14. DAN INTERNISTI ČNE ONKOLOGIJE Celi čne tar če v dobi personalizirane medicine Onkološki inštitut Ljubljana 30. november 2018 Strokovni odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. dr. Simona Borštnar, dr.med. doc. dr. Erika Matos, dr.med. Organizacijski odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. dr. Tanja Južnič -Šetina, dr.med. asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. doc. dr. Cvetka Grašič -Kuhar, dr.med. dr. Simona Borštnar, dr.med. dr. Breda Škrbinc, dr.med. mag. Zvezdana Hlebanja, dr.med. prof. dr. Barbara Jezeršek-Novaković , dr.med. prof. dr. Tanja Č ufer, dr.med. doc. dr. Erik Škof, dr.med. doc. dr. Boštjan Šeruga, dr.med. doc. dr. Erika Matos, dr.med. prof. dr. Branko Zakotnik, dr.med. Marko Boc, dr.med. ga. Lidija Kristan Urednika zbornika: Marko Boc, dr.med. doc. dr. Erika Matos, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistič no onkologijo Katedra za onkologijo Ljubljana, november 2018 VSEBINA: Program sreč anja .....................................................................................................................................4 Novaković S.: Metode molekularne diagnostike za določ anje prognostič nih in dejavnikov odziva na zdravljenje s protitumorskimi zdravili………………………………………………………………………………. 5 Č ufer T.: Tarč ne genomske spremembe pri raku pljuč …………………… ........................................................20 Č ufer T., Janžič U.: Klinič ni primer 1 ……………………………………………….. ........................................................34 Č ufer T., Mrak L.: Klinič ni primer 2………………………………………………... ........................................................40 Škrbinc B, Č akš M, Pernek M.: VEGFR signalna pot pri raku ledvic….……………………………………. .......................................46 Škrbinc B., Č akš M, Pernek M.: Klinič ni primer. ….. ..............................................................................................................................60 Plenary Lecture, Steven vanLaere, Belgija: Role of CTCs for early cancer detection and prediction of late relapse in cancer…………………... .74 Ocvirk J.: EGFR, Ras, Raf signalna pot pri kolorektalnem raku………………………………………………...87 Ocvirk J., Fokter-Dovnik N.: Klinič ni primer 1…. ............................................................................................................................100 Ocvirk J., Ignjatović M.: Klinič ni primer 2…. ............................................................................................................................108 Borštnar S., Matos E., Azarija J.: Signalne poti pri hormonsko odzivnem HER2 negativnem raku dojke…..………………………... 115 Borštnar S., Matos E., Cankar K., Dobovišek L.: Predstavitev primera 1........................................................................................................................128 Borštnar S., Matos E., Kovač A.: Predstavitev primera 2........................................................................................................................135 Jezeršek-Novaković B.: Signaliziranje preko B-celič nega receptorja………………………………………………………... 143 Jezeršek-Novaković B., Boltežar L.: Klinič ni primer 1…. ...........................................................................................................................154 Jezeršek-Novaković B., Rugelj U.: Klinič ni primer 2…. ...........................................................................................................................158 Jezeršek-Novaković B., Zupanč ič T.: Klinič ni primer 3…. ............................................................................................................................161 Šeruga B., Ivanovič M.: Opredelitev ESMO MCBS vrednosti za obravnavana zdravila…………………………...……....... 165 PROGRAM SREČ ANJA: PETEK, 30.11.2018 09.00-08.15 POZDRAV IN UVOD Moderator: prof. dr. Branko Zakotnik, dr.med. 09.15-09.45 Novaković S.: Metode molekularne diagnostike za določ anje prognostič nih in dejavnikov odziva na zdravljenje s protitumorskimi zdravili 09.45-10.30 Č ufer T., Janžič U., Mrak L.: Tarč ne genomske spremembe pri raku pljuč 10.30-11.15 Škrbinc B., Č akš M., Pernek M.: VEGFR signalna pot pri raku ledvic 11.15-11.45 SATELITNO PREDAVANJE (ASTRA ZENECA) 11.45-12.15 ODMOR S KAVO Moderator: doc. dr. Cvetka Grašič -Kuhar, dr.med. 12.15-13.00 Plenary Lecture: vanLaere Steven, Belgija: Role of CTCs for early cancer detection and prediction of late relapse in cancer 13.00-13.20 SATELITNO PREDAVANJE (MSD) Moderator: asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. 13.20-14.05 Ocvirk J., Fokter-Dovnik N., Ignjatović M.: EGFR, Ras, Raf signalna pot pri kolorektalnem raku 14.05-14.25 SATELITNO PREDAVANJE (ROCHE) 14.25-15.15 ODMOR ZA KOSILO 15.15-15.35 SATELITNO PREDAVANJE (ELI LILY) Moderator: doc. dr. Erika Matos, dr.med. 15.35-16.20 Borštnar S., Matos E., Azarija J., Kovač A., Cankar K., Dobovišek L.: Signalne poti pri hormonsko odvisnem HER2 negativnem raku dojke 16.20-17.05 Jezeršek-Novaković B., Boltežar L., Rugelj U., Zupanč ič T.: Signaliziranje preko B-celič nega receptorja 17.05-17.30 Šeruga B., Ivanovič M.: Opredelitev ESMO MCBS vrednosti za obravnavana zdravila 17.30 ZAKLJUČ EK 17.30-17.40 ODMOR 17.40 SKUPŠČ INA SEKCIJE ZA INTERNISTIČ NO ONKOLOGIJO MEHANIZMI POPRAVLJANJA POŠKODB NA DNA Srdjan Novaković Metode molekularne diagnostike za določanje prognostičnih in napovednih dejavnikov za zdravljenje s protitumornimi zdravili 1. Ocena tveganja, da oseba zboli za rakom 3. Prognoza bolezni 4. Napoved odgovora na zdravljenje 5. Napoved presnavljanja zdravil 6. Spremljanje odgovora na zdravljenje 7. Zgodnje odkrivanje ponovitve bolezni VLOGA MOLEKULARNE DIAGNOSTIKE V ONKOLOGIJI 2. Diferencialna diagnoza 5(180) • Sindrom dednega rak dojk in/ali jajčnikov • Sindrom Lynch (HNPCC) • Družinska adenomatozna polipoza (FAP) • Dedna oblika melanoma • Sindrom Li-Fraumeni • Sindrom Peutz-Jeghers • Sindrom Von Hippel-Lindau (VHL) • Sindrom Cowden • Dedni difuzni rak želodca (HDGC ) 1. Ocena tveganja, da oseba zboli za rakom • Razlikovanje med malignimi in benignimi tumorji • Določanje izvora celic • Subklasifikacija tumorjev nastalih iz istega tkiva S. NOVAKOVIC 2. Diferencialna diagnoza 6(180) Opredelitev bolj agresivnih podtipov malignih tumorjev in pravilna izbira zdravljenja. Izražanje posameznih genov ali mutacij v posameznih genih PRIMER: aktivacijske mutacije v FLT3; bolniki z akutno mieloično levkemijo (AML) in aktivacijskimi mutacijami v FLT3 imajo slabšo prognozo kot tisti brez mutacij v FLT3. 3. Prognoza bolezni FLT3-ITD + FLT3-ITD - Cauchy et al. Cell Reports, 2015 Wagner et al. Haematologica, 2011 Genski paneli • MammaPrint - panel izražanja 70 genov, ki pri bolnicah z rakom dojk napoveduje tiste, pri katerih lahko pride do metastaziranja v 5 letih od diagnoze. • Oncotype – panel izražanja 21 genov pri raku dojk, na osnovi katerega se izračuna verjetnost nastanka oddaljenih metastaz v 10 letih (Recurrence Score – RS od 0-100). Bolnice so razdeljene v tri skupine: nizka verjetnost (RS<18), srednja (RS 18– 30) in visoka verjetnost (RS>30). 3. Prognoza bolezni 7(180) Strukturne spremembe kot sta kromosomska in mikrosatelitna nestabilnost 3. Prognoza bolezni • Nedrobnocelični rak pljuč – EGFR mutacije (gefitinib, erlotinib) – ALK fuzije (krizotinib) • Rak dojke – duplikacije ERBB-2 (trastuzumab, lapatinib) • Rak debelega črevesa in danke – RAS mutacije (cetuksimab, panitumumab) • Melanom – BRAF mutacije (vemurafenib) 4. Napoved odgovora na zdravljenje 8(180) • Metabolizem zdravil je odvisen od genetske zasnove posameznika. Metabolizem faze I večine zdravil poteka z delovanjem sistema citokrom P450. • Za izločanje citostatikov so večinoma odgovorni CYP1A, CYP2B, CYP2C in CYP3A. • Obstajajo tudi necitokromski encimi in reakcije. Primer necitokromske reakcije: – Osebe s polimorfizmom UGT1A1*28 (v genu UDP glukuronoziltransferaze) metabolizirajo irinotekan počasneje, kar lahko povzroči hude stranske učinke. 5. Napoved presnavljanja zdravil Relling et al. Nature Reviews, 2001 Maligne celice lahko razvijejo rezistenco za zdravila. Eden od mehanizmov razvoja rezistence je nabiranje novih mutacij. – Aktivacijske mutacije v himernem genu Bcr-Abl povzročijo nastanek rezistence na imatinib. Njihova frekvenca je visoka – odkrite so pri približno 50% bolnikov s kronično mieloično levkemijo in rezistenco na imatinib. 6. Spremljanje odgovora na zdravljenje 9(180) Za sledenje minimalnega ostanka bolezni (MRD) npr. pri hematoloških rakih. 7. Zgodnje odkrivanje ponovitve bolezni Hourigan et al. Nat Rev Clin Oncol, 2013 Materiali in metode na Oddelku za molekularno diagnostiko Vrste materiala • Polna venska kri • V formalinu fiksirano in v parafin vključeno tkivo - FFPE • Sveže, zmrznjeno tkivo • Punktati izlivov, kostnega mozga • Aspiracijske biopsije s tanko iglo 10(180) Tekonč inske biopsije o krožeče tumorske celice, o prosta DNA o eksosomi Materiali in metode na Oddelku za molekularno diagnostiko Metode • PCR, Q-PCR • Metoda hkratnega pomnoževanja od ligacije odvisnih sond – MLPA • Neposredno sekvenciranje • Sekvenciranje naslednje generacije - NGS 11(180) Možnosti uporabe sekvenciranja naslednje generacije - NGS • tarčno sekvenciranje - določanje sprememb na znanih, dobro opredeljenih fragmentih • sekvenciranje celotnih eksomov (vseh kodirajočih regij v genomu) • sekvenciranje transkriptoma (mRNA) • sekvenciranje celotnega genoma S. NOVAKOVIĆ NGS Prednosti o obsežno paralelno sekvenciranje iz relativno majhnih vzorcev (majhnih koncentracij DNA ali RNA) o istočasno določanje sprememb v številnih genih v večjem številu vzorcev, o večja občutljivost metode o poleg določanja nukleotidnih sprememb tipa SNV in MNV (single and multiple nucleotide variants) omogoča tudi določanje krajših in daljših delecij in insercij ter razlik v številu kopij genov v posameznih vzorcih o na količino pridobljenih informacij mnogo cenejša in hitrejša metoda o možnost ponovne analize podatkov Slabosti Kompleksnost izvedbe celotnega postopka o nestandardizirani postopki o zahtevna analiza in interpretacija Pred uporabo v rutinski diagnostiki je potrebna skrbna validacija metode ter preverjanje rezultatov v medlaboratorijskih kontrolnih shemah. Na tržišču so tudi sintetski standardi ali standardizirane celične linije, ki omogočajo validacijo NGS za diagnostiko. 12(180) Kakšne spremembe na DNA lahko zaznamo z NGS? Spremembe znotraj enega gena o Sprememba posameznega nukleotida (Single Nucleotide Polymorphisms SNPs) o Indel Manjše delecije in/ali insercije (1-50 nukleotidov) o Variacije števila kopij posameznih genov ali njihovih delov (Copy Number Variations CNV) Velike delecije ali insercije (>100 nukleotidov) 13(180) Medgenske spremembe o Fuzije strukturnih delov genov in nastanek himernih proteinov Rezultat večine fuzij med različnimi geni znotraj istega ali dveh različnih kromosomov so himerni geni oz. himerni proteini. V tovrstnih fuzijah najpogosteje sodelujejo geni iz dveh skupin – tisti, ki nosijo zapis za tirozinske kinaze ali za transkripcijske faktorje. o Fuzije, ki spremenijo regulacijo izražanja normalnih genov Fuzija regulatornih regij (kot so promotorske regije in ojačevalna zaporedja) s kodirajočimi regijami protoonkogenov. N Engl J Med 2008 Druge spremembe, ki jih lahko opredelimo z molekularno diagnostiko o MSI (microsatellite instability) - Mikrosatelitska nestabilnost o TMB (tumor mutation burden) – število mutacij v tumorju o Metilacijski status 14(180) Paneli genov glede na vrsto raka rak dojk rak jajč nikov rak debelega č revesa in danke melanom NSCLC GIST AKT1 AKT1 AKT1 AKT3 ACTN4 KIT ALK ARID1A ALK BAP1 AKT1 PDGFRA ARID1A ATR APC BRAF AKT2 ATM BRCA1 ATM BRCA2 ALK ATR BRCA2 BMPR1A CCND1 ARAF BRCA1 BRIP1 BRAF CDK4 AXL BRCA2 EPCAM EGFR ERBB4 BCL2L11 CDKN2A MAP2K4 EP300 GNA11 BRAF CDK6 MLH1 EPCAM GNAQ CCND2 CHEK2 MSH2 ERBB2 JAK1 CREBBP ERBB2 MSH6 ERBB3 KIT CRKL ERBB3 NOTCH3 FBXW7 MAP2K1 DDR2 ESR1 PMS2 HRAS MAP2K2 EGFR FGFR1 PTEN IGF2 MDM4 EP300 FGFR2 RAD51C KDR NRAS ERBB2 KDR RAD51D KRAS RAC1 ERBB3 MAP3K1 STK11 MLH1 RAF1 ERBB4 NF2 MSH2 IGF1R NOTCH1 MSH6 KEAP1 NOTCH2 MUTYH MAP2K1 NTRK3 NOTCH1 MET PALB2 NRAS NFE2L2 PIK3CA PIK3CA NRG1 PTEN PMS2 NTRK1 STK11 PTEN PIK3R2 TP53 SMAD4 POLD1 STK11 POLE TP53 PRKCI RET ROS1 SMARCA4 STK11 15(180) Rak debelega črevesa in danke gen klinič ni pomen unč inkovina smernice/PMID in drugo APC diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelnes Genetic/Familial High- Risk Assessment: Colorectal BMPR1A diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelnes Genetic/Familial High- Risk Assessment: Colorectal BRAF napoved odgovora na zdravljenje encorafenib + cetuximab občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 28363909 BRAF napoved odgovora na zdravljenje dabrafenib + trametinib občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 26664139/26392102 EPCAM diagnostičen NCCN Guidelnes Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal ERBB2 napoved odgovora na zdravljenje trastuzumab /pertuzumab občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje ASCO-GI 2017 #676 ERBB2 napoved odgovora na zdravljenje trastuzumab /lapatinib občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 27108243 KRAS napoved odgovora na zdravljenje cetuximab /panitumumab neobčutljiv - verjetno ne odgovori na zdravljenje NCCN Guidelines MLH1 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelnes Genetic/Familial High- Risk Assessment: Colorectal MSH2 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelnes Genetic/Familial High- Risk Assessment: Colorectal MSH6 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelnes Genetic/Familial High- Risk Assessment: Colorectal MUTYH diagnostičen ACMG SF v2.0 NRAS napoved odgovora na zdravljenje cetuximab /panitumumab neobčutljiv - verjetno ne odgovori na zdravljenje NCCN Guidelines PMS2 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelnes Genetic/Familial High- Risk Assessment: Colorectal PTEN diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian/:Colorectal SMAD4 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelnes Genetic/Familial High- Risk Assessment: Colorectal STK11 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian/:Colorectal TP53 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian/:Colorectal prič akovan odgovor Rak dojk gen klinič ni pomen uč inkovine smernice/PMID in drugo ATM diagnostičen NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian BRCA1 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian BRCA1 napoved odgovora na zdravljenje olaparib občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje ASCO 2017 #LBA4 BRCA2 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian BRCA2 napoved odgovora na zdravljenje olaparib občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje ASCO 2017 #LBA4 CHEK2 diagnostičen NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian/:Colorectal ERBB2 napoved odgovora na zdravljenje trastuzumab /lapatinib/ pertuzumab/ trastuzumab emtansine občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 11248153/16236737/17192538/25693012/28581356 /23020162/24793816 ERBB2 napoved odgovora na zdravljenje neratinib občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 26874901 ESR1 napoved odgovora na zdravljenje hormonska terapija neobčutljiv - verjetno ne odgovori na zdravljenje 26122181 PALB2 diagnostičen NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian PTEN diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian/:Colorectal STK11 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian/:Colorectal TP53 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian/:Colorectal prič akovan odgovor 16(180) Rak jajčnikov gen klinič ni pomen uč inkovina smernice/PMID in drugo BRCA1 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian BRCA1 napoved odgovora na zdravljenje olaparib/rucaparib občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 19553641/25366685 BRCA2 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian BRCA2 napoved odgovora na zdravljenje olaparib/rucaparib občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 19553641/25366685 BRIP1 diagnostičen NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian EPCAM diagnostičen NCCN Guidelnes Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal MLH1 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelnes Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal MSH2 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelnes Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal MSH6 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelnes Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal PMS2 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelnes Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal PTEN diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian/:Colorectal RAD51C diagnostičen NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian RAD51D diagnostičen NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian STK11 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian/:Colorectal prič akovan odgovor Melanom gen klinič ni pomen uc inkovina sm ernic e/P MI D in d rugo BRAF napoved odgovora na zdravljenje vemurafenib/dabra fenib 1 občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 12068308/21639808/22663011 BRAF napoved odgovora na zdravljenje trametinib 1 občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 22663011 BRAF napoved odgovora na zdravljenje cobimetinib + vemurafenib 1 občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 27480103 BRCA2 diagnostičen ACMG SF v2.0/NCCN Guidelines Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian KIT napoved odgovora na zdravljenje imatinib 1 občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje NCCN Guidelines NRAS napoved odgovora na zdravljenje binimetinib 1 občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 28284557 prič akovan odgovor 17(180) NSCLC gen klinič ni pomen uč inkovina sm ernice/PMID in drugo ALK napoved odgovora na zdravljenje crizotinib/alectinib/ceritinib 1 občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 23724913/24670165/28501140 ALK napoved odgovora na zdravljenje crizotinib 0 neobčutljiv - verjetno ne odgovori na zdravljenje 28185914 BRAF napoved odgovora na zdravljenje dabrafenib 1 občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 27283860/27080216 BRAF napoved odgovora na zdravljenje vemurafenib 1 občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 26287849 EGFR napoved odgovora na zdravljenje gefitinib/erlotinib/afatinib/osimertinib/daco mitinib 1 občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 16115929/15118073/21531810/20 479403/17545553/20522446/2381 6963/15118073/20573926/238169 60/15118073/21531810 EGFR napoved odgovora na zdravljenje gefitinib/erlotinib/afatinib/osimertinib/daco mitinib 1 občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 21531810/20522446/20573926/25 668120/26773740/26051236 EGFR napoved odgovora na zdravljenje gefitinib/erlotinib/afatinib/dacomitinib 0 neobčutljiv - verjetno ne odgovori na zdravljenje 26051236 EGFR napoved odgovora na zdravljenje osimertinib 1 občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 27959700 RET napoved odgovora na zdravljenje cabozantinib/vandetanib 1 občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 27825616/27825636 ROS1 napoved odgovora na zdravljenje crizotinib 1 občutljiv - verjetno odgovori na zdravljenje 25264305 STK11 prognoza 26625312 prič akovan odgovor Podatki o pacientu in prejetem vzorcu Uporabljene metode, natančen opis metod je na zadnji strani izvida Rezultat genetskega testiranja Izvid 18(180) Klinično pomembne različice za pacientov tip raka RAZRED I Seznam tarčno analiziranih genov* Najdbe v genih, ki so povezani z isto ali drugimi oblikami raka RAZRED II in III * Vsi geni, ki jih vsebuje kit so na voljo na spletnem naslovu in na zadnji strani izvida: https://www.onko-i.si/dejavnosti/zdravstvena_dejavnost/diagnosticna_dejavnost/oddelek_za_molekularno_diagnostiko/sporadicne_oblike_raka/ Rezultat genetskega testiranja S. NOVAKOVIĆ Zaključek o Molekularna diagnostika in molekularno-biološki označevalci so v onkologiji nepogrešljivi pri natančnejši opredelitvi in klasifikaciji tumorjev ter pri izbiri najustreznejših zdravil in protokolov za zdravljenje, ki so prilagojeni posameznemu bolniku in njegovemu tumorju – t.i. personaliziranem zdravljenju. o Pomen določanja genetskih sprememb pri dednih oblikah raka je predvsem v pravočasni in pravilni oceni tveganja nosilcev mutacij, da zbolijo za določeno vrsto raka ter v pripravi ustreznega programa spremljanja nosilcev mutacij in pretehtani izvedbi profilaktičnih ukrepov. o Pričakovati je, da bodo nove tehnološke rešitve, kot npr. Nanopore tehnologija, dodatno pocenile sam postopek sekvenciranja in istočasno zagotovile večjo analitsko občutljivost ter ponovljivost metod. o Kot obetavna oblika za določanje sprememb značilnih za tumorje se ponujajo materiali, ki jih pridobimo z tekočinskimi biopsijami. o Glede na poligensko osnovo raka ter genetsko nestabilnost celic so analize kompleksnih panelov genov v prednosti pred določanjem sprememb v posameznem genu. 19(180) Prof. dr. Tanja Cufer, dr.med. Klinika Golnik Medicinska Fakulteta Ljubljana Dan internistič ne onkologije Ljubljana, 2018 Tarč ne genomske spremembe pri raku pljuč Leto 2018: Tarč ne genomske spremembe nedrobnocelič nega raka pljuč (NDRP) Adopted from Tsao MS, et al. J ThoracOncol 2016; Kalemkerian GP, et al. J Clin Oncol 2018; Planchard D, et al. Ann Oncol 2018. Testiranje na EGFR/ALK/ROS1/BRAF je priporoč eno za vse bolnike z neplošč atocelič nim in za izbrane bolnike z plošč atocelič nim NDRP (CAP/ASCO JCO 2018, ESMO Ann Oncol 2018) EGFR/ALK/ROS1/BRAF TKI je danes zdravljenje izbora za napredovali rak. Tarč na zdravila za številne druge tarč e so v razvoju. EGFR Sensitizing Gefitinib 4 Erlotinib 4 Afatinib 4 Osimeritinib 4 Dacomitinib 3 ALK Crizotinib 4 Alectinib 4 Ceritinib 4 Lorlatinib 2 Brigatinib 3 MET Crizotinib 2 Cabozantinib 2 Savolitinib 1 HER2 Trastuzumab emtansine 2 Trastuzumab 2 Poziotinib 2 DS-8201A 1 ROS1 Crizotinib 4 Cabozantinib 2 Ceritinib 2 Entrectinib 2 Ropotrectinib 2 BRAF Dabrafenib 4 Trametinib 4 RET Cobozantinib 2 Alectinib 2 Apatinib 2 Vandetanib 2 Ponatinib 2 Lenvatinib 2 NTRK1 Entrectinib 2 LOXO-101 2 Cabozantinib 2 DS-6051b 1 PIK3CA LY3023414 2 PQR 309 1 MEK1 Trametinib 2 Selumetinib 2 Cobimetinib 1 Key 1 – Phase I 3 – Phase III 2 – Phase II 4 – Approved 20(180) EGFR mutacije in ALK prerazporeditve Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004; Paez JG, et al. Science 2004. EGFR sensitizing mutations: 10-20% of NSCLC in Western population Higher prevalence patients with: • Asian population • Adenocarcinoma histology • Never/light smoking history • Female population EGFR TKIs • 1 st gen: Gefitinib, Erlotinib • 2 nd gen: Afatinib, Dacomitinib • 3 rd gen: Osimertinib EML4-ALK rearrangements: ALK rearrangements ~ 4% of all NSCLC Higher prevalence in patients with: • Adenocarcinoma (ADC) histology • Never/light smoking history • Young pts • Pleural, pericardial effusion and brain metastases are common ALK TKIs • 1 st gen: Crizotinib • 2 nd gen: Ceritinib, Alectinib, Brigatinib • 3 rd gen: Lorlatinib Chia PL, et al. Clin Epidemiol 2014; Doebele RC, et al. Cancer 2012. 4 Glavna vprašanja EGFR/ALK tarč nega zdravljenja danes Katero zdravilo uporabiti najprej? Kako izkoristiti več zaporednih zdravil? Kako najbolje vključ iti molekularno testiranje? 21(180) Study (n) Comparison ORR (%) PFS (Mos) HR OS (Mos) IPASS*** (n=261) Geftinib vs Carbo/Pac *71 vs 47 9.5 vs 6.3 *0.48 (0.36-0.64) 21.6 vs 21.9 WJOTG (n=172) Geftinib vs Cis/Doce *62 vs 32 9.2 vs 6.3 *0.49 (0.34-0.71) 35.5 vs 38.8 NEJ002 (n=230) Geftinib vs Carbo/Pac *74 vs 31 10.8 vs 5.4 *0.30 (0.22-0.41) 27.7 vs 26.6 EURTAC (n=174) Erlotinib vs Chemotherapy *58 vs 15 9.7 vs 5.2 *0.37 (0.25-0.54) 19.3 vs 19.5 OPTIMAL (n=165) Erlotinib vs Carbo/Gem *83 vs 36 13.1 vs 4.6 *0.16 (0.10- 0.26) 22.7 vs 28.9 LUX-lung 3 (n=345) Afatinib vs Cis/Pem #*61 vs 22 *56 vs 23 13.6 vs 6.9 11.1 vs 6.9 *0.47 (0.34-0.65) *0.58 (0.34-0.65) 30.3 vs 26.2 28.1 vs 28.2 LUX-Lung 6 (n=364) Afatinib vs Cis/Gem *67 vs 23 11.0 vs 5.6 *0.28 (0.20-0.39) 22.11 vs22.24 LUX-Lung 3 +6 (n=631) Afatinib vs Cis/Gem NR NR NR #*27.3 vs 24.3 * Significant differences , # Del 19 and L858R *** Post-hoc analysis of EGFR mutant patients. Zelo dolga, do uporabe EGFR TKI nikoli opažana srednja preživetja pri napredovalem NDRP, okoli 30 mesecev! Do 93% cross-over. EGFR TKI proti KT v prvi linji zdravljenja EGFR+ napredovalega NDRP AURA3 Phase III: Osimertinib vs Cht in T790+ NSCLC Westover D, et al. Ann Oncol 2018; Mok TS, et al. N Engl J Med 2016. mPFS 10.1 vs 4.4 months mPFS 8.5 vs 4.2 months CNS ORR: 70% vs 31%; CNS PFS 11.7 vs 5.6 mos. Rezistenca na 1. in 2. generacijo EGFR TKI Resistance to 1 st /2 nd gen. EGFR TKI 22(180) Priporoč eno testiranje bolnikov s pridobljeno resistenco na EGFR TKI 1. ali 2. generacije Acquired resistance to EGFR TKI FDA-approved plasma assay for T790M and sensitizing mutations T790M+ Biopsy, FDA approved FFPE assay for T790M T790M+ Mutant specific EGFR TKI T790M- Chemotherapy T790M- Mutant specific EGFR TKI UCG data (Mohorcic K, et al. WCLC 2016) 23 pts progressing while on FL EGFR TKI T790M positivity rate: ctDNA : 9/23 (39%) ctDNA plus re-biopsy:14/23 (61%) Re-biopsy feasibility rate: 6/14 (42%) Liquid biopsy Study (n) Comparison ORR (%) PFS (Mos) HR OS (Mos) HR FLAURA 3 (n=342) Osimertinib vs SoC (gefitinib or erlotinib) 80 vs 76 18.9 vs 10.2 *0.46 (0.37-0.57) NYR 0.63 (0.45-0.88) 2. ali 3. generacija EGFR TKI najprej? 1. Paz-Ares L, et al. Ann Oncol 2017; 2. Mok TS, et al. J Clin Oncol 2018; 3.Soria JC, et al. N Engl J Med 2018. 3 rd generation vs 1 st generation EGFR TKI: Phase III 2 nd generation vs 1 st generation EGFR TKI: Phase II & III Study (n) Comparison ORR (%) PFS (Mos) HR OS (Mos) HR LUX-Lung 7 1 (n=319) # Afatinib vs Gefitinib 70 vs 67 11.0 vs 10.9 *0.74(0.57-0.95) 27.9 vs 24.5 0.86 (0.66-1.12) ARCHER-1050 2 (n=452) Dacomitinib vs Gefitinib 75 vs 70 14.7 vs 9.2 *0.59 (0.47-0.74 ) 34.1 vs 26.8 *0.76 (0.58-0.99) * Significant difference, NYR not yet reached Toksič nost EGFR TKI 2. generacije je več ja, potrena so nižanja odmerkov, pogostejše so prekinitve terapije. Toksič nost osimertiniba je zelo sprejemljiva, manjša od toksič nosti 1. ali 2. generacije EGFR TKI . 23(180) FLAURA faza 3: Osimertinib proti standardni oskrbi v prvi liniji zdravljenja napredovalega NDRP Soria JC, et al. N Engl J Med 2018; Reungwetwattana T, et al. J Clin Oncol 2018. CNS ORR: 91% vs 68%. Pts with CNS mets baseline Immature data! Rezistenca na osimertinib Piotrowska Z, et al. ASCO 2017. Abstract 9020.; Papadimitrakopoulou V, et al. ESMO 2018. LBA50 ; Ramalingam S, et al. ESMO 2018. LBA51. Najpogostejši EGFR mutaciji sta C797 in L792. Vedno se pojavita pri T790M še vedno pozitivni bolezni. Mehanizmi rezistence na osimertinib 24(180) TATTON faza I: Osimertinib plus MET Inhibitor savolitinib pri EGFR +/MET+ napredovalem NDRP Ahn M, et al. WCLC 2017. Abstract OA 09.03. 1 st Gen EGFR TKI (10 months) Kako najbolje zdraviti in spremljati EGFR+ napredovali NDRP ? OSIMERTINIB (10 months) OSIMERTINIB (10 months) Preživetja bolnikov v vsakodnevni praksi ? Cht (5 months) Cht (5 months) Cht (5 months) Cht (5 months) Cht (5 months) 1 st Gen EGFR TKI (10 months) 2 nd Gen EGFR TKI (14 months) OSIMERTINIB (19 months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 PFS months T790M T790M NGS? NGS? NGS? 25(180) GioTAG prospektivna observacijska raziskava zaporedne uporabe afatiniba in osimertiniba v vsakodnevni praksi Hochmair MJ, et al. Future Oncology 2018. Overall median time on treatment: 27.6 months (90% CI: 25.9–31.3) Landmark 2-year survival 79% ! ESMO Smernice 2018 Planchard D, et al. Ann Oncol 2018. 26(180) Prva linija zdravljenja z ALK TKI pri ALK+ napredovalem NDRP: Faza III raziskave 1.Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014; 2.Soria JC, et al. Lancet 2017; 3.Hida T, et al. Lancet 2017; 4. Takiguchi Y , et al. ASCO 2017 (Abstract 9064); 5. Camidge DR, et al. ASCO 2018; 6. Zhou C, et al. ESMO 2017 (LBA); 7. Camidge DR, et al, N Engl J Med 2018. * Significant difference; NYR not yet reached Agent/Study N Study Design ORR, % Median PFS, Mos Crizotinib PROFILE 1014 1 343 Crizotinib vs pemetrexed + cis or carbo 74 vs 45* 10.9 vs 7.0* Ceritinib ASCEND-4 2 376 Ceritinib vs pemetrexed + cis or carbo 72.5 vs 26.7* 16.6 vs 8.1* Alectinib J-ALEX 3,4 ALEX 5 ALESIA 6 207 303 187 Alectinib vs Crizotinib Alectinib vs Crizotinib Alectinib vs Crizotinib 85.4 vs 70.2* 82.9 vs 75.5* 81.2 vs 77.4* 25.9 vs 10.2* 34.8 vs 10.9* NYR vs 10.7* Brigatinib ALTA-1L 7 275 Brigatinib vs crizotinib 71 vs 60 NYR vs 9.8* Naslednja generacija ALK TKI po napredovanju bolezni ob krizotinibu 2. Crinò L, et al. J Clin Oncol 2016; 3. Shaw AT, et al. Lancet Oncol 2017; 4. Shaw AT, et al. Lancet Onco 2016; 5. Camidge DR, et al. WCLC 2016. Abstract MA07.02; 6. Ou SH, et al. J Clin Oncol 2016; 7. Yang JCH, et al. J Thorac Oncol 2017 8.Kim DW, et al. J Clin Oncol 2017; 9. Shaw AT, et al. Lancet Oncol 2017; 10. Horn L, et al. ESMO 2016. Abstract 1210PD; 11. Novello S, et al. Ann Oncol 2018. Agent/Study N Phase Design ORR, % mPFS, Mos Ceritinib ASCEND-2 2 ASCEND-5 3 140 231 II III Ceritinib Ceritinib vs pemetrexed or doce 38.6 39.1 vs 6.9 5.7 *5.4 vs 1.6 Alectinib NP28761 /NP28673 [6,7] ALUR 11 189 107 II III Alectinib Alectinib vs pemetrexed or doce 51.3 37.5 vs 2.9 8.3 *9.6 vs 1.4 Brigatinib ALTA [8] 222 II Brigatinib 90 mg QD/180 mg QD 44.6/53.6 9.2/12.9 Lorlatinib [9] 41 I Lorlatinib 46.3 9.6 Ensartinib [10] 38 I/II Ensartinib 50.0 NR 27(180) Zaporedna uporaba ALK TKIs: Observacijske raziskave Sequential treatment with crizotinib and next-generation ALK inhibitors 1 Sequential treatment with crizotinib and ceritinib 2 Sequential treatment with crizotinib and alectinib 3 1. Duruisseaux M, et al. Oncotarget 2017; 2. Gainor JF, et al. Clin Cancer Res 2015; 3. Watanabe S, et al. Clin Lung Cancer 2016. Median OS: 89.6 months Median combined PFS: 17.4 months Median OS: 49.4 months Median combined PFS: 18.2 months Median OS: 51.1 months 2. generacija ALK TKI najprej ? ALTA-1L Camidge NEJM 2018 ALEX Peters NEJM 2017 Brigatinib Crizotinib Alectinib Crizotinib Patients (N) 137 138 152 151 Median FU mths 11 9.25 18.6 17.6 ORR (%) 76 73 82.9 75.5 Median PFS mths (95% CI) NR** (NR, NR) 9.8 (9.0, 12.9) 25.7** (19.9, NR) 10.4 (7.7, 14.6) HR (95% CI) Log rank p value 0.49 (0.33, 0.74) 0.0007 0.5 (0.36, 0.7) <0.001 Intracranial Efficacy ALTA-1L ALEX Brigatinib Crizotinib Alectinib Crizotinib Measurable Brain Metastases (N) 18 21 21 22 ORR % (95% CI) 78 (52, 94) 29 (11, 52) 81 (58, 95) 50 (28, 72) Any brain metastases (N) 43 47 64 58 HR (95% CI) for CNS PFS with BM 0.27 (0.13-0.54), <0.0001 0.18 (0.09-0.36). <0.0001 28(180) Lin JJ, et al. Cancer Discov 2017. Bodoč i algoritem izbora zaporedja zdravljenja z ALK TKI ? ESMO smernice 2018 Planchard D, et al. Ann Oncol 2018. 29(180) Krizotinib v zdravljenju ROS1+ napredovalega NDRP PROFILE 1001 1 (n=50) EUROS1 2 (n=31) AcSé 3 (n=37) OxOnc 4 (n=127) Trial Phase 1 expansion Retrospective Phase 2 Phase 2 Ethnicity Global (42% Asian) Europe Europe Asia Diagnostic Local FISH Local FISH FISH RT-PCR Response rate 72% 80% 72% 72% PFS, median (mos) 19.2 9.1 10.0 13.9 ROS1 prerazporeditve: 1-2% od NDRP, podobna skupina bolnikov kot ALK+. Incidenca v izbrani skupini EGFR-/KRAS-/ALK-: 7-12%! 1. Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2014; 2. Mazieres J, et al. JCO 2015; 3. Moro-Sibilot D, et al. ASCO 2015, Abstract 8065; 4. Wu YL, et al. J Clin Oncol 2018. Ceritinib v zdravljenju ROS+ napredovalega NDRP ORR 67% Lim SM, et al. J Clin Oncol 2017. Primerjava med študijami kaže na primerljivo uč inkovitost ceritiniba krizotinibu pri ALK TKI naivnih bolnikih (2 bolnika po krizotinibu nista odgovorila na ceritinib) ob več ji, zlasti GIT toksič nosti ceritiniba. 30(180) Nova tarč na zdravila za ROS1+ napredovali NDRP Mechanisms of resistance to crizotinib Entrectinib 1 TKI-naïve, n = 53 ORR 77.4% mPFS 19.0 mos Lorlatinib 2 72% prior crizotinib, n = 47 ORR 36% CNS ORR 56% mPFS 9.6 mos Ropotrectinib 3 TKI-naïve, n=10 ORR 70% TKI-refractory ORR 11%, 2 pts with G2032R* responded CNS ORR 43% 1.Doebele RC, et al. WCLC 2018. Abstract OA02.01;2. Solomon BJ, et al. ESMO 2018; 3. Lin J, et al. WCLC 2018. Abstract OA02.02 Dabrafenib in trametinib pri BRAF V600E+ napredovalem NSCLC: Faza II Planchard D, et al. Lancet Oncol 2017. mPFS: 10.9 months (95% CI 7.0-16.6) mOS: 24.6 months (95% CI 12.3-NR) RR: 64% BRAF mutations: ~4.9% of NSCC and 0.3% of SCC: 56% V600E mutations, most frequent in current or former smokers 31(180) ESMO Smernice 2018 Planchard D, et al. Ann Oncol 2018. CPIs in EGFR-mutated advanced NSCLC: Meta-analysis Gainor, et al. Clin Cancer Res 2016. Response to CPIs in EGFR+/ALK+ NSCLC EGFR+ ali ALK+ raki slabo odgovorijo na monoterapijo z CPI in niso kandidati za to zdravljenje. Alektiniba v kombinaciji z bevacizumabom in KT (IMpower150) kaže na uč inkovitost te kombinacije pri EGFR/ALK+pozitivnih bolnikih, potrebne so potrditvene raziskave. Lee CK, et al. JAMA Oncol. 2018. Imunoterapija pri napredovalem EGFR+/ALK+ NDRP 32(180) Kako najbolje uporabiti tarč no zdravljenje? Najuč inkovitejše zdravilo najprej? Verjetno, da. Zaporedna uporaba tarč nih zdravil? Gotovo, da. Testiranja genomskih tarč pred zač etkom in tekom zdravljenja ? Absolutno, da! Precizno zdravljenje je zmagovalec ! Shaw AT, et al. N Engl J Med 2016. 33(180) DNEVI INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE 2018 Tarčne genomske spremembe pri raku pljuč Prikaz zdravljenja ALK poz. Prikaz zdravljenja ALK poz. Prikaz zdravljenja ALK poz. Prikaz zdravljenja ALK poz. nedrobnoceličnega raka pljučnedrobnoceličnega raka pljuč nedrobnoceličnega raka pljučnedrobnoceličnega raka pljuč AV TORICA: U RŠKA JANŽIČ ME NTORICA: PROF. D R. TANJA ČU F E R Klinični primer Klinični primer Klinični primer Klinični primer - - - - anamneza in začetna diagnostika anamneza in začetna diagnostikaanamneza in začetna diagnostikaanamneza in začetna diagnostika Ženska, 42 let, nekadilka Brez pridruženih bolezni Družinska anamneza: negativna za rakave bolezni Simptomi: suh dražeč kašelj, bolečine v prsnem košu, utrujenost, hujšanje Status: brez bistvenih odstopov RTG pc: številne drobne lezije obojestransko po pljučih, limfangiokarcinomatoza? 34(180) Klinični primer Klinični primer Klinični primer Klinični primer - - - - dodatna diagnostika dodatna diagnostika dodatna diagnostika dodatna diagnostika CT toraksa: številne drobne spremembe obojestransko po pljučih, povečane mediastinalne bezgavke, limfangiokarcinomatoza CT CŽS in abdomna: brez znakov za zasevke (brez MRI CŽS) Bronhoskopija in debeloigelna biopsija: ◦ Patohistološki izvid : ◦ Adenokarcinom ◦ EGFR neg. (PCR) ◦ ALK poz. (IHC) ◦ ROS1 neg (FISH) Razsejan adenokarcinom pljuč, ALK+ V1: V1: V1: V1: Kaj bi priporočili kot 1.linijo sistemskega zdravljenja za ALK poz. metastatsko bolezen? 1.Kemoterapija na bazi platine 2.Krizotinib 3. Ceritinib 4. Alektinib 35(180) Prva linija zdravljenja z ALK TKI pri ALK+ napredov alem NDRP: Prva linija zdravljenja z ALK TKI pri ALK+ napredov alem NDRP: Prva linija zdravljenja z ALK TKI pri ALK+ napredov alem NDRP: Prva linija zdravljenja z ALK TKI pri ALK+ napredov alem NDRP: Faza III raziskave Faza III raziskave Faza III raziskave Faza III raziskave Zdravilo/študija N Načrtštudije ORR, % mPFS, meseci Krizotinib PROFILE 1014 343 Krizotinib vs pemetrexed + cis or carbo 74 vs 45* 10.9 vs 7.0* Ceritinib ASCEND-42 376 Ceritinib vs pemetrexed + cis or carbo 72.5 vs 26.7* 16.6 vs 8.1* Alectinib J-ALEX3,4 ALEX5 ALESIA6 207 303 187 Alektinib vs Krizotinib Alektinib vs Krizotinib Alektinib vs Krizotinib 85.4 vs 70.2* 82.9 vs 75.5* 81.2 vs 77.4* 25.9 vs 10.2* 34.8 vs 10.9* NR vs 10.7* Brigatinib ALTA-1L7 275 Brigatinib vs Krizotinib 71 vs 60 NR vs 9. 8* 1.Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014; 2.Soria JC, et al. Lancet 2017; 3.Hida T, et al. Lancet 2017; 4. Takiguchi Y, et al. ASCO 2017 (Abstract 9064); 5. Camidge DR, et al. ASCO 2018; 6. Zhou C, et al. ESMO 2017 (LBA); 7. Camidge DR, et al, N Engl J Med 2018. * Signifikantna razlika; NR not yet reached Klinični primer Klinični primer Klinični primer Klinični primer - - - - nadaljevanje nadaljevanje nadaljevanje nadaljevanje Pacientka prične zdravljenje s krizotinibom 2x250 mg/dan Klinično: po 4 tednih že prisotno simptomatsko izboljšanje (manj kašlja, manj bolečin, boljši apetit) Radiološko: parcialna remisija merljivih lezij glede na CT prsnega koša po 8.tednih zdravljenja Neželeni učinki zdravljenja: bliskanje pred očmi blage stopnje, ki je ne ovira pri vsakodnevnih aktivnostih PR po 8.tednih na terapiji s krizotinibom 36(180) Klinični primer Klinični primer Klinični primer Klinični primer - - - - nadaljevanje nadaljevanje nadaljevanje nadaljevanje Po 16 mesecih terapije s krizotinibom in remisije bolezni •Simptomi: vrtoglavica, blag glavobol •MRI CŽS: 2 drobni metastazi (večja do 24 mm) z blagim okolnim edemo m •CT prsnega koša in trebuha: brez znakov progresa bolezni izven CŽS V2: V2: V2: V2: Kaj bi priporočili za zdravljenje oligoprogresa v CŽS? 1. Zamenjati terapijo za drug ALK inhibitor 2. Obsevanje cele glave + nadaljevanje zdajšnje terapi je 3. Stereotaktično obsevanje glave + nadaljevanje zdajš nje terapije 4. Zamenjati sistemsko terapijo za KT s platino 37(180) Klinični primer Klinični primer Klinični primer Klinični primer - - - - nadaljevanje nadaljevanje nadaljevanje nadaljevanje o Pacientka nadaljuje terapijo s krizotinibiom o Stereotaktično obsevanje na področje dveh zasevkov v CŽS o Po tem je asimptomatska s strani CŽS Po 22 mesecih terapije s krizotinibom se splošno st anje poslabša • Klinična simptomatika: kašelj, dispnea, utrujenost, PS 2 • CT prsnega koša in trebuha razkrijeta progres vseh merljivih lezij v pljučih + nove metastaze v jetrih • MRI CŽS: brez znakov progresa bolezni V3: V3: V3: V3: Kaj bi priporočili kot 2.linijo zdravljenja za ALK poz. bolezen po progresu na krizotinib? 1. Ceritinib 2. Alektinib 3. KT na bazi platine 4. Klinična študija s 3. generacijo ALK inhibitorjev 38(180) Naslednja generacija ALK TKI po napredovanju bolezni ob krizotinibu 1. Shaw AT, et al. Lancet Oncol 2017; 2. Yang JCH, et al. J Thorac Oncol 2017; 3. Novello S, et al. Ann O ncol 2018; 4.Kim DW , et al. J Clin Oncol 2017; 5. Sh aw AT, et al. Lancet Oncol 2017; 6. Horn L, et al. ESMO 2016. Abstract 1210PD; 7. Solomon BJ, et al . ASCO 2016. Abstract 9009 * Signifikantna razlika; NR not reached Študija (faza) Zdravilo /primerjalnaroka Linija terap ije ORR mPFS 1 ASCEND-2 (faza II) Ceritinib 2nd 38% 5.7 m 2 ASCEND-5 (faza III) Ceritinib vs KT 2nd 39% vs. 7%* 5.4 m 3 Alectinib (faza II) Alectinib ≥ 2nd 51% 8.9 m 4 Alectinib (faza III) Alectinib vs. KT ≥ 2nd 37% vs. 3%* 8.1 m 5 ALTA(faza II) Brigatinib ≥ 2nd 53% 12.9 m 6 Lorlatinib (faza I/II) Lorlatinib ≥ 2nd 46% 11.4 m 7 Ensartanib (faza I/II) Ensartanib ≥ 2nd 20% NR Klinični primer Klinični primer Klinični primer Klinični primer - - - - nadaljevanje nadaljevanje nadaljevanje nadaljevanje Pacientka prične zdravljenje z alektinibom 2x600mg Simptomi : manj kašlja, težke sape, utrujenosti, PS 0-1 Brez pomembnih sopojavov Radiološko : PR vseh merljivih lezij v prsnem košu in trebuhu Pacientka živi z dobro kvaliteto življenja > 3,5 le t po pričetku zdravljenja razsejanega raka pljuč Pacientka živi z dobro kvaliteto življenja > 3,5 le t po pričetku zdravljenja razsejanega raka pljuč Pacientka živi z dobro kvaliteto življenja > 3,5 le t po pričetku zdravljenja razsejanega raka pljuč Pacientka živi z dobro kvaliteto življenja > 3,5 le t po pričetku zdravljenja razsejanega raka pljuč 39(180) DNEVI INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE 2018 Tarčne genomske spremembe pri raku pljuč Prikaz zdravljenja MET poz. Prikaz zdravljenja MET poz. Prikaz zdravljenja MET poz. Prikaz zdravljenja MET poz. nedrobnoceličnega raka pljučnedrobnoceličnega raka pljuč nedrobnoceličnega raka pljučnedrobnoceličnega raka pljuč AV TORICI: LORE DANA MRAK, U RŠKA JANŽIČ ME NTORICA: PROF. D R. TANJA ČU F E R Klinični primer Klinični primer Klinični primer Klinični primer - - - - anamneza in začetna diagnostikaanamneza in začetna diagnostikaanamneza in začetna diagnostikaanamneza in začetna diagnostika ♂ , 56 let, bivši kadilec Pridružene bolezni: stanje po MI, hiperholesterolemija Družinska anamneza : bližnji sorodniki zdravljeni zaradi raka želodca, pljuč, mehurja, CŽSin levkemije Simptomi: bolečina v prsnem košu, suh kašelj Status: blaga palpatorna bolečnost prsnega koša levo RTG pc: 3 cm infiltrat v LZR 40(180) Klinični primer Klinični primer Klinični primer Klinični primer - - - - dodatna dodatna dodatna dodatna diagnostika diagnostika diagnostika diagnostika CT toraksa: 4.2 cm tu LZR CT CŽS in abdomna: brez znakov za zasevke PET –CT: potrdi omejeno bolezen Bronhoskopija in debeloigelna biopsija: ◦ Patohistološki izvid : ◦ Adenokarcinom ◦ EGFR -, ALK -, ROS1 -, PD-L1 status nedoločen Adenokarcinom pljuč, EGFR-, ALK-, ROS1-, klinični stadij cT2a cN1 cM0 Klinični primer Klinični primer Klinični primer Klinični primer - - - - primarno zdravljenje primarno zdravljenje primarno zdravljenje primarno zdravljenje ◦ Leva zgornja lobektomija z limfadenektomijo ◦ pT3 pN0, R0 resekcija ◦ Vključitev v neinterventno, akademsko, EORTC razisk avo SpectaLung (NCT number:NCT02214134 ) dokazane MET exon14 mutacije v poslanem tkivu ◦ Adjuvantna KT 4 x Karbo/Vino ◦ AE G1-G2: slabost/bruhanje, neutropenija, trombocit openija ◦ Sledenje ◦ Brez znakov za razsoj bolezni 23 Mesecev 41(180) MET + nedrobnocelični rak pljuč (NDRP) MET + nedrobnocelični rak pljuč (NDRP) MET + nedrobnocelični rak pljuč (NDRP) MET + nedrobnocelični rak pljuč (NDRP) Drilon et al, J Thorac Oncol 2017 MET kot primarni onkogeni „voznik“: • MET ekson 14 alteracije • 3-4% pljučnih adenokarcinomov • Izključuje prisotnost drugega onkogenega „voznika“, v ~ 20% sovpada z MET amplifikacijami • Starejši pacienti, tudi kadilci • Izguba vezavnega mesta za c-Cbl ↓ razgradnja MET receptorja ↑ ekspresija • MET amplifikacije Klinični primer Klinični primer Klinični primer Klinični primer – – – – nadaljevanje: razsoj nadaljevanje: razsoj nadaljevanje: razsoj nadaljevanje: razsoj bolezni bolezni bolezni bolezni po po po po DFI 23 MDFI 23 M DFI 23 M DFI 23 M Klinično : Bolečine v levem delu prsnega koša CT toraksa: novonastale spremembe po plevri ter manjše zgostitve po pljučih 42(180) V1: V1: V1: V1: Kaj bi priporočili kot 1.linijo sistemskega zdr avljenja za MET poz. metastatsko bolezen? 1. Kemoterapijo na bazi platine 2.Imunoterapijo 3. Tarčno zdravljenje Zdravljenje razsejanega MET poz. NDRP Zdravljenje razsejanega MET poz. NDRP Zdravljenje razsejanega MET poz. NDRP Zdravljenje razsejanega MET poz. NDRP Študija N Zdravilo MET genske alteracije ORR mPFS Profile1001 1 (faza I – expansion cohort) 65 Krizotinib METex14 alteracije 32% 7.3 m AcSè 2 (faza II) 28 24 Krizotinib METmutacije MET amplifikacije 40% 32% 2.6 m 3.4 m 1 Drilon A. et al, WCLC 2018 Abstract 13453, 2 Moro-Sibilot D. et al, WCLC 2018 Abstract 12937, 3 Sabari JK. et al, Ann Oncol 2018 Študija N Zdravilo Metgenske alteracije ORR mPFS Sabari JK. et al 3 (retrospektiva) 24 Inhibitor imunskih kontrolnih točk (mono ali kombinacija) METex14alteracije 17% 1.9 m Tarčna terapija Imunoterapija 43(180) Klinični primer Klinični primer Klinični primer Klinični primer - - - - nadaljevanje nadaljevanje nadaljevanje nadaljevanje Pacient prične zdravljenje s krizotinibom 2 x 250 mg dnevno ◦ Blagi neželeni učinki (utrujenost, motnje vida, povišanje jetrnih transam inaz) ◦ Klinično : izzvenetje bolečin, brez simptomov bolezni ◦ Radiološko : po 2 mesecih stagnacija bolezni, z zmanjšanjem lezi j po plevri Do danes: 10 mesecev klinične remisije bolezni, PS 0, polno aktivno življenje brez hujših sopojavov zdravljenja 2 mes. Januar 2018 Marec 2018 V2: V2: V2: V2: Kaj bi pri temu bolniku priporočili kot 2.linij o sistemskega zdravljenja za metastatsko bolezen? 1. Kemoterapijo na bazi platine 2.Tarčno zdravljenje 3. Klinična študija 44(180) Zdravljenje Zdravljenje Zdravljenje Zdravljenje metastatskega MET poz. NDRP metastatskega MET poz. NDRP metastatskega MET poz. NDRP metastatskega MET poz. NDRP 1 Felip E. et al, WCLC 2018 Abstract 12896, 2 Wolf J. et al, ESMO Congress 2018 Abstract LBA52, 3 Strickler JH. et al, JCO 2018 Študija N (linija zdr.) Zdravilo Met genske alteracije ORR mPFS VISION 1 (fazaII) 34 (≥1 linija) Tepotinib METex14 mutacije 41% NR GEOMETRY mono-1 2 (faza II) 69 (>1 linija) 25 (1.linija) Kapmatinib METex14mutacije 39% 72% NR NR Strickler JH et al 3 (faza I) 16 (≥1 linija) Telisotuzumab Vedotin Povečana ekspresija c-MET(IHC) 19% 5.7 m 45(180) Marina Č akš, dr. med. Matej Pernek, dr. med. Mentorica: dr. Breda Škrbinc, dr. med. Dan internisti č ne onkologije 2018 Angiogeneza–ena od ključnih poti v razvoju raka Hanahan D and Weinberg R.A. Cell 2011. 46(180) Angiogeneza-splošno • Rakave celice potrebujejo bližino žilja za svojo rast in preživetje • Med rastjo tumorja je tako aktiviran „angiogenic switch“ • Različni tumorji razvijejo različno stopnjo aktivacije Carmeliet P et al. Nature 2000. Glavni proangiogeniin antiangiogenifaktorji 47(180) Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676. Geni, vključ eni v tumorigenezo (p53, p73, src, ras, vHL, bcr- abl) Rastni faktorji, hormoni (EGF, bFGF, PDGF, IGF-1, IL-1α, IL-6, estrogen)) Dejavniki okolja (hipoksija, pH) ↑ VEGF VEGF: ključni mediator v angiogenezi Družina VEGF and VEGFR Epigenetic Induction Hypoxia, cytokines, sex hormones, growth factors, chemokines Genetic Induction Mutant p53 , VHL, PTEN-suppressor genes, and activated oncogenes (eg, ras, src, EGFR, and erb B-2/HER2 ) VEGF-A 121 VEGF-A 165 VEGF-B PIGF VEGF-C VEGF-D s s s s Plasma membrane Endothelial cell VEGFR-1 (flt-1) NRP-1 NRP-2 VEGFR-3 (flt-4) VEGFR-2 (flk-1/KDR) Host VEGF Vascular permeability Proliferation Survival Migration Mobilization (eg, of VEGFR-2+ endothelial progenitor cells) PLCγ Raf MEK MAPK PKC PI3K AKT Kerbel RS. N Engl J Med. 2008;358:2039-2049. 48(180) Angiogenezain VEGF pri raku ledvice • Rak ledvice – močno vaskularizirana neoplazma (jasen dokaz obsežne angiogeneze in nenormalnega razvoja žilja) Jubb AM, et al. J ClinPathol 2004 Angiogenezain VEGF pri raku ledvice • Za svetlocelični podtip značilna izguba funkcije VHL gena na tretjem kromosomu, v sporadičnih primerih prisotna pri veči ni bolnikov, ki posledično vodi v večjo ekspresijo VEGF 49(180) Rini B, et al. Lancet Oncol 2009 Angiogenezain VEGF pri raku ledvice AntiVEGF/R zdravila v zdravljenju raka ledvice McKay RR, et al. J Clin Oncol 2018. 50(180) Adopted by Gizzi M. 51(180) 1.linija zdravljenja: antiVEGF/R Raziskava ORR (%) mPFS (m) mOS (m) Motzer et al sunitinb vs. IFNα 31 vs. 6 11 vs. 5 (p<0.001) 26,4 vs. 21,8 (p=0.051) Sternberg et al pazopanib vs. placebo 30 vs. 3 9,2 vs. 4,2 (p<0.001) 22,9 vs. 20,5 (p=0.224 ) COMPARZ sunitinb vs. pazopanib 31 vs. 25 8,4 vs. 9,5 28,4 vs. 29,3 (p=0.275) AVOREN bevacizumab+IFNα vs. IFNα 31 vs. 13 10,2 vs. 5,4 (p<0.0001) 23,3 vs.21,3 (p=0.33 6) CALGB 90206 bevacizumab+IFNα vs. IFNα 26 vs. 13 8,5 vs. 5,2 (p<0.0001) 18,3 vs. 17,4 (p=0.0 97) Global ARCC („poor risk“) temsirolimus vs. IFNα 9 vs. 5 5,5 vs. 3,1 (p<0.001) 10,9 vs. 7,3 (p=0.008) 1. linija zdravljenja: ESMO smernice (2016) 52(180) Vzorci odgovora na antiVEGF/R zdravljenje Po pribl. 6-12m Rini. Urologic Oncology 2008. Mehanizmi rezistence na antiVEGFzdravila Ključni faktorji: • hipoksija in angiogeneza • vklop alternativnih proangiogenih faktorjev • aktivacija alternativnih signalnih poti • mikrookolje • tumorska heterogenost 53(180) Rini B, et al. Lancet Oncol 2009 PJ Siska et al, Urologic Oncology 2016. 54(180) 2.linija zdravljenja: antiVEGF/R Raziskava ORR (%) mPFS (m) mOS (m) TARGET sorafenib vs. placebo 10 vs. 2 5,5 vs. 2,8 (p<0.01) 17,8 vs. 15,2 AXIS axitnib vs. sorafenib 19 vs. 9 6,7 vs. 4,7 (p<0.01) 21,1 vs.19,2 RECORD-1 everolimus vs. placebo 2 vs. 0 4,9 vs. 1,9 (p<0,01) 14,8 vs. 14,4 Motzer et al (faza 2) lenvatinib+ everolimus vs. everolimus 43 vs. 6 14,6 vs. 5,5 (P<0,01) 25,5 vs. 15,4 (p=0,02) METEOR cabozantinib vs. everolimus 21 vs. 5 7,4 vs. 3,8 (p<0,01) 21,4 vs. 16,5 (p=0,00026) CheckMate 025 nivolumab vs. everolimus 25 vs. 5 4,6 vs. 4,4 (p=0,11) 25,0 vs. 19,6 (p=0,002) 2. linija zdravljenja: ESMO smernice (2016) 55(180) 1.linija zdravljenja: novosti Raziskava ORR (%) mPFS (m) mOS (m) CABOSUN (faza2) cabozantinib vs. sunitinb (IM/POOR risk) 20 vs. 9 8,6 vs. 5,3 (p<0.012) 26,6 vs. 21,2 (p=0.27) CheckMate-214 nivo+ ipi vs. sunitinb FAV risk 29 vs. 52 15,3 vs.25,1 (p<0.001) NR vs. 32,9 IM/POOR risk 42 vs. 27 11,6 vs. 8,4 (p<0.03) NR vs. 26 (p<0.001) CABOSUN 56(180) Checkmate–214: vloga TKI v 1. liniji zdravljenja Motzer et al. N Engl J Med 2018 Escudier, ESMO 2017 B.Beuselincket al. Ann Oncol 2018 Adopted by Suarez C. Rini B, et al. IMmotion151 Biomarkers Adopted by Rini B. 57(180) Adopted from Albiges L. 1.linija zdravljenja: novosti Kombinacije VEGF + IO T. Kuusk et al. Angiogenesis 2017 VEGFR blokada ima tudi imunomodulatorni učinek: • ↑ infiltracijo imunskih celic v tumorju • zavre imunosupersijo Na podlagi predkliničnih raziskav je znano, da ima sočasna inhibicija PD/PDL1 osi in VEGFR/VEGF poti sinergistični protitumorski učinek. Ribas A, et al. Clin Cancer Res. 2012 58(180) Adopted from Albiges L. Zaključek • anti VEGF/R zdravila ostajajo pomemben del zdravljen ja napredovalega raka ledvice • v kombinaciji z imunoterapijo najverjetneje ostajajo del prve linije sistemskega zdravljenja • v prihodnosti bodo najverjetneje biomarkerji tisti, ki nam bodo pomagali izbrati pravo zdravilo za pravega bolnika 59(180) 47 let, ♂ FA: Neg PB: AH Nefrolitiaza TH: ACE inhibitor Varikokelal. testis v l.2009 PerioperativniUZ 3/2010 Tumor leveledvice Radikalnanefrektomija 11/2010 Svetloceli č nikarcinom Rednekontrolepriurologih 60(180) CT tor + abd Metastazev jetrihin plju č ih PS poWHO 0 Lab Hb146 N 7.5 x 10 9 T 213 Ca 2+ 2.44 A. Poor? B. Intermediate? C. Favourable? 61(180) EscudierB et al. Ann. Oncol. 2016 mPFS11 vs. 5 m, HR 0.42 ORR 31 vs. 6 % CR 0 vs. 0 % PR 31 vs. 6 % SD 48 vs. 49 % PD 21 vs. 45 % April 2011 Sunitinib50 mg 4 + 2 ESMO smernice 2010 62(180) Maj 2011 Dobro po č utje AH ↑ enalapril HFS G1 Junij2011 NU G1-2 Stomatitis Utrujenost Diareja AH Avgust2011 CT tor + abdPR MotzerRJ et al. COMPARZ, NEJM 2013 Januar2012 CT SD Julij2012 CT nekaj mm ↑ lezijev plju č ihin jetrih Po RECIST šeSD Oktober2012 CT po RECIST šeSD Marec-Junij2013 CT po č asen progres Klini č no idem Lab ↑ hepatogram 63(180) A. Everolimus? B. Sorafenib? C. Aksitinib? D. Drugo? 64(180) INTORSECT AXIS 65(180) Junij2013 Uvedbasorafeniba2 x 400 mg NU HFS G2 DiarejaG1 Makulopapularniizpuš č ajG1 Oktober2013 CT SD Januar2014 Bole č inev podro č jupod l. lopatico CT PD –plju č a, jetra, novzasevekv skeletu TH 8 66(180) Januar2014 Sorafenib2 x 600 mg Nekajmesecevdobra QoL, brezdodatnihNU Diareja(opijevatinktura) RT Th7-Th9 5 x 4 Gy Marec2014 CT SD November 2014 Sorafenib2 x 400 mg HFS G 2 Diareja G2 Julij2013 Uvedbasorafeniba 2 x400 mg Januar2014 PD Dvigodmerka2 x 600 mg November 2014 SD NU! Sorafenib2 x 400 mg September 2015 PD –plju č a, jetra, kosti Liti č nalezijaTH 9 s stenozospinalnega kanala 67(180) September 2015 Kirurškadekompresijain laminektomijas posteriornostabilizacijo Odpuš č en4 dnipo posegu, dobra rehabilitacija Pooperativna RT 26 Gyv 10 frakcijah Everolimus? 68(180) November 2015 Uvedeneverlimus 10 mg/dan PS poWHO 0-1 Pasasta bole č ina v podro č ju rebrnih lokov December 2015 CT SD NU Stomatitis G1-2 Suhako ža G1 Izpuš č ajG1 Maj 2016 CT Lezijev plju č ih nekoliko manjše, jetrain abd bezgavkeidem SD Junij2016 Poliurija, polidipsija, KS 21 mmol/L Uvedeninzulin Julij2016 Epilepti č ni napad UrgentniCT glave bp MRI glavebp Uveden levetiracetam KS obinzulinu urejen September 2016 CT boljizra žena centralna nekroza –SD Zagonistomatitisa Maj 2017 CT PD –plju č a, jetra, abd bezgavke Motzer RJ et al. Lancet 2008 69(180) Maj 2017 Reindukcija sunitiniba50 mg 2 + 1 Julij2017 Hospitaliziran v UKC Mb zaradi holangitisa Normalne vrednosti KS brez th Oktober2017 CT PR Lezije v jetrih bistveno bolj nekroti č ne Marec2018 CT Lezije v plju č ih ve č je, vendar v okviru SD V mediastinumu in jetrih enaka velikost, izrazitejša nekroza NU- ↓ 37.5 mg Avgust2018 CT PD Liti č nalezijaTH 3 in L5 Bole č ine med lopaticama in v l. kolku 70(180) Imuno mTOR VHL September 2018 Uvedbanivolumaba Bole č inemed lopaticamiin v l. kolku No č nopotenje Oktober2018 Hiperkalcemija Slabšanjebole č in RT Th3 in L 5 TD 30 Gy Intenzivnono č nopotenje November 2018 CT PD 71(180) Avgust2018 Oktober2018 A. Nadaljevanje nivolumaba? B. Uvedba kabozantiniba? C. Drugo? 72(180) 2010 2011 2013 2015 2017 2018 Nefrektomija Razsoj Sunitinib PR 26 m Sorafenib SD 26 m Everlimus SD 18 m Sunitinib PR 14 m Nivolumab PD? Kabozantinib HVALA ZA POZORNOST! 73(180) !"#$%"&%’(’)%&"!%$*!#+%’*,’$!%-$($’(.",%*,-%/!$-.’(.",%"&%#*($%!$#*/0$ !"#!$%&’(")#*+,(!+&"#’&!(%!-.",(#)&,-/*%&!$..+ ! !"#$%&’(")*+(%,-#+$.&&/+’#.+$’)$.#+$.&&/+(0’(+#./"1.+")+(0.+2&--1+/(#.’,+’)1+(0’(+’#.+ 1"//.,")’(")*+(0#-%*0-%(+(0.+2-13 ! 4&.5’(.1+)%,2.#/+’#.+’//-$"’(.1+6"(0+,.(’/(’("$+1"/.’/.7+#’#.&3+8-%)1+")+.’#&3+/(’*./ ! 9":%"1+2"-;/3<+’$:%"/"("-)+-8+$’)$.#+$.&&/+8#-,+2-13+8&%"1/+8-#+$’)$.#+1"’*)-/("$/ ! =&--1>+%#").>+$.#.2#-/;")’&+8&%"1>+? ! @;;&"$’2&.+’(+1"88.#.)(+/(’*./+1%#")*+(#.’(,.)(+’)1+;’(".)(+8-&&-6A%; 74(180) !"#"$%&&’("#)%*")+ ! " " ,"*- " ! ! ,+.+%/%0"&"/’( ! " " 1&"#"2%&(%..&"2%0"&"/’ ! " " ,+.3+*+#/%/")"/’ "#! " "" 4/%#5%35"6%/"7# ! " " 8+29#"2%&(+:.+3"+#2+ " " ! 1&"#"2%&(;/"&"/’( " $ $ ,+*+%329(%..&"2%0"&"/’ """ "" " %&’(()*()’+,-)./01)/2+*34+’5)/*67378*-)9:;9 !"#$%&$"’()$*"&+,%$-%.$/"#0%,)$1234 75(180) !"#!$%&’(")#*+,(!+&"#’&!(%!-.",(#)&,-/*%&!$..+ ! !"#$%&’(")*+(%,-#+$.&&/+’#.+$’)$.#+$.&&/+(0’(+#./"1.+")+(0.+2&--1+/(#.’,+’)1+(0’(+’#.+ 1"//.,")’(")*+(0#-%*0-%(+(0.+2-13 ! 4&.5’(.1+)%,2.#/+’#.+’//-$"’(.1+6"(0+,.(’/(’("$+1"/.’/.7+#’#.&3+8-%)1+")+.’#&3+/(’*./ ! 9":%"1+2"-;/3<+’$:%"/"("-)+-8+$’)$.#+$.&&/+8#-,+2-13+8&%"1/+8-#+$’)$.#+1"’*)-/("$/ ! =&--17+%#").7+$.#.2#-/;")’&+8&%"17+> ! ?;;&"$’2&.+’(+1"88.#.)(+/(’*./+1%#")*+(#.’(,.)(+’)1+8-&&-6@%;+-8+;’(".)(/ ! ?//.//,.)(+-8+1"’*)-/("$+(./(/ ! !"#$%&’(#$)*#$’+’&%<+A./(+"/+’$$%#’(.+’)1+#-2%/( ! ,$’"’(#$)*#$’+’&%<+A./(+#.(%#)/+$&")"$’&&3+#.&.5’)(+")8-#,’("-)+B.C*C ;#-*)-/("$’("-)7+;#.1"$("-)+-8+(0.#’;3+/%$$.//D ! ,$’"’(#$ -&’$’&%<+?;;&"$’("-)+-8+(./(+#./%&(/+")+",;#-5.1+;’(".)(+$’#. ! E’&"1"(3+’)1+%("&"(3+1.;.)1.)(+-)+(0.+;%#;-/.+-8+(0.+(./(+B"C.C+.’#&3+1.(.$("-)+!"#$&’(. #.&’;/.D ! 76(180) !"#$%# &’($)*+(,$-.&’(/-.0)012+(3456 ! "#$%& %’(#&)*(+,’ -("&., /,01&*(2345 77(180) !"#$%&’!(!)(*+,&+-&)",)!# ! !"#$%&’()(*)+,-&,.&/#("0)&*"-*(#&10+-2)3( 4($$5("#*3&0%0)(67&-,&’")"&"8"+$"/$(9&/1): ! ;-&<=>&,.&?")+(-)0&@+)3&("#$%&0)"2(&/#("0)&*"-*(#&A+B(B&0)"2(&;C;;;D9&6+-+6"$$%&E&4F4&+0&’()(*)(’&A+B(B&6()"C"-"$%0+0&,.& GEHG&?")+(-)0I&J"--+()&"$B9&4$+-4"-*(#&K(09&<=ELD ! ;-&*,6?"#+0,-7&+-&H=>&,.&?")+(-)0&@+)3&6()"0)")+*&/#("0)&*"-*(#9&6+-+6"$$% E&4F4&+0&’()(*)(’&A+B(B&6()"C"-"$%0+0&,.& EMNN&?")+(-)0I&O+’"#’()&"$B9&P"-*()&Q-*,$,2%9&<=END !" #$%%&’()’$*+,’-*&%’-$%.(/’0(1,’2"!3 78(180) !! "#$$%&’(&#)*+&,)%$&,#$-’.&/’0+&12!3 !"#"$#%&’(&)(*+*,(%’(#-"($&-&.#(&)(+/01(23#%"’#,(-3,(’&(2.&4’&,#%$(."5"63’$"7 !"#$%&’!(!)(*+,&+-&)",)!# ! !"#$%&’()(*)+,-&,.&/#("0)&*"-*(#&10+-2)3(4($$5("#*3&0%0)(67&-,&’")"&"8"+$"/$(9&/1): ! ;-&<=>&,.&?")+(-)0&@+)3&("#$%&0)"2(&/#("0)&*"-*(#&A+B(B&0)"2(&;C;;;D9&6+-+6"$$%&E&4F4&+0&’()(*)(’&A+B(B&6()"C"-"$%0+0&,.& GEHG&?")+(-)0I&J"--+()&"$B9&4$+-4"-*(#&K(09&<=ELD ! ;-&*,6?"#+0,-7&+-&H=>&,.&?")+(-)0&@+)3&6()"0)")+*&/#("0)&*"-*(#9&6+-+6"$$%E&4F4&+0&’()(*)(’&A+B(B&6()"C"-"$%0+0&,.& EMNN&?")+(-)0I&O+’"#’()&"$B9&P"-*()&Q-*,$,2%9&<=END ! 4$+-+*"$8"$+’+)%&"-’1)+$+)%7&-,&(8+’(-*(& ! R-"$%)+*"$&8"$+’+)%7&+0&)3(&4($$5("#*3&0%0)(6&.+)&),&?1#?,0(S ! P+6+)(’&0(-0+)+8+)%&A+B(B&!T4RUC/"0(’&(-#+*36(-)&,.&4F40&V@3")&"/,1)&6(0(-*3%6"$&4F40I&06"$$&/$,,’&8,$16(&V /())(#&#(01$)0&@+)3&$(1W"?3(#(0+0D& ! P+6+)(’&0?(*+.+*+)%&A+B(B&4F40&’()(*)(’&+-&3("$)3%&/$,,’&’,-,#0&"-’&+-&?")+(-)0&@+)3&+-.$"66"),#%&*,-’+)+,-0D ! O())(#&#(01$)0&"#(&,/)"+-(’&@+)3&.+$)#")+,-&)(*3-+X1(0&+-&$1-2&*"-*(#7&’()(*)+,-&,.&4F40&’+0*#+6+-")(0&/()@((-&/(-+2-& "-’&6"$+2-"-)&)16,#0&+-&?")+(-)0&@+)3&010?(*)&$(0+,-0&,-&+6"2+-2 79(180) !"#$%&’()&*++’(,&*)-’(.$%&/(&0+/(/.’+&01$2/%345,&6789&:0";43$%5&<3$==/&>$5$( !"#$%&’ ()*+,-"’ (./01$+".#2%/2&",-"#0%. ?22;("2’@($3/. 0$++<$’4.1,&A’@<#$$B$4,&0C0D/01/B,&A*0< A/.4"=+;/)/.&E=;(.3/"(’+/F$)& %;4=’.$%G 0C0D01/B,&H+;/)/@2&08 A/.4"=+;/)/.&E/($43/’+&=".;%/(@,& 15)4")5(’2/.&%/F$G 0C0D01/B )09)%&*$+*’+,.*?$*-%&(+.#0#>)$(#+*’+<@<-+&$+#).02+A.#)-%+()$(#. ! B90%&(#$%.&(C+,.*-,#(%&>#+)$"+.)$"*5&6#"+,1)-#+!!!+%.&)0 ! ,@D8E+,FD8G+,BH+,)%&#$%-+*.+FH+,)%&#$%-+4&%1+&$(.#)-#"+.&-/+*’+0)%#+.#0),-#+I#J?J+@FK#0-)’%#.+-9.?#.2C+&55#"&)%#02+)’%#.+%.#)%5#$%+)$"+)%+P+)$"+Q+2#).-+*’+’*00*489,+IR;L+ ! M#-90%-+’*.+DHST+I&J#J+(*9$%-+)$"+-9.>&>)0L+)$"+QTE+I&J#J+(*9$%-L+,)%&#$%-+)%+.#-,#(%&>#02+P+)$"+Q+2#).-+*’+R; ! =QDHG+%.&)07+"#%#(%&*$+*’+<@<-+)%+Q+2#).-+*’+R;+&$+.#0)%&*$+%*+.#0),-#+&$+,)%&#$%-+4&%1+UMN+"&-#)-# ! U=MP8A.#)-%+()$(#.C+-%)"&95+!!8!!! ! K0**"&--)5,0#-*$(#C+)%+NV8QJP+2#).-+*’+R;+ ! R*(9-+*’+UMN+%95*.7+#0#>)%#"+.&-/+*’+0)%#+.#0),-#W+.#0)%&*$+%*+1*.5*$)0+%1#.),2 !" #$%&’(&)($*+,(#’&$-)(.$/0&’(1&-&$’02(3’&$),(45!6 7)(4(8&$’-(9:(;<=(>?@!",AB(.3.> 7)(C(8&$’-(9:(;<=(>?@6,4B(.3.> D9($--90E$)E9/(FE)2(0*E/E09G$)29*9HE0$*(9’(G$)E&/)@-G&0E:E0(G$’$I&)&’-( J9%’0&(9:(.3.-K(70)EL&*8(G’9*E:&’$)E/H(9’(M9’I$/)(.3.-K 81(180) !" #$%&&’()’%*+,’-’.%)*’/%01($’203),’45!6 788(1)’98’/#/’:()(1);90’%)’<’=(%$3’98’>?’90’3@$A;A%*B !" #$%&&’()’%*+,’-’.%)*’/%01($’203),’45!6 82(180) !" #$%&%’($)*+%$%+,-)’.&+%&*(+%.&)./)0.12.&($)+031(4,5 64(1(&.)3+)($78)#(&’31)93:8);/?7&5 ! @*37+5&9#&(3)?#0(20&3#.&/&0/1+2#!"#73&.10/1+2#+,#)(/&)(75& ! $?7&9#A@-B:C>(5&.#&2310%D&2/#!"#()/&32(/1’& ! E"#@3&5&2/)?F#-&))8&(30%C>(5&.#-$-#&2*D&3(/1+2#%(5#2+#’()*&#,+3#&(3)?#.&/&0/1+2#+,#>3&(5/#0(20&3 ! B)/&32(/1’&#/&5/5G ! H"#B2()?/10()#(2.#0)1210()#*/1)1/?#+,#-&))8&(30%C>(5&.#-$-#.&/&0/1+2#/+#73&.10/#)(/&)(75 # >3&(5/#0(20&3#%(5#>&&2#.&D+25/3(/&. ! -)1210()#*/1)1/?#15#5/1))#I*&5/1+2(>)& ! J"#K*/*3&357&0/1’&5#+,#-$-#12#0(20&3#.1(42+5/105 ! -$-#0)*5/&359#(..&.#73+42+5/10#’()* #D&/(5/(/10#.15&(5& ! :+)&0*)(3#0%(3(0/&31;(/1+2#+,#-$-59#>1+)+4?F#2+’&)#>1+D(3L&35F#M 83(180) !" #$$%$&’($%()*+,(-&(.(/)01$&,(!2"2(3 4$(5)$&$($%()*+,(67$(#&8’%)%$,(!2"9(3 4$(5)$&$($%()*+,(:;&(<&8*,(!2"9 /)’%&)%=80(&$’=’%)0%(>&8’%)%$(1)01$&(?/@#/AB(C$D$*8>E$0%(8F()(*=G;=C(H=8>’IJH)’$C(%$’%(%8(>&$C=1%(&$’>80’$(%8(78&E80)*(%&$)%E$0% !! "#$%&#’#$#($&)*+$,-’$.’/)+$!012 84(180) !" #$%&’$($%$)%’*+,%-*./ -’/0$( 1$2,%!345 !" #$%&’$($%$)%’*+,%-*./ -’/0$( 1$2,%!345 85(180) !" #$%&’$($%$)%’*+,%-*./ -’/0$( 1$2,%!345 86(180) EGFR, RAS, RAF pot pri raku debelega črevesa in danke Janja Ocvirk KRAS raziskave do danes References: [1] Kirsten WH, Mayer LA. J. Natl. Cancer Inst 1967; 39:311-355. [2] Bishop JM. Sci Am 1982;246:68-78. [ 3] TABIN, Mechanism of activation of a human oncogene. [4] DER, 2006. [5] BOS, 1987. [6] Malumbr es 2003. [7] Lievre, A. Cancer Res 2006. [8] Benven uti S et al. Cancer Res 2007 [9] De Roock W et al. A nn Oncol 2008; 19:508-15. [10] Finocchiaro, et al. ASCO Proceeding s 2007. [11] Di Fiore F et al. Br J Cancer 2007 [12 ] Khambata-Ford et al. J Clin Oncology 2007 [13] Am ado RG et al. Abstracts 7LB and 3014; ECCO 2007. [14] Tabernero e t al. Abstract Number 435; ASCO GI 2008. 1960 1970 1980 1990 2000 2010 1967:KRAS gene is isolated within the murine sarcoma virus [1] 1975:Identification of the role of oncogenes in the development of cancer[2] 1982: Mutated KRAS genes identified in human cancers [3] 1984:EGFR pathway is found to incorporate KRAS activation [4] 1987: Mutated KRAS gene identified in colorectal tumor biopsies [5] 1993: KRAS protein is shown to activate Raf and PI3K – proteins associated with cancer cell proliferation [6] 2006: First data highlighting the impact of KRAS mutation status on the efficacy of anti- EGFR therapy available from an Erbitux study [7] 2007: Data from single- arm Erbitux studies support the hypothesis for KRAS as a biomarker for efficacy of EGFR inhibitors in pretreated CRC patients [8-12] 2008: Data in first- line CRC demonstrates higher efficacy for Erbitux for the patient population with wild-type KRAS tumors [14] 2007: Anti-EGFR monotherapy data in pretreated patients show that efficacy is confined to patients with wild-type KRAS tumors [13] 87(180) Razumevanje mCRC se razvija Multiple signalling pathways implicated in the pathogenesis of mCRC mCRC should not be treated as a single disease Biomarkers are key to identifying optimal treatment choice EGFR signalna pot Grb2 Sos Shc Grb2 Sos PI3K Akt Ras Raf MEK1/2 MAPK BAD Survival Proliferation PTEN mTOR Cell-cycle progression FKHR GSK3 p27 Cyclin D1, E 88(180) • Rastni dejavniki aktivirajo receptorje epidermalnih rastnih dejavnikov (EGFR) • Receptorska dimerizacija sproži znotrajcelično signalno kaskadno pot, aktivacijo genov in stimulacijo napredovanja celičnega ciklusa • Celice večine solidnih tumorjev na membranah prekomerno kopičijo EGFR • Slab napovedni dejavnik, povečano tveganje za razsoj, krajše preživetje, slabši odgovor na zdravljenje s KT in resistenca 89(180) Personaliziranodravljenje mCRC: obdobje napredka anti-EGFR terapije 1. EMA. Erbitux EPAR scientific discussion. 2004; 2 . EMA. Vectibix EPAR scientific discussion. 2007; 3. Lièvre A, et al. Cancer Res 2006;66:3992–3995 4. EMA. Vectibix EPAR scientific discussion. 2007; 5. EMA. Erbitux EPAR variation. 2008 6. EMA. Erbitux EPAR variation. 2008; 7. VectibixSm PCApril/2009 8. Erbitux SmPCDecember/2013; 9. VectibixSmPCJuly/2 013 2004 2018 First approval of anti-EGFR therapies 1 Additional approvals* 2 and new biomarker understanding The era of personalized therapy begins 3-5 Indication updates* for anti-EGFR therapies 6,7 Continued research into biomarkers in mCRC Data suggest KRAS mutation status impacts on efficacy of anti-EGFR therapies 3 Further indication updates* for anti- EGFR therapies! 8,9 *In Europe: Anti-EGFR therapies should not be used in the treatment of patients with mCRC whose tumorshave RAS mutations or for whom RAS tumorstatu s is unknown 8,9 Metastatski CRC in zdravljenje z inhibitorji EGFR 1. Erbitux SmPC June/2004 2. Erbitux SmPC July/2008 3. Vectibix SmPC April/2009 4. Vectibix SmPC July/2013 5. Erbitux December/2013 Celotna populacija KRAS (exon 2) wt populacija 2,3 RAS wt populacija 4,5 2008 2014 Primerni za anti-EGFR zdravljenje 2004 V EU: Anti-EGFR therapies should not be used in the treat ment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor status is u nknown 4,5 90(180) CRYSTAL: RAS wt selection extended the OS benefit with cetuximab + FOLFIRI Adapted from 1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 20 11;29:2011–2019 and 2.Ciardiello F, et al. ASCO 2014 (Abstract No. 3506) 3. Erbitux SmPC June/2014 OS estimate Months 54 42 48 23.5 20.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 18 0 6 12 24 30 36 KRAS exon 2 wt population 1 Months OS estimate 54 42 48 18 0 6 12 24 30 36 28.4 20.2 RAS wt population (85%) 2 RAS-evaluable population (65%) 2 HR 0.75 p=0.0008 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Cetuximab + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350) Cetuximab + FOLFIRI (n=178) FOLFIRI (n=189) HR 0.796 p=0.0093 HR 0.69 p=0.0024 Cetuximab (Erbitux ® ) should not be used for the treatment of patients with mCRC whose tumorshave RAS mutations o r for whom RAS tumorstatus is unknown 3 Adapted from 1. BokemeyerC, et al. Ann Oncol 2011;22 :1535–1546 2. BokemeyerC, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 42 8) and 3. BokemeyerC, et al. ASCO 2014 (Abstract No. 3 505) 4. Erbitux SmPC June/2014 OPUS: RAS wt selection extended the PFS benefit with cetuximab + FOLFOX4 KRAS exon 2 wt population 1 RAS evaluable population (66%) 2,3 HR 0.65 p=0.1 Cetuximab + FOLFOX4 (n=82) FOLFOX4 (n=97) PFS estimate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 Months 7.2 8.3 HR 0.57 p=0.0064 RAS wt population (74%) 3 Cetuximab + FOLFOX4 (n=38) FOLFOX4 (n=49) PFS estimate 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Months 0 9 12 15 18 3 6 5.8 12.0 HR 0.53 p=0.062 Cetuximab should not be used for the treatment of p atients with mCRC whose tumorshave RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown 4 91(180) PRIME study KRAS exon 2 analysis OS (primary, final and updated OS analyses) 1. Douillard JY, et al. J Clin Oncol2010;28:4697−705; 2. Douillard JY, et al. Ann Oncol 2014;25:1346−55; 3. Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013;369:1023−34. † WT KRAS exon 2. WT KRAS = WT KRAS in codons 12/13. • A detrimental effect of panitumumab + FOLFOX was ob served in the MT KRAS exon 2 subpopulation 1−3 Events n (%) Median, months (95% CI) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 325) 165 (51) 23.9 (20.3–28.3) FOLFOX4 (n = 331) 190 (57) 19.7 (17.6–22.6) Primary analysis 1 (54% of pts † with OS event) 0 6 12 18 24 72 30 36 Proportion alive (%) Months HR = 0.83 (95% CI, 0.67–1.02) P = 0.072 Events n (%) Median, months (95% CI) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 325) 214 (66) 23.9 (20.3–27.7) FOLFOX4 (n = 331) 231 (70) 19.7 (17.6–22.7) Events n (%) Median, months (95% CI) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 325) 256 (79) 23.8 (20.0–27.7) FOLFOX4 (n = 331) 279 (84) 19.4 (17.4–22.6) Months 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 HR = 0.88 (95% CI, 0.73–1.06) P = 0.17 Proportion alive (%) Months HR = 0.83 (95% CI, 0.70–0.98) P = 0.03 Proportion alive (%) 42 48 54 60 66 0 6 12 18 24 72 30 36 42 48 54 60 66 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 72 30 36 42 48 54 60 66 WT KRAS exon 2 Final analysis 2 (68% of pts † with OS event) Updated OS analysis 2,3 (82% of pts † with OS event) PRIME study RAS analysis KRAS and NRAS mutation hotspots 1. Oliner KS, et al. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 3):abstract 2275 (and poster); 2. Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013;369:1023 34. Percentages have been rounded. • Overall RAS ascertainment rate: 90% 1,2 EXON 2 EXON 3 EXON 4 EXON 1 13 146 EXON 2 EXON 3 EXON 4 EXON 1 12 13 61 117 146 40% 5% 6% 3% 4% 0% 59 59 Among WT KRAS exon 2 patients, an additional 17% of tumours with RAS mutations were found 2 12 13 61 117 146 59 12 13 61 117 146 59 NRAS 1 KRAS 1 92(180) PRIME study RAS analysis OS (primary analysis) Douillard JY, et al. N EnglJ Med 2013;369:1023−34 . WT RAS = WT KRAS and NRAS exons 2/3/4 (includes 7 patients harbouring KRAS/NRAS codon 59 mutations). 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 24 20 22 36 26 28 30 32 34 Proportion alive (%) 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 Months HR = 0.78 (95% CI, 0.62– 0.99) P = 0.043 Events n (%) Median, months (95% CI) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) 128 (49) 26.0 (21.7–30.4) FOLFOX4 (n = 253) 148 (58) 20.2 (17.7–23.1) WT RAS RAS testiranje identificira bolnike z RAS wt mCRC, ki imajo največjo dobrobit od zaviralcev EGFR RAS wt: ~50% RAS mt*: ~50% Izboljšanje izbire pacientov razširja ugodnost OS z zaviralci EGFR + kemoterapijo (1-4) Podatki kažejo, da bolniki z tumorji RAS mt nimajo koristi od zdravljenja z zaviralci EGFR + kemoterapijo (1-4) *Mutations in any of KRAS exons 2, 3, 4 or NRAS 2, 3, 4 Cetuximab should not be used for the treatment of p atients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RA S tumor status is unknown 5 1. Ciardiello F, et al. ASCO 2014 (Abstract No. 3506 ) 2. BokemeyerC, et al. ASCO 2014 (Abstract No. 3505) 3. Heinemann V, et al. Lancet Oncol2014;15:1065–107 5 4. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023– 1034 5. Erbitux SmPC June/2014 93(180) Kako izberemo optimalno zdravljenje mCRC? Dokazi iz primerjalnih raziskav FIRE-3 and CALGB/SWOG 80405: Head-to-head trials in 1st line mCRC KRAS exon 2 wt mCRC R Cetuximab + FOLFIRI (n=297) Bevacizumab + FOLFIRI (n=295) FIRE-3 1 KRAS exon 2 wt locally advanced (unresectable) or mCRC R Bevacizumab + mFOLFOX6 or FOLFIRI † (n=559) Cetuximab + mFOLFOX6 or FOLFIRI † (n=578) CALGB/SWOG 80405 2 Amended October 2008 to include only patients with KRAS exon 2 wt mCRC Cetuximab + bevacizumab + mFOLFOX6 or FOLFIRI † closed to accrual as of 09/10/2009 † investigator’s choice of chemotherapy Endpoints Primary: ORR Secondary: (Including) OS, PFS, depth of response, secondary resection rate, safety Endpoints Primary: OS Secondary: (Including) ORR, PFS, duration of response, toxicity 1. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–107 5 2. Venook AP, et al. ASCO 2014 (Abstract No. LBA3) 3. Erbitux SmPC June/2014 The CALGB/SWOG 80405 study did not meet its primary endpoint of significantly improving OS in the cetuximab + CT vs bevacizumab + CT arm in patie nts with KRAS (exon 2) wt mCRC; Cetuximab should not be used for the treatment of patients wi th mCRC whose tumorshave RAS mutations or for whom RAS tumorstatus is unknown 3 94(180) FIRE-3: RAS wt selection extended the OS benefit with cetuximab + FOLFIRI 1 KRAS exon 2 wt population RAS evaluable population (69%) RAS wt population (84%) 1. Adapted from Heinemann V, et al. Lancet Oncol 201 4;15:1065–1075 2. Erbitux SmPC June/2014 OS estimate 28.7 months 25.0 months 0.75 1.0 0.50 0.25 0.0 12 24 36 48 60 72 Months HR 0.77 p=0.017 0 Cetuximab + FOLFIRI (n=297) Bevacizumab + FOLFIRI (n=295) Cetuximab + FOLFIRI (n=171) Bevacizumab + FOLFIRI (n=171) 33.1 months 25.6 months 0.0 12 24 36 48 60 72 0.7 5 1.0 0.5 0 0.2 5 0.0 OS estimate Months HR 0.70 p=0.011 0 Cetuximab should not be used for the treatment of p atients with mCRC whose tumorshave RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown 2 CALGB/SWOG 80405: OS subgroup analysis (KRAS exon 2 wt) 1,2 + + + + + + ++ + ++ + + + + + + + + + + + + + + + + + ++ + + + + + + + + + ++ + + + + + + + + + + ++ + + + + + + + + + + + ++ + + + + + + + + ++ + + + + ++ FOLFOX treated (n=835, 73%) FOLFIRI treated (n=302, 27 %) HR 0.9 (95% CI 0.7–1.0) p=0.09 HR 1.2 (95% CI 0.9–1.6) p=0.28 — Cetuximab + mFOLFOX6 (n=426) — Bevacizumab + mFOLFOX6 (n=409) 26.9 30.1 — Cetuximab + FOLFIRI (n=152) — Bevacizumab + FOLFIRI (n=150) 28.9 33.4 100 12 80 60 40 20 0 0 24 48 Months 60 % Event free 36 72 84 + + + + + + + + + + + + ++ ++ + ++ + + + + + + + + + + + ++ ++ + ++ ++ + + + ++ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ++ + 100 12 80 60 40 20 0 0 24 48 Months 60 % Event free 36 72 84 + + + ++ + + + + + + + + + + + ++ + + + ++ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + OS OS The CALGB/SWOG 80405 study did not meet its primary endpoint of significantly improving OS in the cetuximab + CT vs bevacizumab + CT arm in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC; Cetuximab shou ld not be used for the treatment of patients with mCRC whose tumorshave RA S mutations or for whom RAS tumorstatus is unknown 3 Adapted from 1. Venook AP, et al. ASCO 2014 (Abstrac t No. LBA3) and 2. Venook AP, et al. WCGC 2014 (Abstract No. O-0 019) 3. Erbitux SmPC June/2014 95(180) Phase 2 PEAK study mFOLFOX6 + panitumumab or bevacizumab in 1 st -line treatment of WT KRAS exon 2 mCRC Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7 ; Rivera F, et al. Int J Colorectal Dis 2017;32:1179−90. Protocol ID: 20070509; ClinicalTrials.gov identifier: NCT00819780. mFOLFOX6, modified FOLFOX6. • Study endpoints: PFS (1 °); OS, ORR, DoR, resection rate, safety, biomarker analysis (pre-planned exploratory) • No formal hypothesis testing was planned Follow-up • Survival: Q3M (± 28 days) • Safety: 30 days after last study drug administration mCRC WT KRAS exon 2 (n = 285) Tumour assessment Q8W (± 7 days); Treatment administered until disease progression, unacceptable toxicity, death, or withdrawal from study 1:1 mFOLFOX6 (Q2W) + panitumumab 6 mg/kg (Q2W) mFOLFOX6 (Q2W) + bevacizumab 5 mg/kg (Q2W) R PEAK study RAS analysis OS (longer follow-up analysis) Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol2014;32:2240−7. † Stratified Cox proportional hazards model; no formal hypothesis testing was planned; WT RAS = WT KRAS and NRAS exons 2/3/4. WT RAS Events n (%) Median, months (95% CI) Panitumumab + FOLFOX6 (n = 88) 30 (34) 41.3 (28.8–41.3) Bevacizumab FOLFOX6 (n = 82) 40 (49) 28.9 (23.9–31.3) 0 Proportion alive (%) 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 Months 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 HR † = 0.63 (95% CI, 0.39–1.02) P = 0.058 96(180) Trenutni dokazi poudarjajo potrebo po podatkih RAS OS HRs PRIME 1 CRYSTAL 2 FIRE-3 3 CALGB/SWOG 80405 4 KRAS exon 2 wt 0.83 0.80 0.77 0.93 RAS wt ? 0.69 0.70 0.77 1. DouillardJ-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023– 1034 2. CiardielloF, et al. ASCO 2014 (Abstract No. 3506 ) 3. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075 4. Venook AP, et al. ASCO 2014 (Abstract No. LBA3) 5. Erbitux SmPC June/2014 6. Vectibix SmPC December/2013 The CALGB/SWOG 80405 study did not meet its primary endpoint of significantly improving OS in the cetuximab + CT vs bevacizumab + CT arm in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC Anti-EGFR therapies should not be used in the treat ment of patients with mCRC whose tumorshave RAS mutations or for whom RAS tumorstatus is unknown 5,6 Study Biomarker n OS HR (95% CI) CRYSTAL 1,2 KRAS 666 0.80 (0.67–0.95) Anti-EGFR + CT vs CT RAS 367 0.69 (0.54–0.88) PRIME 3,4 KRAS 656 0.83 (0.70–0.98) RAS 512 0.78 (0.62–0.99) FIRE 3 5 KRAS 592 0.77 (0.62–0.96) Cet + CT vs bev + CT RAS 342 0.70 (0.53–0.92) CALGB/SWOG 80405 6 KRAS 1137 0.93 (0.78–1.09) RAS ? 1.0 2.0 0.1 Benefit with anti-EGFR Benefit without anti-EGFR Izbira ciljne terapije Phase III studies in 1st line mCRC: OS Table compiled using data from: 1. Ciardiello F, et. al. ASCO 2014 (Abstract No. 3506) 2. Van Cutsem E, et. al. J Clin Oncol 2011; 29:2011–2019 3. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023–10 34 4. Douillard JY, et. al. Ann Oncol 2014;25:1346–1355 5. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075 6. Venook A, et. al. ASCO 2014 (Abstract No. LBA3) 7. Erbitux SmPC June/2014 8. Vectibix SmPC July/2013 The FIRE-3 study did not meet its primary endpoint of significantly improving ORR in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC based on investigators’ read The CALGB/SWOG 80405 study did not meet its primary endpoint of significantly improving OS in the cetuximab + CT vs bevacizumab + CT arm in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC Anti-EGFR therapies should not be used in the treat ment of patients with mCRC whose tumorshave RAS mutations or for whom RAS tumorstatus is unknown 7,8 97(180) Table compiled using data from: 1. Ciardiello F, et. al. ASCO 2014 (Abstract No. 3506) 2. Van Cutsem E, et. al. J Clin Oncol 2011; 29:2011–2019 3. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023–10 34 4. Douillard JY, et. al. Ann Oncol 2014;25:1346–1355 5. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075 6. Venook A, et. al. ASCO 2014 (Abstract No. LBA3) 7. Erbitux SmPC June/2014 8. Vectibix SmPC July/2013 Study Biomarker n OS HR (95% CI) CRYSTAL 1,2 KRAS 666 0.80 (0.67–0.95) Anti-EGFR + CT vs CT RAS 367 0.69 (0.54–0.88) PRIME 3,4 KRAS 656 0.83 (0.70–0.98) RAS 512 0.78 (0.62–0.99) FIRE 3 5 KRAS 592 0.77 (0.62–0.96) Cet + CT vs bev + CT RAS 342 0.70 (0.53–0.92) CALGB/SWOG 80405 6 KRAS 1137 0.93 (0.78–1.09) RAS ? 1.0 2.0 0.1 Benefit with anti-EGFR Benefit without anti-EGFR Izbira ciljne terapije Phase III studies in 1st line mCRC: OS The FIRE-3 study did not meet its primary endpoint of significantly improving ORR in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC based on investigators’ read The CALGB/SWOG 80405 study did not meet its primary endpoint of significantly improving OS in the cetuximab + CT vs bevacizumab + CT arm in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC Anti-EGFR therapies should not be used in the treat ment of patients with mCRC whose tumorshave RAS mutations or for whom RAS tumorstatus is unknown 7,8 RAS wt selection extends the benefit with anti-EGFR therapy Končni cilj za bolnike z mCRC je podaljšanje celotn ega preživetja 2004 2014 Overall survival 19.9 months 1 Unselected patient population 23.5 months 1, 3 KRAS (exon 2) wt Up to 33 months 2, 3 RAS wt 1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2 019 2. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–10 75 3. Erbitux SmPC June/2014 Kaj lahko dosežemo v prihodnosti? Cetuximab should not be used for the treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown 1 98(180) Cytoreduction (shrinkage) MOLECULAR PROFILE Treatment of metastatic disease EMSO mCRC treatment algorithm *Note: There was an error in Figure 4 of the original Epub ahead of print manuscript (version mdw235v1); the molecular profiles indicated were incorrectly labelled ‘WT’. † Patients assessed as ‘fit’ or ‘unfit’ according to medical condition, not due to malignant disease; ‡ Separate algorithm. OMD, oligometastatic disease. Assessment of clinical condition of the patient Unfit (but may be suitable) † Fit † Unfit † BSC GOAL MT BRAF* MT RAS* WT RAS Patients with clearly resectable metastases Surgery alone; surgery with perioperative/ postoperative CT Re-evaluation/assessment of response Q2M GOAL Cytoreduction (shrinkage) Continue Progressive disease Disease control Continue; maintenance; or pause Second-line Surgery Disease control (control progression) MOLECULAR PROFILE MT BRAF* MT RAS* WT RAS Re- evaluaVon/assessment of response Q2−3M Continue; maintenance; or pause Progressive disease Second-line FP + bevacizumab; reduced dose doublet; anti-EGFR OMD † CT + bevacizumab Combination CT + bevacizumab CT doublet + anti-EGFR CT triplet ± bevacizumab CT doublet + bevacizumab CT doublet + biological Odločitev o zdarvljenju: Izbira zdarvljenja Smernice/ priporočila Značilnosti bolnika in tumorja Klinične izkušnje Strategija zdarvljenja Multidisciplinarni tim Adapted from Bolton JE. J Manipulative Physiol Ther 2001;24:362–366 Straus SE & Sackett DL. Ann Oncol 1999;10:29–32 Straus SE & Sackett DL. BMJ 1998;317:339–342 Bolnikove želje 99(180) Bolnica z metastatskim BRAF mutiranim karcinomom cekuma Prikaz primera Nina Fokter Dovnik Janja Ocvirk Prvi pregled: avgust 2017 54 l. PS 1 Hashimototiroiditis St. po holecistektomiji CT: Tumorska formacija cekuma Številni zasevki v jetrih do 30 mm Paket bezgavk 3x3x5 cm v hepatoduodenalnem ligamentu Inapetenca, hujšanje Napetost pod DRL Histologija: Adenokarcinom Stadij cT3 N2 M1 (stadij IV) KRAS wt, NRAS wt, BRAF mutV600E Primarno metastatskiadenokarcinom Inoperabilni zasevki Desni kolon BRAF mutacija 100(180) Kakšno zdravljenje bi uvedli v 1. liniji? A. Kapecitabin+ bevacizumab B. KT dvojček + bevacizumab C. KT dvojček + EGFR inhibitor D. FOLFOXIRI E. FOLFOXIRI + bevacizumab PFS OS PietrantonioF et al. Eur J Cancer2015. EGFR inhibitorji pri BRAF mutiranih tumorjih? Meta analiza, vse linije 101(180) EGFR inhibitorji pri tumorjih desnega kolona? CALGB/SWOG 80405. VernookAP et al. ASCO 2016. HR 0.75 p 0.003 HR 0.79 p 0.054 PFS TRIBE Study. LoupakisF et al. N EnglJ Med 2014. KT dvojček ali trojček? 102(180) 1. red zdravljenja 2018 2017 Sep 2017 – dec 2017: FOLFOXIRI + bevacizumab(8x) Prim. profilaksa s filgrastimom Senzorična nevropatija G2 CT po 3 m: PR Jan 2018 – jun 2018: FOLFIRI + bevacizumab(4x) Kapecitabin+ bevacizumab(5x) Utrujenost in depresija G2 PPE G2 CT 6 m od uvedbe KT: SD CT jun2018: progres peritonealnih zasevkov PS 1 Kakšno zdravljenje bi uvedli v 2. liniji? A. FOLFIRI + bevacizumab/aflibercept B. FOLFIRI + EGFR inhibitor C. EGFR inhibitor v monoterapiji D. Regorafenib E. TAS-102 103(180) 2. red zdravljenja 2018 2017 Jul 2018 : Regorafenib120 mg/d 3+1 Hipertenzija G2 PPE G2 Povišanje TSH G1 CT po 3 m: SD Ne želi alopeciječez poletje Ne želi terapije preko bučke 104(180) Kakšno zdravljenje bi uvedli ob progresu? A. FOLFIRI + bevacizumab/aflibercept B. FOLFIRI + EGFR inhibitor C. EGFR inhibitor v monoterapiji D. TAS-102 E. Irinotekan+ cetuksimab+ vemurafenib BRAF inhibitor? SWOG S1406. KopetzS et al. ASCO 2017. 105(180) Van CutsemE et al. ESMO GI 2018. Van CutsemE et al. ESMO GI 2018. 106(180) Se nadaljuje … 107(180) WT METASTATSKI KARCINOM DČ (PRIKAZ PRIMERA) Marija Ignjatović, dr.med. Prof. Dr. Janja Ocvirk, dr.med . Marec 2009 Gastro-onkološki konzilij 48-letni ♂ • Po resekciji sigme • HP: pT3 N2 Mx • CT trebuha po op.: 8. jetrni segment 2 metastazi (40mm, 28mm) Dg. • (Primarno) metastatski karcinom sigme z dvema meta stazami v jetrih Molekularna diagnostika • Kras WT • Nras WT • Braf WT 108(180) 1.red: FOLFOX + CETUXIMAB (CECOG/CORE2 klinična raziskava) Pred op. • 2.5 ciklusa (5 aplikacij) • Kontrolni CT: delni odgovor (40 mm->13mm; 28mm->20mm ) Op. • Junij 2009 • R0 resekcija jetrnih zasevkov Po op. • 3.5 ciklusa (7 aplikacij) Stranski učinki • Driska G1 • Akneiformni izpuščaj G1-2 REDNO SLEDENJE (izmenično kirurg/onkolog) NOVEMBER 2009 –JUNIJ 2012 109(180) • Verjetno bezgavka za D vesico seminalis: 16 mm oz. 20 mm, koncentrično zadebeljena stena zgornje tretjine rektuma • Brez znakov za lokani recidiv • Nodularna sprememba D za mehurjem v perirektalnem maščevju (16 mm, SUV 4.6) • Suspektna bezgavka v perirektalnem maščevju D anteriorno (16 mm) CT TREBUHA Oktober 2011 PETCT December 2011 MR MALE MEDENICE December 2011 Marec 2012 KOLONOSKOPIJA Junij 2012 Gastro onkološki konzlij • Kirurg: sprememba je operabilna! Op. • Resekcija rektuma in D semenske vezikule • HP Pooperativna RKT • RT (28 x 1.8 Gy) + Kapecitabin v radiosenzibilizac ijski dozi (850 mg/m²) 110(180) REDNO SLEDENJE september 2012 – maj 2016 APRIL 2013 ■ Bolnik ni prišel na redno kontrolo … ■ Huje poškodovan v gozdu pri sečnji dreves? ■ Politravma: – Zlom 7 reber + hematotoraks – Rupturajeter – Laceracijavranice – Kontuzija pankreasa ■ Pseudomonas sepsa ■ Po 3 mesecih odpuščen v domačo oskrbo MAJ 2016 ■ Bolečine v lumbalnem delu hrbtenice ■ Nakazan porast tumorskega markerja CA19-9 (43) ■ PET CT – progres bolezni 111(180) 2.red: XELIRI + BEVACIZUMAB Po 1.ciklus • Hepatopatija • Kapecitabin 5-FU • Irinotekan Oxaliplatin 6X, julij-december 2016 FOLFOX + BEVACIZUMAB • Kontrolni CT po 5A. ciklusu (oktober 2016): delni odgovor • SU: driska G1, nevtropenija G3 VZDRŽEVALNI BEVACIZUMAB • Kontrolni CT (april 2017): stagnacija • Kontrolni CT (september 2017) BIL (μmol/L) AST (μkat/l) ALT (μkat/l) AF (μkat/l) GGT (μkat/l) 4 0.97 1.79 1.96 1.59 52 3.3 7.7 10 22 3.red: FOLFIRI + CETUXIMAB Oktober 2017 – Oktober 2018 • 12 ciklusov (24. aplikacij) SU • Slabost • Driska G2, včasih tudi G3 • Kožna toksičnost G2, G3 KONTROLNI CT • Februar 2018: stagancija • Junij 2018: stagnacija • Oktober 2018: progres bolezni 112(180) 4. red: REGORAFENIB ■ PS po WHO 1 ■ Regorafenib (75%): 120 mg na 24 ur, 3 T ■ 4 tedne po uvedbi: – Utrujenost – AH G2 – HFS G1 ■ Naslednja kontrola: 10.12.2018 ■ Marec 2009: 47-letni ♂ Dg. mKRK ■ Po op. primarnega tumorja ■ Po perioperativni ST in R0 resekciji jetrnih zasevk ov ■ Po operaciji recidiva/zasevka v mali medenici in po operativnem zdravljenju zaradi R1 resekcije ■ Preživel hudo politravmo ■ Po 3 redih ST ■ Pred kratkim je začel s ST 4. reda ■ Ima še možnosti zdravljenja (TAS 102, reindukcija) BOLNIK JE ŽIV ŽE SLABIH 10 LET OD POSTAVITVE Dg. METASTATSKEGA KARCINOMA DEBELGA ČREVESA 113(180) HVALA ZA POZORNOST! 114(180) Signalne poti pri HR pozitivnemu HER2 negativnemu raku dojke Jelena Azarija dr. Simona Borštnar, doc.dr. Erika Matos 14. Dan internistične onkologije Ljubljana, 30.11.2018 Rak dojke Incidenca: cca. 1300/leto Prevalenca: cca. 15.000 60-70 % HR pozitivnih 2% 115(180) Hormonsko zdravljenje Prirejeno po: Janyal S et all, J Integr Oncol, 2017, 6:1. 1. Aromatazni inhibitorji (AI) ● ireverzibilni steroidni (eksemestan) ● reverzibilni nesteroidni (anastrazol, letrozol) 2. Tamoksifen (T) 3. Fulvestrant (F) 4. Megestrol acetat (MA) proliferacija, rast Odgovor na hormonsko terapijo (HT) 1. red 2. red 3. red 4. red Sčasoma se rak več ne odziva na HT in se razvije rezistenca. 116(180) Rezistenca PRIMARNA (20-30 %): relaps znotraj 2 let hormonske terapije (HT) / progres med prvimi 6 meseci prvega reda HT PRIMARNA (20-30 %): relaps znotraj 2 let hormonske terapije (HT) / progres med prvimi 6 meseci prvega reda HT SEKUNDARNA: relaps po > 2 letih dopolnilne HT / ponovitev znotraj 1 leta po zaključku HT / progres ≥ 6 mesecev prvega reda HT Mehanizmi rezistence na HT 1. mutacije estrogenskih receptorjev (ER) (20-50 %) 2. aktivacija alternativnih signalnih poti (MAPK, PI3K-AKT-mTOR,...) (30-40 %) ● amplifikacija receptorjev ali ligandov fibroblastnih / inzulinu podobnih / žilnih endotelijskih rastnih faktorjev ● amplifikacija / somatske mutacije HER2 gena 3. konstitutivna aktivacija od ciklinov odvisnih kinaz (CDK) 4 in 6 4. epigenetske spremembe ● hipermetilacija CpG področij ● aktivnost histonske deacetilaze v področju ESR1 promotorja ● spremenjena mikroRNA ekspresija 117(180) Prirejeno po: Johnston S, Clin Cancer Res; 16(7) April 1, 2010, 1979-78. mTOR inhibitor mTOR inhibitorji - raziskave pri HR+, HER2- ABC Ime študije Primerjalni roki Opis raziskave Rezultati HORIZON temsirolimus + letrozol / placebo + letrozol faza III, ABC, 1. linija (N = 11.112) PFS: 8.9 m / 9.0 m (p = 0.25) BOLERO-2 everolimus + eksemestan / placebo + eksemestan faza III, ABC, relaps / progres na NSAI (N =724) centralni PFS: 10.6 m / 4.1 m (p < 0.0001) lokalni PFS: 6.9 m / 2.8 m (p < 0.0001) OS: 31.0 m / 26.6 m (p = 0.14) BOLERO-4 everolimus + letrozol everolimus + eksemestan faza II, ABC, 1. in 2. linija (1L: N = 202, 2.L: N = 50) mPFS za E+L: 22 m mPFS za E+E: 3.7 m BOLERO-6 everolimus + eksemestan / everolimus / kapecitabin faza II, ABC, relaps / progres na NSAI (N = 309) HR za PFS: E+E/ E 0.74 (HR za PFS: E+E/ K 1.26 Sopojavi gr. 3/4 : K (74%), E+E (70%), E (36%) TAMRAD everolimus + tamoksifen / placebo + tamoksifen faza II, ABC, relaps / progres na AI (N =111) CBR: 61 % / 42 % (p = 0.045) TTP: 8.6 m / 4.5 m (p = 0.002) ABC napredovali rak dojke; NSAI nesteroidni aromatazni inhibitorji; CBR: stopnja klinične koristi; TTP: čas do progresa, PFS: preživetje brez progresa, OS: celokupno preživetje PROGRES 118(180) BOLERO-2 - zasnova raziskave ● metastatski rak dojk ● ER+, HER2 – ● pomenopavzne bolnice ● progres po predhodni terapiji z letrozolom / anastrozolom N = 724 R 2:1 everolimus 10 mg/dan + eksemestan 25 mg/dan n = 485 placebo + eksemestan 25 mg/dan n = 239 Primarni cilj: PFS Sekundarni cilji: OS, ORR, QoL, CBR, PK,... PFS: preživetje brez progresa, OS: celokupno preživetje, ORR: delež odgovorov, QoL: kvaliteta življenja, CBR: stopnja klinične dobrobiti, PK: farmakokinetika BOLERO-2 - rezultati PFS OS mPFS: everolimus + e. 10.6 m / placebo + e. 4.1 m; HR 0.36 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. mOS: everolimus + e. 31 m / placebo + e. 26.6 m; HR 0.89 (p 0.1) central assesment Piccart M, et al. Ann Oncol. 2014 Dec;25(12):2357-62. 119(180) Prirejeno po: Johnston S, Clin Cancer Res; 16(7) April 1, 2010, 1979-78. CDK4/6 inhibitor CDK4/6 inhibitorji - raziskave pri HR+, HER2- ABC Shah M et all, Oncology; 32(5) May 15, 2018; 216-22. 34.9 m vs. 28 m 0.84 120(180) PALOMA-2 MONALEESA-2 MONARCH-3 ER+/HER2- razsejani RD, pomenopavzni status, PS 0-2, brez predhodnega zdravljenja za razsejano bolezen, brez rezistence na AI N = 666 R 2:1 R 2:1 R 1:1 PALBOCIKLIB 125 mg/d (režim 3/1) + letrozol 2.5 mg/d n = 444 placebo (režim 3/1) + letrozol 2.5mg/d n = 222 n = 434 n = 234 RIBOCIKLIB 600 mg/d (režim 3/1) + letrozol 2.5mg/d ABEMACIKLIB 2 x 150 mg/d (kontinuirano) + letrozol ali anastrazol placebo (režim 3/1) + letrozol 2.5mg/d placebo + letrozol 2.5mg/d ali anastrazol 1 mg/d N = 668 N = 493 n = 328 n = 165 Primarni cilj: PFS Sekundarni cilji: OS, ORR, QoL,... mPFS: palbociklib 27.6 m / placebo 14.5 m; HR 0.56 mPFS: ribociklib 25.3 m / placebo 16 m; HR 0.56 mPFS: abemaciklib 28.1 m / placebo 14.7 mesecev; HR 0.54 PALOMA 2 MONALEESA 2 MONARCH 3 121(180) ▸razsejani, HR+/HER2- RD ▸pomenopavzne ▸progres ob/po HT z AI; ≤ 1 red KT N = 521 R 2:1 R 2:1 R 2:1 PALBOCIKLIB 125 mg/d (režim 3/1) + fulvestrant 500 mg/4 t i.m. n = 347 placebo (režim 3/1) + fulvestrant 500 mg/4 t i.m. n = 174 n = 484 n = 242 RIBOCIKLIB 600 mg/d (režim 3/1) + fulvestrant 500 mg/4 t i.m. ABEMACIKLIB 2 x 150 mg/d (kontinuirano) + fulvestrant 500 mg/4 t i.m. placebo (režim 3/1) + fulvestrant 500 mg/4 t i.m. N = 726 N = 669 n = 446 n = 223 ▸razsejani, HR+/HER2- RD ▸pre- ali pomenopavzne ▸progres po 1 HT (neo/adj, 1.L za meta RD); brez KT za meta. RD ▸razsejani, HR+/HER2- RD ▸pomenopavzne ▸≤ 1 HT z AI; brez KT za meta. RD PALOMA-3 MONALEESA-3 MONARCH-2 Primarni cilj: PFS Sekundarni cilji: OS, ORR, QoL,... placebo (kontinuirano) + fulvestrant 500 mg/4 t i.m. mPFS: palbociklib 11.2 m / placebo 4.6 m; HR 0.5 mPFS: abemaciklib 16.4 m / placebo 9.3 m; HR 0.55 mPFS: ribociklib 20.5 m / placebo 12.8 m; HR 0.59 mOS: palbociklib 34.9 m / placebo 28 m; HR 0.81 (p 0.04) PALOMA-3 MONALEESA-3 MONARCH-2 122(180) 1. André F, ESMO Congress 2018, Munchen. 2. Prirejeno po: Johnston S, Clin Cancer Res; 16(7) April 1, 2010, 1979-78. PI3K inhibitor PI3K inhibitorji - raziskave pri HR+, HER2- ABC 123(180) SOLAR-1 - zasnova raziskave ● metastatski rak dojk ● ER+, HER2 – ● pomenopavzne ženske / moški ● progres na / po AI ● znan PIK3CA status ● ECOG ≤ 1 ● merljive lezije / ≥ 1 litična kostna lezija N = 572 R 1: 1 ALPELISIB 2 x 300 mg/dan + Fulvestrant 500 mg/4 t i.m. placebo + Fulvestrant 500 mg/4 t i.m. n = 239 PIK3CA mutirani n = 341 PIK3CA nemut. n = 231 R 1: 1 ALPELISIB 2 x 300 mg/dan + Fulvestrant 500 mg/4 t i.m. placebo + Fulvestrant 500 mg/4 t i.m. Primarni cilj: PFS pri PIK3CA mut. Sekundarni cilji: PFS pri PIK3CA nemut., OS, ORR, varnost N = 169 N = 172 N = 115 N = 116 SOLAR-1 - rezultati PIK3CA mut. PIK3CA nemut. mPFS: alpelisib + fulvestrant 11 m / placebo + f. 5.7 m; HR 0.65 mPFS: alpelisib + fulvestrant 7.4 m / placebo + f. 5.6 m; HR 0.85 André F, ESMO Congress 2018, Munchen. 124(180) SOLAR-1 - rezultati prekinitev terapije: 6.3 % prekinitev terapije: 3.2 % André F, ESMO Congress 2018, Munchen. Prirejeno po: Johnston S, Clin Cancer Res; 16(7) April 1, 2010, 1979-78. HDAC inhibitor 125(180) ENTINOSTAT + eksemestan (faza 2 - Encore 301; faza 3 - poteka) + atezolizumab (faza 2) CHIDAMIDE + eksemestan (faza 3) PFS: 7.4 m / 3.8 m (HR 0.75) VORINOSTAT + tamoksifen (t) (faza 2) + AI (faza 2) + pembrolizumab (p) (faza 2) + t + p (faza 2) Prirejeno po: Abdel-Hafiz HA et all, Epigenomics (2015) 7(5), 847–862. Zaključki ● hormonsko odvisen rak dojk je najpogostejši podtip raka dojk ● zaporedje hormonskih terapij omogoča kakovostno večletno preživetje večini bolnic, vendar se sčasoma razvije rezistenca na HT ● poznavanje mehanizmov rezistence je ključnega pomena za razvoj učinkovite terapije za premagovanje le-te ● najpogostejši znani vzrok rezistence je mutacija v PI3K-AKT-mTOR signalni poti ● trenutno na voljo: mTOR inhibitor (everolimus), CDK4/6 inhibitorji (palbociklib, ribociklib (abemaciklib)) ● zdravila prihodnosti: PI3K inhibitorji (alpelisib!), HDAC6 inhibitorji,... 126(180) Hvala za pozornost! 127(180) Primarno razsejan hormonsko odvisen rak dojke in visceralna kriza Anja Kovač, dr. med. DIO 2018 Ga. RB, 51 let PRVI PREGLED (marec 2017) – 2 meseca trajajoč suh kašelj, občasna huda bolečina po desni strani prsnega koša plevritičnega značaja, bolečine v zgornjem delu tre buha Družinska anamneza negativna na maligne bolezni Brez pridruženih bolezni in redne terapije Redne menstruacije, en porod, en spontan splav Klinični status: PS po WHO 2-3, ikterična, tipna re zistenca v levi dojki (5 cm), jetrni rob sega v desni spodnji kvadrant trebuha CT (prsni koš, trebuh): številne slabo omejene jetr ne lezije, tumor v levi dojki (35 mm), tumor v levem jajčniku (izgleda zrelega te ratoma) DIO 2018 128(180) Ga. RB, 51 let Debeloigelna biopsija tumorja v levi dojki: invaziv ni duktalni karcinom, gradus 2, ER 100 %, PR 70 %, MIB-1 5 %, H er-2 status negativen Laboratorij ob sprejemu: AST 3,06 ukat/l (> 5 x ZMN), ALT 1,24 ukat/l (> 2 x ZMN), AF 11,03 ukat/l (> 6 x ZMN), yGT 30,79 ukat/l (> 48 x ZMN), celokupni bilirubin 75 umol/l (> 5 x ZMN), Ca 15-3 > 3.000 kU/l. DIO 2018 Katero zdravljenje bi izbrali pri ge. RB? 1. Kemoterapijo. 2. Nesteroidni zaviralec aromataze v kombinaciji z zavi ralcem od ciklina odvisnih kinaz (+ zavora jajčnikov). 3. Zaviralec aromataze (+ zavora jajčnikov). 4. Tamoksifen (± zavora jajčnikov). 5. Fulvestrant (+ zavora jajčnikov). 6. Operativno zdravljenje. DIO 2018 129(180) Kemoterapija Visceralna kriza je hitro napredujoča bolezen, ki s e kaže z ogroženo funkcijo organa in klinično simptomatiko. Prvi izbor zdravlj enja v primeru visceralne krize je kemoterapija. Vinorelbin je bil preučevan pri skupini bolnikov z jetrnimi zasevki in povišanimi vrednostmi transaminaz ter bilirubina, g lede na izhodiščne vrednosti bilirubina smo začetni odmerek prilagajal i. DIO 2018 1. Cardoso F, et al.Ann Oncol. 2018Aug 1; 29 (8):1634-57. 2. Gong J, et al. J ClinOncol. 36; 4_suppl(Feb 2018): 432. 3. Jacquet E, et al. Eur J Cancer. 2018; 95: 93-101. Zdravljenje s kemoterapijo Marec – junij 2017 – 12 x tedenski vinorelbin (3x 20 mg/m 2 , dalje 25 mg/m 2 ) Izboljšanje PS na 1, bolečina dobro urejena ob analgetikih, jetrni rob tipen 4 cm pod desnim rebrn im lokom Laboratorij junija 2017: AST 1.33 ukat/l, ALT 1.52 ukat/l, AF 8.46 ukat/l, yGT 33.27 ukat/l, bilirubin total 16 umol/l, Ca 15-3 >3000 kU/l. CT (prsni koš, trebuh) junij 2017: stagnacija jetrn ih zasevkov DIO 2018 130(180) Katero zdravljenje bi izbrali sedaj? 1. Nadaljevanje s kemoterapijo. 2. Nesteroidni zaviralec aromataze v kombinaciji z zavi ralcem od ciklina odvisnih kinaz (+ zavora jajčnikov). 3. Zaviralec aromataze (+ zavora jajčnikov). 4. Tamoksifen (± zavora jajčnikov). 5. Fulvestrant (+ zavora jajčnikov). 6. Everolimus v kombinaciji z eksemestanom (+ zavora j ajčnikov). DIO 2018 Vključitev v klinično študijo Julij 2017 – COMPLEEMENT-1: Ribociklib 600 mg 1.-21. dan p. o., Letrozol 2,5 mg dnevno p. o., Goserelin 3,6 mg mesečno s. c. Bolnica asimptomatska, brez bolečin (brez analgetič ne terapije), tumor v levi dojki 2 cm, razmehčan, jetrni rob ni več tipen Laboratorij novembra 2018: AST 0,59 ukat/l, ALT 0,67 ukat/l, AF 3,30 ukat/l, Celokupni bilirubin 5 umol/l, Ca 15-3 274 kU/l, CT (prsni koš, trebuh) november 2018: stagnacija je trnih zasevkov (najboljši odgovor delna remisija dosežena po 6 mes ecih in še traja) DIO 2018 131(180) MONALEESA-7: Študija faze III: ribociklib (vs. plac ebo) + tamoksifen/nesteroidni zaviralec aromataze + gosere lin Primarni cilj: preživetje do progresa bolezni (ocen jeno s strani raziskovalcev) Sekundarni cilji: celokupno preživetje, najboljši o dgovor (RECIST v1.1), klinična dobrobit, čas do odgovora, trajanje odgovora, čas do poslabšanja PS, delež odgovorov, varnost, prenosljivost Pre-ali perimenopavzne ženskes HR+, Her2- razsejanimrakomdojke, ki predhodnoniso bile zdravljenes HT (≤ 1 linija KT za razsejanobolezen) (N = 672) ) Zdravljenje do progresa bolezni, umaknitve soglasja, nesprejemljive toksičnosti ali smrti Ribociklib 600 mg 1.-21. dan, 7 dni pavze+ Tamoksifen/NSAI* + Goserelin 3,6 mg s.c./28 dni (n = 335) Placebo + Tamoksifen/NSAI* + Goserelin 3,6 mg s.c./28 dni (n = 337) Stratifikacije glede na jetrne/pljučne zasevke, predhodno zdravljenje s KT, tamoksifen oz. NSAI partner Povzeto po: 4.Tripathy, et al. Lancet Oncol. 2018: 19; 904-14. 5. Hortobagyi GN.Ann Oncol. 2018; 29 (7): 1541-47. DIO 2018 MONALEESA-7: čas do progresa bolezni (ocenjen s str ani raziskovalcev) Povzeto po: Preživetje do progresa bolezni (%) Čas (meseci) HR: 0,55 (95 % IZ: 0,44-0,69; P < 0,0001) Ribociklib + tamoksifen/NSAI Placebo + tamoksifen/NSAI Median PFS, meseci 23,8 13,0 Bolniki, n 335 337 Dogodki, n 131 187 100 80 60 40 20 0 30 0 2 4 6 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 8 Bolniki “at risk”, n Ribociklib Placebo 335 337 301 273 264 248 264 230 245 207 235 183 219 165 178 124 136 94 90 62 54 31 40 24 20 13 3 2 1 1 0 0 4.Tripathy,etal.LancetOncol.2018:19;904-14. 6.COMPLEEMENT-1:An Open-label,Multicenter,Phase IIIbS tudy toAssessthe Safety andEfficacy ofRibociclib(LEE011 )in Combination With Letrozole for the Treatment of Men andPre/Postmenopausal Women With Hormone Receptor- positive (HR+)HER2-negative (HER2-) AdvancedBreast Canc er (aBC) With no Prior Hormonal Therapy for AdvancedDisease.(NCT02941926) 7.HortobagyiGN.BreastCancerRes.2018;20 (1):123. DIO 2018 132(180) Katero zdravljenje bi izbrali ob progresu bolezni? 1. Kemoterapijo. 2. Fulvestrant (+ zavora jajčnikov). 3. Raziskava v kombinaciji fulvestranta z zaviralcem PI 3K (+ zavora jajčnikov). 4. Zaviralec mTOR in steroidni zaviralec aromataze (+ zavora jajčnikov). 5. Zaviralec mTOR in fulvestrant (+ zavora jajčnikov). 6. Raziskava z nadaljevanjem ribocikliba s priključitvi jo zaviralca mTOR in steroidnega zaviralec aromataze (+ zavora jajčnikov ). 7. Drugo. DIO 2018 Progres ob zaviralcih od ciklina odvisnih kinaz – iz bor študij v teku ZAVIRALEC OD CIKLINA ODVISNIH KINAZ V KOMBINACIJI S FULVESTRANTOM MAINTAIN (NCT02632045) Faza II Ribociclib + fulvestrant vs. placebo + fulvestrant I: % živih brez progresa bolezni po 24. tednih II: celokupni delež odgovorov (ORR) NCT02738866 Faza II palbociklib+fulvestrant Preživetje do progresa bolezni (PFS), prevalenca mut acij ESR in PI3K PACE (NCT03147287) Faza II Fulvestrant vs. palbociklib+fulvestrant±avelumab I: PFS II: ORR, varnost, prenosljivost ZAVIRALEC OD CIKLINA ODVISNIH KINAZ V KOMBINACIJI Z ZAVIRALCEM mTOR TRINITI-1 (NCT02732119) Faza I/II Ribociklib+everolimus+eksemestan I: Toksičnost, varnost, prenosljivost, klinična dobrobit (CBR) II: PFS, celokupno preživetje (OS), ORR NCT01857193 Faza I Ribociklib+eksemestan ±everolimus Največji prenosljiv odmerek (MTD), priporočen odmere k, varnost, prenosljivost NCT02871791 Faza I/II Palbociklib+everolimus+eksemestan Dozo omejujoča toksičnost (DLT), CBR PASTOR (NCT02599714) Faza I/II Palbociklib+fulvestrant±AZD2014 (zaviralec mTOR) Število neželenih učinkov, PFS ZAVIRALEC PI3K SOLAR-1 (NCT02437318) Faza III Alpelisib+ fulvestrant v s. placebo+fulvestrant I: PFS (prisotnost PI3K mutacije) II: OS, ORR, CBR, va rnost, prenosljivost BYLieve (NCT03056755) Faza II Alpelisib+letrozol/fulvestrant I: % živih brez progresa bolezni II: PFS, PFS (nasledn ji red), ORR, CBR, trajanje odgovora (DOR) NCT02684032 Faza Ib Palbociklib+gedatolisib +fulvestrant/letrozol I: DLT, ORR II: PFS, QTc, odgovor tumorja, DOR DRUGi MORPHEUS (NCT03280563) Faza I/II Fulvestrant vs. atezolizumab+entinostat/fulvestrant(F )/ipatasertib(I)/F+I/bevacizumab+HT I: ORR II: PFS, OS, DOR NCT03337724 (IPATunity130) Faza III Ipatasertib+paklitaksel vs. paklitaksel I: PFS II:CBR, OS, DOR, ORR, neželeni učinki DIO 2018 133(180) Hvala za pozornost! DIO 2018 134(180) Predstavitev kliničnih primerov Kaja Cankar, Luka Dobovišek, Anja Kovač Mentorici: dr. Simona Borštnar, dr. med., doc. dr. Erika Matos, dr. med. DIO 2018 Hormonsko odvisen, Her-2 negativen, primarno razsejan rak dojke Kaja Cankar, dr.med, Luka Dobovišek, dr.med. DIO 2018 135(180) Ga. SM, 52 let Oktober 2014: Prvi pregled Nekaj mesecev pridobiva na telesni teži in oteka v trebuh – ascites CT prsnega koša in trebuha: TU mase v jajčnikih, za sevke na peritoneju, sum na zasevke na perikardu in plevri, ascites Poseg: Bilateralna adneksektomija. Patohistološki izvid: zasevki lobularnega karcinoma doj ke v jajčnikih, ER 100%, PR 60%, HER2- neg. DORA – nediagnostična punkcija spremembe na desni dojk i PB: Brez pridruženih bolezni in redne terapije DA: Negativna na maligne bolezni GA: Pomenopavzalna Status: PS po WHO 1, obe dojki palpatorno b.p., pril ožene bezgavčne lože proste, prisoten ascites, preostali somatski status bp. Laboratorijski izvidi: Ca 125: 79, CA 15-3: 178, o stali laboratorijski izvidi v mejah normale. DIO 2018 KAJ BI UVEDLI KOT PRVI RED ZDRAVLJENJA? 1. Tamoksifen 2. Zaviralec aromataze 3. Fulvestrant 4. Zaviralec aromataze in zaviralec od ciklina odvisni h kinaz 5. Everolimus in sterodni zaviralec aromataze 6. Kemoterapijo DIO 2018 136(180) CDK 4/6 inhibitorji v kombinaciji z AI kot prva linija HT I. red zdravljenja 11/2014: letrozol 2.5 mg Dobro počutje, brez neželenih učinkov Najboljši odgovor - stabilna bolezen 11/2015: CT - progres bolezni: nova lezija v jetrih, pojav skeletnih zasevkov DIO 2018 2014 2018 2014 2015 2016 2017 2018 I. 137(180) KAJ BI UVEDLI KOT 2. RED ZDRAVLJENJA? 1. Tamoksifen 2. Fulvestrant 3. Fulvestrant in zaviralec od ciklina odvisnih kinaz 4. Everolimus in sterodni zaviralec aromataze 5. Kemoterapija DIO 2018 138(180) II. red zdravljenja 11/2015: fulvestrant 500 mg i.m. 03/2016: CT prsnega koša in trebuha: progres ascite sa, drugje stagnacija bolezni DIO 2018 2014 2018 2014 2015 2016 2017 2018 I. II. III. red zdravljenja 3/2016: everolimus 10 mg + eksemestan 25 mg NU: stomatitis, pogoste okužbe sečil, prehodno zdra vljena z nižjim odmerkom (5mg/d) Najboljši odgovor – stabilna bolezen 10/2016: CT prsnega koša in trebuha – progres bolezn i: številne nove jetrne lezije DIO 2018 2014 2018 2014 2015 2016 2017 2018 I. II. III. 139(180) IV. red zdravljenja 10/2016: tamoksifen 10 mg 2x/d (ne želi KT) Počuti se dobro, terapijo dobro prenaša Najboljši odgovor: stabilna bolezen NU: GVT 10/2017: CT prsnega koša in trebuha - progres bolezn i: progres v jetrih DIO 2018 2014 2018 2014 2015 2016 2017 2018 I. II. III. IV. V. red zdravljenja 10/2017: antraciklini (doksorubicin 20 mg/m 2 v monoterapiji), 20 ciklov, komulativni odmerek 400 mg/m 2 03/2018: CT prsnega koša in trebuha – progres bolezn i: jetra – progres 4 merljivih lezij v jetrih DIO 2018 2014 2018 2014 2015 2016 2017 2018 I. II. III. IV. V. 140(180) VI. red zdravljenja 04/2018: fulvestrant 500 mg i.m. 1x/m in palbocikli b 125 mg/d 3/4t NU: anemija, nevtropenija III. stopnje 08/2018: CT prsnega koša in trebuha – delni odgovor : zmanjšanje jetrnih lezij DIO 2018 2014 2018 2014 2015 2016 2017 2018 I. II. III. IV. V. VI. 141(180) Hvala za pozornost! DIO 2018 142(180) Signaliziranje preko B celičnega receptorja Barbara Jezeršek Novaković Dnevi internistične onkologije november 2018 Onkološki inštitut Ljubljana 143(180) Vprašanje B celični receptor je protein, ki ga kodirajo geni za imunoglobuline in ima pomembno vlogo pri prepoznavi antigenov 1. Da 2. Ne 3. Ne vem B celični receptor - BCR • je transmembranski protein na površini B celic • kodirajo ga geni za imunoglobuline • raznolikost BCR omogoča prepoznavo številnih antige nov • signaliziranje preko BCR igra ključno vlogo v razvo ju normalnih B celic in adoptivnem imunskem odzivu • po vezavi antigena na BCR se aktivacijski signal pr enese po signalni kaskadi, ki na začetku vključuje aktivacijo submemb ranskih kinaz kot so splenična tirozinska kinaza (SYK), Brutonova tirozin ska kinaza (BTK), fosfatidilinozitol 3 kinaza δ (PI3K), proteinska kinaz a C β (PKC) 144(180) B celični receptor - BCR BCR generira dve vrsti signalov: • kontinuiran tonični signal nizke jakosti, ki je neo dvisen od vezave antigena in ga posredujeta PI3Kα in PI3Kδ in • aktivirano signaliziranje kot odgovor na vezavo in prepoznavo antigena, ki aktivira številne sledeče (downstream) signalne komponente (med drugimi SYK, BTK, PI3Kδ, RAS, MAPK, PKCβ, NFκB, AKT, mTOR) to pa dokončno privede do razmnoževanja ter diferenciacije B celic in omogoča njihovo preživetj e 145(180) Limfomi • so malignomi adoptivnega imunskega sistema • vloga tega sistema je, da omogoča maksimalno raznol ikost BCR (in TCR) za vezavo številnih različnih tujih antigenov • približno 90% limfomov so B celični limfomi • številni histološki tipi B celičnih limfomov so odv isni od stimulacijskih signalov posredovanih preko BCR - signaliziranje pre ko BCR omogoča preživetje in razmnoževanje malignih B celic s pomo čjo različnih mehanizmov Mehanizmi • stalna stimulacija BCR z mikrobnimi antigeni ali av toantigeni, ki so prisotni v tkivnem mikrookolju 146(180) Mehanizmi • aktivacijske mutacije v BCR kompleksu ali sledečih signalnih komponentah Mehanizmi • od liganda (antigena) neodvisno tonično signaliziran je preko BCR 147(180) Tarčna terapija usmerjena na signaliziranje preko BCR Način (mehanizem) BCR signaliziranja, ki je značile n za določen tip limfoma, določa občutljivost posameznega tipa limfo ma za kinazne inhibitorje • B celični limfomi, ki so odvisni od preko BCR posre dovane aktivacije NFκB, so občutljivi za delovanje inhibitorjev Bruto nove kinaze, IKK (IκB kinaze), MALT1 (mucosa-associated lymphoid tissue lymp homa translocationprotein 1) – KLL, MZL, MCL, FL, ABC-DLB CL, WM • B celični limfomi, ki so odvisni od toničnega signa liziranja, pa so občutljivi za delovanje inhibitorjev SYK in/ali PI3 K/AKT poti – BL, GBC- DLBCL Tarčna terapija usmerjena na signaliziranje preko BCR • inhibitorji Brutonove kinaze - BTK • inhibitorji fosfatidilinozitol3 kinaze - PI3Kδ • inhibitorji splenične tirozinske kinaze - SYK • inhibitorji proteinske kinaze C β - PKCβ 148(180) Inhibitorji Brutonove kinaze • Ibrutinib – registriran za KLL (prvo zdravljenje, pon ovitve - samostojno ali z RB), MCL (ponovitve), WM (prvo zdravljenje in ponovitve) • Acalabrutinib • Spebrutinib • ONO/GS-4059 • BGB-3111 Ibrutinib • peroralni kovalentni inhibitor BTK, ki zavre aktiva cijo sledečih (downstream) komponent signalne poti - posledično za vira od BCR odvisno proliferacijoin preživetje limfomskihcelic • zavira tudi signaliziranje drugih površinskih recep torjev vključno s kemokinskimi receptorji in adhezijskimi molekulami – preprečuje naseljevanje limfomskihcelic v določenih tkivih (ob lika programirane celične smrti – anoikis) • povzroča redistribucijsko limfocitozo • zavira tudi ostale kinaze (off-target učinek) – EGFR, interleukin-2 inducibilno tirozinsko kinazo (ITK), JAK3 149(180) Ibrutinib • KLL: prvo zdravljenje preživetje brez napredovanja bolezni 96% pri 30 mesecih, ponovitve 76%, MCL: 69% pri 15 mesecih, WM : 69% pri 24 mesecih • potencialno učinkovit tudi pri ABC-DLBCL, ponovitva h MZL in FL • v raziskavah kombinacije s kemoterapijo in/ali CD20 protitelesi in/ali BCL-2 antagonistom venetoklaksom • toksičnost: driska, hipertenzija, okužbe (pljučnica ), nevtropenija, anemija, trombopenija, atrijska fibrilacija, krvavi tve Inhibitorji fosfatidilinozitol 3 kinaze - PI3K • Idelalizib– registriran za KLL (v kombinaciji s CD20 protitelesi - ponovitve ali prvo zdravljenje ob del17p ali mutaci ji TP53), FL (ponovitve) • Duvelizib– inhibitor PI3Kγ in δ • Umbralizib– inhibitor PI3Kδ • Kopanlizib– inhibitor PI3Kα in δ • Buparlizib– paninhibitor PI3K 150(180) Idelalizib • peroralni reverzibilni inhibitor PI3Kδ – zmanjša fosf orilacijoštevilnih sledečih (downstream) tarč vključno z AKT - posledič no zavira od BCR odvisno proliferacijoin preživetje limfomskihcelic • preprečuje migracijo in naseljevanje limfomskihceli c v določenih tkivih (homing) • zavira medcelično komunikacijo med limfomskimicelic ami in njihovim mikrookoljem • redkeje povzroča redistribucijsko limfocitozo Idelalizib • KLL: prvo zdravljenje preživetje brez napredovanja bolezni 83% pri 36 mesecih, ponovitve celokupni odgovor 75%, mediano p reživetje brez napredovanja bolezni 16 mesecev, FL: celokupni odgo vor 57%, mediano preživetje brez napredovanja bolezni 11 mes ecev • potencialno učinkovit tudi pri MZL, WM, HL(!), MCL • v raziskavah kombinacije z RB, raziskava v kombinac iji z lenalidomidomin R predčasno zaključena zaradi toksi čnosti • toksičnost: resne okužbe (sepsa, pljučnica), pneumo cistis jirovecii pljučnica, reaktivacija CMV, nevtropenija, febrilna nevtropenija, driska, kolitis, imunsko posredovana hepatotoksično st, izpuščaj 151(180) Inhibitorji splenične tirozinske kinaze • Fostamatinib– raziskave na področju revmatoidnega ar tritisa zaustavljene zaradi toksičnosti • Entospletinib • Cerdulatinub Inhibitorji proteinske kinaze C β • Enzastaurin– raziskave na področju MCL in DLBCL, ter FL • Sotrastaurin 152(180) Vprašanje B limfociti imajo pomembno vlogo pri rasti solidnih tumorjev 1. Da 2. Ne 3. Ne vem Vloga B celic pri solidnih tumorjih • tumor infiltrirajoče B celice pri solidnih rakih (r ak dojke, jajčnika, nedrobnocelični rak pljuč, rak pankreasa, ploščatoce lični rak) – pospešujejo rast tumorja in zavirajo protitumorski o dgovor • tumor infiltrirajoče celice B in makrofagi izražajo BTK – potencialne tarče za ibrutinib (v kombinaciji s kemoterapijo) 153(180) Zaključki • tarčna zdravljenja z inhibitorji BTK in PI3K predst avljajo nov pristop k zdravljenju KLL, MZL, MCL, WM in FL • primarna tarča teh zdravil je proliferacijain preži vetje malignih B celic posredovana preko BCR • delujejo tudi na signaliziranje ostalih površinskih receptorjev (kemokinskih in adhezijskih molekul), ki regulirajo naseljevanje limfomskihcelic v določenih tkivih (homing) • delujejo tudi na netarčne (off-target) kinaze 1. Klinični primer – Tina Zupančič 154(180) Potek bolezni in zdravljenja 2010-2015 Nov/Dec 2010 Obsevanje s TD 36 Gy Dec 2011 Progres: vrat obojestransko in supraklavikularno Jan/Feb 2012 Obsevanje s TD 34,6 Gy Nov 2012 Progres: obojestransko vrat, aksili, D ingvinalno, retroperitonej, črevo, vranica, mezenterij, epigastrij, mediastinum , B simptomi Nov 2012/ Aprila 2013 8xR-CHOP Kompletna remisija bolezni Sept 2014 (ob 9. aplikaciji vzd R) Progres: kožni infiltrat v lasišču nad L ušesom, zadebelitev plevre, D kardiofrenični kot, sprednja trebušna stena, obe orbiti, B simptomi Nov/ Dec 2014 Urgentno obsevanje orbit in L temporalno Jan 2015 Št infiltrati v podkožju, plevralni izliv D, plevra L, bezgavke v mali medenici in pod levo ledvico Uvedba inhibitorja Brutonove tirozinske kinaze • Program sočutne uporabe za Ibrutinib • 22. 1. 2015 uveden Ibrutinib 560 mg (4 caps) • PS po WHO 1, shujšan, inapetenten, potenje • Klinično: mehkotkivni infiltrati D submentalno, pre d ščitnico, na sprednji strani prsnega koša L, zadaj L na hrbtu, l edveno L, nadlaht L • Laboratorij ob uvedbi: Normalna krvna slika, LDH, S R, proteinogram, jetrna in ledvična funkcija (L 3,94; Hb 137; Tr 275 ; Nev 61%; SR 19; LDH 3,45) 155(180) Zdravljenje z Ibrutinibom (1) • Jan/Feb 2015: zdravilo dobro prenaša, kožne sprememb e so se zmanjšale • Feb/Mar: kožne spremembe so povsem izginile, stabiln a telesna teža, izboljšanje kondicije, brez potenja, PS po WHO 0 • Apr: zdravilo dobro prenaša *UZ vratu - popolna remisija *UZ trebuha - možnost manjših ostankov ob v. cavi in v srednji tretjini paraortalne regije *CT glava in toraks: odličen regres na jan 2015; ma njša zadebelitev mišic v orbitah, slabo omejen infiltrat retrokruralno, mejn o povečane bezgavke v zg. mediastinumu ter D hilusu, manjša zadebelitev pl evre L ob 4. rebru Zdravljenje z Ibrutinibom (2) • Maj 2015: Suh kašelj, Lab bp, uveden azitromicin 1 tbl/24 , 3 dni, brez zmanjšanja odmerka. Odvzet sputum – C. albicans in t ropicalis; uveden flukonazol 2x100 mg, 14 dni, prilagoditev Ib rutiniba, nato ponovno uvedba v polnem odmerku • Maj/Nov: Dobro počutje, nadaljuje s polnim odmerkom • PS po WHO 0, pridobivanje na telesni teži, srčna ak cija ritmična, normokardna • Lab ves čas povsem v mejah normale 156(180) Zdravljenje z Ibrutinibom (3) • Nov 2015: CT – progres D posteriorno ob 9. rebru • Dec: Konzilij: RT ob asimptomatskem progresu ni pot rebna, nadaljuje z Ibrutinibom v polnem odmerku • Mar/Maj 2016: postopen progres z večanjem bezgavk a ksilarno, supraklavikularno, kožnim infiltratom pod L mamilo infiltrat 4x5cm, ki pa je ob nadaljevanju zdravljenja izginili, brez B simptomov, brez komplikaciji • Maj: B simptomi • Jun: III. linija (R-bendamustin) Nadaljevanje zdravljenja Jun-Nov 2016 7xR-bendamustin + obsevanje ostanka bolezni Jan- Jul 2017 3x vzdrževalni rituksimab Avg 2018 Urgentno obsevanje aksile Sept-Dec 2017 5x CBVPP + ITK + obsevanje spremembe nad optično kjazmo Generaliziran herpes zoster - 12.1.2018 umre na Infekcijski kliniki 157(180) 2. Klinični primer – Lučka Boltežar H.J. ♂ , l. 1940 • Se vodi na OI od leta 2002 zaradi KLL, CD20+, izhod iščne lokalizacije: vrat obojestransko, epifarinks, obe nebnici, aksili , retroperitonej, mezenterij in vranica in 30-40% KM; • Izhodiščni laboratorij: Hb 122, L 6,6, Tr 301, v DKS nevtro 78%, limfociti 11%, monociti 9% in bazofilci 1%, CRP 8, urat 428, LDH 7,0, ostalo v mejah normale. 158(180) Njegovo zdravljenje 2002 2006 2008 2013 2013 2016 1 ciklus CHOP v Mb, nato pri nas Leukeran- Medrol od februarja 2002 do oktobra 2002 CR Maj 2006 progres, asimptomatski Februar 2008 simptomatski, uveden Leukeran-Medrol do maja 2009 CR Februar 2013 progres, asimptomatski Junij 2013 simptomatski, uveden R-LP 8 ciklusov do januarja 2014 CR, nekje PR Junij 2016 progres, asimptomatski • April 2017 sprejem zaradi nagle rasti bezgavk, dobi l en ciklus R-LP, v tem času smo dobili FISH KLL: pri 87% celic je prisotna trisomija kromosoma 12 in pri 31% celic delecija gena TP53 na kratkem kr aku kromosoma 17 (Delecija 17p je napovedno neugodna) ; • Kljub temu nadaljeval z R-LP (klinično odličen učin ek); • Ob 5. ciklusu klinično progres, 1.8.2017 uveden ibrutinib420mg dnevno; • Po dveh tednih jemanja pljučnica – prekinjena terapi ja za en teden, nato je nadaljeval do progresa novembra 2017 ( 3,5 mesecev jemanja ). 159(180) Venetoclax • 17.11.2017 uveden Venetoclax sprva 20mg dnevno; • od 23.-29.11. prekinjen zaradi pljučnice s hipotenz ijo, 30.11. ponovno uveden 20mg od 1.12. 50mg od 15.12. 200mg 22.12. 400mg; • 19.1.2018 levkopenija 4. stopnje (L 0,99) – prekinjen a terapija; • 2.2. sprejet za razjasnitev hepatopatije reaktivacija hepatitisa B, s prisotnimi 12 x 10 6 kopijami DNA HBV premestitev na Infekcijsko kliniko februar 2018. • V aprilu 2018 pri nas na kontroli, ob Baraclude in Z effixodličen virološki odgovor za hep.B; še vedno brez venetoclaxa; • 29.5. CT: progres v aksilah, retroperitonealnoter ek straperitonealno predvidena ponovna uvedba venetoklaksa; • 26.6. ponovna uvedba 20mg dnevno, 3.7. 50mg dnevno, 10.7. dvig na 100mg dnevno, 17.7. dvig na 200mg dnevno, 24.7. dvi g na 400mg dnevno; • Klinično bp, transaminaze normalne; • Na zadnji kontroli 26.10.2018 še vedno bp. 160(180) 3. Klinični primer – Urška Rugelj ♂ , roj. 1961 • Feb. 2008 ugotovljen drobnocelični limfom tipa KLL • Klinični stadij IV.A. (Ann Arbor), Binet B • Veliki paketi bezgavk submandibularnoin na vratu • Povečane bezgavke aksilarno, ingvinalnoin v trebuhu • Hepatosplenomegalija, UZ parenhimskaokvara jeter • 60% infiltracija kostnega mozga s KLL • Bezgavke na vratu moteče • Prisotno škodljivo pitje alkohola, slabe socialne r azmere Laboratorijski izvidi ob diagnozi Levkociti 22,74 x 10 9 /l Nevtrofilci 19% Limfociti 64% Monociti 11% Eozinofilci 0% Bazofilci 0% Blasti 3% Prolimfociti 3% Hemoglobin 162 g/l Trombociti 154 x 10 9 /l LDH 3,35 µkat/l Urat 492 µmol/l V ostalem biokemični izvidi v mejah normale 161(180) Zdravljenje 05/2008 Obsevanje prizadetih bezgavk na vratu s TD 21,6Gy 07/2009 (prisotna del 17p v 10,5% celic) KT po shemi R-FC 6x -> dosežena PR bolezni + RT večjega ostanka v retroperitoneju 11/2011 (brez citogenetskih preureditev) ReindukcijaKT po shemi R-FC 8x Dosežena remisija bolezni 06/2014 (prisotna del 17p v 95% celic) R-bendamustin+ HD MTX + IT Depocyt RT glave in spinalneosi s TD 21,6 Gy Stagnacija v CŽS, klinično regres izven CŽS 01/2015 Alemtuzumab – 27 aplikacij Po prehodnem regresu nato progres bolezni 04/2015 (bolnik ni izpoljevalkriterijev za vključitev v program sočutne uporabe ibrutiniba) Ofatumumab Progres po 3. ciklusu 05/2015 Ofatumumab+ bendamustin+ HD metilprednizolon Po prehodnem regresu progres po 4. ciklusu Oktober 2015 • Pri bolniku je prisoten progres bolezni • Izrazita hepatosplenomegalija(UZ v avgustu; jetra v MCL 19cm, vranica do 25cm, nadaljniprogres) – za bolnika moteč a • Progres perifernih bezgavk na vratu, aksilarno in in gvinalno • Likvor citološko poz. (KLL), s strani CŽS bolnik asi mptomatski • Progres v kostnem mozgu • Transformacija v agresivno obliko ni dokazana • Krvavitve iz dlesni in petehije ob trombocitopeniji • Brez B simptomov ali znakov okužbe Laboratorijski izvidi ob uvedbi ibrutiniba Levkociti 89,85 x 10 9 /l Nevtrofilci 0,0% Limfociti 28% Limfociti – susp. Neoplastični 61% Hemoglobin 96 g/l Trombociti 13 x 10 9 /l LDH 7,14 µkat/l Urat 344 µmol/l AF 3,20 µkat/l GGT 3,47 µkat/l CRP 21 mg/l V ostalem biokemični izvidi brez večjih odstopov 162(180) Terapija VII. reda • Uveden ibrutinib420 mg/d • Ukinjen ciprofloksacin in vorikonazol • Uvedena zaščita s trimetoprim/sulfametoksazolom in valaciklovirjem • Po uvedbi prehodno porast levkocitov, ki so po mese cu dni pričeli upadati • Po 14 dneh normalizacija LDH, upad jetrnih encimov • Zaradi hude trombocitopenije in anemije je potrebov al večkratno nadomeščanje krvnih derivatov s transfuzijami • Prisotne tudi krvavitve iz dlesni in nosu • Klinično dober delni regres bolezni – zmanjšanje jet er, vranice in perif. bezgavk • Izboljšanje splošnega stanja • Zaradi hudega mukozitisa in ezofagitisa začasno pre kinjena terapija in nato ponovno uvedena v 50% odmerku -280 mg/d • Reduciran odmerek je bolnik jemal do progresa 09/16 (11 mesecev) • Ob progresu prehodno povišanje odmerka na 100%, ve ndar brez učinka Terapija VIII. reda • 10/2016 progres bolezni v trebuhu – bezgavke, hepatosplenomegalija – jetra v MCL 23cm, vranica 30 c m z infiltrati • Citološka punkcija ni potrdila transformacije v agresivnejšo obliko limfoma • Glede na citogenetske preiskave konzilij svetuje uv edbo terapije v kombinaciji rituksimab-idelalisib • Ob sprejemu bolnik v dobri splošni kondiciji, PS po WHO 1, nadaljnji progres bolezni v perifernih bezgavkah • 11.10. je bolnik prejel prvo aplikacijo rituksimaba in pričel z idelalisib 150mg/12h Laboratorijski izvidi ob uvedbi idelalisiba 14.10. Levkociti 23,27 x 10 9 /l 6,26 x 10 9 /l Nevtrofilci 5,50% 10% Limfociti 66% 64% Limfociti – susp. Neoplastični 25% 21% Hemoglobin 82 g/l 99 g/l Trombociti 31 x 10 9 /l 19 x 10 9 /l LDH 5,78 µkat/l 5,29 µkat/l Urat 438 µmol/l 360 µmol/l CRP 53 mg/l 21 mg/l V ostalem biokemični izvidi brez večjih odstopov, prisotna hipokalcemija 163(180) Nadaljnji potek • Takoj po uvedbi terapije klinično zmanjšanje bezgav k, normalizacija levkocitov • Zaradi poglabljanja trombocitopenije je bil četrti dan po uvedbi idelalisib prekinjen in ga nato zaradi okužbe ni bilo mogoče t akoj ponovno uvesti • Ob slabšanju stanja v smislu trombocitopenije in mo čno povečane vranice smo v terapijo dodali metilprednizolon in vranico o bsevali s predvideno TD 6 Gy • Po 14 dneh smo lahko ponovno uvedli idelalisib v re duciranem odmerku 100mg/12h • Kljub ponovni uvedbi idelalisiba (skupno je terapijo prejemal 14 dni) progres bolezni s transformacijo v agresivnejšo obl iko limfoma – DVCBL Zdravljenje DVCBL • Uveden R-CHOP, brez vidnega kliničnega učinka • Huda nevtropenija, kljub antibiotični profilaksi se je pojavila sepsa • Kemo-refraktarna bolezen – bolnik ni kandidat za int enzivno zdravljenje • Bolnik 11.11.2016 umre 164(180) Vrednotenje koristi novih protirakavihzdravil (ESMO Magnitude ofClinicalBenefitScale) Boštjan Šeruga Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana Dnevi internistične onkologije Ljubljana, 30.11.2018 Velike razlike v izhodu raka med državami EU-28 165(180) Cena novih zdravil •Povprečni mesečni strošek za nova protirakavazdravi la je 9000 € •Strošek za dodatno leto življenja: 1995: ≈ 50.000 € 2000: ≈ 200.000€ Salz, ASCO, 2015 Razlike v stroških zdravljenja posameznih rakov v Evropi so velike 166(180) Razlike v dostopu do relevantnih novih protirakavihzdravil v Evropi Razlike med državami v: • Z zdravili povezanimi stroški zdravljenja • Ceni zdravil • Dostopu do zdravil potem ko jih odobri EMA Včasih nezadostna oskrba z zdravili v državah, kjer so ta cenejša zaradi paralelnega uvoza v države, kjer so zdravila dražja Neenakost v dostopu do zdravil znotraj nekaterih dr žav • Včasih pacienti morajo (do)plačevati zdravila Možni scenariji v randomiziranihkliničnih raziskava h faze III Standardno zdravljenje Eksperimentalno zdr. Eksperimentalno zdr. Standardno zdravljenje Eksperimentalno zdr. Standardno zdravljenje Brez razlike Majhna statistično značilna razlika Velika statistično značilna razlika Možna registracija Zelo verjetna registracija 167(180) Zakaj ESMO-MCBS? •Omogočiti dostopno oskrbo vsem, še posebej do učinko vitih zdravil •Pomoč pri postopkih odobritve dovoljenja za promet (market authorisation) in vrednotenju zdravstvenih tehnologij (health technologyassessment) •Vpliv na raziskovalne portfelje, dizajn kliničnih ra ziskav in na "zeitgeist" raziskovalnega dela Temeljne predpostavke pri oblikovanju ESMO-MCBS •Ozdravitev ima prednost pred zazdravitvijo •Neposredni izid kot je npr. OS ali QoLimajo prednos t pred nadomestnimi izidi, npr. PFS •DFS pri ozdravljivi bolezni ima večjo veljavnost ko t PFS (ali ORR) pri neozdravljivi bolezni •Na interpretacijo koristi v nadomestnih izidih (npr . PFS) lahko vplivajo izsledki v sekundarnih izidih 168(180) 169(180) Upoštevani dejavniki za ESMO-MCBS Uporaba ESMO-MCBS 3 kritič ni koraki 170(180) 1. korak Podatki iz primerjalnih kliničnih raziskav 1. Prioriteta: trdni dokazi o učinkovitost iz random iziranih kliničnih raziskav faze III Manj trdni dokazi iz randomiziranihkliničnih raziska v faze II in raziskav s primerjalnnimikohortnimiskupinami 2. Podrobna analiza kontrolne skupine in določitev i zidov 3. Analiza podskupin 1. Vnparej(a priori) načrtovana analiza podskupin 2. Nenačrtovane (post hoc) analiza podskupin 2. korak 171(180) 3. korak Preveri 1. Morebitne pokazatelje hude toksičnosti ali zmanjš ano pojavnost toksičnosti G3-4 3. korak Preveri 1. Morebitne pokazatelje hude toksičnosti ali zmanjš ano pojavnost toksičnosti G3-4 2. Eventuelnepodatke o izboljšanju globalne kakovost i življenja Toksičnost Kakovost življenja 172(180) ESMO-MCBS pomembnejša izboljšanja Cilj zdravljenja: ozdravitev A B C OS @ ≥ 3leta ˃ 5% ≥ 3% do ≤ 5% < 3% DFS (HR) primarni izid < 0.65 0.65-0.85 ˃ 0.85 pCR / / ≥30% relativno in ≥ 15% absolutno Drugo / Ne-inferiornost, ↑QoL, nižji stroški / 173(180) ESMO-MCBS pri napredovali bolezni ESMO-MCBS v 1.1 Raziskave z eno skupino Cilj zdravljenja: zazdravitev primarni izid: OS Stopnje OS ≤ 12 mes OS ˃ 12-≤ 24 mes OS ˃ 24 mes Stopnja 4 HR ≤ 0.65 (≥ 3m) @2 leti: ≥ 10% HR ≤ 0.7 (≥ 5m) @3 leta: ≥ 10% HR ≤ 0.7 (≥ 9m) @5 let: ≥ 10% Stopnja 3 HR ≤ 0.65 in (˃ 2do < 3m) HR ≤ 0.7 (≥ 3m -< 5m) HR ≤ 0.7 (≥ 6m -< 9 m) Stopnja 2 HR ≤ 0.65 (≥ 1.5,< 2 m) HR ˃0.67-0.7 (≥ 1.5 m) HR ≤ 0.7 (˃ 1.5m -< 3 m) HR ˃ 0.7-0.75 (≥ 1.5m) HR ≤ 0.7 (˃ 4m -< 6 m) HR ˃ 0.7-0.75 (≥ 4m) Stopnja 1 HR ˃0.7 (≤ 1.5 m) HR ˃ 0.75 ali(< 1.5 m) HR ˃ 0.75 ali(< 4 m) 174(180) Cilj zdravljenja: zazdravitev primarni izid: PFS Stopnje PFS ≤ 6 mes PFS ˃ 6 mes Stopnja 3 HR ≤ 0.65 in (≥ 1.5m) HR ≤ 0.65 in (≥ 3m) Stopnja 2 HR ≤ 0.65 ampak (< 1.5m) HR ≤ 0.65 ampak (< 3 m) Stopnja 1 HR ˃0.65 HR ˃0.65 Cilj zdravljenja: zazdravitev primarni izid: toksičnost, kvaliteta življenja, nei nferiornost Stopnje Kriteriji Stopnja 4 ↓toksičnost ali ↑QoLz dokazano neinferiornotjo ali superiornostjo v PFS/OS Stopnja 3 Izboljšanje nekaterih simptomov, vendar brez dokazanega izboljšanja splošne QoL Stopnja 2 ORR je povečan za ≥ 20%, vendar ni izboljšanja v toksičnosti, QoL, PFS ali OS Stopnja 1 ORR je povečan za ≥ 20%, vendar ni izboljšanja v toksičnosti, QoL, PFS ali OS 175(180) Cilj zdravljenja: zazdravitev primarni izid: PFS, ORR (za raziskave z eno skupino ) Stopnje Kriteriji Stopnja 3 PFS ≥ 6m ORR ≥ 60% ORR ≥ 20% do < 60% in trajanje odg.≥ 9 m Stopnja 2 PFS≥ 3-< 6 m ORR≥ 40% do < 60% ORR ≥ 20% do < 40% in trajanje odg.≥ 6 do < 9 m Stopnja 1 PFS 2 do < 3m ORR ≥ 20% do < 40% in trajanje odg.< 6 m ORR ≥ 10% do < 20% in trajanje odg.˃ 6 m 176(180) 177(180) 178(180) ESMO-MCBS •Ocena ali je rezultat izvedbe veljavne klinične raziskave dejansko klinično pomembna korist (kot le to definirajo izbrani evropski onkologi in biostatistiki) •Pomoč pri vrednotenju dizajna klinične raziskave in poročanju izsledkov •Ne gre za pravo oceno vrednosti (stroški niso upošt evani) •Vodil bo v polemiko glede odobritve posameznih zdra vil 179(180) SIMPOZIJ SO PODPRLE NASLEDNJE DRUŽBE: ASTRA ZENECA MSD ROCHE ELI LILLY MERCK PFIZER TAKEDA AMGEN EWOPHARMA BAYER STADA NOVARTIS SERVIER ABBOTT LEK TEVA