219
Strokovni prispevek/Professional article
VEČORGANSKA ODPOVED PO NAKLJUČNI
ZASTRUPITVI Z JESENSKIM PODLESKOM
MULTIORGAN INJURY AFTER ACCIDENTAL POISONING WITH AUTUMN CROCUS
Gorazd Lešničar1, Lucija Gabršček2, Bojan Krivec2, Gorazd Voga2, Branko Šibanc1,
Janja Blatnik1, Boris Jagodič3
1 Oddelek za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ul. 5, 3000 Celje
2 Oddelek za intenzivno interno medicino, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ul. 5, 3000 Celje
3 Javni zavod celjske lekarne, Gregorčičeva ul. 5, 3000 Celje
Prispelo 2003-12-24, sprejeto 2004-03-12; ZDRAV VESTN 2004; 73: 219–22
Key words: autumn crocus; wild garlic; colchicin poisoning;
multiorgan injury
Abstract – Background. A case of accidental poisoning with
autumn crocus (Colchicum autumnale) that was misinter-
preted for wild garlic (Allium ursinum) is presented. Both
plants grow on damp meadows and can be easily wrongly
identified especially before blooming period as they have
similar, pointed leaves.
Results. Considering anamnestic data, clinical picture and
laboratory findings in 43-yr-old female, a poisoning with the
colchicine plant alkaloid was suspected. Later, it was confirmed
by toxicology analyses (chromatography and spectrometry)
of the collected serum and urine samples. Severe initial
gastrointestinal disorders progressed into ileus, bone-marrow
suppression and multi-organ failure.
Conclusions. After the patient had received a symptomatic
treatment with granulocyte-directed growth factor and a
suitable antibiotic therapy for secondary infection, she re-
covered within three weeks from the onset of condition. The
most persistent problem was alopecia. The disease did not
entailed any permanent sequellae which was confirmed 3
years after the patient was considered cured.
Ključne besede: jesenski podlesek; divji česen; zastrupitev s
kolhicinom, večorganska odpoved
Izvleček – Izhodišča. Opisan je primer naključne zastrupi-
tve z jesenskim podleskom (Colchicum autumnale), ki je na-
stala zaradi zamenjave z divjim česnom, bolje poznanim kot
čemaž (Allium ursinum). Obe rastlini rasteta na vlažnih
travnikih in imata zelo podobne suličaste liste. Zamenjamo
ju lahko zlasti spomladi, ko še nimata cvetov.
Rezultati. Po anamnestičnih podatkih, klinični sliki in labo-
ratorijskih izvidih smo posumili pri 43-letni bolnici na za-
strupitev z rastinskim alkaloidom – kolhicinom, kar je bilo
kasneje potrjeno z izvidi toksikološke analize (kromatograf-
sko in spektrometrično) odvzetih vzorcev seruma in urina.
Hude začetne prebavne težave so napredovale v ileus, zavrtje
delovanja kostnega mozga in večorgansko odpovedovanje.
Zaključki. Bolnica je po hudi zastrupitvi z večorgansko od-
povedjo prej kot v treh tednih, ob simptomatskem zdravljenju
z rastnim faktorjem granulocitne vrste in ustreznem antibi-
otičnem zdravljenju sekundarne okužbe okrevala. Najdlje je
vztrajala alopecija. Bolezen ni zapustila posledic, kar smo
preverili tri leta po prestani bolezni.
Uvod
Jesenski podlesek (Colchicum autumnale) in divji česen, bolj
poznan kot čemaž (Allium ursinum) spadata v družino lilijevk
(Lillidae). Rastlini imata zelo podobne suličaste liste in jih
najlažje zamenjamo med seboj v času, ko še ne cvetita (1).
Čemaž se v ljudskem zdravilstvu uporablja za zdravljenje že-
lodčnih in črevesnih motenj, za krepitev organizma in spod-
bujanje teka. Medtem ko je čemaž nestrupena rastlina, pa je-
senski podlesek vsebuje kolhicin. Kolhicin zavira mitozo v
metafazi in GI fazi celične delitve in posledično sintezo DNK.
Poleg tega zavira polimerizacijo tubulina, ki je receptor za
kolhicin (2, 3).
Kolhicin se uporablja predvsem v terapevtske namene za
zdravljenje protina in psevdoprotina, učinkovit pa je tudi pri
zdravljenju družinske mediteranske vročice in Beh̨cetove
bolezni. Zastrupitve s kolhicinom so običajno posledica na-
merne zastrupitve z zdravili, le redko so posledica nenamerne-
ga zaužitja jesenskega podleska. Absorpcija strupa je nepred-
vidljiva. Glede na zadnje ugotovitve je razpolovni čas 10 do
16 ur (2). Po intravenskem dajanju je kolhicin prisoten v levko-
citih in urinu še 9 dni.
Večji del kolhicina se presnovi v jetrih, le 20% se ga izloči pre-
ko ledvic. Celokupna umrljivost pri bolnikih, ki so zaužili kol-
hicin v prevelikem odmerku, je okoli 10% in se pri odmerku,
večjem od 0,8 mg/kg, približa 100% (3, 4).
Zastrupitev poteka v treh stopnjah. V prvih 24 urah so v ospred-
ju gastrointestinalni simptomi, predvsem driska, ki povzroči
elektrolitsko neravnovesje ter dehidracijo. 24 do 36 ur po
zaužitju kolhicina se lahko razvije večorganska odpoved. Pri-
sotni so znaki zavrtja kostnega mozga, ARDS (sindrom akut-
ne dihalne stiske), diseminirana intravaskularna koagulacija,
ZDRAV VESTN 2004; 73: 219–22
˛
220 ZDRAV VESTN 2004; 73
srčno popuščanje zaradi aritmij in miokarditisa ter zmedenost,
delirij in krči. Pogosta je ledvična odpoved. V tretjem obdob-
ju se pojavijo alopecija, miopatija in nevropatija (2).
Zdravljenje je simptomatsko. V obdobju zavrtosti kostnega
mozga je pomembno pravočasno dajanje rastnega faktorja
granulocitne vrste (G-CSF). Poskusno se uporabljajo monok-
lonska protitelesa proti kolhicinu.
Največja smrtnost je v prvih 36 do 54 urah. V prvih 36 urah
bolniki umirajo zaradi dihalne ali obtočilne odpovedi, kasne-
je umrejo zaradi septičnih zapletov ob levkopeniji (2, 3).
Prikaz primera
43-letna bolnica je bila l. 1998 sprejeta na Oddelek za infekcijske bolez-
ni in vročinska stanja zaradi akutnega gastroenterokolitisa. Zbolela je
dan pred sprejemom s krči in bolečinami v trebuhu. Večkrat je odva-
jala tekoče blato. Bolnica je povedala, da je tudi mož nekajkrat bru-
hal, vendar se težave niso nadaljevale. Dva dni pred sprejemom sta
večerjala paradižnikovo solato s smetano, ki jo je začinila z divjim
česnom.
Ob sprejemu je bila bolnica prizadeta, orientirana, afebrilna, s sis-
toličnim krvnim pritiskom 90 mm Hg, tahikardna (92 udarcev/min.),
izraženi so bili znaki dehidracije. Trebuh je bil mehak, peristaltika je
bila slišna, še vedno je imela krče v trebuhu. Znakov srčnega popu-
ščanja ali dihalne stiske ni bilo.
Laboratorijsko smo ugotavljali zvišane ledvične retente: kreatinin 224
µmol/l (norm. 44,0–97,0 mmol/l), sečnina 20,4 mmol/l (norm. 2,8–7,5
mmol/l), zvišane jetrne encime: aspartatna aminotransferaza (AST)
4,82 µkat/l (norm. 0,00–0,70 µkat/l); alanin aminotransferaza (ALT)
0,89 µkat/l (norm. 0,00–0,70 µkat/l), gama glutamil transferaza (g-GT)
0,5 µkat/l (norm. 0,00–0,62 µkat/l), alkalna fosfataza (AF) 4,4 µkat/l
(norm. 0,50–1,50 µkat/l) in visoke označevalce vnetja: C-reaktivni
protein (CRP) 326 mmol/l (norm. 0,00–6,00 mmol/l), levkociti 17,5 ×
109/l (norm. 4,0–10,0 × 109/l). Število trombocitov, eritrocitov in
hemoglobin je bilo normalno. Izražena je bila hipokalcemija 1,7
mmol/l (norm. 2,10–2,80 µmol/l) s podaljšano QTc dobo (467 ms) v
EKG-ju. Označevalci virusnih hepatitisov so bili negativni. UZ trebu-
ha je bil normalen. Odvzeli smo blato za koprokulture ter urin za
mikrobiološki pregled, vendar povzročiteljev vnetja nismo dokazali.
Za toksikološko analizo smo odvzeli vzorce izbruhane mase, krvi in
urina. Bolnici smo v prvih dveh dneh zdravljenja v bolnišnici (t.j. tretji
in četrti dan po zaužitju jesenskega podleska) intravensko nadomes-
tili 10 l fiziološke raztopine. V nadaljnjem poteku bolezni smo opa-
zovali okvaro več organov in organskih sistemov. Časovni potek nas-
topa posameznih simptomov in znakov pri bolnici v bolnišnici je
prikazan na sliki 1, klinična slika in laboratorijske ugotovitve pa v
razpredelnici 1.
Tretji dan zdravljenja (peti dan od zaužitja jesenskega podleska) je
bolnica še vedno bruhala ter odvajala tekoče blato. Ugotovili smo
zmerno zvišane vrednosti CRP (197 mmol/l) (norm. 0,0–6,0 mg/l) in
izrazito levkopenijo (0,6 × 109/l) ter trombocitopenijo (11,0 × 109/l).
Bolnica je bila prizadeta zaradi bolečin v trebuhu, klinično smo ugo-
tavljali ileus in izpadanje las. Rentgenska preiskava (RTG) trebuha je
pokazala v številnih ravneh tekočine in zraka v črevesju. Prisotna je
bila blaga delna respiracijska insuficienca s pO2 9,3 kPa (norm. 10,6–
13,3 kPa), zmerno znižan pO2 ter 94% zasičenostjo arterijske krvi s
kisikom ob 45-odstotnem deležu kisika v vdihanem zraku. Izkustveno
smo bolnico zdravili s ceftazidimom in klindamicinom.
Bolnica je bila zaradi grozeče večorganske odpovedi premeščena
četrtega dne na oddelek za intenzivno interno medicino. Iz aspirata
in hemokultur smo osamili Staphylococcus aureus, občutljiv za meti-
Sl. 1. Čas, v katerem so se izrazile motnje delovanja organov,
v bolnišnici.
Figure 1. Timeline and organ dysfunction progression.
Razpr. 1. Motnje v delovanju organov.
Table 1. Organ system dysfunctions.
Organ in Motnje v delovanju Laboratorijske ugotovitve,
organski sistem organov EKG, RTG
Organ or Organ Laboratory findings
organ system dysfunction ECG, RTG
Prebavna cev slabost, driska, bruhanje, zvišana urea, kreatinin, natrij,
zapora črevesa, kolike zračno-tekočinski nivoji na RTG
trebuha
Gastrointestinal nausea, diarrhea, elevated urea, creatinine,
system vomiting, ileus potassium, aerohydric levels
on abdominal RTG
Ledvica prerenalna okvara zvišane vrednosti kreatinina, uree,
izločanje proteinov z urinom
> 3,5 g/dan, zvečano izločanje
urina, izločanje natrija z urinom
Kidney prerenal failure elevated creatinine, urea,
proteinuria > 3.5 g per day,
polyuria, elevated urine sodium
Jetra akutna nekroza jetrnih zvišane vrednosti ALT, AST, g-GT,
celic AF
Liver acute cellular necrosis elevated AST, ALT, g-GT, AF
Kostni mozeg znižano število krvnih levkociti 0,6 × 109/l, trombociti
celic 11 × 109/l, hemoglobin 99 g/l
Bone marrow pancytopenia leukocytes 0.6 × 109/l,  platelet
count 11 × 109/l, hemoglobin
99 g/l
Koža izpadanje las
Skin alopecia
Osrednji živčni zmedenost, blodnje,
sistem prividi
Central nervous confusion, roving,
system hallucinations
Trebušna sladkorna bolezen, zvišana serumska glukoza,
slinavka eksokrina okvara izločanje glukoze v urinu, zvišana
delovanja serumska lipaza
Pancreas diabetes mellitus, elevated blood glucose,
exocrine dysfunction glucosuria, elevated blood lipase
Sl. 2. Vpliv kolhicina na kostni mozeg.
Figure 2. Influence of colchicine on bone marrow.
OŽS – osrednji živčni sistem, PC – prebavna cev
CNS – central nervous system, GIS – gastrointestinal system
L – število levkocitov × 109/l, Hb – hemoglobin × g/l,  T – število trombocitov × 1010/l
L – number of leukocytes × 109/l, Hb – hemoglobin × g/l, T – platelet count × 1010/l
221
cilin, iz aspirata še dodatno Klebsiello pneumoniae. Glede na anti-
biogram smo predhodne izkustvene antibiotike zamenjali z genta-
micinom in kloksacilinom. Bolnica je prejela prvega od treh odmer-
kov filgrastima, tj. rastnega faktorja granulocitov (G-CSF) 300 µg
dnevno. Tri dni zaporedoma je prejemala tudi trombocitno plazmo.
Šesti dan hospitalizacije je postala bolnica zmedena, izražala je blod-
njave misli in halucinacije.
Osmi dan hospitalizacije smo ugotovili okvaro endokrine in eksokrine
funkcije pankreasa. Vrednost serumske lipaze je znašala 15,1 µkat/l
(norm. 0,00–3,17 µkat/L) (Sl. 3).
obstaja pomemben enterohepatični obtok (2, 4, 5). Izločanje
kolhicina z urinom se hitro zmanjša pri razvoju ledvične od-
povedi predvsem, če je hkrati okrnjena tudi jetrna funkcija,
kar smo opazovali pri naši bolnici (6). Razporeditveni volu-
men je velik. Posmrtne analize tkiv bolnikov, zastrupljenih s
kolhicinom, so pokazale najvišje koncentracije kolhicina v
kostnem mozgu, testisih, vranici, ledvicah, pljučih, možganih
in srcu (4). Najhitreje so prizadeti organi s hitro delečimi celi-
cami. To so prebavila ter kostni mozeg (6).
Za preprečevanje smrtnosti je v prvih 24 urah najpomembnejši
stalen hemodinamski nadzor, saj je najpogostejši vzrok smrti
odpoved kardiovaskularnega sistema. V naslednjih dneh bol-
nika ogrožajo okužbe zaradi levkopenije. Pomembno je pra-
vočasno prepoznavanje okužbe in takojšnje antibiotično
zdravljenje. Ob izraziti levkopeniji je odločilno pravočasno
dajanje G-CSF. V našem primeru je bolnica prejela 300 µg
filgrastima tri dni zaporedoma.
Pri naši bolnici so bili prizadeti praktično vsi organi. Klinična
slika zastrupitve je v literaturi podrobno opisana, vendar je
prizadetost trebušne slinavke redko omenjena. Pri bolnici se
je izražala kot eksokrina in endokrina okvara pankreasa. Zvi-
šal se je krvni sladkor, ki smo ga urejali s kratko delujočim
insulinom.
Miopatija je znan zaplet zaužitja kolhicina, ki se pojavi običaj-
no 12 tednov po zastrupitvi in ga vedno spremljajo povišane
vrednosti kreatinin kinaze. Težave so posledica neposredne-
ga delovanja kolhicina na citoskelet mišičnih celic. Bolnica je
ob kontrolnem pregledu, tri leta po zastrupitvi, tožila zaradi
bolečin v mišicah. Zaradi normalne vrednosti kreatinin kinaze
in časovne oddaljenosti od dogodka je bila verjetnost toksične
miopatije majhna (2, 8).
Zdravljenje zastrupitve s kolhicinom je le simptomatsko in
podporno. Kolhicin po zaužitju vstopi v enterohepatični ob-
tok, zato je smiselno nekajdnevno dajanje aktivnega oglja.
Hemodializa in hemofiltracija nista učinkoviti metodi zaradi
velikega razporeditvenega volumna za kolhicin in vezave na
proteine plazme. Pomembno je nadomeščanje tekočine in
elektrolitov ter natančen hemodinamski nadzor.
Opisanih je več primerov zastrupitev s kolhicinom, pri kate-
rih so bolnike zdravili z G–CSF (2, 7). Odmerki so bili različni,
od 300 do 600 µg dnevno, in sicer dva do pet dni. Vedno sta
sledili reaktivna levkocitoza in trombocitoza.
Najučinkovitejše zdravljenje je uporaba monoklonskih pro-
titeles proti kolhicinu, vendar je tovrstno zdravljenje še v fazi
eksperimentalnega in kliničnega preizkušanja. Opisan je pri-
mer bolnice, ki je bila sprejeta zaradi odpovedi obtočil 36 ur
po zastrupitvi s kolhicinom. Prisotna je bila hipotenzija z večor-
gansko odpovedjo. Po sedemurnem dajanju specifičnih Fab
fragmentov proti kolhicinu se je klinično in hemodinamsko
stabilizirala. Kljub specifičnem zdravljenju so pri bolnici opa-
zovali prehodno zavrtost kostnega mozga. Devet mesecev
kasneje ni imela nikakršnih posledic zastrupitve (9).
Kljub učinkovitemu zdravljenju s specifičnimi monoklonski-
mi protitelesi, ta žal niso dostopna pri vsakdanjem kliničnem
delu, kjer je še vedno najpomembnejše skrbno spremljanje
bolnika in simptomatsko zdravljenje.
Zaključki
Redko je zastrupitev s kolhicinom posledica nenamernega
zaužitja jesenskega podleska. Ne glede na vzrok zastrupitve
je smrtnost visoka. Zaradi zavrte delitve celic so prizadeta vsa
tkiva, najprej tista s hitro celično delitvijo. Pri naši bolnici je
bil potek zastrupitve težak. Razvila se je večorganska odpoved.
Opazovali smo prehodno odpoved eksokrine in endokrine
funkcije trebušne slinavke, kar je v literaturi redko opisano.
Ob levkopeniji so nastopili znaki sistemskega vnetnega odgo-
vora (systemic inflammatory response syndrom, SIRS). Posu-
Sl. 3. Eksokrina in endokrina motnja delovanja trebušne sli-
navke.
Figure 3. Exocrine and endocrine dysfunction of pancreas.
Postopno se je razvijala anemija, z najnižjo vrednostjo hemoglobina
99 g/l (norm. 120–180 g/l).Testi hemostaze so bili ves čas normalni.
Hepatogram je bil zmerno patološki. Ponovno se je razvila ledvična
odpoved (prehodno je bila prisotna že ob sprejemu) s tubularno dis-
funkcijo, ki se je kazala s proteinurijo 3,5 g dnevno, hiponatremijo
122 mmol/L (norm. 135–145 mmol/L), hipofosfatemijo 67 mmol/l
(norm. 0,80–1,4 mmol/L) in poliurijo. Poliurija je vztrajala 6 dni, ob
kontroli so bile beljakovine v urinu normalne (0,27 g).
V naslednjih dneh zdravljenja se je zdravstveno stanje pri bolnici
postopno izboljševalo in sedemnajsti dan ob odpustu je bila popol-
noma orientirana, subjektivno se je dobro počutila. Izražena je bila
blaga normocitna anemija, reaktivna trombocitoza, število levko-
citov je bilo v mejah normale (Sl. 2). Ostali laboratorijski izvidi so bili
normalni. Izpadanje las se je stopnjevalo skoraj do popolne pleša-
vosti.
Naknadno smo prejeli izvide toksikološke analize odvzetih vzorcev.
V izbruhani masi ob sprejemu so kvalitativno potrdili prisotnost kol-
hicina. V serumu je bila vrednost 0,07 mg/l (odvzeto 48 ur po zaužitju),
dva dni kasneje (56 ur po zaužitju) v serumu kolhicin ni bil več priso-
ten. V urinu, odvzetem tri dni po zaužitju, je bila vrednost 0,04 mg/l.
Tri leta po zastrupitvi je bolnica prišla ponovno na pregled. Povedala
je, da so ji po odpustu še štirikrat delno izpadli lasje. Opaža slabšo
mišično moč. V laboratorijskih izvidih ni bilo odstopanj od normale.
Razpravljanje
Naključna zastrupitev z jesenskim podleskom je redka. Količi-
no zaužitega kolhicina, v primeru naključne zastrupitve z je-
senskim podleskom, je ob začetku bolezni težko oceniti in na
ta način predvideti stopnjo zastrupitve oz. izid bolezni. Glede
na potek bolezni ter koncentracijo kolhicina v plazmi (0,07
mg/l), določeno 48 ur po zaužitju, je bil odmerek zaužitega
kolhicina pri bolnici visok. Terapevtska koncentracija kolhi-
cina v serumu je 0,0003 do 0,03 mg/l, smrtna 0,021–0,25 mg/l.
Izločanje kolhicina z urinom je v prvih urah po zastrupitvi
veliko, vendar se običajno le 20% snovi izloči po tej poti. Veči-
na kolhicina se metabolizira in primarno izloča z žolčem, saj
LEŠNIČAR G, GABRŠČEK L, KRIVEC B ET AL. VEČORGANSKA ODPOVED PO NAKLJUČNI ZASTRUPITVI Z JESENSKIM PODLESKOM
SG – serumska glukoza / serum glucose
222 ZDRAV VESTN 2004; 73
mili smo na okužbo, vendar povzročitelja nismo osamili. Bolni-
ca je že pred tem prejela antibiotično zdravljenje. Agresivno
simptomatsko zdravljenje posledic zastrupitve ter uporaba
rastnega faktorja granulocitov sta pripomogla k uspešnemu
izidu zastrupitve. Dodatno znižanje umrljivosti obeta upora-
ba specifičnih monoklonskih protiteles proti kolhicinu.
Zahvala
Objava tega strokovnega prispevka časovno sovpada z jubilejnim
petintridesetletnim neprekinjenim požrtvovalnim, vestnim in vdanim
administrativnim delom gospe Ivice Keblič na Oddelku za infekcijske
bolezni in vročinska stanja Splošne bolnišnice Celje. Njej gre zahvala
za administrativno-tehnično pripravo večine strokovnih prispevkov,
predavanj, poročil, dopisov in referatov, ki sva jih na področju stro-
kovno-raziskovalnega dela v tem času pripravljala s svojim očetom.
Literatura
1. Pahlow M. Velika knjiga o zdravilnih rastlinah. Cankarjeva založba: Ljublja-
na, 1987: 86–7, 145–6.
2. Weakley-Jones B, Gerber JE, Biggs G. Colchicine poisoning – Case report of
two homicides. Am J Forensic Med Pathol 2001; 22: 203–6.
3. Milne CT, Mech PD. Fatal colchicine overdose report of a case and review
of the literature. Am Emerg Med 1998; 16: 603–8.
4. Wang RY, Morasco R, Glendon HC, Hoffman RS, Goldfrank RL. Antidotal
efficacy of glutamate and aspartate for colchicine toxicity. Vet Human Toxi-
col 1997; 39: 207–10.
5. Borron SW, Scherrmann JM, Baud FJ. Markedly altered colchicine kinetics
in a fatal intoxication: Examination of contributing factors. Human Exp
Toxicol 1996; 15: 885–90.
6. Folpini A, Furfori P. Colchicine toxicity – Clinical features and treatment.
Massive overdose. Case report. Clin Toxicol 1995; 33: 71–7.
7. Critchley JAJH et al. Granulocyte – colony stimulating factor in the treat-
ment of colchicine poisoning. Human Exp Toxicol 1997; 16: 229–32.
8. Baud JF, Sabuoraut A, Vicaut E et al. Brief report: Treatment of severe colchi-
cine overdose with colchicine-specific Fab fragments. N Engl J Med 1995;
332: 642–5.
9. Mery P, Riou B, Chemla D, Lecarpentier Y. Cardiotoxicity of colchicine in
the rat. Intensive Care Med 1994; 20: 119–23.