Radio! Oncol 1999; 33(5uppl 1): 5106-5111.
Predlog nove klasifikacije kožnih limfomov
Cutaneous lymphomas: proposal for new classification
Sergio Chimenti
Clinica Dermatológica, Universita degli Studi - L'Aquila, Italy
Povzetek: Dosedanje klasifikacije kožnih limfomov (npr. Kielska) so temeljile na njihovih histoloških značilnostih in niso razlikovale med primarnimi in sekundarnimi kožnimi limfami, zaradi česar imajo majhno praktično vrednost. Nova klasifikacija kožnih limfomov zato temelji na kombinaciji kliničnih, histoloških, imunohistokemičnih in genetskih kriterijev in daje smernice za zdravljenje vsakega posameznega bolnika. Limfome razvršča najprej na T- in B-celične, nato pa glede na potek in prognozo na indolentno, intermedi-amo, aggresivno ter provizorično skupino. Ključne besede: limfam - klasifikacija; kožne novotvorbe
Abstract: The currently used classifications ofcutaneous lymphomas, such as that ofKiel, are based on their histologic characteristics, not distinguishing between primary and secondary cutaneous lypmphomas. Therefore, their practical value is limited. The new classification combines clinical, histologic, immunohisto-chemical and genetic criteria which instruct the treatment ofthe individual patient. Lymphomas are divided into T and B-cell types, and to the respect of their evolution and prognosis the indolent, intermediate, aggressive and provisory group are defined. Key words: lymphoma - classification; skin neoplasms
Uvod
Primarni kožni limfomi so raznovrstna skupina T in B-celičnih limfomov, ki se med seboj močno razlikujejo po klinični sliki, histološkem izvidu, imunofenotipu in prognozi. Včasih niso razlikovali med primarnimi in sekundarnimi limfomi, pač pa so jih delili glede na histološke značilnosti, enako kot ne-Hod-gkinove limfome bezgavk po posodobljeni Kielski klasifikaciji', Working Formulation2 ali novejši klasifikaciji REAL. Novejše študije pa
Naslov avtorja: Prof. Sergio Chimenti, M.D., Ph.D., Dipartimento S.T.B., Via Vctorio/Loc. Coppito 2, 167100 L'Aquila, Italia. Tei: 0862/433558-778213; Fax: 0862/433433; E-mail: chimentiCOunivaq.it
so pokazale, da se primarni kožni limfomi po klinični in histološki sliki, poteku in prognozi razlikujejo od primarnih limfomov bezgavk istega histološkega podtipa, ki prizadenejo kožo sekundarno.3-5 Poleg tega so dokazali razlike v prisotnosti translokacij, ekspresivnosti onkogenov, identifikaciji virusnih zaporedij in adhezijskih molekul, kar vse kaže, da so kožni limfomi klinično in biološko posebna skupina.6 Dosedanje klasifikacije imajo majhno izrazno vrednost pri kožnih limfomih, poleg tega pa teh limfomov ne moremo pravilno razvrščati le po histoloških kriterijih. Nekatere oblike kožnega limfoma velikih celic, ki se klinično obnašajo malo agresivno, ne moremo uvrstiti v isto skupino kot visoko ma-
Chimenii S / Predlog nove klnsifikncije kožnih limfomov
S107
ligne limfome. Zato sedanjih klasifikacij ne-Hodgkinovih limfomov bezgavk ne moremo uporabiti tudi za kožne limfome.
Študijska skupina za kožne limfome pri Evropski organizaciji za raziskovanje in zdravljenje raka (EORTC) je pred kratkim predlagala novo klasifikacijo primarnih kožnih limfomov, ki temelji na kombinaciji kliničnih, histoloških, imunohistokemičnih in genetskih kriterijev. Klasifikacija je predvsem klinično uporabna, saj ponuja smernice za pravilno zdravljenje vsakega bolnika (Tabela 1).7 Primarni kožni limfomi so definirani kot ne-Hodgkinovi limfomi, ki se kažejo s spremembami na koži, brez znakov bolezni v drugih organih v trenutku postavitve diagnoze in v naslednjih šestih mesecih po skrbno opravljeni določitvi stadija. Klasifikacija EORTC ne vključuje limfomov, ki prizadenejo kožo sekundarno, in tistih, ki nastanejo pri bolnikih z oslabljenim imunskim mehanizmom. Za razliko od Kielske in predhodnih klasifikacij, ki razvrščajo limfome na podlagi histološkega podtipa, klasifikacija EORTC definira različne skupine z natančno definiranimi ldi-ničnimi in histološkimi značilnostmi, ki predstavljajo klinični potek, odgovor na terapijo in pričakovano prognozo. Zaradi tega klasifikacija EORTC deli limfome glede na klinično obnašanje na indolentne, intermediarne in agresivne. Poleg tega klasifikacija upošteva tudi nekatere »provizorične skupine«, ki predstavljajo skupino kožnih limfomov z značilnimi histološkimi lastnostmi (morfologija, histološki vzorec, imunofenotip), vendar s slabo definirano klinično sliko (Tabela 1).
Fungoidna mikoza (FM) je najpogostejša oblika primarnega kožnega limfoma. V začetku se klinično kaže z makulami, ki se pozneje razvijejo v plake in tumorje.8 Klinične oblike (verrucosa, palmoplantare, poikilodermi-ca, dishydrotica, hipopigmentata, bulosa in pilotropica) so klinično in histološko podobne klasični FM. Histološko jo potrdimo s prisotnostjo neoplastičnega infiltrata, ki ga sestavljajo majhni in/ali srednje veliki limfociti T s
cerebriformnim jedrom. Limfociti so razporejeni trakasto v zgornjem delu dermisa in težijo k epidermotropizmu.9 Neoplastični limfociti imajo samo en imunofenotip CD3+, CD4+, CD45RO+, CD8- in CD30-, v redkih primerih imajo celice fenotip T zaviralk.10 Po klasifikaciji EORTC je FM uvrščena v indo-lentno skupino limfomov, t.j. skupino z nea-gresivnim kliničnim potekom. Napredovanje limfoma je zelo počasno in le poredko ga lahko v napredovalih stadijih spremlja prizadetost bezgavk in notranjih organov. Petletno preživetje bolnikov s FM je 97%. FM lahko napreduje v smeri limfoma T velikih celic CD30+ ali CD30-, s čimer se prognoza poslabša.11
FM, povezana s folikularno mucinozo, ki so jo včasih obravnavali kot obliko FM, predstavlja danes posebno skupino zaradi drugačnega napredovanja in slabše prognoze. Klinično se kaže s papulami in/ali tumorji, ki so pogosto povezani z močnim srbenjem in bakterijskimi superinfekcijami. Lokalizirana je predvsem na vratu in lasišču, kjer pogosto povzroči kvadrat sekundarne alopecije. Histološko opazimo infiltrate ob adneksih in žilah z opaznim folikulotropizmom. Imunofeno-tipska slika je nadrejena klasični FM.7'8'*12
Med neagresivnimi T-celičnimi limfomi se pagetoidna retikuloza kaže z makulami in hi-perkeratotičnimi plaki, ki prizadenejo samo okončine, histološko pa gre za proliferacijo neoplastičnih intraepidermalnih T-limfocitov. Čeprav v literaturi opisujejo dve obliki page-toidne retikuloze, lokalizirano tipa Woringer-Kolopp in generalizirano tipa Kotron-Goo-dman, je izraz pagetoidna retikuloza primeren le za prvo. Ta oblika ima dobro prognozo, medtem ko se generalizirana oblika klinično obnaša kot FM.
Primarne kožne limfoproliferativne motnje CD30+ predstavljajo spekter prizadetosti, ki jih razmejujejo na eni strani limfomi z velikimi T-celicami CD30+, na drugi pa limfomato-idna papuloza in obsegajo mejne primere, ki kažejo neujemanje med kliničnimi in histo-
Rndiol Oncol 1999; 33(Siippl 1): S106-S11I
S108
Chimenti S / Predlog nove klasifikacije kožnih limfomov
Tabela l. EORTC klasifikacija primitivnih kožnih limfomov Table 1. EORTC classification of primitive citaneous lymphomas
T-celični limfomi Indolentni
-	Fungoidna mikoza
-	Fungoidna mikoza s folikularno mucinozo
-	Pagetoidna retikuloza
-	Limfom velikih T limfocitov CD30+
anaplastični
immunoblastni
pleomorfni
-	Limfornatoidna papuloza Agresivni
Sezaryjev sindrom Limforn z velikimi celicami T CD30-immunoblastni pleomorfni Provizorična skupina Postarana granulomatozna koža Pleomorfni limfom z majhnimi/srednjimi celicami Podkožni T celični limfom panikulitičnega tipa
B-celični limfomi Indolentni
Centrofolikularni limfom Imunocitom (mejni B celični limfom)
lntermediarni
Limfom B velikih celic spodnje okončine
Provizorična skupina lntravaskularni limfom B velikih celic Plazmocitom
loškmi značilnostmi. Limfomi velikih T-celic CD30+ se kažejo z nodularnimi in/ali tumor-skimi spremembami, ki so solitarne ali lokali-zirane, brez kliničnih znakov ali anamnestičnih podatkov o FM, limfomatoidne papu-loze ali druge oblike kožnega limfoma. Histološko opažamo difuzen neepidermotropni infiltrat velikih neoplastičnih T limfocitov, katerih morfologija je v večini primerov anapla-stična, lahko pa je tudi pleomorfna ali imuno-blastna. Imunofenotipski vzorec označuje ekspresija antigena CD30 na več kot 75% tu-morskih celic, ki imajo le fenotip CD4+ brez antigenov pan-T (CD2, CD3, CD5). Primarni kožni limfomi z velikimi T-celicami CD30+ imajo zelo ugodno prognozo s petletnim preživetjem 90%, za razliko od ustreznih primarnih oblik v bezgavkah. Nimajo pa tako ugodnega kliničnega poteka oblike, ki se razvijejo iz nekega drugega primarnega kožnega limfoma, ki ima agresivnejši potek.3,7,14
Za limfomatoidno papulozo je značilno pojavljanje papuloznih in/ali nodularnih spre-
memb, ki se ponavljajo. Razvijajo se nekro-tično-hemoragično in se spontano resorbirajo v 3 do 6 tednih. Pri histološki obliki »varianta A« se pojavlja reaktivni neepidermotropni infiltrat, ki ga sestavljajo majhni limfociti, histi-ociti, nevtrofilci in eozinofilci z velikimi večje-drnimi celicami ali celicami tipa Reed-Ster-nberg CD30+. »Varianta B« pa je histološko in imunohistokemično podobna klasični FM z epidermotropnim infiltratom, ki ga sestavljajo atipični elementi majhnih in/ali srednje velikih dimenzij s cerebriformnim jedrom. »Tip C« histološko spominja na limfom velikih celic CD30+ z monomorfno populacijo neopla-stičnih celic s tem antigenom. Petletno preživetje bolnikov z limfomatoidno papulo-zo je 100%, čeprav se v 10 do 20% lahko razvije v drugo obliko kožnega limfoma, praviloma v FM, limfom CD30+ ali Hodgkinovo bole-zen.3/i4/" s
Sezaryjev sindrom (SS), vključen med oblike kožnega T-celičnega limfoma, ima agresiven klinični potek, v anamnezi pa zasledimo
Radiol Onco/ 1999; 33(Suppl 1): S106-S111.
Chimcnfi S / Predlog nove klasifikacije kožnih linifomov
S109
trias eritrodermija, generalizirana limfadeno-patija in prisotnost neoplastičnih celic v koži, bezgavkah in periferni krvi. Spremljajo ga lahko tudi alopecija, onihodistrofija, palrno-plantarna hiperkeratoza in močno srbenje. Četudi kaže histološke in imunohistokemične značilnosti FM, je lahko neoplastični infiltrat bolj monomorfen in ne kaže epidermotropi-zma. Diagnostični kriteriji za SS .še vedno niso enotni: čeprav nekateri avtorji menijo, da je prisotnost najmanj 1000 neoplastičnih celic na mm3 ustrezen parameter, se zdita trenutno najpomembnejša kriterija kloniranost ne-oplastičnih T celic in značilno povišano razmerje CD4/CD8 (>10) v periferni krviA16-17 Limfomi velikih celic CD3O- za razliko od tistih z antigenom CD3O hitro napredujejo in imajo slabo prognozo. Kažejo se z nodularno-tumorskimi spremembami, ki se hitro razširijo na vso površino kože. Po definiciji ne smejo biti povezani ali se razviti iz FM, histološko pa jih označuje infiltrat, ki ga sestavljajo predvsem velike celice T CD4+ pleomorfne oblike s cerebriformnim jedrom in imunoblasti. Prisotnost več kot 30% atipičnih limfocitov velikih dimenzij je razlikovalni kriterij nasproti pleomorfnim limfomom CD3O- majhnih in/ali srednjih dimenzij, ki so samostojna bolezen in so uvrščeni v provizorično skupino s slabo prognozo.18-19
V provizorično skupino uvrščajo tudi postarano granulomatozno kožo, redko obliko limfoma, za katero je značilen počasen razvoj eritematoznih sprememb. Te so lokalizirane v pazdušnih in dimeljskih pregibih, postopno pa postajajo viseče in dajejo videz zbrazdane in drobno luščeče površine. Histološko najdemo v dermisu in subkutisu značilne granulome, ki jih sestavljajo večjedrne celice velikanke ki imajo v citoplazmi elastično tkivo. Imu-nofenotipski vzorec neoplastičnega infiltrata je analogen tistemu pri FM, prognoza pa je, sodeč po sicer majhnem številu opisanih primerov v literaturi, vedno ugodna.20
Posebno skupino tvori podkožni T-celični limfom, ki ga v Evropi opisujejo precej redko,
pogosteje pa v ZDA. Ta se kaže z nodularnimi spremembami ali plaki v nivoju podkožnega tkiva zlasti po spodnjih okončinah. Neoplastični infiltrat je sestavljen iz pleornorfnih limfocitov fenotipa T pomagalk ali T zaviralk majhnih, srednjih ali velikih dimenzij in ma-krofagov. Klinični potek je agresiven, še zlasti če ga spremlja hemofagocitni sindrom.21
Centrofolikularni limfomi B predstavljajo limfome primitivnih kožnih B limfocitov, ki jih klinično srečujemo najpogosteje (Tabela l). Kažejo se s papulami, plaki in/ali noduli, ki se pojavljajo samo na glavi, vratu ali trupu. Klinično napredovanje je počasno in redko zajamejo izvenkožne predele. Histološko zasledimo neoplastični infiltrat, ki ga sestavljajo centrociti, centroblasti in reaktivni T limfociti v različnem odstotku, odvisnem od stadija preučevane spremembe. Na neoplastičnih celicah najdemo označevalce, ki so vezani na B limfocite (CD19, CD2O, CD22, CD79a) in imajo monoklonsko razporeditev genov za imu-noglobuline. Za razliko od oblike, ki se pojavlja v bezgavkah, limfomi B s centrofolilkurani-mi primitivnimi kožnimi celicami nimajo pro-teina t, 14;18 redko pa najdemo protein bcl-2. Pet- letno preživetje bolnikov s centrofoliku-larnim limfomom je 97%.22'23
Cenrofolikularni limfomi, ki se pri starejših bolnikih kažejo z nodularnimi in/ali tu-morskimi spremembami rdečkaste ali modrikaste barve na predelih spodnjih okončin, predstavljajo samostojno skupino. Na histološkem nivoju prevladujejo veliki limfociti B, centrociti in imunoblasti, prognoza pa je slabša kot pri tistith, pri katerih so spremembe po glavi in trupu.24
Primarni kožni imunocitomi, ki jih imenujejo tudi limfome B mejnega področja, se kažejo s posameznimi ali številnimi nodulo tumorskimi spremembami, ki se pojavljajo le na okončinah. Sestavljajo jih celice B-monoci-toidi, lirnfoplazmocitoidi, plazmatke, mali neoplastični B limfociti in T reaktivne celice. Eti-opatogenetsko včasih te limfome povezujejo z okužbo z Borelijo burgdorferi. Praviloma se
Radiol Oiicol '1999; 33(Suppl 1): S106-S1U
S110
Chimenti S / Predlog nove klasifikncije kožnih limfomov
klinično razvijajo počasi, prognoza pa je zelo ugodna.5
Intravaskularni B limfomi in plazmocitomi sestavljajo provizorično skupino v skupini primarnih kožnih B limfomov in jih le redko srečamo v literaturi.
B-celični intravaskularni limfomi imajo v histološki sliki skupke neoplastičnih B limfocitov v razširjenih žilah usnjice in podkožja. Kažejo se s prizadetostjo centralnega živčnega sistema in kože, prognoza pa je slaba.25
Plazmocitom kože je zelo redek in predstavlja 4% ekstramedularnih plazmocitomov. Lezije so sestavljene iz bogatega infiltrata zrelih plazmatk, na katerih najdemo citoplazem-ske monoklonske imunoglobuline in antigen CD3S.26
Skratka, EORTC klasifikacija ima precejšnjo praktično vrednost, saj daje možnosti pravilnega pristopa k zdravljenju primitivnih kožnih limfomov, bolniku pa prihrani nepotrebne agresivne postopke.
Zahvala
Zahvaljujemo se Bojanu Popoviču, dr. med., Klinični center Ljubljana, Dermatove-nerološka klinika za prevod prispevka v Slovenščino.
Literatura
1.	Stansfeld AG, Diebold J, Kapanci Y et al. Updated Kiel classification for lymphomas. Lancet 1998; 1: 292.
2.	Non-Hodgkin's lymphoma pathologic classification project. National Cancer Institute sponsored study of classification of non-Hodgkin's lymphomas: summary and description of a Working Formulation for clinical usage. Cancer 1982; 49: 2112.
3.	Beljaards RC, Kaudewitz P, Berti E et al. Primary
cutaneous CD30-positive large cell lymphoma: definition of a new type of cutaneous lymphoma
with a favorable prognosis. A European multicen-tric study on 47 cases. Cancer 1993; 71: 2097.
4.	Willemze R, Meijer CJLM, Scheffer E et al. Diffuse large cell lymphomas of follicular center cell origin presenting in the skin. A clinicopathologic and immunologic study of 16 patients. Am J Pathol 1987; 126: 325.
5.	Rijlaarsdam JU, Van der Putte SCJ, Berti E et al. Cutaneous immunocytomas: a clinicopathologic study of 26 cases. Hislopatlwlogy 1993; 23: 117.
6.	Willemze R, Beljaards RC, Meijer CJLM. Classification of primary cutaneous T-cell lymphoma. Hi-slopatliology 1994; 24: 405.
7.	Willemze R, Kerl H, Sterry W et al. EORTC Classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the cutaneous lymphoma study group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood 1997; 90: 354.
8.	Chimenti S, Fargnoli MC, Peris K. La micosi fun-goide. Dalla clinica alla biologia molecolare. G Ital Dermatol Venereol 1997; 132: 413.
9.	Smoller Br, Bishop K, Glusac E, Warnke R. Reassessment of histologic parameters in the diagnosis of mycosis fungoides. Am J Surg Pathol 1995; 19: 1423.
10.	Ralfkiaer E. Irnrnunohistochemical markers for the diagnosis of mycosis fungoides. Semin Diagnost Pathol 1991; 8: 62.
11.	Cerroni L, Rieger E, l-!Vdl S, Kerl H. Clinicopathologic and immunologic features associated with transformation of mycosis fungoides to large-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 1992; 16: 543.
12.	Nickoloff BJ, Wood C. Benign idiopathic versus mycosis fungoides-associated follicular mucinosis. Pediatr Dermatol 1985; 2: 201.
13.	Mielke V, Wolff HH, Winzer M, Sterry W. Localized and disseminated pagetoid reticulosis. Arch Dermatol 1989; 125: 402.
14.	Willemze R, Beljaards RC. The spectrum of primary cutaneous CD30 (Ki-1) positive lymphoproli-ferative disorders. A proposal for classification and guidelines for management and treatment. J Am Acad Dermatol 1993; 28: 973.
15.	MacCaulay WL. Lymphomatoid papulosis. A continuing self-healing eruption, clinically benign-hi-stologically malignant. Arch Dermalol 1968; 97: 23.
16.	Sezary A. Bouvrain Y. Erythrodermie avec presence de cellules monstrueuses dans le derme et dans le sang circulant. Bull Soc Fr Dermatol Sypli 1983; 45: 254.
Radio! Oncol 1999; 33(Suppl 1): S106-5111.
Otimenti S / Predlog nove klasifikacije kožnih lintfomov
S111
17.	Willemze R, van Vloten WA, Hermans J, Darnste-eg WJM, Meijer CJLM. Diagnostic criteria in Sezary's syndrome. A multiparameter study of peripheral blood lymphocytes in 32 patients with erythroderma. J Invest Dermatol 1983; 81: 392.
18.	Beljaards RC, Meijer CJLM, van der Putte SCJ et al. Primary cutaneous T-cell lymphomas. Clinicopa-thologic features and prognostic parameters of 35 cases of mycosis fungoides other than mycosis fungoides and CD30-positive large cell lymphoma. J Pathol 1994; 172: 53.
19.	Friedmann D, Wechsler J, Delfau Mh et al. Primary cutaneous pleomorphic small T-cell lymphoma. Arch Dermatol 1995; 131: 1009.
20.	LeBoit PE. Granulomatous slack skin. Dermatol Clin 1994; 12: 375.
21.	Gonzales CL, Medeiros LJ, Braziel RM, Jaffe ES. T-cell lymphoma involving subcutaneous tissue. A clinicopathologic entity commonly associated with hemophagocytic syndrome. Am J Surg Pathol 199; 5: 17.
22.	Santucci M, Pimpinelli N, Arganini L. Primary cutaneous B-cell lymphoma: a unique type of low-grade lymphoma: clinicopathologic and immunologic study of 83 cases. Cancer 1991; 67: 2311.
23.	Cerroni L, Volkenandt M, Rieger E, Soyer P, Kerl H. bcl-2 protein expression and correlation with the interchromosomal 14;18 translocation in cutaneous lymphomas and pseudolymphomas. J Invest Dermatol 1994; 102: 231.
24.	Vermeer MH, Geelen FAMJ, van Haselen CW et al. Primary cutaneous large B-cell lymphomas of the legs. A distinct type of cutaneous B-cell lymphoma with an intermediate prognosis. Arch Dermatol 1996; 132: 1304.
25.	Perniciaro C, Winkelmann RK, DaoudMS, Su WPD. Malignant angioendotheliomatosis is an angiotro-pic intravascular lymphoma. Am J Dermatopathol 1995; 17: 242.
26.	Chang Yt, Wong CK. Primary cutaneous plasmoc-ytornas: Clin Exp Dermatol 1994; 19: 177.
Radiol Oncol 1999; 33(Suppl 1): S106-S111.