Pregledni œlanki - Review Articles Farmakoloøko zdravljenje astme in KOPB s poudarkom na inhalacijski terapiji Tina Morgan, Stanislav Øuøkoviœ 1 Uvod Tako astma kot kroniœna obstruktivna pljuœna bolezen (KOPB) sta v osnovi vnetni bolezni, vendar pa je vnetje pri teh dveh boleznih razliœne narave. Zaradi tega temelji zdravljenje astme in KOPB na povsem razliœnih principih. Pri astmi v osnovi zaviramo vzrok simptomov- astmatsko vnetje. Vnetja, znaœilnega za KOPB, pa øe ne znamo zavirati, zato farmakoterapija temelji predvsem na omilitvi znakov in simptomov (1). Pri obravnavi teh stanj pa so izrednega pomena tudi nefarmakoloøki ukrepi (2,3,4). 2 Terapija astme Z zdravljenjem astme æelimo doseœi, da bolezen ne bi motila bolnikovega dela oz. øolanja, spanja, vsakodnevnih in telesnih aktivnosti ter da do simptomov in akutnih poslabøanj sploh ne bi priølo (2,3,4). Zdravila za zdravljenje astme lahko uvrstimo med prepreœevalna ali olaj-øevalna. Prepreœevalci so protivnetna zdravila, ki uspeøno zavirajo ast-matsko vnetje. Perzistentno astmo zdravimo s kroniœno, vsakodnevno aplikacijo prepreœevalnih zdravil. Olajøevalna zdravila pa uporabljamo ob akutnem poslabøanju, po potrebi. Pogosta uporaba olajøevalcev (veœ kot 3-krat tedensko) kaæe na slab nadzor bolezni. Takega bolnika je potrebno napotiti k zdravniku. Astmo zdravimo glede na teæo bolezni. Pred odloœitvijo o poveœanju odmerkov zdravil ali dodajanju novih je potrebno preveriti komplianco, ustreznost tehnike vdihovanja in izvajanje ukrepov za prepreœevanje stika s sproæilnimi dejavniki (alergeni, draæljivci). Opustitev kajenja je tudi v obravnavi astme pomemben ukrep (4,5). Glukokortikosteroidi Uœinek glukokortikosteroidov (GK) se posreduje preko glukokortikoidnega receptorja, ki ob vezavi GK modulira transkripcijo genov v jedru, tako posredno kot neposredno. Ugoden vpliv na zaviranje astmatskega vnetja pa je posledica inhibicije transkripcije genov za provnetne dejavnike (provnetne citokine, kemokine, encime, adhezijske molekule,…) in indukcije transkripcije genov, ki kodirajo protivnetne proteine (lipokortin-1, antago- nisti provnetnih citokinov,…). Na ta naœin delujejo na øtevilne tarœne celice, ki sodelujejo pri razvoju astmatskega vnetja, predvsem na CD4 limfocite in eozinofilce, pa tudi na mastocite, makrofage, dendritiœne celice, endotelne in epitelne celice. Aplikacija GK v obliki inhalacije trenutno predstavlja najuœinkovitejøi naœin zdravljenja astme z najmanjøo verjetnostjo neæelenih uœinkov. Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGK) so zato zdravila izbora pri vodenju perzi-stentne astme vseh stopenj teæavnosti. Dober odziv na zdravljenje z IGK je za astmo zelo znaœilen, ni pa univerzalen. Del bolnikov je potrebno zdraviti z zelo velikimi odmerki IGK ali pa celo trajno s peroralnimi glukokortikosteroidi. Tudi veliki odmerki IGK so varnejøi od peroralnih GK Zaviranje astmatskega vnetja zmanjøuje nespecifiœno preodzivnost dihalnih poti, kar pa vodi v izboljøanje pljuœne funkcije in predvsem kliniœne slike. Dosledno zdravljenje z IGK zmanjøuje pogostost pojava simptomov, prepreœuje akutna poslabøanja, najverjetneje pa tudi vsaj upoœasn ireverzibilno preoblikovanje dihalnih poti (6). V nekaterih retrospektivnih øtudijah dokazujejo tudi zmanjøano smrtnost dela populacije astmatikov, ki je prejemala IGK (7,8). Ugodni uœinki zdravljenja astme z IGK se zaœnejo kazati po pribliæno treh mesecih, maksimalni uœinek pa lahko doseæemo øele po veœ mesecih rednega zdravljenja (3). To dejstvo je tudi najveœja ovira pri doseganju ustrezne sodelovalnosti pri bolnikih. Ravno zato je zelo pomembno bolniku razloæiti, da predstavlja edino redno zdravljenje zanj najmanjøe tveganje in tudi najmanjøo obremenitev z GK Ob postavitvi diagnoze se bolniku predpiøe odmerek IGK, ki je ustrezen stopnji teæavnosti njegove bolezni. Po stabilizaciji bolezni se odmerek IGK postopoma (po 3 mesecih ali veœ) zmanjøuje do najmanjøega øe uœinkovitega dnevnega odmerka, ki je lahko tudi samo 100µg (ob navajanju odmerkov IGK imamo navadno v mislih beklometazondipropionat). Obvladovanje bolezni pa je moæno samo z dosledno (in pravilno) uporabo GK. Prav tako je ob dobri kontroli izpostavljenost peroralnim GK manjøa (9,4). Pred uvedbo velikih dnevnih odmerkov IGK se redni terapiji z IGK doda dolgodelujoœi agonist receptorjev ß2 (4). Tabela 1: Primerjava dnevnih odmerkov inhalacijskih glukokortikosteroidov (3) MAJHEN [µg] SREDNJI [µg] VELIK Beklometazon-CFC (prøilnik s CFC potisnim plinom) <500 500-1000 >1000 Budezonid-DPI (vdihovalnik brez potisnega plina) <400 400-600 <600 Budezonid-prøilnik s potisnim plinom <500 500-1000 >1000 Flutikazon (prøilnik z in vdihovalnik brez potisnega plina) <250 250-500 >500 Mometazon furoat 200 Tina Morgan, mag. farm., prof.dr. Stanislav Øuøkoviœ, dr.med., Kliniœni oddelek za pljuœne bolezni in alergijo, Bolniønica Golnik farm vestn 2005; 56 1 Pregledni œlanki - Review Articles Lokalni neæeleni uœinki IGK so: hripavost, orofaringealna kandidiaza, kaøelj. Prepreœimo jih z uporabo vmesnikov in izpiranjem ust po vsaki aplikaciji zdravila (ne glede na vrsto vdihovalnika). Œeprav ti neæeleni uœinki niso nevarni, lahko moœno zmanjøajo komplianco bolnika pri zdravljenju, zaradi tega je zelo pomembno svetovanje o preventivnih ukrepih Pri kroniœnem jemanju GK pa nas bolj skrbijo sistemski neæeleni uœinki: zaviranje osi hipotalamus-hipofiza-nadledviœna æleza (zaviranje izloœanja endogenih glukokortikosteroidov), kvaren vpliv na kostn metabolizem, ki vodi v osteoporozo; kvaren vpliv na vezivno tkivo, kar se kaæe s tanjøanjem koæe, pogostimi podplutbami; veœja pogostost katarakt in glavkoma, zaviranje rasti pri otrocih, diabetes in drug vplivi na metabolizem. Verjetnost za pojav teh uœinkov je poveœana predvsem pri dolgotrajnem jemanju velikih odmerkov IGK ter pri sistemski aplikaciji GK (3,4) nhalacijski glukokortikoidi se med seboj razlikujejo po jakosti, far-makokinetiœnih lastnostih, ceni, pa tudi v dostopnosti v razliœnih tipih vdihovalnikov. Neæeleni uœinki GK se posredujejo preko receptorjev stega tipa kot æeleni, zaradi tega so tako pomembne far-makokinetiœne lastnosti IGK in tehnika inhalacije Deleæ vdihanega odmerka, ki prispe do bronhov, je 10-60%, odvisen pa je od tipa vdihovalnika, formulacije zdravila in od tehnike nhalacije. Ostalih 40-90% odmerka ostane v ustih in ærelu in ga pogoltnemo. Ta del ne prispeva k terapevtskim uœinkom, temveœ le k Tabela 2: Farmakokinetiœni parametri IGK (10) sistemskim neæelenim. Deleæ pogoltnjenega odmerka, ki preide v sistemsko cirkulacijo, je odvisen predvsem od obsega predsistemskega metabolizma, saj za IGK absorpcija ne predstavlja omejitve. Vendar pa je potrebno poudariti, da je pomen bioloøke uporabnosti uœinkovine zmanjøan, œe uœinkovino dostavimo predvsem v pljuœa in omejimo dostavo v usta. To lahko storimo bodisi z izpiranjem ust (in izpljuvanjem izpirka), z uporabo vmesnikov velikega volumna (ob pravilni tehniki inhalacije) ali z novejøimi DPI (dry-powder inhalators-vdihovalniki brez potisnega plina). Kljub temu pa je v pljuœa dostavljen del uœinkovine poglavitni vir sistemsko uœinkovitega IGK. V pljuœih za doslej znane uœinkovine ni mehanizmov metabolizma prvega prehoda. Veœji deleæ dostave v pljuœa pomeni tudi veœ uœinkovine v sistemskem obtoku. V tem pogledu lahko varnost farmakoterapije astme izboljøamo le s postopnim zmanjøevanjem odmerkov IGK po stabilizaciji bolezni. Tudi jakost uœinkovine sama po sebi niœesar ne pove, saj veœja jakost pomeni veœjo afiniteto do vseh receptorjev, tudi tistih, ki posredujejo neæelene uœinke. Razlike v jakosti IGK premostimo s prilagajanjem odmerkov. Pomen uœinkovine v obliki predzdravila (npr.beklometazondipropionat) lahko pripomore kveœjemu k zmanjøevanju lokalnih neæelenih uœinkov, te pa lahko omejimo tudi z izpiranjem ust in uporabo vmesnika. Iz vidika varnosti lahko prednost predstavlja hiter metabolizem (velik oœistek) ter obseæna vezava na plazemske proteine. Oboje zmanjøa koncentracijo proste uœinkovine v plazmi. Prednost je lahko tudi daljøe zadræevanje v pljuœih in poœasno sproøœanje uœinkovine v obtok. V tem pogledu naj bi imel prednost budezonid, ki v pljuœnem tkivu (ne pa v ostalih tkivih) tvori estre z maøœobnimi kislinami, ki naj bi zaradi velike lipofilnosti uœinkovali kot nekakøen lokalni depo (24). Iz povedanega sledi, da fizikalno-kemijske lastnosti na zelo kompleksen naœin vplivajo na farmakokinetiœne parametre, ti pa prav tako kompleksno na profil varnosti posamezne uœinkovine. Enako velja za lastnosti razliœnih vdihovalnikov. Zaradi tega je iz fizikalno-kemijskih in farmakokinetiœnih parametrov teæko sklepati o varnostnem profilu posameznega zdravila z IGK. Poleg tega ima v kliniœni praksi pomen le vpraøanje kliniœne uœinkovitosti in varnosti, torej dejanskega izboljøanja kliniœnih parametrov in pojavnosti neæelenih uœinkov. Tukaj pa je prednost enega IGK pred drugim teæko dokazati. Mnenja v stroki so razliœna, najverjetneje pa velja, da med razliœnimi IGK ni velikih razlik v kliniœni uœinkovitosti in varnosti (ob predpostavki pravilne tehnike vdihovanja). Pojavnost neæelenih uœinkov IGK korelira z velikostjo dnevnega odmerka. Pri aplikciji IGK v srednjih ali majhnih odmerkih je verjetnost sistemskih uœinkov zelo majhna (4,11). BU po p.o.vnosu [%] jakost vezave t1/2*** [h] % vezave na oœistek [L/h] na receptor* plazemske proteine beklometazon dipropionat 15-20 1345 0,5 / 150 beklometazon monopropionat** 26 53 2,7 87 120 budezonid 11 935 2,8 88 84 flutikazonpropionat <1 1800 7-8 90 66-90 mometazonfuroat <1 2300 5,8 98-99 54 * relativna jakost, definirana glede na deksametazon, katerega jakost vezave je definirana na 100 ** aktivni metabolit beklometazondipropionata *** po i.v. aplikaciji-po inhalaciji je t1/2 daljøi in je odvisen od hitrosti absorpcije iz pljuœ farm vestn 2005; 56 Agonisti receptorjev ß2 Glede na trajanje njihovega uœinka jih delimo na kratko- in dolgodelu-joœe. Dolgotrajnejøi uœinek slednjih je posledica daljøega zadræevan-ja na receptorju, najverjetneje zaradi veœje lipofilnosti, ki omogoœa veœji obseg hidrofobnih interakcij z receptorjem (6). Kratkodelujoœi agonisti receptorjev ß2 (SABA-short-acting beta agonists-salbuta-mol, fenoterol) so zdravila prvega izbora pri zdravljenju akutnega poslabøanja astme, dolgodelujoœi (LABA-long-acting beta agonists-salmeterol, formoterol) pa imajo prepreœevalno vlogo. Formoterol je lahko tudi olajøevalec, saj njegov uœinek nastopi hitro. Praviloma jih apliciramo v obliki inhalacije. Njihov pomen pri zdravljenju astme sloni predvsem na funkcionalnem antagonizmu kontrakcije bronhialne gladkomiøiœne celice. Iz tega sledi, da agonisti receptorjev ß2 odpravljajo æe ravit bronhospazem (bronhodilatacijski uœnek) in prepreœujejo spazem, ki bi se lahko pojavil zaradi delovanja razliœnih vrst draæljajev ali zaradi ojaœanja vnetja (bronhoprotekcijski uœinek). Adrenergiœni receptorji ß2 se sicer nahajajo tudi na mastocitih, endotelnih celicah, trombocitih, eozinofilcih, limfocitih in nevtrofilcih, zaradi œesar se je vœasih domnevalo, da imajo dolgodelujoœi antago-nisti pri zdravljenju astme tudi protivnetno vlogo, vendar se je v kasneje izkazalo, da je to malo verjetno (2,6). Receptor ß2 je ob dolgotrajni izpostavljenosti agonistu podvræen desensitizaciji, njen obseg pa je odvisen od vrste celice- v glad-komiøiœni celici je veliko manj izrazita kot v imunskih celicah. Prav tako se ob dolgotrajni izpostavljenosti zmanjøa øtevilo receptorjev na celiœni povrøini. Stopnja zmanjøanja odzivnosti celice na uœinke, ki jih receptor posreduje, je odvisna tudi od polimorfne oblike receptorja ß2 (6). Glede dejanske vloge dolgodelujoœih agonistov receptorjev ß2 v far-makoterapiji astme se v stroki pojavljajo razliœna mnenja. Tem zdravilom se pripisuje zelo razliœne uœinke. Narejenih je bilo veliko øtudij, ki so dokazale, da dodatek dolgodelujoœega agonista IGK pomembno izboljøa parametre pljuœne funkcije ter kliniœne parametre (2,4,6). Na drugi strani pa obstajajo teze o økodljivosti kroniœne aplikacije LABA. Razlogov za domnevno økodljivost naj bi bilo veœ- desensiti-zacija receptorjev ß2 in zmanjøanje njihovega øtevila naj bi bila tolikø-na, da aplikacija SABA ob poslabøanju ne bi imela zadostnega uœin-ka. Poleg tega v nekaterih raziskavah dokazujejo, da bi lahko aplikacija LABA zaradi bronhoprtektivnega uœinka prikrivala uœinke ojaœevan-ja vnetja, kar pomeni, da se bolnik ne bi pravoœasno zavedel postopnega poslabøevanja bolezni (12). Kar je trenutno mogoœe z gotovostjo trditi je, da LABA v terapiji astme nikoli ne apliciramo samostojno, ampak kveœjemu v kombinaciji z IGK. LABA je smiselno dodajati redni terapiji z IGK preden poseæemo po velikih odmerkih teh zdravil (4). Neæeleni uœinki zdravljenja z agonisti receptorjev ß2 so: tahikardija, miøiœni tremor, od odmerka odvisna hipokalemija. Za te uœinke naj bi se razvila toleranca. Kombinacija hipokalemije, ki lahko ob aplikaciji velikih odmerkov SABA ob poslabøanju postane kliniœno pomembna, hipoksije in stimulacije srca, je lahko za srœne bolnike zelo nevarna (predvsem ob soœasni terapiji z diuretiki, digitalisovimi gikozidi,..). Pri teæjih srœnih bolnikih je potrebno øe posebej pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem pri predpisovanju LABA. Enako velja za bolnike z motnjami srœnega ritma in neurejeno funkcijo øœitnice (hiper-tiroidizem). Farmakoloøko zdravljenje astme in KOPB Zaradi veœje odzivnosti astmatika na razliœne draæljaje je uporaba antagonistov receptorjev ß1 prepovedana (tudi kardioselektivnih). To velja tudi za uœinkovine v kapljicah za oœi (2,4). Antagonisti levkotrienskih receptorjev (aLT) V terapiji astme imajo te uœinkovine vlogo prepreœevalcev, saj delujejo protivnetno. So kompetitivni antagonisti cisteinil-levkotrienov na receptorju CysLT1, ki posreduje bronhokonstrikcijo, kemotakso, izloœanje sluzi in poveœano prepustnost postkapilarnih venul. Pri blagi perzistentni astmi je dopuøœena moænost aplikacije aLT v obliki monoterapije, pri teæjih oblikah pa vselej kot dodatek IGK (2,13). Trenutno sta pri nas registrirana montelukast in zafirlukast. Neæeleni uœinki montelukasta so obiœajno blagi in nespecifiœni-boleœine v trebuhu in glavobol. Pri jemanju zafirlukasta se lahko pojavi øe prehoden dvig transami-naz, kar je v redkih primerih lahko znak hepatotoksiœnosti. Zdravilo je kontraindicirano pri jetrni odpovedi (13). Antiholinergiki Vagus preko holinergiœnega receptorja M3 v dihalnih poteh povzroœa bronhokonstrikcijo in poveœano izloœanje sluzi. Kompetitivni antago-nisti holinergiœnih receptorjev izzovejo bronhodilatacijo zaradi zaviranja toniœnega vpliva vagusa na bronhialno muskulaturo. Za razliko od agonistov receptorjev ß2 te uœinkovine ne odpravljajo bron-hospazma, sproæenega z drugimi mediatorji. Pri zdravljenju astme imajo antiholinergiki (ipratropijev bromid) vlogo le pri akutni obravnavi zelo teækega poslabøanja astma, kjer naj bi poveœevali stopnjo bronhodilatacije, doseæene z antagonisti adren-ergiœnih receptorjev ß2 (2,3). Teofilin Teofilin in drugi metilksantini se navadno uvrøœajo med inhibitorje fos-fodiesteraz, v zadnjem œasu pa se za to uœinkovino poveœuje zanimanje zaradi novih dognanj o uœinkih na celiœnem nivoju- teofilin aktivira his-tonsko deacetilazo. To je encim, ki na histonih, baziœnih jedrnih pro-teinih, z deacetilacijo vzpostavi pozitivni naboj, kar poveœa elek-trostatske interakcije med DNK in histoni, tako da je transkripcija onemogoœena. Tako naj bi teofilin, poleg blage bronhodilatacije (posredovane preko dviga znotrajceliœnega cAMP zaradi inhibicije fosfodi-esteraz), inhibiral transkripcijo provnetnih citokinov. Teofilin naj bi pro-tivnetno deloval æe pri bistveno manjøih serumskih koncentracijah v primerjavi s tistimi, ki so v preteklosti veljale za terapevtske (14,15). Trenutno je teofilin pri zdravljenju astme zdravilo tretjega izbora. Problem pri zdravljenju s teofilinom je izrazita intra- in interindividualna variabilnost v metabolizmu, terapevtski indeks pa je zelo ozek. Na poveœanje koncentracije lahko vplivajo inhibitorji jetrnih encimov, jetrna insuficienca, kajenje, pa tudi srœno popuøœanje in poslabøanje KOPB, veœje spremembe serumske koncentracije pa lahko povzroœi-jo predvsem akutna poslabøanja teh kroniœnih bolezni. Zaradi velikega øtevila dejavnikov, ki vplivajo na metabolizem teofili-na, je kinetika izloœanja te uœinkovine zelo nepredvidljiva. Ob uvedbi terapje in ob poslabøanjih zgoraj omenjenih kroniœnih bolezni je potrebno spremljati serumske koncentracije teofilina (16). farm vestn 2005; 56 Pregledni œlanki - Review Articles 3 Zdravljenje poslabøanja astme Za zdravljenje akutnega poslabøanja so zdravila izbora kratkodelu-joœi agonisti receptorjev ß2, odmerjanje je en vdih na minuto do olajøanja. Ob hudem poslabøanju je potrebno prøilnik uporabljati z velikim nastavkom, moæno pa je tudi izmeniœno vdihovane SABA in kombinacije SABA z antiholinergikom. Hudo poslabøanje zahteva zdravljenje s peroralnim glukokortikosteroidom (prvi dan 1-4x 32 mg metilprednizolona, nato 16-32 mg na dan do stabilizacije) (3). Ob koncu naj povzamemo najpomembnejøa dejstva, na katere je potrebno opozoriti astmatika: • redno jemanje prepreœevalnega zdravila pomeni najmanjøe tveganje za zaplete in neæelene uœinke • razloæiti razliko med peroralnimi in inhalacijskimi glukokortikoidi • pogosta uporaba olajøevalca kaæe na slab nadzor bolezni in lahko napoveduje hudo poslabøanje - potrebno je iti k zdravniku • velik pomen pravilne tehnike inhalacije in izpiranja ust po vsaki aplikaciji IGK • œe bolnik prejema teofilin, se mora o soœasni uporabi katerega koli zdravila (tudi rastlinskega izvora!) posvetovati z zdravnikom ali farmacevtom. Ob znakih poslabøanja se odmerka ne poveœa, kot to velja za IGK! • kroniœni kaøelj in poslabøanja ob naporu so lahko znaki slabo nadzorovane bolezni- potrebno iti k zdravniku Tabela 3: Stopenjsko zdravljenje KOPB glede na teæo bolezni 0: ogroæenost I: blaga II: zmerna Agonisti receptorjev ß2 Bronhodilatacijski uœinek ni tako hiter in izrazit kot pri bolnikih z astmo zaradi preteæno ireverzibilne obstrukcije, ki je znaœilna za KOPB. Je pa pri starejøih bolnikih veœja verjetnost pojava neæelenih uœinkov, predvsem motenj ritma in tremorja. Starejøi bolniki pogosto prejemajo diuretike, zato je bolj verjetno, da se ob velikih odmerkih agonistov ß2 pojavi hipokalemija. Antiholinergiki Poleg ipratropijevega bromida je za zdravljenje KOPB na voljo øe dolgodelujoœi antiholinergik tiotropijev bromid. Od prvega se razlikuje tudi po specifiœnosti vezave na holinergiœne receptorje, saj je far-makokinetiœno selektiven za podtip M3, ki je postsinaptiœni receptor (iz receptorja M2 hitreje oddisociira). Ipratropijev bromid je agonist tudi na presinaptiœnem receptorju tipa M2, ki povratno zavira sproøœanje acetilholina iz nevrona. Pomen tiotropijevega bromida v zdravljenju KOPB je predvsem v dolgotrajnem (do 24 ur) uœinku in moænosti odmerjanja enkrat na dan. To so naœeloma zelo varna zdravila, najpogostejøi neæeleni uœinek je suhost ust (17). Previdnost je potrebna pri srœnih bolnikih in bolnikih z motnjami ritma (zlasti pri kombinaciji agonist ß2 in antiholinergik!), bolnikih z motnjami v izloœanju urina ter pri tisth s poveœanim intraokularn-im pritiskom. Bolnika opozorimo, naj øe posebej pazi, da praøki in raztopine zdravil ne zaidejo v oko (npr. ob menjavi kapsule v vdihoval-niku). III: huda IV: zelo huda Izogibanje dejavnikom tveganja; cepljenje proti gripi Kratkodelujoœi agonist receptorjev ß2 po potrebi • dolgodelujoœi bronhodilatator v rednih razmakih • rehabilitacija ob pogostih poslabøanjih IGK 4 Zdravljenje KOPB Kroniœno obstruktivno pljuœno bolezen zdravimo stopenjsko, glede na teæo bolezni, kljub temu pa s trenutno dostopnimi uœinkovinami na potek bolezni ne vplivamo. Zmanjøanje odmerka zdravil po stabilizaciji bolezni (kot pri zdravljenju astme) ne pride v poøtev. Pri simp-tomatskem zdravljenju KOPB skuøamo predvsem zmanjøati vpliv bolezni na telesno zmogljivost (17). Bronhodilatatorji pri KOPB Izbiramo lahko med bronhodilatatorji iz skupin kratko- ali dolgodelu-joœih agonistov receptorjev ß2, antiholinergiki ali teofilinom v obliki z upoœasnjenim sproøœanjem. Bolniki se na terapijo zelo razliœno odzivajo, izbor pa je odvisen tudi od verjetnosti neæelenih uœinkov pri posameznem bolniku. Pri tem se upoøteva sploøno stanje bolnika in komorbidnosti, ki so pri tem delu populacije øe posebej verjetne, saj gre veœinoma za starejøe bolnike. Bronhodilatatorji naj bi pri KOPB izboljøali telesno zmogljivost tudi ob nespremenjenih parametrih pljuœne funkcije. 156 farm vestn 2005; 56 Teofilin Uporaba te uœinkovine je omejena z ozkim terapevtskim oknom. To je øe posebej problematiœno pri starejøih, polimorbidnih in poliprag-matiœno zdravljenih bolnikih, kakrøni so navadno bolniki s KOPB. Teofilinu se pripisujejo najrazliœnejøi uœinki (poleg bronhodilataci-jskega in imunomodulacijskega), eden od teh je tudi poveœanje kon-traktilnosti dihalne prepone, kar naj bi ugodno vplivalo na pljuœne in kliniœne parametre pri bolnikih s KOPB (18). Dejanska vloga tega zdravila v farmakoterapiji ni razjasnjena, za vsakega posameznega bolnika je potrebno pretehtati razmerje koristi in tveganja (19). Zaradi zmanjøanja metabolizna teofilina med poslabøanjem KOPB (in eventualne soœasne uporabe inhibitorjev jetrnih encimov) je poveœanje odmerka prepovedano! Glukokortikosteroidi Inhalacijski glukokortikosteroidi pomembno ne zavirajo vnetja, znaœil-nega za KOPB in najverjetneje ne vplivajo na upad pljuœne funkcije. Farmakoloøko zdravljenje astme in KOPB Po trenutno veljavnih smernicah vloga IGK v farmakoterapiji KOPB sloni na zmanjøanju pogostosti in teæe akutnih poslabøanj, vpliv na smrtnost pa se øe preuœuje. Zaradi tega so IGK pri KOPB indicirani v stadiju hude bolezni, ko so pogosta poslabøanja (17,19). Po mnenju nekaterih se IGK pri bolnikih s KOPB pogosto nekritiœno uporabljajo. Zaradi majhnega odziva bolezni na tovrsten terapevtski pristop naj bi bolniki dobivali prevelike odmerke, ki pa lahko pri dotiœni populaciji povzroœajo veliko neæelenih uœinkov (zaradi starosti, polimorbidnosti, slabøe pokretnosti, ki je øe dodaten dejavnik tveganja za osteoporozo,…). Zaradi tega se zdi smiselno priporoœilo, da se ob sumu na neuœinkovitost terapije z IGK pri KOPB ta zdravila ukine in opazuje potek bolezni. Ob poslabøanju stanja se lahko terapija z IGK ponovno vzpostavi (19). 5 Zdravljenje akutnega poslabøanja KOPB Poslabøanja KOPB ni moæno prepreœiti, kot to lahko naredimo pri astmi (s poveœanjem odmerka prepreœevalnih zdravil). Najpogostejøi vzrok poslabøanja KOPB je bakterijska okuæba dihal. Ob poslabøanju se aplicira velike odmerke bronhodilatatorjev, ob hujøem poslabøanju pa tudi pGK. Antibiotiki pridejo v poøtev, œe bolnik izkaøljuje gnojni sputum. Edini do sedaj znani ukrep, ki upoœasni napredovanje KOPB, ki zanesljivo vodi v teæko invalidnost, je izogibanje draæljaju, ki sproæa vnetje (kajenju, praønim delcem,…). Celovit pristop pri obravnavi bolnika s KOPB zajema tudi (predvsem) nefarmakoloøke ukrepe, ki segajo od pouka do psihosocialne obravnave in telesne rehabilitacije (17). V tabeli 4 so zbrani nekateri poudarki med razlikami v terapiji astme in KOPB. 6 Inhalacijska terapija Terapija z zdravili v obliki inhalacije danes predstavlja temelj zdravljenja astme in KOPB. Zdravila so na voljo v najrazliœnejøih sistemih za aplikacijo, pri nas pa so na voljo le nekateri od njih. Te sisteme lahko loœimo v dve veliki skupini- na vdihovalnike na potisni plin ali prøil-nike (pMDI- pressurised metered-dose inhalers) ter na vdihovalnike brez potisnega plina (DPI-dry-powder inhalers). Ti aplikatorji se bistveno razlikujejo v tehniki inhalacije. Vdihovalniki na potisni plin Stare potisne pline (klorofluoroalkane-CFC ali t.i. freone) danes iz ekoloøkih razlogov zamenjujejo hidrofluoroalkani (HFA ali pravilneje; fluoroalkani). Zamenjava potisnega plina je za seboj prinesla tudi potrebo po reformulaciji aerosolnih tekoœin, novih tehnologijah polnjenja vsebnikov, novih izvedbah ventilov,… Zaradi tega farmacevtski obliki z isto uœinkovino in razliœnimi potisnimi plini nista nujno ekvivalentni. Novi vdihovalniki s HFA so uœinkovitejøi od starih, ker so delci, ki jih generirajo, manjøi od delcev iz CFC pMDI. Poglavitna slabost prøilnikov v terapiji je dokaj zahteven manever inhalacije. Nujna je koordinacija med sproæitvijo prøilnika in vdihom. To tudi predstavlja najveœjo oviro pri uœenju tehnike inhalacije iz pMDI. Bolnika je potrebno tudi opozoriti, da se iz prøilnika pri nizkih temperaturah sprosti manjøi odmerek od deklariranega. Pomembna slabost pMDI je tudi, da nimajo øtevca odmerkov. Ko vsebnost prøil-nika pade pod krtiœno toœko, se odmerki uœinkovine ob vsakem odmerjanju postopoma zaœnejo manjøati. Razen øtetja odmerkov pa ni naœina, ki bi omogoœal zanesljivo doloœitev stopnje polnjenosti vdi-hovalnika. Pri novejøi vdihovalnikih s HFA naj bi bile te pomanjkljivosti odpravljene. Prav tako naj pri novih HFA vdihovalnikih ne bi bilo potrebno po daljøem œasu neuporabe prøilnika enkrat sproæiti v prazno. Pri starih vdihovalnikih je bil za natanœno odmerjanje ta manever potreben (20). Deleæ odmerka, ki ga sprosti prøilnik in ki dospe na stene bronhov, je odvisen od distribucije velikosti delcev, ki jih prøilnik generira, in je pri pMDI 10-20%. Ostala uœinkovina ostane v ustih in ærelu in jo pogoltnemo. Deleæ uœinkovine, ki dospe v pljuœa, je posebej kritiœen pri IGK. Z uporabo vmesnikov velikega volumna (buœe) zmanjøamo deleæ odmerka, ki ostane v ustih (veliki delci se usedejo na steno buœe) in poveœamo deleæ, ki prispe v pljuœa. Uporaba kombinacije Tabela 4: Razlike v uporabi zdravil pri astmi in KOPB cilji zdravljenja odziv na IGK vloga dolgodelujoœih agonistov rec. ß2 vloga antiholinergikov vloga antagonistov levkotrienskih receptorjev vloga antibiotikov ob poslabøanju ASTMA • odsotnost simptomov in poslabøanj • zaviranje razvoja/napredovanja vnetnega preoblikovanja bronhov v veœini primerov zelo dober nikoli kot monoterapija! samo ob hudem poslabøanju v kombinaciji s kratkodel.agonisti ß2 pri posameznikih lahko uœinkoviti kot samostojna prepreœevalna terapija ali kot dodatek IGK vloge ni KOPB • blaæiti simptome preteæno fiksne obstrukcije • zmanjøati upad telesne zmogljivosti navadno majhen uœinek moæna monoterapija ali v kombinaciji z drugimi bronhodilatatorji lahko kot redna bronhodilatacijska terapija, samostojno ali v kombinaciji vloge ni moæno ob poveœani gnojnosti sputuma farm vestn 2005; 56 1 Pregledni œlanki - Review Articles prøilnik/buœa je øe posebej ugodna pri hudih poslabøanjih astme (in pri otrocih), ko bolnik zaradi prizadetosti ni sposoben izvest nhalacije na pravilen naœin. Obstajajo namreœ buœe z enosmernim ventilom, ki omogoœajo pretakanje zraka samo v eno smer- bolnik ahko v ustnik vdihuje in izdihuje, zrak pa se pretaka samo iz buœe v ustnik. Z uporabo vmesnika tudi olajøamo aplikacijo inhalacijskega zdravila pri bolnikih s slabøo koordinacijo. Aerosol, ki se razprøi v buœo, v njej ostane suspendiran 10-30s. Za zmanjøanje neæelenih uœinkov IGK je poleg uporabe vmesnika izredno pomembno izpiranje ust po odmerjanju (izpirek izpljunemo!). Je pa izpiranje priporoœljivo po aplikaciji katerega koli zdravila, da organizem v œim manjøi meri obremenjujemo z uœinkovino na tistih mestih, kjer je ne potrebujemo. nhalacijska terapija v doloœeni meri to omogoœa. Vdihovalniki brez potisnega plina Vsebujejo mikronizirano zdravilno uœinkovino (v polnilu), ki jo z vdihom potegnemo iz aplikatorja. To so novejøi in draæji sistemi, v ekoloøkem pogledu zagotovo boljøi od prøilnikov, ne zahtevajo posebne koordinacije gibov, njihova poglavitna slabost v terapiji pa je ta, da za uspeøen vlek uœinkovne iz aplikatorja zahtevajo minimalno vrednost nspiratornega pretoka, ki ga lahko otroci in starostniki ne doseæejo. Kateri so boljøi? V zadnjih letih je v literaturi mogoœe zaslediti veliko øtudij in razprav o superiornosti ene vrste vdihovalnikov nad drugo (21,22,23). Nekateri trdijo, da so DPI bojøi zaradi veœjega deleæa dostavljene uœinkovine v pljuœa, vendar se s tem poveœa tudi sistemska bioloøka uporabnost in verjetnost neæelenih uœinkov. Strokovnjaki v dveh obseænih analizah ugotavljajo, da se ob pravilni uporabi kliniœni uœinki ob uporabi obeh vrst vdihovalnikov statistiœno pomembno ne razlikujejo (23,24). Po drugi strani pa se v raziskavah, kjer so ugotavljali pravilnost uporabe vdihovalnikov, bolje izkaæejo DPI. Dokazano pa je tudi, da je z ustreznim poukom moæno moœno izboljøati tehniko uporabe pMDI Uspeønost pravilne aplikacije tako v primeru uporabe obeh vrst nhalatorjev ni pomembno razliœna (23) Ne glede na vse povedano pa je v kliniœni praksi pomembno edino to, da vsak posamezen bolnik zna, zmore in hoœe pravilno uporabljati vdihovalnik, ki mu je bil predpisan. Verjetno tudi tisti vdihovalnik, ki se je najbolje izkazal v øtudijah, ni primeren za vsakogar. Obe vrsti nhalatorjev imata prednoti in slabosti. V raziskavah uspeønosti terapije astme se na primer vedno znova izkaæe, da bolnki ne obvladajo tehnike pravilne inhalacije. Zaradi tega je pouk pri zdravljenju astme øe posebnega pomena. Potrebno je redno pouœevati in preverjati tehniko inhalacije. Izkazalo se je, da je pravilnost uporabe vdihovalnikov veliko veœja, œe je bolnik prejel poleg pisnih tudi ustna navodila. Poleg tega je poglavitni vzrok za slab nadzor astme nepravilna uporaba ali neuporaba vdihovalnikov (21) 7 Literatura 1. Øuøkoviœ S. Loœevanje kroniœne obstruktivne pljuœne bolezni od astme. ZdravVestn 2003; 82: 157-161 2. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention: NHLBI/WHO Workshop Report. Bethesda: National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute; revised edition 2004. Publication No. 02-3659. 3. Øuøkoviœ S, Koønik M, Fleæar M, Øifrer F, Bajroviæ N, Drnovøek-Kaljanac M, Øorli J: Strokovna izhodiøœa za smernice za obravnavo odraslega bolnika z astmo. Zdrav Vestn 2002; 71: 563-69 4. British Thoracic Society, Scotish Intercollegiate Guidelines Network: British Guideline on the Management of Asthma: A national clinical guideline. Revised edition April 2004. 5. Livngston E, Thomson NC, Chalmers GW: Impact of smoking on asthma therapy: a critical review of clinical evidence.Drugs 2005;65(11):1521-36 6. Spina D, Page CP, Metzger WJ, O’Connor BJ. Drugs for the Treatment of Respiratory Disease. Cambridge University Press 2003: 32-55 7. Ernst P, Spitzer WO, Suissa S, et al. Risk of fatal and near-fatal asthma in relation to inhaled corticosteroid use. JAMA 1992;268:3462-4. 8. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corti-costeroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332-6. 9. Pauwels RA et al.: Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial. Lancet 2003; 361 1071–76 10. Winkler J, Hochhaus G, Derendorf H: How the Lung Handles Drugs. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Inhaled Corticosteroids. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 356–63 11. Lipworth BJ: Systemic Adverse Effects of Inhaled Corticosteroid Therapy. A Systematic Review and Meta-analysis. Arch Intern Med. 1999;159:941-955 12. McIvor RA et al. Potential Masking Effects of Salmeterol on Airway Inflammation in Asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:924 13. www.zdravila.net 14. Kidney J: Immunomodulation by theophylline in asthma. Demonstration by withdrawal of therapy. Am J Respir Crit Care Med 1995, 151(6), 1907-1914 15. Kazuhiro Ito et al. A molecular mechanism of action of theophylline: Induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression. PNAS 2002; 99: 8921–8926 16. Murray and Nadel’s Textbook of respiratory medicine online: www.respmedtext.com/ 17. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease: global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, updated 2004 18. et al.: Demonstrating the effect of theophylline treatment on diaphragmatic movement in chronic obstructive pulmonary disease patients by MR-fluo-roscopy. Eur J Radiol. 2004 ;51(2):150-4 [povzetek]. 19. Celli BR, MacNeeW. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23:932–946. 20. Newman SP: Principles of Metered-Dose Inhaler Design. Respir Care 2005;50(9):1177–1188. 21. Rubin BK, Fink JB: Optimizing Aerosol Delivery by Pressurized Metered-Dose Inhalers. Respir Care 2005;50(9):1191–1197 22. Everard ML: CFC transition: the Emperor’s new clothes. Each class of drug deserves a delivery system that meets its own requirements. Thorax 2000;55;811-814 23. American College of Chest Physicians (ACCP)/American College of Asthma, Allergy, and Immunology (ACAAI): Device Selection and Outcomes of Aerosol Therapy: Evidence-Based Guidelines. Chest 2005; 127:335– 371 24. Health Technology assessment NHS R&D HTA Programme: Comparison of the effectiveness of inhaler devies in asthma and chronic obstructive airways disease: a systematic review of the literature. HealthTechnAss 2001; 5(26) farm vestn 2005; 56