• KATEDRA ZA ONKOLOGIJO • SEKCIJA ZA INTERNISTIČNO ONKOLOGIJO Tečaj osnov dermatoskopije za onkologe ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 27. & 28. MAJ 2021 Strokovni odbor: prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. doc. dr. Tanja Mesti, dr.med. Organizacijski odbor: prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. doc. dr. Tanja Mesti, dr.med. Marko Boc, dr.med. ga. Lidija Kristan Uredniki zbornika: Marko Boc, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Tanja Mesti, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistično onkologijo Katedra za onkologijo Zborniki šol o melanoma in ostale publikacije s strokovnih dogodkov so dosegljivi na spletnih straneh Onkološkega inštituta: www.onko-i.si/publikacije-strokovnih-dogodkov-oi Ljubljana, maj 2021 (pembrolizumab, MSD) Zdravilo KEYTRUDA® kot samostojno zdravljenje OMOGOČA VEČ ČASA Q6W - samo 9 infuzij letno* ODMERJANJE NA 6 TEDNOV: MANJ INFUZIJ ZA VAŠE BOLNIKE, VEČ ČASA ZA VAS! * Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA za samostojno zdravljenje je bodisi 200 mg na 3 tedne ali 400 mg na 6 tednov, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Q3W = vsake 3 tedne; Q6W = vsakih 6 tednov. Referenca: 1. Keytruda EU SmPC SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA • Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila! • Ime zdravila: KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje pembrolizumab. Terapevtske indikacije: Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje: napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih; za adjuvantno zdravljenje odraslih z melanomom v stadiju III, ki se je razširil na bezgavke, po popolni kirurški odstranitvi; metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) v prvi liniji zdravljenja pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in brez pozitivnih tumorskih mutacij EGFR ali ALK; lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in so bili predhodno zdravljeni z vsaj eno shemo kemoterapije, bolniki s pozitivnimi tumorskimi mutacijami EGFR ali ALK so pred prejemom zdravila KEYTRUDA morali prejeti tudi tarčno zdravljenje; odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 3 leta ali več, s ponovljenim ali neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom (cHL), pri katerih avtologna presaditev matičnih celic (ASCT) ni bila uspešna, ali po najmanj dveh predhodnih zdravljenjih kadar ASCT ne pride v poštev kot možnost zdravljenja; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, predhodno zdravljenih s kemoterapijo, ki je vključevala platino; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin in imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 ≥ 10, ocenjeno s kombinirano pozitivno oceno (CPS); ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega raka glave in vratu (HNSCC) pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS), in pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino in za prvo linijo zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka z visoko mikrosatelitsko nestabilnostjo (MSI-H – microsatellite instability-high) ali s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja pri podvojevanju DNA (dMMR - mismatch repair deficient) pri odraslih. Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5-fluorouracilom (5-FU) indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ali neoperabilnega ponovljenega ploščatoceličnega raka glave in vratu pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega neploščatoceličnega NSCLC pri odraslih, pri katerih tumorji nimajo pozitivnih mutacij EGFR ali ALK; v kombinaciji s karboplatinom in bodisi paklitakselom bodisi nab-paklitakselom je indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ploščatoceličnega NSCLC pri odraslih; v kombinaciji z aksitinibom je indicirano za prvo linijo zdravljenja napredovalega raka ledvičnih celic (RCC) pri odraslih. Odmerjanje in način uporabe: Testiranje PD-L1 pri bolnikih z NSCLC, urotelijskim rakom ali HNSCC: Za samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA je priporočljivo opraviti testiranje izraženosti PDL1 tumorja z validirano preiskavo, da izberemo bolnike z NSCLC ali predhodno nezdravljenim urotelijskim rakom. Bolnike s HNSCC je treba za samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA ali v kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5-fluorouracilom (5-FU) izbrati na podlagi izraženosti PD-L1, potrjene z validirano preiskavo. Testiranje MSI-H/dMMR pri bolnikih s CRC: Za samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA je priporočljivo opraviti testiranje MSI-H/dMMR statusa tumorja z validirano preiskavo, da se izbere bolnike s CRC. Odmerjanje: Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA za samostojno zdravljenje pri odraslih je bodisi 200 mg na 3 tedne ali 400 mg na 6 tednov, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA za samostojno zdravljenje pri pediatričnih bolnikih s cHL, starih 3 leta ali več, je 2 mg/kg telesne mase (do največ 200 mg) na 3 tedne, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Priporočeni odmerek za kombinirano zdravljenje pri odraslih je 200 mg na 3 tedne, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Za uporabo v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti sočasno uporabljenih zdravil. Če se uporablja kot del kombiniranega zdravljenja skupaj z intravensko kemoterapijo, je treba zdravilo KEYTRUDA aplicirati prvo. Bolnike je treba zdraviti do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri adjuvantnem zdravljenju melanoma je treba zdravilo uporabljati do ponovitve bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov oziroma mora zdravljenje trajati do enega leta. Če je aksitinib uporabljen v kombinaciji s pembrolizumabom, se lahko razmisli o povečanju odmerka aksitiniba nad začetnih 5 mg v presledkih šest tednov ali več. Pri bolnikih starih ≥ 65 let, bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic, bolnikih z blago okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna. Odložitev odmerka ali ukinitev zdravljenja: Zmanjšanje odmerka zdravila KEYTRUDA ni priporočljivo. Za obvladovanje neželenih učinkov je treba uporabo zdravila KEYTRUDA zadržati ali ukiniti, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Povzetek po- sebnih opozoril, previdnostnih ukrepov, interakcij in neželenih učinkov: Imunsko pogojeni neželeni učinki (pnevmonitis, kolitis, hepatitis, nefritis, endokrinopatije, neželeni učinki na kožo in drugi): Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so se pojavili imunsko pogojeni neželeni učinki, vključno s hudimi in smrtnimi primeri. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem s pembrolizumabom, je bila reverzibilnih in so jih obvladali s prekinitvami uporabe pembrolizumaba, uporabo kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo. Pojavijo se lahko tudi po zadnjem odmerku pembrolizumaba in hkrati prizadanejo več organskih sistemov. V primeru suma na imunsko pogojene neželene učinke je treba poskrbeti za ustrezno oceno za potrditev etiologije oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba zadržati uporabo pembrolizumaba in uporabiti kortikosteroide – za natančna navodila, prosimo, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda. Zdravljenje s pembrolizumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o hudih z infuzijo povezanih reakcijah, vključno s preobčutljivostjo in anafilaksijo. Pembrolizumab se iz obtoka odstrani s katabolizmom, zato presnovnih medsebojnih delovanj zdravil ni pričakovati. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred uvedbo pembrolizumaba se je treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost pembrolizumaba. Vendar pa je kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče uporabiti za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Kortikosteroide je mogoče uporabiti tudi kot premedikacijo, če je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji s kemoterapijo, kot antiemetično profilakso in/ali za ublažitev neželenih učinkov, povezanih s kemoterapijo. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s pembrolizumabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku pembrolizumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo, med nosečnostjo in dojenjem se ga ne sme uporabljati. Varnost pembrolizumaba pri samostojnem zdravljenju so v kliničnih študijah ocenili pri 6.185 bolnikih z napredovalim melanomom, kirurško odstranjenim melanomom v stadiju III (adjuvantno zdravljenje), NSCLC, cHL, urotelijskim rakom, HNSCC ali CRC s štirimi odmerki (2 mg/kg na 3 tedne, 200 mg na 3 tedne in 10 mg/kg na 2 ali 3 tedne). V tej populaciji bolnikov je mediani čas opazovanja znašal 7,6 mesece (v razponu od 1 dneva do 47 mesecev), najpogostejši neželeni učinki zdravljenja s pembrolizumabom so bili utrujenost (32 %), navzea (21 %) in diareja (21 %). Večina poročanih neželenih učinkov pri samostojnem zdravljenju je bila po izrazitosti 1. ali 2. stopnje. Najresnejši neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni učinki in hude z infuzijo povezane reakcije. Varnost pembrolizumaba pri kombiniranem zdravljenju s kemoterapijo so ocenili pri 1.067 bolnikih NSCLC ali HNSCC, ki so v kliničnih študijah prejemali pembrolizumab v odmerkih 200 mg, 2 mg/kg ali 10 mg/kg na vsake 3 tedne. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki naslednji: anemija (50 %), navzea (50 %), utrujenost (37 %), zaprtost (35%), diareja (30 %), nevtropenija (30 %), zmanjšanje apetita (28 %) in bruhanje (25 %). Pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom je pri bolnikih z NSCLC pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje znašala 67 %, pri zdravljenju samo s kemoterapijo pa 66 %, pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom pri bolnikih s HNSCC 85 % in pri zdravljenju s kemoterapijo v kombinaciji s cetuksimabom 84 %. Varnost pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom so ocenili v klinični študiji pri 429 bolnikih z napredovalim rakom ledvičnih celic, ki so prejemali 200 mg pembrolizumaba na 3 tedne in 5 mg aksitiniba dvakrat na dan. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki diareja (54 %), hipertenzija (45 %), utrujenost (38 %), hipotiroidizem (35 %), zmanjšan apetit (30 %), sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (28 %), navzea (28 %), zvišanje vrednosti ALT (27 %), zvišanje vrednosti AST (26 %), disfonija (25 %), kašelj (21 %) in zaprtost (21 %). Pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje je bila med kombiniranim zdravljenjem s pembrolizumabom 76 % in pri zdravljenju s sunitinibom samim 71 %. Za celoten seznam neželenih učinkov, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Način in režim izdaje zdravila: H – Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo se uporablja samo v bolnišnicah. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Merck Sharp & Dohme B.V. , Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska. Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d.o.o., Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana, tel: +386 1/ 520 42 01, fax: +386 1/ 520 43 50; Pripravljeno v Sloveniji, april 2021; SI-KEY-00230 EXP: 04/2023 Samo za strokovno javnost. H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda, ki je na voljo pri naših strokovnih sodelavcih ali na lokalnem sedežu družbe. TEČAJ OSNOV DERMATOSKOPIJE ZA ONKOLOGE Dne 27. in 28. maja 2021, Onkološki inštitut Ljubljana - spletno srečanje Četrtek, 27. maj 2021 15.30 – 15.40 Prijave udeležencev 15.40 – 15.45 UVOD prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 15.45 – 16.45 TEORETIČNE OSNOVE DERMATOSKOPIJE Aleksandra Dugonik, dr. med. • • • • razločevanje melanocitnih in nemelanocitnih lezij na koži razločevanje malignih in nemalignih melanocitnih lezij dermoskopske značilnoti melanoma dermoskopske značilnosti nemelanomskih oblik kožnega raka 16.45 – 17.00 RAZPRAVA 17.00 – 17.15 ODMOR 17.15 – 18.15 UPORABA DERMATOSKOPIJE V KLINIČNI PRAKSI Katarina Šmuc, dr. med. • • • • nemaligne melanocitne lezije melanom nemelanomske oblike kožnega raka najpogostejše benigne lezije kože 18.15 – 18.30 ODMOR 18.30 – 20.00 DELAVNICA: Prikazi primerov Petek, 28. maj 2021 8.00 – 11.00 DELAVNICA: Klinični primeri 11.00 – 11.15 ODMOR 11.15 – 14.30 DELAVNICA: Klinični primeri AKTIVNO SODELUJOČI NA ŠOLI DERMATOSKOPIJE ZA ONKOLOGE: PREDAVATELJI: Aleksandra Dugonik, dr.med., specialistka dermatovenerologije Katarina Šmuc-Berger, dr.med., specialistka dermatovenerologije Oddelek za interno medicine, Dermatovenerološka dejavnost, Splošna bolnišnica Izola MODERATOR: prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani KAZALO Dugonik A.: Dermatoskopija ………………………………………..………………………………………………………………………………………… 6 Šmuc-Berger K..: Dermatoskopija-delavnica in prikaz primerov …..…………..…………………………………………………………………….35 KO PRI VAŠIH BOLNIKIH Z MELANOMOM STADIJA III ALI IV UGOTOVITE PRISOTNOST MUTACIJE BRAF ODGOVORITE S PREIZKUŠENIM OROŽJEM Dosežite podaljšano preživetje pri bolnikih z BRAF+ melanomom stadija IV ali možnost ozdravitve pri bolnikih s stadijem III s kombinacijo zdravil TAFINLAR + MEKINIST. 3, 4 * # † V študiji COMBI-AD je bila po medianem času spremljanja 60 mesecev (dabrafenib in trametinib), oz. 58 mesecev (placebo) ocenjena stopnja ozdravitve 52 % (95-% IZ, 48 %-58 %; dabrafenib in trametinib), in 36 % (95-% IZ, 32 %-41 %; placebo). V združeni populaciji bolnikov iz študij COMBI-d in COMBI-v je bila stopnja celokupnega preživetja bolnikov v skupini zdravljeni s kombinacijo zdravil dabrafenib in trametinib po 5 letih 34 % (95-% IZ, 30 %-38 %) v primerjavi s 27% (dabrafenib+placebo) in 23 % (vemurafenib). † Zdravili TAFINLAR in MEKINIST sta v kombinaciji indicirani za zdravljenje odraslih bolnikov z inoperabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600 in adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov po totalni resekciji melanoma stadija III z mutacijo BRAF V600.1,2 * # SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA ZA ZDRAVILI TAFINLAR IN MEKINIST Imena zdravil: Tafinlar 50 mg trde kapsule, Tafinlar 75 mg trde kapsule, Mekinist 0,5 mg filmsko obložene tablete, Mekinist 2 mg filmsko obložene tablete. Sestava: Ena trda kapsula zdravila Tafinlar vsebuje dabrafenibijev mesilat, ki ustreza 50 mg dabrafeniba ali 75 mg dabrafeniba. Ena filmsko obložena tableta zdravila Mekinist vsebuje 0,5 mg trametiniba ali 2 mg trametiniba v obliki trametinibijevega dimetilsulfoksida. Indikacija: Melanom: Dabrafenib in trametinib sta v kombinaciji indicirana za zdravljenje odraslih bolnikov z inoperabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600. Dabrafenib in trametinib sta oba tudi v monoterapiji indicirana za zdravljenje odraslih bolnikov z inoperabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600. Trametinib v monoterapiji ni izkazal klinične aktivnosti pri bolnikih, ki jim je bolezen napredovala med predhodnim zdravljenjem z zaviralcem BRAF. Adjuvantno zdravljenje melanoma: Dabrafenib in trametinib sta v kombinaciji indicirana za adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov po totalni resekciji melanoma stadija III z mutacijo BRAF V600. Nedrobnocelični pljučni rak (NDCPR): Dabrafenib in trametinib sta v kombinaciji indicirana za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom z mutacijo BRAF V600. Odmerjanje: Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Pred uporabo dabrafeniba in/ali trametiniba mora biti z validirano preiskavo potrjeno, da ima bolnik mutacijo BRAF V600. Kombinirano zdravljenje: 150 mg dabrafeniba 2x/dan in 2 mg trametiniba 1x/dan. Dabrafenib v monoterapiji (melanom): 150 mg dabrafeniba 2x/dan. Trametinib v monoterapiji (melanom): 2 mg trametiniba 1x/dan. Če bolnik pozabi vzeti odmerek trametiniba, naj ga vzame samo, če je do naslednjega rednega odmerka več kot 12 ur, pozabljenega odmerka dabrafeniba ne sme vzeti, če je do naslednjega odmerka po razporedu manj kot 6 ur. Zdravljenje je priporočljivo nadaljevati, dokler bolniku koristi oz. do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri adjuvantnem zdravljenju melanoma je treba bolnike zdraviti 12 mesecev, razen če pride do ponovitve bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Obvladovanje neželenih učinkov lahko zahteva znižanje odmerka, prekinitev zdravljenja ali prenehanje zdravljenja. Prilagoditve odmerka ali prekinitve zdravljenja niso priporočljive v primeru neželenih učinkov ploščatoceličnega karcinoma kože ali novega primarnega melanoma. Če pri uporabi kombinacije dabrafeniba in trametiniba pride do toksičnih učinkov zdravljenja, je treba sočasno znižati odmerek obeh zdravil oz. sočasno začasno prekiniti ali dokončno ukiniti obe zdravljenji. Izjeme, pri katerih je treba odmerek prilagajati samo pri enem od obeh zdravil, so pojav zvišane telesne temperature (dabrafenib), uveitisa (dabrafenib), nekožnih malignomov z mutacijo RAS (dabrafenib), zmanjšanja iztisnega deleža levega prekata (LVEF) (trametinib), zapore mrežnične vene (RVO) ali odstopa mrežničnega pigmentnega epitelija (RPED) (trametinib) in intersticijske bolezni pljuč (IBP)/pnevmonitisa (trametinib). Za natančnejša navodila glede prilagajanja odmerkov glejte povzetka glavnih značilnosti zdravil Tafinlar in Mekinist. Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic ali z blago okvaro jeter odmerkov dabrafeniba in trametiniba ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali z zmerno ali hudo okvaro jeter je treba dabrafenib in trametinib, bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji, uporabljati previdno. Bolnikom, starim > 65 let, začetnega odmerka dabrafeniba in trametiniba ni treba prilagoditi, je pa pri teh bolnikih lahko potrebno pogostejše prilagajanje odmerka trametiniba. Pri bolnikih azijske rase ni potrebno prilagajati odmerkov dabrafeniba. Varnost in učinkovitost trametiniba nista ugotovljeni pri bolnikih, ki niso belci. Varnost in učinkovitost dabrafeniba in trametiniba pri otrocih in mladostnikih (< 18 let) nista bili dokazani. Način uporabe: Zdravilo Tafinlar: Kapsule je treba zaužiti cele z vodo najmanj 1 uro pred jedjo oz. najmanj 2 uri po jedi. Ne sme se jih zgristi ali odpreti. Če bolnik po zaužitju dabrafeniba ali trametiniba bruha, odmerka ne sme vzeti ponovno, temveč mora vzeti naslednji odmerek ob običajnem času. Zdravilo Mekinist: Tablete je treba zaužiti s polnim kozarcem vode vsaj 1 uro pred jedjo ali vsaj 2 uri po jedi. Ne sme se jih gristi ali drobiti. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Dabrafeniba se ne sme uporabljati pri bolnikih z melanomom in pri bolnikih z NDCPR z divjim tipom BRAF. O uporabi kombinacije dabrafeniba in trametiniba pri bolnikih z melanomom, pri katerih je bolezen napredovala med predhodnim zdravljenjem z zaviralcem BRAF, je na voljo malo podatkov, ki pa kažejo, da je učinkovitost kombinacije pri teh bolnikih manjša. Ploščatocelični karcinom kože (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Opisani so primeri ploščatoceličnega karcinoma kože. Priporočljivo je opraviti pregled kože pred uvedbo dabrafeniba, vsak mesec med zdravljenjem in še do 6 mesecev po zdravljenju ploščatoceličnega karcinoma kože. Bolnika se mora spremljati še 6 mesecev po prenehanju zdravljenja z dabrafenibom ali do uvedbe drugega antineoplastičnega zdravljenja. Primere ploščatoceličnega karcinoma kože je treba zdraviti z dermatološko ekscizijo, z dabrafenibom oz. kombinacijo pa nadaljevati brez prilagoditve odmerka. Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma obvestijo zdravnika, če se jim pojavi kakšna nova sprememba. Nov primarni melanom (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Bolnika je mogoče zdraviti z ekscizijo, spremembe v zdravljenju niso potrebne. Nadzor kot pri ploščatoceličnem karcinomu kože. Nekožni malignomi (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Dabrafenib lahko poveča tveganje za razvoj nekožnih malignomov, če so prisotne mutacije RAS. Bolnikom je treba pred uvedbo zdravljenja pregledati glavo in vrat (najmanj ogled ustne sluznice in palpacijo bezgavk), opraviti morajo CT prsnega koša/trebuha. Med zdravljenjem jih je treba nadzirati, kot je klinično primerno; to lahko vključuje pregled glave in vratu na 3 mesece in CT prsnega koša/trebuha na 6 mesecev. Pred zdravljenjem in na koncu zdravljenja (ter kadar koli je klinično indicirano) sta priporočljiva analni in ginekološki pregled. Opraviti je treba pregled celotne krvne slike in biokemične preiskave krvi, kot je klinično indicirano. Krvavitev (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Prihajalo je do krvavitev, med katerimi so bile tudi večje krvavitve in krvavitve, zaradi katerih so bolniki umrli. Tveganje se lahko poveča v primeru sočasne uporabe antiagregacijskih ali antikoagulantnih zdravil. Če pride do krvavitve, je treba bolnika zdraviti v skladu s kliničnimi indikacijami. LVEF (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Poročali so, da trametinib zmanjša LVEF. Vsem bolnikom je treba LVEF oceniti pred uvedbo trametiniba, 1 mesec po uvedbi in nato na približno 3 mesece med zdravljenjem. Pri jemanju trametiniba v kombinaciji z dabrafenibom, so poročali o akutni hudi disfunkciji levega prekata zaradi miokarditisa. Zdravniki naj bodo pozorni na možnost miokarditisa pri bolnikih, pri katerih se znaki ali simptomi težav s srcem pojavijo na novo oziroma se poslabšajo. Zvišana telesna temperatura (dabrafenib, trametinib ali kombinirano zdravljenje): Poročali so o zvišanju telesne temperature. Pri kombiniranem zdravljenju sta pogostnost in izraženost večji. Zdravljenje z dabrafenibom je treba prekiniti, če je bolnikova telesna temperatura ≥ 38,5 °C in bolnike oceniti glede znakov in simptomov okužbe. Ko mine, je mogoče zdravljenje z dabrafenibom znova začeti ob ustrezni profilaksi z uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil ali paracetamola. Če antipiretiki ne zadoščajo, je treba razmisliti o uporabi peroralnih kortikosteroidov. Če je zvišana telesna temperatura povezana z drugimi hudimi znaki ali simptomi, je treba zdravljenje z dabrafenibom znova začeti z nižjim odmerkom, ko zvišana telesna temperatura mine in kot je klinično primerno. Hipertenzija (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Opisana so zvišanja krvnega tlaka tako pri bolnikih, ki so že prej imeli hipertenzijo, kot pri tistih, ki je prej niso imeli. Krvni tlak je treba izmeriti izhodiščno in med zdravljenjem; hipertenzijo je treba obvladovati s standardnim zdravljenjem. IBP (trametinib ali kombinirano zdravljenje): V primeru suma na IBP ali pnevmonitis je treba zdravljenje s trametinibom prekiniti; tudi pri bolnikih z novonastalimi ali napredujočimi pljučnimi simptomi ali izvidi, vključno s kašljem, dispnejo, hipoksijo, plevralnim izlivom ali infiltrati, dokler niso opravljene klinične preiskave. Pri bolnikih, ki imajo diagnosticirano z zdravljenjem povezano IBP ali pnevmonitis, je treba zdravljenje s trametinibom trajno končati. Okvara vida (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Lahko pride do težav, povezanih z motnjami vida, vključno z RPED in RVO. Uporaba trametiniba ni priporočljiva pri bolnikih, ki so v preteklosti že imeli RVO. Če se pojavijo novonastale motnje vida, npr. poslabšanje centralnega vida, zamegljen vid ali izguba vida, je priporočljiva takojšnja oftalmološka ocena. Pri bolnikih z diagnozo RVO, je treba trametinib trajno ukiniti. Okvara vida (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Opisovali so oftalmološke reakcije, vključno z uveitisom, iridociklitisom in/ali iritisom. Bolnike je treba redno kontrolirati glede znakov in simptomov s strani vida (npr. sprememb vida, fotofobije in bolečin v očesu). Prilagajanje odmerka ni potrebno, dokler je očesno vnetje mogoče obvladati z učinkovitimi lokalnimi zdravili. Če se uveitis ne odziva na lokalna očesna zdravila, je treba zdravljenje z dabrafenibom prekiniti, dokler očesno vnetje ni odpravljeno, nato pa ga ponovno uvesti v odmerku, ki je za eno odmerno raven nižji. Odpoved ledvic (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Med zdravljenjem je treba rutinsko določati vrednost kreatinina v serumu. Če se vrednost zviša, je morda treba začasno prekiniti uporabo dabrafeniba, če je to klinično primerno. Uporabe dabrafeniba niso preučili pri bolnikih z insuficienco ledvic (kreatinin > 1,5 x ZMN), zato ga je treba v takšnih okoliščinah uporabljati previdno. Pankreatitis (dabrafenib ali kombinirano zdravljenje): Poročali so o primerih pankreatitisa. Nepojasnjene bolečine v trebuhu je treba nemudoma raziskati, vključno z meritvijo amilaze in lipaze v serumu. Ob ponovnem začetku uporabe dabrafeniba po pankreatitisu je treba bolnike skrbno kontrolirati. Jetrni dogodki (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Prvih 6 mesecev po začetku zdravljenja s trametinibom je delovanje jeter priporočljivo kontrolirati na 4 tedne in nato kot je klinično indicirano. Globoka venska tromboza/pljučna embolija (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Če se pri bolniku pojavijo znaki pljučne embolije ali globoke venske tromboze, kot so zadihanost, bolečine v prsnem košu ali zatekanje rok ali nog, mora takoj poiskati zdravniško pomoč. Če gre za življenjsko nevarno pljučno embolijo, je treba bolniku dokončno ukiniti zdravljenje s trametinibom in dabrafenibom. Hude kožne neželene reakcije: Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike opozoriti na znake in simptome kožnih reakcij in jih skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki lahko pomenijo, da gre za hudo kožno neželeno reakcijo, mora bolnik prekiniti zdravljenje z dabrafenibom in trametinibom. Bolezni prebavil (trametinib ali kombinirano zdravljenje): Poročali so o kolitisu in perforaciji prebavil, vključno s primeri, ki so se končali s smrtjo. Previdnost je potrebna pri uporabi trametiniba pri bolnikih z dejavniki tveganja za perforacijo prebavil, kot so divertikulitis v anamnezi, metastaze v prebavnem traktu ali sočasna uporaba zdravil z znanim tveganjem za perforacijo prebavil. Sarkoidoza: Ob diagnozi sarkoidoze je treba razmisliti o ustreznem zdravljenju. Pomembno je, da se sarkoidoza ne interpretira kot napredovanje bolezni. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovite kontracepcijske metode med zdravljenjem in še 2 tedna po prenehanju zdravljenja z dabrafenibom ter še 16 tednov po zadnjem odmerku trametiniba. Dabrafenib lahko zmanjša učinkovitost peroralnih oz. katerihkoli hormonskih kontraceptivov, zato je treba uporabiti drug učinkovit način kontracepcije. Trenutno ni znano, ali trametinib vpliva na hormonske kontraceptive. Za preprečitev nosečnosti se bolnicam, ki jemljejo hormonske kontraceptive svetuje, da uporabijo dodaten ali drug način kontracepcije med zdravljenjem in še 16 tednov po prekinitvi zdravljenja s trametinibom. Nosečnice in doječe matere ne smejo dobivati trametiniba. Nosečnice naj ne bi prejemale dabrafeniba, razen če možna korist za mater odtehta možno tveganje za plod. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja z dabrafenibom, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko. Dabrafenib in trametinib lahko prizadeneta plodnost moških in žensk. Moške bolnike, ki jemljejo dabrafenib in/ali trametinib, je treba seznaniti z možnim tveganjem za motnje spermatogeneze, ki so lahko ireverzibilne. Dabrafenib in trametinib imata blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnika je treba seznaniti z možnostjo za utrujenost, omotico in težave z očmi, ki lahko vplivajo na takšne dejavnosti. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili: Zdravilo Tafinlar: Verjetno je, da zdravila, ki močno zavirajo ali inducirajo CYP2C8 ali CYP3A4, povečajo oz. zmanjšajo koncentracijo dabrafeniba. Če je mogoče, je treba med uporabo dabrafeniba uporabiti druga zdravila. V primeru uporabe dabrafeniba z močnimi zaviralci (npr. ketokonazolom, gemfibrozilom, nefazodonom, klaritromicinom, ritonavirjem, sakvinavirjem, telitromicinom, itrakonazolom, vorikonazolom, posakonazolom, atazanavirjem) je potrebna previdnost. Izogibajte se sočasni uporabi dabrafeniba z močnimi induktorji (npr. rifampicinom, fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ali šentjanževko (Hypericum perforatum)) CYP2C8 ali CYP3A4. Ne pričakuje se, da bi zdravila, ki spreminjajo pH zgornjega gastrointestinalnega trakta (npr. zaviralci protonske črpalke, antagonisti histaminskih receptorjev H2, antacidi), zmanjšala biološko uporabnost dabrafeniba. Dabrafenib je induktor encimov in poveča sintezo encimov, ki presnavljajo zdravila. Posledica je manjša plazemska koncentracija zdravil, ki se presnavljajo s temi encimi, kar lahko povzroči izgubo ali zmanjšanje kliničnega učinka teh zdravil. Pričakovati je mogoče medsebojna delovanja s številnimi zdravili, ki se izločajo s presnavljanjem ali aktivnim transportom, a velikost medsebojnega delovanja se razlikuje. To lahko velja za, vendar ni omejeno na naštete skupine zdravil: analgetiki (npr. fentanil, metadon), antibiotiki (npr. klaritromicin, doksiciklin), zdravila proti raku (npr. kabazitaksel), antikoagulansi (npr. acenokumarol, varfarin), antiepileptiki (npr. karbamazepin, fenitoin, primidon, valprojska kislina), antipsihotiki (npr. haloperidol), zaviralci kalcijevih kanalčkov (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil), srčni glikozidi (npr. digoksin), kortikosteroidi (npr. deksametazon, metilprednizolon), protivirusna zdravila proti HIV (npr. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir), hormonski kontraceptivi, hipnotiki (npr. diazepam, midazolam, zolpidem), imunosupresivi (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus), statini, ki se presnavljajo s CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin). Če je njihov terapevtski učinek za bolnika zelo pomemben in če odmerka ni mogoče zlahka prilagoditi glede na kontrolo učinkovitosti ali koncentracije v plazmi, se je tem zdravilom treba izogniti ali jih je treba uporabljati previdno. Tveganje za okvaro jeter po uporabi paracetamola je domnevno večje pri bolnikih, ki sočasno prejemajo induktorje encimov. Pojav indukcije je verjeten po 3 dneh ponavljajočega se odmerjanja dabrafeniba. Po prenehanju uporabe dabrafeniba indukcija mine postopoma. Bolnike je treba spremljati glede toksičnih učinkov; potrebna je lahko prilagoditev odmerjanja navedenih zdravil. Zdravilo Mekinist: Zaradi možnosti zvišanja koncentracije trametiniba, je priporočena previdnost pri sočasnem odmerjanju trametiniba in zdravil, ki so močni zaviralci P‑gp (na primer verapamila, ciklosporina, ritonavirja, kinidina, itrakonazola). Trametinib lahko povzroči prehodno zavrtje substratov BCRP (npr. pitavastatina) v črevesu; to je mogoče omejiti na najmanjšo mero tako, da se ta zdravila in trametinib uporablja z medsebojnim zamikom (zamik 2 ur). Neželeni učinki: Dabrafenib v monoterapiji: Zelo pogosti (≥ 1/10): papilom, zmanjšan apetit, glavobol, kašelj, navzea, bruhanje, driska, hiperkeratoza, alopecija, izpuščaj, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, artralgija, mialgija, bolečine v okončini, pireksija, utrujenost, mrzlica, astenija. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): ploščatocelični karcinom kože, seboroična keratoza, akrohordon (kožni izrastki), bazalnocelični karcinom, hipofosfatemija, hiperglikemija, zaprtost, suha koža, srbenje, aktinična keratoza, kožne lezije, eritem, fotosenzitivnost, gripi podobna bolezen. Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): nov primarni melanom, preobčutljivost, uveitis, pankreatitis, panikulitis, odpoved ledvic, akutna odpoved ledvic, nefritis. Trametinib v monoterapiji: Zelo pogosti: hipertenzija, krvavitev, kašelj, dispneja, driska, navzea, bruhanje, zaprtost, bolečine v trebuhu, suha usta, izpuščaj, akneiformni dermatitis, suha koža, srbenje, alopecija, utrujenost, periferni edemi, zvišana telesna temperatura, zvišana aspartat-aminotransferaza. Pogosti: folikulitis, paronihija, celulitis, pustulozen izpuščaj, anemija, preobčutljivost, dehidracija, zamegljen vid, periorbitalni edem, okvara vida, disfunkcija levega prekata, zmanjšanje iztisnega deleža, bradikardija, limfedem, pnevmonitis, stomatitis, eritem, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, fisure na koži, razpokana koža, edem obraza, vnetje sluznice, astenija, zvišana alanin-aminotransferaza, zvišana alkalna fosfataza v krvi, zvišana kreatin-fosfokinaza v krvi. Občasni: horioretinopatija, papiledem, odstop mrežnice, zapora mrežnične vene, srčno popuščanje, intersticijska bolezen pljuč, perforacija prebavil, kolitis, rabdomioliza. Kombinirano zdravljenje z dabrafenibom in trametinibom: Zelo pogosti:nazofaringitis, zmanjšan apetit, glavobol, omotica, hipertenzija, krvavitev, kašelj, bolečine v trebuhu, zaprtost, diareja, navzea, bruhanje, suha koža, srbenje, izpuščaj, eritem, artralgija, mialgija, bolečine v okončini, mišični krči, utrujenost, mrzlica, astenija, periferni edemi, zvišana telesna temperatura, gripi podobna bolezen, zvišana vrednost alanin aminotransferaze, zvišana vrednost aspartat aminotransferaze. Pogosti: okužba sečil, celulitis, folikulitis, paronihija, pustulozen izpuščaj, ploščatocelični karcinom kože, papilom, seboroična keratoza, nevtropenija, anemija, trombocitopenija, levkopenija, dehidracija, hiponatriemija, hipofosfatemija, hiperglikemija, zamegljen vid, okvara vida, uveitis, zmanjšanje iztisnega deleža, limfedem, hipotenzija, dispneja, suha usta, stomatitis, akneiformni dermatitis, aktinična keratoza, nočno znojenje, hiperkeratoza, alopecija, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, kožne spremembe, čezmerno znojenje, panikulitis, fisure na koži, fotosenzitivnost, vnetje sluznice, edem obraza, zvišana vrednost alkalne fosfataze v krvi, zvišana vrednost gama-glutamiltransferaze, zvišana vrednost kreatin-fosfokinaze v krvi. Občasni: nov primarni melanom, akrohordon (pecljati fibrom), preobčutljivost, sarkoidoza, horioretinopatija, odstop mrežnice, periorbitalni edem, bradikardija, pnevmonitis, pankreatitis, kolitis, odpoved ledvic, nefritis. Redki: perforacija prebavil. Neznana pogostnost: miokarditis, Stevens‑Johnsonov sindrom, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS sindrom), generaliziran eksfoliativni dermatitis. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irska Dodatne informacije in literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana. Način/režim izdajanja zdravil Tafinlar in Mekinist: Rp/Spec. Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila. Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila: januar 2021. Viri in literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tafinlar. Januar 2021. 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Mekinist. Januar 2021. 3. Dummer R, Hauschild A, Santinami M, et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med 2020;383:1139-48. 4. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2019;381:626-36. Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana, tel.: 01 300 75 50 Datum priprave materiala: februar 2021 Samo za strokovno javnost. SI-2021-MEK-014 DERMOSKOPIJA Osnove dermoskopije Kaj je dermoskopija? Uporaba v klinični praksi Omejitve dermoskopije 6 Aleksandra Dugonik Dermatološki oddelek UKC Maribor DERMOSKOPIJA ... je tehnika optične povečave in dodatne osvetlitve zgornjih plasti kože, ki omogoča ogled morfoloških struktur v koži Najpogostejša 10 x povečava 3 tipi dermoskopov: 1. nepolarizirani, kontaktni 2. polarizirani, kontaktni 3. polarizirani, nekontaktni SVETLOBA IN POVEČAVA Prepoznavanje melanoma se izboljša za 49 % (izkušen dermoskopist) Kittler H.,Pehammberger H,Wolf K., Binder M.Diagnostic accuracy of dermoscopy. Lancet Oncol 2002,3:159-65 7 SVETLOBA ZAGOTAVLJA TRANSLUCIDNOST V ZGORNJIH PLASTEH KOŽE a/ večina svetlobe se na koži odbije zaradi višjega refraktornega indexa (RI) str.coneuuma (1,55) proti zraku (1,0) b / uporaba stekla zmanjša odboj na površini kože uporabi se steklo z RI.1.52, ki se tesno pritisne na površino kože c/ optimalni pogoji ob uporabi stekla in imerzijske tekočine alkohol, mineralna olja, UZ geli SVETLOBA 8 Copyrights apply BARVE 9 BARVE KATERE BARVE VIDIMO? 10 globuli melanina superficialno v epidermisu svetlo rjav melanin črn superficialni melanin temnorjav melanin sivo moder melanin v melanofagih v dermisu gnezda melanocitov v papilah epidermisa RJAVA invazija melanocitov v epidermis ČRNA INVAZIVNI MELANOM (BRESLOW 0,4 MM, Z REGRESIJO) regresija melanocitov v globino SIVA 11 povšinski keratinski plaki RJAVI globje ležeči plaki ORANŽNA globje ležeči plaki ORANŽNA v milie zaprt keratin BELA SEBOROIČNA KERATOZA STRUKTURE V KOŽI Unna (1885): ¨ vzorec v pigmentni leziji na koži je posledica disperzije svetlobe na keratinocitih v epidermisu in področnih akumulacij pigmenta (posebej melanina)¨ 12 STRUKTURE V KOŽI Pehamberger,1993 : “ v dermoskopiji je pravilna identifikacija različnih morfoloških struktur temelj pri postavitvi pravilne diagnoze, kot je poznavanje črk prvi korak v prepoznavanju besed ” diagnoza ? STRUKTURE pigmentna mreža, globuli, homogeni areali pikčaste strukture ( “ dots ” ) trakaste struktura ( “ branched streaks ” ) rožene pseudociste pseudofolikularne odprtine girusi in sulkusi vzorec prstnega odtisa ( “finger print like pattern “) moljasto pojeden pigmentni rob jelly- like rob vaskularni vzorci struktura javorjevega lista ( “ maple leaf – like structures” ) ( “ slate gray ovoid or larger areas” ) ( “ spoke wheel like structures “ ) kovinsko modre regije vzorec popra mlečni pajčolan 13 Copyrights apply Copyrights apply 14 Copyrights apply Copyrights apply 15 Copyrights apply Copyrights apply 16 struktura vilic kolesa listu podobne strukture modra ovoiidna gnezda Copyrights apply 17 Copyrights apply Copyrights apply 18 Copyrights apply Copyrights apply 19 Copyrights apply Copyrights apply 20 Copyrights apply ALGORITEM PREPOZNAVANJA MELANOCITNIH LEZIJ CILJ algoritma: 1. ALI JE LEZIJA MELANOCITNA ? 2. ALI JE LEZIJA MALIGNA ? 21 ALGORITEM DIAGNOSTIKE MELANOCITNIH LEZIJ pigmentna lezija na koži 1.stopnja: ALI JE MELANOCITNA? NEMELANOCITNA MELANOCITNA seboroična keratoza bazalnocelični karcinom 2.stopnja: ALI JE MALIGNA ? ABCD pravilo vaskularna tvorba nevus dermatofibrom nič od naštetega Copyrights apply 22 melanom Pri zdravljenju adjuvantnega melanoma JE LEPO DOSEČI TRAJNO REMISIJO Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za adjuvantno zdravljenje odraslih z melanomom v stadiju III, ki se je razširil na bezgavke, po popolni kirurški odstranitvi.1 (pembrolizumab,MSD) Referenca: 1. Keytruda EU SmPC SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila! Ime zdravila: KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje pembrolizumab. Terapevtske indikacije: Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje: napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih; za adjuvantno zdravljenje odraslih z melanomom v stadiju III, ki se je razširil na bezgavke, po popolni kirurški odstranitvi; metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) v prvi liniji zdravljenja pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in brez pozitivnih tumorskih mutacij EGFR ali ALK; lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in so bili predhodno zdravljeni z vsaj eno shemo kemoterapije, bolniki s pozitivnimi tumorskimi mutacijami EGFR ali ALK so pred prejemom zdravila KEYTRUDA morali prejeti tudi tarčno zdravljenje; odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 3 leta ali več, s ponovljenim ali neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom (cHL), pri katerih avtologna presaditev matičnih celic (ASCT) ni bila uspešna, ali po najmanj dveh predhodnih zdravljenjih kadar ASCT ne pride v poštev kot možnost zdravljenja; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, predhodno zdravljenih s kemoterapijo, ki je vključevala platino; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin in imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 ≥ 10, ocenjeno s kombinirano pozitivno oceno (CPS); ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega raka glave in vratu (HNSCC) pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS), in pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino in za prvo linijo zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka z visoko mikrosatelitsko nestabilnostjo (MSI-H – microsatellite instability-high) ali s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja pri podvojevanju DNA (dMMR - mismatch repair deficient) pri odraslih. Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5-fluorouracilom (5-FU) indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ali neoperabilnega ponovljenega ploščatoceličnega raka glave in vratu pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega neploščatoceličnega NSCLC pri odraslih, pri katerih tumorji nimajo pozitivnih mutacij EGFR ali ALK; v kombinaciji s karboplatinom in bodisi paklitakselom bodisi nab-paklitakselom je indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ploščatoceličnega NSCLC pri odraslih; v kombinaciji z aksitinibom je indicirano za prvo linijo zdravljenja napredovalega raka ledvičnih celic (RCC) pri odraslih. Odmerjanje in način uporabe: Testiranje PD-L1 pri bolnikih z NSCLC, urotelijskim rakom ali HNSCC: Za samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA je priporočljivo opraviti testiranje izraženosti PD-L1 tumorja z validirano preiskavo, da izberemo bolnike z NSCLC ali predhodno nezdravljenim urotelijskim rakom. Bolnike s HNSCC je treba za samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA ali v kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5-fluorouracilom (5-FU) izbrati na podlagi izraženosti PD-L1, potrjene z validirano preiskavo. Testiranje MSI-H/dMMR pri bolnikih s CRC: Za samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA je priporočljivo opraviti testiranje MSI-H/dMMR statusa tumorja z validirano preiskavo, da se izbere bolnike s CRC. Odmerjanje: Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA za samostojno zdravljenje pri odraslih je bodisi 200 mg na 3 tedne ali 400 mg na 6 tednov, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA za samostojno zdravljenje pri pediatričnih bolnikih s cHL, starih 3 leta ali več, je 2 mg/kg telesne mase (do največ 200 mg) na 3 tedne, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Priporočeni odmerek za kombinirano zdravljenje pri odraslih je 200 mg na 3 tedne, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Za uporabo v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti sočasno uporabljenih zdravil. Če se uporablja kot del kombiniranega zdravljenja skupaj z intravensko kemoterapijo, je treba zdravilo KEYTRUDA aplicirati prvo. Bolnike je treba zdraviti do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri adjuvantnem zdravljenju melanoma je treba zdravilo uporabljati do ponovitve bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov oziroma mora zdravljenje trajati do enega leta. Če je aksitinib uporabljen v kombinaciji s pembrolizumabom, se lahko razmisli o povečanju odmerka aksitiniba nad začetnih 5 mg v presledkih šest tednov ali več. Pri bolnikih starih ≥ 65 let, bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic, bolnikih z blago okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna. Odložitev odmerka ali ukinitev zdravljenja: Zmanjšanje odmerka zdravila KEYTRUDA ni priporočljivo. Za obvladovanje neželenih učinkov je treba uporabo zdravila KEYTRUDA zadržati ali ukiniti, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Povzetek posebnih opozoril, previdnostnih ukrepov, interakcij in neželenih učinkov: Imunsko pogojeni neželeni učinki (pnevmonitis, kolitis, hepatitis, nefritis, endokrinopatije, neželeni učinki na kožo in drugi): Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so se pojavili imunsko pogojeni neželeni učinki, vključno s hudimi in smrtnimi primeri. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem s pembrolizumabom, je bila reverzibilnih in so jih obvladali s prekinitvami uporabe pembrolizumaba, uporabo kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo. Pojavijo se lahko tudi po zadnjem odmerku pembrolizumaba in hkrati prizadanejo več organskih sistemov. V primeru suma na imunsko pogojene neželene učinke je treba poskrbeti za ustrezno oceno za potrditev etiologije oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba zadržati uporabo pembrolizumaba in uporabiti kortikosteroide – za natančna navodila, prosimo, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda. Zdravljenje s pembrolizumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o hudih z infuzijo povezanih reakcijah, vključno s preobčutljivostjo in anafilaksijo. Pembrolizumab se iz obtoka odstrani s katabolizmom, zato presnovnih medsebojnih delovanj zdravil ni pričakovati. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred uvedbo pembrolizumaba se je treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost pembrolizumaba. Vendar pa je kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče uporabiti za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Kortikosteroide je mogoče uporabiti tudi kot premedikacijo, če je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji s kemoterapijo, kot antiemetično profilakso in/ali za ublažitev neželenih učinkov, povezanih s kemoterapijo. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s pembrolizumabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku pembrolizumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo, med nosečnostjo in dojenjem se ga ne sme uporabljati. Varnost pembrolizumaba pri samostojnem zdravljenju so v kliničnih študijah ocenili pri 6.185 bolnikih z napredovalim melanomom, kirurško odstranjenim melanomom v stadiju III (adjuvantno zdravljenje), NSCLC, cHL, urotelijskim rakom, HNSCC ali CRC s štirimi odmerki (2 mg/kg na 3 tedne, 200 mg na 3 tedne in 10 mg/kg na 2 ali 3 tedne). V tej populaciji bolnikov je mediani čas opazovanja znašal 7,6 mesece (v razponu od 1 dneva do 47 mesecev), najpogostejši neželeni učinki zdravljenja s pembrolizumabom so bili utrujenost (32 %), navzea (21 %) in diareja (21 %). Večina poročanih neželenih učinkov pri samostojnem zdravljenju je bila po izrazitosti 1. ali 2. stopnje. Najresnejši neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni učinki in hude z infuzijo povezane reakcije. Varnost pembrolizumaba pri kombiniranem zdravljenju s kemoterapijo so ocenili pri 1.067 bolnikih NSCLC ali HNSCC, ki so v kliničnih študijah prejemali pembrolizumab v odmerkih 200 mg, 2 mg/kg ali 10 mg/kg na vsake 3 tedne. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki naslednji: anemija (50 %), navzea (50 %), utrujenost (37 %), zaprtost (35%), diareja (30 %), nevtropenija (30 %), zmanjšanje apetita (28 %) in bruhanje (25 %). Pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom je pri bolnikih z NSCLC pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje znašala 67 %, pri zdravljenju samo s kemoterapijo pa 66 %, pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom pri bolnikih s HNSCC 85 % in pri zdravljenju s kemoterapijo v kombinaciji s cetuksimabom 84 %. Varnost pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom so ocenili v klinični študiji pri 429 bolnikih z napredovalim rakom ledvičnih celic, ki so prejemali 200 mg pembrolizumaba na 3 tedne in 5 mg aksitiniba dvakrat na dan. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki diareja (54 %), hipertenzija (45 %), utrujenost (38 %), hipotiroidizem (35 %), zmanjšan apetit (30 %), sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (28 %), navzea (28 %), zvišanje vrednosti ALT (27 %), zvišanje vrednosti AST (26 %), disfonija (25 %), kašelj (21 %) in zaprtost (21 %). Pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje je bila med kombiniranim zdravljenjem s pembrolizumabom 76 % in pri zdravljenju s sunitinibom samim 71 %. Za celoten seznam neželenih učinkov, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Način in režim izdaje zdravila: H – Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo se uporablja samo v bolnišnicah. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Merck Sharp & Dohme B.V. , Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska. Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d.o.o., Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana, tel: +386 1/ 520 42 01, fax: +386 1/ 520 43 50 Pripravljeno v Sloveniji, april 2021; SI-KEY-00226 EXP: 04/2023 Samo za strokovno javnost. H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda, ki je na voljo pri naših strokovnih sodelavcih ali na lokalnem sedežu družbe. ALI JE LEZIJA MELANOCITNA ? DA : pigmentna mreža pravilna /enakomerna struktura,barva nepravilna / neenakomerna struktura,barva NE: bazalnocelični karcinom hemangiom seboroična keratoza ALI JE LEZIJA MALIGNA ? Pattern analysis Pehamberger 1991 ABCD(E) pravilo Stolz 1991, Kittler 1996 Menzies metoda Menzies 1996 7 point checklist Argenziano 1998 3 point checklist Argenziano 2006 modificirana Pattern analysis Kittler 2009 23 dermatofibrom ALI JE LEZIJA MALIGNA? STOLZ 1991 Asimetrija 0-2 v obliki,barvi,teksturi, os eh Border (robovi) 0-8 ostrina, v vseh 8. delih lezije Color (barva) 1-6 bela, rdeča,svetlorjava, temno rjava , siva, črna Druge strukture 0–5 mreža, globuli, trački, prazne regije A x 1,3 + B x 0,1 + C x 0,5 + D x 0,5 = TOTAL DERMOSCOPY SCORE (TDS) 1,00 - 4,75 benigna melanocitna lezija 4,75 - 5,45 suspektna lezija “follow up”dermoskopija ekscizija, histologija > 5,45 velika verjetnost za MM ekscizija, histologija 24 3 POINT CHECK LIST ARGENZIANO 2003 Asimetrija : barve ali struktur v eni ali dveh oseh Atipična mreža : pigmentna mreža z iregularnimi luknjami in zadebeljenimi linijami Modro-bele strukture : vsaka modra in/ali bela barva Metoda za odkrivanje suspektnih lezij, brez ugotavljanja diagnoze! …potrditev ene točke opredeli lezijo kot suspektno 25 MODIFICIARANA ANALIZA VZORCEV (MODIFIED PATTERN ANALYSIS) KITLLER 2009 - DIAGNOSTIKA MELANOMA (8 PRAVIL + PRAVILO KAOSA) - ALGORITMI ZA SPECIFIČNE DIAGNOZE KITLLER(2009) JE POENOSTAVIL/RACIANALIZIRAL STRUKTURE, KI JIH VIDIMO POD DERMOSKOPOM v linije,pseudopodije,kroge,plake,pike,regije brez struktur 26 Kako nastanejo linije? nad dermalno papilo vidimo samo tanko linijo melanocitov LUKNJA V MREŽI V LINIJAH MREŽE vidimo stolpič melanocitov LINIJE V MREŽI 27 zadebeljene linije v mreži regija brez struktur VEČ KOT 1 BARVA IN 1STRUKTURA = ZA MELANOM SUSPEKTNA LEZIJA 28 UPORABA DERMOSKOPIJE V KLINIČNI PRAKSI? Diagnostika solitarne lezije: Anamneza Makroskopski izgled Primerjava z drugimi lezijami na koži Dermoskopija POSTAVLJANJE DIAGNOZE NA PODLAGI ZBRANIH PODATKOV UPORABA DERMOSKOPIJE V KLINIČNI PRAKSI? Ocenjevanje večih/vseh lezij na koži : anamnestični podatki / fototip kože, faktorji tveganja za razvoj MM upoštevanje pacientovih želja starost pacienta tip znamenj /globularni , Spitz nevus../ NE IZLOČUJ LEZIJ MAKROSKOPSKO ! DOLOČI NAJPOGOSTEJŠI VZOREC NEVUSOV DOLOČI /SPREMLJAJ ATIPIČNA NEVUSOV SUBTILNE SPREMEMBE ZA MM SO VIDNE ŽE V 3.- 6. MESECIH preveri komplianco pacienta ! 29 UPORABA DIGITALNE DERMATOSKOPIJE V KLINIČNI PRAKSI? PRIPOROČENO SPREMLJANJE VSEH NEVUSOV Opazuješ : spremembo velikosti /oblike sprememba v strukturah izguba pigmenta / pojav nove barve, ne rjave NEVUSI SE SPREMINJAJO ! (NE)PREHODNO MOŽNOST ZDRAVNIKOVE SAMOKONTROLE Le 20% MM se razvije iz nevusov ! Velika večina slednjih je že ob prvem pregledu NEPREPOZNAN MM ! UPORABA DIGITALNE DERMATOSKOPIJE V KLINIČNI PRAKSI? Pacienti s povečanim tveganjem za razvoj MM : atipični nevusi/lezije sindrom displastičnih nevusov kongenitalni nevusi Digitalno dermoskopijo indicira dermatolog ! 30 DIGITALNA ANALIZA SLIKE IN RAČUNALNIŠKO ASISTIRANA DIAGNOZA je evaluacija pigmentne lezije s pomočjo digitalne obdelave slike in uporabo “nevronskih mrež” Marghoob. A., Swindle. L.D;.Moricz C. et al.Instruments and new tehnologies for in vivo diagnosis of melanoma .J Am Acad Dermatol .2003;49:777-97 KAJ SO REALNA PRIČAKOVANJA V DERMOSKOPIJI ? SENZITIVNOST proporcionalno narašča z izkušnjami Argenziano 2004 Argenziano Giuseppe, MD, PhD Department of Dermatology, Second University of Naples 31 KAJ SO REALNA PRIČAKOVANJA V DERMOSKOPIJI ? “NAPAČNO NEGATIVNI” REZULTATI DERMOSKOPIJE SO REALNOST Argenziano, 2004 Melanomi z benignim vzorcem Melanomi z nespecifičnim vzorcem Melanomi, rožnati / amelanotični Argenziano Giuseppe, MD, PhD Departmentof Dermatology, Second University of Naples 32 KAJ SO REALNA PRIČAKOVANJA V DERMOSKOPIJI ? NI NADOMESTEK HISTOLOGIJE Ne da vedno odgovora ali je lezija MM Pomaga pri odločitvi, ali naj bo pigmentna lezija ekscidirana in histološko opredeljena KAJ SO REALNA PRIČAKOVANJA V DERMOSKOPIJI ? Soyer, 2001: “ DERMOSKOPIJA VZPODBUJA ZDRAVNIKE, DA POSVETIJO VEČ ČASA IN SKRBI BOLNIKOM S PIGMENTNIMI LEZIJAMI ” I PETER SOYER MD,Phd Inaugural Professor of Dermatology at the University of Queensland in Brisbane/Australia. 33 KAJ SO REALNA PRIČAKOVANJA V DERMOSKOPIJI ? Naše izkušnje: “ ZA DOBRO IZVAJANJE DERMOSKOPIJE JE POTREBEN DOBRO POUČEN DERMATOLOG, S KLINIČNIMI IZKUŠNJAMI, MOŽNOSTJO KONZULTACIJE IN PRIDOBIVANJA POVRATNIH INFORMACIJ .. .... PODALJŠAN ČAS PREGLEDA IN OMEJENO ŠTEVILO PACIENTOV ..” Useful Links Related To Dermoscopy TOP 5 Links Dermoscopy.org: http://www.dermoscopy.org/ - On Line Dermoscopy Atlas by G. Argenziano & H.P. Soyer Dermoscopy Atlas: http://www.dermoscopyatlas.com/index.cfm - An International Atlas of Dermoscopy by the Skin Cancer Society of Australia Dermoscopy Made Simple: http://www.dermoscopymadesimple.blogspot.com/ - Dermoscopy teaching blog of the Australian Institute of Dermatology and the Skin Cancer College of Australia and New Zealand Dermoscopy Blog: http://dermoscopic.blogspot.com/ - information about dermoscopy to dermatologists or any physician with a special interest in dermoscopy - by Eric Ehrsam DermLecture.com: http://www.dermnet.com/dermoscopy-videos/ Other Dermoscopy Links Case Reports in Dermatology: This peer-reviewed online-only journal publishes original case reports covering the entire spectrum of dermatology, including prevention, diagnosis, treatment, toxicities of therapy, supportive care, quality-of-life, and survivorship issues. Discrimination analysis between melanomas and Clark nevi - Keio University dermatoscopie.org - Dermoscopy international web site of FFFCEDV ISTD - International Society of Teledermatology 34 ZASNOVANO, DA TRAJA Kombinacija dveh zaviralcev kontrolnih točk bolnikom omogoča najpomembnejše: čas SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA YERVOY 5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje (ipilimumab) Pred predpisovanjem zdravila, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). SESTAVA ZDRAVILA: En ml koncentrata vsebuje 5 mg ipilimumaba. 10-ml viala vsebuje 50 mg ipilimumaba; 40-ml viala vsebuje 200 mg ipilimumaba. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj. TERAPEVTSKE INDIKACIJE: Yervoy je v monoterapiji indiciran za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in starejših, v kombinaciji z nivolumabom pa za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih. Yervoy je v kombinaciji z nivolumabom indiciran za prvo linijo zdravljenja odraslih z napredovalim karcinomom ledvičnih celic s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom. Yervoy je v kombinaciji z nivolumabom in 2 cikloma kemoterapije na osnovi platine indiciran za prvo linijo zdravljenja metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri odraslih s tumorji brez senzitizacijske mutacije EGFR ali translokacije ALK. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka. YERVOY v monoterapiji: Melanom: Odrasli in mladostniki, stari 12 let in starejši: Priporočeni odmerek za indukcijsko zdravljenje je 3 mg/kg v obliki 90-minutne i.v. infuzije, ki ga bolnik prejme na vsake 3 tedne, vsega skupaj 4 odmerke. Med indukcijskim zdravljenjem morajo bolniki glede na prenašanje zdravila prejeti vse 4 odmerke, ne glede na pojav novih lezij ali razrast obstoječih. YERVOY v kombinaciji z nivolumabom: Melanom: Priporočeni odmerek pri prvih 4 odmerkih je 3 mg/kg ipilimumaba v kombinaciji z 1 mg/kg nivolumaba, ki ju bolnik prejme i.v. vsake 3 tedne. Zdravljenje se nato nadaljuje z drugo fazo, v kateri bolnik prejema nivolumab v monoterapiji i.v. v odmerku bodisi 240 mg vsaka 2 tedna ali 480 mg vsake 4 tedne. Karcinom ledvičnih celic: Priporočeni odmerek pri prvih 4 odmerkih 1 mg/kg ipilimumaba v kombinaciji s 3 mg/kg nivolumaba, ki ju bolnik prejme i.v. vsake 3 tedne. Zdravljenje se nato nadaljuje z drugo fazo, v kateri bolnik prejema nivolumab v monoterapiji i.v. v odmerku 240 mg vsaka 2 tedna ali 480 mg vsake 4 tedne. Za priporočene odmerke in čase infundiranja pri i.v. aplikaciji ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom glejte celotni SmPC. YERVOY v kombinaciji z nivolumabom in kemoterapijo: Nedrobnocelični pljučni rak: Priporočeni odmerek je 1 mg/kg ipilimumaba, ki ga bolnik prejme v obliki 30-minutne i.v. infuzije vsakih 6 tednov, v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 360 mg v obliki 30-minutne i.v. infuzije vsake 3 tedne in kemoterapijo na osnovi platine vsake 3 tedne. Po dokončanju 2 ciklov kemoterapije se zdravljenje nadaljuje z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg, ki ga bolnik prejme i.v. vsakih 6 tednov, v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 360 mg vsake 3 tedne. Zdravljenje je priporočljivo, dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Glede navodil za trajno ukinitev zdravljenja ali zadržanja odmerkov glejte celotni SmPC. Način uporabe: Yervoy je namenjen za i.v. uporabo. Aplicirati ga je treba v obliki 30‑minutne ali 90‑minutne i.v. infuzije, odvisno od odmerka. Lahko se ga daje i.v. brez predhodnega redčenja ali pa se ga predhodno razredči z 9 mg/ml raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml raztopino glukoze za injiciranje do koncentracije med 1 in 4 mg/ml. Yervoya se ne sme dajati v obliki hitre i.v. ali bolus injekcije. Pri uporabi v kombinaciji z nivolumabom ali v kombinaciji z nivolumabom in kemoterapijo je treba najprej aplicirati nivolumab, sledi aplikacija Yervoya, nato pa še kemoterapija na isti dan. Pri infundiranju vsakega zdravila je treba uporabiti drugo infuzijsko vrečko in filter. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Yervoy se pri otrocih, mlajših od 12 let, ne sme uporabljati. Pri starejših in bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni potrebno prilagajati. Pri bolnikih, ki imajo pred začetkom zdravljenja vrednosti aminotransferaze ≥ 5x ZNV ali bilirubina > 3x ZNV, je treba Yervoy uporabljati previdno. Pri uporabi ipilimumaba v kombinaciji z drugimi zdravili pred začetkom zdravljenja preberite tudi SmPC-je drugih zdravil, ki se jih uporablja v kombinaciji. Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom je bila pojavnost imunsko pogojenih neželenih učinkov večja kot pri uporabi nivolumaba v monoterapiji. Bolnike je treba kontinuirano nadzirati glede pojava neželenih učinkov za srce in pljuča, pa tudi glede kliničnih znakov, simptomov in laboratorijskih nepravilnosti, ki kažejo na motnje elektrolitov in dehidracijo. Bolnike je treba neprestano nadzirati (še vsaj do 5 mesecev po aplikaciji zadnjega odmerka), saj se neželeni učinki ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom lahko pojavijo kadarkoli, tudi po ukinitvi zdravljenja. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba drisko, pogostejše odvajanje blata, krvavo blato, zvišane vrednosti testov delovanja jeter, kožni izpuščaj in endokrinopatije obravnavati kot vnetne in povezane z uporabo ipilimumaba. Zgodnje odkritje in ustrezno ukrepanje sta nujna za zmanjšanje pojavnosti življenjsko nevarnih zapletov. V primeru hudih imunsko pogojenih neželenih učinkov bo morda potrebno zdravljenje z visokimi odmerki sistemskih kortikosteroidov z ali brez sočasnega dodatnega zdravljenja z imunosupresivi. Za ipilimumab specifične smernice za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov za zdravljenje v monoterapiji ali v kombinaciji z nivolumabom glejte celotni SmPC. Zdravilo vsebuje natrij, kar je potrebno upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija. Sočasna uporaba ipilimumaba in vemurafeniba ni priporočljiva. Pri uporabi ipilimumaba po predhodni uporabi vemurafeniba je potrebna previdnost. Yervoya ne uporabljajte pri nosečnicah, doječih materah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen v primeru, ko klinična korist odtehta možno tveganje. INTERAKCIJE: Ipilimumab je humano monoklonsko protitelo, ki se ne presnavlja z encimi citokroma P450 (CYP) ali drugimi presnovnimi encimi. Uporabi sistemskih kortikosteroidov v izhodišču, pred začetkom zdravljenja z ipilimumabom, se je treba izogibati, saj lahko vplivajo na farmakodinamsko aktivnost in učinkovitost ipilimumaba. Sistemske kortikosteroide in druga imunosupresivna zdravila se lahko uporablja po začetku zdravljenja z ipilimumabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Bolnike, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z antikoagulanti, je treba skrbno nadzirati. NEŽELENI UČINKI: Ipilimumab v monoterapiji (melanom): zelo pogosti (≥ 1/10): zmanjšanje apetita, driska, bruhanje, slabost, izpuščaj, srbenje utrujenost, reakcija na mestu injiciranja, zvišana telesna temperatura; pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): bolečina zaradi raka, anemija, limfopenija, hipopituitarizem (vključno s hipofizitisom), hipotiroidizem, dehidracija, hipokaliemija, zmedenost, periferna senzorična nevropatija, omotica, glavobol, letargija, zamegljen vid, bolečina v očesu, hipotenzija, zardevanje, vročinski oblivi, dispneja, kašelj, gastrointestinalna krvavitev, kolitis, zaprtost, gastroezofagealni refluks, bolečine v trebuhu, vnetje sluznic, nenormalno delovanje jeter, dermatitis, rdečina, vitiligo, urtikarija, ekcem, alopecija, nočno znojenje, suha koža, artralgija, mialgija, mišično-skeletna bolečina, mišični krči, mrzlica, astenija, edem, bolečina, gripi podobna bolezen, zvišanje vrednosti alanin-aminotransferaze, zvišanje vrednosti aspartat-aminotransferaze, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze v krvi, zvišanje vrednosti bilirubina v krvi, zmanjšanje telesne mase; občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): sepsa, septični šok, okužba sečil, okužba dihal, paraneoplastični sindrom, hemolitična anemija, trombocitopenija, eozinofilija, nevtropenija, preobčutljivost, insuficienca nadledvične žleze, sekundarna insuficienca skorje nadledvične žleze, hipertiroidizem, hipogonadizem, hiponatriemija, alkaloza, hipofosfatemija, sindrom tumorske lize, hipokalciemija, spremembe duševnega stanja, depresija, zmanjšanje libida, Guillain-Barréjev sindrom, meningitis (aseptični), avtoimunska nevropatija osrednjega živčevja (encefalitis), sinkopa, nevropatija možganskih živcev, možganski edem, periferna nevropatija, ataksija, tremor, mioklonus, disartrija, uveitis, krvavitve v steklovino, iritis, očesni edem, blefaritis, zmanjšanje ostrine vida, občutek tujka v očesu, konjunktivitis, aritmija, atrijska fibrilacija, vaskulitis, angiopatija, periferna ishemija, ortostatska hipotenzija, odpoved dihanja, sindrom akutne dihalne stiske, infiltracija pljuč, pljučni edem, pljučnica, alergijski rinitis, perforacija v prebavilih, perforacija debelega črevesa, perforacija črevesa, peritonitis, gastroenteritis, divertikulitis, pankreatitis, enterokolitis, želodčna razjeda, razjeda debelega črevesa, stomatitis, ezofagitis, ileus, odpoved jeter, hepatitis, hepatomegalija, zlatenica, toksična epidermalna nekroliza, levkocitoklastični vaskulitis, luščenje kože, spremembe barve las, revmatična polimialgija, miozitis, artritis, mišična šibkost, odpoved ledvic, glomerulonefritis, avtoimunski nefritis, renalna tubularna acidoza, hematurija, amenoreja, odpoved več organov, sindrom sistemskega vnetnega odziva, infuzijske reakcije, zvišanje vrednosti gama-glutamiltransferaze, zvišanje vrednosti kreatinina v krvi, zvišanje vrednosti tirotropina, zmanjšanje vrednosti kortizola v krvi, zmanjšanje vrednosti kortikotropina v krvi, zvišanje vrednosti lipaze, zvišanje vrednosti amilaze v krvi, pozitivna protijedrna protitelesa, zmanjšanje vrednosti testosterona v krvi; redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000): avtoimunsko vnetje ščitnice, vnetje ščitnice, miastenija gravis, Vogt-Koyanagi-Haradov sindrom, serozni odstop mrežnice, temporalni arteritis, proktitis, multiformni eritem, psoriaza, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS), polimiozitis, proteinurija, znižanje vrednosti tirotropina v krvi, znižanje vrednosti tiroksina, nenormalne vrednosti prolaktina v krvi; zelo redki (< 1/10.000); anafilaktična reakcija; neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov): hemofagocitna limfohistiocitoza, zavrnitev presadka čvrstega organa, pemfigoid. Ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom: Melanom: najpogostejši neželeni učinki (≥ 10 %) so bili naslednji: izpuščaj, utrujenost, driska, srbenje, navzea, zvišana telesna temperatura, zmanjšanje apetita, hipotiroidizem, kolitis, bruhanje, artralgija, bolečina v trebuhu, glavobol in dispneja. RCC: najpogostejši neželeni učinki (≥ 10 %) so bili: utrujenost, izpuščaj, srbenje, driska, navzea, hipotiroidizem, mišično-skeletna bolečina, artralgija, zmanjšanje apetita, zvišana telesna temperatura, bruhanje in hipertiroidizem. Večina neželenih učinkov je bila blagih do zmernih. Ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom in kemoterapijo: najpogostejši neželeni učinki so bili naslednji: utrujenost, navzea, izpuščaj, driska, srbenje, zmanjšanje apetita, hipotiroidizem in bruhanje. Za celoten seznam neželenih učinkov in podrobnejši opis imunsko pogojenih neželenih učinkov, prosimo, glejte celoten SmPC. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM: Bristol‑Myers Squibb Pharma EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irska. PREDSTAVNIŠTVO IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET: Swixx Biopharma d.o.o., Pot k sejmišču 35, 1231 Ljubljana - Črnuče; NAČIN IN REŽIM IZDAJE: H. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: 7.1.2021 DATUM PRIPRAVE INFORMACIJ: maj 2021. OPDIVO® 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje (nivolumab) Pred predpisovanjem zdravila, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). SESTAVA ZDRAVILA: En ml koncentrata vsebuje 10 mg nivolumaba. Zdravilo je na voljo v viali s 4 ml koncentrata (vsebuje 40 mg nivolumaba), v viali z 10 ml koncentrata (vsebuje 100 mg nivolumaba) ali v viali s 24 ml koncentrata (vsebuje 240 mg nivolumaba). Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj. TERAPEVTSKE INDIKACIJE: Opdivo je v monoterapiji ali v kombinaciji z ipilimumabom indiciran za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih. Opdivo je v kombinaciji z ipilimumabom indiciran za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z napredovalim karcinomom ledvičnih celic s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom. Opdivo je v kombinaciji s kabozantinibom indiciran za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z napredovalim karcinomom ledvičnih celic. Opdivo je v monoterapiji indiciran za: • adjuvantno zdravljenje odraslih z melanomom, ki se je razširil na bezgavke, ali z metastatsko boleznijo po popolni kirurški odstranitvi. • zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka po predhodni kemoterapiji pri odraslih. • zdravljenje napredovalega karcinoma ledvičnih celic po predhodnem zdravljenju pri odraslih. • zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali z neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom po avtologni presaditvi matičnih celic (ASCT) in zdravljenju z brentuksimabom vedotinom. • zdravljenje ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu pri odraslih, pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju na osnovi platine. • zdravljenje lokalno napredovalega, neoperabilnega ali metastatskega urotelijskega karcinoma pri odraslih po neuspešnem predhodnem zdravljenju, ki je vključevalo platino. • zdravljenje neoperabilnega, napredovalega, ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega karcinoma požiralnika pri odraslih bolnikih po predhodni kombinirani kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina in platine. Opdivo je v kombinaciji z ipilimumabom in 2 cikloma kemoterapije na osnovi platine indiciran za prvo linijo zdravljenja metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri odraslih s tumorji brez senzitizacijske mutacije EGFR ali translokacije ALK. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka. Opdivo v monoterapiji: Priporočeni odmerek Opdiva je bodisi 240 mg nivolumaba vsaka 2 tedna ali 480 mg vsake 4 tedne, odvisno od indikacije. Melanom (napredovali melanom ali adjuvantno zdravljenje) in Karcinom ledvičnih celic: 240 mg vsaka 2 tedna v obliki 30‑minutne i.v. infuzije ali 480 mg vsake 4 tedne v obliki 60‑minutne i.v. infuzije. Nedrobnocelični pljučni rak, Klasični Hodgkinov limfom, Ploščatocelični karcinom glave in vratu, Urotelijski karcinom, Ploščatocelični karcinom požiralnika: 240 mg vsaka 2 tedna v obliki 30‑minutne i.v. infuzije. Če je pri bolnikih z melanomom ali karcinomom ledvičnih celic shemo zdravljenja z odmerkom 240 mg vsaka 2 tedna treba zamenjati s shemo zdravljenja z odmerkom 480 mg vsake 4 tedne, je prvi 480‑mg odmerek treba aplicirati 2 tedna po zadnjem 240‑mg odmerku. Če je shemo zdravljenja z odmerkom 480 mg vsake 4 tedne treba zamenjati s shemo zdravljenja z odmerkom 240 mg vsaka 2 tedna, je prvi 240 mg odmerek treba aplicirati 4 tedne po zadnjem 480‑mg odmerku. Opdivo v kombinaciji z ipilimumabom: Melanom: Priporočeni odmerek je 1 mg/kg nivolumaba v kombinaciji s 3 mg/kg ipilimumaba, ki ju bolnik prejme i.v. vsake 3 tedne, in sicer prve 4 odmerke. Zdravljenje se nato nadaljuje z drugo fazo, v kateri bolnik prejema nivolumab v monoterapiji i.v. v odmerku 240 mg vsaka 2 tedna ali 480 mg vsake 4 tedne. V fazi zdravljenja v monoterapiji je prvi odmerek nivolumaba treba aplicirati: 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije nivolumaba in ipilimumaba, če se uporablja odmerek 240 mg vsaka 2 tedna; ali 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije nivolumaba in ipilimumaba, če se uporablja odmerek 480 mg vsake 4 tedne. Karcinom ledvičnih celic: Priporočeni odmerek je 3 mg/kg nivolumaba v kombinaciji z 1 mg/kg ipilimumaba, ki ju bolnik prejme intravensko vsake 3 tedne, in sicer prve 4 odmerke. Zdravljenje se nato nadaljuje z drugo fazo, v kateri bolnik prejema nivolumab v monoterapiji i.v. v odmerku 240 mg vsaka 2 tedna ali odmerku 480 mg vsake 4 tedne. V fazi zdravljenja v monoterapiji je prvi odmerek nivolumaba treba aplicirati: 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije nivolumaba in ipilimumaba, če se uporablja odmerek 240 mg vsaka 2 tedna; ali 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije nivolumaba in ipilimumaba, če se uporablja odmerek 480 mg vsake 4 tedne. Opdivo v kombinaciji s kabozantinibom: Karcinom ledvičnih celic: Priporočeni odmerek nivolumaba je 240 mg, ki ga bolnik prejme i.v. vsaka 2 tedna, ali 480 mg, ki ga bolnik prejme i.v. vsake 4 tedne, v kombinaciji s kabozantinibom v odmerku 40 mg, ki ga bolnik jemlje peroralno vsak dan. Opdivo v kombinaciji z ipilimumabom in kemoterapijo: Nedrobnocelični pljučni rak: Priporočeni odmerek je 360 mg nivolumaba, ki ga bolnik prejme v obliki 30‑minutne i.v. infuzije vsake 3 tedne, v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg v obliki 30‑minutne i.v. infuzije vsakih 6 tednov in kemoterapijo na osnovi platine vsake 3 tedne. Po dokončanju 2 ciklov kemoterapije se zdravljenje nadaljuje z nivolumabom v odmerku 360 mg, ki ga bolnik prejme i.v. vsake 3 tedne, v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg vsakih 6 tednov. Zdravljenje je priporočljivo, dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Trajanje zdravljenja: Zdravljenje z Opdivom, bodisi v monoterapiji bodisi v kombinaciji z ipilimumabom, mora trajati, dokler je prisotna klinična korist oziroma dokler bolnik zdravljenje prenaša (in najdaljši čas zdravljenja, če je le ta pri indikaciji posebej naveden). Pri adjuvantnem zdravljenju sme zdravljenje z Opdivom trajati največ 12 mesecev. Pri zdravljenju z Opdivom v kombinaciji s kabozantinibom mora zdravljenje z Opdivom trajati dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Zdravljenje s kabozantinibom se mora nadaljevati dokler bolezen ne napreduje ali se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki. Glejte SmPC za kabozantinib. Poročali so o atipičnih odzivih (npr. prehodno povečanje velikosti tumorja ali pojav manjših novih sprememb na začetku zdravljenja v prvih nekaj mesecih, nato pa je sledilo zmanjšanje tumorja). Pri klinično stabilnih bolnikih z znaki napredovanja bolezni na začetku zdravljenja, je zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom priporočljivo nadaljevati, dokler se napredovanje bolezni ne potrdi. Povečanje ali zmanjšanje odmerka Opdiva pri zdravljenju v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi zdravili ni priporočljivo. Na osnovi varnosti ali prenašanja zdravila pri posameznem bolniku bo morda potrebno odmerek aplicirati z zamikom ali zdravljenje ukiniti. Glede smernic za trajno ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerka ali zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov glejte celoten SmPC. Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z drugimi zdravili za odmerjanje drugih zdravil glejte ustrezen SmPC. Bolniki, ki se zdravijo z Opdivom, morajo prejeti opozorilno kartico za bolnika. Bolnike je treba seznaniti s tveganji, povezanimi z zdravljenjem z Opdivom. Pri uporabi Opdiva v kombinaciji z ipilimumabom je treba v primeru zadržanja aplikacije enega zdravila zadržati tudi aplikacijo drugega zdravila. Če se po prekinitvi zdravljenje nadaljuje, je treba kombinirano zdravljenje ali zdravljenje z Opdivom v monoterapiji nadaljevati na osnovi ocene pri posameznem bolniku. Če se Opdivo uporablja v kombinaciji s kabozantinibom, se prilagoditve zdravljenja nanašajo tudi na Opdivo. Pri bolnikih z RCC, ki se zdravijo z Opdivom v kombinaciji s kabozantinibom, v primeru zvišanja vrednosti jetrnih encimov treba upoštevati še naslednje: • če je vrednost ALT ali AST > 3x ZMN vendar ≤ 10x ZMN, vrednost skupnega bilirubina pa sočasno ni ≥ 2x ZMN, je treba tako Opdivo kot kabozantinib zadržati, dokler se ti neželeni učinki ne ublažijo do stopnje 0-1. Morda bo treba razmisliti o uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi. Po izboljšanju se lahko razmisli o ponovni uvedbi zdravljenja z enim zdravilom ali obema. Za ponovno uvedbo zdravljenja s kabozantinibom glejte SmPC za kabozantinib. • če je vrednost ALT ali AST > 10x ZMN ali > 3x ZMN ob sočasni vrednosti skupnega bilirubina ≥ 2x ZMN, je treba zdravljenje z Opdivom in kabozantinibom trajno ukiniti in razmisliti o uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi. Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost Opdiva pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Starostniki: Odmerka ni treba prilagajati. Okvara ledvic: Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je na voljo premalo podatkov. Okvara jeter: Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je na voljo premalo podatkov, zato je treba Opdivo uporabljati previdno. Način uporabe: Opdivo je namenjen le za i.v. uporabo. Aplicirati ga je treba v obliki 30-minutne ali 60‑minutne i.v. infuzije, odvisno od odmerka. Zdravilo je treba infundirati preko sterilnega, nepirogenega linijskega filtra, ki minimalno veže proteine, z velikostjo por 0,2‑1,2 μm. Zdravila se ne sme aplicirati v obliki hitre i.v. ali bolus injekcije. Opdiva se ne sme infundirati sočasno z drugimi zdravili preko iste intravenske linije. Celotni potrebni odmerek Opdiva se lahko infundira neposredno v obliki raztopine s koncentracijo 10 mg/ml ali pa se ga predhodno razredči z 0,9‑% (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali s 5‑% (50 mg/ml) raztopino glukoze za injiciranje. Pri uporabi zdravila v kombinaciji z ipilimumabom ali v kombinaciji z ipilimumabom in kemoterapijo je treba najprej aplicirati Opdivo, sledi aplikacija ipilimumaba, nato pa še kemoterapija na isti dan. Pri infundiranju vsakega zdravila je treba uporabiti drugo infuzijsko vrečko in filter. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Imunsko pogojeni neželeni učinki: Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z drugimi zdravili pred začetkom zdravljenja preberite tudi SmPC-je drugih zdravil, ki se jih uporablja v kombinaciji. Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom je bila pojavnost imunsko pogojenih neželenih učinkov večja kot pri uporabi nivolumaba v monoterapiji. Pri uporabi Opdiva v kombinaciji s kabozantinibom je bila pogostnost imunsko pogojenih neželenih učinkov podobna kot pri uporabi nivolumaba v monoterapiji. Smernice za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov veljajo tudi pri uporabi Opdiva v kombinaciji, razen kadar je posebej navedeno drugače. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov se je izboljšala ali izzvenela z ustreznim zdravljenjem, vključno z uvedbo kortikosteroidov, in prilagoditvami zdravljenja. Možen je tudi sočasen pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki prizadenejo več kot le en organski sistem. Pri kombiniranem zdravljenju so poročali tudi o neželenih učinkih za srce in pljuča, vključno s pljučno embolijo. Bolnike je treba kontinuirano nadzirati glede pojava neželenih učinkov za srce in pljuča, pa tudi glede kliničnih znakov, simptomov in laboratorijskih nepravilnosti, ki kažejo na motnje elektrolitov in dehidracijo, pred uvedbo zdravljenja in periodično med zdravljenjem. V primeru pojava življenje ogrožajočih ali ponovitve hudih neželenih učinkov za srce in pljuča je treba zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom ukiniti. Bolnike je treba neprestano nadzirati (vsaj do 5 mesecev po zadnjem odmerku), saj se neželeni učinki nivolumaba ali nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom lahko pojavijo med zdravljenjem ali po ukinitvi zdravljenja. Na osnovi resnosti neželenega učinka je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Če se za zdravljenje neželenega učinka uporabi imunosupresivno zdravljenje s kortikosteroidi, je treba po izboljšanju uvesti vsaj 1‑mesečno postopno zmanjševanje odmerka. Pri hitrem zmanjševanju odmerka se neželeni učinek lahko poslabša ali ponovi. Če se stanje kljub uporabi kortikosteroida poslabša ali ne izboljša, je treba dodatno uvesti še nekortikosteroidno imunosupresivno zdravljenje. Dokler bolnik prejema imunosupresivne odmerke kortikosteroidov ali drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti, se zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom ne sme nadaljevati. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, je treba profilaktično uporabljati antibiotike za preprečevanje oportunističnih okužb. Če se kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek ponovi, ali pojavi kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek, ki ogrozi življenje, je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti. Imunsko pogojeni pnevmonitis: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov pljučnice, kot so radiografske spremembe, dispneja in hipoksija. Imunsko pogojeni kolitis: Bolnike je treba nadzirati glede pojava driske in dodatnih simptomov kolitisa, kot so bolečina v trebuhu in sluz ali kri v blatu. Poročali so o okužbi/reaktivaciji okužbe s citomegalovirusom. Za izključitev okužb in drugih vzrokov driske je treba izvesti ustrezne laboratorijske teste in dodatne preiskave. V primeru potrditve imunsko pogojenega kolitisa, neodzivnega na kortikosteroide, je treba razmisliti o dodatku alternativnega zaviralca imunske odzivnosti k zdravljenju s kortikosteroidi ali o zamenjavi kortikosteroidnega zdravljenja. Imunsko pogojeni hepatitis: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov hepatitisa, kot so zvišanje vrednosti aminotransferaz in skupnega bilirubina. Imunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov nefritisa ali okvare delovanja ledvic. Večina bolnikov je imela le asimptomatsko zvišano vrednost serumskega kreatinina. Imunsko pogojene endokrinopatije: Bolnike je treba nadzirati glede pojava kliničnih znakov in simptomov endokrinopatij, hiperglikemije in sprememb delovanja ščitnice (ob uvedbi zdravljenja, periodično med zdravljenjem in kot je indicirano na osnovi kliničnega pregleda). Pri bolnikih se lahko pojavijo utrujenost, glavobol, spremembe duševnega stanja, bolečina v trebuhu, neobičajno odvajanje blata in hipotenzija ali nespecifični simptomi, ki lahko spominjajo na druge vzroke, kot so zasevki v možganih ali osnovna bolezen. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba znake in simptome endokrinopatij obravnavati kot imunsko pogojene. Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo: V primeru hudega izpuščaja je treba uvesti zdravljenje z visokim odmerkom kortikosteroidov. V primeru pojava simptomov ali znakov SJS ali TEN je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom ukiniti, bolnika pa napotiti k ustreznemu specialistu na nadaljnje preiskave in zdravljenje. Če se med zdravljenjem z nivolumabom pri bolniku pojavi SJS ali TEN, je zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom priporočljivo trajno ukiniti. Pri bolnikih z resnimi ali smrtno nevarnimi kožnimi neželenimi učinki pri predhodnem zdravljenju raka z drugimi zdravili za imunsko stimulacijo je treba možnost uporabe nivolumaba previdno pretehtati. Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so se v kliničnih preskušanjih zdravili z nivolumabom v monoterapiji ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom v različnih odmerkih in zaradi različnih vrst tumorjev: pankreatitis, uveitis, demielinizacija, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), Guillain‑Barréjev sindrom, miastenija gravis, miastenijski sindrom, aseptični meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis in rabdomioliza. V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih sindroma Vogt‑Koyanagi‑Harada in hipoparatiroidizma. Na osnovi resnosti neželenega učinka je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom lahko nadaljuje. Če se kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek ponovi, ali pojavi kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek, ki ogrozi življenje, je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti. V primeru pojava znakov in simptomov toksičnosti za mišice je treba bolnika skrbno nadzirati in ga brez odlašanja napotiti k ustreznemu specialistu. Na osnovi resnosti toksičnosti za mišice je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati ali ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Pri diagnostiki miokarditisa je potrebna velika mera previdnosti. Bolnike s srčnimi ali srčno-pljučnimi simptomi je treba ovrednotiti glede možnega miokarditisa. V primeru suma na miokarditis je treba takoj uvesti zdravljenje z visokimi odmerki kortikosteroidov, se nemudoma posvetovati s kardiologom in opraviti diagnostične preiskave v skladu s trenutnimi kliničnimi smernicami. Če se diagnoza miokarditisa potrdi, je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati ali trajno ukiniti. Zdravljenje z nivolumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Hemofagocitno limfohistiocitozo (HLH) so opazili pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji in v kombinaciji z ipilimumabom. Pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji ali v kombinaciji z ipilimumabom je potrebna previdnost. Če je HLH potrjena, je treba zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji ali v kombinaciji z ipilimumabom prekiniti in uvesti zdravljenje za HLH. Infuzijske reakcije: V primeru pojava hude ali življenje ogrožajoče infuzijske reakcije je treba infundiranje nivolumaba ali nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Bolniki z blago ali zmerno infuzijsko reakcijo se lahko zdravijo z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, vendar pa jih je med infundiranjem treba skrbno nadzirati, za preprečevanje infuzijskih reakcij pa uporabiti premedikacijo v skladu z lokalnimi smernicami. Za bolezen specifični previdnostni ukrepi: Glejte celoten SmPC glede stanja bolnikov pri posamezni indikaciji, ki so jih iz kliničnih preskušanj izključili ali pri katerih so potrebni za bolezen specifični previdnostni ukrepi. Pri teh skupinah bolnikov je potrebna posebna previdnost. Pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija, je treba upoštevati, da Opdivo vsebuje natrij. Nosečnost in dojenje: Uporaba nivolumaba ni priporočljiva pri nosečnicah in ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen v primeru, ko klinična korist odtehta možno tveganje. Učinkovito kontracepcijo je treba uporabljati še vsaj 5 mesecev po zadnjem odmerku nivolumaba. Ni znano, ali se nivolumab izloča v materino mleko. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z nivolumabom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater. INTERAKCIJE: Nivolumab je humano monoklonsko protitelo, zato ni pričakovati, da bi zaviranje ali indukcija presnovnih encimov, zaradi sočasne uporabe drugih zdravil, vplivala na farmakokinetiko nivolumaba. Pred uvedbo zdravljenja z nivolumabom se je treba izogniti uporabi sistemskih kortikosteroidov in drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti zaradi njihovega možnega vpliva na farmakodinamično aktivnost. Po uvedbi zdravljenja z nivolumabom pa se sistemske kortikosteroide in druga zdravila za zaviranje imunske odzivnosti lahko uporablja za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Zdravljenje z nivolumabom lahko poveča tveganje za hudo GVHD in smrt pri bolnikih, ki so imeli predhodno alogensko HSCT, predvsem tistih z GVHD v anamnezi. Pri teh bolnikih je potrebno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem zdravljenja z nivolumabom. NEŽELENI UČINKI: Nivolumab v monoterapiji: zelo pogosti (≥ 1/10): driska, navzea, izpuščaj, srbenje, utrujenost, zvišanje vrednosti AST, zvišanje vrednosti ALT, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, zvišanje vrednosti lipaze, zvišanje vrednosti amilaze, hipokalciemija, zvišanje vrednosti kreatinina, hiperglikemija, limfopenija, levkopenija, trombocitopenija, anemija, hiperkalciemija, hiperkaliemija, hipokaliemija, hipomagneziemija, hiponatriemija, nevtropenija; pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): okužba zgornjih dihal, infuzijska reakcija, preobčutljivost (vključno z anafilaktično reakcijo), hipotiroidizem, hipertiroidizem, zmanjšanje apetita, periferna nevropatija, glavobol, omotica, suhe oči, hipertenzija, pnevmonitis, dispneja, kašelj, kolitis, stomatitis, bruhanje, bolečina v trebuhu, zaprtost, suha usta, vitiligo, suha koža, eritem, alopecija, mišično‑skeletna bolečina, artralgija, zvišana telesna temperatura, edem, zvišanje vrednosti skupnega bilirubina, hipoglikemija, hipermagneziemija, hipernatriemija, zmanjšanje telesne mase; občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): pljučnica, bronhitis, eozinofilija, sarkoidoza, insuficienca nadledvičnih žlez, hipopituitarizem, hipofizitis, tiroiditis, diabetes, dehidracija, metabolična acidoza, polinevropatija, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), uveitis, zamegljen vid, tahikardija, bolezni perikardija, atrijska fibrilacija, plevralni izliv, pankreatitis, gastritis,hepatitis, luskavica, rozacea, urtikarija, artritis, tubulointersticijski nefritis, odpoved ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), bolečina, bolečina v prsnem košu; redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000): histiocitni nekrotizirajoči limfadenitis (Kikuchijev limfadenitis), diabetična ketoacidoza, Guillain‑Barréjev sindrom, demielinizacija, miastenijski sindrom, encefalitis, aritmija (vključno z ventrikularno aritmijo), miokarditis, vaskulitis, pljučni infiltrati, razjeda dvanajstnika, holestaza, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem, Stevens‑Johnsonov sindrom, Sjogrenov sindrom, miopatija, miozitis (vključno s polimiozitisom), rabdomioliza, revmatična polimialgija; neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov): aseptični meningitis, hemofagocitna limfohistiocitoza, zavrnitev presadka čvrstega organa, hipoparatiroidizem, sindrom tumorske lize, sindrom Vogt‑Koyanagi‑Harada, sklerozni lihen, druge bolezni iz skupine bolezni lihen. Nivolumab v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg: zelo pogosti (≥ 1/10): hipotiroidizem, hipertiroidizem, zmanjšanje apetita, driska, bruhanje, navzea, izpuščaj, srbenje, mišično-skeletna bolečina, artralgija, utrujenost, zvišana telesna temperatura, zvišanje vrednosti AST, zvišanje vrednosti ALT, zvišanje vrednosti skupnega bilirubina, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, zvišanje vrednosti lipaze, zvišanje vrednosti amilaze, zvišanje vrednosti kreatinina, hiperglikemija, hipoglikemija, limfopenija, levkopenija, nevtropenija, trombocitopenija, anemija, hiperkalciemija, hipokalciemija, hiperkaliemija, hipokaliemija, hipomagneziemija, hiponatriemija; pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): pljučnica, okužba zgornjih dihal, konjunktivitis, infuzijska reakcija, preobčutljivost, insuficienca nadledvičnih žlez, hipofizitis, tiroiditis, diabetes, dehidracija, hepatitis, glavobol, periferna nevropatija, omotica, zamegljen vid, tahikardija, hipertenzija, pnevmonitis, dispneja, plevralni izliv, kašelj, kolitis, stomatitis, pankreatitis, bolečina v trebuhu, zaprtost, suha usta, suha koža, eritem, urtikarija, artritis, mišični krči, mišična šibkost, odpoved ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), edem (vključno s perifernim edemom), bolečina, bolečina v prsnem košu, mrzlica, hipermagneziemija, hipernatriemija, zmanjšanje telesne mase; občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): bronhitis, aseptični meningitis, eozinofilija, diabetična ketoacidoza, hipopituitarizem, metabolična acidoza, polinevropatija, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), miastenija gravis, uveitis, aritmija (vključno z ventrikularno aritmijo), miokarditis, gastritis, Stevens‑Johnsonov sindrom, vitiligo, multiformni eritem, alopecija, psoriaza, revmatična polimialgija, miozitis (vključno s polimiozitisom), rabdomioliza, tubulointersticijski nefritis; neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov): hemofagocitna limfohistiocitoza, hipoparatiroidizem, sklerozni lihen, druge bolezni iz skupine bolezni lihen. Nivolumab v odmerku 1 mg/kg v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg: zelo pogosti (≥ 1/10): hipotiroidizem, zmanjšanje apetita, glavobol, dispneja, kolitis, driska, bruhanje, navzea, bolečina v trebuhu, izpuščaj, srbenje, artralgija, utrujenost, zvišana telesna temperatura, zvišanje vrednosti AST, zvišanje vrednosti ALT, zvišanje vrednosti skupnega bilirubina, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, zvišanje vrednosti lipaze, zvišanje vrednosti amilaze, zvišanje vrednosti kreatinina, hiperglikemija, hipoglikemija, limfopenija, levkopenija, nevtropenija, trombocitopenija, anemija, hipokalciemija, hiperkaliemija, hipokaliemija, hipomagneziemija, hiponatriemija; pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): pljučnica, okužba zgornjih dihal, eozinofilija, infuzijska reakcija, preobčutljivost, insuficienca nadledvičnih žlez, hipopituitarizem, hipofizitis, hipertiroidizem, tiroiditis, dehidracija, hepatitis, periferna nevropatija, omotica, uveitis, zamegljen vid, tahikardija, hipertenzija, pnevmonitis, pljučna embolija, kašelj, stomatitis, pankreatitis, zaprtost, suha usta, vitiligo, suha koža, eritem, alopecija, urtikarija, mišično-skeletna bolečina, odpoved ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), edem (vključno s perifernim edemom), bolečina, hiperkalciemija, hipermagneziemija, hipernatriemija, zmanjšanje telesne mase; občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): bronhitis, sarkoidoza, diabetična ketoacidoza, diabetes, Guillain Barréjev sindrom, polinevropatija, nevritis, pareza peronealnega živca, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), encefalitis, aritmija (vključno z ventrikularno aritmijo), atrijska fibrilacija, miokarditis, plevralni izliv, predrtje črevesa, gastritis, duodenitis, psoriaza, spondiloartropatija, Sjogrenov sindrom, artritis, miopatija, miozitis (vključno s polimiozitisom), rabdomioliza, tubulointersticijski nefritis, bolečina v prsnem košu; redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000): toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom; neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov): aseptični meningitis, hemofagocitna limfohistiocitoza, zavrnitev presadka čvrstega organa, hipoparatiroidizem, sindrom tumorske lize, sindrom Vogt‑Koyanagi-Harada, bolezni perikardija, sklerozni lihen, druge bolezni iz skupine bolezni lihen. Nivolumab v kombinaciji z ipilimumabom in kemoterapijo: zelo pogosti (≥ 1/10): hipotiroidizem, zmanjšanje apetita, navzea, driska, bruhanje, izpuščaj, srbenje, utrujenost, anemija, trombocitopenija, levkopenija, limfopenija, nevtropenija, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, zvišanje vrednosti aminotransferaz, zvišanje vrednosti kreatinina, zvišanje vrednosti amilaze, zvišanje vrednosti lipaze, hipokaliemija, hipomagneziemija, hiponatriemija; pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): konjunktivitis, pljučnica, okužba dihal, febrilna nevtropenija, infuzijska reakcija, preobčutljivost, hipertiroidizem, insuficienca nadledvičnih žlez, hipofizitis, tiroiditis, dehidracija, hipoalbuminemija, hipofosfatemija, periferna nevropatija, omotica, suhe oči, pnevmonitis, dispneja, kašelj, zaprtost, stomatitis, bolečina v trebuhu, kolitis, suha usta, pankreatitis, hepatitis, alopecija, suha koža, eritem, urtikarija, mišično-skeletna bolečina, artralgija, artritis, odpoved ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), zvišana telesna temperatura, edem (vključno s perifernim edemom), zvišanje vrednosti skupnega bilirubina, zvišanje vrednosti tiroideo stimulirajočega hormona; občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): eozinofilija, hipopituitarizem, hipoparatiroidizem, polinevropatija, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), encefalitis, zamegljen vid, episkleritis, tahikardija, atrijska fibrilacija, bradikardija, hipertenzija, plevralni izliv, psoriaza, Stevens-Johnsonov sindrom, vitiligo, mišična oslabelost, mišični krči, revmatična polimialgija, nefritis, mrzlica, bolečina v prsnem košu, zvišanje vrednosti gama-glutamiltransferaze; neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov): sklerozni lihen, druge bolezni iz skupine bolezni lihen. Nivolumab v kombinaciji s kabozantinibom: zelo pogosti (≥ 1/10): okužba zgornjih dihal, hipotiroidizem, hipertiroidizem, zmanjšanje apetita, paragevzija, omotica, glavobol, hipertenzija, disfonija, dispneja, kašelj, driska, bruhanje, navzea, zaprtost, stomatitis, bolečina v trebuhu, dispepsija, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, izpuščaj, srbenje, mišično-skeletna bolečina, artralgija, mišični krči, proteinurija, utrujenost, zvišana telesna temperatura, edem, anemija, trombocitopenija, levkopenija, limfopenija, nevtropenija, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, zvišanje vrednosti ALT, zvišanje vrednosti AST, zvišanje vrednosti skupnega bilirubina, zvišanje vrednosti kreatinina, zvišanje vrednosti amilaze, zvišanje vrednosti lipaze, hipokaliemija, hipomagneziemija, hiponatriemija, hipokalciemija, hiperkalciemija, hipoglikemija, hipofosfatemija, hiperglikemija, hiperkaliemija, hipermagneziemija, hipernatriemija, zmanjšanje telesne mase; pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): pljučnica, eozinofilija, preobčutljivost (vključno z anafilaktično reakcijo), insuficienca nadledvičnih žlez, dehidracija, periferna nevropatija, tinitus, suhe oči, zamegljen vid, atrijska fibrilacija, tahikardija, tromboza, pnevmonitis, pljučna embolija, plevralni izliv, epistaksa, kolitis, gastritis, bolečina v ustni votlini, suha usta, hemoroidi, hepatitis, alopecija, suha koža, eritem, sprememba barve las, artritis, odpoved ledvic, akutna okvara ledvic, bolečina, bolečina v prsnem košu, zvišanje vrednosti holesterola v krvi, hipertrigliceridemija; občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): z infuzijo povezana preobčutljivostna reakcija, hipofizitis, tiroiditis, avtoimun encefalitis, Guillain-Barréjev sindrom, miastenijski sindrom, uveitis, miokarditis, pankreatitis, perforacija tankega črevesa, glosodinija, psoriaza, urtikarija, miopatija, osteonekroza čeljusti, fistula, nefritis; neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov): sklerozni lihen, druge bolezni iz skupine bolezni lihen. Za Povzetek varnostnega profila in podrobnejši opis izbranih neželenih učinkov prosimo glejte celoten SmPC. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM: Bristol‑Myers Squibb Pharma EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irska. PREDSTAVNIŠTVO IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET: Swixx Biopharma d.o.o., Pot k sejmišču 35, 1231 Ljubljana - Črnuče; NAČIN IN REŽIM IZDAJE: H. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: 21.4.2021 DATUM PRIPRAVE INFORMACIJ: maj 2021. Bristol‑Myers Squibb Pharma EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irska SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST. Mercury koda: 7356SI2103541-01 Swixx koda: PM-SI-2021-5-967 Datum odobritve: Maj 2021 DERMOSKOPIJA DELAVNICA PRIKAZ PRIMEROV KATARINA ŠMUC BERGER DERMATOVENEROLOGINJA SPLOŠNA BOLNIŠNICA IZOLA 35 Hemangiom Hemangiomi 36 Blue nevus Blue nevus 37 Blue nevus Nevus s tipično retikularno pigmentno mrežo 38 Metastaza melanoma v koži 39 Seboroična keratoza Seboroična keratoza 40 Seboroična keratoza Seboroična keratoza 41 Seboroična keratoza Hemangiom Seboroična keratoza 42 Seboroična keratoza Reed nevus pri otroku 43 Melanocitni nevus 44 Melanocitni nevus Melanocitni nevusatipičen 45 Virusna bradavica Melanocitni nevus 46 Melanocitni nevus Bazalnocelični karcinom 47 Bazalnocelični karcinom Bazalnocelični karcinom 48 Bazalnocelični karcinom Bazalnocelični karcinom 49 Bazalnocelični karcinom Cornu cutaneum in ploščatocelični karcinom Bazalnocelični karcinom 50 In situ melanom In situ melanom 51 In situ melanom In situ melanom 52 Melanom in situ In situ melanom 53 Prva terapija za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim ali lokalno napredovalim ploščatoceličnim karcinomom kože (PCKK), ki niso kandidati za kurativni kirurški poseg ali kurativno obsevanje. 1,2 Zaviralec PD-1: spodbuja bolnikov imunski protitumorski odziv za izboljšanje rezultatov zdravljenja 3 PD-1, receptor programirane celične smrti 1 Pred predpisovanjem prosimo preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA ▼Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Ime zdravila: LIBTAYO 350 mg koncentrat za raztopino za infundiranje. Sestava: En mililiter koncentrata vsebuje 50 mg cemiplimaba. Ena viala vsebuje 350 mg cemiplimaba v 7 ml raztopine. Terapevtske indikacije: Zdravilo LIBTAYO je kot samostojno zdravljenje (monoterapija) indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim ali lokalno napredovalim ploščatoceličnim karcinomom kože (mPCKK ali lnPCKK), ki niso kandidati za kurativni kirurški poseg ali kurativno obsevanje. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, izkušen na področju zdravljenja raka. Priporočeni odmerek: Priporočeni odmerek cemiplimaba je 350 mg na 3 tedne v 30 minutni intravenski infuziji. Zdravljenje se sme nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Prilagoditve odmerka: Zmanjšanja odmerka niso priporočena. Glede na varnost in prenašanje pri posameznem bolniku je lahko potrebna odložitev odmerka ali prenehanje uporabe. Za priporočene prilagoditve za obvladovanje neželenih učinkov glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Posebne populacije: Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila LIBTAYO pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista ugotovljeni. Starejše osebe, okvara ledvic, okvara jeter: odmerka ni treba prilagoditi. Način uporabe: Zdravilo LIBTAYO je namenjeno intravenski uporabi. Daje se v intravenski infuziji v obdobju 30 minut po intravenski liniji, ki vsebuje sterilen, nepirogen filter (v sami liniji ali kot dodatek), ki malo veže beljakovine (velikost por od 0,2 do 5 mikronov). Po isti infuzijski liniji se ne sme istočasno dajati drugih zdravil. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Sledljivost: Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila. Imunsko pogojeni neželeni učinki: Med uporabo cemiplimaba so opažali hude imunsko pogojene neželene učinke, tudi s smrtnim izidom. Pri bolnikih, zdravljenih s cemiplimabom ali drugimi zaviralci PD-1/PD-L1, se lahko sočasno pojavijo imunski neželeni učinki, ki vplivajo na več telesnih sistemov, na primer miozitis in miokarditis ali miastenija gravis. Za obvladanje imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba prilagoditi odmerek cemiplimaba, nadomestno hormonsko zdravljenje (če je klinično indicirano) in kortkosteroide. Odvisno od izrazitosti neželenega učinka je treba uporabo cemiplimaba začasno prekiniti ali za stalno prenehati. Imunsko pogojeni pnevmonitis: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojeni pnevmonitis, opredeljen s potrebo po uporabi kortikosteroidov in brez jasne alternativne etiologije, vključno s primeri s smrtnim izidom. Imunsko pogojeni kolitis: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojeno drisko ali kolitis, opredeljena s potrebo po uporabi kortikosteroidov in brez jasne alternativne etiologije. Imunsko pogojeni hepatitis: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojeni hepatitis, opredeljen s potrebo po uporabi kortikosteroidov in brez jasne alternativne etiologije, vključno s primeri s smrtnim izidom. Imunsko pogojene endokrinopatije: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojene endokrinopatije, opredeljene kot med zdravljenjem nastale endokrinopatije brez jasne alternativne etiologije. Motnje v delovanju ščitnice (hipotiroidizem/hipertiroidizem): Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojene motnje v delovanju ščitnice. Hipofizitis: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojeni hipofizitis. Nadledvična insuficienca: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali nadledvično insuficienco. Sladkorna bolezen tipa 1: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojeno sladkorno bolezen tipa 1, vključno z diabetično ketoacidozo. Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo: Med zdravljenjem s cemiplimabom so poročali o imunsko pogojenih neželenih učinkih na kožo, opredeljenih s potrebo po uporabi sistemskih kortikosteroidov in brez jasne alternativne etiologije; med njimi so bili hudi neželeni učinki na kožo, na primer Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) in toksična epidermalna nekroliza (TEN) (v nekaterih primerih s smrtnim izidom), in druge kožne reakcije, na primer izpuščaj, multiformni eritem in pemfigoid. Imunsko pogojeni nefritis: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali imunsko pogojeni nefritis, opredeljen s potrebo po uporabi kortikosteroidov in brez jasne alternativne etiologije. Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki: Pri bolnikih, ki so prejemali cemiplimab, so opažali še druge življenjsko nevarne in smrtne imunsko pogojene neželene učinke, med njimi paraneoplastični encefalomielitis, meningitis in miozitis. Zdravljenje s cemiplimabom lahko pri prejemnikih presadkov parenhimskih organov poveča tveganje za zavrnitev. V obdobju po prihodu na trg so pri bolnikih, ki so prejemali druge zaviralce PD-1/PD-L1 obenem z alogensko presaditvijo hematopoetskih matičnih celic, poročali o primerih bolezni presadka proti gostitelju. Z infundiranjem povezane reakcije: Cemiplimab lahko povzroči resne ali življenjsko nevarne z infundiranjem povezane reakcije. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred uvedbo cemiplimaba se je treba izogibati, razen fizioloških odmerkov sistemskih kortikosteroidov (≤ 10 mg/dan prednizolona ali enakovredno), ker lahko motijo farmakodinamično aktivnost in učinkovitost cemiplimaba. Vendar pa je kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče uporabiti po začetku zdravljenja s cemiplimabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s cemiplimabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku cemiplimaba uporabljati učinkovito kontracepcijo. Cemiplimab ni priporočljiv med nosečnostjo in za ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen če klinična korist odtehta možno tveganje. Če se ženska odloči za zdravljenje s cemiplimabom, ji je treba svetovati, da med zdravljenjem s cemiplimabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku ne sme dojiti. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Po zdravljenju s cemiplimabom so poročali o utrujenosti. Neželeni učinki: Zelo pogosti: driska, izpuščaj, pruritus, utrujenost. Pogosti: z infundiranjem povezane reakcije, hipotiroidizem, hipertiroidizem, dispneja, stomatitis, hepatitis, artralgija, mišično-skeletna bolečina,artritis, zvišana alanin-aminotransferaza, zvišana aspartat-aminotransferaza, zvišana alkalna fosfataza v krvi, zvišan kreatinin v krvi. Občasni: sjögrenov sindrom, imunsko pogojena trombocitopenična purpura, sladkorna bolezen tipa 1, nadledvična insuficienca, hipofizitis, tiroiditis, praneoplastični encefalomielitis, kronična vnetna demielinizirajoča poliradikulonevropatija, encefalitis, meningitis, Guillain-Barréjev sindrom, vnetje osrednjega živčevja, periferna nevropatija, miastenija gravis, keratitis, miokarditis, perikarditis, šibkost mišic, revmatska polimialgija, nefritis. Preveliko odmerjanje: V primeru prevelikega odmerjanja naj se bolnike natančno kontrolira glede znakov in simptomov neželenih učinkov in uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje. Način in režim izdaje zdravila: H-Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC), One Warrington Place, Dublin 2, , D02 HH27, Irska. Datum zadnje revizije besedila: 08.03.2021 SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST MAT-SI-2000079-4.0-05/2021 1. Libtayo (cemiplimab) Povzetek glavnih značilnosti zdravila, www.ema.europa.com, datum zadnjega podaljšanja 08.03.2021 2. www.nice.org.uk, technology appraisal guidance TA592. dostop 07.08.2019. 3. www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/pd-1, dostop 07.08.2019 Melanom Breslow 0.4 mm Melanom Breslow 0.7mm 54 Melanom Breslow 1.2mm Melanom 55 Melanom Breslow 0.8 mm Melanom , breslow 1mm 56 Melanom 1,8 mm Melanom 0.6 mm 57 Melanom 1,5 mm Melanom 1,8 mm 58 Melanom 59 Atipična nevusa Melanom 1,0 mm 60 Melanom 0,7 mm Melanom 0.4mm 61 Melanom 3,4 mm Melanom 3,2 mm 62 Melanom 0,4 mm Melanom 3,8 mm 63 Melanom 1 mm 64 Strokovna knjižnica za onkologijo 8 čitalniških mest 5.300 knjig 6.000 e-revij vsak delovni dan od 8. do 15. ure www.onko-i.si/strokovna_knjiznica ŠOLO DERMATOSKOPIJE ZA ONKOLOGE SO PODPRLE NASLEDNJE DRUŽBE: MSD NOVARTIS BMS SANOFI