S kemoterapijo in s tarčnimi zdravili povzročeni zapleti centralnega živčevja Central nervous system complications of systemic chemotherapy and of targeted therapy agents Dijana Babic, dr.med.1,3, Karla Berlec, dr.med.1,3, Aljoša Andlovic, dr.med.2,3, dr. Breda Škrbinc, dr.med.1,3 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 2Onkološki inštitut Ljubljana, Oddelek za nevroonkologijo, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 3Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Izvleček V zadnjih desetletjih smo priča intenzivnemu razvoju sistemskega zdravljenja raka. Z zgodnejšo diagnostiko in daljšim ter vse intenzivnejšim zdravljenjem se je razširil tudi obseg nevroloških zapletov sistemskega zdravljenja. Neželeni učinki zdravljenja s kemoterapijo in s tarčnimi zdravili so lahko akutni ali kronični. Neželeni učinki na možgane obsegajo vse od akutne zmedenosti, halucinacij, motenj zavesti, žilno-okluzivnih dogodkov, epileptičnih napadov in cerebelarnih simptomov do kronične levkoencefalopatije in kognitivnega upada. Prizadetost hrbtenjače je pogosto akutna in se kaže kot longitudinalna transverzna mielopatija. Po intratekalni aplikaciji kemoterapevtikov se lahko razvije aseptični meningitis. Mehanizmi nevroloških zapletov, ki prizadenejo centralni živčni sistem, niso povsem pojasnjeni, zato za enkrat nimamo na voljo niti specifičnih metod zdravljenja, niti smernic za zdravljenje teh zapletov. Ključne besede: Aseptični meningitis, transverzna mielopatija, progresivna multifokalna levkoencefalopatija, posteriorna reverzibilna encefalopatija, kognitivni upad Abstract In recent decades, we have witnessed an intensive development of systemic cancer treatment. With earlier diagnosis and longer and more intensive treatment, the range of neurological complications of systemic treatment has also expanded. Side effects of chemotherapy and targeted drug treatment can be acute or chronic. Adverse effects on the brain range from acute confusion, hallucinations, disturbances of consciousness, vaso-occlusive events, seizures and cerebellar symptoms to chronic leukoencephalopathy and cognitive decline. Spinal cord involvement is often acute and manifests as longitudinal transverse myelopathy. Aseptic meningitis may develop after intrathecal administration of chemotherapeutic agents. The mechanisms of neurological complications affecting the central nervous system are not fully understood, so for once we have neither specific treatment methods nor guidelines for the treatment of these complications. Key words: Aseptic meningitis, transverse myelopathy, progressive multifocal leukoencephalopathy, posterior reversible encephalopathy, cognitive decline 1. Uvod V zadnjih dveh desetletjih smo priča intenzivnemu razvoju sistemskega zdravljenja raka, ki vključuje tako tradicionalno citotoksično kemoterapijo in hormonsko terapijo kot tudi novejša monoklonska protitelesa in male tarčne molekule. Pomemben napredek v zdravljenju raka je bil dosežen tudi na področju imunoterapije. Z zgodnejšo diagnostiko in z daljšim ter z agresivnejšim zdravljenjem, pogosto s kombinacijo zdravil, se je razširil obseg nevroloških zapletov. Mehanizmi nevroloških zapletov, ki prizadenejo centralni živčni sistem, še niso pojasnjeni. Neželeni učinki na možgane obsegajo širok nabor zapletov, od akutne zmedenosti, halucinacij, motenj zavesti, žilno-okluzivnih dogodkov, epileptičnih napadov in cerebelarnih simptomov do kronične levkoencefalopatije in kognitivnega upada. Prizadetost hrbtenjače je pogosto akutna, predvsem po intratekalni kemoterapiji, in se kaže kot longitudinalna transverzna mielopatija ali aseptični meningitis. 77 2. Pomembnejši neželeni učinki kemoterapije na centralni živčni sistem 2.1. Encefalopatija je splošen izraz za stanje, ki prizadene zgradbo ali delovanje možganov. Klinična slika encefalopatije vključuje zmedenost, halucinacije, cerebelarne motnje, ekstrapiramidni sindrom, nevropatije možganskih živcev, epileptične napade ter motnje zavesti vse do kome. Pomemben potencialen povzročitelj encefalopatije je citostatik ifosfamid, pojavnost encefalopatije korelira z odmerkom. Po podatkih iz literature se encefalopatija razvije pri 15 - 40 % bolnikov, ki prejemajo visoko-dozno kemoterapijo z ifosfamidom, navadno se pojavi znotraj 24-ih ur od aplikacije in izveni spontano v nekaj dneh, zabaležene pa so tudi ireverzibilne spremembe in smrti. Za lajšanje simptomatike encefalopatije po ifosfamidu uporabljamo metilensko modrilo, benzodiazepine in tiamin. 2.2. Aseptični meningitis je najpogostejši akutni nevrološki zaplet intratekalne aplikacije kemoterapije in lahko prizadane do 60 % bolnikov. Simptomi draženja mening kot so glavobol, vročina, trd vrat in letargija se pojavijo znotraj 4-ih ur po aplikaciji in navadno v 72-ih urah spontano izzvenijo. 2.3. Akutni cerebelarni sindrom je lahko neželen učinek zdravljenja z visokimi odmerki citarabina. Simptomatika se navadno pojavi znotraj 24-ih ur po aplikaciji in se prične s somnolenco in z zmedenostjo, ki jima sledijo cerebelarni znaki kot so ataksija, motnje ravnotežja, dizartrija in nistagmus. Akutni cerebelarni sindrom prizadane do 10 % bolnikov, ki prejmejo odmerek citarabina višji kot 1g/m2 in 25 % bolnikov, ki prejmejo odmerek višji od 3 g/m2. V primeru začetnih znakov akutnega cerebelarnega sindroma je infuzijo citarabina potrebno ustaviti, simtomi navadno spontano izvenijo v dveh tednih. 2.4. Transverzna mielopatija je idiosinkratični akutni zaplet intratekalne aplikacije tako citarabina kot metotreksata. Pojavi se kot akutna bolečina v hrbtu in radikularna bolečina v nogah, lahko se stopnjuje z izgubo občutka pod nivojem okvare hrbtenjače, paraplegijo in disfunkcijo sfinktrov. Incidenca narašča s predhodnim ali sočasnim obsevanjem, z leptomeningealnimi zasevki in s starostjo. Klinično izboljšanje je časovno variabilno. Smernic za zdravljenje ni, se pa v literaturi pojavljajo posamezni primeri ukrepov intravenske aplikacije kortikosteroidov s sočasnim nadomeščanjem folatov in vit. B12. Funkcionalni izhod je v visokem odstotku slab. 2.5. Možganski kapi podoben sindrom se lahko razvije po intravenski aplikaciji visokodoznega metotreksata, navadno po tretji ali četrti aplikaciji, razvije se v nekaj dneh ali v nekaj tednih. Kaže se z alternirajočimi žariščnimi nevrološkimi znaki kot so hemipareza, afazija ali žariščni epileptični napadi. Mentalni status je spremenljiv. 3. S kemoterapijo povzročene kognitivne motnje Kognitivne motnje kot posledica zdravljenja s kemoterapevtiki lahko prizadenejo do 70% bolnikov. Pri večini bolnikov so kognitivne motnje prehodne in izzvenijo v nekaj mesecih po zaključenem zdravljenju, lahko pa se pojavijo tudi več let po zdravljenju s KT. Z daljšim preživetjem bolnikov z rakom se veča tudi število bolnikov s kognitivnimi motnjami. Prizadeta sta predvsem besedni spomin in izvršilne funkcije, v manjši meri tudi delovni in vidno-prostorski spomin, motnje v pozornosti in sposobnosti procesiranja. Smernic za zdravljenje ni, prav tako ni bilo odobreno nobeno specifično zdravilo. Svetuje se spodbujanje uravnotežene prehrane in psihofizične aktivnosti, v posameznih primerih iz literature so bila deloma učinkovita zdravila za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni (antagonisti receptorjev NMDA, zaviralci holin-esteraz). 4. Pomembnejši nevrološki neželeni učinki tarčnih zdravil 4.1. Progresivna multifokalna leukoencefalopatija - PML - je redko demielinizacijsko obolenje možganov s pogosto smrtnim izidom. Razvije se skoraj izključno pri bolnikih z imunsko pomanjkljvostjo in je posledica reaktivacije latentne okužbe s polioma virusom JC. Klinično se kaže s progresivno izgubo koordinacije, 78 oslabelosti okončin, progresivno izgubo govora, motnjami vida in z glavobolom. Za zdravljenje PML ni specifičnega zdravljenja. 4.2. Sindrom posteriorne reverzibilne levkoencefalopatije -PRES -je redka nevrološka motnja, ki se največkrat kaže z epileptičnimi napadi, izgubo vida, glavobolom in spremenjenim mentalnim statusom. Pojavlja se ob povišanem krvnem tlaku, eklampsiji, imunosupresivni terapiji in ledvični odpovedi. Diagnozo potrdimo s prikazom vazogenega edema na slikanju možganov z magnetno resonanco (MR), ki je največkrat reverzibilen. Po odstranitvi vzročnega dejavnika ( ukinitev zdravil, ki so potencialni vzrok - tarčna terapija, kemoterapija) in simptomatskem zdravljenju zapletov (epileptični napadi..) pride pri večini bolnikov v nekaj dneh do popolnega kliničnega izboljšanja. Tabela 1: Nevrološki neželeni učinki kemoterapije czs PZS Kitrotsirrsa ^ i.] _ I i ■ -1 - - - EtMss^ito^ja: epiispn™: i^pad, optični rje^mopatiji Dak^bazm ■_]_.! L . . 1_ ] -1. J_ _]]l-_ . "t." " "l1^'"^' ^ 1 ■ J. Beleči njsšsgjsfea&ga - ]] l 1 _L.ij P_ i f T — Ifl" ■^■V^V vvfel-vv lile sindrom _ J. --ii- --]tij --in "" ' " -■-■■ J- "J ] ■- ■ --'- t-j - 1 1 ■- ] —- ggjg&gfema ataksija. hipeitonija AJcutni ^gggJjgJ^rj^ sindrom. 'sepnini* meningitis, * 5-Flnarariricii AJcntni ^e^gj^i sindrom GlavoboL, zmedens:! iliutna .L 1 . .h _ 131 _ Z.1 1.. LI — . -_ -ii EncefLopatij i Senzoričm in avtonomna FN, akutni vnstna fefetsii^i. Aseptičnimeningiti:*, toSSSSffl.ffligiife^: ikutna irj zapozneli {¡gjj^gjjencefaiopatija Derivati platine Glavobol, enceMopatja, slepota, gJgJsfejJjgast, senzorična gtesssJjg FN prehodna hrbtenjače Rstinspitija Prehodne mišični kri:, iPN 79 Tabela 2: Nevrološki neželeni učinki tarčne terapije 80 CŽS PŽS ^.Î^Îl-P-feî-P.-fl-^.fe^ E.ï.P.fi.ï.Çli&'r,3 Alemtnzumab Bevacizumab ■-i-1-j¡i—L - - ■ -1—UJl-Û l-i- -■ i _ . Trastuziimab Umim molecnle TKI Imatinib. nilotüiib. ms^W '^vvWvWvV- EGFR^fej^ ^GFRjBhihjtasü -U-KuobBätodi braf toJubitcai MEKygfejfeiteai ■3. ..'_■_] ] -■ NlRKjrtafeilBä Eortezsmib mTORi^jjtjjjjl Rapamycin PRES WvwvWwÎWi SMO itbMsrii PML, Progresivna mUMsim.lS^msMBÈaSâS, SbidromssSii&MBS, reven:iinïm ¡Sj^lSISSMSE3S}!& PN, periferna vmsMm QlQ&kmim 5. Zaključek Z razvojem številnih vrst sistemskega zdravljenja raka, ki vse pogosteje vključujejo tudi dolgotrajnejše, intenzivnejše in multimodalne oblike zdravljenja, se je razširil tudi obseg potencialnih nevroloških zapletov. Z daljšanjem življenjske dobe bolnikov se veča število primerov zgodnejših kognitivnih motenj, ki bolnike spremljajo tudi še leta po zaključenem sistemskem zdravljenju. Ker mehanizmi nevroloških zapletov, ki prizadenejo centralni živčni sistem, niso popolnoma jasni, tudi nimamo usmerjenih zdravil in specifičnih smernic zdravljenja teh zapletov. Za čim bolj ugoden izhod zdravljenja je zato pomembna zgodnja prepoznava zapletov, ustrezna prilagoditev sistemskega zdravljenja raka, ter predvsem ustrezno podporno zdravljenje. 81 Literatura • Gilbert Y, Patrick YW, Eudocia QL. Neurological Complications of Systemic Cancer and Antineoplastic Therapy https://doi.org/10.1016/B978-0-12-821976-8.00015-3 • Zukas M.A., Schiff D,Neurological complications of new chemotherapy agents https://doi.org/10.1093/neuonc/nox115 82