ZBORNIK ZNANSTVENIH PRISPEVKOV Ljubljana, 12. oktober 2018 4. Šola o ginekološkem raku Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD Sekcija internistične onkologije SZD Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo SZD Onkološki inštitut Ljubljana ZORA C M Y CM MY CY CMY K 2018_09.20_NASLOVNICA ZBORNIK GINKO ORANGE.pdf 1 20.09.2018 17:04:57 4. Šola o ginekološkem raku Rak materni nega vratu Zbornik znanstvenih prispevkov Ljubljana, 12. oktober 2018 2 4. šola o ginekološkem raku: Rak materni nega vratu Zbornik znanstvenih prispevkov Urednika: doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med., asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med. Izdajatelj: Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD Recenzija: doc. dr. Jasna But Hadži , dr. med. Lektoriranje: Marko Janša Tisk: Tiskarna Fota-Cop Št. izvodov: 130 Organizacijski odbor: doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med, asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med. Strokovni odbor: doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med, asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med., prof. dr. Borut Kobal, dr. med., prof. dr. Iztok Taka , dr. med., Urška Ivanuš, dr. med. 3 CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 618.146-006(082) ŠOLA o ginekološkem raku (4 ; 2018 ; Ljubljana) Rak materni nega vratu : zbornik znanstvenih prispevkov / 4. šola o ginekološkem raku, Ljubljana, 12. oktober 2018 ; [urednika Barbara Šegedin, Sebastjan Merlo]. - Ljubljana : Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD, 2018 ISBN 978-961-6032-06-3 1. Gl. stv. nasl. 2. Šegedin, Barbara 296588544 4 AVTORJI (po abecednem redu): Sonja Bebar, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana prim. Branko Cvjeti anin, dr. med., Ginekološka klinika, UKC Ljubljana Astrid Djuriši , dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana Andreja Gornjec, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana Ana Isteni , dipl. m. s., Onkološki inštitut Ljubljana Urška Ivanuš, dr. med., ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana Simona Kav i , dipl. m. s., Onkološki inštitut Ljubljana prof. dr. Borut Kobal, dr. med., Ginekološka klinika, UKC Ljubljana Manja Kobav, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana Katja Kolenc Mokotar, dipl. m. s., Onkološki inštitut Ljubljana Nejc Kozar, dr. med., Klinika za ginekologijo in perinatologijo, UKC Maribor doc. dr. Maja Marolt Muši , dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana Asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Maja Pakiž, dr. med., Klinika za ginekologijo in perinatologijo, UKC Maribor prof. dr. Mario Poljak, dr. med., Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo Tinkara Srnovršnik, dr. med., Dispanzer za žene, ZD Sežana doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Erik Škof, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana prof. dr. Iztok Taka , dr. med., Klinika za ginekologijo in perinatologijo, UKC Maribor mag. Helena Barbara Zobec Logar, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana 5 PROGRAM Registracija……..…………...……………………...…….……....7.30–8.15 1. Uvod – Sebastjan Merlo …………..……………...……….…8.15–8.25 2. Breme raka materni nega vratu in javnozdravstveni ukrepi – za zmanjševanje bremena – Urška Ivanuš, Vesna Zadnik …..8.25–8.45 3. Celostna obravnava bolnic z rakom materni nega vratu – Sonja Bebar, Andreja Gornjec ..…………………….…….…8.45–9.00 4. Vloga HPV pri nastanku raka materni nega vratu – Mario Poljak ………………………..…..………………....…9.00–9.15 5. Patohistologija rakavih sprememb materni nega vratu – Barbara Gazi ……………………………….…..………..….9.15–9.35 6. Psihološki vidik in kvaliteta življenja ob diagnozi RMV – Sebastjan Merlo, Astrid Djuriši ..………………………...…9.35–9.50 7. Obravnava pri izbranem ginekologu – Tinkara Srnovršnik ……………………………..…………..9.50–10.00 8. Satelitski simpozij Roche: Vloga bevacizumaba (Avastin ® ) pri zdravljenju ginekoloških rakov – Erik Škof ……...…...10.00–10.15 Odmor za kavo ...…………………………...……........……....10.15–10.45 9. Slikovna diagnostika raka materni nega vratu – Nina Boc ………………...………………..……….……...10.45–11.00 10. Operativno zdravljenje pri RMV – Borut Kobal …............11.00–11.15 11. Pomen varovalne bezgavke (SNB) pri RMV – Maja Pakiž ………………….….……………………........11.15–11.30 12. Pomen limfadenektomije pri RMV – Branko Cvjeti anin ………………..…………..…….……11.30–11.45 C M Y CM MY CY CMY K str 6.pdf 1 8.10.2018 14:07:28 7 KAZALO VSEBINE Breme raka materni nega vratu in javnozdravstveni ukrepi, ki ga zmanjšujejo – Urška Ivanuš .................................................................. 10 Celostna obravnava bolnic z rakom materni nega vratu – Sonja Bebar, Andreja Gornjec .................................................................................... 16 Vloga HPV pri nastanku raka materni nega vratu – Mario Poljak, Lea Hošnjak ................................................................................................. 22 Osnove histopatološke preiskave in dolo anje stadija – Barbara Gazi ........................................................................................ 26 Psihološki vidik in kakovost življenja ob diagnozi rak materni nega vratu – Astrid Djuriši , Sebastjan Merlo ............................................... 37 Rak materni nega vratu skozi o i ambulantnega ginekologa – Tinkara Srnovršnik ............................................................................................. 41 Slikovne preiskave pri bolnicah z rakom materni nega vratu – Maja Marolt Muši ......................................................................................... 45 Kirurško zdravljenje raka materni nega vratu – Borut Kobal .............. 49 Pomen biospije varovalne bezgavke pri zdravljenju raka materni nega vratu – Maja Pakiž ................................................................................ 55 Pomen limfadenektomije pri raku materni nega vratu – Branko Cvjeti anin, Borut Kobal, Barbara Šegedin, Helena Barbara Zobec Logar .......................................................................................... 61 8 Ohranjanje rodne sposobnosti pri raku materni nega vratu – Iztok Taka , Nejc Kozar ....................................................................... 66 Pooperativno obsevanje pri raku materni nega vratu – Helena Barbara Zobec Logar ................................................................ 71 Radikalno obsevanje raka materni nega vratu – Barbara Šegedin, Manja Kobav ............................................................ 75 Sistemsko zdravljenje raka materni nega vratu – Erik Škof................. 81 Primerjava laparoskopskega in klasi nega kirurškega zdravljenja bolnic na OI Ljubljana – izkušnje medicinskih sester – Katja Kolenc Mokotar, Simona Kav i ................................................ 85 Vloga zdravstvene nege pri zdravljenju raka materni nega vratu z brahiradioterapijo – Ana Isteni ............................................................ 90 9 Spoštovane kolegice in kolegi, 4. šola o ginekološkem raku s temo Rak materni nega vratu je nadaljevanje niza šol o ginekoloških rakih na Onkološkem inštitutu Ljubljana. Obdržali smo zastavljene cilje, ki so boljše poznavanje narave bolezni, pravo asno prepoznavanje in sodobno zdravljenje rakavega obolenja materni nega vratu. Hkrati je šola priložnost, da se sre amo strokovnjaki, ki se z omenjeno patologijo ukvarjamo, si izmenjamo izkušnje in postavimo temelje za prihodnje sodelovanje. Za rakom materni nega vratu v Sloveniji povpre no zboli 120 žensk na leto. Glede na podatke iz Registra raka se ve ina raka materni nega vratu v Sloveniji pojavi med 35 in 60 letom starosti. Petletno preživetje bolnic z rakom materni nega vratu v Sloveniji je približno 70-odstotna za vse stadije bolezni. Rak materni nega vratu v zgodnjih stadijih zdravimo kirurško, v napredovalih stadijih pa z obsevanjem. Kombinaciji obeh zdravljenj se poizkušamo izogniti. Sistemsko zdravljenje za zdaj pride v poštev predvsem pri metastatski bolezni. Glede na povpre no starost bolnic in agresivno zdravljenje sta psihološki vidik in kakovost življenja po zdravljenju pomembna dejavnika, ki ju moramo pri na rtovanju zdravljenja upoštevati. Program šole je zastavljen tako, da zajema celostno obravnavo bolnic od diagnostike do sledenja po zaklju enem zdravljenju ter postavlja usmeritve za varno in zanesljivo obravnavo žensk z rakom materni nega vratu. Sebastjan Merlo 10 Breme raka materni nega vratu in javnozdravstveni ukrepi, ki ga zmanjšujejo Urška Ivanuš Rak materni nega vratu je v svetu etrti najpogostejši rak, ki prizadene ženske, za njim pa na leto zboli okoli 530 tiso in umre okoli 279 tiso žensk. Ve ina zbolelih in umrlih (okoli 85 odstotkov) je iz manj razvitih držav. Najve je breme tega raka je v Afriki, kjer starostno standardizirana inciden na stopnja (svetovni standard) presega 30 na sto tiso prebivalcev, najmanjša pa Avstraliji/Novi Zelandiji in zahodni Aziji, kjer je ta stopnja 5,5–4,4 na sto tiso prebivalcev. Še ve je so razlike v umrljivosti; v nekaterih predelih Afrike za rakom materni nega vratu umre okoli 28 žensk na sto tiso prebivalcev, medtem ko v zahodni Evropi, Avstraliji/Novi Zelandiji in zahodni Aziji manj kot 2. V Evropi, zlasti v državah, ki so uspešne pri njegovem obvladovanju, je rak materni nega vratu bistveno redkejša bolezen, saj na leto zboli okoli 60 tiso žensk in jih umre okoli 24 tiso . V Evropi je šesti najpogostejši rak pri ženskah in drugi najpogostejši rak med mladimi ženskami, starimi od 15 do 44 let. Starostno standardizirana inciden na stopnja je 11,4 na sto tiso prebivalcev, najve ja je v vzhodni Evropi (15,4/100.000) in najmanjša v zahodni (7,3/100.000). Starostno standardizirana umrljivostna stopnja je 3,8 na sto tiso prebivalcev, najve ja je v vzhodni (6,2/100.000) in najmanjša v zahodni Evropi (1,8/100.000). 11 V Sloveniji se rak materni nega vratu ne umeš a ve med pogoste rake. V zadnjih letih na leto zboli okoli 120 žensk in umre 40 do 50 žensk. Okoli 80 do 100 jih zboli za ploš atoceli nim in okoli 20 do 30 za žleznim karcinomom. Najnižja starostno standardizirana inciden na stopnja raka materni nega vratu je bila zabeležena leta 2014 (6,8/100.000), najnižja umrljivostna stopnja pa 2016 (1,7/100.000). S temi rezultati se Slovenija umeš a med države z najmanjšo incidenco in umrljivostjo zaradi raka materni nega vratu. Vendar v preteklosti ni bilo tako. Rak materni nega vratu je bil v obdobju od 1962 do 1965, ob vzpostavitvi Registra raka Republike Slovenije, drugi najpogostejši rak pri ženskah. Leta 1962 je bila, denimo, zabeležena najve ja registrirana incidenca v Sloveniji – z 286 novimi primeri je bila starostno standardizirana inciden na stopnja 27,5 na sto tiso prebivalcev, kar je primerljivo z incidenco raka materni nega vratu v Afriki danes. Za umrljivost so podatki na voljo od leta 1985 dalje, ko je bila starostno standardizirana umrljivostna stopnja 7,7 na sto tiso prebivalcev. Zmanjšanje incidence raka materni nega vratu v Sloveniji je posledica u inkovitega odkrivanja in zdravljenja predrakavih sprememb materni nega vratu v okviru programa ZORA, zmanjšanje umrljivosti bolnic pa je povezano tudi z odkrivanjem raka v zgodnejših stadijih in bolj u inkovitim zdravljenjem. Med državami z organiziranimi populacijskimi programi se je inciden na stopnja raka materni nega vratu glede na zgodovinsko najve jo stopnjo najbolj zmanjšala prav v Sloveniji (–15,7) in na Danskem (–17,7). 12 Javnozdravstveni ukrepi za zmanjševanje bremena raka materni nega vratu Rak materni nega vratu je med raki izjema, saj poznamo kar dva u inkovita javnozdravstvena ukrepa za njegovo prepre evanje – v primarni preventivi je to cepljenje proti okužbam s loveškimi papilomavirusi (angl. human papillomaviruses – HPV), v sekundarni preventivi pa pravo asno odkrivanje predrakavih in rakavih sprememb materni nega vratu v okviru organiziranega presejanja. Najbolj u inkovit ukrep primarne preventive je cepljenje proti okužbi s HPV. Pri akujemo, da bodo deklice, cepljene po nacionalnem programu, v primerjavi z necepljenimi imele za okoli 70 do 90 odstotkov manj raka materni nega vratu, 50 do 85 odstotkov manj predrakavih sprememb materni nega vratu visoke stopnje, tako ploš atoceli nih (PIL-VS) kot žleznih, 50 odstotkov manj predrakavih sprememb materni nega vratu nizke stopnje (PIL-NS), 40 odstotkov manj raka zunanjega spolovila, 70 odstotkov manj raka nožnice, 90 odstotkov manj raka zadnjika in 20 odstotkov manj raka orofarinksa, vklju no z bazo jezika in tonzilami. Pri cepljenih s 4- in 9-valentnim cepivom, ki pokrivata tudi manj nevarne genotipe HPV 6 in 11, pa bo manj tudi genitalnih bradavic (do 90 odstotkov) in rekurentne respiratorne papilomatoze. V okviru primarne preventive raka materni nega vratu je smiselno spodbujati tudi zdravo in varno spolno vedenje. Glavni nevarnostni dejavniki za okužbo s HPV so za etek spolnih odnosov v zgodnjih najstniških letih, ve je število spolnih partnerjev in neuporaba 13 kondoma. Glavna nevarnostna dejavnika za nastanek raka materni nega vratu pri ženski, ki je okužena s HPV, sta vztrajnost okužbe in genotip HPV, s katerim je okužena. Znani so tudi nekateri drugi nevarnostni dejavniki, ki so povezani z ve jo verjetnostjo za vztrajanje okužbe s HPV in s tem ve jim tveganjem raka materni nega vratu pri okuženi ženski, vendar so praviloma manj pomembni kot omenjena dejavnika, pa tudi slabše raziskani. To so predvsem kajenje, mnogorodnost, dolgotrajno jemanje kontracepcijskih tablet, okužba s HIV, zmogljivost imunskega sistema okužene ženske, da premaga okužbo. Prav tako imajo ve je tveganje za raka materni nega vratu ženske, ki so bile izpostavljene dietilstibestrolu, ki se je prenehal uporabljati v za etku sedemdesetih letih preteklega stoletja. eprav je rak materni nega vratu v svetu pogost, je eden redkih, ki ga je mogo e prepre iti s pravo asnim odkrivanjem in zdravljenjem predrakavih sprememb. Zato je v državah z dolgoletno tradicijo organiziranih presejalnih programov incidenca praviloma majhna. Državni program zgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb materni nega vratu (ZORA) je organizirani presejalni program, ki smo ga v Sloveniji vzpostavili leta 2003. Slovenske ženske so program dobro sprejele, okoli 70 odstotkov se jih presejalnih pregledov pri osebnem ginekologu udeležuje na tri leta. Po uvedbi programa ZORA leta 2003 se je incidenca raka materni nega vratu skoraj prepolovila, in sicer predvsem na ra un zmanjšanja incidence ploš atoceli nega karcinoma. eprav je za rak materni nega vratu zna ilno, da se najpogosteje pojavlja pri ženskah, mlajših od 50 let, se pri slovenskih ženskah v tej starosti 14 njegova incidenca zmanjšuje. Razlog je visoka pregledanost žensk v programu ZORA in visoka kakovost ginekoloških in laboratorijskih storitev. V zadnjih letih se v Sloveniji vrh pojavljanja raka materni nega vratu premika v starostno skupino žensk, starih 50 let in ve , to je v obdobje, ko je pregledanost žensk v programu ZORA premajhna. Ob tem se manjša delež rakov, odkritih v omejenem stadiju, na ra un ve anja deleža rakov, odkritih v razširjenem in razsejanem stadiju. Zbolevajo predvsem ženske, ki se programa ZORA ne udeležujejo redno. Pri njih je rak odkrit praviloma v napredovalem stadiju, ki je kljub sodobnemu zdravljenju slabše ozdravljiv, kar se na populacijski ravni že kaže v zmanjšanem preživetju. Pri ženskah, ki se udeležujejo presejanja, rak odkrivamo v nižjih stadijih, ki imajo statisti no zna ilno boljše preživetje kot tisti, odkrit v višjih stadijih. V letih 2011 2015 je bilo kar 77 odstotkov raka materni nega vratu, ki so bili odkriti v okviru presejanja, ob diagnozi v za etnem stadiju (FIGO I), medtem ko so bili raki, odkriti zunaj presejanja, ob diagnozi v za etnem stadiju le v 27 odstotkih. Za zbolele med letoma 2010 in 2014 je bilo relativno 5-letno preživetje bolnic z omejeno boleznijo 96,2-odstotno, z razširjeno 54-odstotno in z razsejano 11-odstotno. Breme raka materni nega vratu je v Sloveniji v primerjavi z drugimi evropskimi državami majhno, predvsem zaradi u inkovitega odkrivanja in zdravljenja predrakavih sprememb v okviru presejalnega programa ZORA. Vendar ni bilo vedno tako, saj se zgodovinsko gledano Slovenija umeš a med evropske države z najve jo registrirano incidenco 15 RMV v preteklosti. Za ohranjanje majhnega bremena RMV je nujno nadaljevati preventivne ukrepe, kot sta presejanje in cepljenje proti HPV. Literatura 1. M. Ervik, F. Lam, J. Ferlay, L. Mery, I. Soerjomataram, F. Bray (2016). Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Cancer Today. Available from: http://gco.iarc.fr/today, accessed (3. 5. 2018). 2. Zadnik V, Primic Zakelj M, Lokar K, Jarm K, Ivanus U, Zagar T. Cancer burden in Slovenia with the time trends analysis. Radiol Oncol 2017; 51(1): 47–55. 3. Elfström KM, Arnheim-Dahlström L, von Karsa L, Dillner J. Cervical cancer screening in Europe: Quality assurance and organisation of programmes. Eur J Cancer. 2015;51(8): 950–68. 4. Giuliano AR, Nyitray AG, Kreimer AR, Pierce Campbell CM, Goodman MT, Sudenga SL, Monsonego J, Franceschi S. EUROGIN 2014 roadmap: differences in human papillomavirus infection natural history, transmission and human papillomavirus-related cancer incidence by gender and anatomic site of infection. Int J Cancer 2015; 136: 2752 60. 5. Brotherton JM, Jit M, Gravitt PE, Brisson M, Kreimer AR, Pai SI, Fakhry C, Monsonego J, Franceschi S. Eurogin Roadmap 2015: How has HPV knowledge changed our practice: Vaccines. Int J Cancer 2016; 139: 510 7. 6. Moscicki AB, Schiffman M, Burchell A, Albero G, Giuliano AR, Goodman MT, et al. Updating the natural history of human papillomavirus and anogenital cancers. Vaccine. 2012;30 Suppl 5: F24–33. 7. International Agency for Research on Cancer. Cervix cancer screening. IARC handbooks of cancer prevention. Vol. 10. Lyon, France: IARC Press; 2005: 1– 302. 16 Celostna obravnava bolnic z rakom materni nega vratu Sonja Bebar, Andreja Gornjec Rak materni nega vratu je drugi najpogostejši rak in tretji najpogostejši vzrok smrti pri ženskah v manj razvitih državah sveta. Leta 2012 je bilo na svetu odkritih ve kot 500 tiso novih primerov tega raka, polovica bolnic je umrla, od tega pa je bilo 90 odstotkov umrlih bolnic iz nerazvitih držav. Številke kažejo, da je dostopnost do programov zgodnjega odkrivanja raka vratu maternice in do zdravljenja veliko boljša v razvitem svetu. Rak materni nega vratu je še vedno velik zdravstveni problem tudi v razvitem svetu, a se tudi tu število novoodkritih primerov in preživetje teh bolnic po zdravljenju med državami razlikujeta. Etiologija Najpogostejši vzrok nastanka raka materni nega vratu je perzistentna okužba s humanimi papiloma virusi (HPV), ki jih najdemo pri 99 odstotkih tumorjev, prevladujeta onkogena podtipa HPV 16 in 18. Že desetletja je test Papanikolau (Pap) standardna metoda za odkrivanje zgodnjih predrakavih in rakavih sprememb na vratu maternice, težava je nizka, okoli 50-odstotna ob utljivost in znaten del neustrezno odvzetih vzorcev. Sodobnejši je test HPV z ve jo ob utljivostjo, saj je HPV deoksiribonukleinska kislina (DNA) prisotna pri ve ini celic raka materni nega vratu. 17 Z uvedbo cepiv proti okužbam s HPV se delež predrakavih sprememb na vratu maternice pomembno zmanjša, s tem pa test Pap izgublja pomen. V sekundarni preventivi je test HPV u inkovitejši. V razvitih državah je uporaba cepiv proti HPV del rutinskega programa cepljenja. V uporabi so dvovalentna, štirivalentna in devetvalentna cepiva. Posledi no se število novoodkritih primerov raka materni nega vratu manjša. Diagnostika Pri patološkem brisu iz materni nega vratu in pozitivnem testu HPV, ki kaže na okužbo z onkogenimi HPV, je indicirana kolposkopija in biopsija nenormalne spremembe, ki obi ajno leži v predelu transformacijske cone. Zgodnje spremembe je v asih težko opredeliti, zlasti e ležijo v kanalu materni nega vratu. Takrat si pri diagnostiki pomagamo z invazivnejšimi posegi, kot sta kirurška ekscizija z elektri no zanko in konizacija. Dolo itev stadija bolezni je klini na z dolo itvijo velikosti tumorja, širjenjem bolezni v nožnico ali parametrije, vraš anjem v mehur ali rektum ali prisotnost oddaljenih metastaz. e ginekološki pregled ni izvedljiv, ga opravimo v narkozi. Poleg tega je treba narediti rentgensko sliko plju in srca, cistoskopijo in rektoskopijo pa le pri sumu na lokalno širjenje bolezni. Ra unalniška tomografija (CT) trebuha pomaga pri odkrivanju morebitnih patoloških bezgavk, z magnetno resonanco medenice pa 18 natan neje ocenimo velikost tumorja, stromalno invazijo, prizadetost parametrijev, nožnice ali telesa maternice. Patologija Na materni nem vratu vzniknejo tri vrste epitelijskih tumorjev, in sicer ploš atoceli ni, žlezni (adenokarcinomi) in drugi epitelijski tumorji. V tej skupini najdemo adenoskvamozne karcinome, nevroendokrine tumorje in nediferencirane karcinome. Najpogostejši so ploš atoceli ni karcinomi, teh je 70 do 80 odstotkov, sledijo adenokarcinomi, ki jih je 20 do 25 odstotkov. Slednji imajo slabšo prognozo z 10- do 20-odstotno razliko v petletnem preživetju. Lokalno rasto tumor se z napredovanjem bolezni širi v parametrije vse do medeni nih sten, vraš a lahko v mehur ali rektum in po limfati nih poteh zaseva v pelvi ne in paraaortne bezgavke. Hematogeno pozno zaseva v jetra ali plju a. Dejavniki tveganja, ki opredeljujejo nizko ali visoko tveganje za širjenje bolezni, so tumorska diferenciacija, velikost tumorja, globina invazije, limfovaskularna invazija in status bezgavk. Klini na slika Težave, ki se pojavijo pri za etnem raku materni nega vratu, so pogoste in nespecifi ne in se obi ajno pojavljajo so asno z vaginalnimi vnetji. Najpogostejši simptom je postkoitalna krvavitev, pojavljajo se medmenstrualne krvavitve, postmenopavzalne krvavitve, krvav izcedek 19 iz nožnice, bole ine v medenici, pri ginekološkem pregledu je vrat maternice vidno spremenjen. Pri napredovali bolezni se pojavijo bole ine v ledvenem predelu zaradi hidronefroze, ki nastane zaradi obstrukcije ureterjev, bole ine v spodnjem delu hrbtenice zaradi kompresije živcev in otekanje nog zaradi globoke venske tromboze. Zdravljenje Pri za etnih stadijih bolezni je izbrana metoda zdravljenja kirurgija. Pri mikroinvazivnem karcinomu brez limfovaskularne invazije zadostuje konizacija ali trahelektomija, s imer je mogo e ohraniti plodnost. e te potrebe ni, naredimo histerektomijo. Pri limfovaskularni invaziji nujno sledi limfadenektomija, odstranimo varovalne bezgavke, e so v njih zasevki, pa nadaljujemo z limfadenektomijo. Pri bolnicah s stadijem bolezni IA2, IB in IIA je standardno zdravljenje radikalna histerektomija z limfadenektomijo, z odstranitvijo varovalnih bezgavk ali brez nje. Poseg opravimo z laparotomijo, v novejšem asu operacijo vse pogosteje izvajamo laparoskopsko. Pri operacijah raka dojke in raku zunanjega spolovila je standardni poseg odstranjevanje varovalnih bezgavk. Izkušnje kažejo, da pridobiva vedno ve ji pomen tudi v kirurgiji raka materni nega vratu, v smernicah zdravljenja pa njegova vloga še ni jasno opredeljena. Nekatere raziskave kažejo, da je delež uspešne dolo itve varovalnih bezgavk ve ji pri tumorjih, ki so manjši od 2 cm. Metodo je priporo ljivo uporabljati le v centrih z zadostno usposobljenostjo in izkušnjami operaterjev. 20 Z operacijo ali obsevanjem dosežemo enake uspehe zdravljenja pri zgodnjih stadijih raka vratu maternice. Z operacijo zdravimo bolnice z manjšimi tumorji do vklju no stadija IIA po klasifikaciji FIGO, pri višjih stadijih bolezni obsevamo. S kombinacijo kirurgije in radioterapije ne vplivamo bistveno na preživetje, pove a pa se število zapletov. Pri zdravljenju raka materni nega vratu ima svoje mesto tudi sistemsko zdravljenje. Namen neoadjuvantne kemoterapije je zmanjšati tumorsko maso na vratu maternice, da bolezen postane operabilna. Kemoradioterapija pomeni obsevanje z obiajno tedenskimi aplikacijami citostatika, da dosežemo boljši obsevalni u inek. Pri ponovitvi bolezni skušamo s sistemskim zdravljenjem in zmanjšanjem tumorskih mas ublažiti kli ne simptome, ki nastanejo zaradi ponovitve v medenici ali zaradi oddaljenih zasevkov. Možnosti zdravljenja pri ponovitvi bolezni v medenici sta bodisi obsevanje bodisi pelvi na eksenteracija. Rezultati zdravljenja so boljši pri centralni ponovitvi kot pri ponovitvi bolezni ob medeni ni steni. Na preživetje pomembno vplivata tudi velikost recidivnega tumorja in as od primarnega zdravljenja. Pri ponovitvi bolezni je ob iz rpanih možnostih specifi nega onkološkega zdravljenja pomembna simptomatska terapija, kar zlasti pomeni dobro organizirano paliativno oskrbo. Sledenje po zaklju enem zdravljenju Cilj naro anja bolnic na redne ginekološke kontrole po zaklju enem zdravljenju raka materni nega vratu je predvsem zgodnje 21 odkritje ponovitve bolezni. Pri tem je pomemben ginekološki pregled. Le malo je dokazov, da jemanje citoloških brisov iz nožnice pomembno pripomore k zgodnjemu odkritju ponovitve bolezni. Tudi redno izvajanje radioloških ali drugih preiskav pri odsotnosti klini ne simptomatike ni priporo ljivo. Indicirane so le takrat, ko se pojavijo težave, ki so lahko posledica zdravljenja ali ko sumimo na ponovitev raka materni nega vratu. Literatura 1. Torre LA, Bray F, Siegel RL et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2015; 65: 87–108. 2. Crosbie E, Einstein MH, Franceschi S e tal. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet 2013; 382: 889–99. 3. Mark AK. Preventing cervical cancer with vaccines: progress in global control of cancer. Cancer Prev Res. 2012; 5: 24–9. 4. Wright TC. New ASCCP colposcopy standards. J Low Genit Tract Disease. 2017; 21: 215. 5. Colgan TJ, Kim KR, Hirschowitz L, WG MC. Other epithelial tumours. In: Kurman RJ, Carcangiu ML, Harrington CS, Young RH, editors. WHO classification of tumours of female reproductive organs. 4th ed. Lyon: IARC; 2014. 6. Marth C, Landoni F, Mahner S et al. Cervical cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; Supp 4: iv72–iv83. 7. Lennox GK, Covens A. Can sentinel lymph node biopsy replase pelvic lymphadenectomy for early cervical cancer? Gynecol Oncol 2017; 155: 16–20. 8. Dizon DS, Mackay HJ, Thomas GM et al. State of the science in cervical cancer: Where are we today and where we need to go. Cancer 2014; 8: 2282–8. 22 Vloga HPV pri nastanku raka materni nega vratu Mario Poljak, Lea Hošnjak Virusi iz družine Papillomaviridae ali papilomavirusi (PV) so zelo raznolika in široko razprostranjena skupina DNA-virusov, ki povzro ajo razli ne benigne in maligne novotvorbe pri ljudeh in živalih. Skupino PV, ki povzro ajo okužbe pri ljudeh, imenujemo loveški papilomavirusi (HPV) in jih razvrš amo v pet virusnih rodov, od katerih je klini no najpomembnejši Alphapapillomavirus (Alpha-PV). Rak materni nega vratu je najhujša posledica okužbe s HPV, ki se razvije postopoma skozi zaporedje razmeroma dobro poznanih dogodkov in lahko nastane le pri ženskah, ki so dolgotrajno (perzistentno) okužene z enim ali ve visokorizi nih genotipov HPV iz rodu Alpha-PV, najpogosteje s HPV 16 ali HPV 18. Tristopenjski molekularni model karcinogeneze, posredovane z visokorizi nimi genotipi HPV Razvoj raka materni nega vratu je osnova za tristopenjski molekularni model karcinogeneze, posredovane z visokorizi nimi genotipi HPV, katerega temelj je interakcija virusnih beljakovin z mo no kontroliranim spletom celi nih onkogenov in tumor zavirajo ih beljakovin, predvsem p53 in pRB, ki uravnavajo rast in delitev celic. Medtem na prvi stopnji HPV okuži bazalne celice ploš atoceli nega epitela, na drugi stopnji po dolgotrajni okužbi z visokorizi nimi genotipi HPV pride do vklju evanja (integracije) HPV DNA v genom gostiteljske 23 celice. Na tretji stopnji razvoja tumorja imajo poleg HPV (endogeni karcinogen) pomembno vlogo tudi dodatne karcinogene snovi, kot so cigaretni dim, UV-žarki, obsevanje, najrazli nejši kemi ni agensi, ki povzro ijo nastanek številnih sprememb loveškega genoma, kar vodi v nesmrtnost okuženih celic in na koncu do njihove maligne preobrazbe. Vsaj delno integrirano obliko genoma HPV v gostiteljev genom (vedno sta vklju ena vsaj zapisa za E6 in E7) najdemo pri ve ini malignih novotvorb in deležu cervikalne intraepitelijske neoplazije tretje stopnje (CIN III). Ker je genom HPV v gostiteljev genom vklju en tudi pri manjšem deležu CIN I, domnevamo, da je virusna integracija najverjetneje zgodnji dogodek pri nastanku raka. Vgrajeno virusno DNA so doslej našli na razli nih loveških kromosomih, najpogosteje v bližini tako imenovanih krhkih mest, medtem ko se krožni virusni genom pred vklju itvijo skoraj vedno prekine na istem mestu, tj. na obmo ju gena E2, ki nosi zapis za beljakovino E2, ki je odgovorna za zaviranje prepisovanja zgodnjih virusnih genov E6 in E7. Rezultat fizi ne prekinitve gena E2 je izguba biološke vloge istoimenske beljakovine ter posledi no pove ano in nekontrolirano izražanje oziroma kopi enje virusnih beljakovin E6 in E7, ki se vežeta na celi ni tumor zavirajo i beljakovini p53 in pRB in sodelujeta pri njuni razgradnji z od ubikvitina odvisnim sistemom proteaz oz. s celi nimi proteasomi, kar vodi v zmanjševanje fizioloških koli in omenjenih celi nih beljakovin in prekinitev njunega tumor-zaš itnega delovanja, ki predstavlja klju ni dogodek v razvoju raka. 24 Z oviranjem normalnega delovanja poglavitnih protitumorskih zaš itnikov naših celic virusni beljakovini E6 in E7 visokorizi nih genotipov HPV omogo ata neovirano škodljivo delovanje razli nih karcinogenih dejavnikov (E6 in E7 delujeta kot endogena mutagena) in nenadzorovano proliferacijo celic s poškodovano DNA, kar lahko vodi do kopi enja razli nih sekundarnih mutacij znotraj ene ali ve celic in s tem do velike nagnjenosti k nesmrtnosti in maligni preobrazbi celic, okuženih s HPV. Zgodnji genetski dogodki v procesu karcinogeneze, posredovane s HPV, ki so povezani z indukcijo nesmrtnosti, vklju ujejo delecije na kromosomih 3p, 6q, 10p, 11p, 11q, 13q in 18q, pridobitve na kromosomih 5, 7q, 8q, 9q in 20q ter strukturne spremembe na kromosomih 10, 18 in 20. Genetske spremembe na kromosomih 3p in 6q vodijo do: (i) delecije genov, ki nosijo zapise za tumor zavirajo e beljakovine, (ii) reaktivacije encima telomeraze in (iii) izmikanja virusa imunskemu odgovoru (denimo izguba genov za antigene poglavitnega histokompatibilnega kompleksa I). Pozni genetski dogodki v procesu karcinogeneze, ki so povezani z indukcijo celi ne transformacije, vklju ujejo: (i) pridobitve na kromosomu 3q, zaradi katerih se pove a število genov za strukturno podenoto hTR-encima telomeraze, (ii) izgube na kromosomu 11, ki vodijo do delecije genov za nekatere tumorje zavirajo e beljakovine, in (iii) epigenetske spremembe oziroma hipermetilacijo promotorjev za tumor zavirajo e beljakovine, kot so TSLC1, CDH1, DAPK, FHIT, HIC-1, p16, RAR-beta, RASSF1A in TIMP-2. 25 Genetske spremembe gostiteljskih kromosomov vplivajo tudi na nepravilno oziroma pove ano izražanje celi nih onkogenov, kot so EGF- receptor, c-myc, neu/c-erb-B2, MDM2 in ras, ki tako najverjetneje prispevajo svoj delež k nastanku malignih sprememb. Literatura 1. Cubie HA. Diseases associated with human papillomavirus infection. Virology 2013;445:21−34. 2. de Villiers EM. Cross-roads in the classification of papillomaviruses. Virology 2013;445:2−10. 3. Kocjan BJ, Poljak M. Papilomavirusi. In: Poljak M, Petrovec M, eds. Medicinska virologija. Ljubljana: Medicinski razgledi; 2011. p. 41−60. 4. Doorbar J, Quint W, Banks L, et al. The biology and life-cycle of human papillomaviruses. Vaccine 2012;Suppl 30:F55−F70. 5. Quint W, Jenkins D, Molijn A, et al. One virus, one lesion-individual components of CIN lesions contain a specific HPV type. J Pathol 2012;227:62−71. 6. Schiffman M, Doorbar J, Wentzensen N, et al. Carcinogenic human papillomavirus infection. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16086. 7. McBride AA, Warburton A. The role of integration in oncogenic progression of HPV-associated cancers. PLoS Pathog 2017;13:e1006211. 8. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer. Nature 2017;543:378−384. 9. Wallace NA, Galloway DA. Novel Functions of the Human Papillomavirus E6 Oncoproteins. Annu Rev Virol 2015;2:403−423. 10. Roman A, Munger K. The papillomavirus E7 proteins. Virology 2013;445:138−168. 26 Osnove histopatološke preiskave in dolo anje stadija pri raku materni nega vratu Barbara Gazi Rak materni nega vratu je etrti najpogostejši rak žensk in v svetovnem merilu za njim vsako leto zboli pol milijona žensk. Dale najpogostejši histološki tip raka materni nega vratu je ploš atoceli ni karcinom (80 do 90 odstotkov), sledita mu adenokarcinom (10 do 15 odstotkov) in adenoskvamozni karcinom. Incidenca ploš atoceli nega karcinoma je v preteklih nekaj desetletjih upadla zlasti zaradi u inkovitih citoloških presejalnih programov in eradikacije predrakavih sprememb. Prav nasprotno pa se je pomembno pove ala incidenca adenokarcinoma. Poleg ploš atocelinega, adenokarcinoma in adenoskvamoznega karcinoma lahko na vratu maternice vzniknejo tudi drugi maligni tumorji: nevroendokrini, mezenhimski, melanocitni, germinalni in limfoidni, ki so veliko redkejši, zajamejo pa ga lahko tudi razli ni sekundarni tumorji. Pri ujo e smernice so namenjene obravnavi bolnic z najpogostejšimi vrstami raka materni nega vratu. Najzgodnejše oblike raka materni nega vratu lahko potekajo asimptomatsko in jih odkrijemo zaradi patološkega citološkega izvida brisa materni nega vratu. Materni ni vrat je v asu za etne bolezni obi ajno drobno noduliran ali erodiran in ob dotiku zlahka zakrvavi, ob nadaljnjem razvoju pa tumor lahko raste eksofiti no ali kot eksulceriran tumor, redkeje pa kot difuzen infiltrat. Med zgodnejšimi klini nimi znaki 27 je najpogostejša krvavitev iz nožnice, pozni znaki in simptomi pa so odvisni predvsem od na ina širjenja bolezni. Pred za etkom zdravljenja mora patolog s histopatološko preiskavo potrditi diagnozo raka materni nega vratu, opredeliti histološki tip tumorja in stopnjo diferenciacije (gradus) ter dolo iti stadij bolezni (pTNM). e lezija ni vidna, mora biopsijo opraviti izkušen kolposkopist, bodisi z bipsijskimi kleš icami, z elektri no zanko (large loop excision of the transformation zone – LLETZ) bodisi z laserjem. Pri vidni leziji je treba biopsijo vedno odvzeti z roba tumorja, da ne bi zajeli nekroti nega tkiva. Za na rtovanje zdravljenja so poleg ginekološkega pregleda in histopatološke preiskave vzorca tumorja potrebni tudi anamneza, ocena stanja zmogljivosti bolnice in preiskave za zamejitev bolezni. Razširjenost oziroma stadij bolezni v skladu s priporo ili Evropskega združenja za ginekološko onkologijo, Evropskega združenja za radioterapijo in Evropskega združenja za patologijo (ESGO-ESTRO- ESP) opredelimo po klasifikaciji TNM, poro amo pa tudi stadij po klasifikaciji FIGO (Federation Internationale de Gynecologie et d'Obstetrique), ki so jo avtorji v zadnji izdaji uskladili s klasifikacijo TNM. Ocena stadija FIGO je klini na, dolo imo ga glede na oceno velikosti vidne lezije in s palpatorno oceno male medenice pri ginekološkem pregledu. Od drugih preiskav klasifikacija FIGO upošteva tudi rentgenogram plju , i. v. urografijo, kontrastno slikanje revesa ter rekto- in cistoskopijo. Klini na ocena razširjenosti raka materni nega vratu lahko dejanski obseg bolezni podceni ali preceni (priloga 1). 28 Dolo itev stadija s sodobnimi slikovnimi preiskavami (UZ, CT, MR, PET-CT) ali kirurško (laparoskopska limfadenektomija) je bolj zanesljiva. MR omogo a natan nejšo opredelitev lokalne razširjenosti tumorja kot CT in natannejšo oceno morebitne prizadetosti parametrijev, maternice, nožnice, se nega mehurja in danke. Omenjene preiskave so tudi podlaga za dolo itev stadija TNM in na rtovanje natan nega individualiziranega zdravljenja. Ker omenjeni diagnosti ni postopki v ve ini nerazvitih držav niso dostopni, rezultati teh preiskav ne smejo vplivati na dolo itev stadija po klasifikaciji FIGO. Glavni namen omenjenega sistema je omogo iti primerljivost klini nih rezultatov, in ne vplivanje na na in zdravljenja. V nasprotju s sistemom FIGO, pri katerem prizadetost bezgavk ne vpliva na stadij bolezni, klasifikacija TNM to upošteva: primere, ki bi jih po sistemu FIGO uvrstili v stadije od IA do IIIA, bi ob prizadetih bezgavkah po sistemu TNM uvrstili v stadij IIIB. V vseh drugih primerih pa je dolo itev stadija po obeh sistemih enaka (prilogi 1 in 2). Histološka klasifikacija Klasifikacija Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) deli invazivne epitelijske tumorje (karcinome) na naslednje tipe in podtipe: Ploš atoceli ni (skvamozni) maligni tumorji Ploš atoceli ni karcinom brez drugih oznak (BDO) in specifi ni podtipi: • poroženevajo i 29 • neporoženevajo i • papilarni • bazaloidni • kondilomatozni • verukozni • skvamotranzicijski • limfoepiteliomu podobni Žlezni maligni tumorji Adenokarcinom brez drugih oznak (BDO) in specifi ni podtipi: • endocervikalni adenokarcinom, obi ajni tip • mucinozni karcinom brez drugih oznak (BDO) in specifi ni podtipi o gastri nipodtip o intestinalni podtip o pe atnoceli ni podtip • viloglandularni karcinom • endometrioidni karcinom • svetloceli ni karcinom • serozni karcinom • mezonefri ni karcinom • adenokarcinom z nevroendokrinim karcinomom 30 Drugi maligni epitelijski tumorji Adenoskvamozni karcinom Adenoidno bazalni karcinom Adenoidnocisti ni karcinom Nediferencirani karcinom Nevroendokrini tumorji, ki so lahko: • nevroendokrini tumorji nizkega gradusa o karcinoid o atipi ni karcinoid • nevroendokrine tumorje visokega gradusa, o drobnoceli ni nevroendokrini karcinom ali o velikoceli ni nevroendokrini karcinom Dale najpogostejši tip raka materni nega vratu (RMV) je ploš atocelini karcinom (70 do 80 odstotkov), sledita mu adenokarcinom (10 do 25 odstotkov) in adenoskvamozni karcinom. Skoraj vsi cervikalni karcinomi so posledica perzistentne okužbe z enim ali ve tipi kancerogenih humanih papiloma virusov (HPV), med katerimi imata HPV-16 in HPV-18 najmo nejši kancerogeni u inek. Skoraj vsi ploš atoceli ni karcinomi in velika ve ina adenokarcinomov materni nega vratu nastanejo iz prekancerozne intraepitelijske lezije visoke stopnje (HSIL oziroma AIS/HCIGN). Perzistentna okužba s kancerogenim tipom HPV je nujna za kancerogenezo, ni pa zadostna za 31 razvoj raka. Najpogosteje je za razvoj karcinoma od perzistentne okužbe, prekancorozne lezije visokega gradusa do invazivnega karcinoma potrebno desetletje ali dve. Napovedni dejavniki Za prognozo in izbiro najprimernejšega na ina zdravljenja raka materni nega vratu je dale najpommbnejša razširjenost bolezni oziroma stadij, ki ga dolo imo na osnovi klasifikacij FIGO in TNM. Na to vplivajo tudi starost bolnice in znotraj stadijev FIGO IB in IIA tudi globina invazije, velikost tumorja ter prisotnost limfovaskularne invazije, ki korelirajo s tveganjem za zasevke v podro nih bezgavkah ali oddaljene zasevke. Mnenja o napovednem pomenu histološkega podtipa ploš atoceli nega karcinoma in stopnje diferenciacije (gradusa) niso enotna in za zdaj velja, da nobeden od njiju ni pomemben samostojni napovedni dejavnik. Številne raziskave so skušale ugotoviti napovedni pomen številnih bioloških ozna evalcev, kot so p53, c-myc, HER-2, EGFR, VEGF, vendar se nobeden ni izkazal kot samostojni napovedni dejavnik pri bolnicah z rakom materni nega vratu. Histološki pregled Diagnozo raka materni nega vratu lahko postavimo le na podlagi histološke preiskave. Histopatološki pregled tkiva je tudi edino merilo za dolo itev nekaterih podkategorij stadija I. Histopatološki izvid kirurških vzorcev (denimo po konizaciji ali po LLETZ) mora vsebovati naslednje podatke: 32 • Opis vrste vzorca, ki smo ga sprejeli v histološko preiskavo (biopsija, konus/zanka, trahelektomija, histerektomija). • Makroskopski opis vzorca, ki vklju uje velikost vzorcev v treh dimenzijah, število tkivnih fragmentov, e je vzorec fragmentiran, najkrajšo in najdaljšo dolžino vaginalnega obro a in dolžino parametrijev v dveh dimenzijah. • Makroskopsko mesto tumorja, e je tumor viden s prostim o esom. • Velikost tumorja, ki vklju uje horizontalno velikost v dveh dimenzijah in globino invazije ali debelino tumorja. e gre za multifokalni tumor, poro amo število in velikost vsakega tumorja posebej, najve ji premer najve jega tumorja pa upoštevamo pri dolo itvi stadija. Pri dolo anju velikosti tumorja moramo upoštevati tudi morebitne predhodne konizacije, ki so jim sledile dodatne zaporedne konizacije, trahelektomija ali histerektomija. Enostavno seštevanje velikosti tumorja v posameznih vzorcih lahko privede do precej ve jega skupnega premera tumorja, kot je dejanski, zato je za pravilno oceno iz ve zaporednih vzorcev treba revidirati in pregledati vse vzorce, potrebna pa je tudi korelacija makroskopske in mikroskopske ocene velikosti. • Histološki tip tumorja. • Stopnjo diferenciacije tumorja/gradus. • Prisotnost limfovaskularne invazije. 33 • Spremljajo e patološke spremembe: ploš atoceli na/skvamozna intraepitelijska neoplazija nizke ali visoke stopnje (PIL NS ali VS/SIL LG ali HG), cervikalna glandularna intraepitelijska neoplazija nizke stopnje (LG-CGIN), cervikalna glandularna intraepitelijska neoplazija visoke stopnje/adenokarcinom in situ (HG-CGIN/AIS) oziroma stratificirana mucin-producirajo a intraepitelijska lezija (SMILE). • Najmanjšo debelino cervikalne strome, ki ni zajeta s tumorjem. • Oddaljenost tumorja in preinvazivnih lezij od kirurških robov. • Status bezgavk, ki vklju uje tudi varovalne bezgavke, izražen kot razmerje med številom metastatskih bezgavk in vseh pregledanih bezgavk, ter prisotnost ekstranodalne ekstenzije tumorja prek kapsule bezgavke v perinodalno maš evje. Za definicijo izoliranih tumorskih celic, mikrozasevkov in zasevkov uporabljamo enake kategorije kot pri zasevkih karcinoma dojke (izolirane tumorske celice (ITC) < 0,2 mm, mikrozasevek > 0,2 mm in < 2 mm, zasevek > 2 mm). ITC poro amo v stadiju kot pN0(i+), mikrometastaze pa kot pN1(mi). • Podatek o vraš anju v druge organe ali tkiva. • Podatek o histološko potrjenih oddaljenih zasevkih. • Patološki stadij (v skladu s klasifikacijo TNM, prilogi 1 in 2). Dolo itev horizontalne razširjenosti tumorja in globine invazije je za patologa pogosto problematina. Obsežna ploš atoceli na intraepitelijska neoplazija visoke stopnje v cervikalnih kriptah lahko zelo 34 posnema invazivni ploš atoceli ni karcinom, prav tako je v asih težko razlikovati med adenokarcinomom in situ ter za etnim invazivnim karcinomom. Razširjenost tumorja lahko podcenimo zaradi nezadostnega vzor enja ali neupoštevanja prisotnosti karcinoma v ve zaporednih tkivnih blokih. Poseben problem pri oceni velikosti so že omenjena multifokalna tumorska žariš a in konizacija, opravljena v dveh ali ve delih, nemalokrat tudi v razli nih ustanovah. Ker je pri najzgodnejši obliki ploš atocelinega karcinoma materni nega vratu mogo e konservativno zdravljenje, lahko podatek o »povrhnje invazivnem ploš atocelinem karcinomu« dodamo v histopatološki izvid. V zadnji klasifikaciji WHO (1) najzgodnejša oblika ploš atoceli nega karcinoma ni ve navedena kot lo ena kategorija. Nasprotno pa projekt LAST (The lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-associated lesions) za najzgodnejšo obliko ploš atoceli nega karcinoma materni nega vratu predlaga termin povrhnje invazivni ploš atoceli ni karcinom (angl. superficially invasive squamous cell carcinoma). Ta je opredeljen kot invazivni karcinom, ki ni makroskopsko viden, z globino invazije do 3 mm in širino horizontalne rasti do 7 mm (kar ustreza stadiju pT1a1 oziroma FIGO IA1). e s histopatološko preiskavo ne najdemo pri akovanih sprememb, mora biti to jasno navedeno v histopatološkem izvidu. V teh primerih patolog oceni, ali je vzorec reprezentativen (ocenimo, denimo, ali je zajeta transformacijska cona). 35 Priporo ljiva je primerjava histopatološke diagnoze s histopatološko diagnozo morebitne predhodne biopsije materni nega vratu (odš ip, abrazija, prejšnja konizacija). Pri neujemanju moramo narediti dodatne globlje tkivne rezine, zlasti e je prejšnja histopatološka diagnoza potrdila neoplazijo. Najnovejše smernice za standardizacijo postopkov in histopatoloških izvidov na podro ju ginekološke patologije za tumorje materni nega vratu, ki jih je pripravil razširjeni strokovni kolegij za patologijo in sodno medicino, so objavljene na spletni strani združenja za patologijo in sodno medicino SZD. Literatura: 1. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS and Young RH eds. WHO Classification on Tumours of Female Reproductive Organs, 4th ed. (2014). IARC: Lyon. 2. Bra ko M, Stržinar V: Postavitev in histopatološka potrditev diagnoze ter dolo itev stadija v ‘Smernice za obravnavo bolnic z rakom materni nega vratu v Sloveniji’. (2012). 3. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and corpus uteri. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 2014; 125(2): 97–8. 4. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti III eds. American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, 7th ed. (2011). Springer: New York. 5. Cibula D et al. The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of pathology 36 Guidelines for the Management of patients With Cervical Cancer. International Journal of Gynecological Cancer. 2018. 641–56. 6. McCluggage WG, Judge MJ, Alvarado-Cabrero I, Duggan MA, Horn LC, Hui P, Ordi J, Otis CN, Park KJ, Plante M, Stewart CJR, Wiredu EK, Rous B, Hirschowitz L. Dataset for the Reporting of Carcinomas of the Cervix: Recommendations From the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Int J Gynecol Pathol. 2017 7. Krishnamurti U, Movahedi-Lankarani S, Bell DA, Birdsong GG et al. Protocol for the examination of specimens from patiemts with primary carcinoma of the uterine cervix. College of American Pathologists. 2017. 8. Darragh TM, Colgan TJ, Cox JT, et al. The lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-associated lesions: background and consensus recommendation from the College of American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Arch Pathol Lab Med 2012; 136: 1266–97. 9. Margareta Strojan Fležar, Snježana Frkovi Grazio, Helena Gutnik. Smernice za standardizacijo postopkov in histopatoloških izvidov na podro ju ginekološke patologije – cervikalna neoplazija. RSK za patologijo in sodno medicine. 2015. (spletna stran) 37 Psihološki vidik in kakovost življenja ob diagnozi rak materni nega vratu Astrid Djuriši , Sebastjan Merlo Raziskave psiholoških in behavioralnih vidikov diagnoze rak so se za ele v zgodnjih petdesetih letih preteklega stoletja, po letu 1980 pa je njihovo število za elo hitro naraš ati. Obravnavajo številne povezave med biobehavioralnimi dejavniki bolnika (tip psihološkega odgovora na stres, osebnostni tip, ustvena lega, sposobnost za spopadanje s stresnim dejavnikom, komplianca z zdravljenjem, prehranski režimi, gibanje) in potekom bolezni. Psihološki odziv ob diagnozi Stres, ki ga oboleli z rakom doživijo ob postavljeni diagnozi, je normalen, pri akovan odgovor. Intenzivnost in trajanje sta odvisna od prognoze, izhodiš nih psihosocialnih okoliš in in morbiditete, povezane z zdravljenjem. Stres ne prizadene samo bolnikov, ampak praviloma tudi njihove partnerje in družino. Diagnoza rak materni nega vratu je v marsikaterem psihološkem pogledu specifi na: psihološki dejavniki so vpleteni v vse pomembne asovne mejnike oziroma obdobja, od primarne preventive (cepljenje, presejanje), seznanjanja z diagnozo, poteka zdravljenja, morebitnih zapletov zdravljenja in rehabilitacije, zgodnjih in poznih posledic zdravljenja do morebitne ponovitve bolezni in smrti. 38 Raziskave in klini ni pristop Že zgodnje raziskave opisujejo odgovor na diagnozo rak kot eksisten no brezno –odgovor na novico je šok, nejevera in ustveni pretres. Pomemben dejavnik pri tem so komunikacijske sposobnosti zdravnika, ki sporo a diagnozo. Bolniki tistih zdravnikov, ki so opravili trening komunikacijskih veš in, so poro ali o manjši stopnji depresivnih simptomov in o boljšem samoobvladovanju ter ve jem zadovoljstvu s potekom zdravljenja. Po postavitvi diagnoze je mogo e ustveni pretres, ko se ustali, razdeliti na naslednje glavne smeri: depresija (žalost), strah (tesnoba) in jeza. Pri bolnicah z rakom je depresija pogosta; po merilih DSM-III jo lahko odkrijemo pri 25 odstotkih bolnic (v splošni populaciji je prevalenca 5- do 6-odstotna). Dejavniki tveganja za razvoj depresije so napredovala bolezen, izraziti bolezenski simptomi (na primer bole ina), prejemanje paliativnega zdravljenja in anamneza predhodne afektivne motnje ali zlorabe drog. Stres ob postavitvi diagnoze in med zdravljenjem lahko olajšajo vnaprej pripravljene psihološke intervencije; opisujejo številne na ine, od kratkega vodenega ogleda ustanove, v kateri bo potekalo zdravljenje, do kratkotrajnih (10 ur) skupinskih terapij. Kot terapevti lahko nastopajo usposobljeni prostovoljci ali celo že ozdravljene bolnice. Eden pomembnih dejavnikov kakovosti življenja je vpliv bolezni, zdravljenja in poznejših posledic za spolno življenje bolnic. Obravnava tega vprašanja je kompleksna, ker se vanj vpletajo tudi drugi stresni dejavniki, povezani z boleznijo in zdravljenjem, od utrujenosti, 39 depresije, bole ine, tesnobe, spremenjene samopodobe in spremenjenega zaznavanja lastnega telesa, morebitne prezgodnje iatrogene menopavze do kakovosti partnerskega odnosa ter partnerjevega sprejemanja bolezni. Raziskave – vse razen ene so bile retrospektivne – navajajo velik upad poželenja, spolnega vzburjenja in doseganja orgazma. Številke se razlikujejo glede na vrsto ali kombinacijo vrst zdravljenja. Pogosta težava je disparevnija, ki prizadene vsaj 30 odstotkov zdravljenih žensk. Edina prospektivna randomizirana raziskava, ki je bila narejena v ZDA leta 1975, je 50 žensk z zgodnjim stadijem raka materni nega vratu razvrstila v dve skupini, ene so prejele radioterapijo, druge so bile zdravljene s kirurškim posegom. V nasprotju z retrospektivnimi raziskavami se rezultati med skupinama niso pomembno razlikovali – zmanjšanje poželenja je navajalo 24 odstotkov žensk po radioterapiji in 20 odstotkov po kirurgiji, zmanjšano pogostnost spolnih odnosov pa 29 odstotkov žensk po radioterapiji in 33 odstotkov po kirurgiji. Specifi ne psihološke intervencije, namenjene obravnavi spolnih motenj, lahko izboljšajo kakovost življenja pri prebolevnicah ginekoloških rakov, obstaja pa velika diskrepanca med klini nim znanjem in dejansko prakso. V eni od raziskav, kjer so anketirali 41 zdravstvenih delavcev, ki so redno obravnavali bolnice z ginekološkimi raki (zdravnikov in medicinskih sester), jih je 98 odstotkov odgovorilo, da bi se bilo treba med obravnavo pogovarjati z bolnicami tudi o spolnih težavah, vendar jih je samo 21 odstotkov to tudi izvajalo. Zaznavanje, pravilno prepoznavanje in obravnava psiholoških vidikov, kakovosti življenja in spolnih motenj pri bolnicah z rakom 40 materni nega vratu je zelo odvisna od sociokulturnega okolja. Za u inkovitost psiholoških intervencij je za bolnice nujna individualizirana obravnava, ki jo izvajajo zdravstveni delavci, pri klini nih psihologih in socialni službi pa multidisciplinarna obravnava, od presejanja in kratkotrajnih intervencij do dolgotrajnega psihološkega in farmakološkega zdravljenja. Literatura 1. Carpenter, K, Andersen, B, Glob. libr. women's med., Psychological and Sexual Aspects of Gynecologic Cancer. (ISSN: 1756-2228) 2008: DOI 10.3843/GLOWM.10277. 2. Weisman AD, Worden JW: The existential plight in cancer: Significance of the first 100 days. Int J Psychiatry Med 7: 1, 1976. 3. Locke BZ, Regier DA: Prevalence of selected mental disorders, P1 In Taube CA, Barret SA (eds): Mental Health United States, Rockville, MD, National Institute of Mental Health, 1985. 4. Vincent CE, Vincent B, Greiss FC, Linton EB: Some marital-sexual concomitants of carcinoma of the cervix. South Med J 68:552, 1975. 5. Stead, ML, Brovn, JM, Fallowfield, L, Selby, P: Lack of communication between healthcare proffesionals and women with ovarian cancer about sexual issues. 41 Rak materni nega vratu skozi o i ambulantnega ginekologa Tinkara Srnovršnik Presejalni programi za odkrivanje raka materni nega vratu pri nas in po svetu lahko s pravo asno odkritimi in zdravljenimi bolezenskimi spremembami ali zgodnjimi oblikami rešijo življenje. Dale najpogostejša oblika raka materni nega vratu je ploš atoceli ni karcinom. Slovenija je s svojim preventivnim programom za odkrivanje predrakavih in zgodnjih rakavih sprememb na materni nem vratu ZORA vsekakor zgodba o uspehu, saj se je zbolevnost med slovenskimi ženskami od leta 2003 skoraj prepolovila. Ginekologi, ki delujejo v okviru zdravstvenega varstva na primarni ravni, so pri izvajanju aktivnosti programa ZORA prvi in zelo pomemben len pri odkrivanju sprememb na materni nem vratu. Možnost izbire osebnega ginekologa in s tem uveljavljanje pravic do storitev osnovne zdravstvene dejavnosti iz obveznega zavarovanja, kamor spadajo tudi preventivne dejavnosti, ima v Sloveniji vsaka ženska od 13. leta dalje. Dejavniki tveganja Ker je ve ina primerov raka materni nega vratu povezana z okužbo s humanimi papiloma virusi (HPV), ti pa se ve inoma prenašajo prek spolnih stikov, je pri jemanju ginekološke anamneze treba biti pozoren na zgodnji za etek spolne aktivnosti, menjavanje spolnih partnerjev oziroma stike s promiskuitetnimi spolnimi partnerji ter spolno 42 prenosljive okužbe v anamnezi (so asna okužba s C. trachomatis ali virusom Herpes simplex je povezana z ve jim tveganjem za okužbo s HPV; okužba z virusom HIV oslabi imunski odziv na okužbo s HPV). Drugi dejavniki tveganja, na katere moramo biti pozorni, so kajenje, nižja starost pri prvem porodu, ve je število porodov, dolgotrajna uporaba oralne kontracepcije in že ugotovljene predrakave spremembe (cervikalna intraepitelijska neoplazija – CIN) v preteklosti. eprav je okužba s HPV pri spolno aktivnih ženskah zelo pogosta, pa se le v približno 5 odstotkih izrazi v srednje hudih in hudih predrakavih spremembah (CIN 2, CIN 3), ki v majhnem odstotku v nekaj letih lahko preidejo v invazivni rak na materni nem vratu. V približno 90 odstotkih okužba s HPV brez posledic spontano izzveni v nekaj mesecih ali nekaj letih. Ker od okužbe do nastanka bolezenskih sprememb na materni nem vratu praviloma mine nekaj let, je zelo pomembno, da so ženske seznanjene s programom ZORA in se redno udeležujejo preventivnih pregledov pri osebnem ginekologu. Po nekaterih ocenah ve kot polovica raka na materni nem vratu odkrijejo pri ženskah, ki se niso nikoli ali pa so se zelo redko udeležile presejalnih pregledov. Citološke izvide, ki odstopajo od normalnih, je treba ženski obrazložiti na razumljiv na in, saj s tem zmanjšamo njeno negotovost in strah, hkrati pa okrepimo medsebojno zaupanje in motivacijo za nadaljnje (pogostejše) obiske. Danes je na voljo tudi u inkovito cepivo proti okužbi s HPV. 43 Ginekološki pregled in diferencialna diagnoza Najpogostejša sprememba pri ženskah z rakom na materni nem vratu je patološki citološki izvid, ginekološki pregled pa obi ajno ne pokaže ve jih posebnosti. Razlog za obisk v ginekološki ambulanti so lahko tudi nenormalne krvavitve iz nožnice (postkoitalna krvavitev, zunajcikli ne krvavitve itd.), nelagoden ob utek v nožnici, smrde izcedek ali dizurija. e je rak že napredoval proti mehurju ali danki, se lahko pojavijo zaprtje, hematurija, fistule in zapora se evoda z ali brez hidroureterja ali hidronefroze. Triada edema nog, bole ine in hidronefroze nakazuje na prizadetost medeni ne stene. Pri napredovali bolezni pri pregledu ugotavljamo bolezensko spremenjen materni ni vrat z erozijami, ulceracijami in tumorskimi masami, ki se lahko širijo proti stenam nožnice. Pri rektalnem pregledu tipamo tumorsko maso, ki lahko zaradi erozij zakrvavi. Pri bimanualni palpaciji so lahko tipni pelvi ni ali parametrijski zasevki. Diferencialno diagnosti no pridejo v poštev cervicitis, rak materni nega telesa, primarni melanom, Pagetova bolezen, medeni na vnetna bolezen, vaginitis, rak nožnice, zelo redko pa je lahko rak materni nega vratu posledica metastatske bolezni, ki ima izvor drugje v telesu. Pomen ambulantnih ginekologov pri programu ZORA Ambulantni ginekologi so izjemno pomembni pri izvajanju presejalnega programa ZORA in pri aktivnem vabljenju in ozaveš anju 44 žensk, saj bo zbolevnost za rakom materni nega vratu le tako ostala še naprej nizka. Literatura 1. Crawford A, Benard V, King J, Thomas CC. Understanding barriers to cervical cancer screening in women with access to care, Behavioral Risk Factor Surveillance System, 2014. Prev Chronic Dis 2016;10(13):e154. 2. Vesco KK, Whitlock EP, Eder M, Burda BU, Senger CA, Lutz K. Risk factors and other epidemiologic considerations for cervical cancer screening: a narrative review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2011;155(10):698–705. 3. Wood B, Lofters A, Vahabi M. Strategies to reach marginalized women for cervical cancer screening: A qualitative study of stakeholder perspectives. Curr Oncol 2018;25(1):e8–e16. 4. Suh DH, Kim M, Lee KH, Eom KY, Kjeldsen MK, Mirza MR, Kim JW. Major clinical research advances in gynecologic cancer in 2017. J Gynecol Oncol 2018;29(2):e31. 5. Boone E, Karp M, Lewis L. Ending cervical cancer screening in low-risk women after age 65: understanding barriers to adherence with evidence-based guidelines among primary care providers. Health Serv Res Manag Epidemiol 2018;16:1–6. 45 Slikovne preiskave pri bolnicah z rakom materni nega vratu Maja Marolt Muši Klasifikacija tumorjev materni nega vratu FIGO (Federation Internationale de Gynecologie et d'Obstetrique) je bila sprejeta junija 2009, vendar ne vsebuje radioloških metod. Evropsko radiološko združenje za urogenitalno radiologijo je zato leta 2010 sprejelo priporo ila o izvajanju MR-preiskav pri bolnicah z rakom materni nega vratu, ki jim sledimo tudi na Onkološkem inštitutu v Ljubljani. Magnetna resonanca male medenice je najbolj primerna radiološka metoda za oceno obsežnosti primarnega tumorja. Endovaginalna UZ-preiskava je primerna le pri majhnih tumorjih, kadar jo izvaja izkušen preiskovalec. MR je tudi najbolj primerna metoda za sledenje bolnic po terapiji, oceno ponovitve bolezni v mali medenici in zapletih po zdravljenju. MR vedno opravimo tudi mlajšim bolnicam, pri katerih želimo ohraniti fertilno sposobnost. Priprava bolnic Priporo ila glede vnosa hrane pred preiskavo se med razli nimi evropskimi centri razlikujejo, pri nas bolnicam priporo amo, da 6 ur pred preiskavo ne uživajo hrane. Za zmanjšanje motilitete revesja bolnicam pred preiskavo intramuskularno apliciramo antiperistalti no sredstvo (glukagon ali butil skopolamin). Za lažjo oceno vraš anja tumorja v steno nožnice in v zadnji forniks 46 bolnicam pred preiskavo v nožnico apliciramo UZ-gel. Se ni mehur naj bo delno poln. Izvedba preiskave Za preiskavo uporabljamo aparat jakosti najmanj 1,5 T. Preiskava mora obsegati najmanj dve poudarjeni sekvenci T2, ki sta pravokotni, narejeni v sagitalni in paracervikalni ravnini (pravokotno na vzdolžno os cervikalnega kanala), in vsaj eno poudarjeno sekvenco T1, ki naj zajema podro je do renalnih ven za oceno bezgavk. Pri preiskavi medenice uporabljamo tanke rezine, debeline 3 do 6 mm, z majhnim preiskovalnim poljem (20 do 25 cm). Priporo ljiva je uporaba še ene dodatne sekvence s tankimi rezi (3 do 4 mm) za oceno vraš anja v parametrije. V naši ustanovi uporabljamo intravensko kontrastno sredstvo le pri majhnih tumorjih. Priporoljive so dinamine sekvence. Uporabljamo tudi difuzijsko slikanje, ki nam dodatno pomaga opredeliti obseg bolezni. Radiološki izvid Na izvidu mora biti razvidna velikost tumorja, ki mora biti nadalje izmerjena v treh ravninah, meritev pa mora biti v dveh ravninah pravokotna. Opisano mora biti morebitno vraš anje tumorja v materni no telo in steno nožnice, vraš anje v parametrije in sosednje organe, kar ocenjujemo na obteženih sekvencah T2. Zanesljivost MR- preiskave za oceno vraš anja v parametrije je od 80- do 87-odstotna. 47 Pomembno je oceniti prisotnost hidronefroze in prizadetost bezgavk v mali medenici. Velikost bezgavk ni najpomembnejše merilo, so pa patološke bezgavke obi ajno ve je od 1 cm pre no. Treba je oceniti obliko, signal v bezgavki in omejenost od okolnega maš evja. Senzitivnost MR-preiskave za oceno bezgavk je po literaturi med 38 in 89 odstotki, specifi nost pa 78- do 99-odstotna. Pri lokalno napredovali bolezni (T1b1 ali ve ), oziroma ko so na preiskavi z MR vidne sumljive bezgavke, je za oceno razširjenosti bolezni primerna PET/CT-preiskava ali CT-preiskava prsnega koša in trebuha. Pri neopredeljenih spremembah, vidnih na omenjenih preiskavah, moramo spremembe potrditi z biopsijo. Ko želimo pri mlajših bolnicah ohraniti plodno sposobnost, je MR-preiskava medenice primerna za oceno ostanka tumorja po konizaciji, dolžine materni nega vratu in oddaljenosti do notranje cervikalne osi. MR-preiskava se uporablja tudi pri sledenju bolnic po terapiji in za opredelitev, ali je prišlo do ponovitve bolezni, e so zaznane sumljive spremembe v mali medenici. CT- in PET/CT-preiskava se uporabljata tudi ob klini nem sumu na ponovitev bolezni. Literatura 1. Balleyguier C, Sala E, Da Cunha T, Bergman A, Brkljacic B, Danza F, et al. Staging of uterine cervical cancer with MRI: guidelines of the European Society of Urogenital Radiology. Eur Radiol. 2011;21(5):1102–10. 48 2. Cibula D, Potter R, Planchamp F, Avall-Lundqvist E, Fischerova D, Haie-Meder C, et al. The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology Guidelines for the Management of Patients with Cervical Cancer. Virchows Arch. 2018. 3. Sheu MH, Chang CY, Wang JH, Yen MS. Preoperative staging of cervical carcinoma with MR imaging: a reappraisal of diagnostic accuracy and pitfalls. Eur Radiol. 2001;11(9):1828–33. 4. Scheidler J, Hricak H, Yu KK, Subak L, Segal MR. Radiological evaluation of lymph node metastases in patients with cervical cancer. A meta-analysis. JAMA. 1997;278(13):1096–101. 49 Kirurško zdravljenje raka materni nega vratu Borut Kobal Cilj kirurškega zdravljenja je odstraniti materni ni vrat s tumorjem in varnostnim robom v paracervikalnih tkivih in parametrijih ter oceniti prisotnost zasevkov v regionalnih bezgavkah v medenici in/ali ob velikih žilah v trebuhu. Priporo en je minimalno invazivni pristop – laparoskopija. Glede na stadij, velikost tumorja in histopatološke znailnosti je danes po priporoilih Evropskega združenja za ginekološko onkologijo, Evropskega združenja za radioterapijo in Evropskega združenja za patologijo (ESGO-ESTRO-ESP) radikalno kirurško zdravljenje omejeno na stadij I (stadij FIGO IA do IB1), s ciljem zmanjšati zgodnje in poznejše zaplete, ki pomembno vplivajo na kakovost življenja bolnice. Na rtovanje kirurškega zdravljenja raka materni nega vratu Pri na rtovanju kirurškega zdravljenja raka materni nega vratu moramo upoštevati histološki tip tumorja, njegovo velikost in stadij, poleg tepa pa še starost in zmožnost bolnice za kirurški poseg. Individualno lahko v na rtovanje vklju imo tudi oceno možnosti ohranitve rodne sposobnosti. Vse oblike kirurškega zdravljenja raka materni nega vratu praviloma izvajajo za to usposobljeni ginekološko- onkološki kirurgi. Predoperativno stadij raka materni nega vratu dolo amo klini no 50 ter dopolnjujemo z nuklearno magnetno resonanco ali ekspertnim ultrazvo nim pregledom, predvsem za natan nejšo opredelitev velikosti tumorja, prodiranja v stromo in infiltracije v parametrije, ter statusom bezgavk. Za kirurško zdravljenje so primerni tumorji, manjši od 4 cm, odsotnost infiltracije v parametrije ter odsotnost zasevkov v bezgavkah. Mikroinvazivni rak materni nega vratu (FIGO IA1 in IA2) lahko zdravimo s konizacijo, enostavno trahelektomijo ali enostavno histerektomijo, glede na željo po ohranitvi rodnosti. Pri limfangioinvaziji laparoskopsko odstranimo varovalno bezgavko ali medeni ne bezgavke. Rak materni nega vratu stadija FIGO IB, kjer je tumor omejen na materni ni vrat, lahko enakovredno zdravimo z razširjeno (radikalno) odstranitvijo maternice ali radikalno radioterapijo. Pri tej operaciji maternico odstranjujemo s paracervikalnim tkivom in pripadajo imi parametriji; sakrouterinim in kardinalnim ligamentom ter zgornjo tretjino nožnice. Klasifikacija radikalne abdominalne histerektomije Dolgo asa je veljala klasifikacija po Piver-Rutledge-Smithu iz leta 1974, ki je glede na dolžino odstranitve parametrijev radikalno histerektomijo razdelila v razrede (tipe) od I do IV. Slabost te klasifikacije je bila predvsem, da ni upoštevala ideje o ohranjanju vegetativnih živ nih struktur, ki se je pojavila že v petdesetih letih preteklega stoletja na Japonskem in se pozneje razvila tako tam kot v Evropi. Revitalizacija vaginalne radikalne histerektomije in uvedba laparoskopske radikalne histerektomije sta leta 2008 privedli do nove 51 klasifikacije (Querleu), ki je bila hitro sprejeta v stroki. Nova klasifikacija deli razli ne vrste radikalne histerektomije po rkah od A do D, glede na ohranjanje živ nih struktur pa znotraj glavnih skupin dolo a tudi podskupine. Laparoskopska radikalna histerektomija Že leta 1992 je Nezhat poro al o prvi seriji laparoskopskih radikalnih histerektomij, ki so mu, zlasti z razvojem robotske kirurgije po letu 2008, sledili številni avtorji v mednarodnem prostoru. Avtorji v svojih serijah potrjujejo prednosti laparoskopskega pristopa glede manjše izgube krvi in hitrejšega okrevanja s podobnim deležem zapletov (okoli 4 odstotke) kot pri klasi ni radikalni histerektomiji. Primerjave med klasi no in razli nimi tipi laparoskopske radikalne histerektomije po dosedanjih podatkih v literaturi ne kažejo razlik med obdobjem do ponovitve bolezni in celokupnim preživetjem teh bolnic. Druge vrste kirurškega zdravljenja RMV Operacija je ponovno postala aktualna z uvedbo laparoskopske limfadenektomije in s pojavom radikalne vaginalne trahelektomije. Radikalna vaginalna trahelektomija je radikalna odstranitev MV s pripadajo imi parametriji, pri emer se telo maternice ohrani za bodo o reproduktivno funkcijo. Merila za tovrsten radikalno konservativen pristop so poleg želje po ohranitvi reproduktivne sposobnosti velikost tumorja, ki ne sme prese i 2 cm, ter odsotnost zasevkov v bezgavkah. Pri tem posegu se medeni ne bezgavke odstrani laparoskopsko. Poleg 52 vaginalnega pristopa lahko radikalno trahelektomijo izvedemo skozi laparotomijo ali laparoskopsko. Rezultati zdravljenja s trahelektomijo so ob ustrezni selekciji bolnic zadovoljujo i tako glede onkoloških kot reproduktivnih rezultatov, zlasti ob so asni abdominalni cerklaži, s katero ustvarimo funkcionalen spodnji uterini segment. Pelvi na eksenteracija Glavna indikacija za pelvi no eksenteracijo je centralna ponovitev raka materni nega vratu pri bolnicah, ki so zaklju ile primarno zdravljenje, bodisi kirurško bodisi z radioterapijo. Operativni poseg je izjemno mutilanten in ga spremljajo številni zapleti, zato mora biti izbor primernih bolnic zelo strog. Poseg je primeren za bolnice v dobri kondiciji, pri katerih s tem posegom lahko pri akujemo podaljšanje življenja. Izjemoma ga lahko izkoristimo v paliativne namene za zagotovitev nadzora nad fistulami ali drugimi neobvladljivimi simptomi, ki spremljajo terminalni stadij raka materni nega vratu. Peritonealni ali zasevki oddaljenih mest so absolutna kontraindikacija za poseg, relativna pa zajetost retroperitonealnih bezgavk, direktna invazija tumorja v okolne revesne vijuge, hidroureter in hidronefroza. Obsežnost resekcije je odvisna od širitve bolezni lateralno in v okolne organe ter nožnico, zato pelvi no eksenteracijo lahko delimo glede na levatorje v supra- in infralevatorno, sprednjo ali zadnjo ter kompletno. Najve ji izziv tega posega je rekonstruktivna faza, predvsem pri derivaciji urina in rekonstrukciji medeni nega dna. 53 Literatura 1. Cibula D, Pötter R, Planchamp F, et al . The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology Guidelines for the Management of Patients With Cervical Cancer. Int J Gynecol Cancer 2018; 28: 641–55 2. Park JY, Kim DY, Kim JH, et al. Comparison of outcomes between radical hysterectomy followed by tailored adjuvant therapy versus primary chemoradiation therapy in IB2 and IIA2 cervical cancer. J Gyneco Oncol 2012; 23: 226 34. 3. Piver MS, Rutledge F, Smith JP. Five classes of extended hysterectomy for women with cervical cancer. Obstet Gynecol 1974; 44: 265 72. 4. Sakuragi N, Todo Y, Kudo M, Yamamoto R, Sato T. A systematic nerve-sparing radical hysterectomy technique in invasive cervical cancer for preserving postsurgical bladder function. Int J Gynecol Cancer 2005; 15: 389–97. 5. Fujii S, Tanakura K, Matsumura N et al. Precise anatomy of the vesico-uterine ligament for radical hysterectomy. Gynecol Oncol 2007; 104: 186–91. 6. Trimbos JB, Maas CP, Deruiter MC, Peters AA, Kenter GG. A nerve-sparing radical hysterectomy: guidelines and feasibility in Western patients. Int J Gynecol Cancer 2001; 11: 180–86. 7. Raspagliesi F, Ditto A, Fontanelli R et al. Nerve-sparing radical hysterectomy: a surgical technique for preserving the autonomic hypogastric nerve. Gynecol Oncol 2004; 93: 307–14. 8. Querleu D, Morrow CP. Classification of radical hysterectomy. Lancet Oncol 2008; 9: 297–303. 9. Nezhat CR, Burrell MO, Nezhat FR, Benigno BB, Welander CE. Laparoscopic radical hysterectomy with paraaortic and pelvic node dissection. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: 864–865. 10. Magrina JF, Kho RM, Weaver AL, Montero RP, Magtibay PM. Robotic radical hysterectomy: comparison with laparoscopy and laparotomy. Gynecol Oncol 2008; 109: 86–91. 54 11. Sert B, Abeler V.Robotic radical hysterectomy in early-stage cervical carcinoma patients, comparing results with total laparoscopic radical hysterectomy cases. The future is now? Int J Med Robot 2007; 3: 224–28. 12. Kruijdenberg CB, van den Einden LC, Hendriks JC, Zusterzeel PL, Bekkers RL. Robot-assisted versus total laparoscopic radical hysterectomy in early cervical cancer, a review. Gynecol Oncol 2011; 120: 334–339. 13. Shazly SAM, Murad MH, Dowdy SC, Gostout BSc, Famuyide AO. Robotic radical hysterectomy in early stage cervical cancer: A systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol; 138: 457–471. 14. Dargent D, Martin X, Sacchetoni A, Mathevet P. Laparoscopic vaginal radical trachelectomy: a treatment to preserve the fertility of cervical carcinoma patients. Cancer 2000; 88: 1877–82. 15. Plante M, Renaud MC, Hoskins IA, Roy M. Vaginal radical trachelectomy: a valuable fertility-preserving option in the management of early-stage cervical cancer. A series of 50 pregnancies and review of the literature. Gynecol Oncol 2005; 98: 3 10. 16. Pathiraja P, Sandhu H, Instone M, Haldar K, Kehoe S. Should pelvic exenteration for symptomatic relief in gynaecology malignancies be offered?. Arch Gynecol Obstet. 2013; 289:657–62. 55 Pomen biopsije varovalne bezgavke pri zdravljenju raka materni nega vratu Maja Pakiž Zdravljenje zgodnjega raka materni nega vratu je, e ni drugih zadržkov za operativni poseg, kirurško, in sicer se odstrani tumor (konizacija, trahelektomija, histerektomija) do zdravega roba, kar zahteva pri dolo enih karakteristikah tumorja odstranitev parametrijev, emur sledi ocena retroperitonealnih bezgavk. Pri zgodnjem raku materni nega vratu je ravno status retroperitonealnih bezgavk eden najpomembnejših napovednih dejavnikov za preživetje. Prizadetost retroperitonealnih bezgavk je tudi eden najpomembnejših podatkov za odlo anje o vrsti zdravljenja, saj metastaze v bezgavkah pomenijo, da se kirurški poseg opusti in se svetuje zdravljenje s primarno kemoradioterapijo. Ocena zajetosti retroperitonealnih bezgavk Oceno zajetosti retroperitonealnih bezgavk pri zgodnjem raku materni nega vratu tradicionalno izvajamo s celotno pelvi no in/ali paraaortno limfadenektomijo. Odstranitev bezgavk in prekinitev limfati nih žil je povezana z dvema najpogostejšima in klini no najpomembnejšima zapletoma, to sta limfokela in limfedemi spodnjih okon in. Pelvi na limfokela se pojavlja pri okoli 20 odstotkih žensk in ve inoma ne povzro a težav. Ko je simptomatska, povzro a simptome 56 zaradi pritiska na sosednje organe (se evod, se ni mehur, danka, velike žile) ali simptome zaradi vnetja. Simptomatska limfokela se pojavlja pri okoli 6 odstotkih žensk. Pojavnost limfedemov je po podatkih iz literature okoli 20- do 40-odstotna, velik razpon je posledica razli nih metod ocenjevanja limfedemov ter razli ne stopnje radikalnosti odstranitve bezgavk. Glede na to, da je incidenca raka materni nega vratu najve ja med 30. in 35. letom starosti, da je 60 odstotkov primerov ugotovljenih pri ženskah, mlajših od 45 let, ter da je prognoza zgodnjega raka materni nega vratu dobra, je toliko bolj pomembno, da z vrsto zdravljenja im manj vplivamo na kakovost življenja. Zato se je tudi pri zdravljenju zgodnjega raka materni nega vratu za elo razmišljati o uvajanju biopsije varovalne bezgavke (VB), prve bezgavke, v katero se drenira obolelo podro je, ki bi nadomestila celotno limfadenektomijo. Metoda je izjemno uspešna pri zdravljenju ve vrst rakov, ne le enostranskih (rak dojke, maligni melanom), tudi medialno leže ih, ki se drenirajo v razli ne smeri (zunanje spolovilo, zadnjik, moški spolni ud). Prospektivne raziskave in metaanaliza raziskav so pokazale, da je verjetnost, da VB najdemo, okoli 90- do 98-odstotna, oziroma da jo najdemo obojestransko, okoli 80- do 85-odstotna. Ob utljivost metode biopsije VB za zaznavo zasevkov v bezgavkah je okoli 90-odstotna oziroma v primeru, da bezgavko najdemo obojestransko v medenici, 94- do 100-odstotna. Verjetnost, da bi bile obojestransko najdene VB negativne, preostale bezgavke pa pozitivne (verjetnost lažno negativnih bezgavk), je od 0 do 3 odstotke. V vseh raziskavah so poiskali VB, nato 57 pa naredili celotno limfadenektomijo. Stopnja najdbe bezgavke in najdbe bezgavke obojestransko je najve ja, e hkrati uporabimo dve metodi (modrilo in radioaktivni izotop, ICG in radioaktivni izotop), in pri tumorjih, velikih do 4 cm. Raziskave so tudi pokazale, da je pri ve ini bolnic VB mogo e najti ob zunanjih iliakalnih žilah, pred notranjo iliakalno arterijo ali nad obturatornim živcem. Ta metoda omogo a najdbo VB tudi na drugih netipi nih mestih, ki bi jih z rutinsko pelvi no limfadenektomijo izpustili. Za iskanje VB na netipi nih mestih je dodatno vrednost pokazala predoperativna limfoscintigrafija s hibridno tomografsko tehniko (tako imenovani SPECT/CT), ki jo ponekod rutinsko izvajajo. Do zdaj raziskave še niso ocenjevale onkološkega izhoda, torej vpliva biopsije VB brez limfadenektomije na celokupno preživetje in preživetje brez ponovitve bolezni. Poleg krajšega operativnega asa in najverjetneje manj zapletov po operaciji je dodatna prednost biopsije VB tudi tako imenovani ultrastaging bezgavke. Patolog bezgavko, ki jo kirurg ozna i kot varovalno, zreže na 2-milimetrske rezine pravokotno na vzdolžno os bezgavke. Iz vsake nato odreže prvo rezino, ki jo obarva po HE, in drugo rezino, ki jo imunohistokemi no obarva s širokospektralnim keratinom. To nam omogo a, da v bezgavki najdemo vse zasevke, ki so ve ji od 2 mm oziroma so klini no pomembni, lahko pa najdemo tudi izolirane tumorske celice in mikrozasevke, torej zasevke, ki so manjši od 2 mm. Nevarovalne bezgavke patolog nareže na 5-milimetrske rezine, iz katerih pripravimo le HE-preparate, tako pa manjši zasevki lahko ostanejo skriti v bezgavki. Raziskave so pokazale, da je prisotnost mikrozasevke enako 58 pomemben neodvisni dejavnik tveganja za preživetje, kot je prisotnost makrometastaz. Biopsija VB ima dodaten pomen tudi pri bolnicah z zgodnjim rakom materni nega vratu, ki želijo ohraniti reproduktivno sposobnost. Strnad s sodelavci in Klat s sodelavci sta neodvisno pokazala, da bolnice, ki so imele negativno VB pri zgodnjem raku materni nega vratu, niso nikoli imele pozitivnih parametrijev. Za zdaj tovrstni pristop še ni podprt z dovolj dokazi na onkološki izhod, da bi ga rutinsko uporabljali. Pomembno je še omeniti, da je prisotna visoka stopnja lažno negativnih izvidov zmrzlega reza VB, predvsem za mikrozasevke, zato je treba vedno po akati na dokon ni izvid ultrastaginga bezgavke, preden se odlo imo za nadaljnje ukrepe. Trenutna priporo ila in aktivnosti na tem podro ju Smernice NCCN za zdravljenje zgodnjega raka materni nega vratu že omenjajo biopsijo VB kot možno metodo za oceno retroperitonealnih bezgavk, vendar pod pogojem, da bezgavko najdemo obojestransko. Smernice Evropskega združenja za ginekološko onkologijo, Evropskega združenja za radioterapijo in Evropskega združenja za patologijo navajajo, da metodo lahko uporabimo, zaradi pomanjkanja podatkov o onkološkem izidu v literaturi pa svetujejo uporabo metode le v sklopu klini nih raziskav. Trenutno na našem širšem obmo ju poteka prospektivna opazovalna multicentri na raziskava SENTIX, katere primarna cilja sta ugotoviti onkološki izhod uporabe metode biopsije VB pri zgodnjem 59 raku materni nega vratu in vpliv te metode na manjšo pojavnost kratko- ter dolgoronih zapletov (limfokel, limfedemov). Oddelek za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk UKC Maribor sodeluje v raziskavi od za etka leta 2017 in je do za etka aprila 2018 vanjo vklju il 6 bolnic. V za etku leta 2018 se je raziskavi priklju il ginekološki oddelek UKC Ljubljana. Raziskava bo verjetno dosegla cilj z zadostnim številom vklju enih bolnic že letos. Literatura: 1. Biewenga P, Velden J, Mol BW, et al. Prognostic model for survival in patients with early stage cervical cancer. Cancer 2011;119:76–76. 2. Macdonald OK, Chen J, Dodson M, et al. Prognostic significance of histology and positive lymph node involvement following radical histerectomy in carcinoma of the cervix. Am J Clin Oncol 2009;32:411–6. 3. ESGO (European Society of Gynecologic Oncology) smernice za zdravljenje raka materni nega vratu; dosegljivo na www.esgo.org (2. 4. 2018). 4. Zikan M, Fischerova D, Pinkavova I, et al. A prospective study examining the incidence of asymptomatic and symptomatic lymphoceles following lymphadenectomy in patients with gynecologic cancer. Gynecol Oncol 2015;137(2):291–8. 5. Hareyama H, Hada K, Goto K, et al. Prevalence, classification, and risk factors for postoperative lower extremity lymphedema in women with gynecologic malignancies: a retrospective study. Int J Gynecol Cancer 2015;25(4):751–7. 6. Biglia N, Librino A, Ottino MC, et al. Lower limb lymphedema and neurological complications after lymphadenectoma for gynecological cancer. Int J Gynecol Cancer 2015;25(3):521–5. 60 7. Lecuru F, Mathevet P, Querleu D, et al. Bilateral negative sentinel nodes accurately predict absence of lymph node metastasis in early cervical cancer: results of the SENTICOL study. J Clin Oncol 2011;29(13):1686–1691. 8. Altgassen C, Gottschild D, Durst M, et al. Sentinel lymph node detection in women with cervical cancers, a prospective multicenter study, uterus III (AGO). Geburtshilfe Frauenheilkd 2002;62:358–62. 9. Zaal A, Zweemer RP, Zikan M, et al. Pelvic lymphadenectomy improves survival in patients with cervical cancer with low-volume disease in the sentinel node: a retrospective multicenter cohort study. Int J Gynecol Cancer 2014;24:303–11. 10. Kadkhodayan S, Hasanzadeh M, Treglia G, et al. Sentinel node biopsy for lymph nodal staging of uterine cervix cancer: A systematic review and meta- analysis of the pertinent literature. Eur J Surg Oncol 2014;41(1):1–20. 11. Cibula D, Abu-Rustum N, Dusek L, et al. Prognostic significance of low volume sentinel lymph node disease in early-stage cervical cancer. Gynecol Oncol 2012;124(3):496–501. 12. Strnad P, Robova H, Skapa p, et al. A prospective study of sentinel lymph node status and parametrial involvement in patients with small tumour volume cervical cancer. Gynecol Oncol 2008;109:280–4. 13. Klat J, Sevcik L, Simetka O, et al. What is the risk for parametrial involvement in women with early-stage cervical cancer with tumour <20 mm and with negative sentinel lymph nodes? Aust N Z J Obstet Gynaecol 2012;52:540–4. 14. NCCN smernice. Dosegljivo na: www.nccn.org (2. 4. 2018). 61 Pomen limfadenektomije pri raku materni nega vratu Branko Cvjeti anin, Borut Kobal, Barbara Šegedin, Helena Barbara Zobec Logar Potreba po pelvi ni limfadenektomiji je pri zdravljenju raka materni nega vratu pred ve kot stotimi leti povzro ila zaton radikalne vaginalne kirurgije. Od Wertheimove operacije dalje so vse modifikacije radikalne histerektomije (Wertheim-Maigs, Wertheim-Maigs-Novak, laparoskopska radikalna histerektomija) vklju evale tudi pelvi no limfadenektomijo. Uvajanje laparoskopije v onkološko ginekologijo ob možnosti laparoskopske limfadenektomije je omogo ilo preporod vaginalnih kirurških tehnik pri zdravljenju zgodnjih stadijev raka materni nega vratu, kot so ekscizija z diatermi no zanko LLETZ), konizacija, trahelektomija, radikalna trahelektomija in laparoskopsko asistirana vaginalna radikalna histerektomija. Poleg radikalne histerektomije je radikalna pelvi na limfadenektomija danes standardni postopek kirurškega zdravljenja zgodnjih stadijev raka materni nega vratu (FIGO 1A2 do 2A). Radikalna pelvi na limfadenektomija obsega odstranitev vseh bezgavk ob notranjem, zunanjem in skupnem iliakalnem ožilju ter bezgavk iz obturatornih jam. Meje odstranitve so obturatorna živca, arteriji cirkumfleksi, se evoda in medeni na stena. Odstranjene bezgavke na histopatološko preiskavo iz posameznih regij pošiljamo lo eno. Od devetdesetih let preteklega stoletja je ve avtorjev razvilo laparoskopske 62 kirurške tehnike pelvi ne in paraaortne limfadenektomije. Rezultati iz UKC Ljubljana Od leta 2009 smo zaradi želje po boljši regionalni kontroli z manj regionalnimi ponovitvami bolezni, predvsem na pobudo onkologov radioterapevtov, v standardne postopke zdravljenja napredovalih oblik raka materni nega vratu (FIGO 1B2 do 4A) uvedli laparoskopsko pelvi no limfadenektomijo in po potrebi paraaortno vzor enje oziroma limfadenektomijo pred zdravljenjem z radikalno radiokemoterapijo. Poseg smo leta 2012 opisali v Postopkih za obravnavo bolnic z rakom materni nega vratu v Sloveniji. Po podatkih Onkološkega inštituta smo med letoma 2009 in 2015 pri 130 bolnicah z napredovalim stadijem raka materninega vratu pred zaetkom radiokemoterapije napravili laparoskopsko limfadenektomijo. Najmlajša bolnica je bila stara 27 let, najstarejša pa 78 let. Hujših intra- in pooperativnih zapletov nismo imeli. Velika ve ina (ve kot 80 odstotkov) bolnic je bila v stadiju FIGO 2B do 3B in pri vseh je bila predoperativno narejena vsaj ena slikovna preiskava (MR, PET-CT,CT), v ve kot 80 odstotkih MR spodnjega abdomna s kontrastom. Pri limfadenektomiji je bilo odstranjenih 17 do 30 bezgavk, pri polovici bolnic so bile odstranjene bezgavke negativne, pri tretjini pa odstranitev patoloških – pozitivnih bezgavk ni bila popolna. Pri manj kot tretjini bolnic je prišlo do progresa, in sicer pri 27 odstotkih z oddaljenimi metastazami, pri manj kot 5 odstotkih z lokalno ponovitvijo in le pri nekaj ve kot 8 odstotkih z regionalnim recidivom; 27 odstotkov bolnic je umrlo, ve ina z oddaljenimi zasevki. Tretjina 63 bolnic je imela blag do zmeren limfedem spodnjih okon in, zdravljen z limfno drenažo in kompresijskimi nogavicami. Redko so se pojavljale limfociste, ki smo jih zdravili s sklerozacijo. Leta 2018 so Evropsko združenje za ginekološko onkologijo, Evropsko združenje za radioterapijo in Evropsko združenje za patologijo (ESGO-ESTRO-ESP) pripravili in objavili smernice za obravnavo bolnic z rakom materni nega vratu. Sledenju novih smernic smo s lanstvom v omenjenih združenjih tudi sami zavezani v vseh treh terciarnih centrih v Sloveniji. Smernice uvajajo obvezne slikovne preiskave pred na rtovanjem zdravljenja raka materni nega vratu. Limfadenektomija pri bolnicah z rakom materni nega vratu za etnega stadija Pri bolnicah v stadiju FIGO 1A1 in 1A2 brez limfovaskularne invazije (LVI) limfadenektomija ni potrebna. Tudi po novih smernicah ESGO-ESTRO-ESP je radikalna pelvi na limfadenektomija indicirana pri bolnicah z zgodnjim rakom materni nega vratu (FIGO 1A2 z LVI+ do 2A1). Odstranitev varovalnih in makroskopsko sumljivih bezgavk je zelo priporo ena ter nato njihov pregled po metodi zmrzlega reza. V primeru zasevkov v bezgavkah je radikalno kirurško zdravljenje odsvetovano, svetuje se nadaljevanje zdravljenja z radikalno radiokemoterapijo. Ostaja možnost paraaortne limfadenektomije do spodnje mezenteri ne arterije z namenom zamejitve bolezni v primeru negativnih slikovnih preiskav. Možna je tudi korist od paraaortne limfadenektomije. Enaki principi limfadenektomije veljajo tudi pri 64 kirurškem zdravljenju zgodnjih stadijev RMV z ohranitvijo rodnosti. Negativne bezgavke so predpogoj za kirurško zdravljenje z ohranitvijo rodnosti. Radikalna pelvina limfadenektomija in paraaortna limnfadenektomija do spodnje mezenteri ne arterije je indicirana tudi pri neradikalno operiranih bolnicah z okultnim rakom materni nega vratu. Možna je tudi korist ob odstranitvi pove anih paraaortnih bezgavk. Limfadenektomija pri bolnicah z napredovalim rakom materni nega vratu Pri lokalno napredovalih stadijih FIGO 1B2 do 4A radikalna pelvina limfadenektomija pred radikalno radiokemoterapijo ni priporo ena, razen ob radikalnem kirurškem zdravljenju kot alternativi radiokemoterapiji. Priporo ena je paraaortna limfadenektomija do spodnje mezenteri ne arterije ob slikovno negativnih bezgavkah. Možna je tudi korist od odstranitve patoloških paraaortnih bezgavk. Ob radikalni radiokemoterapiji RMV je kot alternativni kirurški pristop možna odstranitev poveanih/patoloških bezgavk. Terapevtski u inek odstranitve patoloških bezgavk ob ponovitvi bolezni ni jasen. Tudi v novih smernicah ESGO-ESTRO-ESP pelvi na in paraaortna limfadenektomija ostajata pomemben del kirurškega zdravljenja bolnic z rakom materni nega vratu. 65 Slika 1: Pelvi na limfadenektomija Slika 2: Paraaortna limfadenektomija Literatura: 1. Novak, Franc (1978). Surgical Gynecologic Techniques. Padova: Piccini (Evropa in svet) in J. Wiley (ZDA in Kanada). 2. Kobal, Borut, Vloga laparoskopije pi zgodnjih oblikah materni nega vratu. Zdrav Vestn 2009: 78.1-49-52. 3. Dekindt C, Stoeckle E, Thomas L, Floquet A, Kind M, Brouste V, et al. Laparoscopic interiliacal lymphadenectomy in cancer of the uterine cervix. Still the gold standard? A propos lymph node recurrences in 190 treated patients. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2005, 34: 473–80. 4. Postopki za obravnavo bolnic z rakom materni nega vratu v Sloveniji, Ljubljana 2012. 5. Cervical cancer, Pocket guidelines, guidelines.esgo.org. 6. David Cibula et. all, ESGO – ESTRO – ESP, Guidelines for the Managment of Patients With Cervical Cancer, International Journal of Gynecological Cancer, Volume 28, Number 4, May 2018. 66 Ohranjanje rodne sposobnosti pri raku materni nega vratu Iztok Taka , Nejc Kozar Rak materni nega vratu se v približno 40 odstotkih pojavi pri ženskah v rodnem obdobju, kar je v zadnjih desetletjih vodilo v pove ano zanimanje za konservativne na ine zdravljenja, zlasti v primerih zgodnje bolezni. Trenutno je najve pozornosti namenjene kirurškemu zdravljenju, ki ohranja organe, kot sta konizacija in trahelektomija, v povezavi z laparoskopsko limfadenektomijo. Poleg tega se pojavljajo tudi poskusi neoadjuvantne kemoterapije za zmanjšanje ve jih tumorjev pred operativnim posegom z namenom ohranjanja rodne sposobnosti, vendar se tovrstni posegi trenutno opravljajo le v redkih centrih. V Sloveniji uporabljamo priporo ila Evropskega združenja za ginekološko onkologijo, Evropskega združenja za radioterapijo in Evropskega združenja za patologijo (ESGO-ESTRO-ESP), ki služijo kot osnovna navodila in postopki, potrebni za zdravljenje z namenom ohranjanja rodne sposobnosti. Trenutni standard v zdravljenju raka materni nega vratu v zgodnjih stadijih FIGO (do IB1) še vedno ostaja radikalna histerektomija s pelvi no limfadenektomijo ob limfovaskularni invaziji. Za ohranjanje rodne sposobnosti so primerne bolnice v reproduktivnem obdobju z zgodnjo boleznijo (stadij IA1 ali IB1), z majhno verjetnostjo ponovitve bolezni (velikost tumorja 2 cm, manj kot 10 mm stromalne invazije in 67 brez zasevkov v bezgavkah). Limfovaskularna invazija je sicer dejavnik tveganja za ponovitev bolezni v bezgavkah, vendar sama zase ne prestavlja absolutne kontraindikacije za ohranitev rodne sposobnosti. Stadij IA1 in IA2, N0, brez limfovaskularne invazije Pri zdravljenju mikroskopskih tumorjev je konizacija prva izbira tako za diagnosti ne kot kurativne namene. e so pri konizaciji doseženi robovi v zdravo, lahko ta pomeni tudi dokon no zdravljenje. Rezultati kažejo, da pri bolnicah, starih ve kot 40 let, pri tovrstni bolezni ni bilo razlik v preživetju, e so bile zdravljene samo s konizacijo, trahelektomijo ali histerektomijo. V poštev pride tudi enostavna trahelektomija. Stadij IA1 in IA2, N0, z limfovaskularno invazijo Bolnice z rakom materni nega vratu stadija IA1 in IA2 z limfovaskularno invazijo v reproduktivnem obdobju so lahko kandidatke za ohranitev rodne sposobnosti. V poštev pride radikalna trahelektomija tip A, opcijsko pa tudi enostavna trahelektomija ali konizacija. e gre pri njih za pove ano tveganje za razširjenost bolezni v bezgavkah, je smiselno opraviti disekcijo pelvi nih bezgavk oziroma biopsijo varovalne bezgavke, nekateri avtorji opisujejo tudi paraaortno limfadenektomijo. Stadij IB1 Pri stadiju IB1 je obi ajna izbira zdravljenja radikalna kirurgija. 68 Za ohranitev rodne sposobnosti je možna oblika zdravljenja tudi radikalna trahelektomija z disekcijo pelvi nih bezgavk oziroma biopsijo varovalne bezgavke. Podatki kažejo, da tumorji, ve ji od 2 cm, lahko pomembno pove ajo tveganje za ponovitev bolezni, zato tovrstno zdravljenje ni priporo ljivo in se trenutno opravlja le v raziskovalne namene. Napredovala bolezen Pri napredovali bolezni je izbira zdravljenja radikalna radioterapija s so asno kemoterapijo, kar vodi v izgubo rodne sposobnosti. Pojavljajo se poskusi neoadjuvantne kemoterapije s konservativnim kirurškim posegom. Pri karcinomih, ve jih od 2 cm (v primeru negativnih pelvi nih bezgavk), pride v poštev za etek zdravljenja z neoadjuvantno kemoterapijo z namenom zmanjšanja velikosti tumorja pod 2 cm, kar omogo a poznejšo ohranitveno operacijo (trahelektomija). Leta 2015 je bila objavljena raziskava, ki je pokazala, da zdravljenje z neoadjuvantno kemoterapijo pri velikosti tumorja, ve jega od 2 cm, pri ve ini (89 %) bolnic omogo a ohranitev rodne sposobnosti, saj jih je po zaklju enem zdravljenju zanosilo 31 odstotkov, bolezen pa se je ponovila pri 8 odstotkih. 12 V zadnjem tovrstnem lanku je opisanih 86 tovrstnih primerov, kjer so opažali živorojene otroke pri 40 odstotkih bolnic, pri emer je bilo 30 odstotkov prezgodnjih porodov. Zdravljenje z namenom ohranitve rodne sposobnosti se lahko izvaja le v specializiranih ginekološko-onkoloških centrih, ki imajo izkušnje s tovrstnim zdravljenjem. Pred za etkom zdravljenja morajo 69 imeti bolnice možnost posveta z ginekologi, usmerjenimi v reprodukcijo. Po zaklju enem zdravljenju je potreben reden in skrben nadzor. Literatura 1. Sonoda Y, Abu-Rustum NR, Gemignani ML et al. A fertility-sparing alternative to radical hysterectomy: How many patients may be eligible? Gynecol Oncol 2004;95:534–8. 2. Tomao F, Corrado G, Peccatori FA et al. Fertility-Sparing Options in Young Women with Cervical Cancer. Curr. Treat Options Oncol 2016;17:1–18. 3. Cibula D, Pötter R, Planchamp F et al. The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology guidelines for the management of patients with cervical cancer. Int J Gynecol Cancer. 2018;28(4):641–655. 4. Shim S, Lim MC, Kim HJ et al. Can simple trachelectomy or conization show comparable survival rate compared with radical trachelectomy in IA1 cervical cancer patients with lymphovascular space invasion who wish to save fertility ? A systematic review and guideline recommendation. PloS One. 2018;13(1):1– 13. 5. Wright JD, Nathavithrana R, Lewin SN. Fertility-Conserving Surgery for Young Women With Stage IA1 Cervical Cancer Safety and Access. Obstet Gynecol. 2010; 115: 585–90. 6. Sonoda K, Yahata H, Okugawa K et al. Value of Intraoperative Cytological and Pathological Sentinel Lymph Node Diagnosis in Fertility-Sparing Trachelectomy for Early-Stage Cervical Cancer. Oncol 2018;94:92–8. 7. Zigras T, Lennox G, Willows K, Covens A. Early Cervical Cancer: Current Dilemmas of Staging and Surgery. Curr. Oncol. Rep. Current Oncology Reports 2017;19(8): 51. 70 8. Koh W-J, Greer BE, Abu-Rustum NR, Apte SM, Campos SM, Cho KR, et al. Cervical Cancer, Version 2.2015. J Natl Compr Canc Netw United States; 2015;13:395–404. 9. Zhang Q, Li W, Kanis MJ et al. Oncologic and obstetrical outcomes with fertility-sparing treatment of cervical cancer: a systematic review and meta- analysis. Oncotarget. 2017;8:46580–92. 10. Wang J, Wang T, Yang Y, Chai Y, Shi F, Liu Z. Patient age, tumor appearance and tumor size are risk factors for early recurrence of cervical cancer. Mol Clin Oncol. 2014;363–6. 11. Ramirez PT, Pareja R, Rendón GJ, Millan C, Frumovitz M, Schmeler KM. Management of low-risk early-stage cervical cancer: Should conization, simple trachelectomy, or simple hysterectomy replace radical surgery as the new standard of care? Gynecol Oncol. 2014;132:254–9. 12. Pareja R, Rendón GJ, Vasquez M, Echeverri L, Sanz-Lomana CM, Ramirez PT. Immediate radical trachelectomy versus neoadjuvant chemotherapy followed by conservative surgery for patients with stage IB1 cervical cancer with tumors 2cm or larger: A literature review and analysis of oncological and obstetrical outcomes. Gynecol Oncol. 2015;137:574–80. 71 Pooperativno obsevanje pri raku materni nega vratu Helena Barbara Zobec Logar Cilj zdravljenja raka materni nega vratu je ozdravitev s im manj stranskih u inkov zdravljenja. Vsako kombinirano zdravljenje pomeni dodatne stranske u inke, zato je odlo itev za dopolnilno pooperativno obsevanje treba skrbno pretehtati. Radikalno obsevanje ima prednost pred pooperativnim obsevanjem v primerih, ko se že vnaprej pri akuje, da bo operaciji sledilo še dopolnilno zdravljenje z obsevanjem. Glede na dejavnike tveganja je dopolnilno obsevanje (pooperativna radioterapija) lahko kombinirano s so asno kemoterapijo (pooperativna kemoradioterapija). Posebno entiteto predstavlja obsevanje po operaciji raka materni nega vratu v primeru ostanka bolezni. Pooperativna radioterapija Dejavniki tveganja, ki narekujejo uporabo pooperativne radioterapije so velikost tumorja, limfovaskuarna invazija (LVI) in globina invazije v stromo. Ve je tveganje za ponovitev bolezni je pri tumorjih velikosti 4 cm ali ve , prisotni LVI in globoki invaziji v zunanjo polovico oziroma tretjino strome materni nega vratu. V primeru prisotnosti 2 od 3 dejavnikov tveganja se priporo a pooperativno obsevanje. e je bil operativni poseg poseg v teh primerih optimalen (radikalni tip histerektomije po Querleu-Morrowi klasifikaciji), je alternativna 72 možnost tudi opazovanje. Med dejavniki tveganja za ponovitev bolezni se omenjajo tudi neploš atoceli ni histološki tipi tumorja, denimo adenokarcinom, in stopnja diferenciacije tumorja. Randomizirane raziskave in metaanalize niso potrdile vpliva pooperativnega obsevanja na preživetje, zmanjša pa se možnost za ponovitev bolezni. Pooperativno obsevanje povzro a ve stranskih u inkov zdravljenja, a so ti redki in statisti no nezna ilni. Pooperativna kemoradioterapija Dejavniki tveganja, ki narekujejo uporabo pooperativne kemoradioterapije so pozitivne bezgavke, pozitiven ali bližnji (< 3 mm ) varnostni rob in zajetost parametrijev. So asna kemoterapija je indicirana v primeru makroskopsko ali mikroskopsko pozitivne ene ali ve bezgavk (pT1mi). Dodatek kemoterapije k obsevanju vpliva na podaljšanje celokupnega preživetja pri teh bolnicah, po podatkih iz literature tudi do 10 odstotkov v 5 letih. Kot citostatik se uporablja cisplatin enkrat tedensko v dozi 40 mg/m 2 . e se s preiskavami pred operacijo potrdi zajetost parametrijev, je namesto operacije smiseln pristop k zdravljenju radikalna kemoradioterapija. Osnove pooperativne radioterapije Obsevanje poteka na linearnem pospeševalniku. V klini ni tar ni volumen so zajete naslednje strukture: zgornja tretjina nožnice, ki zajema krn nožnice z najmanj 3-centimetrskim robom v nožnici, pripadajo e paravaginalno tkivo, brazgotina v parametrijih, bezgav ne lože 73 (obturatorna, ob notranji, zunanji in skupni iliakalni arteriji, v primeru zajetosti strome tudi presakralne bezgavke, glede na nivo pozitivnih bezgavk tudi paraaortne bezgavke). Uporablja se intenzitetno modulirajo a (IMRT) ali volumetri no modulirajo a (VMAT) tehnika obsevanja, ki omogo a nižjo dozo na kriti ne organe, kot so gastrointestinalni organi in kostni mozeg, kar omogo a boljšo toleranco ob uporabi so asne kemoterapije. Obi ajno je predpisana doza 45 do 50 Gy. V primeru makroskopskega ostanka bolezni ali preboja prek bezgav ne kapsule (ECE) so potrebne ve je obsevalne doze (54 do 60 Gy). Brahiterapija se kot dopolnilno obsevanje uporablja redko, predvsem pri ostanku tumorja v krnu nožnice. Dopolnilna radioterapija po operaciji raka materni nega vratu brez ostanka bolezni (R0 resekcija) ni potrebna pri stadiju pT1a1, LVI+/– in stadiju pT1a2, LVI– . V stadiju pT1a2, LVI+, pT1b1 in pT2a1 se glede pooperativne radioterapije odlo amo glede na prisotnost dejavnikov tveganja. V primeru slu ajno odkrite bolezni z operacijo (okultna bolezen) veljajo enaka na ela dopolnilnega zdravljenja z obsevanjem kot pri predhodno znani bolezni. Za vse druge stadije velja, da se skušamo izogniti uporabi dveh ali ve radikalnih zdravljenj, zato je osnovno zdravljenje stadijev T1b2T4a N0/1 radikalna kemoradioterapija. Literatura 1. D. Cibula, R Potter, F. Planchamp, E. Avall-Lundqvist, D. Fischerova, C. Haie Meder, C. Kohler, F. Landoni, S. Lax, J. C. Lindegaard, U.Mahantshetty , P. 74 Mathevet, W. G. McCluggage, M. McCormack, R. Naik, R. Nout, S. Pignata, J. Ponce, D. Querleu, F. Ras, MRR. The European society of gynaecological oncology/European society for radiotherapy and oncology/European society of pathology guidelines for the managent of patients with cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2018;28:641–55. doi:10.1097/IGC.0000000000001216. 2. Rogers L, Shun S, Siu N, Luesley D, Bryant A, Dickinson HO. Radiotherapy and chemoradiation after surgery for early cervical cancer Europe PMC Funders Group. Cochrane Database Syst Rev 2012:CD007583. doi:10.1002/14651858.CD007583.pub3. 3. Carballo N, González-cortijo L, González-martín A, Rojo A, Chiva L. Indications for adjuvant radiotherapy treatment after surgery and novel modalities for treatment. Gynecol Oncol 2008;110:41–4. doi:10.1016/j.ygyno.2008.07.009. 4. Small W, Mell LK, Anderson P, Creutzberg C, De J, Santos L, et al. Consensus guidelines for the delineation of the clinical target volume for intensity modulated pelvic radiotherapy in the postoperative treatment of endometrial and cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;1:428–34. doi:10.1016/j.ijrobp.2007.09.042. 5. Gemer O, Arie A Ben, Levy T, Gdalevich M, Lorian M, Barak F, et al. Lymphvascular space involvement compromises the survival of patients with stage I endometrial cancer : Results of a multicenter study. Eur J Surg Oncol 2007;33:644–7. doi:10.1016/j.ejso.2007.01.009. 75 Radikalno obsevanje raka materni nega vratu Barbara Šegedin, Manja Kobav Pri bolnicah z lokalno in lokoregionalno napredovalim rakom materni nega vratu (stadij FIGO IB2, IIA2, IIB, IIIA, IIIB in IVA) je radikalno obsevanje terapija izbora. Standardno zdravljenje pri teh bolnicah je radikalna teleradioterapija s so asno kemoterapijo, ki jima sledi adaptivna brahiradioterapija, temelje a na MR-posnetkih (slika 1). Slika 3: Shema radikalnega obsevanja bolnic z lokalno/lokoregionalno napredovalim rakom materni nega vratu. Z vijoli asto barvo je ozna ena tedenska aplikacija so asne kemoterapije. TRT = teleradioterapija, BRT = brahiradioterapija Kandidatke za radikalno obsevanje so tudi bolnice z zgodnjim stadijem bolezni, ki niso kandidatke za radikalno operacijo ali operacijo odklonijo. 1,2 Zdravljenje z operacijo ali obsevanjem je pri teh bolnicah enako uspešno, druga ne pa so posledice zdravljenja. Izvedena je bila le ena randomizirana raziskava, ki je primerjala operacijo in obsevanje pri 343 bolnicah z rakom materni nega vratu stadija FIGO IB do IIA. Petletno celokupno preživetje in preživetje brez bolezni je bilo v obeh 76 skupinah 83- oziroma 74-odstotno. Kar dve tretjini bolnic v kirurški roki sta bili zaradi prisotnih dejavnikov tveganja po operaciji zdravljeni z dopolnilnim obsevanjem. Do ponovitve bolezni je prišlo pri 25 odstotkih operiranih in 26 odstotkih obsevanih bolnic. Zapleti so bili v kirurški roki zna ilno pogostejši kot v radioterapevtski roki (28 % proti 12 %, p = 0,0004). Teleradioterapija Pri zdravljenju z radikalno teleradioterapijo v tar ni volumen vklju imo primarni tumor, materni ni vrat v celoti, maternico, parametrije, sakrouterina ligamenta, nožnico 2 do 3 cm pod spodnjim robom tumorja, patološke bezgavke ter bezgav ne regije, kjer lahko pri akujemo mikroskopske zasevke. Bolnice obsevamo na linearnem pospeševalniku s tehniko intezitetno moduliranega obsevanja (ang. intensity modulated radiotherapy – IMRT) ali volumetri no lo no moduliranega obsevanja (ang. volumetric modulated arc therapy – VMAT). Uporaba sodobnih obsevalnih tehnik v primerjavi s tehniko štirih polj omogo a zmanjšanje doze na zdrava tkiva v okolici in zato manj akutnih hematoloških in poznejših gastrointestinalnih posledic obsevanja. Bolnice obsevamo z dozo 45 do 50,4 Gy v dnevnih odmerkih po 1,8 do 2 Gy, 5-krat tedensko. Patološke bezgavke obsevamo s tehniko simultanega integriranega dodatka doze v višini 10 do 15 Gy. Rezultati randomiziranih klini nih raziskav so potrdili, da dodatek so asne kemoterapije v primerjavi zgolj z obsevanjem zmanjša tveganje za smrt za 30 do 50 odstotkov. Vse raziskave so potrdile, da mora kemoterapija 77 temeljiti na derivatih platine. Leta 2008 so bili objavljeni rezultati metaanalize, ki so potrdili, da s so asno radiokemoterapijo dosežemo 6- odstotno absolutno izboljšanje 5-letnega celokupnega preživetja, zmanjšamo tveganje za lokalno in oddaljeno ponovitev bolezni ter izboljšamo preživetje brez bolezni v primerjavi zgolj z obsevanjem. Standardna shema so asne kemoterapije je cisplatin 40 mg/m 2 enkrat tedensko. Brahiterapija V brahiradioterapiji raka materni nega vratu pri manjših tumorjih zadostuje uporaba intrakavitarne tehnike, pri obsežnih tumorjih z infiltracijo parametrijev pa je treba uporabiti kombinirano intrakavitarno/intersticijsko tehniko. Intrakavitarni del aplikatorja je sestavljen iz intrauterine sonde ustrezne dolžine in obro ka s kapico za igle, ki se tesno prilega porciji oziroma tumorju na materni nem vratu. Skozi kapico obro ka lahko v parametrije vstavimo intersticijske igle in tako obsevamo tudi velike tar ne volumne z dovolj visoko dozo, ne da bi jo zvišali na kriti ne organe v neposredni bližini. (slika 4) Slika 4: T2-obtežene MR-slike bolnice z rakom materni nega vratu stadija FIGO 78 IIIB z vstavljenim aplikatorjem v paratranverzalni (A) in parakoronarni (B) ravnini. Vidna je obsežna infiltracija parametrijev obojestransko (modre puš ice). Vidna je intrauterina sonda (bela puš ica) ter igle v levih parametrijih (rumene puš ice). Rezultati zdravljenja Sodobne obsevalne tehnike, ki vkljuujejo adaptivno brahiradioterapijo (IGABT), temelje o na MR-slikanju, so izboljšale lokalno kontrolo in preživetje bolnic z lokalno napredovalim rakom materni nega vratu ob zmanjšanju stranskih u inkov obsevanja. Z uporabo 3D-slikovnih metod in izdelavo optimiziranega obsevalnega na rta ob brahiradioterapiji lahko pove amo dozo v tar nem volumnu ob znižanju doze na kriti ne organe. V francoski prospektivni raziskavi STIC je bilo v primerjavi s standardno 2D-tehniko brahiradioterapije stranskih u inkov visoke stopnje (G 3) po IGABT 50 odstotkov manj. V najve ji retrospektivni raziskavi retroEMBRACE so bili 3-letna lokalna kontrola, regionalna kontrola in preživetje bolnic, zdravljenih s teleradioterapijo in IGABT, 91-, 87- in 74-odstotni, pri emer je imelo tri etrtine v raziskavo vklju enih bolnic rak materni nega vratu v stadiju FIGO IIB do IVA, 40 odstotkov bolnic pa je imelo bolezen v regionalnih bezgavkah. Pogostost poznih posledic obsevanja visoke stopnje (G 3) je bila po 5 letih 5-, 7- in 5-odstotna za mehur, gastrointestinalni trakt in nožnico. V monoinstitucionalnih serijah je po uvedbi IGABT opisano zmanjšanje lokoregionalnih ponovitev bolezni za 65 do 70 odstotkov v primerjavi s histori nimi tehnikami. Lokalna kontrola je 95- do 100- 79 odstotna pri tumorjih stadija FIGO IB do IIB in 85- do 90-odstotna pri tumorjih stadija FIGO IIIB do IVA oziroma tumorjih z nižjim stadijem in slabim odgovorom na teleradioterapijo. Lokalna kontrola je zna ilno boljša pri skupni dozi > 85 Gy na HR CTV, izid zdravljenja pa je slabši pri daljšem trajanju zdravljenja (ang. overall tretment time – OTT) in ve jem volumnu tumorja ob brahiradioterapiji. Literatura: 1. Landoni F, Maneo A, Colombo A et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet 1997; 350 : 535–40. 2. Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron J-J, Meertens H, Limbergen E Van. The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy. 1st edition. (Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron J-J, Meertens H, Limbergen E Van, eds.). Bruselj: ESTRO; 2002. 3. Brixey CJB, Roeske JCR, Lujan AEL, Yamada DY, Rotmensch JR, Mundt AJM. Impact of intensity-modulated radiotherapy on acute hematologic toxicity in women with gynecologic malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54 : 1388–96. 4. Mundt AJ, Mell LK, Roeske JC. Preliminary analysis of chronic gastrointestinal toxicity in gynecology patients treated with intensity-modulated whole pelvic radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56 : 1354–60. 5. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. J Clin Oncol 2008; 26 : 5802–12. 6. Charra-Brunaud C, Harter V, Delannes M et al Impact of 3D image-based PDR brachytherapy on outcome of patients treated for cervix carcinoma in France : Results of the French STIC prospective study. Radiother Oncol 2012; 103 : 305– 13. 80 7. Sturdza A, Pötter R, Fokdal LU, Šegedin B et al. Image guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer: Improved pelvic control and survival in RetroEMBRACE, a multicenter cohort study. Radiother Oncol 2016; 120 : 428- 33. 8. Pötter R, Georg P, Dimopoulos JC et al. Clinical outcome of protocol based image (MRI) guided adaptive brachytherapy combined with 3D conformal radiotherapy with or without chemotherapy in patients with locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2011; 100 : 116–23. 9. Lindegaard J, Tanderup K, Nielsen SK, Haack S, Gelineck J. MRI-guided 3D optimization significantly improves DVH parameters of pulsed-dose-rate brachytherapy in locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 71: 756–64. 10. Tanderup K, Fokdal LU, Sturdza A et al. Effect of tumor dose, volume and overall treatment time on local control after radiochemotherapy including MRI guided brachytherapy of locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2016; 120 : 441–6. 81 Sistemsko zdravljenje raka materni nega vratu Erik Škof Za zdaj se sistemsko zdravljenje s kemoterapijo v sklopu dopolnilnega (adjuvantnega) sistemskega zdravljenja ne priporo a. Leta 2011 je bila objavljena prospektivna randomizirana klini na raziskava tretje faze, ki je sicer pokazala zna ilno boljše 3-letno preživetje brez ponovitve bolezni (74 % proti 65 %) in boljše 3-letno celokupno preživetje (HR 0,68; p = 0,0224) bolnic, ki so po zaklju enem zdravljenju z radiokemoterapijo prejele še dva cikla dopolnilne kemoterapije, v primerjavi z bolnicami, ki dopolnilne kemoterapije niso prejele. Vendar je bilo v skupini bolnic, ki so bile zdravljene z dopolnilno kemoterapijo, zna ilno ve resnih neželenih u inkov stopnje 3 ali 4 (86 % proti 46 %; p < 0,001) kot pri bolnicah, ki te niso prejele. Priporo amo vklju itev v klini ne raziskave. Trenutno potekata dve klini ni raziskavi, ki bosta odgovorili na vprašanje o vlogi sistemske kemoterapije v sklopu dopolnilnega zdravljenja bolnic z rakom materni nega vratu – raziskava OUTBACK in raziskava EMBRACE 2. Zdravljenje s predoperativno (neoadjuvantno) kemoterapijo prav tako ni priporo eno kot standardno zdravljenje, saj je ve ja verjetnost za ponovitev bolezni kot pri standardnem zdravljenju z radiokemoterapijo. V poštev pride le, e primarno zdravljenje z radioterapijo (ali radiokemoterapijo) ni možno oziroma bi se mu želeli izogniti (denimo želja po ohranitvi plodnosti ali zdravljenje raka v nose nosti). Namen 82 predoperativne kemoterapije je zmanjšanje tumorja, ki bi omogo ilo radikalno kirurško zdravljenje. S tem se skušamo izogniti zdravljenju z obsevanjem, ki je teratogeno za plod, pri bolnici pa povzro i trajno izgubo plodnosti. Tovrstno zdravljenje se izvaja le v terciarnih centrih v sklopu multidisciplinarnega onkološkega zdravljenja, v katerega so vklju eni ginekolog porodni ar, ginekolog onkolog, radioterapevt onkolog, internist onkolog in patolog. Sistemsko zdravljenje pride v poštev pri primarno metastatski bolezni ali ponovitvi bolezni, kadar lokalno zdravljenje z operacijo in/ali obsevanjem ni mogo e. Gre za paliativno zdravljenje. Uporabljamo kemoterapijo na osnovi platine (kombinacijo paklitaksela in karboplatina), ki ji obi ajno priklju imo tar no zdravilo bevacizumab. Bevacizumab je zaviralec rastnega dejavnika za nastanek žil (zaviralec VEGF), ki v kombinaciji s kemoterapijo izboljša objektivni odgovor na zdravljenje (48 % proti 36 %), zna ilno podaljša preživetje brez napredovanja bolezni (8 mesecev proti 6 mesecev) in zna ilno podaljša celokupno preživetje (17 mesecev proti 13 mesecev). Dodatek bevacizumaba je povezan z ve jim deležem neželenih u inkov (arterijska hipertenzija, trombembolini zapleti, osteomuskularne bole ine, fistule), zato se o takšnem zdravljenju odlo amo individualno. Pri bolnicah z metastatskim rakom materni nega vratu, pri katerih pride po zaklju enem sistemskem zdravljenju do nadaljnjega napredovanja bolezni, nimamo dokazov, da bi bila ponovna uvedba zdravljenja s kemoterapijo bolj u inkovita od dobrega podpornega (simptomatskega) zdravljenja. Zaradi tega se za ponovno zdravljenje s 83 kemoterapijo odlo imo le redko, predvsem v primeru, da je od zaklju ka zdravljenja minilo leto dni ali ve in da stanje bolnice to dopuš a. V poštev pride ponovno kombinacija na osnovi platine ali kemoterapija v monoterapiji (s karboplatinom, docetakselom, gemcitabinom itd.). Verjetnost odgovora na ponovno zdravljenje s kemoterapijo je majhna (< 10 %), trajanje odgovora pa kratko (2 do 4 mesece). Literatura 1. Dueñas-González A, ZarbáJJ, Patel F et al. Phase III, open-label, randomized study comparing concurrent gemcitabine plus cisplatin and radiation followed by adjuvant gemcitabine and cisplatin versus concurrent cisplatin and radiation in patients with stage IIB to IVA carcinoma of the cervix. J Clin Oncol 2011; 29: 1678–85. 2. A Phase III Trial of Adjuvant Chemotherapy Following Chemoradiation as Primary Treatment for Locally Advanced Cervical Cancer Compared to Chemoradiation Alone: The OUTBACK Trial. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01414608. 3. Image guided intensity modulated External beam radiochemotherapy and MRI based adaptive BRAchytherapy in locally advanced CErvical cancer – EMBRACE study. https://www.embracestudy.dk/Public/ 4. Gupta S, Maheshwari A, Parab P et al. Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Radical Surgery Versus Concomitant Chemotherapy and Radiotherapy in Patients With Stage IB2, IIA, or IIB Squamous Cervical Cancer: A Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol 2018. JCO2017759985. doi: 10.1200/JCO.2017.75.9985. 5. Cibula D, Pötter R, Planchamp F et al. The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology Guidelines for the Management of Patients With Cervical Cancer. Int J Gynecol Cancer 2018; 28: 641–55. 84 6. Pareja R, Rendón GJ, Vasquez M, Echeverri L, Sanz-Lomana CM, Ramirez PT. Immediate radical trachelectomy versus neoadjuvant chemotherapy followed by conservative surgery for patients with stage IB1 cervical cancer with tumors 2cm or larger: A literature review and analysis of oncological and obstetrical outcomes. Gynecol Oncol 2015; 137: 574–80. 7. Tewari KS, Sill MW, Long HJ 3rd et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 2014; 370: 734–43. 8. Moore DH, Tian C, Monk BJ, Long HJ, Omura GA, Bloss JD. Prognostic factors for response to cisplatin-based chemotherapy in advanced cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2010; 116: 44–9. 9. Garcia AA, Blessing JA, Vaccarello L, Roman LD; Gynecologic Oncology Group Study Phase II clinical trial of docetaxel in refractory squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. Am J Clin Oncol 2007; 30: 428–31. 10. Schilder RJ, Blessing JA, Morgan M, Mangan CE, Rader JS. Evaluation of gemcitabine in patients with squamous cell carcinoma of the cervix: a Phase II study of the gynecologic oncology group. Gynecol Oncol 2000: 76: 204–7. 11. Weiss GR, Green S, Hannigan EV et al. A phase II trial of carboplatin for recurrent or metastatic squamous carcinoma of the uterine cervix: a Southwest Oncology Group study. Gynecol Oncol 1990; 39: 332–6. 85 Primerjava laparoskopskega in klasi nega kirurškega zdravljenja bolnic na OI Ljubljana – izkušnje medicinskih sester Katja Kolenc Mokotar, Simona Kav i Možnost rednih odvzemov brisov materni nega vratu na ginekoloških pregledih in delovanje državnega presejalnega programa ZORA omogo a odkrivanje predrakavih sprememb na materni nem vratu. Medicinske sestre na Onkološkem inštitutu Ljubljana se le še redko sre amo z neko uveljavljeno konizacijo, saj v ospredje prihajajo sodobni kirurški pristopi. Ti omogo ajo kakovostno obravnavo bolnic, ki obsega krajši as operacije, hitrejše pooperativno okrevanje in s tem krajšo ležalno dobo ter hitrejše vklju evanje v vsakdanje življenje. Laparoskopska tehnika poleg drugih prednosti onkološkim bolnicam omogo a, da se za nejo hitreje zdraviti z radio- ali kemoterapijo. Predoperativna priprava bolnic na kirurškem oddelku Onkološkega inštituta Ljubljana, ki bodo operirane s klasi no metodo, in tistih, ki bodo operirane laparoskopsko, se bistveno ne razlikuje. Za ne se takrat, ko se kirurg in bolnica odlo ita za operacijo ter obsega »informiranje pacienta, vzpostavljanje zaupnega odnosa, spoštovanje dostojanstva, spodbujanje izražanja ob utij, empati en odnos in podporo ter ugotavljanje pacientovih potreb in pomo pri njihovem zadovoljevanju«. 86 Pred operativnim posegom v splošni anesteziji potrebuje bolnica anesteziološki pregled, ki vklju uje obravnavo zdravstvenega stanja na podlagi posnetka EKG, od itka rentgena plju in do meseca dni starih laboratorijskih izvidov krvi. Bolnico o datumu sprejema za ginekološko operacijo obvestimo telefonsko najve teden dni vnaprej. Na rtovani sprejemi so v dopoldanskem asu na dan pred kirurškim posegom. Administrativni sprejem nadaljujemo z negovalno anamnezo, s katero ob empati nem komuniciranju pridobimo podatke o socialnem statusu bolnice, zdravilih, ki jih prejema, o alergijah ter ugotavljamo negovalne probleme po 14 osnovnih življenjskih aktivnostih po Virginii Henderson. Hkrati izvajamo prehransko presejanje, ocenjujemo nevarnost za padec in možnost za nastanek razjed zaradi pritiska. Z zbranimi podatki omogo amo kakovostno zdravstveno nego ter prijaznejše in varnejše bolnišni no okolje. Dan sprejema vklju uje tudi predoperativno pripravo revesnega trakta po naro ilu zdravnika glede na obseg ginekološke operacije. Ob tem bolnica prejme kosilo in ve erjo z dieto brez vlaknin. Na jutro pred operativnim posegom se bolnica oprha. Sledi odstranjevanje dlak s kirurškim brivnikom z izmenljivim nastavkom za enkratno uporabo po shemi britja za ginekološke operacije. e gre za poseg, ki bo trajal ve kot 2 uri, bolnici na noge namestimo elasti ne povoje, kar za ve ino laparoskopskih posegov ni potrebno. Pooperativna zdravstvena nega vklju uje intenzivni nadzor življenjskih funkcij bolnice na monitorju ter vsaj vsakourno opazovanje rane ter koli ine in vsebine vseh izlo kov po vstavljenih katetrih in 87 drenih. Ob tem merimo bole ino z vizualno analogno skalo. Za prepre evanje pojava strdkov 8 ur po operativnem posegu pod kožo vbrizgamo odmerek nizkomolekularnega heparina. Na dan operacije ve ina operirank po laparoskopskem posegu dobi ve erjo brez vlaknin in ob tem nima težav, medtem ko klasi no operirane ginekološke bolnice prejmejo enteralne napitke in pijejo vodo ali aj ve krat po požirkih. Bole ine pri laparoskopski metodi so blage in slabost ali bruhanje je redko. Vstajanje operirankam odsvetujemo. Jutranja omotica ali slabotnost je možna po ginekoloških posegih in navadno izzveni po zajtrku. Dan se na oddelku za ne z jutranjo nego. Bolnicam pomagamo pri osebni higieni in v sklopu anogenitalne nege po potrebi opravimo sterilno ginekološko umivanje. Glede na tip operacije in zmožnost bolnice se odlo imo za stopnjo pomo i pri osebni higieni. Bolnice po odprti operaciji na trebuhu potrebujejo posteljno kopel, laparoskopsko operirane pa pospremimo do kopalnice. Odstranitev urinskega katetra in drenažnih cevk je zgodnejša pri ginekoloških operacijah z laparoskopsko metodo, kar omogo a lažje gibanje v asu hospitalizacije in aktivnejši povratek k samostojnosti. Ob odhodu iz kirurškega oddelka bolnice prejmejo odpustno pismo in navodila v zvezi z jemanjem zdravil, oskrbe operativne rane, seznam najpogostejših morebitne pooperativnih zapletov in ravnanje v takšnih primerih, navodila glede aplikacije nizkomolekularnega heparina v domaem okolju, navodila za izvajanje fizine aktivnosti, prehranjevanja in telesne higiene. 88 Operacija pri ve ini ljudi vzbuja strah in negotovost, kar je upravi eno pri akovati, kadar gre za medicinsko diagnozo rak. Sodobno kirurško zdravljenje vodi v hitro obravnavo ginekoloških bolnic tudi v onkologiji. Ob tem ne smemo pozabiti na zadovoljstvo in motiviranost bolnic ob zagotavljanju zadostne psihološke podpore, podajanju informacij in zdravstveno-vzgojnem delovanju ter z nasmehom spodbujati njihovo zaupanje v zdravstveno oskrbo. Literatura: 1. Andonova M (2009). Predoperativna priprava in pooperativni nadzor. Revija Vita št. 70, Ginekologija. Laparoskopija. 2. Kaligari L, Ostrožnik V, Petrlin K et al (2012). Zdravstvena vzgoja o pripravi kirurških pacientov na operativni poseg - standard Dejavnosti zdravstvene nege in oskrbe št. SZN – 110. Ljubljana: Onkološki inštitut. 3. Kav i S, Knafelc JN, uri S (2013). Priprava operativnega polja - odstranjevanje dlak poseg - standard Dejavnosti zdravstvene nege in oskrbe št. SZN – 109. Ljubljana: Onkološki inštitut. 4. Kobal B, Pucelj RM (2009). Vloga laparoskopije v ginekološki onkologiji. Revija Vita št. 70, Ginekologija. Laparoskopija. 5. Kobal B, Rakar S, Omahen A et al (2003). Primerjava laparoskopskeg in klasi nega kirurškega zdravljenja bolnic z endometrijskim karcinomom. Zdrav vestn 2003; 72: Supl. II: 35–8. 6. Lewis SL, Dirksen SR, Heitkemper MM et al (2014). Medical-Surgical Nursing: Assessment and Management of Clinical Problems, 9th Edition. Missouri: Elsevier Mosby. 7. McCorkle R, Dowd M, Ercolano E (2009). Effects of a nursing intervention on quality of life outcomes in post-surgical women with gynecological cancers. Psycho-Oncology 18: 62–70. Dostopno na: 89 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/pon.1365 <07.05.2018> 8. Trstenjak U (2017). Vloga medicinske sestre pri psihi ni pripravi pacienta na operativni poseg. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Zdravstvena fakulteta. Dostopno na: https://repozitorij.uni-lj.si/Dokument.php?id=92885&lang=slv <20.04.2018> 9. Wright KN, Jonsdottir GM, Jorgensen S et al (2012). Costs and Outcomes of Abdominal, Vaginal, Laparoscopic and Robotic Hysterectomies. JSLS Oct-Dec; 16(4): 519–524. Dostopno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3558885/ <11.05.2018> 90 Vloga zdravstvene nege pri zdravljenju raka materni nega vratu z brahiradioterapijo Ana Isteni Za zagotavljanje u inkovite strokovne pomo i in podpore je treba poznati in razumeti, kako se ženske z rakom materni nega vratu soo ajo z zdravljenjem, kakšne strategije pri tem razvijejo in kako dojemajo zdravstveno nego in oskrbo med zdravljenjem z brahiradioterapijo. Kakovost življenja ginekoloških bolnic je najnižja v obdobju od postavitve diagnoze do zaklju ka zdravljenja. Zdravstvena nega nenehno vzpostavlja ravnovesje med tehnino zahtevnimi postopki brahioradioterapije (BRT), intenzivno zdravstveno nego, izobraževanjem in psihosocialno podporo bolnic z rakom materni nega vratu. Doživljanje stiske, nelagodja in bole ine sovpada s postopki vstavitve aplikatorja, strogim 24-urnim negibnim ležanjem, prostorsko izolacijo, izkušnja odstranjevanja aplikatorja pa je za številne najhujša. Incidenca in resnost problemov med obsevanjem nihata, kar je za medicinske sestre svojevrsten izziv pri na rtovanju in izvajanju zdravstvene nege teh bolnic. Pomembno je, da medicinske sestre negovalne probleme bolnic prepoznavajo in razumejo in jim posredujejo ustrezne informacije, glede na generacijske in intelektualne potrebe ter glede na fazo zdravljenja. 91 Bole ina Pri bolnicah se med BRT kljub neprekinjenemu protibole inskemu zdravljenju pogosto pojavlja prebijajo a bole ina, ki se izraža kot mo na peko a bole ina v križu in hud pritisk v spodnjem delu trebuha oziroma medenice, ki ga ob asno spremlja slabost. Omenjene težave so posledica draženja simpati nega aferentnega avtonomnega živ evja, do katerega pride med postopkom vstavljanja aplikatorja. Doživljanje boleine je prav gotovo povezano z doživljanjem stresa in neugodja med nepomi nim 24-urnim ležanjem, brez pravo asne in ustrezne intervencije pa stanje lahko postane nevzdržno. Pomembno je, da medicinska sestra nudi psihi no podporo bolnici, jo pou i o specifi nih simptomih razvijajo e se bole ine in ji pojasni, kako lahko najlažje oceni njeno jakost. Medicinska sestra izvaja nenehen nadzor nad psihofizi nim stanjem bolnice vklju no z vitalnimi funkcijami, jakostjo bole ine, jo ciljano opazuje in preverja položaj aplikatorja. Pripravi in aplicira predpisano kontinuirano intravenozno analgeti no terapijo ter glede na jakost bole ine še bolusne dodatke opioidnega analgetika in anksiolitik med samim obsevanjem ter pol ure pred na rtovanim odstranjevanjem aplikatorja. Tveganje nastanka razjede zaradi pritiska Glede na oceno ogroženosti zaradi operativnega postopka, terapevtske negibnosti med BRT in drugih dejavnikov tveganja (zunanje obsevanje, sistemsko konkomitantno zdravljenje, slabši prehranski status) je pri bolnicah med BRT treba opraviti še oceno ogroženosti za 92 nastanek razjede zaradi pritiska (RZP). Zabeleženo je pogostejše pojavljanje RZP, najpogosteje druge stopnje, s poškodbami dermisa predvsem v sakralnem podro ju. V skladu z mednarodnimi smernicami se izvajajo preventivni ukrepi, ki zmanjšajo tveganje za nastanek RZP: zaš ita ogroženih delov telesa s preventivnimi oblogami in poliuretanskimi filmi v obliki pršila, stati ne preventivne blazine iz spominske pene, razbremenitev spodnjih okon in in drugo. RZP se s temi ukrepi zmanjšajo, e pa se kljub temu pojavijo, je poškodba tkiva vsekakor manjša in jo je ob ustrezni oskrbi mogo e hitreje pozdraviti. Pozni neželeni u inki brahioradioterapije Strah pred ponovitvijo bolezni, slaba samopodoba, bole ine, pomanjkanje želje po spolnosti, težave v partnerskih odnosih, to je le nekaj težav, ki znižujejo kakovost življenja žensk po zaklju enem zdravljenju. Že med samo BRT, zagotovo pa pred odpustom, se zdravstvena vzgoja bolnic posve a zmanjševanju in lajšanju poznih neželenih u inkov zdravljenja (vaginalne adhezije, fibroze, stenoze, suhosti vaginalne sluznice itd.), s imer je mogo e ohraniti možnost ginekoloških pregledov in spolne aktivnosti. V klini ni praksi bolnicam svetujemo redno spiranje nožnice s pomo jo vaginalne spiralke, uporabo vaginalnih dilatatorjev, krem in lubrikantov. eprav u inkovitost navedenih ukrepov še ni znanstveno potrjena z randomiziranimi raziskavami in obstajajo le posamezne manjše raziskave v tej smeri, klini ne izkušnje kažejo, da so težave bolnic, ki jih izvajajo, manjše. 93 Bolnice z rakom materni nega vratu potrebujejo individualno, holisti no usmerjeno zdravstveno nego. Poseben poudarek je namenjen zdravstveni vzgoji, pri emer je temeljnega pomena interakcija med medicinsko sestro in bolnico. Usmerjena komunikacija se za ne že s prvim stikom in se nadaljuje skozi celoten proces zdravljenja. Med številnimi težavami, ki jih bolnice doživljajo, je treba pozornost nameniti tudi intimnosti in spolnosti (14). Redke bolnice (2) so sposobne v celoti samostojno predelati travmati no izkušnjo z zdravljenjem in sprejeti življenje v novi obliki kot novo kakovost življenja. Literatura 1. Fang P, Tan KS, Grover S, Mc Fadien MK, Troxel AB & Lin L. Psychosocial encounters correlates with higher patient- reported functional quality of life in gynecological cancer patients receiving radiotherapy. Radiation oncology 2015; 10 (34):1–8. 2. Isteni A & Skela Savi B. Zdravljenje raka materni nega vratu z brahiradioterapijo: doživljanje žensk. In: B. Skela Savi , eds. Medpoklicno in medsektorsko povezovanje za razvoj kakovostne in odzivne zdravstvene obravnave [Elektronski vir]: 9. mednarodna znanstvena konferenca, Bled, 9. junij 2016, zbornik predavanj z recenzijo. Jesenice: Fakulteta za zdravstvo; 2016: 168–175. 3. Barros GC, Labate RC. Psychological repercussions related to brachytherapy treatment in women with gynecological cancer: analysis of production from 1987 to 2007. Revista latino-americana de enfermagem. 2008: 16 (6):1049–53. 4. Wiebe E, Surry K, Derrah L, Murray T, Hammond BY & D'Souza D. Pain and symptom assessment during multiple fractions of gynecologic high-dose-rate brachytherapy. Brachytherapy 2011; 10:352–356. 94 5. Onkološki inštitut Ljubljana: Dejavnost zdravstvene nege in oskrbe. Prepre evanje razjede zaradi pritiska [standard]. Tomc D eds. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2013. 6. National Pressure Ulcer Advisory Panel, European Pressure Ulcer Advisory Panel and Pan Pacific Pressure Injury Alliance. Prevention and Treatment of Pressure Ulcers: Quick Reference Guide. Haesler E (ed.). Cambridge Media: Osborne Park, Western Australia; 2014. 7. Društvo za oskrbo ran Slovenije – DORS. Prepre evanje razjede zaradi pritiska – RZP. [prevod in prilagoditev mednarodne smernice]. Ljubljana: Društvo za oskrbo ran Slovenije – DORS; 2013. 8. Isteni A. Pacient na brahiradioterapiji. V: D. Tomc, ed. Opekline in oskrba ran pri onkoloških pacientih: zbornik predavanj z recenzijo. Portorož, 10. in 11. 2. 2017. Ljubljana: Društvo za oskrbo ran Slovenije (DORS) v sodelovanju z Združenjem zdravnikov družinske medicine Slovenskega zdravniškega društva; 2017:19–26. [Elektronski vir]. 9. Correa CSL, Leite ICG, Andrade APS, Guerra MR. Cervical cancer treatment and its effects on sexual function: recent evidence and approach. Austin J Womens Health 2015; 2(1): 1010. 10. Jensen PT, Froeding LP. Pelvic radiotherapy and sexual function in women. Transl Androl Urol 2015; 4(2):186–205. 11. Kollberg KS, Waldenstrôm AC, Bergmark K, Dunberger G, Rossander A, Wilderâng U et al. Reduced vaginal elasticity, reduced lubrication, and deep and superficial dyspareunia in irradiated gynecological cancer survivors. Acta Oncologica 2015; 54:772–779. 12. Morris L, Do V, Chard J, Brand AH. Radiation – induced vaginal stenosis: current perspectives. Int J Womens Health 2017; 9:273–279. 13. Cullen K, Fergus K, DasGupta T, Fitch M, Doyle C, Adams L. Fom “Sex Toy” to intrusive imposition: A qualitative examination of women’s experiences with vaginal dilator use following treatment for gynecological cancer. J Sex Med 2012; 9:1162–1173. 95 14. Maguire R., Kontronoulas G., Simpson M., Paterson C. A systematic review of the supportive care needs of women living with and beyond cervical cancer. Gynecol Oncol 2014. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2014.10.030 96 BELEŽKE _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ 97 _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ 98 _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ _______________________________________________________________ Povečajte možnosti zdravljenja vaših bolnikov z obširnim genomskim profiliranjem FoundationOne®. PM-0059-2018-FMI (pembrolizumab, MSD) Literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda, avgust 2017. za podaljšano preživetje 1 Zdravilo KEYTRUDA ® : Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana, telefon: 01/ 520 42 01, faks: 01/ 520 43 49/50, Pripravljeno v Sloveniji, september 2017. 1160070-0003 EXP: 09/2018 Samo za strokovno javnost. H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda, ki je na voljo pri naših strokovnih sodelavcih ali na lokalnem sedežu družbe. Za ogled celotnega Povzetka glavnih značilnosti zdravila skenirajte QR kodo. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA: Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila, ki ga dobite pri naših strokovnih sodelavcih ali na sedežu družbe! ▼ Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Ime zdravila: KEYTRUDA 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje in KEYTRUDA 25 mg/mL koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje pembrolizumab. Terapevtske indikacije: Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano: • za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih; • za prvo linijo zdravljenja metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in brez pozitivnih tumorskih mutacij EGFR ali ALK; • za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in so bili predhodno zdravljeni z vsaj eno shemo kemoterapije. Bolniki s pozitivnimi tumorskimi mutacijami EGFR ali ALK so pred prejemom zdravila KEYTRUDA morali prejeti tudi tarčno zdravljenje; • za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom (cHL), pri katerih avtologna presaditev matičnih celic (ASCT) in zdravljenje z brentuksimabom vedotinom (BV) nista bila uspešna, in odraslih bolnikov, ki za presaditev niso primerni, zdravljenje z BV pa pri njih ni bilo uspešno; • za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega karcinoma pri odraslih, predhodno zdravljenih s kemoterapijo, ki je vključevala platino; • za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega karcinoma pri odraslih, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin. Odmerjanje in način uporabe: Testiranje PD- L1 pri bolnikih z NSCLC: Bolnike z NSCLC je treba za zdravljenje izbrati na podlagi izraženosti PD-L1, potrjene z validirano preiskavo. Odmerjanje: Zdravilo KEYTRUDA je treba dajati v intravenski infuziji v 30 minutah na 3 tedne. Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA je: • 200 mg za NSCLC, ki predhodno še ni bil zdravljen s kemoterapijo, za zdravljenje cHL ali za zdravljenje urotelijskega karcinoma. • 2 mg/kg za NSCLC, ki je bil predhodno že zdravljen s kemoterapijo, ali za zdravljenje melanoma. Bolnike je treba z zdravilom KEYTRUDA zdraviti do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri starejših bolnikih, bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic, bolnikih z blago okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna. Odložitev odmerka ali ukinitev zdravljenja: Za primere, kjer je treba zdarvljenje zadržati, dokler se neželeni učinki ne zmanjšajo na stopnjo 0-1 in kadar je treba zdravilo KEYTRUDA trajno ukiniti, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Ocena statusa PD- L1: Pri ocenjevanju statusa PD-L1 tumorja je pomembno izbrati dobro validirano in robustno metodologijo, da bi čim bolj zmanjšali možnost lažno negativnih ali lažno pozitivnih določitev. Imunsko pogojeni neželeni učinki (pnevmonitis, kolitis, hepatitis, nefritis, endokrinopatije, neželeni učinki na kožo in drugi): Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem s pembrolizumabom, je bila reverzibilnih in so jih obvladali s prekinitvami uporabe pembrolizumaba, uporabo kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo. Imunsko pogojeni neželeni učinki so se pojavili tudi po zadnjem odmerku pembrolizumaba. Imunsko pogojeni neželeni učinki, ki prizadenejo več organskih sistemov, se lahko pojavijo hkrati. V primeru suma na imunsko pogojene neželene učinke je treba poskrbeti za ustrezno oceno za potrditev etiologije oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba zadržati uporabo pembrolizumaba in uporabiti kortikosteroide. Po izboljšanju na ≤ 1. stopnjo je treba začeti postopoma zmanjševati odmerek kortikosteroida v obdobju vsaj 1 meseca. Na podlagi maloštevilnih podatkov iz kliničnih študij se lahko pri bolnikih, pri katerih se imunsko pogojenih neželenih učinkov ne da obvladati z uporabo kortikosteroidov, razmisli o uporabi drugih sistemskih imunosupresivov. Pembrolizumab se lahko začne znova uporabljati v 12 tednih po zadnjem odmerku zdravila KEYTRUDA, če neželeni učinek ostane na ≤ 1. stopnji in je bil odmerek kortikosteroida znižan na ≤ 10 mg prednizona ali ekvivalenta na dan. Pembrolizumab je treba trajno ukiniti, če se kateri koli imunsko pogojeni neželeni učinek 3. stopnje znova pojavi oziroma če se pojavi toksičen imunsko pogojeni neželeni učinek 4. stopnje, razen v primeru endokrinopatij, ki so obvladljive z nadomeščanjem hormonov. Zdravljenje s pembrolizumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri teh bolnikih je treba pretehtati korist zdravljenja s pembrolizumabom in tveganje za morebitno zavrnitev organa. Z infuzijo povezane reakcije: Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o hudih z infuzijo povezanih reakcijah, vključno s preobčutljivostjo in anafi laksijo. V primeru hudih z infuzijo povezanih reakcij je treba infundiranje ustaviti in pembrolizumab trajno ukiniti. Bolniki z blago ali zmerno z infuzijo povezano reakcijo lahko pembrolizumab še naprej prejemajo pod skrbnim nadzorom; razmisliti je treba o premedikaciji z antipiretikom in antihistaminikom. Za bolezen specifi čni previdnostni ukrepi: prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Pembrolizumab se iz obtoka odstrani s katabolizmom, zato presnovnih medsebojnih delovanj zdravil ni pričakovati. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred uvedbo pembrolizumaba se je treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost pembrolizumaba. Vendar pa je kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče uporabiti po uvedbi zdravljenja s pembrolizumabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s pembrolizumabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku pembrolizumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo. Pembrolizumaba se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje s pembrolizumabom. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja s pembrolizumabom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja s pembrolizumabom za mater. Neželeni učinki: Povzetek varnostnega profi la: Pembrolizumab je najpogosteje povezan z imunsko pogojenimi neželenimi učinki. Večina, vključno s hudimi učinki, je po uvedbi ustreznega zdravljenja ali ukinitvi zdravljenja s pembrolizumabom izzvenela. Varnost pembrolizumaba so v kliničnih študijah ocenili pri 3.830 bolnikih z napredovalim melanomom, NSCLC, cHL ali urotelijskim karcinomom s štirimi odmerki (2 mg/kg na 3 tedne, 200 mg na 3 tedne in 10 mg/kg na 2 ali 3 tedne). V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki (> 10 %) zdravljenja s pembrolizumabom utrujenost (21 %), pruritus (16 %), izpuščaj (13 %), diareja (12 %) in navzea (10 %). Večina poročanih neželenih učinkov je bila po izrazitosti 1. ali 2. stopnje. Najresnejši neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni učinki in hude z infuzijo povezane reakcije. Za pogoste, občasne in redke neželene učinke, ki so jih opazili v kliničnih študijah s pembrolizumabom, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Način in režim izdaje zdravila: H – Predpisovanje in izdaja zdravila je samo na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Merck Sharp & Dohme Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Velika Britanija. Datum zadnje revizije besedila: 24. avgust 2017. KARL STORZ SE & Co. KG, Dr.-Karl-Storz-Straße 34, 78532 Tuttlingen/Germany KARL STORZ Endoskopija d.o.o., Cesta v Gorice 34b, 1000 Ljubljana/Slovenia www.karlstorz.com GYN 63 3.0 01/2018/A-E Better Vision Loop excision under magnification with the VITOM ® system