Pregledni prispevek/Review article
SINDROM POMANJKANJA RASTNEGA HORMONA PRI ODRASLEM - UČINKI NADOMESTNEGA
ZDRAVLJENJA
SYNDROME OF GROWTH HORMONE DEFICIENCY IN ADULTS - EFFECTS OF GROWTH
HORMONE REPLACEMENT THERAPY
Marija Pfeifer
Oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, SPS Interna klinika, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
Prispelo 2001-02-21, sprejeto 2001-03-19; ZDRAV VESTN 2001; 70: 295-9
Ključne besede: rastni hormon - pomanjkanje; telesna sestava; kostna gostota; aterogeneza; kakovost življenja
Izvleček - Izhodišča. Po končani telesni rasti se rastni hormon (RH) iz hipofize še naprej izloča in z urejanjem presnove (spodbujanjem lipolize, sinteze beljakovin, štedenjem glukoze in zadrževanjem natrija in vode) vzdržuje optimalno telesno sestavo in zmogljivost. Večina bolnikov s hipopituitari-zmom ne izloča dovolj RH, zato pri njih nastane sindrom pomanjkanja RH. Odkar je na voljo rekombinantni humani Rh, jih lahko uspešno zdravimo z nadomeščanjem RH.
Zaključki. Zaradi pomanjkanja RH imajo bolniki zmanjšano mišično in kostno maso, povečano količino maščobnega tkiva, zmanjšano mišično moč in telesno zmogljivost, dislipide-mijo in povečano prevalenco drugih dejavnikov ogrožanja za aterosklerozo. Pogosteje zbolevajo in umirajo za srčnožil-nimi boleznimi in imajo slabšo kakovost življenja. Nadomeščanje RH pri bolnikih ublaži ali odpravi simptome in znake pomanjkanja RH: normalizira telesno sestavo in zmogljivost, izboljša kognitivne sposobnosti in življenjsko kakovost ter zmanjša dejavnike ogrožanja in zgodnje znake aterosklero-ze. Ker je rekombinantni RH drag, uvajamo nadomestno zdravljenje z RH pri bolnikih, ki imajo najbolj izražene bolezenske znake in jim s testi dokažemo hudo pomanjkanje RH.
Key words: growth hormone deficiency; body composition; bone mineral density; atherogenesis; quality of life
Abstract - Background. After the cessation of longitudinal growth, growth hormone (GH) continues to subserve an important role in the regulation of body metabolism (stimulation of lipolysis and lipid oxidation, protein synthesis, insulin antagonism, and sodium and water retention) to optimise body composition and function. Most patients with hypopitu-itarism exhibit the syndrome of GH deficiency with a number of abnormal features which can be reversed with recombinant GH replacement therapy.
Conclusions. GH-deficient patients have decreased lean body mass and bone mineral content, increased fat mass, reduced muscle strength and exercise performance, dyslipidemia and increased prevalence of other risk factors for atherosclerosis. They exhibit increased cardiovascular morbidity and mortality and impaired quality of life. It has been shown that GH replacement normalises body composition and exercise capacity, reverses early atherosclerotic changes in major arteries, improves cognitive functions and quality of life. As the treatment with recombinant GH is life-long and expensive it should be offered to patients who exhibit most symptoms and have been proven to have severe GH-deficiency.
Uvod
Mineva 12. leto od objave prvih člankov, ki so poročali o ugodnih učinkih nadomestnega zdravljenja s humanim rekombi-nantnim rastnim hormonom (RH) pri odraslih bolnikih s pomanjkanjem RH (1, 2). V 80. letih je uspela sinteza humanega RH z rekombinantno tehnologijo in omogočila neomejeno proizvodnjo RH. Prej je bil RH na voljo le v majhnih količinah, saj so ga pridobivali iz hipofiz umrlih. Rezerviran je bil za zdravljenje hipofizne nizke rasti pri otrocih. Ker se je v zadnjih dveh desetletjih nakopičilo veliko dokazov o škodljivih posledicah pomanjkanja RH pri odraslih (3-8), so ga začeli nadomeščati tudi pri njih.
Sindrom pomanjkanja rastnega hormona pri odraslih
Pomanjkanje hormonov hipofize ali hipopituitarizem nastane pri odraslih najpogosteje zaradi tumorja v hipotalamo-hi-pofiznem območju (hormonsko aktivni ali neaktivni hipofi-zni adenomi, kraniofaringeomi, dermoidne ciste, zasevki) ali zaradi krvavitve, poškodbe, avtoimunskega ali granulomato-znega vnetja. Pogosto je posledica operativnega zdravljenja ali obsevanja hipofiznega tumorja (9). Pri postopnem nastajanju hipopituitarizma (zaradi rasti tumorja ali po obsevanju) usihajo posamezni hormoni po ustaljenem vrstnem redu: najprej usahne izločanje RH, nato gonadotropinov, tirotropina in običajno na koncu adrenokortikotropnega hormona. Pri bolnikih z organsko okvaro v hipotalamo-hipofiznem območju narašča verjetnost, da jim primanjkuje RH, sorazmerno s šte-
vilom manjkajočih ostalih hipofiznih hormonov: verjetnost pomanjkanja RH je 45%, če je izločanje ostalih hormonov ohranjeno, in 100%, če ima bolnik okrnjeno izločanje treh ali štirih hipofiznih hormonov (10). Tako imajo praktično vsi bolniki s panhipopituitarizmom pomanjkanje rastnega hormona. Inci-denca hipopituitarizma je 10-15 primerov na milijon prebivalcev na leto. Podobni epidemiološki kazalniki veljajo za pomanjkanje RH pri odraslih. Pomanjkanje RH pri otrocih je pogosteje idiopatsko, tedaj ni povezano s pomanjkanjem ostalih hipofiznih hormonov.
Odrasle bolnike s hipopituitarizmom smo doslej zdravili z nadomeščanjem ščitničnih hormonov (tiroksin), glukokortiko-idov (hidrokortizon) in spolnih hormonov (testosteron pri moških, ciklični estrogensko gestagenski pripravki pri ženskah).
Kljub rednemu nadomestnemu zdravljenju z optimalnimi odmerki hormonov se bolniki s hipopituitarizmom razlikujejo od enako starih, zdravih vrstnikov.
Epidemiološke študije na Švedskem in v Veliki Britaniji (9, 11, 12) so pokazale, da je pri bolnikih s hipopituitarizmom umrljivost značilno večja kot v ostali populaciji enake starosti. Švedi so ugotovili tudi večjo umrljivost zaradi srčnožilnih bolezni in možganske kapi (11, 12). Pri bolnikih s hipopituitarizmom in pomanjkanjem RH so ugotovili bodisi povečane serumske koncentracije celotnega holesterola ali samo LDL holesterola, zmanjšan HDL holesterol in zvečane trigliceride (3, 5, 6, 1317). Bolniki imajo tudi zvečan fibrinogen in zvečano aktivnost inhibitorja aktivatorja plazminogena (PAI) (18), kar so dodatni dejavniki tveganja za aterosklerozo. Z UZ so pri njih našli bolj zadebeljeno intimo in medio velikih arterij ter povečano število ateromatoznih plakov kot pri enako stari kontrolni skupini (8). Tudi pri mlajših bolnikih s pomanjkanjem RH smo mi in drugi ugotovili UZ znake zgodnje aterogeneze
(17, 19).
Bolniki s pomanjkanjem RH imajo spremenjeno telesno sestavo - manj mišične mase in več maščobnega tkiva, predvsem na trebuhu in okrog notranjih organov, kar povzroča periferno insulinsko rezistenco, so manj telesno zmogljivi, imajo za 20-30% manjšo aerobno zmogljivost od vrstnikov in se manj potijo (2, 3, 5, 6, 20, 21).
Nekateri bolniki s pomanjkanjem RH imajo zmanjšane volumne in debelino stene srčnih votlin, predvsem levega prekata (LP), zmanjšano iztisno funkcijo LP in minutni volumen srca (22-27). Motnje so najbolj izražene pri tistih bolnikih, pri katerih je nastalo pomanjkanje RH že v otroštvu ali v dobi odraščanja.
Bolniki imajo tudi manjšo mineralno gostoto kosti, pri njih se pogosteje in prej razvije osteoporoza, zato si pogosteje zlomijo kosti (28-34).
Pritožujejo se zaradi pomanjkanja energije in vitalnosti, hitro se utrudijo, slabo so motivirani, navajajo motnje v koncentraciji in pomnjenju, depresivno anksiozno razpoloženje, nagnjenost k socialni izolaciji, motnje v spolnem življenju. Skratka, imajo slabšo kakovost življenja, kar so dokazale številne psihološke študije. V njih so uporabili standardizirane vprašalnike in rezultate primerjali s kontrolnimi skupinami, izenačenimi z bolniki glede starosti, spola in socialnega stanja (3538). Ugotovili so tudi, da se za nadomestno hormonsko zdravljenje z RH odločajo zlasti tisti bolniki, ki imajo največ težav s kakovostjo življenja (39, 40).
Izkazalo se je, da nastane večina opisanih sprememb zaradi pomanjkanja RH. Tako se je oblikovala entiteta sindrom pomanjkanja RH pri odraslih (7). Nekateri simptomi in znaki so povsem nespecifični. Če traja pomanjkanje RH dalj časa in je hujše stopnje, so sorazmerno bolj izraziti (3, 5, 6, 32, 33). Podobne klinične znake najdemo tudi pri otrocih s pomanjkanjem RH (7), vendar so pri njih v ospredju nizka telesna rast, zaostajanje v rasti za vrstniki in nagnjenost k hipoglike-mijam.
O rastnem hormonu in njegovem delovanju
RH je polipeptid, sestavljen iz 191 aminokislin z molekulsko maso 22 kD. Sintetizirajo in izločajo ga hipofizne somatotro-pne celice pod spodbujevalnim vplivom hipotalamičnega rastni hormon sproščujočega hormona (GH-RH), izločanje pa zavira hipotalamični hormon somatostatin. RH se iz hipofize izloča vse življenje, največje vrednosti doseže v pozni puberteti, potem pa se izločanje iz desetletja v desetletje postopoma manjša (41-43). V sedmem desetletju je povprečna koncentracija RH le še 23-40% vrednosti v predpubertetnem obdobju. Ženske v generativnem obdobju izločajo več RH (zaradi vpliva estrogenov) od moških enake starosti (44). Izločanje RH se poveča med stradanjem in je zmanjšano pri debelih ljudeh (41, 42).
Delovanje RH temelji na dveh ključnih metabolnih učinkih: spodbujanju lipolize in sinteze beljakovin (45-47). RH spodbuja razgradnjo maščob in porabo maščobnih kislin za proizvodnjo energije, tako varčuje glikogen, glukozo in aminokisline. Pospešuje prehajanje aminokislin v celice in sintezo beljakovin (anabolni učinek) (47). Nekateri učinki so neposredni, druge pa posreduje s svojim drugotnim prenašalcem, insulinu podobnim rastnim faktorjem I (IGF-I), katerega sintezo spodbudi v jetrih in drugih organih. IGF-I in njegova vezalna beljakovina IGF BP-3 nam služita kot označevalca aktivnosti RH, na osnovi njune serumske koncentracije prilagajamo odmerek RH med nadomestnim zdravljenjem (48-52).
Učinek RH na telesno sestavo in zmogljivost
Med nadomestnim zdravljenjem z RH se pri bolnikih s pomanjkanjem RH poveča mišična masa in zmanjša količina maščobnega tkiva, predvsem centralno (1-3, 5-7, 20, 22, 31, 53), poveča se mišična moč (3, 5, 6, 53, 55) in volumen zunajcelič-ne tekočine (2, 3, 5-7, 20-22, 24, 31, 58). Po treh letih zdravljenja se telesna zgradba in telesna zmogljivost skoraj povsem normalizirata (20). Aerobna zmogljivost se poveča zaradi povečanja mišične mase, srčne zmogljivosti, volumna zunajce-lične tekočine, koncentracije hemoglobina in večje sposobnosti potenja (2, 3, 20, 24, 27, 53-57).
Učinek RH na srce in žile
RH deluje na miokard pozitivno inotropno in pri bolnikih s pomanjkanjem RH poveča debelino LP ter septuma, iztisni delež LP in minutni volumen srca, kar je pokazala večina raziskav (3, 5, 22-27), vendar ne vse (59, 60). Nadomestno zdravljenje z RH je zmanjšalo periferni žilni upor in povečalo minutni volumen srca za 30-40%. Ob tem se je povečalo izločanje presnovkov dušikovega oksida, pomembne spojine z an-tiaterogenimi in vazodilatatornimi lastnostmi, ki nastaja v žilnem endoteliju (61). Med nadomestnim zdravljenjem z RH smo mi in kasneje še drugi ugotovili, da se je zadebeljena intima-media karotidnih arterij stanjšala (17, 62, 63) in endotelij-ska disfunkcija popravila (17, 63, 64). Po desetih letih zdravljenja z RH je imela skupina desetih bolnikov značilno tanjšo intimo-medio karotidnih arterij kot deset bolnikov s pomanjkanjem RH, ki RH niso prejemali (59).
Vpliv RH na presnovo
Nadomeščanje RH pri bolnikih s pomanjkanjem RH poveča bazalni metabolizem (2), oksidacijo maščob (65) in sintezo beljakovin (47). Podatki o vplivu RH na lipide se v literaturi razhajajo. Nekateri poročajo, da se z nadomestnim zdravljenjem značilno zmanjša koncentracija celotnega holesterola (2, 13, 15, 16, 66-68) in LDL holesterola (13, 15, 16, 66-68). Drugi tega niso opazili (17, 69, 70). Koncentracija HDL holesterola, ki je bila pred začetkom nadomeščanja RH v nekate-
rih študijah zmanjšana, postopoma narašča proti normalnemu območju (15, 17, 67, 70, 71). Koncentracije aterogenega apolipoproteina B se zmanjšajo (13, 66, 67) ali pa se ne spremenijo (15, 70). Podatki o spremembah lipoproteina(a), ki je neodvisni dejavnik ogrožanja za aterosklerozo, se v literaturi razhajajo - lahko se zveča (67, 70) ali se ne spremeni (17, 66). Bolj ko so vrednosti lipidov pred nadomestnim zdravljenjem z RH patološke, večji so ugodni učinki RH (68). Koncentracija trigliceridov je pri bolnikih s pomanjkanjem RH pogosto zvečana in se med zdravljenjem z RH ne spreminja (2, 13, 15-17, 66-70).
Serumska koncentracija glukoze se med nadomeščanjem RH prehodno poveča, vendar ostaja v mejah normalnih vrednosti, po enem letu se zmanjša na izhodno vrednost (15, 16). Podobno gibanje kažejo koncentracije insulina na tešče in med OGGT (16). Nekateri poročajo, da se insulinska rezistenca med zdravljenjem z RH zmanjša (21). V večini študij se toleranca za glukozo ne spremeni (3, 6, 15, 16, 20, 80).
Vpliv RH na kosti
RH poveča pregradnjo kosti (72). Poveča se število aktivnih Howshipovih lakun, zato se mineralna gostota v prvih šestih mesecih zdravljenja z RH zmanjša, nato pa se prične večati. Po letu in pol zdravljenja je mineralna gostota kosti, ki jo merimo z dvojno rtg absorpciometrijo (DEXA), značilno večja kot pred zdravljenjem (3, 5, 6, 30, 31, 80). Najbolj se poveča pri bolnikih, ki so imeli pred nadomeščanjem RH najmanjšo mineralno gostoto, in pri mlajših bolnikih (73, 74). Pri bolnicah so učinki RH na kosti manj izraženi (75). Osemnajst mesecev po ukinitvi zdravljenja z RH ostaja mineralna gostota kosti enaka, telesna sestava (mišična masa in maščobno tkivo) pa se povrne na vrednosti pred uvedbo RH (34).
Vpliv RH na kakovost življenja
Med nadomestnim zdravljenjem z RH so številne dvojno slepe in odprte študije dokazale izboljšanje psihosocialnih kazalnikov kakovosti življenja na osnovi več vrst standardiziranih psiholoških testov (5, 6, 15, 38-40, 50, 52, 58, 59, 71, 76). Kazalniki življenjske kakovosti so se v največji meri izboljšali pri bolnikih, ki so imeli pred uvedbo RH največje težave (39, 40, 50, 51). Izboljšanje kakovosti življenja pripisujejo normalizaciji telesne sestave in posledični povečani telesni zmogljivosti ter boljšemu zunanjemu videzu. RH pa deluje tudi neposredno na centralni živčni sistem, kjer ima veliko receptorjev (77). Verjetno vpliva na nevrotransmiterje - pospeši presnovo dopamina podobno kot antidepresivi (78) in zveča raven b-endorfina v možganski tekočini (79).
Nadomestno zdravljenje s humanim rekombinantnim rastnim hormonom
RH so izolirali že leta 1945. Začeli so ga pridobivati iz človeških hipofiz umrlih, od leta 1958 so z njim zdravili otroke s hipofizno nanosomijo. Nekateri bolniki, ki so bili v otroštvu zdravljeni z RH, so zboleli za Creutzfeldt-Jakobovo boleznijo. Prion so dobili s pripravki RH iz človeških hipofiz. Zato so leta 1985 tako pridobljen RH prepovedali uporabljati. RH so pričeli industrijsko proizvajati sredi 80. let z rekombinantno tehnologijo in je sedaj na voljo v zadostnih količinah, da ga lahko prejemajo tudi odrasli bolniki s hipopituitarizmom in pomanjkanjem RH.
Za nadomestno zdravljenje s humanim rekombinantnim RH se odločimo pri odraslih bolnikih z dokazano organsko boleznijo v hipotalamo-hipofiznem področju, če imajo klinične znake pomanjkanja RH in jim pomanjkanje RH dokažemo s hormonskim testiranjem (10, 80).
Nadomestno zdravljenje z RH lahko nadaljujemo tudi pri bolnikih z izoliranim pomanjkanjem RH, ki so v otroštvu zaradi zaostajanja v rasti že prejemali RH, vendar moramo po končani telesni rasti ponoviti hormonska testiranja in ponovno dokazati pomanjkanje RH (10, 80). Ugotovili so namreč, da skoraj 40% teh bolnikov v odrasli dobi ne dosega kriterijev za hudo pomanjkanje RH (81).
Kot zlati standard za dokaz pomanjkanja RH pri odraslem za enkrat velja insulinski tolerančni test (ITT) (3, 5, 6, 10, 82). Test izvajamo v specializirani diagnostični endokrinološki enoti. Krvni sladkor se mora znižati pod 2,2 mmol/l, RH pa med testom ne sme preseči vrednosti 3 |g/l. Pri naših bolnikih s hipopituitarizmom RH med ITT ni porasel čez 1,5 |ig/l (17, 83), kar dokazuje hudo pomanjkanje RH. ITT ima po podatkih v literaturi in po naših izkušnjah 100% specifičnost in 100% senzitiv-nost in je relativno varen test, če ga izvajamo po predpisih (82, 83). Njegova ponovljivost je pri bolnikih s pomanjkanjem RH relativno dobra, pri zdravih preiskovancih pa odziv RH na hipoglikemijo bolj variira (83). Na veljavi vse bolj pridobiva tudi kombinirani test z GH-RH in GH-RP (peptidom, ki sprošča RH), ki ima tudi značilnosti dobrega diagnostičnega testa (84). Ostali testi, ki jih lahko uporabljamo, ko je ITT kontrain-diciran (koronarna bolezen, epilepsija), so spodbujevalni test z argininom, GH-RH ali glukagonom (3, 5, 6, 10, 85). Obstajajo še drugi, vendar so manj zanesljivi.
V otroštvu je dokaj dober kazalnik pomanjkljivega izločanja RH zmanjšana koncentracija IGF-1, pa tudi njegove vezalne beljakovine IGF-BP3 (86). Pri odraslih ima IGF-1 presejalno vrednost le, če je zmanjšan. Precej bolnikov s pomanjkanjem RH ima še normalne koncentracije IGF-1 (3, 5, 6, 10, 49, 80, 85). RH si bolniki sami injicirajo pod kožo (v podkožje stegna ali trebuha) vsak večer pred spanjem. Za injiciranje uporabljajo peresnik. Začetni odmerek je manjši (0,15 mg/dan) in ga ob kontroliranju bolnikove klinične slike in metabolnih kazalnikov, predvsem koncentracije IGF-1 (in IGF-BP3) na 1-3 mesece postopoma večamo, vendar običajno ne čez 0,7 mg/dan (10, 50-52, 80). Naš cilj je doseči koncentracije IGF-1, ki so v zgornji polovici normalnih vrednosti za bolnikovo starost, kar zagotavlja fiziološko nadomeščanje RH (50-52, 80). Zato so odmerki RH pri zdravljenju odraslih znatno nižji od odmerkov, ki jih uporabljajo za zdravljenje otrok s hipofizno nizko rastjo. Ženske potrebujejo večje odmerke od moških zaradi vpliva estrogenov (10, 75, 76, 87, 88). Če so učinki zdravljenja z rekombinantnim RH ugodni, trajanje zdravljenja ni omejeno. Ko zdravljenje ukinemo, se učinki počasi izgubijo in se povrne izhodno stanje (34).
Zelo pomembno je, da po končani telesni rasti mladi bolniki s pomanjkanjem RH nadaljujejo z nadomestnim zdravljenjem z RH, da si v drugem in tretjem desetletju življenja ustvarijo zadostno mišično in kostno maso ter ugodno metabolno okolje in ublažijo ali preprečijo nastanek sindroma pomanjkanja RH, ki je sicer pri bolnikih, pri katerih nastane pomanjkanje RH v otroštvu, znatno bolj izražen (71, 89, 90). RH ne smemo uporabljati pri bolnikih, ki so jim ugotovili ali so jih pred kratkim zdravili zaradi malignega tumorja, ker bi RH lahko spodbudil ali pospešil njegovo rast. Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki imajo ostanek benignega tumorja v hipotalamo-hipofiznem območju. Z zaporednimi slikanji z MRI je treba dokazati, da tumor ne raste. Šele potem lahko uvedemo nadomestno zdravljenje z RH. Tudi med zdravljenjem moramo pogosteje kontrolirati velikost tumorja (3, 5, 6, 10, 76, 80).
Stranski učinki pri zdravljenju odraslih z RH
Stranski učinki so posledica biološkega delovanja rastnega hormona. Otekanje (omejeno ali splošno), bolečine v mišicah in sklepih ter parestezije so posledica zadrževanja tekočine v telesu, ki ga povzroči RH (91). Redko se pojavi sindrom kar-
palnega kanala. Otekanje in bolečine v mišicah in sklepih se običajno pojavijo zgodaj v poteku zdravljenja in so prehodnega značaja. Le redko je treba zmanjšati odmerek RH. Arterijsko hipertenzijo so opazovali zelo redko v poteku zdravljenja. Stranskim učinkom se v veliki meri izognemo, če pričnemo zdraviti z nižjimi odmerki RH in jih postopoma večamo in prilagajamo posamezniku (6, 10, 50-52). Bolniki, ki so prejemali RH že v otroštvu, opažajo v odrasli dobi manj stranskih učinkov kot bolniki s pojavom pomanjkanja RH v zrelem obdobju (91).
Zaključek
Bolniki s hipopituitarizmom, ki prejemajo klasično nadomestno hormonsko terapijo, imajo običajno klinične in biokemične znake pomanjkanja RH. RH je eden najpomembnejših hormonov, ki ureja presnovo v človeškem telesu. Z nadomeščanjem RH pri odraslih bolnikih popravimo telesno sestavo (povečanje mišične mase, zmanjšanje maščobnega tkiva, porast mineralne gostote kosti, povečanje zunajcelične tekočine), telesno zmogljivost (izboljšanje aerobne kapacitete, srčne funkcije, mišične moči), zmanjšamo dejavnike ogrožanja za ate-rosklerozo in izboljšamo življenjsko kakovost.
Literatura
1.	J0rgensen JOL, Pedersen SA, Thuesen L et al. Beneficial effects of growth hormone treatment in GH-deficient adults. Lancet 1989; 1: 1221-5.
2.	Salomon F, Cuneo RC, Hesp R, Sonksen PH. The effects of treatment with recombinant human growth hormone on body composition and metabolism in adults with growth hormone deficiency. N Engl J Med 1989; 321: 1797-803.
3.	De Boer H, Blok GJ, Van der Veen E. Clinical aspects of growth hormone deficiency in adults. Endocr Rev 1995; 16: 63-86.
4.	Rosen T, Wiren L, Wilhelmsen L, Wiklund I, Bengtsson BA. Decreased psychological well-being in adult patients with growth hormone deficiency. Clin Endocrinol 1994; 40: 111-6.
5.	Vance ML, Mauras N. Growth hormone therapy in adults and children. N Engl J Med 1999; 341: 1206-16.
6.	Carrol PV, Christ ER, Bengtsson BA et al. Growth hormone deficiency in adulthood and the effect of growth hormone replacement: a review. Growth hormone research society scientific committee. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 382-95.
7.	Cuneo RC, Salomon F, Sonksen PH. The syndrome of growth hormone deficiency in adults. In: Juul A, J0rgensen JOL eds. Growth hormone in adults: physiological and clinical aspects. Cambridge University Press, 1996: 145-67.
8.	Markussis V, Beshyah SA, Fisher C, Sharp P, Nicolaides AN, Johnston DG. Detection of premature atherosclerosis by high-resolution ultrasonography in symptom-free hypopituitary adults. Lancet 1992; 340: 1188-92.
9.	Bates As, Van't Hoff W, Jones PJ, Clayton RN. The effect of hypopituitarism on life expectancy. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1169-72.
10.	Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency: summary statement of the Growth hormone research society Workshop on adult growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 379-81.
11.	Rosen T, Bengtsson BA. Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet 1990; 336: 285-8.
12.	Bulow B, Hagmar L, Mikoczy Z, Nordstrom CH, Erfurth EM. Increased cerebrovascular mortality in patients with hypopituitarism. Clin Endocrinol 1997; 46: 75-81.
13.	Cuneo RC, Salomon F, Watts GF, Hesp R, Sonksen PH. Growth hormone treatment improves serum lipids and lipoproteins in adults with growth hormone deficiency. Metabolism 1993; 42: 1519-23.
14.	Rosen T, Eden S, Larson G, Wilhelmsen L, Bengtsson BA. Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol (Copenh) 1993; 129: 195-200.
15.	Beshyah SA, Henderson A, Niththyananthan R et al. The effect of short and long term growth hormone replacement therapy in hypopituitary adults on lipid metabolism and carbohydrate tolerance. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 356-63.
16.	Al-Shoumer KAS, Gray R, Anyaoku V et al. Effects of four years' treatment with biosynthetic human growth hormone (GH) on glucose homeostasis, insulin secretion and lipid metabolism in GH-deficient adults. Clin Endocri-nol 1998; 48: 795-802.
17.	Pfeifer M, Verhovec R, Žižek B, Preželj J, Poredoš P, Clayton RN. Growth hormone (GH) treatment reverses early atherosclerotic changes in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 453-7.
18.	Johansson JO, Landin K, Tengborn L, Rosén T, Bengtsson BA. High fibrinogen and plasminogen activator inhibitor activity in growth hormone deficient adults. Arterioscler Thromb 1994; 14: 434-7.
19.	Capaldo B, Patti L, Oliviero U et al. Increased arterial intima-media thickness in childhood onset growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1378-81.
20.	Jörgensen JOL, Thuesen L, Müller J, Ovesen P, Skakkebœk NE, Christiansen JS. Three years of growth hormone treatment in growth hormone deficient adults: near normalisation of body composition and physical performance. Eur J Endocrinol 1994; 130: 224-8.
21.	Hwu CM, Kwok CF, Lai TY et al. Growth hormone (GH) replacement reduces body fat and normalises insulin sensitivity in GH deficient adults: a report of one year clinical experience. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3285-92.
22.	Amato G, Carella C, Fazio S et al. Body composition, bone metabolism, and heart structure and function in growth hormone deficient adults before and after GH replacement therapy at low doses. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1671-6.
23.	Merola B, Cittadini A, Colao A et al. Cardiac structural and functional abnormalities in adult patients with growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1658-61.
24.	Caidahl K, Eden S, Bengtsson BA. Cardiovascular, and renal effects of growth hormone. Clin Endocrinol 1994; 40: 393-400.
25.	Thuesen L, Jörgensen JOL, Muller JR et al. Short and long-term cardiovascular effect of growth hormone therapy in growth hormone deficient adults. Clin Endocrinol 1994; 41: 615-20.
26.	Johannsson G, Bengtsson BA, Andersson B, Isgaard J, Caidahl K. Long term cardiovascular effects of growth hormone treatment in GH-deficient adults. Preliminary data in a small group of patients. Clin Endocrinol 1996; 45: 30514.
27.	Cuocolo A, Nicolai E, Colao A et al. Improved left ventricular function after growth hormone replacement in patients with hypopituitarism: assessment with radionuclide angiography. Eur J Nucl Med 1996; 23: 390-4.
28.	Rosén T, Hansson T, Granhed H, Szucs J, Bengtsson BA. Reduced bone mineral content in adult patients with growth hormone deficiency. Eur J Endocrinol 1995; 132: 727-9.
29.	Rosén T, Wilhelmsen L, Landin-Wilhelmsen K, Lappas G, Bengtsson BA. Increased fracture frequency in adult patients with hypopituitarism and GH deficiency. Eur J Endocrinol 1997; 137: 240-5.
30.	Vandeweghe M, Taelman P, Kaufman JM. Short and long term effects of growth hormone treatment on bone turnover and bone mineral content in adult growth hormone deficient males. Clin Endocrinol 1993; 39: 409-15.
31.	Baum HBA, Biller BMK, Finkelstein JS et al. Effects of physiologic growth hormone therapy on bone density and body composition in patients with adult-onset growth hormone deficiency: A randomised, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1996; 125: 883-90.
32.	Johannsson AG, Burman P, Westermark K, Ljunghall S. The bone mineral density in acquired growth hormone deficiency correlates with circulating insulin-like growth factor. J Intern Med 1992; 232: 447-52.
33.	Colao A, Di Somma C, Pivonello R et al. Bone loss is correlated to the severity of growth hormone deficiency in adult patients with hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1919-24.
34.	Biller BMK, Sesmilo G, Baum HBA et al. Withdrawal of long-term physiological growth hormone (GH) administration: differential effects on bone density and body composition in men with adult-onset GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 970-6.
35.	Stabler B, Turner JR, Girdler SS, Light KC, Underwood LE. Reactivity to stress and psychological adjustment in adults with pituitary insufficiency. Clin Endocrinol 1992; 6: 467-73.
36.	Sanmarti A, Lucas A, Hawkins F et al. Observational study in adult hypopitu-itary patients with untreated growth hormone deficiency (ODA study). Socio-economic impact and health status. Eur J Endocrinol 1999; 141: 4819.
37.	McKenna SP, Doward LC. Quality of life assessment of adults with growth hormone deficiency. Implications for drug therapy. Pharmaco Econ 1994; 6: 434-41.
38.	Burman P, Broman JE, Hetta J et al. Quality of life in adults with growth hormone (GH) deficiency: response to treatment with recombinant human GH in a placebo-controlled 21-month trial. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3585-90.
39.	Holmes SJ, Shalet SM. Characteristics of adults who wish to enter a trial of growth hormone replacement. Clin Endocrinol 1995; 42: 613-8.
40.	Holmes SJ, Shalet SM. Factors influencing the desire for long term growth hormone replacement in adults. Clin Endocrinol 1995; 43: 151-7.
41.	Giustina A, Veldhuis JD. Pathophysiology of the neuroregulation of growth hormone secretion in experimental animals and the human. Endocr Rev 1998; 19: 717-97.
42.	Iranmanesh A, Lizarralde G, Veldhuis JD. Age and relative adiposity are specific negative determinants of the frequency and amplitude of growth hormone (GH) secretory bursts and the half life of endogenous GH in healthy men. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1081-8.
43.	Zadik Z, Chalew SA, McCarter Jr. RJ, Meistas M, Kowarski AA. The influence of age on the 24-hour integrated concentration of growth hormone in normal individuals. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 513-6.
44.	Ho KY, Evans WS, Blizzard RM et al. Effects of sex and age on the 24-hour profile of growth hormone secretion in man: importance of endogenous estradiol concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64: 51-8.
45.	Press M. Growth hormone and metabolism. Diabetes Metab Rev 1988; 4: 391-414.
46.	Davidson MB. Effect of growth hormone on carbohydrate and lipid metabolism. Endocr Rev 1987; 8: 115-31.
47.	Russell-Jones DL, Weissberger AJ, Bowes SB et al. The effects of growth hormone on protein metabolism in adult growth hormone deficient patients. Clin Endocrinol 1993; 38: 427-31.
48.	De Boer H, Blok GJ, Popp-Snijders C, Stuurman L, Baxter RC, Van der Veen E. Monitoring of growth hormone replacement therapy in adults, based on measurement of serum markers. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1371-7.
49.	Hilding A, Hall K, Wivall-Helleryd IL et al. Serum levels of insulin-like growth factor I in 152 patients with growth hormone deficiency, aged 19-82 years, in relation to those in healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2013-3.
50.	Johannsson G, Rosén T, Bengtsson BA. Individualised dose titration of growth hormone (GH) during GH replacement in hypopituitary adults. Clin Endocrinol 1997; 47: 571-81.
51.	Drake WM, Coyte D, Camacho-Hubner C et al. Optimising growth hormone replacement therapy by dose titration in hypopituitary adults. J Clin Endo-crinol Metab 1998; 83: 3913-9.
52.	Murray RD, Skillicorn CJ, Howell SJ, Lissett CA, Rahim A, Shalet SM. Dose titration and patient selection increases the efficacy of GH replacement in severely GHD adults. Clin Endocrinol 1999; 50: 749-57.
53.	Cuneo RC, Salomon F, Wiles CM, Hesp R, Sönksen PH. Growth hormone treatment in growth hormone-deficient adults. I. Effects on muscle mass and strength. J Appl Physiol 1991; 70: 688-94.
54.	Cuneo RC, Salomon F, Wiles CM, Hesp R, Sönksen PH. Growth hormone treatment in growth hormone-deficient adults. II. Effects on exercise performance. J Appl Physiol 1991; 70: 695-700.
55.	Johannsson G, Grimby G, Stibrant-Sunnerhagen K, Bengtsson BA. Two years of growth hormone (GH) treatment increases isometric and isokine-tic muscle strength in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2877-84.
56.	Christ ER, Cummings MH, Westwood NB et al. The importance of growth hormone in the regulation of erythropoiesis, red cell mass, and plasma volume in adults with growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2985-90.
57.	Ten Have SMTH, Van der Lely AJ, Lamberts SWJ. Increase in haemoglobin concentrations in growth hormone deficient adults during human recombinant growth hormone replacement therapy. Clin Endocrinol 1997; 47: 565-70.
58.	Cuneo RC, Judd S, Wallace LD et al. The Australian multicenter trial of growth hormone (GH) treatment in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 107-16.
59.	Gibney J, Wallace JD, Spinks T et al. The effect's of 10 years of recombinant human growth hormone (GH) in adult GH-deficient patients. J Clin Endo-crinol Metab 1999; 84: 2596-602.
60.	Nass R, Huber RM, Klauss V, Müller OA, Schopohl J, Strassburger CJ. Effect of growth hormone (hGH) replacement therapy on physical work capacity and cardiac and pulmonary function in patients with GH deficiency acquired in adulthood. J Clin Endocrinol Metab 1995, 80: 552-7.
61.	Böger RH, Skamira C, Bode-Böger SM, Brabant G, Von zur Mühlen A, Frölich JC. Nitric oxide may mediate the hemodynamic effects of recombinant growth hormone in patients with acquired growth hormone deficiency: A double-blind, placebo-controlled study. J Clin Invest 1996; 98: 2706-13.
62.	Borson-Chazot F, Serusclat A, Kalfallah Y et al. Decrease in carotid intima-media thickness after one year growth hormone (GH) treatment in adults with GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1329-33.
63.	Pfeifer M, Verhovec R, Žižek B. Growth hormone (GH) and atherosclerosis: changes in morphology and function of major arteries during GH treatment. Growth Horm IGF Res 1999; 9: 25-30.
64.	Evans LM, Davies JS, Goodfellow J, Rees JAE, Scanlon MF. Endothelial dysfunction in hypopituitary adults with growth hormone deficiency. Clin Endocrinol 1999; 50: 457-64.
65.	Hussain MA, Schmitz O, Mengel A et al. Comparison of the effects of growth hormone and insulin-like growth factor 1 on substrate oxidation and on insulin sensitivity in growth hormone-deficient humans. J Clin Invest 1994; 94: 1126-33.
66.	Russell-Jones DL, Watts GF, Weissberger A et al. The effect of growth hormone replacement on serum lipids, lipoproteins, apolipoproteins and cholesterol precursors in adult growth hormone deficient patients. Clin Endocrinol 1994; 41: 345-50.
67.	Johannsson G, Oscarsson J, Rosén T et al. Effects of 1 year of growth hormone therapy on serum lipoprotein levels in growth hormone deficient adults. Influence of gender and Apo(a) and Apo(E) phenotypes. Arterio-scler Tromb Vasc Biol 1995; 15: 2142-50.
68.	Florakis D, Hung V, Kaltsas G et al. Sustained reduction in circulating cholesterol in adult hypopituitary patients given low dose titrated growth hormone replacement therapy: a two year study. Clin Endocrinol 2000; 53: 453-9.
69.	Whitehead HM, Boreham C, McIlrath EM et al. Growth hormone treatment of adults with growth hormone deficiency: results of a 13-month placebo controlled cross-over study. Clin Endocrinol 1992; 36: 45-52.
70.	Eden S, Wiklund O, Oscarsson J, Rosén T, Bengtsson BA. Growth hormone treatment of growth hormone-deficient adults results in a marked increase in Lp(a) and HDL cholesterol concentrations. Arterioscler Thromb 1993; 13: 296-301.
71.	Attanasio AF, Lamberts SWJ, Matranga AMC et al. Adult growth hormone (GH)-deficient patients demonstrate heterogeneity between childhood onset and adult onset before and during GH treatment. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 82-8.
72.	Degerblad M, Bengtsson BA, Bramnert M et al. Reduced bone mineral density in adults with growth hormone (GH) deficiency: increased bone turnover during 12 months of GH substitution therapy. Eur J Endocrinol 1995; 133: 180-8.
73.	Johannsson G, Rosén T, Bosaeus I, Sjostrom L, Bengtsson BA. Two years of growth hormone (GH) treatment increases bone mineral content and density in hypopituitary patients with adult-onset GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2865-73.
74.	Välimäki MJ, Salmela PI, Salmi J et al. Effects of 42 months of GH treatment on bone mineral density and bone turnover in GH-deficient adults. Eur J Endocrinol 1999; 140: 545-54.
75.	Johannsson AG, Engstrom BE, Ljunghall S, Karlsson FA, Burman P. Gender differences in the effects of long term growth hormone (GH) treatment on bone in adults with GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 20027.
76.	Bengtsson BA, Abs R, Bennmarker H et al. The effects of treatment and the individual responsiveness to growth hormone (GH) replacement therapy in 665 GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3929-35.
77.	Lobie PE, Lincoln DT, Beipohl W, Waters MJ. Growth hormone receptor localization in the central nervous system. Proceedings of the 71st annual meeting of the Endocrine society, Seattle 1989; 215-5.
78.	Burman P, Hetta J, Wide L, Mansson JE, Ekman R, Karlsson FA. Growth hormone treatment affects brain neurotransmitters and thyroxine. Clin Endocrinol 1996; 44: 319-324.
79.	Johansson JO, Larsson G, Elmgren A et al. Treatment of growth hormone-deficient adults with recombinant human growth hormone increases the concentration of growth hormone in the cerebrospinal fluid and affects neurotransmitters. Neuroendocrinology 1995; 61: 57-66.
80.	Carroll PV, Christ ER, Sönksen PH. Growth hormone replacement in adults with growth hormone deficiency: assessment of current knowledge. Trends Endocrinol Metab 2000; 11: 231-8.
81.	Nicolson A, Toogood AA, Rahim A, Shalet SM. The prevalence of severe growth hormone deficiency in adults who received growth hormone replacement in childhood. Clin Endocrinol 1996; 44: 311-6.
82.	Hoffman DM, O'Sullivan AJ, Baxter RC, Ho KY. Diagnosis of growth hormone deficiency in adults. Lancet 1994; 343: 1064-68.
83.	Pfeifer M, Kanc K, Verhovec R, Kocijančič A. Reproducibility of the insulin tolerance test (ITT) for assessment of growth hormone and cortisol secretion in normal and hypopituitary adult men. Clin Endocrinol 2001; 54: 1722.
84.	Popovic V, Leal A, Micic D et al. GH-releasing hormone and GH-releasing peptide-6 for diagnosting testing in GH-deficient adults. Lancet 2000; 356: 1137-42.
85.	Shalet SM, Toogood A, Rahim A, Brennan BMD. The diagnosis of growth hormone deficiency in children and adults. Endocr Rev 1998; 19: 203-23.
86.	Rosenfeld RG, Albertsson-Wickland K, Cassorola F et al. Diagnostic controversy: the diagnosis of childhood growth hormone deficiency revisited. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1532-40.
87.	Johannsson AG, Bjarnason R, Bramnert M et al. The individual responsiveness to growth hormone (GH) treatment in GH-deficient adults is dependent on the level of GH-binding protein, body mass index, age, and gender. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1575-81.
88.	Burman P, Johannsson AG, Siegbahn A, Vessby B, Karlsson FA. Growth hormone (GH) deficient men are more responsive to GH replacement therapy than women. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 550-5.
89.	Sartorio A, Ferrero S, Conti A et al. Adults with childhood-onset growth hormone deficiency: effects of growth hormone treatment on cardiac structure. J Intern Med 1997: 241: 515-20.
90.	Juul A, Jörgensen JOL, Christiansen JS, Müller J, Skakkebœk NE. Metabolic effects of GH: a rationale for continued GH treatment of GH-deficient adults after cessation of linear growth. Horm Res 1995; 44: Suppl 3: 64-72.
91.	Holmes SJ, Shalet SM. Which adults develop side-effects of growth hormone replacement? Clin Endocrinol 1995; 43: 143-9.