dissertations and theses, scientific reports Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in far- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): University of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [magi- strsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Legal documents Zakon o zdravniški službi 1999.Uradni list RS št. 98/1999. Web sites AMA: helping doctors help patients [inter- net]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Dose- gljivo na: http://www.ama-assn.org/ Journal articles on the internet Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infection after femoral artery catheterization: a case-con- trol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 34–7. Dosegljivo na: http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Books on the internet Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Columbus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http://www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databases on the internet Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folk- med.ucla.edu/ Journal articles on CD-ROM, DVD, or Disk Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Books on CD-ROM, DVD, or Disk Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lip- pincott Williams & Wilkins; c2000. Computer programs on CD-ROM, DVD, or Disk Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: Med- Tech USA; 2002. Forthcoming journal articles Laking G, Lord J, Fischer A. The economics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. SUBMISSION OF MaNUSCRIPTS Manuscripts and figures should be sub- mitted via e-mail to prispevki@medrazgl.si The submission should be accompanied by a Letter to the Editor stating the topic 263MedRazgl.2020;59(2): and major findings of the manuscript along with corresponding author's information (full name, phone number and e-mail address). All submitted manuscripts must be accompanied by the Authorship and Copy- right Statement Form, with which the authors confirm that they fulfill the ICMJE criteria for manuscript authorship and that the copyright of all material published is vested in Društvo Medicinski razgledi. All authors must sign the statement form and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana, Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authors have been received. The Authorship and Copyright Statement Form is avail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EDITORIaL WORK The editor reviews every submitted man- uscript. Accepted manuscripts are forwarded to editorial board members for technical editing. The manuscripts are then returned to the authors and subsequently forward- ed to peerreviewers. The peerreview process is confidential with neither the authors nor the peerreviewers being aware of each other's identity. Manuscripts are also proof- read by readers for Slovenian and English. Before publication, authors receive page proofs. The authors must notify the edito- rial board of any print errors in the page proofs in three working days, as no further corrections are possible afterwards. The editorial board conducts its work in accordance with the Committee on Publi- cation Ethics (COPE) guidelines, which are available at http://publicationethics.org/ Manuscripts which are co-authored by the editor-in-chief, editor, production edi- tors or members of the editorial board are subject to COPE recommendations for an independent and unbiased editing. Guidelines for manuscript authors were last updated on 23.3.2014 and are available at http://www.medrazgl.si 264 Guidelines for authors ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki URED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI URED NIK Tilen Kristanc ODGOvORNI UREDNIK Gašper Tonin TEHNIČNI UREDNIKI Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Gaja Markovič, Jurij Martinčič, Anita Meglič URED NIš KI ODbOR Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Filip Korošec, Ana Karin Kozjek, Naneta Legan Kokol, Zala Roš, Uroš Tršan, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICI ZA ANGLEšKI JEZIK Lucija Skarlovnik, Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Gaja Markovič PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.800 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2020 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Tilen Kristanc MANAGING EDITOR Gašper Tonin PRODUCTION EDITORS Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Gaja Markovič, Jurij Martinčič, Anita Meglič EDITORIAL bOARD Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Filip Korošec, Ana Karin Kozjek, Naneta Legan Kokol, Zala Roš, Uroš Tršan, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READERS FOR ENGLISH Lucija Skarlovnik, Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Gaja Markovič SUPPORTED bY Faculty of Medicine, university of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,800 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2020 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr20_2-naslov_naslov.qxd 15.6.2020 8:18 Page 2 LETNIK 59 šTEvILKA 2 JUNIJ 2020 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 59 š TEv ILK A 2 JU N IJ 20 20 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 149 TheEffectofNeprilysinInhibitorSacubitrilinCombinationwithValsartanon EndothelialFunctionandExerciseCapacityofPatientswithChronicHeartFailure – Tajda Košir Božič, Jurij Aleš Košir 165 ManagingtheFirstEpisodeofSchizophreniainChildrenandAdolescents – Sanja Zupanič, Maja Drobnič Radobuljac 179 Aging-RelatedChangesofSoftandHardFacialTissuesinAdults –Dominik Kočevar, Nataša Ihan Hren 193 LaryngospasminAnaesthesia –Robert Erat, Janez Benedik 201 PharmacologicalTherapyofBenignProstaticHyperplasia –Klemen Lovšin, Mojca Kržan, Tomaž Smrkolj 213 SystemicRightVentricleinAdultPatientswithCongenitalHeartDisease – Nejc Pavišič, Polona Koritnik, Katja Prokšelj 223 RecommendationsfortheTreatmentofPelvicInflammatoryDisease – Katarina Barbara Bajec, Igor But 231 FatBurners –FoodSupplementsThatIncreaseFatMetabolism –Nika Juriševič, Mojca Kržan 241 Diagnosticchallenge 245 News 251 ListofGraduatedStudents 259 GuidelinesforAuthors 149 Vplivneprilizinskegazaviralcasakubitrilav kombinacijiz valsartanomna endotelijskofunkcijointelesnozmogljivostbolnikovs kroničnimsrčnim popuščanjem –Tajda Košir Božič, Jurij Aleš Košir 165 Obravnavaprveepizodeshizofrenijepriotrocihinmladostnikih –Sanja Zupanič, Maja Drobnič Radobuljac 179 Starostnospreminjanjemehkihintrdihtkivobrazaodraslih –Dominik Kočevar, Nataša Ihan Hren 193 Laringospazemv anesteziji –Robert Erat, Janez Benedik 201 Farmakološkozdravljenjebenignehiperplazijeprostate –Klemen Lovšin, Mojca Kržan, Tomaž Smrkolj 213 Sistemskidesniprekatpriodraslihbolnikihs prirojenimisrčniminapakami – Nejc Pavišič, Polona Koritnik, Katja Prokšelj 223 Priporočilazazdravljenjemedeničnevnetnebolezni –Katarina Barbara Bajec, Igor But 231 »Fatburnerji« –prehranskadopolnila,kipospešujejoizgorevanjemaščob – Nika Juriševič, Mojca Kržan 241 Diagnostičniizziv 245 Novice 251 Seznamdiplomantov 253 Navodilaavtorjem 259 GuidelinesforAuthors mr20_2-naslov_naslov.qxd 15.6.2020 8:18 Page 1