I-43 Strokovni prispevek/Professional article NAŠE IZKUŠNJE PRI ZDRAVLJENJU ANEMIJE Z ERITROPOIETINOM PRI OTROKU Z RAKOM ERYTHROPOIETIN TREATMENT FOR ANEMIA IN CHILDREN WITH CANCER – SINGLE CENTRE EXPERIENCES Polona Mali, Lidija Kitanovski, Janez Jazbec, Jožica Anžič, Majda Benedik-Dolničar Služba za hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Klinični center, Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana Prispelo 2004-02-13, sprejeto 2004-03-12; ZDRAV VESTN 2004; 73: Suppl. I: 43–6 Key words: anemia; erythropoietin; cancer; child Abstract – Background. Anemia, a common complication during treatment of malignant disease in children, was frequently treated with red blood cell transfusions. Several studies have shown, that the introduction of recombinant human erythropoietin (rh EPO) for treating anemia in patients has been effective in reducing the need for transfusi- ons. Variable doses of EPO from 150 to 900 IU/kg body weight have been used usually three times weekly. Recently some studies showed equally effective once weekly administration of EPO with proposed doses for children of 450 to 600 IU/ kg body weight. Efficacy and safety of once weekly EPO therapy was tested in 8/10 children treated in our Unit for solid tumors and non- Hodgkin’s lymphoma. In this article we would like to present our one year experience with EPO treatment. Patients and methods. Patients have subcutaneously received the EPO dose of 600 UI/ kg body weight once weekly. Hemo- globin response and transfusion needs before and during treatment with EPO were analyzed. Results. Response was seen in 7/8 of patient, with increased hemoglobin level and lower transfusion needs. Only one patient was poor responder at first, but responded perfect after twice weekly EPO application. No adverse reaction related to EPO therapy was observed. Conclusions. Our experience with treating anemia in pediatric cancer patients who undergo intensive and aggressive chemotherapy treatment regimens are good and promising. Once weekly dosage regimen is child friendly and acceptable way of treating anemia. Ključne besede: anemija; eritropoietin; rak; otrok Izvleček – Izhodišča. Zdravljenje anemije, pogostega zapleta med zdravljenjem raka pri otrocih, je do sedaj potekalo s trans- fuzijami koncentriranih eritrocitov. Številne raziskave po sve- tu poročajo o uspešni in varni uporabi rekombinantnega človeškega eritropoietina (EPO), ki pomembno zmanjša po- trebo po transfuzijah. Odmerki EPO so različni, od 150 do 900 enot/kg telesne teže trikrat na teden. V zadnjem času je vse več poročil o enaki uspešnosti enkrat tedenskega odmer- janja, predlagani odmerki za otroke so od 450 do 600 enot/kg telesne teže. Uspešnost in varnost enkrattedenskega odmerka EPO smo ocenjevali pri 8/10 naših bolnikov, ki smo jih zdravili s cito- statiki zaradi solidnih tumorjev in neHodgkinovega limfo- ma.V prispevku želimo predstaviti naše enoletne izkušnje pri tem načinu zdravljenja anemije. Bolniki in metode. Bolniki so prejemali EPO podkožno v od- merku 600 enot/kg telesne teže enkrat na teden. Redno smo spremljali vrednosti hemoglobina in beležili potrebe po trans- fuzijah koncentriranih eritrocitov pred zdravljenjem z EPO in med njim. Rezultati. Pri 7/8 bolnikov smo ugotavljali ugoden odziv na EPO s postopnim povečevanjem koncentracije hemoglobina in zmanjšanjem potreb po transfuzijah koncentriranih eri- trocitov. Pri 1 bolnici, ki je bila slabo odzivna na enkratteden- ski odmerek EPO, smo ugoden odziv s povečanjem koncen- tracije hemoglobina dosegli po uvedbi dvakrattedenskega od- merka. Za EPO opisanih neželenih učinkov med zdravljenjem nismo ugotovili. Zaključki. Naše izkušnje z EPO za zdravljenje anemije po in- tenzivnem zdravljenju s citostatiki so ugodne. Enkratteden- sko dajanje EPO je otroku zelo prijazen in sprejemljiv način zdravljenja anemije. Uvod Anemija je pogost zaplet intenzivnega zdravljenja raka pri otro- ku s citostatiki, ki se jim lahko pridruži obsevanje z ionizirajoči- mi žarki in kirurški poseg (1). Nastane zaradi medsebojnega vpliva številnih dejavnikov, kot so toksičen učinek citostatikov na krvotvorne celice kostnega mozga, mehanizmov citokin- skega delovanja na eritrocitno usmerjene razvojne stopnje krvotvornih matičnih celic kostnega mozga, zaradi hemolize, krvavitve, neustreznega odziva na eritropoietin (2–5). Bolniki s kliničnimi znaki anemije pogosto potrebujejo nado- meščanje eritrocitov s transfuzijami, pri katerih so možni šte- vilni zapleti in tveganje za prenos okužb (6, 7). ZDRAV VESTN 2004; 73: I-43–6 I-44 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I Uspešna uporaba človeškega rekombinantnega EPO pri bol- nikih s končno ledvično odpovedjo ter bolnikih z drugimi kro- ničnimi boleznimi (pri revmatičnih boleznih, pri bolnikih z aid- som, po presaditvah kostnega mozga) je pripomogla k uspe- šni uporabi EPO tudi pri odraslih bolnikih z rakom (8–10). Številne raziskave uporabe EPO so pri odraslih bolnikih potr- dile, da je EPO pomembno zmanjšal število transfuzij eritroci- tov med zdravljenjem s citostatiki, pomembno izboljšal kako- vost življenja bolnikov kot tudi pripomogel k večji uspešnosti zdravljenja nekaterih malignih bolezni (11–17). Od leta 1996 dalje je bilo objavljenih nekaj raziskav o uporabi EPO pri otrocih, zdravljenjih zaradi solidnih tumorjev in hema- toloških bolezni. Večinoma so otroci za povečanje koncentra- cije hemoglobina in zmanjšanje števila transfuzij prejemali EPO trikrat na teden podkožno v odmerku 150–300 enot/kg tele- sne teže (18–21). V zadnjem času se pojavlja vse več poročil o enaki učinkovitosti EPO pri enkrattedenskem odmerku 450– 600 enot/kg telesne teže, zlasti pri odraslih. Pri otrocih prej opravljene raziskave to možnost omenjajo za nadaljnje raz- iskave, saj je tak način za otroke zelo primeren in zagotavlja boljše sodelovanje z bolnikom (21–24). Bolniki in način zdravljenja Bolniki EPO smo uporabili pri 10 otrocih in mladostnikih, ki so se zdravili v Službi za hematologijo in onkologijo s cikličnim dajanjem cito- statikov zaradi osteogenega sarkoma, ne-Hodgkinovega limfo- ma, rhabdomiosarkoma, Hodgkinove bolezni in nefroblastoma. Bolniki so preventivno redno prejemali trimetoprim-sulfome- toksazol in občasno ali redno tudi granulopoetin (G-CSF). V zdravljenje z EPO nismo vključili otrok z malignimi krvotvor- nimi boleznimi kot tudi ne otrok z bolezensko spremenjenim delovanjem ledvic, jeter, pljuč ali osrednjega živčevja. Način zdravljenja z EPO Bolniki so enkrat na teden prejemali podkožno odmerek epo- etina beta (NeoRecormon, Hoffmann-La Roche), ki jim ga je vbri- zgala medicinska sestra, bolnikovi starši ali pa bolnik sam po pri- učitvi na avtomatični aplikator (Reco-Pen istega proizvajalca). Enkratni odmerek EPO je bil 600 enot/kg bolnikove telesne teže, tedenski odmerek ni presegel 40.000 enot. Odmerka med zdravljenjem nismo spreminjali, samo da smo pri prese- ganju vrednosti koncentracije hemoglobina (Hb) prek 140 g/L naslednje odmerke EPO izpustili toliko časa, dokler se vre- dnost Hb ni zmanjšala pod 120 g/L. Bolniki med EPO zdravljenjem pripravkov železa niso preje- mali, razen če smo ugotovili pomanjkanje in slab odziv na EPO. Klinično spremljanje bolnikov in laboratorijske preiskave Vsakega bolnika, pri katerem smo se odločili za zdravljenje z EPO, smo klinično pregledali in opravili krvno sliko, določitev koncentracije feritina in železa v serumu in laboratorijske pre- iskave delovanja ledvic in jeter. Krvno sliko smo pri bolnikih ponovili v prvih treh mesecih vsaj enkrat na teden, nato pa na daljše obdobje ob rednih kontro- lah zaradi nadaljevanja zdravljenja s citostatiki ali ob drugih težavah. Ob kontrolah smo bolnike spraševali tudi glede sub- jektivnega počutja in možnih neželenih učinkih EPO, ki so naj- pogostejši: glavobol, zvišanje krvnega tlaka in lokalnega dra- ženja na mestu vbrizgavanja EPO. Uspešnost zdravljenja Potrebe po transfuzijah pred in med zdravljenjem z EPO smo pri posameznem bolniku izrazili v številu enot transfuzij eri- trocitov. Odločitev o uporabi transfuzije med zdravljenjem je bila odvisna od bolnikovih težav, največkrat pri vrednostih kon- centracije Hb v krvi okrog 80 g/L, pri večjih vrednostih kon- centracije Hb pa velikokrat pri bolnikih s pridruženim vročin- skim stanjem. Statistični postopki Za statistično vrednotenje podatkov smo uporabili program- ski paket Excel Microsoft. Rezultati V enoletnem obdobju od decembra 2002 do decembra 2003 smo EPO uporabili pri 10 bolnikih. Iz raziskave smo izključili deklico z nefroblastomom in dekle s Hodgkinovo boleznijo, ker je zdravljenje z EPO trajalo manj kot načrtovanih 8 tednov, kar je po izkušnjah najkrajši opazovalni čas, potreben za oce- nitev uspešnosti zdravljenja z EPO. Značilnosti vseh bolnikov, zdravljenih z EPO, so v razpr. 1. Razpr. 1. Značilnosti vseh bolnikov, zdravljenih z EPO. Table 1. Patients characteristics for all EPO treated patients. Spol / Sex 7 deklet (girls) / 1 fant (boy) Povprečna starost / Median age 15,7 leta / years (12,9 leta–18,2 leta) Diagnoza / Diagnosis Osteogeni sarkom 4 bolnice / patients Ne-Hodgkinov limfom 3 bolnice / patients Rhabdomiosarkom 1 bolnik / patient Povprečno trajanje zdravljenja z EPO 5 mesecev / (3–11 mesecev / Median duration of EPO months months) treatment Povprečna koncentracija hemoglobina ob začetku zdravljenja z EPO Median hemoglobin at the 100g /L (70–121 g/L) start of EPO treatment Povprečni Hb ob koncu zdravljenja z EPO Median hemoglobin at the 133g/L (126–144 g/L) end of EPO treatment Pri sedmih bolnikih smo zdravljenje z EPO začeli šele med potekom intenzivnega zdravljenja s citostatiki, ko so potrebo- vali večkratno zaporedno zdravljenje s transfuzijami eritroci- tov. Pri bolnici z zaporedno številko 1 (Sl. 1) z osteogenim sarkomom smo EPO uvedli že po 1. mesecu zdravljenja s cito- statiki, ko so se vrednosti Hb zmanjšale pod 110 g/L. Med celotnim zdravljenjem bolezni transfuzij eritrocitov ni potre- bovala. Bolnica z zaporedno številko 4 (Sl. 1) je med zdravlje- njem z EPO še vedno potrebovala 5 enot transfuzij koncentri- ranih eritrocitov. Po izključitvi pomanjkanja železa, folne kisli- ne in vitamina B12 je 2-krat tedensko dajanje 300 enot/kg TT (celokupni tedenski odmerek je bil tako enak) postopoma povečalo vrednost Hb. Gibanje vrednosti Hb pri vseh osmih bolnikih skupaj prikazuje slika 1. Bolnice z zaporedno številko 1, 2, 3, 4 (vse bolnice z osteoge- nim sarkomom) so pred uvedbo zdravljenja z EPO potrebova- le od 2–4 enote koncentriranih eritrocitov (skupaj 8 enot), bolnici s št. 5 in 6 (z ne-Hodgkinovim limfom) vsaka posame- zno celo več kot 15 enot (septični zapleti, hude zavore kostne- ga mozga po večkrat spremenjenih shemah kemoterapije za- radi napredovanja bolezni). Po uvedbi EPO je nato bolnica št. 6 potrebovala 1 enoto eritrocitov, druga pa transfuzij eritrocitov po uvedbi EPO ni več potrebovala. V razpredelnici 2 so prika- zane potrebe po transfuziji koncentriranih eritrocitov pred in med zdravljenjem z EPO pri vseh bolnikih. Neželenih učinkov pri bolnikih nismo zabeležili, nekaj težav so imeli bolniki le pri pripravi injektorja. I-45 Razpravljanje Pri otrocih z rakom je doslej bilo na voljo le nekaj prospektiv- nih raziskav, ki so obravnavale bolnike z zavoro kostnega mo- zga po intenzivnem zdravljenju s citostatiki in s tem povezani- mi potrebami po transfuzijah. Dve ločeni pediatrični raziskavi sta vsaka pri 25 bolnikih s soli- dnimi tumorji pokazale, da 150 enot EPO/ kg TT vbrizganega trikrat na teden, statistično pomembno zmanjša potrebo po transfuzijah pri skupini zdravljenih z EPO (25, 26). Bolonaki in sod. so preučevali učinek različnih odmerkov EPO pri 15 bol- nikih s hematološkimi malignimi boleznimi. Odgovor s pora- stom Hb so dosegli pri 46% otrok z odmerkom EPO 150 enot/ kg TT, pri 28% otrok z odmerkom 250 enot/kg TT, ter pri 25,5% bolnikih z odmerkom 400 enot/kg TT (19). Glede na ugodna poročila o enaki učinkovitosti EPO pri enkrat- tedenskem odmerku pri odraslih (27, 24) trenutno potekajo ena- ke raziskave tudi pri otrocih. Že prejšnje raziskave so ugotavlja- le, da enotnega odmerka EPO ni mogoče podati, zato sta o ver- jetno pričakovani uspešnosti 600 enot/kg TT razpravljala že Fe- usner in Porter (26, 28, 29). Odmerek EPO 600 enot/dvakrat na teden pri 30 bolnikih z osteogenim sarkomom je po poročilu Wurniga pomembno zmanjšal potrebe po transfuzijah z 8,4 eno- te pri kontrolni skupini na 2,1 enoto pri skupini, zdravljeni z EPO (30). Bolnike so zdravili na enak način (Nemška Kooperativna raziskava za osteogene sarkome – COSS 96), kot jo uporablja- mo za zdravljenje teh bolnikov pri nas. Naše izkušnje so podob- ne, čeprav smo pri treh bolnikih z osteogenim sarkomom upo- rabili le 600 enot/kg TT en- krat na teden. Pri bolnici, ki je bila slabo odzivna na en- krattedenski odmerek, se je kasneje izkazal prav na- čin, uporabljen v tej raz- iskavi. V nekaterih raziskavah so odmerek EPO povečali, če po 4 tednih uporabe ni bilo pričakovanega po- večanja Hb. Nekateri av- torji so opozorili, da je lah- ko odziv na EPO tudi ka- sneje, okrog 8. tedna, za- to se, če ni večjega zniža- nja Hb, lahko s poveča- njem odmerka EPO poča- ka (19, 26, 30). Namen raziskovanja enkratteden- skega odmerka je bil po- leg dokaza o enaki učin- kovitosti predvsem izbolj- šati bolnikovo sodelovanje in spodbujanje k samodajanju. Pri otrocih je taka uporaba zelo pripravna in pomembna spodbuda tako za otroka kot za star- še, saj je največ odklonilnosti in nesodelovanja povezanih prav s strahom pred pogostim zbadanjem. Odločitev o nadomestnem zdravljenju s transfuzijo koncentra- ta eritrocitov pred in med zdravljenjem z EPO je v različnih državah različna. V Angliji se za nadomeščanje odločajo pri vrednostih Hb okrog 80 g/L, v Španiji in Franciji pri Hb 70 g/L, v Nemčiji pa celo pri vrednostih 60 g/L, medtem ko je v Italiji, Nizozemskem in Belgiji razpon vrednosti Hb od 55 do 80 g/L (31). Odločitev za transfuzijo koncentriranih eritrocitov je bila pri nas znotraj navedenih vrednosti največkrat okrog vredno- sti Hb 80 g/L, razen v primerih, ko je bolnikovo splošno stanje zahtevalo nadomeščanje npr. ob sepsi, okužbi s hudo nevtro- penijo, hudimi kliničnimi znaki anemije… Zdravljenju z EPO so v prvih raziskavah obvezno dodali pri- pravke železa, saj so bili mnenja, da je le-to potrebno zaradi hitre izgradnje novih eritrocitov v procesu eritropoeze pod vplivom dodanega EPO (32). Številne raziskave o presnovi železa med tako pospešeno eritropoezo so pokazale, da je nujno potrebno oceniti zaloge železa v bolnikovem organi- zmu. Tako nekateri avtorji predlagajo, da je pri izhodiščnem feritinu pod 100 ng/mL potrebno takoj dodati železove pri- pravke. Za spremljanje funkcionalnega pomanjkanja železa med samim zdravljenjem pa naj bi bil dober kazalec določanje hipokromnih eritrocitov v krvni sliki (33, 34). Neželeni učinki so pri zdravljenju z EPO izredno redki, v večjih raziskavah poročajo o posameznih primerih bolnikov s preho- dnim, z zdravili obvladljivim zvišanim krvnim tlakom, nekaj lokalnimi draženji kože (rdečina, zbadanje, občutek toplote) na mestu podkožnega dajanja, medtem ko so bile možne glo- boke venske tromboze in epileptični krči, opisani pri odraslih bolnikih, izredno redki (19, 25, 26, 35, 36). Zaključek vseh raziskav tako pri odraslih kot pri otrocih je, da je zdravljenje z EPO varno tudi z našimi dosedanjimi izkušnjami. Zaključki Anemijo, ki nastane zaradi intenzivnega zdravljenja raka pri otroku, danes uspešno in varno preprečujemo in zdravimo z EPO, s čimer pomembno zmanjšamo potrebo po transfuziji koncentriranih eritrocitov. Optimalnega odmerka EPO pri otroku kljub številnim raziska- vam še niso določili, vendar novejše raziskave tako pri odraslih                                                Sl. 1. Krivulje gibanja vrednosti Hb pri vseh bolnikih med zdravljenjem z EPO. Figure 1. Graph showing changes in Hb levels in all patients during treatment (weeks) with EPO. Razpr. 2. Število enot koncentriranih eritrocitov pred in med zdravljenjem z EPO. Table 2. Number of erythrocyte units before and during treat- ment with EPO. Število enot konc. Število enot konc. eritrocitov pred EPO eritrocitov med EPO Number of erythrocyte Number of erythrocyte units before EPO treatment units during EPO treatment Bolnica 1 / Patient 1 0 0 Bolnica 2 / Patient 2 2 0 Bolnica 3 / Patient 3 4 1 Bolnica 4 / Patient 4 2 5 Bolnica 5 / Patient 5 15 0 Bolnica 6 / Patient 6 15 1 Bolnica 7 / Patient 7 6 3 Bolnik 8 / Patient 8 4 2 MALI P, KITANOVSKI L, JAZBEC J ET AL. NAŠE IZKUŠNJE PRI ZDRAVLJENJU ANEMIJE Z ERITROPOIETINOM PRI OTROKU Z RAKOM I-46 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I kot pri otrocih opisujejo enako učinkovitost otroku veliko bolj prijaznega enkrattedenskega odmerjanja zdravila. Naše izkušnje z EPO v prvem letu njegove uporabe so spod- budne, za dejansko potrditev uspešnosti enkrattedenskega odmerjanja 600 enot EPO/kg TT pri bolnikih s solidnimi in tudi krvotvornimi novotvorbami, je potrebna podrobnejša prospek- tivno načrtovana raziskava. Literatura 1. Johnson R, Roodman G. Haematologic manifestations of malignancy. Dis Mon 1989; 35: 726–68. 2. Cartwright GE. The anemia of chronic disorders. Semin Hematol 1966; 3: 351–1. 3. Duhrsen U, Hosseld DK. Hematopoietic growth factors and the treatment of tumor-associated anemias. Ann Hematol 1994; 69: 213–21. 4. Miller CB, Jones RJ, Piantadosi S, Abeloff MD, Spivak JL. Decreased erythro- poietin response in patients with the anemia of cancer. N Eng J Med 1990; 322: 1689–92. 5. Corrazza F, Beguin Y, Bergmann P et al. Anemia in children with cancer is associated with decreased erythropoietic activity and not with inadequate erythtropoietin production. Blood 1998; 92: 1793–98. 6. Skillings J, Sridhar F, Wong C, Paddock L. The frequency of red cell transfusi- on for anemia in patients receiving chemotherapy. A retrospective cohort study. Am J Clin Oncol 1993; 16: 22–5. 7. Mohandas K, Aledort L. Transfusions requirements, risks and costs for patients with malignancy. Transfusion 1995; 35: 427–30. 8. Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW. Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropo- ietin. N Engl J Med 1987; 316: 73–8. 9. Pincus T, Olsen NJ, Russel IJ et al. Multicenter study of recombinant human erythropoietin in correction of anemia in reumatoid arthritis. Am J Med 1990; 89: 161–68. 10. Klaesson S, Ringden O, Ljungman P, Lönnqiust B, Wennber L. Reduced blood transfusion requirements after allogeneic bone marrow transplanta- tion: results of a randomized, double blind study with high-dose erythropo- ietin. Bone Marrow Transplant 1994; 13: 397–402. 11. Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JWR, Vercammen E, Rapoport B. Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer pati- ents receiving nonplatinum chemotherapy: Results of a randomized double- blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2001; 19: 2865–74. 12. Kasper C, Terhaar A, Fossa A, Welt A, Seeber S, Nowrousian MR. Recombi- nant human erythropoietin in the treatment of cancer-related anaemia. Eur J Haematol 1997; 86: 251–6. 13. Cascinu S, Fredeli A, DelFerm E, Luzi Fedelli S, Catalano G. Recombinant human erythropoietin treatment in cisplatin associated anaemia: a rando- mised double-blind trial with placebo. J Clin Oncol 1994; 12: 1058–62. 14. Demetri GD, Kris M, Wade J, Degos L, Cella D. Quality of life benefit in chemotherapy patients treated with epoetin alfa is independent of disease response or tumor type. Results from a prospective community oncology study. Procrit Study Group. Clin Oncol 1998; 16: 3412–25. 15. Tsukada M, Moshimatsu I, Nagahara T et al. Clinical application of recombi- nant human erytropoietin for treatments in patients with head and neck cancer. Cancer Immunol Immunother 1993; 36: 52–6. 16. Lavey RS, Dempsei WH. Erythropoietin increases hemoglobin in cancer patients during radiation therapy. Int J Radiat Oncol Phys1993; 27: 1147–52. 17. Shasha D. The negative impact of anemia on radiotherapy and chemoradi- ation outcomes. Sem Hematol 2001; 38: Suppl 7: 8–15. 18. Nenadov Beck M, Beck D. Recombinant erythropoietin in acute chemothe- rapy – induced anemia of children with cancer. Med Pediatr Oncol 1995; 25: 17–21. 19. Bolonaki I, Stiakaki E, Lydaki H, Dimitriou D, Kambourakis A, Kalmantis D, Kalmanti M. Treatment with recombinant human erythropoietin in children with malignancies. Pediatr Hematol Oncol 1996; 13: 111–21. 20. Varan A, Bűyűkpamukçu M, Kutluk T, Akyűz C. Recombinant human erythro- poietin treatment for chemotherapy related anemia in children. Focus on Anaemia in cancer 2001; 2: 44–5. 21. Bűyűkpamukçu M, Varan, Kutluk T, Akyűz C. Is Epoetin Alfa a Treatment Option For Chemotherapy – Related Anemia in Children. Med Pediatr Oncol 2002; 39: 455–8. 22. Dunplay FR, Harrison BR, Dunleavy TL, Rodrignes JJ, Hilton JK, Boyd JH. Erythropoietin reduces anemia and transfusions. A randomized trial with or without erythropoietin during chemotherapy. Cancer 1999; 86: 1362–7. 23. Gabrilove JL, Cleeland CS, Livingston RB, Sarokhan B, Winer E, Einhora LH. Clinical evaluation of once-weekly dosing of epoetin alfa in chemotherapy patients. Improvements in hemoglobin and quality of life are similar to three-times-weekly dosing. J Clin Oncol 2001; 19: 2875–82. 24. Cazzola M, Bequin Y, Kloczko J, Spicka I, Coiffier B. Once-weekly epoetin beta is highly effective in treating anemic patients with lymphoproliferative malignancy and defective endogenous erythropoietin production. Br J Hematol 2003; 122: 386–93. 25. Leon P, Jimenez M, Barona P, Sierrasesumaga L. Recombinant human eryt- hropoietin for the treatment of anemia in children with solid malignant tumors. Med Pediatr Oncol 1998; 30: 110–16. 26. Porter JC, Leahey A, Polise K, Bunin G, Manno CS. Recombinant human erythropoietin reduces the need for erythrocyte and platelet transfusions in pediatric patients with sarcoma: A randomized double-blind, placebo-con- trolled trial. J Pediatr 1996; 129: 656–60. 27. McMahon PG, Vargas R, Ryan M et al. Pharmacokinetics and effects of recombinant human erythropoietin after intravenous and subcutaneous injections in healthy volunteers. Blood 1990; 76: 1718–22. 28. Zoubek A, Kronberger M. Early epoetin alfa treatment in children with solid tumors. Med Pediatr Oncol 2002; 39: 459–62. 29. Feusner J, Hastings C. Recombinant human erythropoietin in pediatric oncology: A review. Med Pediatr Oncol 2002; 39: 463–8. 30. Wurnig C, Windhager R, Schwameis E, Kotz R, Zoubek A, Stockenhuber F, Kurz RW. Prevention of chemotherapy-induced anemia by the use of ery- thropoietin in patients with primary malignant bone tumors (a double- blind, randomized, Phase III study). Transfusion 1996; 36: 155–9. 31. Michon J. Incidence of anemia in pediatric cancer patients in Europe; Results of a large, international survey. Med Pediatr Oncol 2002; 39: 448–50. 32. Henry DH, Abels RI. Recombinant human erythropoietin in the treatment of cancer and chemotherapy induced anemia: results of double-blind and open-label follow-up studies. Semin Oncol 1994; 21: Suppl 3: 21–8. 33. Spivak JL. The biology and clinical applications of recombinant erythropo- ietin. Semin Oncol 1998; 25: Suppl 7: 7–11. 34. Maedougall JC, Cavill I, Hulme B et al. Detection of functional iron deficiency during erytropoietin treatment: a new approach. BMJ 1992; 304: 225–6. 35. Csaki C, Fenencz T, Schuler D, Borsi JD. Recombinant human erythropoietin in the prevention of chemotherapy-induced anaemia in children with mali- gnant solid tumors. Eur J Cancer 1998; 34: 364–67. 36. Porter JC. Erythropoietin use in pediatric oncology. Transfusion Alternati- ves in Transfusion Medicine 2002; 4: 20–5.