TimotejBrecelj1,AlešGrošelj2 vlo ga elek tro ke mo te rapije pri zdrav lje nju raka gla ve in vra tu TheRoleofElectrochemotherapyinHeadandNeckCancer IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:elektrokemoterapija,rakglaveinvratu,elektroporacija,citostatik,bleomicin Elek tro ke mo te ra pi ja je učin ko vi ta in var na ob li ka lo kal ne ga zdrav lje nja raka gla ve in vratu. Te me lji na kom bi na ci ji elek tro po ra ci je in zdrav lje nja s ci to sta ti ki. Ob elek tro po ra ciji pri - de do po večane pre pust no sti ce lične mem bra ne, kar poveča vstop ci to sta ti ka v tu mor - sko ce li co. Po leg tega ima do ve de no elek trično po lje vpliv tudi na žile v ne po sred ni oko li ci, kar do dat no okre pi učinek te ra pi je. Elek tro ke mo te ra pi ja je učin ko vi to zdrav lje nje raz ličnih hi sto loških ti pov kožnih in sluz ničnih tumor jev ter glo bo ko ležečih le zij. Večji raz mah upo - ra be elek tro ke mo te ra pi je se je, pred vsem v Evro pi, zgo dil po ob ja vi stan dar di zi ra nih po - stop kov zdrav lje nja, ki so jih leta 2018 po so do bi li. Pra vi lo ma na te ra pi jo značilno bo lje od go vo ri jo majh ni, pri mar ni in pred hod no še nez drav lje ni tu mor ji. Upo rab na je pri bolni - kih s šte vil ni mi pri druženi mi bo lez ni mi, saj ima v pri mer ja vi s stan dard no ke mo te rapijo izra zi to nižjo tok sičnost in manj nežele nih učin kov. Tre nut no je in ten zi ven raz voj elek - tro ke mo te ra pi je usmer jen pred vsem na po dročje nje ne ga kom bi ni ra nja z imu no te ra pi jo ter gen sko elek tro trans fek ci jo, po leg tega pa je raz voj osre do točen tudi na bol ni ku pri - la go je ne od mer ke ci to sta ti ka. aBSTRaCT KEYWORDS:electrochemotherapy,headandneckcancer,electroporation,cytostatics,bleomycin Elec troc he mot he rapy is an ef fec ti ve and safe lo cal treat ment of can cer in the head and neck area. It is ba sed on a com bi na tion of elec tro po ra tion and cyto sta tic treat ment. Du - ring elec tro po ra tion, the in crea sed per mea bi lity of the cell mem bra ne re sults in the en - han ced en try of the cyto sta tics into the tu mour cell. Mo reo ver, the in du ced elec tric field has an im pact on the nearby ves sels, which ad di tio nally strengt hens the ef fect of the the - rapy. Elec troc he mot he rapy is an ef fective treat ment of va ri ous hi sto lo gi cal types of skin tu mours, as well as mu cous and deep-lying le sions. Es pe cially in Eu ro pe, a ma jor increase in the use of elec troc he mot he rapy has oc cur red fol lo wing the pub li ca tion of stan dar di zed ope ra ting pro ce du res that were up da ted in 2018. Ho we ver, small, pri mary and pre vi ously un trea ted tu mours res pond to the elec troc he mot he rapy sig ni fi cantly bet ter. It per forms well in pa tients with a num ber of as so cia ted di sea ses, as the re is a mar kedly lo wer to xi city 1 TimotejBrecelj,dr.med.,SplošnabolnišnicaCelje,Oblakovaulica5,3000Celje;timotej.brecelj@gmail.com 2 Asist.AlešGrošelj,dr.med.,Klinikazaotorinolaringologijoincervikofacialnokirurgijo,Univerzitetnikliničnicenter Ljubljana,Zaloškacesta2,1000Ljubljana 511MedRazgl.2019;58(4):511–21 • Pregledni članek 512 TimotejBrecelj,AlešGrošelj vlo ga elek tro ke mo te rapije pri zdrav lje nju raka gla ve in vra tu and a lower num ber of side ef fects com pa red to stan dard che mot he rapy. At pre sent, in - ten si ve de ve lop ment of elec troc he mot he rapy sets cour se for its com bi na tion with im - mu not he rapy and gene elec tro trans fer, and is, furt her mo re, fo cu sed on pa tient-ad ju sted do ses of cytosta tics. UvOD Na men pris pev ka je pred sta vi ti vlo go elek - tro ke mo te ra pi je (EKT) pri zdrav lje nju raka gla ve in vra tu. Za ra di učin ko vi to sti, var no - sti in do bre ga končnega es tet ske ga re zul - ta ta se je EKT uve lja vi la pred vsem v zdrav - lje nju kožnega raka na po dročju gla ve in vratu. S teh no loškimi pri la go di tva mi je pri mer na tudi za zdrav lje nje sluz ničnih in glo bo ko ležečih tu mor jev v tem po dročju. V pris pev ku so pred stav lje ne os no ve EKT, po stop ki zdrav lje nja z EKT in nje na vlo ga pri zdrav lje nju raka gla ve in vra tu. ELEKTROKEMOTERaPIJa IN ELEKTROPORaCIJa EKT je način lo kal ne ga zdrav lje nja raka, ki združuje upo ra bo stan dard nih ci to sta ti kov in do va ja nje elek tričnih pul zov na ob močje tu mor ja. Te me lji na po ja vu elek tro po ra cije, ki pre ko iz po sta vi tve ce lic in tkiv zu na nje - mu elek tričnemu po lju pov zroči začasno neu rav no vešenost ce lične mem bra ne. Mem - bra ne ce lic po sta ne jo pod vpli vom us tvar - je ne ga elek tričnega po lja zelo pre pust ne za raz lične sno vi, med dru gim tudi za hi dro - fil ne mo le ku le ci to sta ti kov, ki se jim na ta način po veča ci to toksičnost (sli ka 1) (1). Za elek tro po ra ci jo v sklo pu EKT upo rab lja mo krat ke vi so ko na pe tost ne eno smer ne elek - trične pul ze, s čimer za go to vi mo re ver zi bil - nost po večane pre pust no sti mem bra ne. Ob pre močnih in pre dol gih pul zih na mreč lah - ko pri de do ire ver zi bil ne elek tro po ra ci je, pri ka te ri se vse bi na ce lic iz li je v zu naj ce lični pro stor, kar pov zroči ta kojšnjo ce lično smrt. Citostatik v okolici tumorske celice Generator električnih pulzev Elektrodi Tumor Dovajanje električnih pulzev Čas Povečana prepustnost membrane omogoči povečan vstop citostatika v citosol Prepustnost membrane se normalizira, citostatik deluje na tarče v celici Sistemsko ali intratumorsko vnašanje citostatika Sli ka 1. Postopekinnačindelovanjaelektrokemoterapije.Citostatik,kigadovedemointravenskoaliintra- tumorsko,obdatumorskocelico.Dovedenielektričnipulzi,kiv območjutumorskeceliceustvarijoučinek elektroporacije,začasnopovečajoprepustnostceličnemembrane.Posledičnosepovečaznotrajceličnakoncen- tracijacitostatika,kiv celicidelujecitotoksično. Pred nost re ver zi bil ne elek tro po ra ci je v kom - bi na ci ji s ci to sta ti kom je po stop no od mi ra - nje ce lic v tu mor ju in sočasno ce lje nje (2). Re ver zi bil na elek tro po ra ci ja se po leg EKT upo rab lja tudi za gen sko elek tro trans fek ci - jo – vnašanje DNA ali RNA v ce li co (3). Med učin ko vitimi ci to sta ti ki sta bila pre poz na na bleo mi cin (BLM) in cis pla tin, ki ju in ji ci ra mo si stem sko (in tra ven sko) ali lo kal no (in tra tu mor sko) (1). Bis tve na pred - nost EKT je občutno nižji od me rek ci to sta - ti ka, ki je po tre ben za učin ko vi to zdrav ljenje tu mor ja, v pri mer ja vi z od mer ki pri stan - dard nem zdrav lje nju s ke mo te ra pi jo. S tem se zmanjša obre me ni tev or ga niz ma s ci to - sta ti kom, zato je ob hkrat nem do brem proti tu mor skem učinku pri sot nih malo neželenih učin kov zdrav lje nja, poškod ba tkiv v bližini tu mor ja pa je manjša (4). Pri zdrav lje nju z EKT se naj po go ste je upo rab lja in tra ven sko da ja nje BLM (5, 6). Po leg ne po sred ne ga učinka EKT na tu - mor ske ce li ce je po mem ben tudi vpliv na žile v tu mor ju. Naj prej se v času elek tro po - ra ci je žile skrčijo (žil no za pi ral ni učinek), pri čemer je učinek izražen pred vsem na afe - rent nih ar te rio lah. Žil no za pi ral ni učinek vodi v daljše za drževa nje citos ta ti ka v ob - močju tu mor ja in po sle dično večjo ko ličino ci to sta ti ka, ki vsto pi v tu mor ske ce li ce. Hkra ti ci to sta tik vsto pa tudi v en do te lij ske ce li ce tu mor skih žil, kar vodi v apop to zo en - do te lij skih ce lic in s tem poškod bo tu mor - skih žil (žil no raz di ralni učinek) (5,7,8). EKT sproži tudi lo kal ni imun ski od go - vor. Z iz po sta vi tvi jo tu mor skih anti ge nov se ak ti vi ra jo an ti gen pred sta vi tve ne ce li ce, ki do dat no uničuje jo tu mor ske ce li ce, kar še po veča pro ti tu mor ski učinek EKT (3). POSTOPKI ZDRavLJENJa Z ELEKTROKEMOTERaPIJO Prve pred kli nične in kli nične ra zi ska ve so po ka za le var nost in učin ko vi tost EKT (9,10). Nasled nji po mem ben mej nik, ki je raz širil kli nično upo ra bo EKT, so bili Stan dard ni ope ra tiv ni po stop ki za zdrav lje nje z elek tro - ke mo te ra pi jo. Na sta li so kot del pro jek ta ESOPE – Evrop ski stan dard ni ope ra tiv ni po - stop ki za elek tro ke mo te ra pi jo (Eu ro pean Stan dard Ope ra ting Pro ce du res of Electroc - he mot he rapy) – in na tančno pred pi su je jo po stop ke za var no in učin ko vi to EKT (5,11). Gle de na me sto, šte vi lo in ve li kost tu - mor jev se odločimo za tip ane ste zi je, iz biro ci to sta ti ka in tip elek trod. Zdrav lje nje lahko iz va ja mo v se da ci ji, splošni, po dročni ali lo - kal ni ane ste zi ji. BLM uva ja mo in tra vensko (si stem sko) ali in tra tu mor sko (ne posred no v tu mor), med tem ko cis pla tin le in tra tu - morsko (ta be la 1). Od me rek ob si stem skem do va ja nju BLM je 15.000 IU/m2 te le sne po vršine. In - tra tu mor ski od me rek BLM ali cis pla ti na je odvisen od pro stor ni ne tu mor ja in ga raz - be re mo iz ta be le 2 (11). Ab so lut ne kon train di ka ci je zdrav lje - nja z EKT so pred hod ne aler gij ske reak cije na ci to sta tik, pri si stem skem do va ja nju BLM pa še pre sežena ce lo kup na doza BLM (400.000 IU/m2), pljučna fi bro za in sla ba ledvična funk ci ja (krea ti nin > 150 µmol/l). 513MedRazgl.2019;58(4): Ta be la 1. Predlaganastrategijazdravljenjagledenavelikost,mestoinštevilotumorjev(5). Raz mi sli ti o lo kal ni ane ste zi ji/ Raz mi sli ti o splošni ane ste zi ji/ ci to sta tik in tra tu mor sko ci to sta tik in tra ven sko Velikosttumorja ≤3cm >3cm Številotumorjev ≤7 >7 Območje,primerno da ne zalokalnoanestezijo Elektrode linearneelektrode heksagonalneelektrode V pri me ru si stem ske ga do va ja nja BLM elek trične pul ze do ve de mo osem mi nut po za ključku injici ra nja. V pri me rih in tra tumor - ske ga do va ja nja ci to sta ti ka je do va ja nje elek tričnih pul zov tre ba za ključiti v 40 mi - nu tah (5). Iz bi ra elek trod je od vi sna od me sta, ve - li ko sti in ob li ke tu mor ja. Li near ne elek tro - 514 TimotejBrecelj,AlešGrošelj vlo ga elek tro ke mo te rapije pri zdrav lje nju raka gla ve in vra tu Ta be la 2. Intratumorskiodmerekcitostatikovgledenaprostorninotumorja.Uporabljamolahkocitostati- kableomicin(1.000IU/ml)alicisplatin(2mg/ml).Zazdravljenjemanjšihtumorjev(< 0,5 cm3)jepotreben večjiodmerekcitostatikanaenotoprostornine(1ml/cm3),medtemkojezavečjetumorje(> 1 cm3)njegov odmereknaenotoprostorninemanjši(0,25ml/cm3).Zazdravljenjetumorjevsrednjevelikosti(0,5–1 cm3) jepredvidenodmerek0,5ml/cm3 (11). Pro stor ni na tu mor ja BLM (1.000 IU/ml) Cis pla tin (2 mg/ml) (v = ab2p/6) [cm3] [ml/cm3 tu mor ja] [ml/cm3 tu mor ja] <0,5 1 1 0,5–1 0,5 0,5 >1 0,25 0,25 de ima jo boljši es tet ski re zul tat in so zato pri mer nejše za zdrav lje nje tu mor jev na obra zu in os ta lih vid nejših me stih, med tem ko so hek sa go nal ne elek tro de pri mer nejše za zdrav lje nje večjih tu mor jev (sli ka 2) (7). Ge ne ra tor je pro gra mi ran tako, da sa mo - dej no proži pul ze po pred pi sa nem pro to ko - lu (10). A B C Č D Sli ka 2. Cliniporator®inelektrodez določenogeometrijo.Izbiraelektrodejeodvisnaodvelikostiinmesta tumorja.A –linearnorazporejeneelektrodezazdravljenjemanjšihtumorjevv lokalnianesteziji,B –heksa- gonalnorazporejeneelektrodezazdravljenjevelikihtumorjevv splošnianesteziji,C –ploščateelektrode zazdravljenjeeksofitičnihtumorjev,Č –prstneelektrodezazdravljenjesluzničnihtumorjevustnevotline inustnegažrela,D –elektrodeprilagodljivedolžinezazdravljenjetumorjevz različnodebelino. EKT je us pešna, če je v času elek tro po - ra ci je pri sot na do volj velika kon cen tra ci ja ci to sta ti ka ob tu mor skih ce li cah in je ce lot - no po dročje tu mor ja ter nje go ve oko li ce po - kri to z do volj ve li kim elek tričnim po ljem. Pri vstav lja nju elek trod mo ra mo biti po - zorni, da pre kri je mo ce lo ten tu mor sku paj z var nost nim ro bom (1). Po dročje gla ve in vra tu je na ne ka te rih de lih, kot so koža, sluz - ni ca ust in ust ne ga predd vo ra, do stop no s stan dard ni mi elek tro da mi. Za zdrav lje - nje težje do stop nih mest v ust nem žrelu ali v pri me ru za sev kov v vra tu je po go sto tre - ba upo ra bi ti enoj ne elek tro de, ki jih lah ko raz po re di mo do volj glo bo ko in v raz ličnem geo me trij skem vzor cu (8). Te ra pevt ski učinek je vi den po šes tih do os mih ted nih. V primeru os tan ka tu mor ja lah ko zdrav lje nje večkrat po no vi mo (5). vLOGa ELEKTROKEMOTERaPIJE PRI ZDRavLJENJU RaKa GLavE IN vRaTU EKT se je spr va uve lja vi la v zdrav lje nju me - la no ma, ka sne je tudi ba zal no ce ličnega in ploščato ce ličnega kar ci no ma. Nji ho va po - jav nost je naj večja rav no v po dročju gla ve in vra tu. Kot te ra pevt ska možnost je že na - ve de na v evrop skih in nemških smer ni cah za zdrav lje nje me la no ma ter v an gleških smer ni cah Na rod ne ga inšti tu ta za kli nično od ličnost (Na tio nal In sti tu te of Health and Cli ni cal Ex cel len ce, NICE) za zdrav lje nje bazal no ce ličnega in ploščato ce ličnega kar - cino ma kože (12, 13). Po leg tega lah ko z EKT zdra vi mo tudi sluz nične in glo bo ko ležeče tu mor je na po dročju gla ve in vra tu (2). Oprav lje ne so bile šte vil ne ra zi ska ve o učin - ko vi to sti EKT pri zdrav lje nju raka na po - dročju gla ve in vra tu (ta be la 3) (14). KOŽNI IN PODKOŽNI TUMORJI v PODROČJU GLavE IN vRaTU V do se da njih ra zi ska vah se je de lež ob jek - tiv nih od go vo rov (po pol ni in del ni od go vo - ri sku paj) na zdrav lje nje z EKT med pre težno kožnimi tu mor ji gla ve in vra tu gi bal v ob - močju 59–100 % in de lež po pol nih od go vo - rov v ob močju 38–80 % (11,13,15). Re zul - ta ti zad nje, naj bolj po glob lje ne ra zi ska ve na po dročju upo ra be EKT, s ka te ro so bili zdrav lje ni tako me la nom ski kot ne me la - nom ski kožni raki v po dročju gla ve in vra - tu, je po ka za la, da je na zdrav lje nje naj bo lje od go vo ril ba zal no ce lični kar ci nom (ob jek - tiv ni od go vor 97 %; po pol ni od go vor 91 %), sle di la sta mu ploščato ce lični kar ci nom (79 %; 55 %) in ma lig ni me la nom (77 %; 55 %) (15,16). Učin ko vi tost EKT ni od vi sna le od histo - loškega tipa tu mor ja, am pak tudi od nje go - ve ve li ko sti in pred hod nih zdrav ljenj. Na zdrav lje nje z EKT bo lje od go vo ri jo manjši tu mor ji (≤ 3 cm) in tu mor ji, ki pred hod no še niso bili zdrav lje ni (sli ka 3) (4). Vzrok slabšega od go vo ra po pred hod nih zdrav lje - njih je ver jet no v spre me nje ni ožil je no sti tu - mor ja. Tako ra zi ska ve invitro kot tudi ra - zi ska ve invivo na tu mor skih mo de lih so po ka za le, da je ožil je nost tu mor ja po mem - ben na po ved ni de jav nik za učin ko vi tost EKT (6). Pred hod na zdrav lje nja pov zročijo braz go ti nje nje v tu mor ju in nje go vi oko li - ci ter s tem po sle dično slabšo pre kr va vi tev. Po raz de li tev in ko pičenje BLM v teh pre - de lih je manjše (7). EKT pri zdrav lje nju kožnih ra kov v po - dročju gla ve in vra tu sta ti stično z načilno iz - boljša tudi dol go ročno ka ko vost živ ljenja v pri mer ja vi s ka ko vost jo pred zdrav lje njem. Ta koj po po se gu (do 45 dni) se lah ko po veča ja kost bo lečine pred vsem pri večjih in pred - hod no zdrav lje nih tu mor jih. V teh pri merih je imun ski od ziv in z njim po ve zano vnet - je večje, kar vodi v stop nje va nje bo le či ne, ven dar se dol go ročno bo lečina sta ti stič no značilno zmanjša v pri mer ja vi z bo lečino pred zdrav lje njem (4). SLUZNIČNI TUMORJI v PODROČJU GLavE IN vRaTU EKT je učin ko vi ta za tu mor je ust in ust nega dela žrela, iz ve dlji va je tudi pri zdrav lje nju tu mor jev v no sni vot li ni in no snem delužrela. 515MedRazgl.2019;58(4): 516 TimotejBrecelj,AlešGrošelj vlo ga elek tro ke mo te rapije pri zdrav lje nju raka gla ve in vra tu Ta be la 3 .P re gl ed ra zi sk av o  u či nk ov it os ti e le kt ro ke m ot er ap ije p ri zd ra vl je nj u ra ka n a po dr oč ju g la ve in v ra tu (1 4) .S CC  – p lo šč at oc el ič ni k ar ci no m ,B LM  – b le om ic in ,B CC  – b az al - no ce lič ni k ar ci no m ,M M  – m al ig ni m el an om ,i v.  – in tr av en sk o, it . – in tr at um or sk o. a v t or (l et o ob ja ve ) št e v i lo H i s to lo šk i Ci to st a t ik O d g o v or n a zd ra v l je nj e (% ) bo l n i k ov ti p P o p ol ni o d g o v or D el ni o d g o v or O b j ek ti v n i o d g o v or B re z od go vo ra B el eh ra d in s od el av ci (1 99 3) 8 SC C B LM iv .1 0– 15 m g/ m 2 57 17 74 26 D om en ge in s od el av ci (1 99 6) 4 SC C B LM iv .1 0– 15 m g/ m 2 42 ,8 19 ,5 62 ,3 37 ,7 B CC 75 25 10 0 0 M ir in s od el av ci (1 99 8) 17 M M B LM iv .1 0– 15 m g/ m 2 52 ,8 39 ,4 92 ,2 7, 8 Pa nj e in s od el av ci (1 99 8) 8 SC C B LM it .1 IU /c m 3 s  ko nc en - 50 25 75 25 tr ac ijo ra zt op in e 4 IU /m l A lle gr et ti in s od el av ci (2 00 1) 4 SC C B LM it .s  k on ce nt ra ci jo 50 50 10 0 0 ra zt op in e 4 IU /m l R ab us sa y in s od el av ci (2 00 2) Se ve rn a A m er ik a I 17 30 25 55 45 Se ve rn a A m er ik a II 25 SC C B LM it .1 IU /c m 3 s  ko nc en - 19 39 58 42 tr ac ijo ra zt op in e 4 IU /m l Ev ro ps ka u ni ja 12 28 28 56 44 B ur ia n in s od el av ci (2 00 3) 12 SC C B LM it .1 IU /c m 3 s  ko nc en - 83 ,3 16 ,7 10 0 0 tr ac ijo ra zt op in e 4 IU /m l B lo om in G ol df ar b (2 00 5) 54 SC C B LM it .1 IU /c m 3 s  ko nc en - 24 ,6 31 ,9 56 ,5 43 ,5 tr ac ijo ra zt op in e 4 IU /m l La rk in in s od el av ci (2 00 7) 3 SC C, B CC B LM 33 ,3 0 33 ,3 66 ,6 517MedRazgl.2019;58(4): a v t or (l et o ob ja ve ) št e v i lo H i s to lo šk i Ci to st a t ik O d g o v or n a zd ra v l je nj e (% ) bo l n i k ov ti p P o p ol ni o d g o v or D el ni o d g o v or O b j ek ti v n i o d g o v or B re z od go vo ra G ar gi ul o in s od el av ci (2 01 2) 24 ad en ok ar ci no m ,S CC B LM iv .1 5. 00 0 IU /m 2 72 28 10 0 0 M ev io in s od el av ci (2 01 2) 14 B CC B LM iv .1 5. 00 0 IU /m 2 61 ,5 32 ,5 94 6 Se cc ia in s od el av ci (2 01 4) 8 SC C B LM iv .1 5. 00 0 IU /m 2 37 ,5 50 87 ,5 12 ,5 Ca m pa gn a in s od el av ci (2 01 4) 39 ad en ok ar ci no m B LM iv .1 5. 00 0 IU /m 2 38 21 59 41 La nd st ro m in s od el av ci (2 01 5) 19 SC C B LM it .1 .0 00 IU /c m 3 10 0 0 10 0 0 R ot un no in s od el av ci (2 01 6) 55 B LM iv .1 5. 00 0 IU /m 2 60 31 91 9 B er ti no in s od el av ci (2 01 6) 10 5 B CC ,S CC B LM iv .1 5. 00 0 IU /m 2 50 ,2 5 24 74 ,2 5 25 ,7 5 M M B LM it .1 IU /c m 3 s  ko nc en - tr ac ijo ra zt op in e 4 IU /m l Pl as ch ke in s od el av ci (2 01 7) 43 SC C B LM it .1 IU /c m 3 s  ko nc en - 19 37 56 44 tr ac ijo ra zt op in e 4 IU /m l M on tu or ii n so de la vc i( 20 18 ) 15 B CC B LM iv .1 5. 00 0 IU /m 2 96 4 10 0 0 G ro še lj in s od el av ci (2 01 8) 28 SC C B LM iv .1 5. 00 0 IU /m 2 10 0 0 10 0 0 Težje je iz ve dlji va pri glob lje ležečih tu mor - jih, kot so tu mor ji v spodnjem delu žrela in v grlu. Tudi pri tej sku pi ni bol ni kov je naj - večji učinek z naj manj nežele ni mi učinki pri majh nih, pri mar nih tu mor jih in tu mor jih, ki pred hod no še niso bili zdrav lje ni (17). V ra zi ska vi, pri ka te ri so z EKT zdra vi li tu - mor je v ust ni vot li ni in ust nem delu žrela, so do ka za li 58-od stot ni ob jek tiv ni od go vor. Med sprem lja njem so be ležili 63-od stot no ce lo kup no pet let no preživet je, med tem ko je bilo pov prečno eno let no preživet je brez lo kal ne ga na pre do va nja bo lez ni 59 % (18, 19). V ra zi ska vi, ki je za je ma la iz ključno bol - 518 TimotejBrecelj,AlešGrošelj vlo ga elek tro ke mo te rapije pri zdrav lje nju raka gla ve in vra tu ni ke s po no vi tvi jo sluz ničnega raka v po - dročju gla ve in vra tu in pri ka te ri je bilo preo sta lo zdrav lje nje izčrpa no, so be ležili 56 % ob jek tiv nih od go vo rov. Brez na pre do - va nja bo lez ni je bilo eno leto po zdrav lje - nju kar 21 % bol ni kov, od tega 7 % brez vsa kršnih zna kov bo lez ni. Ka ko vost živ lje - nja se je pri bol ni kih iz boljšala, ven dar je v pr vih dneh po zdrav lje nju pri ne ka te rih prišlo do ote kli ne, kar je tre ba upošte va ti pri načrto va nju zdrav lje nja (20). Do se da nje ra zi ska ve so po tr di le, da je EKT možen način pa lia tiv ne ga zdrav lje nja sluz ničnega raka gla ve in vra tu. A B C D Sli ka 3. Učinekelektrokemoterapijepostopnjah.A –bolniks ploščatoceličnimkarcinomompredzdrav- ljenjem,B –bolnikmedzdravljenjemz elektrokemoterapijo,C –stanjedvatednapoterapiji,D –stanje šestmesecevpoterapiji,videnjepopolniodgovor. GLOBOKO LEŽEČI TUMORJI v PODROČJU GLavE IN vRaTU Z EKT lah ko zdra vi mo tudi glo bo ko ležeče tu mor je v po dročju gla ve in vra tu. V teh pri - me rih gre po go sto za ve li ke tu mor je ne pra - vil nih ob lik, ki ležijo pod vid no po vršino in v bližini po memb nih struk tur (ve li ke žile, ko sti, živci). Takšnih tu mor jev ne mo re mo zdra vi ti s stan dard ni mi elek trodami, saj z nji mi ne zaob ja me mo ce lot ne ga tu mor ja v elek trično po lje z za dost no ja kost jo, ki bi za go tav lja lo us pešno elek tro po ra ci jo. V teh pri me rih je tre ba upo ra bi ti enoj ne elek tro - de, ki jih lah ko vsta vi mo do volj glo bo ko in v raz ličnem geo me trij skem vzor cu. Pred - hod no je tre ba s po seb nim računal niškim pro gra mom na re di ti načrt zdrav lje nja, s ka - te rim izračuna mo op ti mal no lego elek trod gle de na ve li kost in lego tu mor ja (21). Pred - nost takšnega po stop ka je bila že opi sa na pri zdrav lje nju je tr nih za sev kov (22). Med sa mim zdrav lje njem je vsta vi tev elek trod v tu mor lah ko ne na tančna. Na tančnost po - stop ka lah ko iz boljšamo s sklo pi tvi jo načrta zdrav lje nja in na vi ga cij ske ga si ste ma, ki se upo rab lja v op tično vo de ni ki rur gi ji in omo goča pri kaz vstop nih točk za elek tro - de (gle de na pred hod ni načrt zdrav lje nja) na bolniku in ideal no pot elek tro de od kože do končnega po ložaja (sli ka 4) (21). NEŽELENI UČINKI Za ple ti EKT so večino ma bla gi. Med sa mi - mi elek tričnimi pul zi lah ko pri de do nežele - ne ga krčenja mišic, ki je večino ma ne bo leče. Na me stu zdrav lje nja običajno pri de do nastan ka kra ste. Red ko se lah ko po ja vi jo, odvi sno pred vsem od ve li ko sti in me sta tu - mor ja, večje raz je de, okužba, ali fi stul ni ka - nal med sluz ni co in kožo. Na možne težave s požira njem in ote kli no, ki lah ko ogro zi di - hal no pot, je tre ba po mi sli ti pri EKT sluz - ničnih tu mor jev v po dročju gla ve in vra tu. Kr va vi tve iz tumor ja za ra di vstav lje nih 519MedRazgl.2019;58(4): A B C D Sli ka 4.Uporabanavigacijskegasistemaprivstavljanjuelektrod.A –načrtovanjezdravljenjanatridimenzio- nalnemmodelu,B –določanjevstopnihtočkinsmerielektrod,C –nameščanjeiglenavigacijskegasistema, D –končnapostavitevvsehelektrod. elek trod v večini pri me rov niso težavne, saj se za ra di žil no za pi ral ne ga učinka EKT zau - sta vi jo ta koj. BLM se ko piči v pljuč nem tkivu in koži, zato lah ko pov zroča pljuč no fi bro zo, ven dar po zdrav lje nju z EKT ta pred - vsem zaradi upo ra be niz kih od mer kov BLM do se daj ni bila opi sa na (16,18,20). Po zdrav - lje nju z BLM, ki ga do va ja mo in tra ven sko, po go ste je pri de do hi per pig men ta cij na koži. Hi per pig men ta ci je se lah ko po ja vi jo na me - stih pri ti ska na kožo, kot so me sta pri ti ska roba po ste lje, var nost nih tra kov ali elek trod za sne ma nje EKG (5). POGLED v PRIHODNOST EKT je učin ko vi to lo kal no zdrav lje nje tu - mor jev raz ličnih hi sto loških ti pov. Imun ski od go vor, ki ga sproži EKT, pred stav lja iz ziv za nove ra zi ska ve. Tre nut ni raz voj na tem po dročju je us mer jen v kom bi na ci jo zdrav - lje nja z EKT in imu no te ra pi jo. Obe ta joče je tudi kom bi ni ra nje EKT z gen sko elek tro - trans fek ci jo, ki omo goča vnos plaz mid ne DNA v ce li ce, s ka te ro lah ko do dat no spod - bu di mo imun ski od go vor (3,8). Zad nje kli - nične ra zi ska ve so po ka za le, da je pri sta rejših bol ni kih učin ko vit tudi 30 % nižji od me rek si stem sko do ve de ne ga BLM, kar kaže na us me ri tev EKT k bol ni ku pri la go - je ne mu zdrav lje nju (20). Del ra zi skav je us - mer jen tudi v elek tro po ra ci jo s kal ci jem, kjer so ne dav no po tr di li učin ko vi tost takšnega zdrav lje nja, ki le malo zao sta ja za zdrav lje - njem z BLM (23). Teh no loški raz voj je us - mer jen pred vsem v iz de la vo no vih elek trod, s ka te ri mi bi lah ko us pešno zdra vi li tudi sluz nične tu mor je, ki ležijo glob lje (v spod - njem delu žrela in grlu) (15). ZaKLJUČEK EKT se je kot so raz mer no nova me to da zdrav lje nja iz ka za la za učin ko vi to in var no me to do z do brim funk cio nal nim in es tet - skim končnim re zul ta tom pri lo kal nem zdrav lje nju tu mor jev na po dročju gla ve in vra tu. Učin ko vi ta je zla sti pri majh nih, pri - marnih in pred hod no nez drav lje nih tumor - jih. Za ra di malo nežele nih učin kov je po - sebej pri mer na za bol ni ke s pri druženi mi bo lez ni mi, pri ka te rih bi bilo stan dard no zdrav lje nje pre več obre me nju joče. Po leg tega je pri mer na tudi za pa lia tiv no zdrav - lje nje tu morjev v po dročju gla ve in vra tu, ko je stan dard no zdrav lje nje (ki rur gi ja, ob - se va nje, ke mo te ra pi ja) izčrpa no. 520 TimotejBrecelj,AlešGrošelj vlo ga elek tro ke mo te rapije pri zdrav lje nju raka gla ve in vra tu LITERaTURa 1. SeršaG,MiklavčičD,ČemažarM,etal.Electrochemotherapyintreatmentoftumours.EurJSurgOncol.2008; 34(2):232–40. 2. YarmushML,GolbergA,SeršaG,etal.Electroporation-basedtechnologiesformedicine:Principles,applica- tions,andchallenges.AnnuRevBiomedEng.2014;16:295–320. 3. SeršaG,TeissieJ,ČemažarM,etal.Electrochemotherapyoftumorsasin situ vaccinationboostedbyimmuno- geneelectrotransfer.CancerImmunolImmunother.2015;64(10):1315–27. 4. StepišnikT,JarmT,GrošeljA,etal.Elektrokemoterapija –učinkovitametodazdravljenjatumorjevs kombi- nacijokemoterapevtikainelektričnegapolja.ZdravVestn.2016;85(1):41–55. 5. GehlJ,SeršaG,MatthiessenLW,etal.Updatedstandardoperatingproceduresforelectrochemotherapyof cutaneoustumoursandskinmetastases.ActaOncol.2018;57(7):874–82. 6. ChenJ,GhoraiMK,KenneyG,etal.Mechanisticstudiesonbleomycin-mediatedDNAdamage:Multiplebinding modescanresultindouble-strandedDNAcleavage.NucleicAcidsRes.2008;36(11):3781–90. 7. Grošelj A, Kranjc S, Bošnjak M, et al. Vascularization of the tumours affects the pharmacokinetics of bleomycinandtheeffectivenessofelectrochemotherapy.BasicClinPharmacolToxicol.2018;123(3):247–56. 8. SeršaG,ČemažarM,ParkinsCS,etal.Tumourbloodflowchangesinducedbyapplicationofelectricpulses. EurJCancer.1999;35(4):672–7. 9. MirLM,GlassLF,SeršaG,etal.Effectivetreatmentofcutaneousandsubcutaneousmalignanttumoursby electrochemotherapy.BrJCancer.1998;77(12):2336–42. 10. TestoriA,TostiG,MartinoliC,etal.Electrochemotherapyforcutaneousandsubcutaneoustumorlesions: A noveltherapeuticapproach.DermatolTher.2010;23(6):651–61. 11. MirLM,GehlJ,SeršaG,etal.Standardoperatingproceduresoftheelectrochemotherapy:instructionsforthe useofbleomycinorcisplatinadministeredeithersystemicallyorlocallyandelectricpulsesdeliveredbythe CliniporatorTM bymeansofinvasiveornon-invasiveelectrodes.EurJCancerSuppl.2006;4(11):14–25. 12. PflugfelderA,KochsC,BlumA,etal.MalignantmelanomaS3-guideline»diagnosis,therapyandfollow-up ofmelanoma«.JDtschDermatolGes.2013;11Suppl6:1–116. 13. Electrochemotherapyforprimarybasalcellcarcinomaandprimarysquamouscellcarcinoma.Interventional procedureguidance.London:NationalInstituteforHealthandCareExcellence;2014. 14. DeVirgilioA,RalliM,LongoL,etal.Electrochemotherapyinheadandneckcancer:A reviewofanemerging cancertreatment.OncolLett.2018;16(3):3415–23. 15. BenazzoM,BertinoG,GroseljA.Electrochemotherapyofheadandneckcancer.In:D.Miklavcic,eds.Hand- bookofElectroporation.Cham:SpringerInternationalPublishingSwitzerland;2016.p.1903–1915. 16. BertinoG,SeršaG,DeTerlizziF,etal.Europeanresearchonelectrochemotherapyinheadandneckcancer (EURECA)project:Resultsofthetreatmentofskincancer.EurJCancer.2016;63:41–52. 17. PlaschkeCC,GothelfA,GehlJ,etal.Electrochemotherapyofmucosalheadandnecktumors:A systematic review.ActaOncol.2016;55(11):1266–72. 18. CampanaLG,MaliB,SeršaG,etal.Electrochemotherapyinnon-melanomaheadandneckcancers:A retrospective analysisofthetreatedcases.BrJOralMaxillofacSurg.2014;52(10):957–64. 19. LandströmFJ,ReizensteinJ,AdamssonGB,etal.Long-termfollow-upinpatientstreatedwithcurativeelectroc- hemotherapyforcancerintheoralcavityandoropharynx.ActaOtolaryngol.2015;135(10):1070–8. 20. PlaschkeCC,BertinoG,McCaulJA,etal.Europeanresearchonelectrochemotherapyinheadandneckcancer (EURECA)project:Resultsfromthetreatmentofmucosalcancers.EurJCancer.2017;87:172–81. 21. GrošeljA,KosB,ČemažarM,etal.Couplingtreatmentplanningwithnavigationsystem:A newtechnologi- calapproachintreatmentofheadandnecktumorsbyelectrochemotherapy.BiomedEngOnline.2015;14 Suppl3:S2. 22. ZupanicA,MiklavcicD,JarmT,etal.Electrochemotherapy:A NewTechnologicalApproachinTreatmentof MetastasesintheLiver.TechnolCancerResTreat.2011;10(5):475–85. 23. FalkH,MatthiessenLW,WoolerG,etal.Calciumelectroporationfortreatmentofcutaneousmetastases; a randomizeddouble-blindedphaseIIstudy,comparingtheeffectofcalciumelectroporationwithelectroche- motherapy.ActaOncol.2018;57(3):311–9. Prispelo4. 4. 2019 521MedRazgl.2019;58(4):