47 ONKOLOGIJA / izobraževalni dnevi OI leto XIII / št. 1 / junij 2009 Povzetek Driska (diareja) in zaprtje (obstipacija) sta relativno pogosta bolezenska znaka bolnikov z rakom. Pojavljata se kot znaka osnovne rakave bolezni ali kot posledici specifičnega onkolo- škega zdravljenja, to je operativnega zdravljenja, zdravljenja z obsevanjem ali pa sistemskega zdravljenja z zdravili. Driska pomeni bolezensko stanje, ko je iztrebljanj več in so obilnej- ša, blato pa mehko ali tekoče. Drisko v okviru sistemskega zdravljenja z zdravili povzročajo nekateri citostatiki, tarčna zdravila, hormonska zdravila in tudi nekatera zdravila, ki jih uporabljamo v podpornem zdravljenju. Ta zdravila povzročijo drisko na podlagi različnih mehanizmov, eden pomembnejših je sprememba črevesne flore. V obravnavi bolnika z drisko kot posledico zdravljenja s sistemskimi zdravili za zdravljenje raka, je potrebno najprej opredeliti stopnjo driske. V primeru blage do srednje hude driske je primerno zdravljenje na domu z ustreznim dietnim režimom in sintetičnim opioidom brez analgetičnega učinka loperamidom. Če se driska na ta način v 1 – 2 dneh umiri, 12 ur po zadnjem tekočem odvajanju zdravljenje zaključimo, oz. če driska ostaja nespremenjena zdravljenje z dieto in loperamidom intenzivi- ramo, praviloma dodamo tudi antibiotik iz skupine kinolonov. V kolikor tudi to zdravljenje driske ne umiri, so potrebne dodatne laboratorijske in mikrobiološke preiskave, praviloma pa tudi intenzivnejše zdravljenje. Bolnik z izhodiščno hudo drisko, ali zmerno drisko z vročino, krčevitimi bolečinami v abdomnu in bruhanjem ter bolnik, ki se mu stanje sprva zmerne driske ob dietnem režimu in loperamidu poslabšuje, sodi v bolnišnico, kjer je potrebno parenteralno zdravljenje z intenzivnim nadzorom. Tudi zaprtje, to je stanje, ko pri bolniku ugotovimo redko iztrebljanje majhnih količin trdega blata, ki ga spremlja mučno napenjanje, je lahko posledica neposrednega ali posrednega učinka osnovne rakave bolezni ali pa specifičnega onkološkega zdravljenja, to je operativnega zdravljenja, zdra- vljenja z obsevanjem ali sistemskega zdravljenja z zdravili, najpogosteje podpornega zdravljenja z opioidnimi analgetiki. Vzrok zaprtja je pogosto kombiniran, zato je tudi zdravljenje zaprtja kompleksno. Glede na bolnikovo specifično situacijo se odločimo za bolniku prilagojeno kombinacijo nefarma- koloških in po potrebi tudi farmakoloških ukrepov, ki jih je praviloma potrebno izvajati redno in dosledno, da bolniku za- gotovimo čim boljšo kvaliteto življenja, ki mu jo sicer zaprtje s posledičnim splošnim neugodjem, bolečinami v abdomnu in oslabljenim apetitom pomembno okrni. Uvod Driska (diareja) in zaprtje (obstipacija) sta relativno pogosta bolezenska znaka bolnikov z rakom. Pojavljata se kot znaka osnovne rakave bolezni ali v okviru neželenih učinkov spečifičnega in podpornega zdravljenja, to je operativnega zdravljenja, sistemskega zdravljenja z zdravili in pa obsevanja abdomna ter medenice. V tem prispevku se bomo omejili na obravnavo bolnikov z drisko in obstipacijo kot neželenima učinkoma zdravljenja z zdravili, ki jih v onkologiji upora- bljamo v specifičnem in podpornem zdravljenju bolnikov z rakom. Definicija driske in zaprtja Driska in zaprtje predstavljata stanji na nasprotnih polih normalnega delovanja prebavnega trakta. Pojem normalnega odvajana blata je zaradi individualnega značaja in številnih dinamičnih vplivov na ta proces dokaj okviren. Sicer pa pod pojmom normalnega odvajanja blata razumemo odvajanje blata od trikrat dnevno do enkrat na tri dni, količina izloče- nega blata je pri tem zelo individualna, odvisna od posame- znikovih prehranskih navad. Za drisko tako velja, da je to stanje, ko je iztrebljanj več in so obilnejša, blato pa mehko ali tekoče, zaprtje pa pomeni redko iztrebljanje majhnih količin trdega blata, ki ga spremlja mučno napenjanje. Driska Patogeneza driske kot posledice sistemskega zdravljenja raka z zdravili Specifična zdravila, ki jih uporabljamo v onkologiji in ki potencialno povzročajo drisko so nekateri citistatiki, tarčna zdravila in tudi nekateri hormonski pripravki, lahko tudi podporna zdravila (laksativi, antacidi, antibiotiki, nekateri nesteroidni antirevmatiki). Citostatiki, ki najpogosteje povzro- čajo drisko so irinotekan, 5-fluorouracil (5-FU) v kombinaciji z visokimi odmerki kalcijevega folinata, kapecitabin (Xeloda®), metotreksat (pretežno v visokih odmerkih) in docetaxel, paklitaxel, doxorubicin, daunorubicin, citozin arabinozid, ciklofosfamid, cisplatin, oxaliplatin, topotekan. Tarčna zdravila kot so sorafenib (Nexavar®), sunitinib (Sutent®), imatinib (Glivec®), erlotinib (Tarceva®), lapatinib (Tyverb®) in še nekatera druga, so tudi potencialni možni povzročitelji driske, pri čemer pa je potrebno poudariti, da tarčna zdravila v zdravljenju bolnikov z nekaterimi vrstami raka ( npr. kolorek- takni rak, rak orofarinksa, pljučni rak, rak dojke ) praviloma kombiniramo s citostatiki (5-FU, irinotekan, kapecitabin), ki lahko drisko povzročajo že sami po sebi. Sicer driska, ki jo povzroča sistemsko zdravljenje raka, sodi v sklop klinične slike gastroenteritisa, ki je praviloma posledica kombinacije več patoloških mehanizmov. Posledica toksič- nega delovanja sistemskih zdravil so poškodbe resic tankega črevesa z zmanjšano absorbsicijsko površino in drisko kot posledico neuravnotežene sekrecije in absorbcije črevesne sluznice. Ob obnavljanju epitela črevesne sluznice pogosto pride do hiperplazije epitela kript, nezrele, funkcionalno manjvredne celice kript pripotujejo na površino resic tankega črevesa, zaradi njihove slabše absorbcijske sposobnosti sta sekrecija in absorbcija ponovno v nesorazmerju. Tudi okvare ONKOLOGIJA / izobraževalni dnevi OI 48 leto XIII / št. 1 / junij 2009 epitela širokega črevesa funkcionalno pomenijo zmanjšano absorbcijsko površino za absorbcijo elektrolitov in vode. Zara- di pospešene peristaltike kot posledice povečanega volumna črevesne vsebine, je skrajšan kontaktni čas črevesne vsebine z resorbcijsko površino črevesne sluznice, kar zopet pogojuje razvoj driske. Vse te morfološke in funkcijske spremembe črevesne sluznice, vključno s posledično spremembo pH črevesne vsebine, vplivajo tudi na črevesno mikrofloro, ki sicer pomembno sodeluje v večini črevesnih funkcij. Normal- na črevesna flora, med drugim, ugodno vpliva na naravno odpornost posameznika in preprečuje adherenco patogenih enteričnih bakterij na črevesno steno. Spremenjena črevesna flora sama po sebi je eden od pomembnih dejavnikov razvoja driske kot neželenega učinka sistemskega zdravljenja raka, dodaten ogrožujoč dejavnik pa je lahko invazivno infektivno dogajanje. Obravnava bolnika z drisko kot verjetno posledico sistem- skega zdravljenja Pri bolniku z drisko, za katero sumimo, da predstavlja neželen učinek sisitemskega zdravljenja raka, je odločilnega pomena natančna anamneza o pričetku in trajanju driske. Potrebno je pridobiti podatek o številu iztrebljanj in o konzistenci blata ter o morebitnih primeseh sluzi in krvi v blatu. Potrebna je poizvedba o spremljajočih znakih bolezni kot so slabost, bru- hanje, vročina, mrzlica, bolečine / krči v abdomnu, splošna oslabelost. Natančno moramo preveriti katera spremljajoča zdravila bolnik jemlje in pa kakšen je bolnikov prehranski režim (prehranska dopolnila !). Neobhoden je tudi podatek o morebitnih drugih primerih driske v bolnikovi bližini. Naslednji korak v obravnavi bolnika z drisko, za katerega sicer vemo, da prejema sistemska zdravila za zdravljenje raka, je natančen kliničen pregled, pri katerem je potrebna usmerjena pozornost glede bolnikovega stanja hidriranosti, znakov septičnega stanja in pa tudi eventuelnih znakov akutnega dogajanja v abdomnu. Na podlagi kliničnega pregleda s pomočjo splošnih kriterijev za oceno neželenih učinkov sistemskega zdravljenja, ki jih je izdal Nacional Cancer Institute (NCI - Bethesda, ZDA) ocenimo stopnjo driske kot neželenega učinka sistemskega zdravljenja (tabela 1 ). Splošni kriteriji za oceno driske kot neželenega učinka sistemskega zdravljenja stopnja 0 1 2 3 4 normalno stanje pogostejše odvajanje, vandar ne več kot 4 iztre- bljanja več kot običajno 4 – 6 iztrebljanj dnevno nad običajnim / nočna iztrebljanja 7 ali več iztre- bljanj dnevno nad običajnim / inkontinenca za blato / potrebna je parenteralna rehidracija zaradi po- sledic driske je potrebno intenzivno zdravljenje / hemodinam- ski kolaps Tabela 1. Splošni kriteriji za oceno driske, po posameznih stopnjah. Principi zdravljenja bolnikov z drisko kot verjetno posledi- co sistemskega zdravljenja Po podatkih iz literature se driska kot posledica sistemskega zdravljenja raka najpogosteje pojavlja ob zdravljenju z irino- tekanom ter visokimi odmerki 5-FU in sicer v 60 % - 80 %. Akutno drisko povzročeno z irinotekanom ugotovimo v prvih 24 urah po aplikaciji irinotekana, kasno pa običajno po treh do enajstih dneh. Akutna driska po irinotekanu je sekretorna, holinergična driska, ki jo zdravimo z atropinom v odmerku 0,25 - 1,0 µg subkutano. Zdravljenje kasne driske kot klinič- nega znaka enteritisa po irinotekanu načeloma poteka enako kot pri drugih zdravilih. In sicer, če pri bolniku z rakom, na sistemskem zdravljenju, ki ima drisko, na podlagi natančne anamneze in kliničnega pregleda ugotovimo izolirano, po CTC kriterijih neogrožujočo drisko 1. ali 2. stopnje, bolnika ob ustreznem nadzoru zdravimo v domačem okolju. Predpi- šemo mu PO rehidracijske raztopine in ustrezen dietni režim s pogostimi majhnimi lahkimi, s kalijem bogatimi obroki (banane, prepečenec, olupljena jabolka, riž, razkuhane teste- nine). Bolniku uvedemo sintetičen opioid brez analgetičnega delovanja loperamid ( Seldiar® ) v začetnem odmerku 4 mg ter nato 2 mg / 4h (! pri irinotekanu 2mg/2 h) oz. po vsakem tekočem odvajanju, maksimalni dnevni odmerek je 12 mg. Sicer bolnika ter njegovo okolico poučimo o pomembnosti samonadzora z natančnim beleženjem nadaljne dinamike odvajanja blata in kliničnih znakov dehidracije ter ukrepanja v primeru poslabšanja stanja. Po 12 – 24 urah takšnega zdravljenja je bolnikovo klinično stanje potrebno preveriti. Če v času do prve kontrole driska izzveni, nadaljujemo z uvedenim dietnim režimom, ki mu počasi pričnemo dodajati trdo hrano. Zdravljenje z loperami- dom zaključimo 12 ur po zadnjem tekočem odvajanju. Če pa po 12 – 24 urah zdravljenja še vedno perzistira blaga do zmerna driska, intenziviramo zdravljenje z loperamidom na odmerek 2 mg/2 h ter profilaktično dodamo PO antibiotike, praviloma ciprifloksacin 500 mg / 12 h. Če po 12 – 24 h tako intenziviranega zdravljenja driska izzveni, ravnamo kot je bilo navedeno predhodno, v naspro- tnem primeru so potrebne dodatne preiskave in sprememba podpornega zdravljenja. Med nujne laboratorijske preiskave sodijo kompletna krvna slika, diferencialna bela krvna slika, transaminaze, bilirubin, elektroliti, dušični retenti, amilaza, lipaza, vnetni parametri (C-reaktivni protein in prokalcito- nin) in kulture vzorcev blata za mikrobiološke preiskave na bakterije ( Clostridium difficile, Salmonella, Escherichia coli, Campilobacter in še nekatere druge ) in pa glive. Od doda- tnih preiskav je indiciran tudi UZ / CT abdomna. Zdravljenje z loperamidom v navedenem režimu lahko traja največ 48 ur, sicer se lahko razvije iatrogeni paralitični ileus. V takšnih okoliščinah loperamid praviloma zamenjamo z oktreotidom ( Somatostatin® ) v začetnem odmerku 100 – 150 µg/ /8h SC, ki ga po potrebi zvišujemo do 500 µg/ 8h oz v kontinuirani IV infuziji z odmerkom 25 – 50 µg/h. V obliki PO zdravil lahko uporabimo tinkturo opija. Bolniku z ugotovljenim Clostridium difficile toksinom v blatu je potrebno nemudoma uvesti me- tronidazol v odmerku 400 mg / 8h PO, zdravljenje naj traja 10 dni, v primeru resistence na metronidazol je potrebno PO zdravljenje z vankomicinom V primeru pa, da se kadar koli v času zdravljenja bolnika z v domačem okolju njegovo stanje poslabša ali pa če že ob prvem kliničnem pregledu poleg blage do zmerne driske ugo- tavljamo dodatno simptomatiko ( slabost, bruhanje, bolečine v abdomnu, zvišana telesna temperatusa, mrzlica, dehidracija in druge ) oz. v primeru ogrožujoče driske (3. ali 4. stopnje po CTC kriterijih), je indicirana takojšnja napotitev bolnika v bolnišnico za nadaljno diagnostiko in intenzivirano podporno in antibiotično zdravljenje. Takšen bolnik je zaradi možnih posledic driske ( dehidracija in elektrolitne motnje z ledvič- nim in kardiocirkulatornim popuščanjem ) vitalno ogrožen, še zlasti v primeru pridružene baktrijske infekcije. 49 ONKOLOGIJA / izobraževalni dnevi OI leto XIII / št. 1 / junij 2009 Zaprtje Zaprtje, kot smo že omenili, pomeni redko iztrebljanje majh- nih količin trdega blata, ki ga spremlja mučno napenjanje. Če gre za kronično stanje, zaprtje vodi v splošno slabo počutje z napetostjo, neugodjem in bolečinami v abdomnu, poslabša- njem apetita, pogosto slabostjo, tudi bruhanjem, presežno drisko, ter v končni fazi lahko privede tudi do najresnejšega zapleta zapore črevesa tudi z možno perforacijo. Vzroki zaprtja pri bolnikih z rakom Pri bolnikih z rakom je zaprtje lahko posledica rakave bolezni same oz. stanj povezanih njo, lahko je posledica specifičnega onkološkrga zdravljenja, zelo pogosto pa je zaprtje spremlje- valec podpornih zdravil, ki jih uporabljamo v onkologiji za lajšanje posledic same bolezni ali tudi neželenih učinkov specifičnega zdravljenja. Rak je lahko vzrok zaprtju zaradi postopnega razvoja obstruk- cije črevesja, ki se pojavlja pri bolnikih z napredovalim rakom trebušnih in medeničnih organov oz. struktur, zaradi vpliva tumorskih mas na avtonomni živčni sistem, tudi zaradi možne kompresije hrbtenjače. Zaprtje je lahko posledica stanj povezanih z rakom kot so hiperkalciemija, hiperglikemija, hipokaliemija, hipotiroidizem, dehidracija. Dodatni dejavniki, ki pri bolniku z rakom lahko poslabšajo stanje zaprtja so tudi spremenjen prehranski režim vključno z nezadostnim vnosom tekočin, slabša pokretnost, nenazadnje tudi pomanjkanje zasebnosti ob opravljanju stolice. Od sistemskih zdravil, ki jih uporabljamo v zdravljenju raka, zaprtje lahko povzročajo citostatiki, ki vplivalo na avtonomni živčni sistem, kot so citostatiki skupine vinka alkaloidov ( vimblastin, vinkristin, vinorelbin ), cisplatin, oxaliplatin, talidomid in taksani pa tudi nekateri hormonski pripravki in nekatera tarčna zdravila. Med zdravili, ki jih uporabljamo v podpornem zdravljenju so najpogostejši povzročitelji zaprtja opioidni analgetiki, nekateri antiemetiki (5HT3 antagonisti), sedativi, anksiolitiki, antidepresivi in hipnotiki, antiholinergiki, aluminijevi in magnezijevi antacidi, diuretiki in še nekatera druga zdravila. Obravnava bolnikov z rakom in zaprtjem Glede na možno kombinirano etiologijo zaprtja pri bolniku z rakom, je lahko tudi urejanje tega problema zelo komple- ksno. Pomembno je, da problem prepoznamo, ugotovimo vzroke in stopnjo zaprtja ter na individualen način pristopit- mo k njegovi razrešitvi. Pri načrtovanju razreševanja zaprtja bolnikov z rakom je priporočljivo upoštevati nekaj ključnih vprašanj in sicer : kaj je za posameznika normalen način odvajanja ( količina, • konsistenca, barva, čas odvajanja ) katera zdravila bolnik jemlje, vključno z laksativi• kako je bolnik poučen o vplivu svoje bolezni in vrsti • zdravljenja na prebavni sistem kakšen je bolnikov prehranski režim• kakšne so bolnikove gibalne zmožnosti in navade• Pomemben je tudi kliničen pregled, vključno z avskultacijo črevesnih zvokov in z digitorektalnim pregledom ( tudi fizikalnim pregledom morebitne stome ). Po potrebi bolnika napotimo še na nativno slikanje trebuha. Na ta način pri bolniku z rakom ocenimo vzrok in stopnjo zaprtja (tabela 2). Razreševanje zaprtja večinoma pomeni kombinacijo nefar- makoloških in farmakoloških ukrepov. Med nefarmakološke ukrepe sodi uživanje ustrezne količine tekočin ( vsaj 8 do 10 kozarcev dnevno ), prehrana ustrezno bogata z vlakninami, ki jih sicer v dieto uvedemo postopoma, da s preveliko količino ne bi povzročili napenjanja, krčevitih bolečin in tudi poslabšali zaprtje. Tudi sicer s pomočjo prehranskega režima poskušamo čim bolje izkoristiti gastrokolični refleks. Bolnika spodbujamo k telesni aktivnosti v mejah njegove zmogljivosti, tudi pri slabše pokretnih in nepokretnih bolnikih spodbujamo krepitev trebušnih mišic. Bolnikom je potrebno zagotoviti udobno intimno okolje in ustrezen čas za izvajanje defekacije. Med farmakološkimi ukrepi imamo na voljo volumska odvajala, ozmotska odvajala, kontaktna odvajala, lubrikante in klizme. Volumska odvajala ( pri nas na voljo seme indijskega trpotca - Mucofalk® zrnca ) z vezavo vode v črevesu nabreknejo in na ta način spodbujajo peristaltiko, hkrati mehčajo stolico. Volumska odvajala je vedno potrebno zaužiti z večjo količino tekočine in tudi kasneje skrbeti za ustrezno hidracijo, sicer poslabšajo zaprtje. Učinek je pričakovati v nekaj dneh ( 2 – 4 ) po zaužitju. Volumska odvajala niso priporočljiva kot laksativ za preprečevanje zaprtja zaradi opioidov. V tem primeru praviloma uporabljamo kontaktna odvajala (bisacodil – Dulcolax® tbl, Novolax® tbl; preparati sene – Verolax® tbl; odvajalni čaj), ki jih je potrebno jemati redno in ne po potrebi in v odmerku, ki zagotavlja redno odvajanje mehkega formiranega blata vsak dan ali vsak drugi dan (začetni odme- rek praviloma 1 – 2 tbl pred spanjem). Kontaktna odvajala stimulirajo črevesno peristaltiko z direktnim delovanjem na črevo, učinkujejo 8 – 12 ur po zaužitju. Včasih je kontaktna odvajala potrebno kombinirati tudi z ozmotskimi odvajali (sirup z laktulozo – Portalak®, Prorektal®, Lactecon®, 10 – 15 ml dnevno oz. diabetiki laktitol – Importal® prašek), ki zadržujejo vodo v črevesju in mehčajo stolico. Tudi ozmotska odvajala zahtevajo dobro hidracijo (vsaj 1 l tekočine dnevno), učinek nastopi v 48 urah po zaužitju. Ustrezno občasno dopolnilo kontaktnim odvajalom so lahko tudi svečke s kontaktnim odvajalom (bisakodil – Dulcolax®, Novolax®), ali tudi klistir, ki ga lahko ponovimo večkrat zaporedoma, do zaželjenega učinka. Kljub skrbnemu nadzoru odvajanja pri nekaterih bolnikih, ki potrebujejo podporno zdravljenje z opioidi, zaprtje sčasoma postane zelo pereč problem in pomemben dejavnik slabše kakovosti življenja. Zlasti tem bolnikom bo v veliko olajšanje novo zdravilo metilnaltreksonijev bromid (MNTX) selektivni antagonist perifernih mu-opioidnih receptorjev, na katere se v prebavilih vežejo opioidi in upočasnijo peristaltiko, kar je vzrok trajne hude obstipacije teh bolnikov. V kratkem to zdravilo pričakujemo tudi pri nas. Zdravilo bo sprva na voljo v obliki podkožnih injekcij, aplikacije so enkrat dnevne, zadovoljiv učinek pa nastopi v 4 urah po aplikaciji MNTX-a. Splošni kriteriji za oceno zaprtja kot neželenega učinka sistem- skega zdravljenja stopnja 0 1 2 3 4 normalno stanje potreba po prilagojenem dietnem reži- mu / potrebni mehčalci blata potrebna odvajala potrebna manualna evakuacija blata ali klizme obstrukcija črevesa / toksični megakolon Tabela 2. Splošni kriteriji za oceno zaprtja, po posameznih stopnjah. ONKOLOGIJA / izobraževalni dnevi OI 50 leto XIII / št. 1 / junij 2009 Priporočena literatura: 1. Benson AB, Jaffer AA, Catalano RB, Engelking C, et al. Recomen- ded Guidelines for the Treatment of Cancer Treatment-Induced Diarrhea. J Clin Oncol 2004; 22:2918-2926. 2. Cherny NI. Evaluation and management of Treatment-Related Diarrhea in Patients with advanced Cancer: A Review. J Pain Sympt Management 2008;36:413-423. 3. Gorschluter M, Mey U, Strehl J, Zieske C, et al. Neutropenic enterocolitis in adults: systemic analysis of evidence quality. 4. NCCN Clinical Practice Guideliness in Oncology : Gastrointe- stinal ComplicationsV.l.2009 http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/PDF/supportivecare/gastrointestinalcomplications. pdf) 5. Keefe DM, Peterson DE, Schubert MM. Developing evidence- based guidelines for management of alimentary mucositis:process and pitfalls. Support Care Cancer 2006;14:492-498. 6. Droney J, Ross J, Gretton S, Welsh K, et al. Constipation in cancer patients on morphine. Suport Care Cancer 2008;16:453-459. 7. WooleryM, BisanzA, Lyons HF, Gaido L, Yenulevich M, et al. Putting Evidence Into Practice®: Evidence-Based Interventions for the Prevention and Management of Constipation in Patients With Cancer. Clinical Journal of Oncology Nursing 2008;12:317- 337. 8. Červek J. Metilnaltreksonijev bromid - novo tarčno zdravilo, njegov pomen v paliativni oskrbi. Onkologija 2008;2:135-136. 9. Červek J, Simončič Godnič M. Zdravila za uporabo v paliativni medicini. Onkološki inštitut Ljubljana, 2008.