1Uvod Odmerjanje protimikrobnih zdravil pri bolnikih v intenzivni enoti predstavlja velik izziv. Upoštevati moramo lastnosti protimikrobnega zdravila, posebnosti bolnika in občutljivost mikroorganizma (1, 2). Izbrati je treba protimikrobno zdravilo, ki bo učinkovito proti najverjetnejšemu povzročitelju, po- PRILAGAJANJE ODMERJANJA PROTIMIKROBNIH ZDRAVIL PRI KRITIČNO BOLNIH DOSE ADJUSTMENTS OF ANTIMICROBIAL DRUGS IN CRITICALLY ILL PATIENTS AVTORICA / AUTHOR: Maja Cvikl Knehtl, mag. farm., spec. klin. farm. Univerzitetni klinični center Maribor – Centralna lekarna, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: maja.cvikl@ukc-mb.si POVZETEK Odmerjanje protimikrobnih zdravil pri bolnikih v in- tenzivni enoti predstavlja velik izziv. Izbrati je treba protimikrobno zdravilo, ki bo učinkovito proti najver- jetnejšemu povzročitelju, pomembna pa je tudi izbira ustreznega odmerjanja, ki bo zagotavljalo terapevt- ske koncentracije na mestu okužbe. Pri izbiri od- merka je treba upoštevati lastnosti protimikrobne učinkovine (hidrofilnost ali lipofilnost, farmakokineti- čno/farmakodinamični indeks učinkovitosti), poseb- nosti bolnika (telesna masa, vpliv kritične bolezni na farmakokinetiko, ledvično delovanje – akutna ledvi- čna odpoved, pospešena ledvična funkcija, more- bitna priključitev na dializno napravo in/ali zunajtelesni krvni obtok) ter občutljivost mikroorganizma. Pre- gledni članek podrobneje povzema dejavnike, ki jih je treba upoštevati pri prilagajanju odmerjanja proti- mikrobnih zdravil pri bolnikih na intenzivni enoti. KLJUČNE BESEDE: dializne metode, farmakokinetično/farmakodinami- čni indeks, kritično bolni, pospešena ledvična funk- cija, protimikrobna zdravila ABSTRACT Dosing of antimicrobial drugs in critically ill patients remains challenging. Choosing an appropriate an- timicrobial drug with effectiveness against the most likely pathogen, as well as the selection of an ap- propriate dosing regimen that will provide therapeutic concentration at the site of infection, is essential. When choosing a dosing regimen we should con- sider the phamacokinetic properties of the selected antimicrobial agents (hydrophilicity and lipophilicity, pharmacokinetic/pharmacodinamic index), the pa- tient’s individual parameters (body weight, effect of critically illness on pharmacokinetics, kidney function – acute kidney failure, augmented renal clearance or possible application of different dialysis tech- niques, and extracorporeal membrane oxygenation) and susceptibility of the causative pathogen. This review article summarises factors to be considered in adjusting the dosing regimen of antimicrobial drugs in critically ill patients. KEY WORDS: augmented renal clearance, antimicrobial drugs, critically ill patients, dialysis techniques, pharma- cokinetic/pharmacodynamic index 54 P R IL A G A JA N JE O D M E R JA N JA P R O TI M IK R O B N IH Z D R A V IL P R I K R IT IČ N O B O LN IH farm vestn 2022; 73 zdravila delujejo koncentracijsko ali časovno odvisno. Pri koncentracijsko odvisnih je učinek največji takrat, ko dose- žemo čim večje razmerje med najvišjo koncentracijo proti- mikrobne učinkovine (Cmax) in minimalno inhibitorno kon- centracijo za mikroorganizem (MIK) (indeks učinkovitosti = Cmax/MIK) (3). Te protimikrobne učinkovine imajo daljši po- antibiotični učinek in delujejo baktericidno tudi nekaj časa po tem, ko koncentracija učinkovine pade pod MIK (4). Pri časovno odvisnih protimikrobnih zdravilih pa največji učinek dosežemo, ko je koncentracija proste (nevezane) protimi- krobne učinkovine čim dlje nad MIK (indeks učinkovitosti = ft (free time) > MIK) (3). Poantibiotični učinek tovrstnih pro- timikrobnih zdravil je kratek ali ga ni, zato je baktericidni učinek hitro izničen, ko koncentracija pade pod MIK (4). Nekatera protimikrobna zdravila izkazujejo »mešano« delo- vanje. Pri teh je izid zdravljenja povezan z razmerjem med površino pod krivuljo v 24 urah (AUC24) in MIK za bakterijo (indeks učinkovitosti = AUC24/MIK) (3). Odmerjanje na pod- lagi FK/FD-indeksa izboljša učinkovitost zdravljenja, zmanjša tveganje za pojav neželenih učinkov in zmanjša pojavnost rezistence (5, 6). Primerjavo med časovno in koncentracijsko odvisnimi protimikrobnimi zdravili prikazuje slika 1. Pri koncentracijsko odvisnih protimikrobnih zdravilih je zdra- vljenje najbolj uspešno, kadar apliciramo večje odmerke membna pa je tudi izbira ustreznega odmerjanja, ki bo za- gotavljalo terapevtske koncentracije na mestu okužbe (3). 2lastnostiProtiMikrobnegazdravila 2.1 HIDROFILNOST IN LIPOFILNOST PROTIMIKROBNIH UČINKOVIN Na osnovi topnosti protimikrobne učinkovine razdelimo na lipofilne in hidrofilne. Vpliv lipofilnosti in hidrofilnosti na pro- cese porazdelitve, metabolizma in izločanja prikazuje pre- glednica 1 (3). 2.2 FARMAKOKINETIČNO/FARMAKODINAMIČNI INDEKSI UČINKOVITOSTI Ob prilagajanju odmerjanja protimikrobnih zdravil je treba upoštevati farmakokinetično/farmakodinamično (FK/FD) raz- merje oz. t. i. FK/FD-indeks učinkovitosti. Protimikrobna 55 farm vestn 2022; 73 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I OSNOVNE FARMAKOKINETIČNE LASTNOSTI HIDROFILNE UČINKOVINE LIPOFILNE UČINKOVINE Volumen porazdelitve majhen, porazdelitev v telesno vodo velik, porazdelitev v telesno maščobo Prodiranje v tkivo slabo dobro Metabolizem običajno se ne metabolizirajo da, v jetrih Izločanje nespremenjeni preko ledvic metaboliti preko ledvic/žolča Primeri protimikrobnih učinkovin betalaktami (penicilini, cefalosporini, karbapenemi, monobaktami) klindamicin aminoglikozidi azoli vankomicin tigeciklin kolistin fluorokinoloni* fluorokinoloni* linezolid daptomicin Preglednica 1: Vpliv lipofilnosti in hidrofilnosti na procese porazdelitve, metabolizma in izločanja protimikrobnih učinkovin (3). Table 1: The effect of lipophilicity and hydrophilicity on the distribution, metabolism and elimination of antimicrobial agents (3). *fluorokinoloni imajo tako hidrofilne kot lipofilne lastnosti 56 P R IL A G A JA N JE O D M E R JA N JA P R O TI M IK R O B N IH Z D R A V IL P R I K R IT IČ N O B O LN IH farm vestn 2022; 73 na daljši časovni interval. Primer je odmerjanje aminogli- kozidov s podaljšanim odmernim intervalom, ko celokupni dnevni odmerek apliciramo enkrat dnevno (7). Pri časovno odvisnih protimikrobnih zdravilih želimo doseči čim večji delež odmernega intervala s koncentracijo proste protimikrobne učinkovine nad MIK (ft > MIK). Večji delež ft > MIK pri betalaktamskih antibiotikih in s tem večjo učin- kovitost lahko dosežemo, če: • povečamo dnevni odmerek (posledica: povečanje tve- ganja za neželene učinke in povečanje stroškov zdra- vljenja); • apliciramo enak dnevni odmerek, razdeljen na več od- merkov (posledica: pogostejša aplikacija); • ob nespremenjenem odmerjanju podaljšamo čas infun- diranja – s tem znižamo najvišjo koncentracijo (Cmax) in zato zmanjšamo tudi tveganje za neželene učinke proti- mikrobne učinkovine (npr. nevrotoksičnost cefepima), hkrati pa povišamo najnižjo koncentracijo (Cmin). S povi- šanjem Cmin podaljšamo čas, ko je koncentracija proti- mikrobne učinkovine nad MIK, bistveno pa ne spreme- nimo celokupne izpostavljenosti (AUC24 je primerljiva s tisto pri uporabi kratkotrajne infuzije); • apliciramo protimikrobno zdravilo v kontinuirani infuziji – koncentracija proste protimikrobne učinkovine je v sta- cionarnem stanju ves čas konstantna in je teoretično lahko ves čas nad MIK (3). Ker nastopi stacionarno stanje (in s tem ustrezna koncen- tracija protimikrobne učinkovine v krvi) šele po preteku petih razpolovnih dob, je pri uporabi kontinuiranih in po- daljšanih infuzij treba aplicirati prvi odmerek kot polnilni odmerek, in sicer v obliki intermitentne (kratkotrajne) infuzije. AUC PAU – podaljšan Indeks učinkovitosti Cmax / MIK AUC / MIK Cmax Ko nc en tra ci ja KONCENTRACIJSKO ODVISNI ANTIBIOTIKI čas T>MIK PAU – kratek Indeks učinkovitosti T>MIK Ko nc en tra ci ja ČASOVNO ODVISNI ANTIBIOTIKI čas Slika 1: Primerjava med časovno in koncentracijsko odvisnimi protimikrobnimi zdravili (PAU – poantibiotični učinek; Cmax – najvišja koncentracija; AUC – površina pod krivuljo, MIK – minimalna inhibitorna koncentracija; t > MIK = čas nad MIK) (povzeto po (33)). Figure 1: Comparison of time-dependent and concentration-dependent antimicrobial drugs (PAU – post-antibiotic effect; Cmax – maximum concentration; AUC – area under the curve, MIK – minimum inhibitory concentration; t > MIK – time above MIK) (adapted from (33)). Slika 2: Primerjava odvisnosti koncentracije betalaktama v plazmi od časa pri uporabi kratkotrajne infuzije (tanka linija), podaljšane infuzije (črtkana linija) in kontinuirane infuzije s polnilnim odmerkom (poudarjena linija) (4). Figure 2: Comparison of betalactam plasma concentrations versus time using intermittent infusions (thin line), prolonged infusions (dashed line) or continuous infusion with a loading dose (highlighted line) (4). Tako dosežemo koncentracijo nad MIK prej (4). Slika 2 pri- kazuje odvisnost koncentracije betalaktamskega antibiotika v plazmi od časa pri kratkotrajni infuziji, podaljšani infuziji in kontinuirani infuziji s polnilnim odmerkom. Preglednica 2 prikazuje razdelitev protimikrobnih zdravil glede na njihov FK/FD-indeks in povzema strategije za iz- boljšanje učinkovitosti. 3Posebnosti bolnika 3.1 TELESNA MASA Na farmakokinetiko protimikrobnih učinkovin vpliva tudi bolnikova telesna masa, zlasti na volumen porazdelitve (Vd). Pri debelosti je volumen porazdelitve povečan pred- vsem pri lipofilnih protimikrobnih učinkovinah (npr. fluoro- kinoloni), vsaj delno pa tudi pri hidrofilnih. Vse pogosteje se priporoča, da se odmerjanje protimikrobnih zdravil pri- lagaja telesni masi ali telesni površini, zlasti pri polnilnih odmerkih (7). Za vankomicin in daptomicin je znano, da je najustreznejše odmerjanje na podlagi dejanske telesne mase, pri amino- glikozidih pa odmerek pri bolnikih s preveliko telesno maso preračunamo na prilagojeno telesno maso. Za protimi- krobna zdravila, ki nimajo priporočil o odmerjanju glede na telesno maso, pri obilnejših bolnikih izberemo odmerjanje na zgornji meji priporočil (8). 3.2 SPREMENJENA FARMAKOKINETIKA PRI KRITIČNO BOLNIH Kritično bolni imajo spremenjeno farmakokinetiko protimi- krobnih učinkovin. Absorpcija peroralno, subkutano ali in- tramuskularno vnesenih učinkovin je običajno zmanjšana, v največji meri pa je spremenjen volumen porazdelitve. V začetni fazi sepse je volumen porazdelitve povečan zaradi povečane prepustnosti kapilar in večjega vnosa tekočin. Dodatno se poveča ob priklopu bolnika na dializni aparat ali na zunajtelesni krvni obtok (3). Pri vseh protimikrobnih zdravilih je nujno, da pri kritično bolnih uporabimo prvi od- merek kot polnilni odmerek, zlasti pri hidrofilnih protimi- krobnih učinkovinah (7). Zaradi pogoste hipoalbuminemije je pri kritično bolnih spremenjena tudi vezava učinkovin na plazemske proteine. Pogosto se pri kritično bolnih razvije eno- ali večorganska odpoved, ki spremeni tako metabo- lizem kot izločanje protimikrobnih učinkovin (3). Očistek protimikrobnih učinkovin vpliva na prilagajanje vzdrževal- nega odmerjanja (5). 3.2.1 Ustreznost standardnih odmernih režimov protimikrobnih zdravil Odmerke protimikrobnih zdravil so sprva preskušali na zdravih prostovoljcih in šele nato na bolnikih. Registra- cijske raziskave običajno ne zajamejo kritično bolne po- 57 farm vestn 2022; 73 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I Preglednica 2: Strategije za izboljšanje učinkovitosti protimikrobnih zdravil glede na njihov FK/FD-indeks (3, 5, 6). Table 2: Strategies to improve efficacy according to antimicrobial PK/PD index (3, 5, 6). ČASOVNO ODVISNI »MEŠANI« KONCENTRACIJSKO ODVISNI FK/FD indeks ft > MIK AUC24/MIK Cmax/MIK AUC24/MIK Primeri učinkovin betalaktami (penicilini, cefalosporini, karbapenemi, monobaktami) vankomicin linezolid kolistin tetraciklini tigeciklin aminoglikozidi fluorokinoloni daptomicin metronidazol Strategije za doseganje ustrezne FK/FD tarče • »večkrat po manj« • podaljšane infuzije • kontinuirane infuzije • »manjkrat po več« 3.3 VPLIV LEDVIČNEGA DELOVANJA NA FARMAKOKINETIKO 3.3.1 ocena ledvične funkcije na intenzivni enoti Številna protimikrobna zdravila se iz organizma izločajo preko ledvic, zato je za izbiro ustreznega vzdrževalnega odmerjanja treba poznati ledvično delovanje. Najpogostejše enačbe za izračun očistka kreatinina so proučevali na sta- bilnih bolnikih in niso validirane za uporabo pri bolnikih na intenzivni enoti. Po nekaterih podatkih je za dokaj natančno in hitro oceno očistka kreatinina pri kritično bolnih naju- streznejša uporaba cistatina C (kar je drago ter neustrezno ob disfunkciji ščitnice in pri bolnikih, ki prejemajo visoke odmerke kortikosteroidov ob ledvični disfunkciji), okvirno pa bi lahko uporabili tudi modificirano Jelliffejevo enačbo, Jelliffejevo enačbo in nazadnje enačbo MDRD (modification of diet in renal disease) z vključenimi šestimi spremenljiv- kami (6-variable MDRD). Za populacijo kritično bolnih naj ne bi uporabljali Cockcroft-Gault enačbe ali enačbe MDRD z vključenimi štirimi spremenljivkami (4-variable MDRD) (12). 3.3.2 akutna ledvična odpoved na intenzivni enoti Pri kritično bolnih se občasno pojavi akutna ledvična od- poved. Tudi pri akutni ledvični odpovedi se pojavlja vpra- šanje, kako najbolje oceniti delovanje ledvic. Smernice KDIGO (kidney disease improving global outcome) se ne opredelijo glede uporabe ustrezne enačbe za izračun očistka kreatinina pri akutni ledvični odpovedi, saj za to ni dovolj podatkov (13). Pri bolnikih, kjer akutna ledvična od- poved vztraja, priporočajo uporabo izmerjenega očistka kreatinina z zbiranjem urina v krajšem časovnem intervalu ali pa uporabo modificirane Jelliffejeve enačbe. Potrebni so dnevno spremljanje ledvične funkcije, redna ocena vo- lumskega statusa bolnika in ukinitev oz. prilagoditev od- merkov nefrotoksičnih zdravilnih učinkovin (14). Pri kritično bolnih je prvih 48 ur protimikrobne terapije klju- čno obdobje za dober klinični izid zdravljenja okužbe (15). Bolniki, ki imajo akutno ledvično odpoved ob hudi okužbi, praviloma prejmejo prilagojene odmerke protimikrobnih zdravil. V raziskavi Crassa in sod. (16) so ugotovili, da je bila akutna ledvična odpoved pri 57,2 % bolnikov le pre- hodna in se je ledvično delovanje izboljšalo v roku 48 ur. Pri akutni ledvični odpovedi se spremembe v koncentraciji S-kreatinina z ozirom na ledvično funkcijo zgodijo z zami- kom. Ker so bili standardno priporočeni odmerki protimi- krobnih zdravil preizkušeni na stabilnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo, je možno, da bolniki z akutno ledvično pulacije, zato ob prihodu novega protimikrobnega zdravila na trg pogosto ni dobrih podatkov za ustrezen odmerni režim pri kritično bolnih. Zaradi spremenjene farmakoki- netike (zlasti povečanega volumna porazdelitve) je tve- ganje, da običajno odmerjanje ne doseže terapevtskih koncentracij, veliko, zlasti v zgodnjih fazah zdravljenja (5). Za bolnike na intenzivni enoti je znana velika interindivi- dualna raznolikost v doseganju terapevtskih koncentracij betalaktamov. Opazili so predvsem doseganje prenizkih koncentracij, te pa so povezane s slabšim kliničnim izi- dom in s povečano pojavnostjo odpornih mikroorganiz- mov. V raziskavi DALI Robertsa s sod. (9) so v presečnem dnevu zajeli 361 kritično bolnih iz 68 bolnišnic, ki so se v tistem trenutku zdravili z enim izmed osmih proučevanih betalaktamov. Bolnikom so določili plazemsko koncen- tracijo proste učinkovine na polovici odmernega intervala in tik pred naslednjim odmerkom. Izračunali so vrednost ft > MIK. Ugotovili so, da izmed 248 bolnikov z okužbo, jih 16 % ni doseglo niti najbolj konzervativne tarče 50 % ft > MIK. 67 bolnikov je prejemalo betalaktam v obliki podaljšane infuzije, bolniki v tej skupini so pogosteje do- segali ustrezno vrednost ft > MIK. Ugotovili so tudi, da obstaja pozitivna povezava med doseganjem FK/FD- tarče in pozitivnim kliničnim izidom zdravljenja; le-ta je bil ugodnejši pri doseganju 100 % ft > MIK napram ti- stemu pri doseganju 50 % ft > MIK. Avtorji poudarjajo, naj se betalaktami odmerjajo individualno (9). Do pod- obnih zaključkov so prišli tudi Wrong in sod. (10), ki so pri 330 kritično bolnih določali koncentracijo prostega betalaktama v plazmi. Ugotovili so, da bi za doseganje 100 % ft > MIK 33,1 % bolnikov potrebovalo višje od- merke od predpisanih, za doseganje tarče 100 % > 4- krat MIK pa kar 63,4 % bolnikov (10). Optimiziranje odmerjanja protimikrobnega zdravila na in- tenzivni enoti je nujno; idealno bi bilo prilagajanje od- merjanja individualnemu bolniku s pomočjo terapevt- skega spremljanja koncentracij (TDM) pri vseh protimikrobnih zdravilih. V preteklosti se je TDM izvajal le pri prilagajanju odmerjanja protimikrobnih zdravil z ozkim terapevtskim območjem z namenom zmanjševanja tok- sičnosti (vankomicin, aminoglikozidi). Danes je priporoč- ljivo odmerjanje prilagoditi na podlagi TDM tudi za proti- mikrobna zdravila s širokim terapevtskim oknom, predvsem z namenom doseganja učinkovitosti in zmanj- šanja pojavnosti odpornih mikroorganizmov. Pri kritično bolnih se priporoča rutinsko izvajanje TDM za aminogli- kozide, vankomicin, teikoplanin, linezolid, vorikonazol in betalaktame (11). 58 P R IL A G A JA N JE O D M E R JA N JA P R O TI M IK R O B N IH Z D R A V IL P R I K R IT IČ N O B O LN IH farm vestn 2022; 73 59 farm vestn 2022; 73 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I odpovedjo s prilagojenim odmerjanjem protimikrobnih zdra- vil (predvsem tisti s prehodnim ledvičnim poslabšanjem) v prvih 48 urah prejmejo prenizke odmerke, kar se lahko odrazi v neučinkovitosti zdravljenja. Avtorji zato priporočajo, da bolniki z akutno ledvično odpovedjo v prvih 48 urah prejmejo polne odmerke, kar velja za protimikrobna zdravila s širokim terapevtskim oknom. V primeru, da akutna led- vična odpoved vztraja, naj se po 48 urah odmerjanje prila- godi (16). 3.3.3 nadomestno ledvično zdravljenje Kritično bolni občasno potrebujejo nadomestno ledvično zdravljenje. Obstaja več metod nadomestne ledvične te- rapije, in sicer intermitentne metode (IHD – intermitentna hemodializa, SLED – sustained low-efficiency dialysis) in kontinuirano nadomestno ledvično terapijo (CRRT, conti- nuous renal replacement therapy). Na odstranjevanje pro- timikrobnega zdravila med procesom dializnega zdravljenja vplivajo lastnosti zdravila in lastnosti izbrane metode. Med procesom dialize se v večjem obsegu izločajo hidrofilne učinkovine, učinkovine z nizko molekulsko maso, majhnim volumnom porazdelitve (< 1 l/kg) in nizko stopnjo vezave na plazemske proteine. Odstranjujemo lahko le prosto (ne- vezano) učinkovino v plazmi (3). Preglednica 3 prikazuje primerjavo različnih metod nadomestnega ledvičnega zdra- vljenja. Večina protimikrobnih zdravil se iz organizma izloča preko ledvic. Pri bolnikih z akutno ledvično odpovedjo je očistek sorazmerno manjši in je povezan z bolnikovo rezidualno ledvično funkcijo in neledvičnim očistkom. Med dializo se protimikrobna učinkovina dodatno odstranjuje preko dial- izne metode, zato je celokupni očistek med dializo pove- čan. Očistek na uro je največji med intermitentno hemo- dializo in najmanjši pri kontinuirani nadomestni ledvični terapiji. Ker pa dializne metode trajajo različno dolgo (in- termitentna hemodializa običajno 3 do 4 ure, sustained low-efficiency dialysis 6 do 12 ur, kontinuirana nadomestna ledvična terapija 24 ur), je celokupni očistek učinkovine največji med kontinuirano nadomestno ledvično terapijo in najmanjši med intermitentno hemodializo (17). Pri bolniku, ki ga priključimo na dializo, je treba prilagoditi odmerjanje protimikrobnih zdravil, ki se pretežno izločajo preko ledvic. Največ podatkov glede prilagajanja odmerja- nja med dializo obstaja zlasti za intermitentno hemodializo in večina teh podatkov je pridobljena iz populacije stabilnih bolnikov s kronično ledvično boleznijo. Taki podatki niso neposredno prenosljivi na populacijo kritično bolnih (18). Splošne smernice za prilagoditev odmerjanja protimikrobnih zdravil pri kritično bolnih, ki prejemajo dializno zdravljenje, povzemajo da: • polnilnega odmerka običajno ni treba prilagajati; • če se protimikrobna učinkovina izloča iz organizma preko ledvic, se odstranjuje tudi z dializno metodo; • uporabimo priporočila o odmerjanju glede na vrsto dialize, če le-ta obstajajo; • ko bolnika odklopimo od dialize, je znova potrebna prila- goditev odmerjanja (19). Priporočila glede odmerjanja protimikrobnih zdravil pri kri- tično bolnih na dializi sicer obstajajo, a se med seboj po- gosto nekoliko razlikujejo (ena izmed novejših so objavili Hoff s sod. (20)). 3.3.4 hiperfunkcija ledvic Pri kritično bolnih se lahko pojavi tudi t. i. pospešena led- vična funkcija (augmented renal clearance, ARC). Vzrok za njen nastanek ni popolnoma pojasnjen, morda je pove- zan z nastankom sistemskega vnetnega odziva zaradi sepse, travme, opeklin ali velike operacije. Nekateri dom- Preglednica 3: Primerjava različnih metod nadomestnega ledvičnega zdravljenja (3). Table 3: Comparison of different renal replacement methods (3). IHD – intermitentna hemodializa, SLED – sustained low-efficiency dialysis, CVVH – kontinuirana venovenska hemofiltracija, CVVHD – kontinuirana venovenska hemodializa, CVVHDF –kontinuirana venovenska hemodiafiltracija PRETOK KRVI PRETOK DIALIZATA PRETOK ULTRAFILTRATA TRAJANJE PROCES Intermitentne metode IHD 300–500 ml/min 500–800 ml/min / 3–4 h difuzija SLED 160–200 ml/min 100–300 ml/min / 6–12 h difuzija Kontinuirane metode CVVH 50–300 ml/min / 8–65 ml/min 24 h konvekcija CVVHD 50–300 ml/min 8–65 ml/min 0–6 ml/min 24 h difuzija CVVHDF 50–300 ml/min 8-65 ml/min 8–65 ml/min 24 h difuzija in konvekcija 60 P R IL A G A JA N JE O D M E R JA N JA P R O TI M IK R O B N IH Z D R A V IL P R I K R IT IČ N O B O LN IH farm vestn 2022; 73 nevajo, da je pospešena ledvična funkcija posledica izra- žanja delovanja t. i. ledvične rezerve (21). Pospešena ledvična funkcija je definirana kot očistek krea- tinina, ki presega vrednost 130 ml/min/1,73 m2 (22), poja- vila pa naj bi se pri 20 do 65 % bolnikih v intenzivni enoti, najpogosteje pri mladih (pod 50 let), bolnikih s politravmo, poškodbo glave, subarahnoidno krvavitvijo ali opeklinami, povezana je tudi z nižjim rezultatom SOFA (točkovnik za oceno motenj v delovanju organov, sequential organ failure assessment). Pospešena ledvična funkcija se lahko pojavi le prehodno, lahko pa traja tudi nekaj tednov. Po nekaterih podatkih je najbolj izražena med četrtim in petim dnevom na intenzivni enoti, okoli sedmega dne pa se ledvična funk- cija normalizira (23). Najbolje je, da ledvično delovanje ru- tinsko ocenjujemo čez celotno hospitalizacijo na intenzivni enoti (22). Pri opredeljevanju očistka kreatinina pri pospešeni ledvični funkciji najpogostejše uporabljane enačbe podcenijo de- lovanje ledvic (MDRD, Cockcrof-Gault, CKD-EPI). Za od- krivanje bolnikov z večjim tveganjem so razvili nekaj toč- kovnikov (ARC scoring system, ARTIC scoring system). Trenutno je prednostno priporočena uporaba točkovnika ARC (22). Primerjavo obeh prikazuje preglednica 4. Bolnikom, pri katerih s točkovnikom ocenimo večje tvega- nje za pospešeno ledvično funkcijo, izmerimo očistek krea- tinina z metodo zbiranja urina v časovnem intervalu med 8 in 24 ur. Kadar izmerimo očistek kreatinina nad 130 ml/min, pospešeno ledvično funkcijo potrdimo, izmerjen očistek kreatinina pa nato uporabimo tudi za prilagoditev odmer- janja protimikrobnih zdravil z izločanjem preko ledvic (22). Izmerjeni očistek kreatinina je namreč bolje povezan z očistkom protimikrobne učinkovine v primerjavi z izraču- nanim očistkom kreatinina po drugih enačbah (23). Kadar je izvedljivo, je priporočena uporaba TDM, sicer pa pri bol- nikih s pospešeno ledvično funkcijo uporabimo največje možne odmerke ob skrbnem spremljanju bolnika. Zaradi nepredvidenega časa trajanja pospešene ledvične funkcije je treba pri teh bolnikih ledvično funkcijo spremljati dnevno (22), merjenje očistka kreatinina pa ponoviti vsaj sedmi dan po sprejemu na intenzivno enoto (23). Odmerjanje protimikrobnih zdravil pri bolnikih s pospešeno ledvično funkcijo povzemajo pregledni članki Heffernana s sod. (5), Mahmouda s sod. (22) in Hobbsa s sod. (23). 3.4 VPLIV ZUNAJTELESNE MEMBRANSKE OKSIGENACIJE NA FARMAKOKINETIKO Zunajtelesna membranska oksigenacija (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) je zunajtelesna naprava, ki jo uporabljamo kot začasno podporo dihalne in/ali srčne funkcije pri kritično bolnih. Sestavljena je iz kanalov, cevk, črpalke in membranskega oksigenatorja. Membranski ok- sigenator in cevke predstavljajo veliko površino, na katero se lahko adsorbirajo (oz. sekvestrirajo) predvsem lipofilne protimikrobne učinkovine, kar lahko vodi do njihovih nižjih koncentracij v plazmi. Na površino cevk in oksigenatorja se lahko vežejo tudi plazemski proteini, zato se lahko zniža tudi plazemska koncentracija učinkovin z visoko vezavo na plazemske proteine. ECMO torej vpliva na farmakoki- netiko zlasti lipofilnih protimikrobnih učinkovin in tistih z vi- soko vezavo na plazemske proteine. Hkrati je povečan vo- lumen porazdelitve tudi hidrofilnih protimikrobnih učinkovin, kar je pomembno zlasti ob začetku zdravljenja in vpliva na izbiro polnilnega odmerka (24). Preglednica 4: Primerjava dveh točkovnikov za opredeljevanje tveganja za pospešeno ledvično funkcijo (22). Table 4: Comparison of two scoring systems for determining the risk for augmented renal clearance (22). TOČKOVNIK ARC TOČKOVNIK ARCTIC (ARC »IN TRAUMA INTENSIVE CARE«) Kriterij starost ≤ 50 let = 6 točk travma = 3 točke SOFA ≤ 4 = 1 točka S-kreatinin ≤ 62 µmol/l = 3 točke Moški spol = 2 točki Starost < 56 let = 4 točke Starost med 56–75 let = 3 točke Interpretacija 0–6 točk = nizko tveganje za ARC 7–10 točk = visoko tveganje za ARC < 6 točk = nizko tveganje za ARC > 6 točk = visoko tveganje za ARC Občutljivost 100 % 84 % Specifičnost 71 % 64 % 61 farm vestn 2022; 73 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I Večina podatkov glede odmerjanja protimikrobnih zdravil pri bolnikih na ECMO izhaja iz neonatalnih raziskav, v zad- njem času pa se zaradi njene pogostejše uporabe pri odra- slih pojavlja vse več podatkov tudi za to populacijo. Veliko starejših farmakokinetičnih raziskav betalaktamov pri bol- nikih na ECMO so opravili na modelih ex vivo, rezultati ra- ziskav pa so bili pogosto nasprotujoči. Na primer, Shekar s sod. (25) so v raziskavi ex vivo ugotovili večjo sekvestracijo meropenema. Isti avtorji so dve leti kasneje opravili razi- skavo in vivo vpliva ECMO na farmakokinetiko merope- nema in ugotovili, da pomembnih razlik v farmakokinetičnih parametrih med bolniki na ECMO in brez ECMO ni bilo (26). Tudi raziskava Donadella s sod. (27) je pokazala, da je farmakokinetika meropenema in piperacilin/tazobaktama primerljiva z bolniki brez ECMO (27). V zadnjih letih so objavili nekaj preglednih člankov, ki so povzeli odmerjanje protimikrobnih zdravil pri bolnikih na ECMO. Glede na trenutne podatke pri odmerjanju beta- laktamov pri tovrstnih bolnikih upoštevamo enaka pripo- ročila kot za kritično bolne brez ECMO. Kadar je mogoče, priporočajo uporabo TDM (28, 29, 30). Enako povzema tudi v letu 2020 objavljeni pregledni članek Abdul-Aziza s sod. (31). Povzetek odmerjanja protimikrobnih zdravil pri bolnikih na ECMO-u je predstavljen v preglednici 5. Novembra 2020 so objavili raziskavo Kühna s sod. (32), ki so pri bolnikih na ECMO izmerili koncentracije štirih različnih protimikrobnih učinkovin – piperacilina, meropenema, cefta- zidima in linezolida. Vse so aplicirali v obliki kontinuirane infu- zije, preverjali so verjetnost za doseganje tarče ft > 4-krat MIK. V raziskavo so prospektivno vključili 105 kritično bolnih, od tega jih je 30 potrebovalo ECMO. Ugotovili so, da je bila verjetnost za doseganje želene tarče precej manjša pri ECMO-bolnikih v primerjavi z bolniki brez ECMA za piperacilin in za linezolid. Pri piperacilinu v ECMO-skupini 48 % bolnikov ni doseglo želene tarče, v skupini brez ECMO pa le 13 %. Pri linezolidu v ECMO-skupini 35 % bolnikov ni doseglo tarče, v skupini brez ECMO pa le 15 %. Pri meropenemu in ceftazidimu razlik med skupinama bolnikov ni bilo (32). Preglednica 5: Povzetek odmerjanja protimikrobnih zdravil pri bolnikih na ECMO (povzeto iz virov (28, 29, 30). Table 5: Summary of antimicrobial dosing in ECMO patients (28, 29, 30). UČINKOVINA FARMAKOKINETIKA ODMERJANJE Betalaktami nespremenjena • enako kot pri ostalih kritično bolnih • priporočljive podaljšane ali kontinuirane infuzije Azitromicin nespremenjena • enako kot pri ostalih kritično bolnih Tigeciklin nespremenjena • enako kot pri ostalih kritično bolnih Ciprofloksacin Levofloksacin Moksifloksacin nespremenjena • enako kot pri ostalih kritično bolnih Vankomicin Amikacin Gentamicin nespremenjena • odmerjanje na podlagi TDM Oseltamivir nespremenjena • enako kot pri ostalih kritično bolnih Linezolid ni dobro raziskano • 600 mg/12 ur ustrezno le, če je MIK < 1 Flukonazol Vorikonazol Posakonazol so lipofilni, različna farmakokinetika • večji polnilni odmerki, nato standardno odmerjanje • različni rezultati raziskav Kaspofungin Mikafungin Anidulafungin načeloma nespremenjena • enako kot pri ostalih kritično bolnih • različni podatki • ob neodzivu možno povišati odmerek 62 P R IL A G A JA N JE O D M E R JA N JA P R O TI M IK R O B N IH Z D R A V IL P R I K R IT IČ N O B O LN IH farm vestn 2022; 73 Glede na v zadnjih letih vse pogostejšo uporabo ECMO pri odraslih kritično bolnih je pričakovati, da bodo farmakokine- tične raziskave protimikrobnih zdravil vključevale tudi bolnike, ki potrebujejo ECMO. Te raziskave bodo osnova za smernice predpisovanja protimikrobnih zdravil pri kritično bolnih. 4občUtljivostMikroorganizMa Odmerjanje protimikrobnih zdravil na osnovi FK/FD-indek- sov ni povezano samo z večjo učinkovitostjo zdravljenja, pač pa so ob doseganju ustreznih FK/FD-tarč dokazali tudi manjši pojav odpornih mikroorganizmov tudi pri kritično bolnih. Najbolje preiskovana je sicer povezava med FK/FD- indeksom in pojavom odpornosti pri kinolonskih protimi- krobnih zdravilih. Pri betalaktamih je priporočeno, da ft > MIK doseže vsaj okoli 50 % odmernega intervala, so pa dokazali, da je baktericidni učinek največji ob doseganju koncentracije v plazmi vsaj 4-krat MIK, ta vrednost pa je dobro povezana tudi z zaviranjem selekcije odpornih mi- kroorganizmov (6). Ob začetni izbiri protimikrobnega zdravila pri kritično bolnih najpogosteje povzročitelja ne poznamo, zato tudi ne vemo, kakšen je MIK mikroorganizma za empirično uvedeno pro- timikrobno zdravilo. Ker imajo bolniki na intenzivni enoti večje tveganje za okužbo z mikroorganizmi z višjim MIK, je priporočljivo, da odmerjanje protimikrobnih zdravil prilagodi glede na FK/FD-tarčo s predvidevanjem najvišjega mož- nega MIK. Nekateri viri hkrati priporočajo, da ne zmanjšamo intenzivnosti odmerjanja niti ob potrditvi nižjega MIK. Izoli- rana bakterija namreč ni nujno reprezentativna za celotno populacijo, vzorčenje morda naključno ni zajelo odpornejše subpopulacije mikroorganizmov, hkrati pa prihaja tudi do variabilnosti pri samem določanju MIK (5). Pojav odpornih sevov bakterij pri kritično bolnih lahko zmanjšamo s kombinacijsko terapijo protimikrobnih zdravil. Na tak način izboljšamo prodiranje v tkivo, sinergistično delujemo na biofilme in inhibiramo produkcijo toksinov, vendar le pri določenih bolnikih in določenih mikroorganiz- mih. Z manjšim tveganjem za razvoj odpornosti je povezano tudi trajanje zdravljenja. Za klinično učinkovitost naj bi za- dostovalo štiri do pet dni zdravljenja. Po več kot desetih dneh zdravljenja se poveča verjetnost za pojavnost od- pornih sevov, zato je za preprečevanje odpornosti najbolj učinkovit pristop: »Uporabi najvišje možne odmerke krajši čas!« (Hit hard and stop early!) (6). 5skleP Odmerjanje protimikrobnih zdravil pri kritično bolnih je zah- tevno. Za hitro doseganje učinkovitosti uporabimo polnilni odmerek. Odmerjanje naj sledi poznavanju FK/FD-indeksov za posamezno protimikrobno zdravilo (npr. uporaba po- daljšanih ali kontinuiranih infuzij pri betalaktamih). Pri proti- mikrobnih zdravilih s širokim terapevtskim oknom lahko okvirno prvih 24 do 48 ur uporabimo polne odmerke pro- timikrobnega zdravila, tudi za bolnike s slabšim ledvičnim delovanjem, nato pa odmerjanje prilagodimo trenutni led- vični funkciji. Pri prilagajanju upoštevamo morebitno pri- sotno pospešeno ledvično funkcijo, uporabo dializnih me- tod (pazimo na prilagoditev odmerjanja pri vklopu oz. odklopu od dializne naprave) ter uporabo zunajtelesne membranske oksigenacije. Kadar je mogoče, prilagajamo odmerjanje s pomočjo TDM. Z dobrim poznavanjem prin- cipov farmakokinetike lahko optimiziramo odmerjanje pro- timikrobnih zdravil, s tem povečamo učinkovitost in varnost zdravljenja, hkrati pa zmanjšamo tveganje za razvoj od- pornih mikroorganizmov. 6literatUra 1. Chai MG, Cotta MO, Abdul-Aziz MH, Roberts JA. What are the current approaches to optimising antimicrobial dosing in the intensive care unit? Pharmaceutics. 2020;12(7):1–22. 2. Roberts JA, Roger C, De Waele JJ. Personalized antibiotic dosing for the critically ill. Intensive Care Med [Internet]. 2019;45(5):715–8. Available from: https://doi.org/10.1007/s00134-019-05522-3 3. Fish DN. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations for Antimicrobial Use in Critically Ill Patients. In: Erstad B. Critical Care Pharmacotherapy. ACCP; 2016: 252- 282. 4. Bennet E. J, Dolin R, Blaser J. M. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles of Infectious Disease. In: Eight Edit. Elsevier Saunders; 2015. p. 252-262. 5. Heffernan AJ, Sime FB, Taccone FS, Roberts JA. How to optimize antibiotic pharmacokinetic/pharmacodynamics for Gram-negative infections in critically ill patients. Curr Opin Infect Dis. 2018;31(6):555–65. 6. Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW, Hope WW, Roberts JA. Applying pharmacokinetic/pharmacodynamic principles in critically Ill patients: Optimizing efficacy and reducing resistance development. Semin Respir Crit Care Med. 2015;36(1):136–53. 7. Lewis S, Mueller B. Antibiotic Dosing in Patients with Acute Kidney Injury. J Intensive Care Med [Internet]. 2016;31(3):164– 63 farm vestn 2022; 73 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I 76. Available from: http://ovidsp.ovid.com/ovidweb.cgi?T=JS&PAGE=reference&D =emed13&NEWS=N&AN=20160086595 8. Eyler RF, Mueller BA, Eyler RF, Mueller BA. Antibiotic dosing in critically ill patients with acute kidney injury. Nat Rev Nephrol [Internet]. 2011;7(7):226–35. Available from: www.nature.com/nrneph 9. Roberts JA, Paul SK, Akova M, Bassetti M, De Waele JJ, Dimopoulos G, et al. DALI: Defining antibiotic levels in intensive care unit patients: Are current ß-lactam antibiotic doses sufficient for critically ill patients? Clin Infect Dis. 2014;58(8):1072–83. 10. Wong G, Briscoe S, McWhinney B, Ally M, Ungerer J, Lipman J, et al. Therapeutic drug monitoring of b-lactam antibiotics in the critically ill: Direct measurement of unbound drug concentrations to achieve appropriate drug exposures. J Antimicrob Chemother. 2018;73(11):3087–94. 11. Abdul-Aziz MH, Alffenaar JWC, Bassetti M, Bracht H, Dimopoulos G, Marriott D, et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper#. Intensive Care Med [Internet]. 2020; Available from: https://doi.org/10.1007/s00134-020-06050-1 12. Sathi S, Ramanan V, Kanchi P, Ram P, Jayaraman R, Gupta A, et al. Estimation of renal function in the intensive care unit: the covert concepts brought to light. J Intensive Care. 2014;2(1):31. 13. Awdishu L, Connor A, Bouchard J, Macedo E, Chertow G, Mehta R. Use of Estimating Equations for Dosing Antimicrobials in Patients with Acute Kidney Injury Not Receiving Renal Replacement Therapy. J Clin Med. 2018;7(8):211. 14. Bihorac A, Ronco C, Fitzgerald RL, Ostermann M, Endre Z, Wald R, et al. Acute kidney disease and renal recovery: consensus report of the Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16 Workgroup. Nat Rev Nephrol [Internet]. 2017;13(4):241–57. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2017.2 15. Lee CC, Lee CH, Hong MY, Tang HJ, Ko WC. Timing of appropriate empirical antimicrobial administration and outcome of adults with community-onset bacteremia. Crit Care. 2017;21(1):1–9. 16. Crass RL, Rodvold KA, Mueller BA, Pai MP. Renal Dosing of Antibiotics: Are We Jumping the Gun? Clin Infect Dis [Internet]. 2018; Available from: https://doi.org/10.1093/cid/ciy790 17. Nangethu N, Raina R, Krishnappa V, Sethi SK, Frazee LA, Nemer P. Antibiotic Dosing in Sustained Low-Efficiency Dialysis in Critically Ill Patients. Can J Kidney Heal Dis. 2018;5:205435811879222. 18. Sime FB, Roberts JA. Antibiotic Dosing In Critically Ill Patients Receiving Renal Replacement Therapy. Expert Rev Clin Pharmacol [Internet]. 2015;9(4):497–9. Available from: http://dx.doi.org/10.1586/17512433.2016.1133290 19. Bentley ML. Principles of Estimating Renal Clearance, Acute Kidney Injury, and Renal Replacement in the Critically Ill Patient. ACCP Updates in Therapeutics 2015: Critical Care Pharmacy Preparatory Review Course. 20. Hoff BM, Maker JH, Dager WE, Heintz BH. Antibiotic Dosing for Critically Ill Adult Patients Receiving Intermittent Hemodialysis, Prolonged Intermittent Renal Replacement Therapy, and Continuous Renal Replacement Therapy: An Update. Ann Pharmacother. 2020;54(1):43–55. 21. Bilbao-Meseguer I, Rodríguez-Gascón A, Barrasa H, Isla A, Solinís MÁ. Augmented Renal Clearance in Critically Ill Patients: A Systematic Review. Clin Pharmacokinet. 2018;57(9):1107–21. 22. Mahmoud SH, Shen C. Augmented renal clearance in critical illness: An important consideration in drug dosing. Pharmaceutics. 2017;9(3). 23. Hobbs ALV, Shea KM, Roberts KM, Daley MJ. Implications of augmented renal clearance on drug dosing in critically ill patients: A focus on antibiotics. Pharmacotherapy. 2015;35(11):1063–75. 24. Dzierba AL, Abrams D, Brodie D. Medicating patients during extracorporeal membrane oxygenation: The evidence is building. Crit Care. 2017;21(1). 25. Shekar K, Mcdonald, Charles IFisquet S, Wallis SC, Fung YL, Mullany D V, Fraser JF, et al. Sequestration of drugs in the circuit may lead to therapeutic failure during extracorporeal membrane oxygenation. Crit Care [Internet]. 2012;16(5):R194. Available from: http://ccforum.com/content/16/5/R194 26. Welch S, Shekar K, Mullany D V, Wallis SC, Fraser JF, Taccone FS, et al. The combined effects of extracorporeal membrane oxygenation and renal replacement therapy on meropenem pharmacokinetics: a matched cohort study. Crit Care. 2014;18(6):1–9. 27. Donadello K, Antonucci E, Jacobs F, Taccone FS, Rondelet B, Vincent J-L, et al. β-Lactam pharmacokinetics during extracorporeal membrane oxygenation therapy: A case–control study. Int J Antimicrob Agents [Internet]. 2014;45(3):278–82. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2014.11.005 28. Cheng V, Abdul-Aziz MH, Roberts JA, Shekar K. Optimising drug dosing in patients receiving extracorporeal membrane oxygenation. J Thorac Dis. 2018;10(Suppl 5):S629–41. 29. Ha M, Sieg A. Evaluation of Altered Drug Pharmacokinetics in Critically Ill Adults Receiving Extracorporeal Membrane Oxygenation. Pharmacotherapy. 2017;37(2):221–35. 30. Sherwin J. Pharmacokinetics and Dosing of Anti-Infective Drugs in Patients on Extracorporeal Membrane Oxygenation: A Review of the Current Literature. Clin Ther. 2016;38(9):1976–94. 31. Abdul-Aziz MH, Roberts JA. Antibiotic dosing during extracorporeal membrane oxygenation: does the system matter? Curr Opin Anaesthesiol [Internet]. 2020 Feb;33(1):71– 82. Available from: https://journals.lww.com/10.1097/ACO.0000000000000810 32. Kühn D, Metz C, Seiler F, Wehrfritz H, Roth S, Alqudrah M, et al. Antibiotic therapeutic drug monitoring in intensive care patients treated with different modalities of extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) and renal replacement therapy: a prospective, observational single-center study. Crit Care [Internet]. 2020;24(1):1–11. Available from: https://doi.org/10.1186/s13054-020-03397-1 33. Sako K-I, Haniu H, Hasegawa M. The Application of Proteomics to PK-PD Modeling and Simulation. J Bioequiv Availab. 2011;01(02)).