izvirni članek/ORIGINAL ARTiCLE
Vloga omalizumaba pri zdravljenju odraslih bolnikov z alergijsko astmo
The roLe of omaLizumab in the treatment of adults with severe aLLergic asthma
Sabina Škrgat Kristan
Univerzitetna Klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik
Korespondenca/ Correspondence:
asist. dr. Sabina Škrgat Kristan, dr. med. Univerzitetna Klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik sabina.skrgat@klinika-golnik.si
Ključne besede:
težka astma, omalizumab, alergija
Key words:
severe asthma, omalizumab, allergy
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2013; 82: 142-9
Prispelo: 25. apr. 2012, Sprejeto: 25. sept. 2012
Izvleček
Izhodišča: Omalizumab je rekombinantno hu-manizirano IgG1 monoklonalno anti-IgE protitelo. Zdravilo se uporablja pri zdravljenju težke alergijske astme. Zdravilo smo v Sloveniji pričeli uporabljati leta 2007. V prispevku predstavljam klinične izkušnje z bolniki in njihov odziv na zdravljenje.
Metode: Od oktobra 2007 do decembra 2011 smo na naši Kliniki v zdravljenje z omalizuma-bom vključevali bolnike s težko alergijsko astmo. Bolniki so prejemali odmerek omalizumaba s podkožnim dajanjem na 14 dni ali na 4 tedne glede na telesno težo in vrednost celokupnih IgE. Ob pričetku in 12 mesecev po pričetku zdravljenja so nas zanimale: pljučna funkcija (izražena s FEV1), točkovanje ACT (vprašalnik o urejenosti astme), število poslabšanj astme na leto, odmerek sistemskega glukokortikoida, ki je bil potreben za vzdrževalno zdravljenje astme, in stranski učinki zdravila.
Rezultati: V zdravljenje smo vključili 15 bolnikov s težko alergijsko astmo. Po 12 mesecih smo ugotovili statistično pomembno zmanjšanje števila poslabšanj astme (p = 0.001) ter statistično pomembno izboljšanje (p < 0.0001) po zdravljenju z omalizumabom pri rezultatu vprašalnika o urejenosti astme ACT. Odmerek metilprednizo-lona, ki so ga bolniki potrebovali za vzdrževalno zdravljenje astme, se je po 12 mesecih statistično pomembno zmanjšal (p = 0.008), pljučna funkcija pa se statistično v tem času ni izboljšala. Kli-
nično pomembnih strankih učinkov, ki bi zahtevali prekinitev zdravljenja, ni bilo.
Zaključki: Omalizumab je biološko zdravilo za zdravljenje težke alergijske astme. Med ugodnimi kliničnimi učinki poudarjamo izboljšano kakovost življenja zaradi zmanjšanja števila poslabšanj astme ter izboljšane urejenosti astme. Ob zdravljenju se lahko zmanjša odmerek sistemskega glukokortikoida, ki ga bolnik potrebuje za vzdrževalno zdravljenje astme.
Abstract
Background: Omalizumab is a recombinant humanized anti-IgE antibody. It has been used in the treatment of severe allergic asthma since 2007 in Slovenija. Our clinical experience with omalizumab-treated severe allergic asthma patients are presented in this manuscript.
Methods: Severe asthma patients who have started tretment with omalizumab at our clinic from october 2007 to december 2011 were included in this study. Patients were treated with subcutaneus applications of omalizumab every 2 or 4 weeks, dosed according to body weight and baseline IgE. Outcome measures after one year of treatment were: pulmonary function measured as FEV1, ACT (athma control test) score, number of asthma exacerbations/year, the dose of methylprednisolone needed in regular asthma tretment, and side effects.
Results: We included 15 patients with severe allergic asthma in the treatment with omalizumab.
After 12 months of treatment there were significantly fewer asthma exacerbations (p = 0.001), significantly better score in ACT (p < 0.0001) comparing to the situation before omalizumab tretment. The dose of oral methylprednisolone was significantly lower (p = 0.008), but pulmonary function has not improved after one year of treatment. There were no clinicaly important
side effects which would require discontinuation of treatment.
Conclusions: Omalizumab represents a novel therapeutic approach to the treatment of severe allergic asthma. It reduces the rate of asthma exacerbation, improves asthma control and the quality of life. It has a steroid sparing effect.
Uvod
Vloga IgE v patogenezi alergijske astme
IgE igra pomembno vlogo v patogenezi astme. Pomembni obdobji v tej patologiji sta senzibilizacija za alergen in klinično izražanje simptomov pri ponovni izpostavitvi temu alergenu. Med obdobjem senzibiliza-cije prevzame vdihani antigen (»aeroale-regen«) antigen prezentirajoča dentritična
celica v dihalnih poteh, ki potem ta antigen predstavi antigen specifičnim limfocitom T (Ly T). Pri nekaterih ljudeh potem Ly T tvorijo citokine, ki spodbujajo nastajanje IgE v nastajajočih Ly B. Segment Fc krožečih IgE se potem veže na receptorje z visoko afinite-to (FceRIs), ki so na površini mastocitov in bazofilcev.
Pri ponovni izpostavitvi pa alergen poveže IgE molekule na površini mastocitov in bazofilcev ter tako sproži njihovo degranu-
Tabela 1: Klinične značilnosti bolnikov, ki smo jih zdravili z omaLizumabom.
zap. št. bolnika	spol	starost	FEV 1 (ml)	FEV1 (%)	ACT	št. poslabšanj v zadnjem letu*	celokupni Ige (IU/ ml)	atopija	odmerek metilprednizolona (mg)/dan
1.	Ž	50	1780	62	11	5	497	trave	16
2.	Ž	56	2790	97	12	8	205	trave drevesa	16
3.	Ž	52	1900	71	13	12	122	pršica, mačka, pes	8
4.	M	37	2450	43	15	2	460	pršica, mačka, pes	8
5.	Ž	28	1200	41	8	4	461	pršica, mačka	8
6.	M	34	3440	81	14	3	82	pršica, plesni, trave	0
7.	Ž	23	1540	40	5	12	120	mačka, plevel	4
8.	Ž	46	2350	77	8	2	353	pršica	0
9.	Ž	42	2230	73	5	4	462	pršica, mačka pes, plevel,drevesa, trave	4
10.	Ž	62	1260	65	12	1	129	pršica, plevel, trave, drevesa	4
11.	Ž	42	2230	80	13	2	276	pršica, trave, drevesa	0
12	M	57	3210	77	13	3	235	pršica, breza trave	8/2 dni
13	M	41	2250	52	6	3	366	pršica	16
14	Ž	51	1600	61	9	0	263	pršica	4
15	M	46	3320	72	18	6	170	pršica, breza	8/2dni
FEV1-forsirani ekspiracijski volumen v prvi sekundi ACT-test urejenosti astme
* Poslabšanje, ki je opredeljeno, če je zahtevalo dvig ali uvedbo odmerka sistemskega glukokortikoida.
Slika 1: Število poslabšanj astme/ leto pred in po 12-mesečnem zdravljenju z omalizumabom. Rezultati so prikazani za posameznega bolnika z označeno mediano.
lacijo. Tako se sproščajo vnetni mediatorji, vključno s histaminom, prostaglandini, lev-kotrieni, kemokini in citokini. Mediatorji se vpletajo v patogenezo in nastanek simptomov akutne faze, vključno z bronhospaz-mom. Kontinuirano sproščanje mediatorjev povzroča reakcijo pozne faze, ki se kaže z vztrajajočimi simptomi, bronhialno preod-zivnostjo in bronhospazmom.1-3
Tudi dentritične celice izražajo FceRIs in vežejo tiste IgE, ki so usmerjeni na antigen, ki je na celični površini.4 Poleg tega se IgE veže na receptorje z nizko afiniteto FceRIIs na limfocitih B, kjer vpliva na usmerjanje diferenciacije in vodenje nadaljnje sinteze IgE.5
Anti IgE-omalizumab
Omalizumab je rekombinantno huma-nizirano IgGi monoklonalno protitelo anti--IgE. Veže se na molekulo IgE in sicer na isti epitop na segmentu Fc, ki se sicer veže na receptor FceRis na površini mastocita in bazo-filca. Omalizumab se torej veže na cirkulira-joče IgE ne glede na njihovo specifičnost in povzroči nastajanje majhnih, biološko iner-tnih IgE-anti-IgE kompleksov. 4'6 Po dajanju omalizumaba se delež prostega serumskega IgE (tistega, ki ni vezan na omalizumab)
zmanjša za 89-99 % (v treh dneh). Znižani delež potem ostaja ves čas zdravljenja.7 Študije so pokazale, da omalizumab zmanjša intenzivnost reakcije zgodnje in pozne faze astme po izpostavitvi inhalacijskemu alergenu,8 zmanjša se eozinofilija v sputumu in v bronhialni sluznici.9 Zmanjšano je izražanje (down regulation) FceRis na bazofilcih, mastocitih in dentritičnih celicah. Zaradi zmanjšanega izražanja receptorja na bazofilcih in mastocitih je vezava IgE na receptor in posledično sproščanje vnetnih mediatorjev manjše. Zmanjšano izražanje receptorja na dentritičnih celicah lahko zmanjša intenzivnost antigen predstavitvene vloge.10-12
Klinična uporaba omalizumaba
V	Evropski uniji se zdravilo uporablja od leta 2007. Uporablja se ga pri odraslih bolnikih in adolescentih (starost nad 12 ali več let) z neurejeno alergijsko astmo, ko so izpolnjeni naslednji pogoji:"-!5
•	težavna astma;
•	pozitivni kožni prick test ali povišani serumski IgE za perenialne aeroalergene;
•	FEV 1 (forsirani ekspiracijski volumen v prvi sekundi) pod 80 % predvidene norme;
•	celotni IgE med 30 in 700 IU/ml, po dopolnjenih priporočilih pa do 1500 IU/ ml;i5a
•	bolnik ne kadi;
•	potreba po stalnem zdravljenju ali pogostem zdravljenju s sistemskimi glukokor-tikoidi;
•	bolnik ima simptome astme pogosto podnevi ali se prebuja ponoči zaradi astme;
•	astma ni urejena kljub vsaj 6-mesečne-mu specialističnemu zdravljenju z maksimalnimi odmerki vseh standardnih protiastmatskih zdravil (inhalacijski glu-kokortikoid, dolgodelujoči agonist beta in/ali antilevkotrien);
•	zavzetost za zdravljenje.
V	Sloveniji doslej indikacijo za tovrstno zdravljenje sprejme Konzilij za obstruktivne bolezni pljuč Klinike za pljučne bolezni in alergijo Golnik.
Odmerek omalizumaba se določa glede na raven celokupnega IgE (cIgE) in telesno težo bolnika. Priporočen odmerek je 0.016 mg/kg na enoto IgE. Priporočeni odmerek se daje na 2 ali 4 tedne, odvisno od odmerka, ki ga mora bolnik prejeti. Zdravilo se daje subkutano. Pri nas se prvo dajanje izvede v času kratke bolnišnične obravnave, vse nadaljnje pa se izvajajo v specializirani pulmološki ambulanti naše klinike. Ponovna presoja o indiciranosti za nadaljevanje zdravljenja poteka po 16 tednih. V primeru kliničnega neuspeha ali pomembnih stranskih učinkov zdravljenje prenehamo.
Trajanje zdravljenja
V kliničnih raziskavah so bili bolniki zdravljeni od nekaj mesecev do enega leta. Po ukinitvi omalizumaba se je koncentracija c-IgE in število IgE receptorjev na bazofil-cih vrnilo na raven pred pričetkom zdra-vljenja.16 Laboratorijskim spremembam so sledile tudi klinične posledice s ponovno
Slika 2: ACT pred in 12 mesecev po zdravljenju z omalizumabom. Rezultati so prikazani za posameznega bolnika z označeno povprečno vrednostjo.
Tabela 2: Klinične značilnosti bolnikov po 12 mesecih zdravljenja z omalizumabom.
Št. bolnika	FEV 1 (ml)	fev 1 (%)	Število poslabšanj v 12 mesecih	Metilprednizolon (mg)/dan	ACT
1	1600	56	0	8	25
2	1500	52	2	16	25
3	2390	89	0	0	23
4	2570	45	0	8	15
5	2090	71	2	4	21
6	4110	97	0	0	14
7	1730	45	0	4	20
8	2060	68	0	0	18
9	2410	79	2	4/2 dni	17
10	2090	68	0	0	24
11	2200	78	0	0	21
12	2750	62	0	0	20
13	2870	67	0	8/2 dni	22
14	1950	72	0	4/2 dni	14
15	3690	81	0	4/2 dni	20
FEV1-forsirani ekspiratorni volumen v prvi sekundi ACT-test urejenosti astme (asthma control test)
*Poslabšanje, ki je opredeljeno, če je zahtevalo dvig ali uvedbo odmerka sistemskega glukokortikoida.
Slika 3: Odmerek sistemskega gLukokortikoida pred in 12 mesecev po uvedbi omaUzumaba. rezultati so prikazani za posameznega bolnika z označeno mediano.
destabilizacijo astme. Švedski raziskovalci so poročali o izidih 6-letnega zdravljenja z omalizumabom pri skupini bolnikov s težko astmo. Eno leto po ukinitvi zdravljenja je imela večina bolnikov stabilno oziroma urejeno astmo, hkrati so pri teh bolnikih laboratorijsko dokazali zmanjšano reaktivnost bazofilcev in mastocitov.17
Metode dela
Od oktobra 2007 do decembra 2011 smo v zdravljenje z omalizumabom vključili 15 bolnikov, ki so zadostili vsem prej navedenim merilom in priporočilom iz literatu-re.13,15 Med njimi je bilo 10 žensk in 5 moških, povprečna starost bolnikov pa 44,6 let. Njihove klinične značilnosti so razvidne iz Tabele 1. Zastopanost bolnikov po geografskih regijah je razvidna iz Slike 1. Vsi bolniki so pri rednem zdravljenju težke alergijske astme prejemali kombinacijo visokega odmerka inhalacijskega glukokortikoida in dolgodelujočega bronhodilatatorja ter an-tilevkotrien. Nekateri bolniki so prejemali tudi sistemski glukortikoid, kot je to razvidno iz Tabele 1.
Odmerek omalizumaba je ustrezal priporočenim odmerkom v literaturi.18 Po 16 tednih smo pri vsakem bolniku vrednotili
klinični odziv, pljučno funkcijo, odmerek sistemskega glukokortikoida, ki je potreben za urejanje astme. Ocenili smo, da vsi bolniki izpolnjujejo klinična merila za nadaljevanje zdravljenja, kot je to opisano v li-teraturi.1'1® Prvi odmerk zdravila so bolniki prejeli bolnišnično, vse ostale pa v pulmolo-ški ambulanti naše klinike. Odmerke omali-zumaba so prejemali na 14 dni ali na 4 tedne po priporočeni shemi glede na telesno težo in vrednost celokupnih IgE. Vsakokrat je bil opravljen telesni pregled, izmerjena pljučna funkcija in podan nasvet o zdravljenju. Ob pričetku in 12 mesecev po pričetku zdravljenja so nas zanimale naslednje spremenljivke:
•	pljučna funkcija (izražena s FEV1);
•	test ACT. To je validiran vprašalnik o urejenosti astme ali test nadzora astme (Asthma control test-ACT), ki vsebuje le 5 vprašanj o tem, koliko težav je imel bolnik zaradi astme v preteklih 4 tednih.20 Maksimalni nabor točk iz testa je 25. Iz-zid testa ACT 19 točk in manj kaže na neurejeno astmo;
•	število poslabšanj astme na leto, pri čemer je bilo poslabšanje opredeljeno kot tako, ki je zahtevalo uvedbo sistemskega glukokrtikoida ali pa povečanje omerka sistemskega glukokortikoida, ki so ga bolniki sicer uporabljali za vzdrževalno zdravljenje astme;
•	odmerek sistemskega glukokortikoida, ki je bil potreben za vzdrževalno zdravljenje astme;
•	stranski učinki jemanja zdravila.
Statistične metode
Porazdelitev spremenljivk za število poslabšanj astme, stopnjo omejitve aktivnosti, uporabo sistemskega glukokortikoida ter število poslabšanj astme je bila glede na nor-malnostni test Shapiro-Wilk neparametrič-na, zato smo za preverjanje statističnih razlik med skupinama pred in po zdravljenju z omalizumabom uporabili Wilcoxonov test.
Razporeditev spremenljivk za ACT in FEV 1 je bila parametrična, zato smo pri preverjanju statističnih razlik med skupinama uporabili parni t-test.
Slika 4: FEV 1 pred in 12 mesecev po uvedbi omaLizumaba. Rezultati so prikazani za posameznega bolnika z označeno povprečno vrednostjo.
Rezultati
Klinične značilnosti bolnikov po 12 mesecih zdravljenja prikazuje Tabela 2.
Po 12 mesecih ugotavljamo statistično pomembno zmanjšanje števila poslabšanj astme (p=o.ooi), ki bi zahtevala bolnišnično obravnavo, uvedbo sistemskega glukokorti-koida ali pa dvig odmerka sistemskega glu-kokortikoida, ki ga bolnik sicer uporablja v rednem zdravljenju astme (Slika 1).
Statistično pomembno izboljšanje (p< 0.0001) po zdravljenju z omalizuma-bom smo ugotovili tudi pri rezultatu ACT (Slika 2).
Odmerek metilprednizolona (Slika 3), ki so ga bolniki potrebovali za vzdrževalno zdravljenje astme, se je po 12 mesecih statistično pomembno zmanjšal (p = 0.008).
Meritve pljučne funkcije se statistično niso razlikovale od tistih pred uvedbo oma-lizumaba (Slika 4).
Ena bolnica je imela na vbodnem mestu rdečino, 3 bolniki so prehodno imeli znake rinitisa.
Razpravljanje
Skupini bolnikov s težko alergijsko astmo smo uvedli zdravljenje z biološkim zdravilom anti IgE-omalizumabom. Po 12
mesecih zdravljenja ugotavljamo statistično pomembno zmanjšanje števila poslabšanj, ki sicer terjajo povečanje odmerka sistemskega glukokortikoida in/ali bolnišnično obravnavo. Dokazali smo statistično pomembno izboljšanje meritev po vprašalniku ACT, ki opredeljuje urejenost astme. Oba kazalca tako kažeta na izboljšano kakovost življenja teh bolnikov ter s tem povezane zmanjšane odsotnosti iz šole ali iz delovnega mesta. Nihče od bolnikov na omalizumabu ni po uvedbi zdravljenja potreboval bolnišničnega zdravljenja. Tudi pretekla poročila15 kažejo, da imajo bolniki s težko alergijsko astmo, ki se zdravijo z omalizumabom, statistično značilno manj poslabšanj astme in nenačrtovanih obiskov zdravnika zaradi astme"'2! ter izboljšano kakovost življenja." V študiji INOVATE15 je Humbert s sodelavci poročal o zmanjšanju stopnje hudih poslabšanj astme pri bolnikih, zdravljenih z omalizuma-bom. Podobno je bila frekvenca obiskov urgence manjša pri skupini z omalizumabom v primerjavi s skupino s placebom.
Prav tako so z uporabo vprašalnika (AQLQ) ugotovili izboljšane parametre kvalitete življenja "'i-
Odmerek sistemskih glukokortikoidov, ki so ga naši bolniki prejemali za vzdrževalno zdravljenje astme, je bil statistično pomembno nižji od tistega pred pričetkom zdravljenja. Omalizumab smo uvajali bolnikom v stabilnem obdobju astme, potem ko smo z zdravili za temeljno zdravljenje astmo uredili tako, da smo za posameznega bolnika dosegli optimalno vrednost pljučne funkcije. Zaradi preoblikovanja dihalnih poti pri nekaterih bolnikih ne moremo več doseči normalne preiskave pljučne funkcije. Takih bolnikov je bilo dvanajst. Preoblikovanje dihalnih poti je kompleksen proces, ki vodi v nepovratne spremembe dihalnih poti in nepopravljivo okvaro pljučne funkcije. Tudi po uvedbi omalizumaba vsaj v sorazmerno kratkem obdobju enega leta ni pričakovati izboljšanja pljučne funkcije. Ko pa urejenost astme merimo po simptomih nočne astme, porabi bronhodilatatorjev, simptomov dis-pneje in torej vsakodnevne oviranosti bolnikov zaradi astme (kar povzema vprašalnik ACT), pa je rezultat bistveno boljši kot pred začetkom zdravljenja. Pri 9 bolnikih smo
uspeli zmanjšati odmerek vzdrževalnega sistemskega glukokortikoida, pri 3 bolnikih pa smo sistemski glukokortioid ukinili. Zniževanje sistemskega glukokortikoida poteka vedno počasi, v nekaj tednih, s spremljanjem klinične slike in pljučne funkcije. Tudi poročila različnih študij kažejo na t. i. »steroid - sparing« učinek. V primerjavi s placebom navajajo približno 25-odstotno zmanjšanja odmerkov sistemskih glukokortikoidov. 22'23 Meritve pljučne funkcije se po 12 mesecih zdravljenja niso statistično pomembno razlikovale od merjenj pred pričetkom zdravljenja. Podobne rezultate navaja Rodrigo s sodelavci v svoji nedavni študiji/4 Verjetno gre tukaj za fenomen preoblikovanja dihalne poti s spremembami, ki so nepovratne. Obdobje enega leta je verjetno prekratko za ocenjevanje trenda gibanja pljučne funkcije. Zaradi preoblikovanja dihalnih poti in neobvladanega astmatskega vnetja pri bolnikih z astmo v letih opazujemo upadanje pljučne funkcije. Šele spremljanje bolnikov v dalj -šem obdobju bo pokazalo, ali imajo bolniki, ki so bili prej zdravljeni z omalizumabom, počasnejši trend upadanja pljučne funkcije v primerjavi z bolniki, ki tega zdravljenja niso bili deležni.
Stranski učinki pri naših bolnikih so bili redki in blagi ter niso zahtevali prekinitev zdravljenja. Glede varnosti zdravila v literaturi zaključujejo, da je večina stranskih učinkov blagih do zmernih in ne zahteva prekinitev zdravljenja/4'25 Prevalenca ana-filakse je v poročilih redka (0,14 % za skupino z omalizumabom in 0,07 % pri skupini s placebom), prav tako je redka urtikarija (omalizumab 1,3 %, placebo 1,3 °%). Niso našli povečane verjetnosti za nastanek maligne bolezni. Okužbe s paraziti sprožijo nastajanje IgE, ki sodelujejo v efektorskem mehanizmu obrambe zoper parazite. Teoretično je torej možno, da omalizumab poveča občutljivost za okužbo s paraziti. V poročilih je okužba s paraziti redka (omalizumab 0,19 %, placebo 0,16 °%), previdnost se svetuje le pri bolnikih, ki potujejo v področja, kritična za okužbo s paraziti.25
V zadnjem času se v literaturi pojavlja vprašanje preozkega terapevtskega okna/6^7 Razen v literaturi opisanega prikaza primera zdravljenja težke nealergijske astme/8 doslej
še ni dokazov, na osnovi katerih bi indikacijo za uvedbo tega zdravila lahko razširili na nealergijsko astmo. Morda so kandidati za zdravljenje z omalizumabom tudi bolniki z ravnijo celokupnih IgE zunaj doslej opredeljenih meja in pa bolniki z nealergijsko astmo ter povišanimi celokupnimi IgE.
Prav tako za sedaj ni dovolj podatkov, ki bi dovoljevali dajanje zdravila pri alergijski bronhopulmonalni aspergilozi (ABPA) in sindromu Churg Straussove. Pri slednjem so celo opisani relapsi in poslabšanja bolezni ob uvedbi omalizumaba in zmanjšanju odmerka sistemskega glukokortikoida. Evropska agencija za zdravila EMEA priporoča posebno previdnost in opozorilo pri uporabi omalizumaba, kadar nastopijo pomembna periferna eozinofilija, vaskulitični izpuščaj, slabšanje respiracijske simptomatike, težave s srčno mišico in nevropatije/9
Zaključek
Omalizumab je biološko zdravilo, ki se uporablja pri zdravljenju težke alergijske astme. Pri ustrezno izbranih bolnikih se pomembno zmanjša število poslabšanj bolezni, izboljša urejenost astme, zmanjša odmerek sistemskega glukokortikoida, ki ga nekateri bolniki potrebujejo kot vzdrževalno zdravljenje težke astme. V sorazmerno kratkem obdobju enega leta ni bilo izboljšanja pljučne funkcije, kar si lahko razlagamo s procesom predhodnega preoblikovanja dihalnih poti. Prav zato je potrebno bolnike z neugodnim potekom alergijske astme odkrivati in jih tudi prepoznati kot kandidate za biološko zdravlejnje te bolezni.
Menim, da v Sloveniji sicer še obstajajo bolniki s težko alergijsko astmo, ki pa jih zdravniki žal še niso prepoznali kot ustrezne kandidate za zdravljenje z omalizumabom.
Zahvala
Zahvaljujem se prof. dr. Mitji Košniku, dr. med., in prof. dr. Stanislavu Šuškovi-ču, dr. med., ki sta sodelovala pri kliničnih presojah in vpeljavi zdravljenja z omalizu-mabom v slovenski prostor. Doc. dr. Petru Korošcu, univ. dipl. biol., se zahvaljujem za kritično strokovno branje članka ter sodelo-
vanje pri statistični obravnavi podatkov. Kolegici Katji Adamič, dr. med., se zahvaljujem za sodelovanje pri naboru dela podatkov.
Literatura
1.	Strunk RC, Bloomberg GR. Omalizumab for asthma. N Engl J Med 2006; 345: 2689-95.
2.	Geha RS, Jabara HH, Brodeur SR. The regulation of immunoglobulin E classswitch recombination. Nat Rev Immunol 2003; 3: 721-32.
3.	Infuhr D, Crameri R, Lamers R, Achatz G. Molecular and cellular targets of anti-IgE antibodies. Allergy 2005; 60: 977-85.
4.	Owen CE. Anti-immunoglobulin E therapy for asthma. Pulm Pharmacol Ther 2002; 15: 417-24.
5.	Oettgen HC, Geha RS. IgE regulation and roles in asthma pathogenesis. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 429-40. [Erratum, J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 591.]
6.	Presta LG, Lahr SJ, Shields RL, et al. Humanizati-on of an antibody directed against IgE. J Immunol
1993; 151: 2623-32.
7.	Hochhaus G, Brookman L, Fox H, et al. Pharmacodynamics of omalizumab: implications for optimized dosing strategies and clinical efficacy in the treatment of allergic asthma. Curr Med Res Opin 2003; 19: 491-8.
8.	Fahy JV, Fleming HE, Wong HH, et al. The effect of an anti-IgE monoclonal antibody on the early-and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1828-34.
9.	Djukanovic R, Wilson SJ, Kraft M, et al. Effects of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:
583-93.
10.	MacGlashan DW Jr, Bochner BS, Adelman DC, et al. Down-regulation of FcsRI expression on human basophils during in vivo treatment of atopic patients with anti-IgE antibody. J Immunol 1997;
158: 1438-45.
11.	Beck LA, Marcotte GV, MacGlashan D, Togias A, Saini S. Omalizumab-induced reductions in mast cell Fc epsilon RI expression and function. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 527-30.
12.	Prussin C, Griffith DT, Boesel KM, et al. Omalizumab treatment downregulates dendritic cell FcsRI expression. J Allergy Clin Immunol 2003;
112: 1147-54.
13.	Global strategy for asthma management and prevention. Global initiative for asthma (GINA ) 2011.
14.	) Šuškovič S, Kosnik M, Flezar M et al. Stališče bolnišnice Golnik-KOPA, Združenja pnevmato-logov Slovenije in Katedre za družinsko medicino do obravnave odraslega bolnika z astmo. Zdrav Vestn 2007; 76(6): 369-371.
15.	Humbert M, Beasley R, Ayres J et al. Benefits of omalizumab as add on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy. Allergy 2005; 60.309-16. a) Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Novartis, maj 2012.
16.	) Saini SS, MacGlashan DW, Adelman DC, et al. Downregulation of human basophil IgE and Fce-Rla surface densities and mediator release by anti IgE infusion is reversibile in vitro and in vivo. J Immunol 1999; 162: 5624-5630.
17.	) Nopp A et al. CD-sens and clinical changens during withdrawal of Xolair after 6 years of treatment. Allergy 2007; 62: 1175-1181.
18.	Chang TW. The pharmacological basis of anti-IgE therapy. Nat Biotechnol 2000; 18: 157-62.
19.	Bousquet J, Rabe K, Humbert M et al. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Resp Med 2007; 101: 1483-92.
20.	Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M, Schatz M, Li JT, Marcus P, Murray JJ, Pendergraft TB. Development of the Asthma Control Test:A survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol
2004; 113: 59-65.
21.	Corren J, Casale T, Deniz Y, Ashby M. Omalizumab, a recombinant humanized anti-IgE antibody, reduces asthma related emergency room visits and hospitalizations in patients with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 87-90.
22.	Solèr M, Matz J, Townley R, et al.: The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Re-spir J 2001; 18: 254-261.
23.	Holgate ST, Chuchalin AG, Hébert J, et al.; Omalizumab 011 International Study Group. Efficacy and safety of a recombinant antiimmunoglobu-lin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy 2004; 34: 632-638.
24.	Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy and safety of subcutaneus omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma:a systematic review. Chest 2011; 139: 28-35.
25.	Corren J, Casale TB, Lanier B, et al. Safety and to-lerability of omalizumab. Clinical and Experimental Allergy, 2009; 39: 788-797.
26.	Bhat KD, Calhoun J. Omalizumab in asthma:is the therapeutic window too small? Chest 2011; 139; 8-10.
27.	Perez de Liano LA, Vennera MC, Parra A et al. Effects of omalizumab in aspergilus associated airway disease. Thorax 2011; doi: 10.1136/ thx.2010.153312.
28.	Berge M et al. Beneficial effects of treatment with anti IgE antibodies (omlizumab) in a patient with severe asthma and negative skin prick test results. Chest 2011: 139; 190-193.
29.	European Medicines Agency (EMEA): Omalizumab (Xolairs) full prescribing information (EU), May 2007. http://www.emea. europa.eu/human-docs/PDFs/EPAR/Xolair/H-606-PI-en.pdf, accessed 8 April 2008.