D1 STROKOVNI ČLANEK Zdravniški vestnik, priloga | Strokovna stališča Slovenskega združenja za reproduktivno medicino (SZRM) o menopavzni medicini Avtorske pravice (c) 2024 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Strokovna stališča Slovenskega združenja za reproduktivno medicino (SZRM) o menopavzni medicini A position statement of the Slovenian Society for Reproductive Medicine (SSRM) on menopausal medicine Damir Franić,1,2 Bojana Pinter,3,4 Veljko Vlaisavljević,5 Tinkara Srnovršnik,4,6 Mišo Šabović,4,7 Jovana Nikolajević,7 Gabrijela Simetinger,4,8,9 Milan Reljič,2,10 Jure Knez,2,11 Ksenija Geršak,4,12 Matija Barbič,4,13 Andrej Janež,4,14 Zvezdan Pirtošek,4,15 Tomaž Kocjan4,14 Izvleček Obravnava žensk v obdobju predmenopavze, ob menopavzi in kasneje se je v novem tisočletju pomembno spremenila. Randomizirane klinične raziskave so bistveno omejile indikacije za uvedbo hormonskega zdravljenja (HZ) in s tem meno- pavzno medicino postavile pred velik izziv. Na srečo so najnovejša dognanja potrdila, da je ob pravilni uporabi in izbiri HZ korist še vedno bistveno večja od tveganja. Zato smo pripravili posodobljena stališča o menopavzni medicini, ki so v skladu z aktualnimi mednarodnimi priporočili in prilagojena posebnostim slovenskega prostora. Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Ginekologija Dr. Franić d.o.o., Rogaška Slatina, Slovenija 2 Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Maribor, Slovenija 3 Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 4 Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 5 IVF Adria Consulting, Maribor, Slovenija 6 Zdravstveno varstvo žensk, Zdravstveni dom Ljubljana - Enota Šiška, Ljubljana, Slovenija 7 Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 8 Oddelek za ginekologijo in porodništvo, Splošna bolnišnica Novo mesto, Novo mesto, Slovenija 9 Fakulteta za zdravstvene vede, Univerza v Novem mestu, Novo mesto, Slovenija 10 Oddelek za reproduktivno medicino in ginekološko endokrinologijo, Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor, Slovenija 11 Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor, Slovenija 12 Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 13 Klinični oddelek za ginekologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 14 Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 15 Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Damir Franić, e: damir.franic@guest.arnes.si Ključne besede: menopavza; estrogeni; progestogeni; zdravljenje; priporočila Key words: menopause; estrogens; progestogens; treatment; recommendations Prispelo / Received: 21. 11. 2023 | Sprejeto / Accepted: 28. 12. 2023 Citirajte kot/Cite as: Franić D, Pinter B, Vlaisavljević V, Srnovršnik T, Šabović M, Nikolajević J, et al. Strokovna stališča Slovenskega združenja za reproduktivno medicino (SZRM) o menopavzni medicini. Zdrav Vestn. 2024;93(1–2):D1–D12. DOI: https://doi.org/10.6016/ ZdravVestn.3512 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3512 doi 21.11.2023 date-received 28.12.2023 date-accepted Obstetrics, gynaecology, andrology, reproduc- tion, sexuality Porodništvo, ginekologija, andrologija, reproduk- cija, spolnost discipline tabelaANG tabela article-type A position statement of the Slovenian Society for Reproductive Medicine (SSRM) on meno- pausal medicine Strokovna stališča Slovenskega združenja za reproduktivno medicino (SZRM) o menopavzni medicini article-title A position statement of the Slovenian Society for Reproductive Medicine (SSRM) on meno- pausal medicine Strokovna stališča Slovenskega združenja za reproduktivno medicino (SZRM) o menopavzni medicini alt-title menopause, estrogens, progestogens, treat- ment, recommendations menopavza, estrogeni, progestogeni, zdravljenje, priporočila kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2024 93 1 2 D1 D12 name surname aff email Damir Franić 1,2 damir.franic@guest.arnes.si name surname aff Bojana Pinter 3,4 Veljko Vlaisavljević 5 Tinkara Srnovršnik 4,6 Mišo Šabović 4,7 Jovana Nikolajević 7 Gabrijela Simetinger 4,8,9 Milan Reljič 2,10 Jure Knez 2,11 Ksenija Geršak 4,12 Matija Barbič 4,13 Andrej Janež 4,14 Zvezdan Pirtošek 4,15 Tomaž Kocjan 4,14 eng slo aff-id Ginekologija Dr. Franić d.o.o., Rogaška Slatina, Slovenia Ginekologija Dr. Franić d.o.o., Rogaška Slatina, Slovenija 1 Faculty of Medicine, University of Maribor, Maribor, Slovenia Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Maribor, Slovenija 2 Department of Reproductive Medicine, Division of Gynaecology and Obstetrics, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 3 Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 4 IVF Adria Consulting, Maribor, Slovenia IVF Adria Consulting, Maribor, Slovenija 5 Women's Health Care, Community Health Centre Ljubljana – Šiška, Ljubljana, Slovenia Zdravstveno varstvo žensk, Zdravstveni dom Ljubljana - Enota Šiška, Ljubljana, Slovenija 6 Department of Vascular Diseases, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 7 Department of Gynecology and Obstetrics, General Hospital Novo mesto, Novo mesto, Slovenia Oddelek za ginekologijo in porodništvo, Splošna bolnišnica Novo mesto, Novo mesto, Slovenija 8 Faculty of Health Sciences, University of Novo mesto, Novo mesto, Slovenia Fakulteta za zdravstvene vede, Univerza v Novem mestu, Novo mesto, Slovenija 9 Department of Reproductive Medicine and Gynaecological Endocrinology, Division of Gynecology and Perinatology, University Medical Centre Maribor, Maribor, Slovenia Oddelek za reproduktivno medicino in ginekološko endokrinologijo, Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor, Slovenija 10 Division of Gynecology and Perinatology, University Medical Centre Maribor, Maribor, Slovenia Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor, Slovenija 11 Division of Gynecology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 12 Department of Gynecology, Division of Gynecology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za ginekologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 13 Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 14 Department of Neurology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 15 D2 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | januar – februar 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3512 1 Uvod Menopavza je zadnja menstruacija v življenju ženske in označuje konec njenega reproduktivnega obdobja. Sledi menopavznemu prehodu kot odraz (skoraj) po- polnega izčrpanja foliklov v jajčniku in nastopi v srednji starosti 51,4 leta (1). Perimenopavza je obdobje, ki zaje- ma čas menopavznega prehoda in prvo leto po meno- pavzi. Menopavza pred 40. letom ni fiziološka in se ime- nuje prezgodnje popuščanje delovanja jajčnikov (angl. premature ovarian insufficiency, POI). S hormonskega vidika v pomenopavzi prevladujejo učinki pomanjka- nja estrogenov: kratkoročno so v ospredju vazomotorni simptomi (VMS) kot vročinski oblivi in nočno potenje, nespečnost, psihične in psihosomatske motnje; srednje- ročno prevladuje urogenitalni sindrom; dolgoročno pa se pridružijo bolezni srca in ožilja, osteoporoza in Alzheimerjeva bolezen (2). Populacija v razvitem svetu se naglo stara. Leta 2008 je bilo v Sloveniji 402.126 žensk, starih 50 let ali več (39,2 % vse ženske populacije), leta 2021 pa že 469.516 (44,7% vse ženske populacije). S takšnimi demografskimi trendi se spreminjajo potrebe zdravstvenega varstva, ki mora zadostiti tudi strokovni obravnavi žensk v perimenopav- zi in kasneje (3). 2 Namen slovenskih strokovnih stališč Z upoštevanjem mednarodnih priporočil o meno- pavzni medicini smo oblikovali stališča, ki temeljijo na z dokazi podprti medicini. Na podlagi lastnih izkušenj smo jih prilagodili slovenskim ženskam, slovenski za- konodaji in paleti učinkovin, ki so na voljo pri nas. Na ta način želimo problematiko menopavzne medicine približati vsem slovenskim zdravnikom, ki obravnavajo ženske v menopavzi, in tako prispevati k boljši kakovosti življenja žensk v tem občutljivem obdobju. Strokovna stališča so v pomoč pri kliničnem odloča- nju. Končna odločitev o vrsti in načinu zdravljenja ostaja v rokah zdravnika, ki lahko edini upošteva vse klinične okoliščine in želje posamezne ženske. Strokovna stališča smo oblikovali in sprejeli v skladu s priporočili Slovenskega zdravniškega društva (SZD) in Abstract Management of women in menopause and beyond has significantly changed in the new millennium. Randomized clinical trials have remarkably affected indications for hormonal treatment (HT), therefore posing a great challenge to the meno- pausal society. However, the most recent knowledge confirms that the benefits still outweigh the risks when HT is selected and used correctly. Therefore, we prepared the updated position statement on menopausal medicine, which is in line with current international recommendations and adjusted to Slovenian circumstances. Zdravstvenega sveta (4-6). Predstavili smo jih in strokov- no obravnavali v marcu 2019 na simpoziju Slovenskega društva za reproduktivno medicino (zdaj Slovensko zdru- ženje za reproduktivno medicino – SZRM) z mednaro- dno udeležbo v Mariboru. V celoti so na voljo v poseb- ni številki Medicinskih razgledov (7), na tem mestu pa predstavljamo stališča v skrajšani obliki, kot jih je sprejel upravni odbor SZRM dne 10. 11. 2022, potrdila pa Stro- kovni svet za ginekologijo in porodništvo SZD dne 23. 5. 2023 ter Glavni strokovni svet SZD dne 6. 10. 2023. 3 Hormonsko in nehormonsko zdravljenje, vpliv na pridružene bolezni in posledice menopavze 3.1 Hormonsko zdravljenje v menopavzi Ženskam kot prvo izbiro predpisujemo naravnim hormonom identične hormone, kot sta 17-beta estradiol in mikronizirani progesteron (8-10). Kadar je možno, 17-beta estradiol predpišemo trans- dermalno. Pri tej rabi je incidenca venskih trombembolij (VTE), žolčnih kamnov, raka na dojki, srčno-žilnih bo- lezni (SŽB) in možganske kapi dokazano nižja (8-12). Mikronizirani progesteron predpišemo peroralno ali vaginalno (13,14). Uporaba sintetičnih progestogenov, razen neacetili- ranega derivata pregnana (didrogesteron), ki je po svojih kliničnih lastnostih najbolj podoben naravnemu proge- steronu, je druga izbira (13,14). V perimenopavzi transdermalnemu estrogenu ciklič- no dodajamo 200 – 300 mg mikroniziranega progestero- na 10 – 14 dni v drugi polovici ciklusa; v pomenopavzi transdermalni estrogen in 100 – 200 mg mikronizirane- ga progesterona, odvisno od odmerka estrogena, predpi- šemo kot kontinuirani režim (13,14). Z uporabo hormonov je ob zmerno do zelo izraže- nih perimenopavznih simptomih potrebno začeti čim prej, vsekakor pa znotraj 10 let od nastopa menopav- ze (t.i.  “okno priložnosti”); ob rednih letnih kontrol- nih pregledih lahko s hormonskim zdravljenjem (HZ) D3 STROKOVNI ČLANEK Zdravniški vestnik, priloga | Strokovna stališča Slovenskega združenja za reproduktivno medicino (SZRM) o menopavzni medicini nadaljujemo glede na individualne potrebe ženske (15). HZ načeloma začnemo glede na simptome z naj- nižjim možnim odmerkom, ki ga po potrebi zvišujemo glede na jakost in pogostost perimenopavznih težav ob vplivu na izboljšanje kakovosti življenja (16,17). Dodajanje testosterona v koncentracijah, primernih za ženske, lahko izboljša kakovost življenja, ker izbolj- šuje željo po spolnosti. Za druge indikacije ni jasnih in z dokazi podprtih izsledkov. Pred predpisovanjem te- stosterona je za reševanje težav s spolnostjo potrebno izključiti težave v partnerskem odnosu in ostale dejav- nike za nizko spolno željo, zato priporočamo multidi- sciplinarno obravnavo s strokovnjaki, ki se poglobljeno ukvarjajo z medicino spolnosti (18). Uporabe magistralno pripravljenih hormonov ne priporočamo, razen v posebnih primerih, ko zaradi kon- traindikacij ali stranskih učinkov HZ ne smemo uporab- ljati (19). V Tabeli 1 so prikazani hormonski pripravki, ki so v Sloveniji na voljo na recept (20). Generični naziv in ATC oznaka Zaščiteni naziv Odmerek in farmacevtska oblika Noretisteron in estrogen G03FA01 Activelle estradiol 1 mg + noretisteronacetat 0,5 mg / 1 tbl. kombinirano kontinuirano HZ Drospirenon, estradiol hemihidrat G03FA Angeliq estradiol 1 mg + drospirenon 2 mg / 1 tbl.- kombinirano kontinuirano HZ Noretisteron in estrogen G03FA01 Kliogest estradiol 2 mg + noretisteronacetat 1 mg / 1 tbl. kombinirano kontinuirano HZ Noretisteron in estrogen G03FB05 Novofem estradiol 1 mg / 1 tbl. estradiol 1 mg + noretisteronacetat 1 mg / 1 tbl. kombinirano sekvenčno HZ Noretisteron in estrogen G03FB05 Trisequens estradiol 2 mg / 1 tbl. estradiol 2 mg + noretisteronacetat 1 mg / 1 tbl. estradiol 1 mg / 1 tbl. kombinirano sekvenčno HZ Tibolon G03CX01 Livial tibolon 2,5 mg / 1 tbl. kontinuirano kombinirano HZ Estradiol G03CA03 Estrofem estradiol 2 mg / 1 tbl. Estradiol G03CA03 Lenzetto estradiol 1,53 mg / 1 razpršek transdermalno Estriol G03CA04 Estriol estriol 0,1 mg / 1 g (0,01%) vaginalna krema Estradiol G03CA03 Vagifem Estring estradiol 10 μg / 1 vaginalna tbl. estradiol 1,96 mg / 1 dostavni sistem (vaginalni obroč) Mikronizirani progesteron G03DA04 Utrogestan progesteron 100 mg / 1 kaps. progesteron 100 mg / 1 vaginalna kaps. progesteron 200 mg / vaginalna kaps. Didrogesteron G03DB01 Dabroston didrogesteron 10 mg / 1 tbl. Noretisteron G03DC02 Primolut nor noretisteronacetat 5 mg / tbl. Progesteron G03DA04 Amelgen progesteron 400 mg / 1 vaginalna glob. Testosteron G03BA03 Androtop testosteron 20,25 mg / 1 vsebnik Tabela 1: Seznam hormonskih pripravkov, ki so v Sloveniji na voljo na recept. Legenda: ATC oznaka – anatomsko-terapevtsko-kemična klasifikacija zdravil; glob. – globula; HZ – hormonsko zdravljenje; kaps. – kapsula; mg – miligram; tbl. – tableta; μg – mikrogram. D4 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | januar – februar 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3512 Potrebno je poudariti, da sta v Sloveniji registrirani še dve zelo uporabni zdravili za kontinuirano kombi- nirano HZ, in sicer estrogen z bazedoksifenacetatom (DUAVIVE) v razmerju 0,45 mg/20 mg (tbl. s prire- jenim sproščanjem) in estrogen z didrogesteronom (FEMPHASCON CONTI) 0,5mg/2,5 mg in 1,0 mg/5 mg (obložene tbl.). Žal zaenkrat niso razvrščene na se- znam (20). 3.2 Srčno-žilne bolezni in hormonsko zdravljenje Koristi od HZ pri preprečevanju srčno-žilnih do- godkov imajo lahko le ženske, pri katerih je bilo HZ uvedeno pred 60. letom starosti in/ali če od nastopa menopavze ni minilo več kot 10 let (21,22). HZ zaradi možnosti povečanja tveganja za srčno-žil- ne dogodke ne uvajamo ženskam, starejšim od 60 let, ali več kot 10 let po nastopu menopavze (21,22). Pred odločitvijo o uvedbi HZ je priporočljivo oce- niti srčno-žilno ogroženost z uporabo točkovalnika SCORE2 (angl. Systematic Coronary Risk Evaluation 2, SCORE2) in prisotnost dejavnikov tveganja za razvoj srčno-žilnih bolezni oz. zabeležiti, ali ženska že ima srč- no-žilno bolezen (23). Ženskam, ki imajo dokazano koronarno, karotidno, cerebrovaskularno in/ali periferno arterijsko bolezen, HZ ne uvajamo. HZ ne predpisujemo za primarno in sekundarno preventivo (21,24,25). Učinkovitost HZ je odvisna od časa, ki je minil od pričetka menopavze. Čim prej je HZ uvedeno, tem večja je verjetnost koristi (21,26). Na že razvito aterosklerozo HZ nima ugodnega učinka (21,26). Pri ženskah, ki imajo metabolični sindrom ali slad- korno bolezen, je potrebna natančna individualna oce- na koristi in tveganja HZ (27,28). Ženskam, ki so prebolele VTE ali možgansko kap, HZ ne uvajamo (21,25). HZ v zelo majhni meri poveča verjetnost VTE in možganske kapi. Tveganje je še manjše ob uporabi transdermalnih pripravkov estrogena (21,28). Monoterapija z estrogenom ima v primerjavi s kom- binacijo s progestogeni bolj ugoden zaščitni srčno-žilni učinek (21,29). Transdermalni pripravki estrogena imajo v primer- javi s peroralnimi bolj ugoden zaščitni srčno-žilni uči- nek (15,21). Transdermalne oblike HZ imajo prednost pri zdrav- ljenju žensk s sladkorno boleznijo ali z dejavniki tvega- nja za srčno-žilne bolezni (21,29,30). Vsem ženskam v menopavzi, ne glede na uporabo HZ, svetujemo zdrav življenjski slog (opustitev kajenja, vzdrževanje optimalne telesne mase, telesna dejavnost, zdrava prehrana) in zdravljenje dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni (zvišan krvni tlak, hiperholesterole- mija in sladkorna bolezen) (21,28-30). 3.3 Prezgodnje popuščanje delovanja jajčnikov in hormonsko zdravljenje Ženske s prezgodnjim popuščanjem delovanja jajč- nikov (angl. Primary Ovarian Insufficiency, POI) je po- trebno seznaniti, da ni ukrepov, ki bi izboljšali delovanje jajčnikov in zvišali stopnjo spontanih zanositev (31). Zanositev z darovano jajčno celico je preverjena me- toda za rešitev plodnosti žensk s POI (32). Ženske s POI so zamudile ohranitev plodnosti s shranjevanjem (zamrzovanjem) jajčnih celic (33,34). Ženske s POI je potrebno seznaniti z dejstvom, da so možnosti za spontano spočetje minimalne, čeprav pa jim je, če ne želijo zanositi, potrebno svetovati kontra- cepcijo (34). Nezdravljena POI je povezana s krajšo življenjsko dobo (34). Ženske s POI imajo višje tveganje za razvoj srčno- -žilnih bolezni, kar je potrebno upoštevati pri načinu življenja in razvadah (telesna dejavnost, kajenje, telesna masa) (34). POI je povezana z zmanjšano mineralno kostno go- stoto (34). HZ je pri ženskah s POI na mestu zaradi pomanjka- nja estrogenov (34). HZ pri ženskah s POI začnemo z višjimi odmerki (1,5‒2,0 mg estradiola). Potrebno je zaradi zmanjševa- nja tveganja za pojav srčno-žilnih bolezni in osteopo- roze, zdravljenje pa običajno traja vsaj do starosti, ko bi sicer pričakovali naravni nastop menopavze (35). Ženske moramo seznaniti, da za terapijo z androgeni še ni zanesljivih podatkov o vplivu na zdravje pri dalj- šem obdobju jemanja (35). 3.4 Skeletno-mišične bolezni in hormonsko zdravljenje Vsem ženskam po menopavzi svetujemo zdrav ži- vljenjski slog z redno telesno vadbo vsaj trikrat tedensko (36). Priporočamo postopno zmanjšanje kaloričnega vno- sa in hkrati z beljakovinami bogato prehrano (37,38). Dodajanje vitamina D in kalcija svetujemo ženskam, ki se zdravijo z zdravili za osteoporozo, in tistimi, ki imajo visoko tveganje za pomanjkanje vitamina D in kalcija (39). D5 STROKOVNI ČLANEK Zdravniški vestnik, priloga | Strokovna stališča Slovenskega združenja za reproduktivno medicino (SZRM) o menopavzni medicini HZ je lahko zdravljenje prve izbire za preprečevanje izgube kostne mase in osteoporoznih zlomov pri pome- nopavznih ženskah, ki imajo VMS in visoko tveganje za osteoporozne zlome, če so mlajše od 60 let ali manj kot deset let od nastopa menopavze. Za preprečevanje zlo- mov lahko uporabimo tudi druga zdravila za osteopo- rozo, pri čemer moramo upoštevati njihove koristi in tveganja (39). Ženskam z zgodnjo oziroma prezgodnjo menopav- zo, ki nimajo kontraindikacij, priporočamo uporabo HZ vsaj do povprečne starosti ob nastopu menopavze (39). Ženskam nad 60 let po individualni oceni koristi in tveganj svetujemo HZ le, če drugih zdravil za osteoporo- zo ne prenašajo in imajo visoko tveganje za osteoporoz- ne zlome (39). Dolgotrajno HZ, nad 5 let, priporočamo le za redke pomenopavzne ženske z osteoporozo, ne glede na vazo- motorne simptome, pri katerih druga zdravila niso pri- merna ali pa povzročajo neželene učinke (39). HZ v kombinaciji s telesno dejavnostjo morda lahko izboljša ali vsaj prepreči izgubo mišične moči, mase in telesne zmogljivosti (38). 3.5 Urinska inkontinenca v menopavzi in hormonsko zdravljenje Sistemsko HZ ne predstavlja dopolnilnega ali alter- nativnega zdravljenja pri menopavznih ženskah z urin- sko inkontinenco. Lokalno estrogensko zdravljenje je bolj učinkovito od sistemskega zdravljenja (40-42). Pri rekonstruktivnih operacijah medeničnega dna z vstavitvijo nenapetostnih trakov podpore kot prepreče- vanje nastanka simptomov urinske urgence in frekvence priporočajo lokalno estrogensko zdravljenje (43,44). 3.6 Obravnava ženske s težavami v spolnosti Pri obravnavi ženske s težavami v spolnosti v obdob- ju menopavznega prehoda in po menopavzi je potrebna natančna anamneza, ki temelji na bio-psiho-kulturo- loški obravnavi. Izredno pomembno je prepoznati ter pravilno ovrednotiti spolno motnjo in pridružene bo- lezni, kot so bolezni ščitnice ali dermatološke bolezni, ter pridružena duševna stanja, kot so depresija, različ- na tesnobna stanja in shizofrenija, a tudi vpliv različ- nih zdravil. Pomembno je ovrednotiti tudi trajanje in kakovost partnerskih odnosov (komunikacijski slog, morebitne spolne motnje pri partnerju) in drugih po- membnih medosebnih odnosov. Pri tem ne smemo za- nemariti vpliva navad, stališč, prepričanj, predsodkov in tabujev kulturnega okolja, iz katerega ženska izhaja. Sledi klinični pregled celega telesa, pregled zunanjega spolovila, vaginalni pregled, bimanualna palpacija in po potrebi usmerjene laboratorijske preiskave (hemogram, feritin, krvni sladkor, TSH). Sledi ustrezno zdravljenje in/oziroma psihoseksualna terapija (45). Za zdravljenje vulvo-vaginalne atrofije v prvi vrsti uporabljamo estrogene vaginalno ter vlažilce in lubri- kante, ki vsi izboljšajo spolno funkcijo ženske (46,47). Sistemsko zdravljenje z estrogeni za blaženje simp- tomov menopavznega prehoda z izboljšanjem vulvo- -vaginalne atrofije poveča tudi žensko željo po spolnosti (46,47). Za zdravljenje urogenitalnege sindroma se v praksi vse več uporablja laser, čeprav še vedno ni dovolj s place- bom nadzorovanih raziskav, da bi lahko sklepali o učin- kovitosti in varnosti ter izdali tovrstna priporočila glede zdravljenja (48,49). 3.7 Sladkorna bolezen in hormonsko zdravljenje Uporaba HZ pri ženskah s sladkorno boleznijo tipa 2 ni kontraindicirana, lahko pa na začetku pričakujemo rahel porast glikemije (50,51). Pri ženskah s sladkorno boleznijo tipa 1 je potrebno upoštevati morebitne sekundarne zaplete sladkorne bo- lezni, ki so lahko kontraindikacija za uvedbo HZ (52-56). 3.8 Dislipidemije in hormonsko zdravljenje Primarni cilj obvladovanja dislipidemij je zmanjšanje srčno-žilnega tveganja. Znižanje ravni LDL-holestero- la je povezano z zmanjšanjem srčno-žilne ogroženosti. Zdravilo izbire so statini (57). Glede na smernice priporočamo pri ženskah z zelo visoko srčno-žilno ogroženostjo statine ne glede na iz- hodno vrednost LDL-holesterola; ciljna vrednost LDL- -holesterola je <1,4 mmol/l oziroma vsaj 50-odstotno znižanje glede na izhodišče (58,59). Ženskam z že priso- tno aterosklerotično boleznijo HZ ne predpisujemo. Pri ženskah z visoko srčno-žilno ogroženostjo je ciljna vrednost LDL-holesterola <1.8 mmol/l oziroma znižanje za vsaj 50 % glede na izhodiščno raven (58,59). Potrebna je individualna ocena koristi in tveganja za od- ločitev o HZ. Pri ženskah z zmernim tveganjem je tarčna vrednost LDL-holesterola 2.6 mmol/l, pri ženskah z majhnim tveganjem pa 3,0 mmol/l. Poleg farmakolo- škega zdravljenja vedno svetujemo tudi nefarmakološke ukrepe, ki jih svetujemo tudi ženskam, ki imajo blago zvišan LDL-holesterol in ne potrebujejo farmakološkega zdravljenja (60). D6 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | januar – februar 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3512 3.9 Tveganje za raka in hormonsko zdravljenje Tveganje za raka dojk, ki ga lahko pripišemo HZ, je manj kot 1 na 1.000 žensk na leto uporabe in je podob- no ali nižje od tveganj, ki ga vključuje sedeči način živ- ljenja, debelost in uživanje alkohola (61-63). HZ samo z estrogenom ne prispeva k ogroženosti za nastanek raka dojk in tveganje verjetno celo zmanjša (64). Za ženske po zdravljenju raka dojk je na mestu splošno in lokalno nehormonsko zdravljenje; HZ je na mestu le v izjemnih primerih, pristop pa je individualen v soglasju z onkologom (62-64). Za ženske po zdravljenju ginekoloških vrst raka je na mestu samo nehormonsko zdravljenje; izjeme so hor- monsko neaktivni tumorji, kot so germinativni tumorji jajčnika, ploščatocelični (skvamozni) rak materničnega vratu, vagine in vulve (62-64). 3.10 Maternična sluznica in hormonsko zdravljenje Kombinirano HZ z zadostnim odmerkom in traja- njem uporabe progestogena ne zvišuje tveganja za hi- perplazijo in raka maternične sluznice v peri- in pome- nopavzi v primerjavi z ženskami, ki HZ ne uporabljajo. Pri ženskah z maternico monoterapija z estrogeni ni priporočljiva (65). Trenutno ni dovolj dokazov o vplivu vrste progesto- gena na zaščito maternične sluznice (66). Nepravilna krvavitev iz nožnice je pri ženskah, ki so začele s kombinirano HZ, pogost pojav v prvih treh mesecih. V primeru, da se pojavi nepravilna krvavitev po treh mesecih uporabe HZ, je potreben pogovor z gi- nekologom in nadaljnja diagnostična obdelava (65,66). Metoda prve izbire za oceno maternične sluznice ob nepravilni krvavitvi iz maternice v peri- in pome- nopavzi je transvaginalna ultrazvočna preiskava. Mejna vrednost za oceno je debelost maternične sluznice ≤ 5 mm. Alternativno lahko uporabimo transrektalno ali transabdominalno ultrazvočno preiskavo (65,66). Ob postavitvi suma na maligno bolezen ob ultra- zvočni preiskavi je potrebno pridobiti vzorec za histo- loško analizo (65,66). Trenutno je malo dokazov o varnosti HZ po zdrav- ljenju raka maternične sluznice (67). Po zdravljenju zgodnjih oblik raka maternične slu- znice ni dokazov o škodljivosti uporabe HZ (67). Po zdravljenju napredovalega ali visoko tveganega raka maternične sluznice uporabo HZ odsvetujemo (67). Odločamo se individualno po posvetu z žensko in lečečim onkološkim ginekologom. 3.11 Kognitivne funkcije in hormonsko zdravljenje Upad estrogena lahko izzove izgubo ključne zaščite v možganih in zviša možnost procesov staranja in Alzhei- merjeve demence (AD) (68). Pri 60 % žensk ob vstopu v menopavzo obstajajo znaki kognitivnega upada, ki pa je pri večini prehoden. Ker se možgani po menopavzi najverjetneje v veliki me- ri prilagodijo upadu estrogena, obstaja nevarnost, da ženski prehitro postavimo napačno diagnozo blage ko- gnitivne motnje, tj. predstopnje demence (68). Observacijske študije, kohortne študije in študije primerov s kontrolami so v preteklosti kazale na 34– do 44-odstotni upad tveganja za nastanek demence pri ženskah, ki so uporabljale HZ (89). Randomizirane klinične raziskave so pokazale povsem drugačno sliko, zato danes velja, da HZ ugodno vpliva na kratkotrajno izboljšanje kognitivnih funkcij pri ženskah s prezgodnjo menopavzo in/ali iatrogeno menopavzo, vendar pod pogojem, da jim HZ uvedemo takoj po upadu delovanja jajčnikov (69). Če začnemo s HZ v roku ≤ 5 let od menopavze, lahko zmanjšamo tveganje za AD, uporaba HZ ≥ 5 let od me- nopavze pa na zmanjšanje tveganja ne vpliva. Tudi tukaj je pomembno »okno priložnosti«. Čim prej začnemo s HZ, tem večje so možnosti za upočasnitev AD (69). Zadnji podatki opazovalne študije iz Velike Britanije kažejo, da se je pri ženskah, starejših od 55 let, ki so je- male samo estrogene, tveganje za razvoj AD statistično zmanjšalo. Pri tistih, ki so jemale kombinacijo estroge- nov in progestogenov, se je tveganje za razvoj AD pove- čalo (70). 3.12 Nehormonske in alternativne oblike lajšanja menopavznih težav Prehrana in prehranska dopolnila, kot so sojini izoflavoni (npr. genistein, daidzein in glicitein), groz- dnata svetilka (Cimicifuga racemosa), maca, kitajska zelišča (Dong quai), svetlinovo olje, ginseng, kanabino- idi, vitamin E ali omega-3 maščobne kisline, so dolgo veljali za metodo izbire pri lajšanju VMS pri ženskah, pri katerih je HZ kontraindicirano ali nesprejemlji- vo. Njihov maksimalni učinek nastopi kasneje kot pri zdravljenju z estrogeni. Dolgoročna varnost izoflavo- nov v hormonsko odvisnih tkivih dojke, maternične sluznice in ščitnice je bila potrjena pri izpostavljenosti do 150 mg dnevno in trajanju jemanja do 3 let, medtem ko pri nekaterih drugih učinkovinah ostaja vprašljiva (npr. možni fotosenzitizacija, antikoagulacijski učinek D7 STROKOVNI ČLANEK Zdravniški vestnik, priloga | Strokovna stališča Slovenskega združenja za reproduktivno medicino (SZRM) o menopavzni medicini ali kancerogenost pri uporabi Dong quai, možna hepa- totoksičnost pri uporabi grozdnate svetilke) (71-75). Izsledki različno zasnovanih raziskav, izvedenih v zad- njih letih, si nasprotujejo, a s pomembnimi omejitvami, zato se prehrana in prehranska dopolnila danes ne pri- poročajo več kot možna oblika lajšanja VMS (75). V okviru sprememb življenjskega sloga so na voljo omejeni dokazi, da izguba telesne teže pri nekaterih ženskah lahko izboljša VMS. Telesna dejavnost, joga in zdrava prehrana imajo za zdravje žensk sicer koristne učinke, vendar je dokazov za učinkovito lajšanje VMS še premalo (75,76). Kognitivno-vedenjsko zdravljenje in medicinska hipnoza dokazano lajšata VMS. Raziskave so pokazale, da medicinska hipnoza zmanjšuje tako pogostost kot jakost VMS (75). Raziskave kažejo, da so kot nehormonsko farma- kološko zdravljenje za lajšanje VMS učinkoviti selek- tivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (angl. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI), zavi- ralci privzema serotonina in noradrenalina (angl. Se- rotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRI), gabapentin, oksibutinin, obetajoči pa so tudi rezultati za novejše zdravilo fezolinetant, ki deluje kot antago- nist nevrokinina B in se tako vpleta v pulzatilno izlo- čanje gonadoliberina (75,77). V Sloveniji so SSRI in SNRI na voljo na recept in so metoda izbire za ženske, pri katerih je HZ kontraindicirano ali nesprejemljivo. Med najučinkovitejše SSRI spadajo paroksetin, citalo- pram in escitalopram, med najučinkovitejše SNRI pa venlafaksin kot metoda prve izbire, in desvenlafaksin kot metoda druge izbire (78). Gabapentin je antiepi- leptik, prvenstveno namenjen zdravljenju diabetične nevropatije in postherpetične nevralgije z ugodnim učinkom na zmanjšanje pogostnosti in jakosti VMS, vendar je zaradi stranskih učinkov (omotica, zaspa- nost, glavobol, dezorientacija, samomorilne misli) potrebna previdnost pri predpisovanju (75). Oksibu- tinin je antimuskarinik, ki se uporablja za zdravljenje čezmerno aktivnega sečnega mehurja in simptomov urgentne urinske inkontinence. Dolgotrajna uporaba je lahko povezana z upadom kognitivnih funkcij, za- to je potrebna previdnost pri predpisovanju starejšim ženskam (75). Pri ostalih tehnikah lajšanja VMS raziskave kažejo na ugoden vpliv blokade stelatnega ganglija, vendar se je potrebno zavedati možnih stranskih učinkov (pre- hodni epileptični napadi, krvavitev) (75). V Tabeli 2 so zbrana priporočila za nehormonsko zdravljenje VMS na podlagi različnih ravni dokazov: • Raven I – dokazi na podlagi zelo kakovostnih ra- ziskav, • Raven II – dokazi na podlagi raziskav z določenimi omejitvami in tveganjem za pristranost, • Raven III – dokazi na podlagi strokovnih konsen- zov ali mnenja strokovnjakov (75). Kategorija Možnosti zdravljenja/lajšanja VMS* Se priporoča Se ne priporoča Prehrana in prehranska dopolnila Soja in sojini pripravki, Raven II sojin metabolit ekvol, Raven II ostala prehrana in prehranska dopolnila**, Raven I-III kanabinoidi. Raven II Življenjski slog Tehnike hlajenja, Raven II izogibanje sprožilnim dejavnikom, Raven II vadba, Raven II joga, Raven II spremembe v režimu prehrane, Raven III izguba telesne teže. Raven II-III Tehnike sproščanja telesa in uma Kognitivno-vedenjsko zdravljenje, Raven I čuječnost, Raven II medicinska hipnoza, Raven I tehnike predihavanja, Raven I tehnike sproščanja. Raven II Tabela 2: Priporočila za nehormonsko zdravljenje vazomotornih simptomov na podlagi ravni dokazov. D8 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | januar – februar 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3512 Legenda: Raven I – dokazi na podlagi dobro zasnovanih raziskav; Raven II – dokazi na podlagi raziskav z določenimi omejitvami in tveganjem za pristranost; Raven III – dokazi na podlagi strokovnih konsenzov ali mnenja strokovnjakov; * VMS – vazomotorni simptomi. ** – Izvleček cvetnega prahu, grozdnata svetilka, divji jam, maca, dong quai, svetlinovo olje, ginseng, pegasti badelj, omega-3 maščobne kisline, vitamin E. *** – SSRI, selektivni zaviralci poznega privzema serotonina; SNRI – zaviralci poznega privzema serotonina in noradrenalina. Kategorija Možnosti zdravljenja/lajšanja VMS* Se priporoča Se ne priporoča Nehormonsko farmakološko zdravljenje SSRI/SNRI***, Raven I gabapentin, Raven I pregabalin, Raven I-III klonidin, Raven II oksibutinin, Raven I-II suvoreksant, Raven II fezolinetant. Raven I Ostale tehnike, akupunktura Akupunktura, Raven II blokada stelatnega ganglija, Raven II-III nevrotehnologija, Raven II kiropraktika. Raven II 4 Reproduktivno zdravje in menopavza 4.1 Kontracepcija v perimenopavzi Pri ženskah, ki jim vstavimo maternični vložek (an- gl. Intra Uterine Device, IUD) z bakrom (Cu-IUD) z ≥ 300 mm2 bakra pri starosti ≥ 40 let, lahko Cu-IUD ostane v maternici še 1 leto po menopavzi, če menopav- za nastopi po 50. letu, oz. 2 leti, če menopavza nastopi pred 50. letom (79). Pri ženskah, ki jim vstavimo maternični vložek z 52 mg levonorgestrela (52 mg LNG-IUD, pri nas Mirena in Levosert) v starosti 45 let ali kasneje, lahko ta ostane v maternici 10 let oz. dokler ni potrjena menopavza, pod pogojem, da se po 5. letu rabe ne uporablja kot progestogenska komponenta HZ v menopavzi za zašči- to endometrija (80-82). Materničnega vložka ne smemo pustiti v maternici za nedoločen čas, potem ko ni več potrebno, ker lahko postane žarišče okužbe (79). Ženska lahko jemlje progestogensko oralno kontra- cepcijo (POK) do 55. leta starosti, kasneje zaščita pred neželeno nosečnostjo ni več potrebna (83). Kombinirana oralna kontracepcija (KOK) z levo- norgestrelom naj bo prva izbira med KOK za ženske > 40 let, zaradi manjšega tveganja za VTE v primerjavi s pripravki, ki vsebujejo druge progestogene (80). KOK z ≤ 30 μg EE naj bo prva izbira med KOK za ženske > od 40 let, zaradi manjšega tveganja za VTE, bolezni srca in ožilja ter možganske kapi v primerjavi s pripravki, ki vsebujejo večje odmerke estrogena (80). Ženski, stari 50 let in več, moramo svetovati, naj pre- neha uporabljati KOK in uporabi drugačno, varnejšo metodo, z manj tveganja za srčno-žilne zaplete (80,84). Vse ženske lahko prenehajo z rabo kontracepcije v starosti 55 let, saj je spontana zanositev po tej starosti izredno redka tudi pri ženskah, ki še vedno imajo men- struacijsko krvavitev (80). Ženske, ki uporabljajo KOK ali HZ, imajo znižane ravni estradiola in gonadotropinov; merjenje hormo- nov ne daje zanesljivih informacij, na osnovi katerih bi svetovali glede menopavze in kdaj prenehati uporablja- ti kontracepcijo. Če želi ženska, ki jemlje POK in je starejša od 50 let, prenehati s POK, lahko ob jemanju POK izmerimo FSH (enkratno). Če je vrednost FSH > 30 IU/l, je to znak popuščanja delovanja jajčnikov, ne pa neplodno- sti; z rabo POK ali pregradno kontracepcijo naj nada- ljuje še eno leto (80). Ženske lahko uporabljajo 52 mg LNG-IUD (Mire- na) v kombinaciji z estrogenom do 5 let za zaščito ma- ternične sluznice kot del načrta HZ. V teh primerih je potrebno 52 mg LNG-IUD menjati vsakih 5 let (80). Progestogenska kontracepcija ni predpisana za zaš- čito maternične sluznice ob HZ, zato je ne moremo pri- poročiti v ta namen. Ženske lahko ob sekvenčnem HZ uporabljajo za zaščito sočasno progestogensko kontra- cepcijo, npr. POK (80). KOK lahko uporabljamo pri primernih ženskah, mlajših od 50 let, kot alternativo HZ za ublažitev D9 STROKOVNI ČLANEK Zdravniški vestnik, priloga | Strokovna stališča Slovenskega združenja za reproduktivno medicino (SZRM) o menopavzni medicini simptomov menopavze in preprečevanje izgube kostne mase (80). 4.2 Plodnost žensk po 40. letu starosti Ženske je potrebno seznaniti, da plodnost s starostjo upada in da sta možnost naravne zanositve in uspešnost postopkov zunajtelesne oploditve (ZTO) pomembno manjša po 40. letu starosti. V primeru zanositve je po- večano tveganje za spontane splave in kromosomske nepravilnosti ploda (85-87). Zaradi hitrejšega upada plodnosti po 35. letu starosti se pri ženskah v poznem reproduktivnem obdobju pri- poroča začeti z obravnavo neplodnosti po 6 mesecih re- dnih spolnih odnosov brez zanositve (85). Ženskam, starejšim od 40 let, svetujemo postopke ZTO po enem do dveh neuspešnih ciklih spodbujanja ovulacije (85). Testi rezerve jajčnikov imajo slabo napovedno vred- nost za zanositev po postopkih ZTO, zato na osnovi teh rezultatov ne moremo odsvetovati postopkov ZTO (85). Ženske z izčrpano rezervo jajčnikov je potrebno sez- naniti z možnostjo postopkov ZTO z darovano jajčno celico, kajti uspešnost teh postopkov je pomembno več- ja kot pa z uporabo lastnih celic (85). Pri ženskah, starejših od 40 let, je potrebno opraviti svetovanje pred zanositvijo, jih seznaniti s tveganji v no- sečnosti, ugotavljati morebitne spremljajoče bolezni in jih spodbujati k zdravemu načinu življenja (85). 4.3 Shranjevanje genetskega materiala pri ženskah z zvečanim tveganjem za POI Ženskam v reproduktivnem obdobju je potrebno svetovati o shranjevanju genetskega materiala pred go- nadotoksičnim zdravljenjem. Svetovanje in napotitev k reproduktivnemu ginekologu mora biti opravljeno ta- koj po postavitvi diagnoze. Starost bolnic, zdravljenih s kemoterapijo ali radiote- rapijo, pomembno vpliva na delovanje jajčnikov (88,89). Zamrzovanje zarodkov in jajčnih celic sta najpo- membnejši metodi za ohranitev ženske plodnosti (88). Spodbujanje jajčnikov za pridobivanje jajčnih ce- lic je potrebno izvesti pred začetkom kemoterapije in/ ali radioterapije oziroma pred presaditvijo krvotvornih matičnih celic (90). V primeru, da zdravljenja ni možno odložiti, in pri predpubertetnih deklicah, shranjujemo tkivo jajčnikov (91,92). Sočasna uporaba gonadotropinov in letrozola ali ta- moksifena znižuje sintezo estrogenov, zato je to pripo- ročeni protokol za hormonsko odvisne tumorje, pred- vsem za raka dojke (93-95). Obravnava zahteva intenzivno interdisciplinarno razpravo, ki vključuje onkologe, radioterapevte in re- produktivne ginekologe. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. Literatura 1. Casper RF. Clinical manifestations and diagnosis of menopause. Amsterdam: Wolterskluwer; 2021 [cited 2021 Mar 20]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and- diagnosis-of-menopause?search=menopausis&source=search_ result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1. 2. Franić D. Hormonske možnosti zdravljenja v perimenopavzi in kasneje. Zdrav Vestn. 2008;77:III-9-15. 3. Sistat. Milijarda podatkov v podatkovni bazi SiStat. Ljubljana: Statistični urad; 2022 [cited 2022 Nov 18]. Available from: https://pxweb.stat.si/ SiStatData/pxweb/sl/Data/-/05C1002S.px. 4. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Developing a Green- top Guideline. Ljubljana: Statistični urad; 2022 [cited 2022 Nov 18]. Available from: https://www.rcog.org.uk/media/rjtfglv4/rcog-guideline- development-guide.pdf. 5. Popovič B. Pomen in pravni status priporočil in smernic. Zdrav Vestn. 2018;87(7—8):365-77. DOI: 10.6016/ZdravVestn.2485 6. Geršak K, Šoštarič M, Komadina R, Strle F, Fras Z. Pot sprejemanja strokovnih priporočil in kliničnih smernic. Zdrav Vestn. 2018;87(7— 8):307-10. 7. Menopavzna medicina. Med Razgl. 2019;58:3-103. 8. The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory PanelThe 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2017;24(7):728-53. DOI: 10.1097/GME.0000000000000921 PMID: 28650869 9. Baber RJ, Panay N, Fenton A; IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016;19(2):109-50. DOI: 10.3109/13697137.2015.1129166 PMID: 26872610 10. Armeni E, Lambrinoudaki I, Ceausu I, Depypere H, Mueck A, Pérez-López FR, et al. Maintaining postreproductive health: A care pathway from the European Menopause and Andropause Society (EMAS). Maturitas. 2016;89:63-72. DOI: 10.1016/j.maturitas.2016.04.013 PMID: 27180162 11. L’Hermite M. Bioidentical menopausal hormone therapy: registered hormones (non-oral estradiol ± progesterone) are optimal. Climacteric. 2017;20(4):331-8. DOI: 10.1080/13697137.2017.1291607 PMID: 28301216 12. Franić D, Verdenik I, Meden-Vrtovec H. Effect of counseling on adherence to perimenopausal hormone therapy in Slovenia. Int J Gynaecol Obstet. 2010;111(3):260-3. DOI: 10.1016/j.ijgo.2010.07.020 PMID: 20870230 D10 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | januar – februar 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3512 13. Murkes D, Lalitkumar PG, Leifland K, Lundström E, Söderqvist G. Percutaneous estradiol/oral micronized progesterone has less- adverse effects and different gene regulations than oral conjugated equine estrogens/medroxyprogesterone acetate in the breasts of healthy women in vivo. Gynecol Endocrinol. 2012;28(sup2):12-5. DOI: 10.3109/09513590.2012.706670 PMID: 22834417 14. Murkes D, Conner P, Leifland K, Tani E, Beliard A, Lundström E, et al. Effects of percutaneous estradiol-oral progesterone versus oral conjugated equine estrogens-medroxyprogesterone acetate on breast cell proliferation and bcl-2 protein in healthy women. Fertil Steril. 2011;95(3):1188-91. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2010.09.062 PMID: 21067727 15. Canonico M, Carcaillon L, Plu-Bureau G, Oger E, Singh-Manoux A, Tubert- Bitter P, et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Stroke: Impact of the Route of Estrogen Administration and Type of Progestogen. Stroke. 2016;47(7):1734-41. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.013052 PMID: 27256671 16. Mirkin S, Amadio JM, Bernick BA, Pickar JH, Archer DF. 17β-Estradiol and natural progesterone for menopausal hormone therapy: REPLENISH phase 3 study design of a combination capsule and evidence review. Maturitas. 2015;81(1):28-35. DOI: 10.1016/j.maturitas.2015.02.266 PMID: 25835751 17. Mirkin S. Evidence on the use of progesterone in menopausal hormone therapy. Climacteric. 2018;21(4):346-54. DOI: 10.1080/13697137.2018.1455657 PMID: 29630427 18. Davis SR, Baber R, Panay N, Bitzer J, Cerdas Perez S, Islam RM, et al. Global consensus position statement on the use of testosterone therapy for women. Climacteric. 2019;22(5):429-34. DOI: 10.1080/13697137.2019.1637079 PMID: 31474158 19. Franić D, Sever M, Janež A, Franić-Ivanišević M, Jensterle M. Individualization of custom compounded hormone therapy in a patient with chemotherapy induced premature ovarian insufficiency and impaired liver function - case report. Acta Clin Croat. 2019;58(1):167-72. DOI: 10.20471/acc.2019.58.01.21 PMID: 31363339 20. Nacionalni inštitut za javno zdravje. Centralna baza zdravil. Ljubljana: Ministrstvo za zdravje; 2022 [cited 2022 Nov 18]. Available from: http:// www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search/$searchForm?SearchView. 21. British Menopause society (BMS) and Women’s Health Concern. BMS & WHC’s 2020 recommendations on hormone replacement therapy in menopausal women. Marlow: British menopause Society; 2022 [cited 2022 Nov 18]. Available from: https://thebms.org.uk/publications/ consensus-statements/bms-whcs-2020-recommendations-on- hormone-replacement-therapy-in-menopausal-women/. 22. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, Stilgren L, Eiken P, Mosekilde L, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ. 2012;345:e6409. DOI: 10.1136/bmj.e6409 PMID: 23048011 23. Visseren FL, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, et al.; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227-337. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab484 PMID: 34458905 24. Boardman HM, Hartley L, Eisinga A, Main C, Roqué i Figuls M, Bonfill Cosp X, et al. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post- menopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(3). DOI: 10.1002/14651858.CD002229.pub4 PMID: 25754617 25. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Ormiston TM, Salpeter EE. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis. J Gen Intern Med. 2004;19(7):791-804. DOI: 10.1111/j.1525-1497.2004.30281.x PMID: 15209595 26. Wild RA, Wu C, Curb JD, Martin LW, Phillips L, Stefanick M, et al. Coronary heart disease events in the Women’s Health Initiative hormone trials: effect modification by metabolic syndrome: a nested case-control study within the Women’s Health Initiative randomized clinical trials. Menopause. 2013;20(3):254-60. DOI: 10.1097/gme.0b013e31826f80e0 PMID: 23435021 27. Paschou SA, Papanas N. Type 2 Diabetes Mellitus and Menopausal Hormone Therapy: an Update. Diabetes Ther. 2019;10(6):2313-20. DOI: 10.1007/s13300-019-00695-y PMID: 31549295 28. Sare GM, Gray LJ, Bath PM. Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial and venous vascular events: a meta- analysis. Eur Heart J. 2008;29(16):2031-41. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehn299 PMID: 18599555 29. Magliano DJ, Rogers SL, Abramson MJ, Tonkin AM. Hormone therapy and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2006;113(1):5-14. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2005.00797.x PMID: 16398764 30. Arana A, Varas C, González-Pérez A, Gutiérrez L, Bjerrum L, García Rodríguez LA. Hormone therapy and cerebrovascular events: a population- based nested case-control study. Menopause. 2006;13(5):730-6. DOI: 10.1097/01.gme.0000233494.28335.71 PMID: 16946686 31. Webber L, Davies M, Anderson R, Bartlett J, Braat D, Cartwright B, et al.; European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline Group on POI. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod. 2016;31(5):926-37. DOI: 10.1093/humrep/dew027 PMID: 27008889 32. European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE); POI Guideline Development Group. Management of women with premature ovarian insufficiency. Belgium: ESHRE; 2021 [cited 2022 Nov 18]. Available from: https://www.eshre.eu/-/media/sitecore-files/Guidelines/ Guidelines/Manual-for-guideline-development_update2017_final. pdf?la=en&hash=9E2645747F26D0AB37BFE8FE12D6BDECBDE0D65B. 33. European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Manual for ESHRE guideline development. Management of women with premature ovarian insufficiency. Belgium: ESHRE; 2021 [cited 2022 Nov 18]. Available from: https://www.eshre.eu/-/media/sitecore-files/Guidelines/ Guidelines/Manual-for-guideline-development_update2017_final. pdf?la=en&hash=9E2645747F26D0AB37BFE8FE12D6BDECBDE0D65B. 34. European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Manual for development of recommandations for good clinical practice. Belgium: ESHRE; 2021 [cited 2022 Nov 18]. Available from: https://www.eshre.eu/-/media/sitecore-files/ Guidelines/Manual-for--development-of-recommendations_2017_ v4.pdf?la=en&hash=6B0ED23D9182A3141975760164B0FA9E2E15D5AF. 35. European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Manual for development od recommandations for good clinical practice. Belgium: ESHRE; 2021 [cited 2022 Nov 18]. Available from: https://www.eshre.eu/-/media/sitecore-files/Guidelines/ POI/ESHRE-POI-GUIDELINE_Patient-version_noniatrogenicPOI. pdf?la=en&hash=C654BE0F80C07BE0C0477871DBA62327606CBC48. 36. Beaudart C, Dawson A, Shaw SC, Harvey NC, Kanis JA, Binkley N, et al.; IOF-ESCEO Sarcopenia Working Group. Nutrition and physical activity in the prevention and treatment of sarcopenia: systematic review. Osteoporos Int. 2017;28(6):1817-33. DOI: 10.1007/s00198-017-3980-9 PMID: 28251287 37. Rizzoli R, Stevenson JC, Bauer JM, van Loon LJ, Walrand S, Kanis JA, et al.; ESCEO Task Force. The role of dietary protein and vitamin D in maintaining musculoskeletal health in postmenopausal women: a consensus statement from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Maturitas. 2014;79(1):122-32. DOI: 10.1016/j.maturitas.2014.07.005 PMID: 25082206 38. Dent E, Morley JE, Cruz-Jentoft AJ, Arai H, Kritchevsky SB, Guralnik J, et al. International Clinical Practice Guidelines for Sarcopenia (ICFSR): Screening, Diagnosis and Management. J Nutr Health Aging. 2018;22(10):1148-61. DOI: 10.1007/s12603-018-1139-9 PMID: 30498820 39. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY; Scientific Advisory Board of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis (ESCEO) and the Committees of Scientific Advisors and National Societies of the International Osteoporosis Foundation (IOF). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2019;30(1):3-44. DOI: 10.1007/s00198-018-4704- 5 PMID: 30324412 D11 STROKOVNI ČLANEK Zdravniški vestnik, priloga | Strokovna stališča Slovenskega združenja za reproduktivno medicino (SZRM) o menopavzni medicini 40. Cody JD, Richardson K, Moehrer B, Hextall A, Glazener CM. Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2009(4). PMID: 19821277 41. Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE, Handa VL, Barnabei VM, Iglesia C, et al. Effects of estrogen with and without progestin on urinary incontinence. JAMA. 2005;293(8):935-48. DOI: 10.1001/jama.293.8.935 PMID: 15728164 42. Steinauer JE, Waetjen LE, Vittinghoff E, Subak LL, Hulley SB, Grady D, et al. Postmenopausal hormone therapy: does it cause incontinence? Obstet Gynecol. 2005;106(5 Pt 1):940-5. DOI: 10.1097/01. AOG.0000180394.08406.15 PMID: 16260510 43. Rahn DD, Ward RM, Sanses TV, Carberry C, Mamik MM, Meriwether KV, et al.; Society of Gynecologic Surgeons Systematic Review Group. Vaginal estrogen use in postmenopausal women with pelvic floor disorders: systematic review and practice guidelines. Int Urogynecol J. 2015;26(1):3- 13. DOI: 10.1007/s00192-014-2554-z PMID: 25392183 44. Rahn DD, Carberry C, Sanses TV, Mamik MM, Ward RM, Meriwether KV, et al.; Society of Gynecologic Surgeons Systematic Review Group. Vaginal estrogen for genitourinary syndrome of menopause: a systematic review. Obstet Gynecol. 2014;124(6):1147-56. DOI: 10.1097/ AOG.0000000000000526 PMID: 25415166 45. Simon JA, Davis SR, Althof SE, Chedraui P, Clayton AH, Kingsberg SA, et al. Sexual well-being after menopause: An International Menopause Society White Paper. Climacteric. 2018;21(5):415-27. DOI: 10.1080/13697137.2018.1482647 PMID: 29987939 46. Wierman ME, Arlt W, Basson R, Davis SR, Miller KK, Murad MH, et al. Androgen therapy in women: a reappraisal: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3489-510. DOI: 10.1210/jc.2014-2260 PMID: 25279570 47. Wierman ME, Nappi RE, Avis N, Davis SR, Labrie F, Rosner W, et al. Endocrine Aspects of Women’s Sexual Function. In: Montorsi F, editor. Sexual medicine. Sexual Dysfunctions in Men and Women. Paris: Health Publication; 2010. pp. 1123-300. 48. Cucinella L, Tiranini L, Nappi RE. Sexual health and contraception in the menopause journey. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2024;38(1):101822. DOI: 10.1016/j.beem.2023.101822 PMID: 37748960 49. The NAMS 2020 GSM Position Statement Editorial PanelThe 2020 genitourinary syndrome of menopause position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2020;27(9):976-92. DOI: 10.1097/GME.0000000000001609 PMID: 32852449 50. Ravnik Oblak M. Diagnoza sladkorne bolezni. In: Zaletel J, Ravnik-Oblak M, editor. Slovenske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2. Ljubljana: Diabetološko društvo Slovenije; 0216. 51. World Health Organization. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia. Geneve: WHO; 2019 [cited 2016 Aug 23]. Available from: http://www.who.int/diabetes/publications/ Definitionanddiagnosisofdiabetes_new.pdf. 52. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: report of a WHO consultation. Part 1, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneve: WHO; 2019 [cited 2016 Aug 23]. Available from: https://iris.who.int/ handle/10665/66040. 53. Paulweber B, Valensi P, Lindström J, Lalic NM, Greaves CJ, McKee M, et al. A European evidence-based guideline for the prevention of type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2010;42(S 01):S3-36. DOI: 10.1055/s-0029- 1240928 PMID: 20391306 54. World Health Organization. Use of Glycated Haemoglobin (HbA1c) in the Diagnosis of Diabetes Mellitus. Geneve: WHO; 2016 [cited 2016 Aug 23]. Available from: http://www.who.int/diabetes/publications/report- hba1c_2011.pdf. 55. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone G, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018;41(12):2669-701. DOI: 10.2337/dci18-0033 PMID: 30291106 56. Zaletel J, Pongrac Barlovič D. Zdravljenje hiperglikemije z zdravili. Slovenske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2. Ljubljana: Združenje endokrinologov Slovenije; 2016 [cited 2016 Aug 23]. Available from: https://endodiab.si/. 57. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al.; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366(9493):1267-78. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)67394-1 PMID: 16214597 58. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-88. DOI: 10.1093/ eurheartj/ehz455 PMID: 31504418 59. Visseren FL, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, et al.; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC). Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2022;75(5):429. DOI: 10.1016/j.rec.2022.04.003 PMID: 35525570 60. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al.; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-81. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5 PMID: 21067804 61. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (UK) Menopause: Full Guideline. London: National Institute for Health and Care Excellence; 2015. 62. Shibata H, Kato S, Sekine I, Abe K, Araki N, Iguchi H, et al. Diagnosis and treatment of bone metastasis: comprehensive guideline of the Japanese Society of Medical Oncology, Japanese Orthopedic Association, Japanese Urological Association, and Japanese Society for Radiation Oncology. ESMO Open. 2016;1(2):e000037. DOI: 10.1136/ esmoopen-2016-000037 PMID: 27843593 63. Chuang LT, Temin S, Camacho R, Dueñas-Gonzalez A, Feldman S, Gultekin M, et al. Management and Care of Women With Invasive Cervical Cancer: American Society of Clinical Oncology Resource-Stratified Clinical Practice Guideline. J Glob Oncol. 2016;2(5):311-40. DOI: 10.1200/ JGO.2016.003954 PMID: 28717717 64. de Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV, Pérez SC, Rees M, Yang C, et al. Revised global consensus statement on menopausal hormone therapy. Maturitas. 2016;91:153-5. DOI: 10.1016/j.maturitas.2016.06.001 PMID: 27389038 65. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) and the British Society of Gynaecological Endoscopy. Management of Endometrial Hyperplasia: Green-top guideline No. 67. London: Royal College of Obstericians and Gynaecologists; 2015 [cited 2016 Aug 23]. Available from: https://www.rcog.org.uk/guidance/browse-all-guidance/green- top-guidelines/management-of-endometrial-hyperplasia-green-top- guideline-no-67/. 66. Sjögren LL, Mørch LS, Løkkegaard E. Hormone replacement therapy and the risk of endometrial cancer: A systematic review. Maturitas. 2016;91:25-35. DOI: 10.1016/j.maturitas.2016.05.013 PMID: 27451318 67. Edey KA, Rundle S, Hickey M. Hormone replacement therapy for women previously treated for endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2018;5(5). DOI: 10.1002/14651858.CD008830.pub3 PMID: 29763969 68. Morgan KN, Derby CA, Gleason CE. Cognitive Changes with Reproductive Aging, Perimenopause, and Menopause. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018;45(4):751-63. DOI: 10.1016/j.ogc.2018.07.011 PMID: 30401555 D12 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | januar – februar 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3512 69. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, et al. Use of postmenopausal hormone therapy and risk of Alzheimer’s disease in Finland: nationwide case-control study. BMJ. 2019;364:l665. DOI: 10.1136/bmj.l665 PMID: 30842086 70. Vinogradova Y, Dening T, Hippisley-Cox J, Taylor L, Moore M, Coupland C. Use of menopausal hormone therapy and risk of dementia: nested case-control studies using QResearch and CPRD databases. BMJ. 2021;374(2182):n2182. DOI: 10.1136/bmj.n2182 PMID: 34588168 71. Mintziori G, Lambrinoudaki I, Goulis DG, Ceausu I, Depypere H, Erel CT, et al. EMAS position statement: non-hormonal management of menopausal vasomotor symptoms. Maturitas. 2015;81(3):410-3. DOI: 10.1016/j.maturitas.2015.04.009 PMID: 25982505 72. Nonhormonal management of menopause-associated vasomotor symptoms: 2015 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2015;22(11):1155-72. DOI: 10.1097/ GME.0000000000000546 PMID: 26382310 73. Schmidt M, Arjomand-Wölkart K, Birkhäuser MH, Genazzani AR, Gruber DM, Huber J, et al. Consensus: soy isoflavones as a first-line approach to the treatment of menopausal vasomotor complaints. Gynecol Endocrinol. 2016;32(6):427-30. DOI: 10.3109/09513590.2016.1152240 PMID: 26943176 74. Goldstein KM, Coeytaux RR, Williams JW, Shepherd-Banigan M, Goode AP, McDuffie JR, et al. Nonpharmacologic Treatments for Menopause- Associated Vasomotor Symptoms. Washington (DC): Department of Veterans Affairs (US); 2016. 75. “The 2023 Nonhormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society” Advisory PanelThe 2023 nonhormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2023;30(6):573-90. DOI: 10.1097/GME.0000000000002200 PMID: 37252752 76. Cramer H, Peng W, Lauche R. Yoga for menopausal symptoms-A systematic review and meta-analysis. Maturitas. 2018;109:13-25. DOI: 10.1016/j.maturitas.2017.12.005 PMID: 29452777 77. Lederman S, Ottery FD, Cano A, Santoro N, Shapiro M, Stute P, et al. Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause (SKYLIGHT 1): a phase 3 randomised controlled study. Lancet. 2023;401(10382):1091-102. DOI: 10.1016/S0140- 6736(23)00085-5 PMID: 36924778 78. Stubbs C, Mattingly L, Crawford SA, Wickersham EA, Brockhaus JL, McCarthy LH. Do SSRIs and SNRIs reduce the frequency and/or severity of hot flashes in menopausal women. J Okla State Med Assoc. 2017;110(5):272-4. PMID: 28649145 79. Pinter B, Trojner Bregar A, Imamović Kumalić S. Slovenske smernice za rabo materničnega vložka. Zdrav Vestn. 2012;81(9):598-601. 80. Faculty of Sexual and Repoductive Healthcare. FSRH Clinical Guideline: Contraception for Women Aged over 40 Years (August 2017, amended July 2023). London: FSRH; 2015 [cited 2016 Aug 23]. Available from: https://www.fsrh.org/documents/fsrh-guidance-contraception-for- women-aged-over-40-years-2017. 81. World Health OrganizationMedical eligibility criteria for contraceptive use. 5th ed. Geneva: World Health Organization; 2015. 82. World Health Organization Department of Reproductive Health and Research (WHO/RHR) and Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health/Center for Communication Programs(CCP), Knowledge for Health Project. Family Planning: A Global Handbook for Providers (2018 update). Baltimore, Geneva: CCP and WHO; 2018. 83. Pinter B, Korošec S, Srnovršnik T. Slovenske smernice za rabo progestogenske oralne kontracepcije. Zdrav Vestn. 2012;81(5):355-62. 84. Pinter B, Korošec S, Srnovršnik T, Bizjak Ogrinc U. Smernice za rabo kombinirane hormonske kontracepcije. Zdrav Vestn. 2012;81(4):277-88. 85. Liu K, Case A, Cheung AP, Sierra S, AlAsiri S, Carranza-Mamane B, et al.; REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY AND INFERTILITY COMMITTEE. Advanced reproductive age and fertility. J Obstet Gynaecol Can. 2011;33(11):1165-75. DOI: 10.1016/S1701-2163(16)35087-3 PMID: 22082792 86. Seifer DB, Wang SF, Frankfurter D. Cumulative live birth rates with autologous oocytes plateau with fewer number of cycles for each year of age > 42. Reprod Biol Endocrinol. 2023;21(1):94. DOI: 10.1186/s12958- 023-01144-z PMID: 37872609 87. Reljič M, Lovrec VG. Predictive Factors for Live Birth in Autologous in Vitro Fertilization Cycles in Women Aged 40 Years and Older. Zdrav Varst. 2019;58(4):173-8. DOI: 10.2478/sjph-2019-0022 PMID: 31636725 88. Abusief ME, Missmer SA, Ginsburg ES, Weeks JC, Partridge AH. The effects of paclitaxel, dose density, and trastuzumab on treatment-related amenorrhea in premenopausal women with breast cancer. Cancer. 2010;116(4):791-8. DOI: 10.1002/cncr.24835 PMID: 20052714 89. Partridge A, Gelber S, Gelber RD, Castiglione-Gertsch M, Goldhirsch A, Winer E. Age of menopause among women who remain premenopausal following treatment for early breast cancer: long-term results from International Breast Cancer Study Group Trials V and VI. Eur J Cancer. 2007;43(11):1646-53. DOI: 10.1016/j.ejca.2007.04.006 PMID: 17512721 90. Peccatori FA, Pup LD, Salvagno F, Guido M, Sarno MA, Revelli A, et al. Fertility Preservation Methods in Breast Cancer. Breast Care (Basel). 2012;7(3):197-202. DOI: 10.1159/000339671 PMID: 22872792 91. Gerber B, von Minckwitz G, Stehle H, Reimer T, Felberbaum R, Maass N, et al.; German Breast Group Investigators. Effect of luteinizing hormone- releasing hormone agonist on ovarian function after modern adjuvant breast cancer chemotherapy: the GBG 37 ZORO study. J Clin Oncol. 2011;29(17):2334-41. DOI: 10.1200/JCO.2010.32.5704 PMID: 21537042 92. Munster PN, Moore AP, Ismail-Khan R, Cox CE, Lacevic M, Gross-King M, et al. Randomized trial using gonadotropin-releasing hormone agonist triptorelin for the preservation of ovarian function during (neo)adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol. 2012;30(5):533-8. DOI: 10.1200/JCO.2011.34.6890 PMID: 22231041 93. Del Mastro L, Boni L, Michelotti A, Gamucci T, Olmeo N, Gori S, et al. Effect of the gonadotropin-releasing hormone analogue triptorelin on the occurrence of chemotherapy-induced early menopause in premenopausal women with breast cancer: a randomized trial. JAMA. 2011;306(3):269-76. DOI: 10.1001/jama.2011.991 PMID: 21771987 94. Demeestere I, Brice P, Peccatori FA, Kentos A, Gaillard I, Zachee P, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist for the prevention of chemotherapy-induced ovarian failure in patients with lymphoma: 1-year follow-up of a prospective randomized trial. J Clin Oncol. 2013;31(7):903- 9. DOI: 10.1200/JCO.2012.42.8185 PMID: 23129737 95. Donnez J, Silber S, Andersen CY, Demeestere I, Piver P, Meirow D, et al. Children born after autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue. a review of 13 live births. Ann Med. 2011;43(6):437-50. DOI: 10.3109/07853890.2010.546807 PMID: 21226660