KlemenLovšin1,MojcaKržan2,TomažSmrkolj3 Farmakološko zdravljenje benigne hiperplazije prostate Pharmacological Therapy of Benign Prostatic Hyperplasia IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:benignahiperplazijaprostate,simptomispodnjihsečil,farmakološkaterapija, kombinacijezdravil,mirabegron,fitoterapija Zdravljenje benigne hiperplazije prostate se je v zadnjih letih spremenilo na osnovi bolj- šega poznavanja farmakoloških značilnosti učinkovin, vpliva kombinacij na izboljšanje bolnikovih simptomov ter razumevanja patogenetskih mehanizmov povečanja prostate in etioloških vzrokov za nastanek patologije. Navadno do pojava benigne hiperplazije pro- state in z njo do simptomov spodnjih sečil vodi kombinacija mehaničnih in dinamičnih mehan- izmov zapore spodnjih sečil. Pomembno etiološko vlogo imajo starost, genetske značilnosti in geografsko področje, prav tako pa tudi steroidni spolni hormoni, metabolni sindrom, bole- zni srca in ožilja, debelost, sladkorna bolezen, prehrana, fizična neaktivnost in vnetje. Glede na oceno resnosti simptomov pri bolniku določimo terapijo, ki bo zanj najustreznejša. Med farmakološke možnosti trenutno uvrščamo antagoniste adrenergičnih receptorjev α1, zaviralce encima testosteron-5-α reduktaze, zaviralce fosfodiesteraze tipa 5, antagoniste muskarinskih receptorjev in kombinacije teh zdravil. Zaradi težav s standardizacijo in slab- šim prepoznavanjem mehanizmov delovanja izvlečkov zdravilnih rastlin teh zaenkrat ne najdemo v trenutnih smernicah urološkega farmakološkega zdravljenja. aBSTRaCT KEYWORDS:benignprostatichyperplasia,lowerurinarytractsymptoms,pharmacologicaltherapy, drugcombinations,mirabegron,phytotherapy The treatment of benign prostatic hyperplasia has changed in the last decade thanks to a better understanding of the pharmacological properties of the drugs involved, the influ- ence of drug combinations on the improvement of patients’ symptoms and the under- standing of pathogenetic mechanisms behind prostate enlargement and etiological causes for the underlying pathology. A combination of mechanical and dynamic mechanisms of the lower urinary tract constriction is usually the main cause of benign prostatic hyper- plasia. Age, genetics, geographical region, steroids, metabolic syndrome, cardiovascular 1 KlemenLovšin,dr.med.;klemen.lovsin@gmail.com 2 Prof.dr.MojcaKržan,dr.med.,Inštitutzafarmakologijoineksperimentalnotoksikologijo,Medicinskafakulteta, Univerzav Ljubljani,Korytkovaulica2,1000Ljubljana 3 Doc.dr.TomažSmrkolj,dr.med.,Katedrazakirurgijo,Medicinskafakulteta,UniverzavLjubljani,Zaloškacesta7, 1000Ljubljana;Kliničnioddelekzaurologijo,Kirurškaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7, 1000Ljubljana 201MedRazgl.2020;59(2):201–11 • Pregledni članek diseases, obesity, diabetes, food, physical inactivity and inflammation play an important etiological role. The therapy plan is based on symptoms. Currently, the pharmacologi- cal options are α1-adrenergic antagonists, 5α-reductase inhibitors, phosphodiesterase type 5 inhibitors, muscarinic receptor antagonists and combinations of these drugs. Due to prob- lems with standardization, phytotherapy cannot be found in urological guidelines. pogostost srednje hude in hude oblike SSS trikrat višja kot pri mlajših. Na kakovost življenja SSS vplivajo pri 43 % moških nad 60. letom (2). Hkrati se s staranjem zvišu- je tudi prevalenca BHP. Nad 50. letom sta- rosti ima BHP kar 50 % moških, po 70. letu pa približno 80 % moške populacije (3–5). ETIOLOGIJa NaSTaNKa BENIGNE HIPERPLaZIJE PROSTaTE Pomembno etiološko vlogo za nastanek BHP imajo določeni dejavniki tveganja, na katere ne moremo vplivati, med drugim starost, genetske značilnosti in geografsko področje (6). Že dalj časa je znano, da se s staranjem prostata povečuje, in sicer vsako leto za pri- bližno 0,6 mL oz. 1,6 % (7, 8). Na pojavnost BHP in SSS v določeni meri vplivajo tudi genetske značilnosti, čemur pritrjujejo številne raziskave. Na kromosomskih mestih 2q31 in 5p15 je bila že dokazana genetska povezanost z agre- sivnejšim potekom BHP (9). Prav tako je bilo ugotovljeno, da polimorfizem gena LILRA3, ki kodira levkocitni imunoglo- bulinu podobni receptor A3 (angl. leu- kocyte immunoglobulin-like receptor A3, LILRA3), povečuje tveganje za razvoj raka prostate in je tudi povezan s tveganjem za razvoj BHP (10). Ob spremljanju moških sorodnikov iz prvega kolena, ki jim je bila opravljena prostatektomija zaradi BHP, je bilo dokazano, da so imeli štirikrat večje tveganje za nastanek BHP kot sorodniki iz kontrolne skupine (11). Med opazovanjem dvojčkov so dokazali, da genetski dejavniki doprinesejo kar 72 % tveganja za hujšo obliko SSS (12). 202 KlemenLovšin,MojcaKržan,TomažSmrkolj Farmakološko zdravljenje benigne hiperplazije prostate UvOD Benigna hiperplazija prostate (BHP) je patološki proces, pri katerem pride do pro- gresivnega povečanja prostornine prostate zaradi nemalignega proliferacijskega pro- cesa. Je eden izmed povzročiteljev simpto- mov spodnjih sečil (SSS). Po sprejetju dogo- vora glede razdelitve in opredelitve SSS jih od leta 2005 delimo v tri skupine (1): • Simptomi motenega zadrževanja/shra- njevanja seča: • pogostejše odvajanje, • zbujanje ponoči, • nezmožnost zadrževanja seča in • stresna inkontinenca. • Simptomi motenega odvajanja seča: • težave pričetka uriniranja, • šibek curek seča, • prekinjen curek in • start-stop, kjer se odvajanje občasno pre- kine in spet začne. • Simptomi po odvajanju seča: • občutek nepopolne izpraznitve mehurja in • kapljanje seča po uriniranju. SSS se lahko pojavijo kot posledica bolezni prostate, sečnega mehurja ali ledvic. Pogo- stejše motnje so poleg BHP še prekomerno ali premalo aktiven sečni mehur in nočna poliurija. Prav tako SSS lahko povzročijo premajhna aktivnost detruzorja, nevroge- ni mehur, okužba sečil, tujek v spodnjih sečilih, prostatitis, striktura sečnice, tumor mehurja, kamen v distalnem sečevodu in drugi vzroki. Prevalenca SSS se s starostjo zvišuje in je 16,6 % pri moških nad 40. letom staro- sti. Pri moških nad 70. letom starosti je Velikost prostate se precej razlikuje glede na geografsko področje opazovanja. Moški na Japonskem, Kitajskem in v Indiji imajo dokazano v povprečju manjše prostate v primerjavi z meritvami prebivalstva v ZDA in Avstraliji (13). Poleg prej naštetih so za patogenezo BHP pomembni tudi dejavniki tveganja, na katere lahko vplivamo. Mednje uvrščamo steroidne spolne hormone, metabolni sin- drom, bolezni srca in ožilja, debelost, slad- korno bolezen, prehrano, fizično neaktivnost in vnetje. Za metabolni sindrom je značilna kom- binacija vsaj treh od naštetih stanj: trebu- šna debelost, hipertriglicidemija, nizka raven lipoproteinov visoke gostote (angl. high density lipoprotein, HDL), povišan krvni tlak in visoka raven plazemske glukoze na tešče. V raziskavi 158 bolnikov s SSS zara- di BHP, ki so imeli vsaj eno komponento metabolnega sindroma, so ugotovili pove- čane prostornine prostate. Hkrati je bila dokazana tudi agresivnejša rast prostate v primerjavi s kontrolnimi preiskovanci (14). Vsakoletna rast prostate je bila pri moških s sladkorno boleznijo tipa 2 povečana za 47 %, pri osebah s hipertenzijo ali osebah s povečanim krvnim tlakom za 17 %, pri debelih za 36 %, pri moških z znižanimi ravnmi holesterola HDL v serumu za 31 % in pri bolnikih z visokimi vrednostmi glu- koze na tešče za 28% (14, 15). Debelost pove- ča tveganje za nastanek BHP, a se hkrati s fizično aktivnostjo lahko vpliv tega dejav- nika tveganja zmanjša (16). Mnoge raziskave so v preteklosti že ugotavljale vpliv debelosti na razvoj BHP. V eni izmed njih so bili preiskovanci v ob- dobju sedmih let vsako leto pregledani. Izmerili so jim težo, telesne mere, prav tako so tudi preverjali stanje SSS z Mednarodnim vprašalnikom za točkovno vrednotenje simptomov BHP (angl. International Prostate Symptom Score, IPSS). Dokazano je bilo, da vsako povečanje za 0,05 v razmerju obse- ga pas-kolk (angl. waist-to-hip ratio), s čimer se ugotavlja trebušna debelost, poveča tveganje za pojav kliničnih težav za 10 % (17). Fiziološki mehanizem, ki se skriva za povezavo med debelostjo in BHP, še ni bil ugotovljen, vse pa kaže, da bi vzrok lahko bilo sistemsko vnetje. Kot smo omenili, je debelost ena izmed komponent metabol- nega sindroma, oba pa sta tesno povezana s sistemskim vnetjem ter oksidativnim stresom (18). Tudi določeni makronutrienti in mikro- nutrienti vplivajo na tveganje za razvoj BHP in SSS. Sprva so mislili, da so za to krivi mleko in mlečni izdelki, a se je kasneje izka- zalo, da to ne drži (19, 20). Med drugimi ima sadje potrjeno varovalno vlogo pri prepre- čevanju BHP (19). Pri azijskem prebivalstvu in pri vegetarijancih je pogostost BHP manjša, kar pripisujejo načinu prehranje- vanja z malo maščobami in veliko vlakni- nami (21). PaTOGENEZa BENIGNE HIPERPLaZIJE PROSTaTE Posebnost človeške prostate je kapsula, ki igra pomembno vlogo pri razvoju SSS. Prav ta naj bi bila vzrok, da se zaradi tki- vne razširitve poveča tlak v sečnici, kar vodi v povečan upor v sečnici. K temu botruje tudi posebna anatomska sestava prostate in ne samo povečanje prostate. Tezo potrjuje tudi dejstvo, da kljub nespremenjeni pro- stornini prostate transuretralna incizija bistveno izboljša obstrukcijo iztoka. Pomemben del prostate je sestavljen iz gladkih mišičnih vlaken, katerih vloga je iztis prostatične tekočine iz vodov v sečni- co. Kontraktilna lastnost tega tkiva naj bi bila podobna tistemu, ki sestavlja ostale gladkomišične organe (22, 23). Tako aktivne kot pasivne sile imajo v prostatičnem tkivu pomembno vlogo pri patofiziologiji BHP. Adrenergični živčni sistem regulira aktivni gladkomišični tonus, medtem ko dejavniki, ki uravnavajo pasi- vni tonus prostate, niso povsem pojas- njeni. Najpogostejši podtip adrenergičnih 203MedRazgl.2020;59(2): receptorjev v prostatičnem tkivu je α1A, ki posreduje aktivno napetost gladkih mišic prostate (24, 25). Stimulacija adrenergi- čnih receptorjev povzroči krčenje gladkih mišic v sečnici in posledično dinamično povečanje upora v prostatičnem delu sečni- ce, kar lahko otežuje izločanje seča in pov- zroča t. i. obstrukcijske simptome iztoka seča. Ta proces imenujemo dinamična kom- ponenta zapore spodnjih sečil. Predhodne raziskave so pokazale, da je gostota stromalnih adrenergičnih recep- torjev α1A povečana v BHP-tkivu (26, 27). Zaviranje adrenostimulacije z antagonisti adrenergičnih receptorjev α izniči učinek povečanega upora. Prekomerna aktivnost simpatičnega dela avtonomnega živčnega sistema (AŽS) lahko dodatno pripomore k razvoju SSS/BHP. Rezultati meritev aktiv- nosti AŽS s fiziološkimi testi in vrednosti kateholaminov v plazmi ter kateholamin- skih metabolitov v urinu so pokazali, da je povečan tonus simpatičnega živčevja v so- razmerju s stopnjo simptomov in ostalimi BHP-meritvami α1A (28, 29). Histopatološko pride pri BHP do pove- čanega števila epitelnih in vezivnih (stro- malnih) celic v periuretralnem področju prostate (30). Hiperplazija se najprej razvi- je v periuretralni prehodni coni prostate (31). Z leti se namreč ravnotežje med celično pro- liferacijo in apoptozo poruši, posledica pa je celična akumulacija z nastajanjem in rast- jo celic, ki prevladuje nad propadom (30). Novonastalo tkivo pritiska na sečnico in jo oži. Poleg prej opisane dinamične je torej klju- čna tudi mehanična komponenta zapore. BHP le redko povzroči smrt, namesto tega se pogosteje razvijejo težave ob kom- presiji sečnice. Povečan upor proti pretoku urina vodi v obstrukcijo iztoka urina iz mehurja (angl. bladder outlet obstruction, BOO), kar lahko spremeni delovanje mehur- ja v stanje prekomerne aktivnosti ali zmanj- šane krčljivosti detruzorja (30). Čeprav stopnja simptomov ni neposred- no povezana z velikostjo prostate, imajo bol- niki z večjo prostato večje tveganje za raz- voj SSS. Povečana prostata je povezana z zvišano verjetnostjo za nastanek akutne retence urina, potrebe po kirurškem pose- gu v prihodnosti in kliničnim poslabšanjem BHP (32). Za zdaj ni zadostnih dokazov, ki bi potrdili, da imajo moški s SSS zaradi BHP večje tveganje za razvoj raka prostate (33). Moški spolni hormoni Androgeni spolni hormoni sicer ne povzro- čajo BHP, kljub temu pa je prisotnost testi- kularnih androgenov nujna za povečanje in razvoj prostate med genezo, puberteto in sta- ranjem (34). Da pride do BHP, mora biti v pro- stati nujno prisoten tudi encim testosteron- 5-α reduktaza, ki ga izločajo Leydigove celice. Njegova funkcija je kataliza pretvor- be testosterona v dihidrotestosteron (35). Pri preiskovancih, ki so bili kastrirani pred puberteto ali pa imajo zaradi genetske bolezni težave z delovanjem ali produkci- jo androgenov, ne pride do BHP (36). Jasne povezanosti med vrednostmi krožečih androgenov v plazmi in velikostjo prosta- te pri starajočih se moških oz. pri moških z BHP, ki so bili vključeni v klinično razi- skavo, niso našli (37). Rastni dejavniki Rastni dejavniki so majhne peptidne mole- kule, ki stimulirajo, v nekaterih primerih pa tudi inhibirajo, delitev celic in njihovo rast ter diferenciacijo (38). Interakcije med ras- tnimi dejavniki in steroidnimi hormoni spremenijo ravnotežje med proliferacijo in odmiranjem celic v prid povečanja števila celic. Za bazični in kisli fibroblastni rastni dejavnik (angl. fibroblast growth factor 7, FGF-7), transformirajoči rastni dejavnik β (angl. transforming growth factor β, TGF-β) in epidermalne rastne dejavnike je dokazano, da spodbujajo hiperplazijo prostate (39). vnetje prostate Vnetje prostate je pogosta bolezen prostate pri odraslih moških in je povezana z raz- 204 KlemenLovšin,MojcaKržan,TomažSmrkolj Farmakološko zdravljenje benigne hiperplazije prostate vojem in napredovanjem BHP. Avtopsija moških z BHP je pokazala, da je 44–73 % preiskovancev imelo prostatitis (40). Kot smo že omenili, je vnetje lahko povezano z metabolnim sindromom in debelostjo. V vnetnem stanju stromalne celice akti- virajo produkcijo provnetnih citokinov in kemokinov (41). Povezava med vnetjem in BHP je bila prvič opisana v 90. letih, kjer so ugotavljali intenzivno infiltracijo akti- viranih limfocitov T v tkivu z BHP. Za lim- focite T je znano, da izločajo več različnih rastnih dejavnikov, ki bi lahko pospeševa- li stromalno in glandularno hiperplazijo prostate (42). Glavni krivci za ta proces pri BHP naj bi bili interlevkini, saj so v tkivu prostate dokazali povišane ravni interlev- kinov 2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-17, interferona γ (IFN-γ) in njihovih receptorjev (43–45). Kronično vnetje pri BHP naj bi bilo povezano z lokalno povečano aktivnostjo encima ciklooksigenaze 2 v glandularnem epiteliju, kar naj bi stimuliralo sintezo prov- netnih prostaglandinov, ki povzročajo pro- liferacijo prostatičnih celic (41, 46). V večini vzorcev bolnikov, pri katerih je bil opravljen kirurški poseg zaradi BHP, so našli vnetne infiltrate. Označevalci za lim- focite T so bili pozitivni pri 81 %, za lim- focite B pri 52 %, prisotnost makrofagov so potrdili v 82 % vzorcev (47). FaRMaKOLOšKO ZDRavLJENJE Terapevtske možnosti pri BHP so nadzo- rovano opazovanje, kirurške metode ter zdravila rastlinskega in sintetskega izvora. Glavno merilo pri izbiri zdravljenja je intenzivnost oz. resnost bolnikovih simp- tomov. Najpogosteje se za oceno simptomov uporabi vprašalnik IPSS, vendar ugoto- vljene vrednosti ne smejo biti glavno meri- lo pri izbiri metode zdravljenja. Ključno je namreč, da bolnika povprašamo po simp- tomih in ocenimo, v kolikšni meri vpliva- jo na njegovo življenje. Trenutno velja, da v primeru blagih simptomov (IPSS 0–7) zdravljenje ni potre- bno, dogajanje zgolj nadzorovano opazu- jemo. Če so simptomi srednje hudi (IPSS 8–19), potem predpišemo antagoniste adre- nergičnih receptorjev α1 ali kombinacijo zdravil z zaviralci testosteron-5-α reduktaze. Če so simptomi hudi (IPSS 8–19), zdravi- mo farmakološko ali pa je indiciran kirur- ški poseg (48). Zgolj histološka najdba stromoglandu- larne hiperplazije sama po sebi ni indikacija za zdravljenje, razen če so prisotni tudi moteči simptomi. Zdravljenje se prilagaja glede na to, ali ima bolnik SSS s povečano prostato ali brez ter ali je prisotna obstruk- cija iztoka mehurja (30). Bolniki s SSS imajo navadno kombina- cijo simptomov iz različnih skupin SSS. Cilj terapije je izboljšanje simptomov, znižanje tveganja napredovanja in izboljšanje kako- vosti življenja (49, 50). antagonisti adrenergičnih receptorjev α1 Antagonisti adrenergičnih receptorjev α1 so še vedno zdravila prve izbire. So hitro delu- joča in najpogostejša izbira pri zdravljenju zmernih in hudih primerov SSS/BHP (51). Zavora adrenergičnih receptorjev α1, ki jih najdemo tudi v vratu mehurja, povzro- či sprostitev gladkih mišic in posledično izboljšanje pretoka urina. S staranjem se gladko mišičje v prostati slabše sprošča ob začetku uriniranja. Antagonisti adrenergi- čnih receptorjev α1 sprostijo gladko mišič- je prostate med mikcijo in tako izboljšajo simptome (52). Med antagoniste adrenergičnih recep- torjev α1 uvrščamo oksazosin, terazosin, tamsulozin, alfuzosin, in silodozin. Vsi so primerni za zdravljenje bolnikov s SSS/BHP in za zdaj ni dokazov, da bi bil kateri izmed njih učinkovitejši kot drugi. Bolniki se sicer različno odzivajo na različne predstavnike antagonistov adrenergičnih receptorjev α1, zato je ob slabšem odzivu na enega pred- stavnika te farmakodinamske skupine vred- no poskusiti z drugim (35). 205MedRazgl.2020;59(2): V človeških tkivih se nahajajo naslednji podtipi adrenergičnih receptorjev α1: A, B in D. Večja afiniteta za vezavo na podtip α1A je pomembna, ker imajo ta zdravila manjši uči- nek na srčno-žilni sistem. Neselektivni anta- gonisti adrenergičnih receptorjev α1 pov- zročajo več neželenih učinkov, najpogosteje hipotenzijo (53, 54). Tamsulozin ima večjo afi- niteto do vezave na podtip α1A in α1D kot na podtip α1B, ni pa selektiven med α1A in α1D (55). Silodozin se 162-krat boljše veže na podtip α1A kot na α1B in približno 55-krat bolj na α1A kot na α1D (56, 57). Posredno preko učinka kinazolina antagonisti adrenergi- čnih receptorjev α1 povečajo tudi apoptozo gladkih mišičnih celic v prostati. Izboljšanje simptomov je opazno že v treh do štirih dneh od pričetka terapije, učinkujejo pa več kot 12 mesecev (51). Izboljšanje simptomov je dokazano s pove- čanim največjim pretokom seča, povečano kapaciteto mehurja in zmanjšanjem pre- komerne aktivnosti detruzorja (58, 59). Glavni stranski učinek je retrogradna ejakulacija (RE), ki se redkeje pojavlja pri silodozinu kot pri tamsulozinu (60, 61). Med drugimi so stranski učinki tudi možno znižanje krvnega tlaka, ki je najredkeje viden pri silodozinu ter nekoliko pogoste- je pri doksazosinu in terazosinu. Slednja zato raje predpišemo pred spanjem, hkrati pa dozo primerno postopoma prilagajamo glede na učinkovitost in pojavljanje neže- lenih učinkov (35). Še eden izmed pomemb- nih neželenih učinkov je možnost razvoja sindroma ohlapne šarenice, na kar je treba biti pozoren v primeru operacije sive mrene (62). Kot rezultat dilatacije majhnih žil v nosni sluznici navajajo tudi zamašen nos, kar se zgodi pri približno 3 % bolnikov, ki uporabljajo antagoniste adrenergičnih receptorjev α1 (63). Zaviralci testosteron-5-α reduktaze Moškim s prostornino prostate nad 40 cm3 in pridruženimi SSS priporočamo zaviral- ce encima testosteron-5-α reduktaze (angl. 5-α-reductase inhibitors, 5ARI). Pri bolnikih z majhnimi prostatami ta zdravila ne bodo izboljšala simptomov SSS, kljub temu da bodo še vedno zavirala rast prostate (64). Tarča za delovanje teh zdravil je encim testosteron-5-α reduktaza, ki katalizira pretvorbo testosterona v dihidrotestosteron v prostati, kar posledično zmanjša žlezo. Predstavnika te skupine zdravil sta duta- sterid in finasterid, ki zavirata različni izo- meri encima. Medtem ko dutasterid blokira podtipa encima 1 in 2, finasterid učinkuje bolj selektivno in zavira le tip 2 testosteron- 5-α reduktaze. Kljub nekoliko različnima prijemališčema delovanja ni opazne klini- čne razlike med njunim delovanjem (64). Klinično opazni učinki zaviralcev testo- steron-5-α reduktaze se pojavijo s časovnim zamikom štirih do šestih tednov, za nastop največjega učinka pa je treba zdravilo neprekinjeno uživati vsaj tri do šest mese- cev, zato je zdravilo primerno le za dolgo- trajno uporabo (51). Od neželenih učinkov manjši delež bolnikov (2,2 %) navaja ginekomastijo ter povečano občutljivost in občutek napetosti v prsih, hkrati pa je občasno zmanjšana tudi produkcija semena zaradi zmanjšanja pro- state. Navedeni neželeni učinki so se pogo- steje pojavili pri uporabi dutasterida kot finasterida (65). Zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 Po trenutnih uroloških smernicah se v medikamentozno zdravljenje vključujejo tudi zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (angl. phosphodiesterase type 5, PDE5), ki se pred- vsem predpisujejo za zdravljenje erektilne disfunkcije. Pot dušikovega oksida (NO) in cikli- čnega GMP (cGMP) predstavlja dodatno pri- jemališče za farmakološko zdravljenje BHP. NO in cGMP uravnavata tudi krčljivost gladke mišice vratu mehurja, sečnice in pro- state. Encim PDE5 hidrolizira cGMP. Ciklični nukleotid posredno sprošča gladko mišič- 206 KlemenLovšin,MojcaKržan,TomažSmrkolj Farmakološko zdravljenje benigne hiperplazije prostate je, ker znižuje koncentracijo znotrajcelične- ga kalcija (66). Če zavremo delovanje PDE5 z inhibitorji, se poveča znotrajcelična kon- centracija in zaradi tega se podaljša delo- vanje cGMP. Hkrati se zaradi vazodilataci- je poveča tudi perfuzija tkiv, nadzira se aktivnost AŽS. V prostati se zmanjša vne- tje, kar vodi v izboljšanje simptomov mik- cije (67). V kliničnih poskusih so primerjali tada- lafil in tasulozin pri bolnikih z zmernimi do hudimi SSS/BHP. Obe zdravili sta izbolj- šali simptome SSS, a v skladu s pričako- vanji je le tadalafil izboljšal spolno funk- cijo pri moških s pridruženo erektilno disfunkcijo. Ob jemanju inhibitorjev PDE5 se lahko pojavijo naslednji neželeni učin- ki: glavobol, bolečine v hrbtu, omotičnost in dispepsija. Teh zdravil ne smemo pred- pisovati bolnikom s koronarno boleznijo ali možgansko kapjo zaradi dodatne vazodi- latacije žilja (67). antagonisti muskarinskih receptorjev Pri moških, pri katerih prevladujejo pred- vsem simptomi motnje shranjevanja seča, lahko uporabimo antagoniste muskarinskih receptorjev (AMR). S slabšanjem BOO postane mehur nesta- bilen, kar lahko vodi v simptome urgence in pogostosti. Muskarinski receptorji so vključeni v uravnavanje krčljivosti detru- zorja, zato se zaviranje sproščanja acetil- holina iz parasimpatičnih živčnih končičev kaže v zmanjšani krčljivosti detruzorja, kar lahko povzroči retenco urina pri bolnikih z večjim postmikcijskim zaostankom. Hkrati se tudi zmanjša tonus gladkega mišičja, zato jih uporabljamo predvsem pri bolnikih s simptomi zadrževanja – urgence, frekven- ce in nokturije (35). Čeprav se na celičnih membranah člo- veškega detruzorja izraža vseh pet podtipov muskarinskih receptorjev, prednjačita pred- vsem podtipa M2 in M3 muskarinskih re- ceptorjev, in sicer v razmerju 3 : 1 (68, 69). Krčenje detruzorja primarno nadzira pod- tip M3 muskarinskih receptorjev (70). Zdravila iz te skupine so oksibutinin, tolterodin, darifenacin, fezoterodin, solife- nacin in trospijev klorid. Nekateri iz te skupine zdravil so neselektivni antago- nisti, kot je oksibutinin, drugi pa selekti- vni antagonisti, kot sta solifenacin in tol- terodin. Solifenacin je bolj selektiven za podtip receptorjev M3 kot za M2 (71). Bolnikom, ki imajo slab odziv na AMR ali so v preteklosti imeli težave zaradi neželenih učinkov teh zdravil, lahko pred- pišemo agonist adrenergičnega receptorja β3 – mirabegron. Z njim se poveča izloča- nje noradrenalina iz simpatičnih živcev, kar sprošča mišico detruzor. Posledično se izboljša polnjenje mehurja in olajšajo se simptomi urgence in frekvence ter do neke mere tudi nokturija (72). Najpogostejši stranski učinki antago- nistov muskarinskih receptorjev so suha usta in oči, zaprtje in meglen vid. Lahko se pojavijo tudi neželeni učinki s strani osred- njega živčnega sistema, ker zdravilo dobro prehaja krvno-možgansko pregrado. Pri mirabegronu se občasno pojavlja zvišan krvni tlak, sicer pa je klasičnih neželenih učinkov AMR, kot sta suha usta in zaprtje, občutno manj (35). Kombinacije zdravil Kombinacije zdravil, ki sočasno delujejo na različna prijemališča, so se izkazale za zelo uspešne. Antagonist adrenergičnih receptorjev α1 in zaviralec testosteron-5-α reduktaze Kombinacija dutasterida in tamsulozina je pokazala, da se ne izboljša zgolj trajanje izboljšanja simptomov odvajanja seča, ampak tudi precej zmanjšuje tveganje za napre- dovanje bolezni. Še posebej ob prvem po- javu akutne retence urina ali po kirurških posegih zaradi BHP je bilo tveganje za napredovanje bolezni manjše kot pri uporabi samega tasulozina. Poveča se tudi največji 207MedRazgl.2020;59(2): pretok urina (73). Za to kombinacijo ni zna- nih kontraindikacij. Raziskave primerjav monoterapije s tam- sulozinom in kombinacije z dodanim duta- steridom so pokazale, da je kombinacija precej učinkovitejše upočasnila napredo- vanje BHP kot monoterapija (53, 65). Antagonist adrenergičnih receptorjev α1 in zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 Kombinacija tamsulozina in tadalafila je omogočila precejšnje izboljšanje IPSS, kapa- citete mehurja in simptomov odvajanja seča v primerjavi s samim tamsulozinom (74). Uporaba te kombinacije je pokazala izboljšanje IPSS, največjega pretoka urina in erektilnih funkcijskih testov v primerjavi s samimi antagonisti adrenergičnih recep- torjev α1 (75). Antagonist adrenergičnih receptorjev α1 in antagonist muskarinskih receptorjev Dokazano je kombinacija antagonistov adre- nergičnih receptorjev α1 z antagonistom muskarinskih receptorjev uspešneje izbolj- šala simptome zadrževanja seča v primer- javi z monoterapijo (76). Fitoterapija Izvlečki zdravilnih rastlin so narejeni iz korenin, semen, peloda in sadežev. Težave, ki nastopijo, ko govorimo o fitoterapiji, so predvsem potreba po standardizaciji teh snovi, preslabo poznavanje mehanizmov delovanja in premalo izvedenih kliničnih raziskav, da bi jim lahko poiskali mesto v trenutnih uroloških smernicah. Najpogosteje se bolniki poslužujejo pripravkov iz žagoliste palme (lat. Sabal ser- rulata), a do danes še ni bilo dokazanih kori- sti v zdravljenju SSS/BHP. Mehanizem delovanja naj bi bila inhibicija obeh tipov izoencimov 5-α reduktaze (77, 37). Redkeje se uporabljajo tudi Pygenum africanum (inhibitor proliferacije fibroblastov, ima protivnetno učinkovanje in je antago- nist adrenergičnih receptorjev α1), Urtica dioica (protivnetno, antiandrogeno in anti- proliferativno delovanje), Cucurbita pepo (protivnetno in antiandrogeno delovanje), Hypoxis rooperi in Lolium sp. (angl. rye grass pollen). ZaKLJUČEK BHP je najpogostejša bolezen prostate, ki lahko v nezdravljenem stanju zelo neu- godno vpliva na kakovost življenja moških. Moški v razvitem svetu imajo 50 % mož- nosti, da bodo imeli v starosti težave z odva- janjem vode zaradi BHP. Prav zaradi tega je ta bolezen eden najpogostejših razlogov za obisk pri urologu, zaradi česar predstavlja pereč javnozdravstveni problem. Pomembno je, da moški po 50. letu starosti opravijo vsa- koletni preventivni pregled prostate, s čimer se lahko napredovanje težav ob povečani prostati pravočasno upočasni, diferencial- no diagnostično pa je seveda treba pomi- sliti tudi na raka prostate. 208 KlemenLovšin,MojcaKržan,TomažSmrkolj Farmakološko zdravljenje benigne hiperplazije prostate LITERaTURa 1. Cózar-OlmoJM,Hernández-FenándezC,Miñana-LópezB,etal.Consensusontheclinicalimpactofthenew scientificevidenceavailableonbenignprostatichyperplasia.ActasUrolEsp.2012;36(5):265–75. 2. FernándezPérezC,MorenoSierraJ,CanoEscuderoS,etal.Prevalenceoflowerurinarytractsymptomsrelated withbenignprostatichyperplasia.Studyof1804menaged40orolderinMadrid.ActasUrolEsp.2009;33 (1):43–51. 3. BerrySJ,CoffeyDS,WalshPC,etal.Thedevelopmentofhumanbenignprostatichyperplasiawithage.JUrol. 1984;132(3):474–9. 4. PlatzEA,JoshuCE,MondulAM,etal.Incidenceandprogressionoflowerurinarytractsymptomsina large prospectivecohortofUnitedStatesmen.JUrol.2012;188(2):496–501. 5. LeporH.Pathophysiologyofbenignprostatichyperplasiaintheagingmalepopulation.RevUrol.2005;7 (Suppl 4):S3–12. 6. ParsonsJK.Benignprostatichyperplasiaandmalelowerurinarytractsymptoms:epidemiologyandriskfactors. CurrBladderDysfunctRep.2010;5(4):212–8. 7. LoebS,KettermannA,CarterHB,etal.Prostatevolumechangesovertime:resultsfromthebaltimore longitudinalstudyofaging.JUrol.2009;182(4):1458–62. 8. RhodesT,GirmanCJ,JacobsenSJ,etal.Longitudinalprostategrowthratesduring5yearsinrandomlyselected communitymen40to79yearsold.JUrol.1999;161(4):1174–9. 9. QiJ,TianL,ChenZ,etal.Geneticvariantsin2q31and5p15areassociatedwithaggressivebenignprostatic hyperplasiaina Chinesepopulation.Prostate.2013;73(11):1182–90. 10. JiaoY,WangL,GuX,etal.Lilra3isassociatedwithbenignprostatichyperplasiariskina Chinesepopulation. IntJMolSci.2013;14(5):8832–40. 11. SandaMG,BeatyTH,StutzmanRE,etal.Geneticsusceptibilityofbenignprostatichyperplasia.JUrol.1994; 152(1):115–9. 12. RohrmannS,FallinMD,PageWF,etal.Concordanceratesandmodifiableriskfactorsforlowerurinarytract symptomsintwins.Epidemiology.2006;17(4):419–27. 13. GanpuleAP,DesaiMR,DesaiMM,etal.Naturalhistoryoflowerurinarytractsymptoms:preliminaryreport froma community-basedIndianstudy.BJUInt.2004;94(3):332–4. 14. HammarstenJ,HögstedtB,HolthuisN,etal.Componentsofthemetabolicsyndrome-riskfactorsforthedevel- opmentofbenignprostatichyperplasia.ProstateCancerProstaticDis.1998;1(3):157–62. 15. ParsonsJK,CarterHB,PartinAW,etal.Metabolicfactorsassociatedwithbenignprostatichyperplasia.JClin EndocrinolMetab.2006;91(7):2562–8. 16. ParsonsJK,SarmaAV,McVaryK,etal.Obesityandbenignprostatichyperplasia:clinicalconnections,emerging etiologicalparadigmsandfuturedirections.JUrol.2013;189(1Suppl):S102–6. 17. KristalAR,ArnoldKB,SchenkJM,etal.Race/ethnicity,obesity,healthrelatedbehaviorsandtheriskof symptomatic benignprostatichyperplasia:resultsfromtheprostatecancerpreventiontrial.JUrol.2007;177 (4):1395–400. 18. DeNunzioC,AronsonW,FreedlandSJ,etal.Thecorrelationbetweenmetabolicsyndromeandprostatic diseases.EurUrol.2012;61(3):560–70. 19. LagiouP,WuuJ,TrichopoulouA,etal.Dietandbenignprostatichyperplasia:a studyinGreece.Urology.1999; 54(2):284–90. 20. BraviF,BosettiC,DalMasoL,etal.Foodgroupsandriskofbenignprostatichyperplasia.Urology.2006;67 (1):73–9. 21. DenisL,MortonMS,GriffithsK.Dietanditspreventiveroleinprostaticdisease.EurUrol.1999;35(5–6):377–87. 22. ShapiroE,BecichMJ,HartantoV,etal.Therelativeproportionofstromalandepithelialhyperplasiaisrelated tothedevelopmentofsymptomaticbenignprostatehyperplasia.JUrol.1992;147(5):1293–7. 23. ShapiroE,HartantoV,LeporH.Quantifyingthesmoothmusclecontentoftheprostateusingdouble-immu- noenzymaticstainingandcolorassistedimageanalysis.JUrol.1992;147(4):1167–70. 24. RoehrbornCG,SchwinnDA.Alpha1-adrenergicreceptorsandtheirinhibitorsinlowerurinarytractsymptoms andbenignprostatichyperplasia.JUrol.2004;171(3):1029–35. 25. LeporH,TangR,ShapiroE.Thealpha-adrenoceptorsubtypemediatingthetensionofhumanprostaticsmooth muscle.Prostate.1993;22(4):301–7. 26. KobayashiS,TangR,ShapiroE,etal.Characterizationandlocalizationofprostaticalpha1adrenoceptors usingradioligandreceptorbindingonslide-mountedtissuesection.JUrol.1993;150(6):2002–6. 209MedRazgl.2020;59(2): 27. AnderssonKE.Alpha-adrenoceptorsandbenignprostatichyperplasia:basicprinciplesfortreatmentwithalpha- adrenoceptorantagonists.WorldJUrol.2002;19(6):390–6. 28. McVaryKT.ErectiledysfunctionandlowerurinarytractsymptomssecondarytoBPH.EurUrol.2005;47(6): 838–45. 29. McVaryKT,RazzaqA,LeeC,etal.Growthoftheratprostateglandisfacilitatedbytheautonomicnervous system.BiolReprod.1994;51(1):99–107. 30. RoehrbornCG.Pathologyofbenignprostatichyperplasia.IntJImpotRes.2008;20(Suppl3):S11–8. 31. McNealJE.Originandevolutionofbenignprostaticenlargement.InvestUrol.1978;15(4):340–5. 32. RoehrbornCG,BarkinJ,SiamiP,etal.Clinicaloutcomesaftercombinedtherapywithdutasterideplustamsu- losinoreithermonotherapyinmenwithbenignprostatichyperplasia(BPH)bybaselinecharacteristics:4-year resultsfromtherandomized,double-blindCombinationofAvodartandTamsulosin(CombAT)trial.BJUInt. 2011;107(6):946–54. 33. YoungJM,MuscatelloDJ,WardJE.Aremenwithlowerurinarytractsymptomsatincreasedriskofprostate cancer?A systematicreviewandcritiqueoftheavailableevidence.BJUInt.2000;85(9):1037–48. 34. McConnellJD.Prostaticgrowth:newinsightsintohormonalregulation.BrJUrol.1995;76(Suppl1):5–10. 35. MobleyD,FeibusA,BaumN.Benignprostatichyperplasiaandurinarysymptoms:evaluationandtreatment. PostgradMed.2015;127(3):301–7. 36. WilsonJD,RoehrbornC.Long-termconsequencesofcastrationinmen:lessonsfromtheSkoptzyandthe eunuchsoftheChineseandOttomancourts.JClinEndocrinolMetab.1999;84(12):4324–31. 37. MarbergerM,RoehrbornCG,MarksLS,etal.Relationshipamongserumtestosterone,sexualfunction,and response to treatment in men receiving dutasteride for benign prostatic hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab.2006;91(4):1323–8. 38. LeeKL,PeehlDM.Molecularandcellularpathogenesisofbenignprostatichyperplasia.JUrol.2004;172(5Pt1): 1784–91. 39. LawsonRK.Roleofgrowthfactorsinbenignprostatichyperplasia.EurUrol.1997;32(Suppl1):22–7. 40. McNealJE.Regionalmorphologyandpathologyoftheprostate.AmJClinPathol.1968;49(3):347–57. 41. ChughtaiB,LeeR,TeA,etal.Inflammationandbenignprostatichyperplasia:clinicalimplications.CurrUrol Rep.2011;12(4):274–7. 42. TheyerG,KramerG,AssmannI,etal.Phenotypiccharacterizationofinfiltratingleukocytesinbenignprostatic hyperplasia.LabInvest.1992;66(1):96–107. 43. KramerG,MittereggerD,MarbergerM.Isbenignprostatichyperplasia(BPH)animmuneinflammatorydisease? EurUrol.2007;51(5):1202–16. 44. KramerG,SteinerGE,HandisuryaA,etal.Increasedexpressionoflymphocyte-derivedcytokinesinbenign hyperplasticprostatetissue,identificationoftheproducingcelltypes,andeffectofdifferentiallyexpressed cytokinesonstromalcellproliferation.Prostate.2002;52(1):43–58. 45. SteinerGE,StixU,HandisuryaA,etal.Cytokineexpressionpatterninbenignprostatichyperplasiainfiltrating TcellsandimpactoflymphocyticinfiltrationoncytokinemRNAprofileinprostatictissue.LabInvest.2003; 83(8):1131–46. 46. WangW,BerghA,DamberJE.Chronicinflammationinbenignprostatehyperplasiaisassociatedwithfocal upregulationofcyclooxygenase-2,Bcl-2,andcellproliferationintheglandularepithelium.Prostate.2004; 61(1):60–72. 47. RobertG,DescazeaudA,NicolaïewN,etal.Inflammationinbenignprostatichyperplasia:a 282patients’ immunohistochemicalanalysis.Prostate.2009;69(16):1774–80. 48. Carrero-LópezVM,Cózar-OlmoJM,Miñana-LópezB.Benignprostatichyperplasiaandlowerurinarytract symptoms.A reviewofcurrentevidence.ActasUrolEsp.2016;40(5):288–94. 49. IrwinDE,MilsomI,HunskaarS,etal.Population-basedsurveyofurinaryincontinence,overactivebladder, andotherlowerurinarytractsymptomsinfivecountries:resultsoftheEPICstudy.EurUrol.2006;50(6): 1306–14. 50. IrwinDE,MilsomI,KoppZ,etal.Prevalence,severity,andsymptombotheroflowerurinarytractsymptoms amongmenintheEPICstudy:impactofoveractivebladder.EurUrol.2009;56(1):14–20. 51. GratzkeC,BachmannA,DescazeaudA,etal.EAUguidelinesontheassessmentofnon-neurogenicmalelower urinarytractsymptomsincludingbenignprostaticobstruction.EurUrol.2015;67(6):1099–109. 52. CaineM,PfauA,PerlbergS.Theuseofalpha-adrenergicblockersinbenignprostaticobstruction.BrJUrol. 1976;48(4):255–63. 210 KlemenLovšin,MojcaKržan,TomažSmrkolj Farmakološko zdravljenje benigne hiperplazije prostate 53. BarkinJ.Benignprostatichyperplasiaandlowerurinarytractsymptoms:evidenceandapproachesforbest casemanagement.CanJUrol.2011;18Suppl:14–9. 54. SchwinnDA,RoehrbornCG.Alpha1-adrenoceptorsubtypesandlowerurinarytractsymptoms.IntJUrol.2008; 15(3):193–9. 55. FoglarR,ShibataK,HorieK,etal.Useofrecombinantalpha1-adrenoceptorstocharacterizesubtypeselec- tivityofdrugsforthetreatmentofprostatichypertrophy.EurJPharmacol.1995;288(2):201–7. 56. KaplanSA.Sideeffectsofalpha-blockeruse:retrogradeejaculation.RevUrol.2009;11(Suppl1):S14–8. 57. KawabeK,YoshidaM,HommaY.Silodosin,a newalpha1A-adrenoceptor-selectiveantagonistfortreating benignprostatichyperplasia:resultsofa phaseIIIrandomized,placebo-controlled,double-blindstudyinJapanese men.BJUInt.2006;98(5):1019–24. 58. MarksLS,GittelmanMC,HillLA,etal.Rapidefficacyofthehighlyselectivealpha1A-adrenoceptorantagonist silodosininmenwithsignsandsymptomsofbenignprostatichyperplasia:pooledresultsof2phase3studies. JUrol.2009;181(6):2634–40. 59. YamanishiT,MizunoT,TatsumiyaK,etal.Urodynamiceffectsofsilodosin,a newalpha1A-adrenoceptor selectiveantagonist,forthetreatmentofbenignprostatichyperplasia.NeurourolUrodyn.2010;29(4):558–62. 60. MichelMC.Alpha1-adrenoceptorsandejaculatoryfunction.BrJPharmacol.2007;152(3):289–90. 61. NagaiA,HaraR,YokoyamaT,etal.Ejaculatorydysfunctioncausedbythenewalpha1–blockersilodosin: a preliminary studytoanalyzehumanejaculationusingcolorDopplerultrasonography.IntJUrol.2008;15 (10):915–8. 62. HandzelDM,BriesenS,RauschS,etal.Cataractsurgeryinpatientstakingalpha-1antagonists:knowthe risks,avoidthecomplications.DtschArzteblInt.2012;109(21):379–84. 63. LeporH.Roleofalpha-adrenergicblockersinthetreatmentofbenignprostatichyperplasia.ProstateSuppl. 1990;3:75–84. 64. NickelJC.Comparisonofclinicaltrialswithfinasterideanddutasteride.RevUrol.2004;6(Suppl9):S31–9. 65. McConnellJD,RoehrbornCG,BautistaOM,etal.Thelong-termeffectofdoxazosin,finasteride,andcombi- nationtherapyontheclinicalprogressionofbenignprostatichyperplasia.NEnglJMed.2003;349(25):2387–98. 66. GiulianoF,ÜckertS,MaggiM,etal.Themechanismofactionofphosphodiesterasetype5inhibitorsinthe treatmentoflowerurinarytractsymptomsrelatedtobenignprostatichyperplasia.EurUrol.2013;63(3):506–16. 67. OelkeM,GiulianoF,MironeV,etal.Monotherapywithtadalafilortamsulosinsimilarlyimprovedlowerurinary tractsymptomssuggestiveofbenignprostatichyperplasiainaninternational,randomised,parallel,place- bo-controlledclinicaltrial.EurUrol.2012;61(5):917–25. 68. WangP,LuthinGR,RuggieriMR.Muscarinicacetylcholinereceptorsubtypesmediatingurinarybladder contractility andcouplingtoGTPbindingproteins.JPharmacolExpTher.1995;273(2):959–66. 69. HegdeSS,EglenRM.Muscarinicreceptorsubtypesmodulatingsmoothmusclecontractilityintheurinary bladder.LifeSci.1999;64(6–7):419–28. 70. AbramsP,AnderssonKE,BuccafuscoJJ,etal.Muscarinicreceptors:theirdistributionandfunctioninbody systems,andtheimplicationsfortreatingoveractivebladder.BrJPharmacol.2006;148(5):565–78. 71. RobinsonD,CardozoL.Solifenacininthemanagementoftheoveractivebladdersyndrome.IntJClinPract. 2005;59(10):1229–36. 72. TyagiP,TyagiV,ChancellorM.Mirabegron:a safetyreview.ExpertOpinDrugSaf.2011;10(2):287–94. 73. RoehrbornCG,SiamiP,BarkinJ,etal.Theeffectsofcombinationtherapywithdutasterideandtamsulosin onclinicaloutcomesinmenwithsymptomaticbenignprostatichyperplasia:4-yearresultsfromthecombat study.EurUrol.2010;57(1):123–31. 74. RegadasRP,RegesR,CerqueiraJB,etal.Urodynamiceffectsofthecombinationoftamsulosinanddailytadalafil inmenwithlowerurinarytractsymptomssecondarytobenignprostatichyperplasia:a randomized,place- bo-controlledclinicaltrial.IntUrolNephrol.2013;45(1):39–43. 75. GacciM,CoronaG,SalviM,etal.A systematicreviewandmeta-analysisontheuseofphosphodiesterase5 inhibitorsaloneorincombinationwithalpha-blockersforlowerurinarytractsymptomsduetobenignprostatic hyperplasia.EurUrol.2012;61(5):994–1003. 76. FilsonCP,HollingsworthJM,ClemensJQ,etal.Theefficacyandsafetyofcombinedtherapywithalpha-blockers andanticholinergicsformenwithbenignprostatichyperplasia:a meta–analysis.JUrol.2013;190(6):2153–60. 77. WiltTJ,IshaniA,StarkG,etal.Sawpalmettoextractsfortreatmentofbenignprostatichyperplasia:a systematic review.Jama.1998;280(18):1604–9. Prispelo26. 9. 2019 211MedRazgl.2020;59(2):