številka 34-35
ISSN 1318-6426
BILTEN O ZDRAVILIH
VSEBINA
Nove učinkovine v letu 2010
Izdaja dovoljenja za promet s prvimi homeopatskimi zdravili v Republiki Sloveniji
Nove informacije o zdravilih
Poročanje o neželenih učinkih zdravil v letu 2010
EMA vzpostavila javni register kliničnih preskušanj
Nacionalni bilten o zdravilih Farmakon izdajata Slovensko farmacevtsko društvo in Slovensko zdravniško društvo v sodelovanju z Ministrstvom za zdravje
Naslov uredništva:
SLOVENSKO FARMACEVTSKO DRUŠTVO
Dunajska 184A, SI- 1000 Ljubljana, SLOVENIA
kontaktna oseba: Jelka Dolinar
tel.: 01 569 26 01
fax: 01 569 26 02
e-mail: jelka.dolinar@sfd.si
Odgovorna urednica: Marija Sollner Dolenc
Pomočnik odgovorne urednice: Matija Cevc
Glavni urednik: Martin Možina
Člani: Milena Bergoč Radoha, Boštjan Debeljak,
Jurij Fürst, Silvo Koder, Mitja Košnik,
Mitja Lainščak, Aleš Obreza, Janez Preželj,
Barbara Razinger Mihovec, Lovro Stanovnik
NOVE UČINKOVINE
V	LETU 2010
prof. dr. Marija Sollner Dolenc, mag. farm.; prof. dr. Danijel Kikelj, mag. farm.; Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani
Tudi v letu 2010 se je nadaljeval trend upadanja števila v terapijo uvedenih novih učinkovin, ki ga zaznavamo od leta 2000. FDA je leta 2010 odobrila 15 novih molekulskih entitet (NME) in 6 novih bioloških učinkovin, kar je rahel upad v primerjavi z letoma 2009 in 2008. EMA je v letu 2010 odobrila le 15 novih učinkovin, kar je precej manj kot lani. V večini primerov gre za različne učinkovine, saj odobritev skoraj praviloma pri eni od obeh agencij prehiteva drugo agencijo za eno leto. Le v posameznih primerih se zgodi, da je ista učinkovina odobrena pri obeh najpomembnejših regu-latornih agencijah v istem letu.
V	letu 2010 se je povečalo število odobrenih učinkovin za specialne oziroma redke bolezni, kot so velagluceraza alfa za zdravljenje Gaucherjeve bolezni, tesamorelin za zdravljenje HIV lipodistrofije, incobotulinum-toxin A za zdravljenje cervikalne distonije in blefarospazma. Vzrok lahko iščemo v želji farmacevtskih podjetij, da pokažejo delničarjem in bolnikom uspešne pristope zdravljenja, čeprav na omejenem terapevtskem področju prinaša višjo oceno njihovega dela kot priprava učinkovin me-too (mi tudi) za množično uporabo (npr. statini). Biološke učinkovine so predstavljale četrtino novo registriranih učinkovin, v prihodnjih letih pa jih bo še več, predvsem zaradi stimulacije FDA, ki zanje podeljuje podjetjem 12-letno eksklu-zivnost.
Več kot eno novo učinkovino je uspelo registrirati samo Novartisu (fingolimod, konjugirano cepivo proti meningokokom skupin A, C, WI35 in Y), ki je bil po številu novo odobrenih učinkovin vodilen tudi v letu 2009.
Leta 2010 je bil opuščen razvoj številnih učinkovin v poznih fazah razvoja, kar je za farmacevtska podjetja velika izguba. Med temi učinkovinami ima prednost protitelo okrelizumab za zdravljenje lupusa.
Med novimi učinkovinami je treba posebej omeniti denosumab (protitelo za zdravljenje postmenopavzalne osteoporoze, ki deluje v zgodnejši fazi razvoja osteoproze kot bis-fosfonati), za katerega pričakujejo razširitev indikacij za zaviranje tvorbe metastaz v kosteh. Druga zelo obetavna učinkovina je si-poleucel-T, vakcina proti raku na prostati (pacientove bele krvničke po izolaciji vežejo s kislo fosfatazo - antigenom, značilnim za rak na prostati - in jih nato znova injicirajo pacientu). Cabazitaksel pa je učinkovina iz skupine taksanskih protirakavih učinkovin, ki ji je uspelo v doslej najkrajšem času pridobiti registracijo pri FDA.
Največ novih učinkovin (4) je bilo leta 2010 odobrenih za zdravljenje rakavih obolenj - trend naraščanja njihovega deleža se bo verjetno še nadaljeval. Obe sin-tezni učinkovini (cabazitaksel in eribulin) delujeta protirakavo prek spreminjanja integritete mikrotubulov. Sipuleucel-T je prva terapevtska vakcina proti raku, ki je dobila registracijo FDA, denosumab pa je humano monoklonalno protitelo za zdravljenje post-menopavzalnih žensk z osteoporozo za preprečevanje zlomov kosti in za zdravljenje moških z rakom prostate, zdravljenih s hormonsko terapijo.
Cabazitaksel je nov taksan, ki v nasprotju s paklitakselom in docetakselom ni substrat za P-glikoprotein ABCB1, ki črpa obe učinkovini iz celice po njuni aplikaciji, kar je vzrok za rezistenco proti prej omenjenim taksa-nom. FDA ga je odobrila junija 2010 v kombinaciji s prednizonom za zdravljenje metastazirajočega raka prostate. Vezava taksanov na tubulin povzroči stabilizacijo mikrotubulov, kar zavira proces celične delitve in vodi v celično smrt. Sprememba v molekuli, ki povzroči, da učinkovina ni substrat za P-glikoprotein, je metiliranje dveh hidroksi skupin v osrednjem obroču.
Halihondrin B je polieterni makroloid, izoliran pred 25 leti iz spužve Halichondria oka-
dai. Njegova tarča so mikrotubuli in ima	^
zato protitumorno delovanje, vendar pa ta	O
spojina interagira z njimi drugače kot že do	^¡j*
zdaj znane učinkovine z delovanjem na mi-	m
krotubule (taksani, epotiloni, Vinca alka-	5
loidi). Indiciran je pri metastazirajočem raku	^
prsi. Njegov enostavnejši analog eribulin, ki

je bil odobren lani, ima ohranjeno protitu-morno aktivnost, v zadostnih količinah ga lahko pridobivajo sintezno. Tvori agregate s tubulinom, zavira razrast mikrotubulov, nastanek delitvenega vretena in povzroči apoptozo hitro delečih se rakavih celic.
Maja 2010 je EMA odobrila denosumab za zdravljenje osteoporoze pri postmeno-pavzalnih ženskah in za zdravljenje moških z rakom prostate, zdravljenih s hormonsko terapijo. Dva meseca kasneje ga je odobrila tudi FDA, vendar samo za zdravljenje postmenopavzalnih žensk z osteoporozo. Denosumab je humano monoklonalno protitelo, pridobljeno s transgensko tehnologijo. Z veliko afiniteto in specifičnostjo se veže na RANK (receptorski aktivator nuklearnega faktorja kBj ligand in prepreči njegovo interakcijo z receptorjem RANK na površini osteoklastov in njihovih prekurzorjev.
Interakcija med citokinom RANK ligand in njegovim receptorjem RANK na površini osteoklastov ter njihovih prekurzorjev ima namreč ključno vlogo pri tvorbi, funkciji in preživetju osteoklastov. Denosumab tako inhibira nastanek, funkcijo in preživetje osteoklastov ter tako zmanjšuje resorpcijo kosti in poveča kostno maso in trdnost kosti.
Sipuleucel-T je prva terapevtska vakcina proti raku, ki jo je odobrila FDA. Uporablja se za zdravljenje asimptomatičnega meta-stazirajočega karcinoma prostate. Sedanja klasična terapija za to vrsto raka je docetak-sel, ki podaljša preživetje za 2,4 meseca. Prostatična kisla fosfataza (PAP) je izražena v 96 % rakov prostate in je značilen antigen prostatnih rakastih celic. Protein, dobljen s fuzijo PAP in GM-CSF (granulocitni makro-fagni stimulirajoči faktor), je bolj imunogena molekula od PAP in se uporablja za proizvodnjo sipuleucela-T. Sipuleucel-T predstavlja avtologne mononuklearne celice (APC) iz periferne krvi pacienta, ki so bile aktivirane v celični kulturi z rekombinantnim humanim PAG-GM-CSF. V kliničnih študijah so pokazali podaljšanje preživetja za približno 4 mesece v primerjavi s placebom.
V letu 2010 je bila odobrena le ena proti-mikrobna učinkovina - ceftarolin fosamil. Je cefalosporin pete generacije (edini drugi ce-falosporin pete generacije je ceftobiprol), aktiven proti MRSA. Ima širok spekter delo-^ vanja proti grampozitivnim in gramnegativ-nim bakterijam, uporablja pa se za zdravljenje pljučnic ter kompliciranih infekcij itJ kože.
Vernakalant je učinkovina za zdravljenje - atrijske fibrilacije, za katero je doslej najpo-

gostejša terapija z zaviralci adrenergičnih
receptorjev beta ali antikoagulanti (za preprečitev možganske kapi). Učinkovina nima strukturne podobnosti z doslej najboljšimi učinkovinami za vzpostavitev sinusnega ritma pri atrijski fibrilaciji amiodaronom in dronedaronom. Vernakalant selektivno deluje na atrijske Na+ in K+ kanale IKu IKAch, podaljša atrijski refraktorni čas brez vpliva na ventrikularni refraktorni čas. V kliničnih študijah ATI-III (kontrolna skupina je prejemala placebo) in AVRO (primerjava z amiodaronom) se je izkazal za zelo učinkovitega. V študiji ATI se je normaliziral srčni ritem po 90 minutah pri 51 % pacientov (4 % pri pla-cebu), v študiji AVRO pa po 90 minutah pri 52 % (5,2 % pri amiodaronu). Odobren je bil za uporabo i. v., peroralna oblika s podaljšanim sproščanjem pa je v razvoju.
Nova odobrena učinkovina za zdravljenje kardiovaskularnih obolenj je tako kot vernakalant tudi tikagrelor. Je antiagregatorna učinkovina, po delovanju podobna klopido-grelu, ki deluje kot ireverzibilni antagonist re-ceptorja P2Y12 ADP na trombocitih. Pomanjkljivost klopidogrela je počasna pretvorba v aktivno obliko in interindividualna variabilnost učinka zaradi polimorfizma encimov, udeleženih pri pretvorbi v aktivno obliko. Leta 2009 so v EU odobrili prasugrel s hitrejšim nastopom učinka, vendar večjo nevarnostjo povzročanja krvavitev. Tikagre-lor je reverzibilni antagonist receptorja P2Y12 na trombocitih. Odkrit je bil na osnovi sistematičnih modifikacij purinskega jedra in stranske verige molekule ADP. V klinični študiji PLATO (18.000 pacientov) je pri pacientih z akutnim koronarnim sindromom bolj zmanjšal smrtnost po 12 mesecih (9,8 %) kot klopidogrel (11,7 %). V EU je indiciran za preprečevanje tromboemboličnih dogodkov pri pacientih z akutnim koronarnim sindromom skupaj z acetilsalicilno kislino (dualna antitrombotična terapija). Marca 2011 v ZDA še ni bil registriran zaradi izkazane večje učinkovitosti klopidogrela v tej regiji, vendar je podrobnejša analiza pokazala, da je bilo odmerjanje aspirina v tej regiji pri študiji večje, zato podatki med študijami niso primerljivi.
Roflumilast so v EU odobrili julija 2010 za vzdrževalno zdravljenje resne kronične obstruktivne pulmonalne bolezni (COPB) v kombinaciji z bronhodilatatorjem. COPB je kronično vnetno pljučno obolenje, ki nastane kot posledica kajenja in onesnaženega zraka. Običajno jo spremljata srčno popuščanje in metabolični sindrom. Dosedanja terapija je bila simptomatična z aplikacijo bronhodilatatorjev (npr. salmeterol ali tiotro-pij) in inhalacijskih kortikosteroidov. Roflumi-
last deluje kot inhibitor fosfodiesteraze 4 (PDE4), ki je glavni encim, odgovoren za in-hibicijo razgradnje cAMP in cGMP v celicah imunskega sistema, posledici česar sta zaviranje aktivacije imunskih celic in zaviranje izločanja vnetnih mediatorjev iz njih. Neželeni učinki so posledica sistemskega metabolnega sindroma.
Fingolimod je prva peroralna učinkovina za zdravljenje multiple skleroze (MS), ki je akutna kronična avtoimuna bolezen centralnega živčnega sistema. Fingolimod je modulator receptorjev za sfingozin-1-fosfat, ki prek interakcije z receptorjem za sfingozin 1-fosfat (S1P1) regulira migracijo podpopu-lacije limfocitov v centralnem živčnem sistemu in njihovo interakcijo z astrociti. Dobljen je bil z derivatizacijo glivnega pres-novka miriocina.
Novo odobrena učinkovina v prejšnjem letu, ki je tudi indicirana za zdravljenje mulitple skleroze, je dalfampridin. Je blokator K-ka-nalov v živčnih celicah, posledice tega pa so podaljšan akcijski potencial, povečanje izločanja nevrotransmiterjev in izboljšanje vizualnih funkcij, motoričnih spretnosti, odpravlja pa tudi utrujenost pri multipli sklerozi. Kot zdravilo sirota je bil leta 2010 odobren le v ZDA.
Prav tako je bil, tokrat le v Evropi, kot zdravilo sirota odobren amifampridin. V nasprotju z dalfampridinom je ta učinkovina zaviralec kalcijevih kanalov v presinaptičnih nevronih, kjer blokada kalcijevih kanalov povzroči povečano izločanje acetilholina. Uporablja se za zdravljenje kongenitalnih miasteničnih sindromov.
Lurasidon je nov netipični antipsihotik, antagonist receptorjev D-2, 5HT-2A, 5HT-7, 5HT-1A, NA-2c. Uporaben je za zdravljenje shizofrenije, poteka pa tudi študija za zdravljenje bipolarne motnje.
Peglotikaza je rekombinantna uratna oksi-daza konjugirana z monometoksi polietilen-glikolom. Uporablja se za zdravljenje kronične putike pri odraslih osebah, neod-zivnih na konvencionalno terapijo z alopuri-nolom ali febuksostat (inhibitorja ksantin oksidaze). Pri drugih vrstah (ne človeku!) uratna oksidaza pretvarja urat v bolj vodo-topen alantoin. Pegiliranje rešuje problem imunogenosti, hkrati pa podaljša razpolovni čas uratne oksidaze.
Med na začetku omenjene učinkovine »speciality care« (ki so uvrščene v skupino zdravil sirot) sodita lani odobrena tesamorelin in ve-lagluceraza alfa. Tesamorelin je analog hormona hipotalamusa somatoliberina (GHRH) in je bil registriran pri FDA novembra 2010
Z
za zmanjševanje abdominalnega odlaganja maščevja pri s HIV okuženih pacientih z lipodistrofijo. Ker imajo ti pacienti zmanjšano izločanje rastnega hormona, so najprej proučevali njegovo uporabo, vendar je bila povezana z inzulinsko rezistenco. Izkazalo se je, da proti lipodistrofiji bolje deluje somatoliberin, vendar je njegova uporaba zaradi neugodnih farmakokine-tičnih lastnosti (hitra metabolična razgradnja z dipeptidil peptidazo 4 (DPP4)) neprimerna. Tesamorelina DPP4 ne hidrolizira, njegova aplikacija pa precej poveča koncentracijo rastnega hormona. Tesamorelin je prva učinkovina za zmanjševanje visceral-nega adipoznega tkiva (VAT) pri HlV-pa-cientih z lipodistrofijo.
Velagluceraza alfa predstavlja N-glikoziliran encim z enako aminokislinsko sekvenco kot naravna b-glukocerebrozidaza, vendar je v sladkornem delu molekule velik delež ma-noze, zaradi česar se internalizira prek vezave na manozni receptor. Uporablja se za zdravljenje Gaucherove bolezni tipa I, pri kateri se kaže pomanjkanje glukocerebrozi-daze, ki katalizira razgradnjo sfingolipida glukocerebrozida na ceramid in glukozo. Glukocerebrozid se nabira v lizosomih ma-krofagov kostnega mozga, vranice, posledice tega pa so trombocitopenija, anemija, povečanje jeter in vranice. Ker je bolnikov z Gaucherjevo boleznijo malo, velja ta bolezen za redko, zato velaglucerazo alfa uvrščamo v skupino zdravil sirot, na voljo pa je v obliki praška za pripravo raztopine za infundiranje.
Pravo terapevtsko vrednost omenjenih novih odobrenih učinkovin bo seveda pokazala njihova uporaba v naslednjih letih. Predvsem upamo, da se ne bo s katero od njih ponovila zgodba o antidiabetiku rosiglitazonu, ki so ga lani umaknili tako z evropskega kot ameriškega trga zaradi neželenih učinkov na kardiovaskularni sistem. Samo varna zdravila bodo pacientom omogočala ozdravitev ali bistveno izboljšanje njihovih kroničnih obolenj.
Literatura
1.	Mullard A., 2010 FDA drug approvals, Nature Rev., Drug Disc., 2011, 10: 82-95.
2.	Mullard A., 2010 in reflection, Nature Rev., Drug Disc., 2011, 10: 7-9.
3.	Podatki o novih zdravilih (EMA, FDA) (maj 2011)
4.	http://www.drugs.com/newdrugs.html (maj 2010)
5.	http://www.pharmacistsletter.com (maj 2011)
6.	http://knol.google.com/k/new-drug-approvals-europe-ema (maj 2011)
IZDAJA DOVOLJENJA ZA PROMET S PRVIMI HOMEOPATSKIMI ZDRAVILI V REPUBLIKI SLOVENIJI
Mag. Barbara Razinger, mag. farm., Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke JAZMPj
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke (JAZMP) je izdala prva dovoljenja za promet s homeopatskim zdravilom po poenostavljenem postopku.
Zakonska ureditev homeopatskih zdravil
Homeopatska zdravila so urejena z zakonodajo Evropske unije, ki jo je morala Slovenija kot država članica te skupnosti prenesti v svoj pravni red. Zakonodaja omogoča dajanje v obtok varnih in kakovostnih zdravil in tako prispeva k varovanju javnega zdravja.
Po Direktivi 2001/83/ES so morale države članice za homeopatska zdravila uvesti poseben poenostavljeni postopek pridobitve dovoljenja za promet (registracije), pri katerem v vlogah za pridobitev dovoljenja za promet s homeopatskim zdravilom ni treba predložiti dokazil o učinkovitosti homeo-patskega zdravila oziroma podatkov o kliničnem preizkušanju. Vloga mora poleg administrativnih in splošnih podatkov vsebovati dokumentacijo o kakovosti in varnosti ho-meopatskega zdravila. Vsebovati mora dokazila, da niti vhodne snovi niti končni izdelek ne vsebujejo patogenih snovi in da s homeopatskim zdravilom ni možen prenos humanih in živalskih virusnih, bakterijskih in drugih nalezljivih bolezni (določila Evropske farmakopeje glede mikrobiološke kakovosti in glede zmanjševanja tveganja prenosa prenosljivih spongiformnih encefalopatij (TSE) na najmanjšo možno mero in druga določila za zmanjševanje tveganj).
Poenostavljen postopek je mogoč samo za homeopatska zdravila, ki izpolnjujejo naslednje pogoje:
•	so le za peroralno ali zunanjo uporabo (ne smejo biti v obliki injekcij);
•	na ovojnini in v navodilih za uporabo ne smejo imeti navedenih zdravilnih učinkov oziroma terapevtskih indikacij ali informacij, ki se na te nanašajo;
•	imeti morajo zadostno stopnjo ra-zredčitve, da je zagotovljena varnost: ne
smejo vsebovati več kot 1 del matične tinkture na 10.000 delov topila ali nosilca ali več kot 1/100 najmanjšega odmerka, ki se uporablja v alopatiji za zdravila, ki se izdajajo le na recept, razen če Evropska komisija na podlagi novih znanstvenih dokazil ne odloči drugače.
Homeopatska zdravila nimajo dokazane učinkovitosti, zato mora biti to navedeno tudi na ovojnini teh zdravil.
Homeopatska zdravila v slovenski zakonodaji določata predvsem 14. člen Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 31/06 in 45/08) in Pravilnik o homeopatskih zdravilih za uporabo v humani medicini (Uradni list RS, št. 94/08).
Z dovoljenjem za promet oziroma registracijo homeopatskih zdravil je zagotovljeno, da imajo ljudje dostop do preverjenih in varnih homeopatskih zdravil, če se odločijo zanje.
NOVE INFORMACIJE O ZDRAVILIH
Pripravila: Anja Presern, dr. med.; Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
EMA odobrila zdravilo Avastin (bevacizumab) v kombinaciji s kapecitabinom za zdravljenje določenih bolnic z rakom dojke
Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) pri Evropski agenciji za zdravila (EMA) je odobril spremembo dovoljenja za promet z zdravilom Avastin. Zdravilo je zdaj v kombinaciji s kapecitabinom indicirano kot zdravilo prvega izbora za zdravljenje metastaziranega raka dojk, pri katerih zdravljenje z drugimi kemotera-pevtiki, vključno s taksani ali antraciklini, ni primerno.
Bolnice, ki so bile v zadnjem letu izpostavljene kemoterapiji s taksani ali antraciklini, nove kombinacije ne smejo prejeti.
Za zdravljenje drugih bolnic z metastazira-nim rakom dojke se zdravilo uporablja v kombinaciji s paklitakselom.
Decembra lani je CHMP sicer izdal negativno mnenje glede uporabe zdravila Avastin v kombinaciji z običajnimi citotoksičnimi ke-moterapevtiki, skupaj s kapecitabinom, kot zdravilo prvega izbora za zdravljenje meta-
staziranega raka dojke. Odbor je sklenil, da čeprav podatki kažejo na majhno povečanje obdobja preživetja brez napredovanja bolezni, drugih klinično pomembnih učinkov na celotno preživetje ali z zdravjem povezano kakovost življenja niso opazili. Ker relativno majhne koristi niso odtehtale visoke toksičnosti zadevne kombinacije zdravil, je Odbor takrat sklenil, da te nove indikacije ne bo odobril.
Na prošnjo vlagatelja je Odbor znova pregledal podatke in aprila letos izdal pozitivno mnenje glede spremembe dovoljenja za promet z zdravilom. Ugotovil je, da imajo bolnice, pri katerih zdravljenje z drugimi ke-moterapevtiki, vključno s taksani ali antraci-klini, ni primerno, omejeno izbiro zdravljenja. Sklenil je, da je povečanje obdobja preživetja brez napredovanja bolezni ob kombinaciji zdravila Avastin in kapecita-bina pri teh bolnicah pomembno in da je profil toksičnosti te kombinacije sprejemljiv. Zato kombinacija zdravila Avastin in kape-citabina odtehta z njo povezana tveganja pri zdravljenju metastaziranega raka dojke pri tej skupini bolnic.
Zdravilo Avastin vsebuje zdravilno učinkovino bevacizumab, v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku pa se uporablja za zdravljenje napredovalega ali metastaziranega raka debelega črevesa, rektuma, pljuč, ledvic in dojke.
O zadevni spremembi je JAZMP na svoji spletni strani objavila sporočilo za javnost. Za več informacij glejte spletno stran Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu/docs/ en GB/document library/Medicine QA/2011/04/WC500105272.pdf.
Celekoksib ni primeren za zdravljenje familiarne adenomatozne polipoze (FAP)
Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) pri Evropski agenciji za zdravila (EMA) je sklenil, da razpoložljivi dokazi o varnosti in učinkovitosti zaviralca COX-2 celekoksiba ne podpirajo njegove uporabe pri bolnikih s FAP.
Zdravila, ki vsebujejo celekoksib, se v EU ^ uporabljajo za zdravljenje simptomov Q osteoartritisa, revmatoidnega artritisa in an-•^Č! kiloznega spondilitisa.
JU
S Po prostovoljnem umiku dovoljenja za promet z zdravilom Onsenal, indiciranim za ^ zmanjšanje števila adenomatoznih intestinal-

nih polipov kot dodatek operaciji in nadalj-
njemu endoskopskemu nadzoru, je CHMP izrazil zadržek glede možne uporabe drugih zdravil, ki vsebujejo celekoksib zunaj odobrenih indikacij, torej tudi za zdravljenje FAP.
Odbor je sklenil, da dokazi o koristi celekoksiba pri bolnikih s FAP niso zadostni in ne odtehtajo povečanega tveganja za kar-diovaskularne in gastrointestinalne neželene učinke, ki so posledica velikih odmerkov in dolgotrajne uporabe zdravila pri bolnikih s FAP.
Za več informacij glejte spletno stran Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/news and events/news/2011/05/news detail 001259.jsp&murl=menus/ news and events/news and events. jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1.
Z uporabo difosfonatov povezani atipični zlomi stegnenice
Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) pri Evropski agenciji za zdravila (EMA) je sklenil, da so redki, atipični zlomi stegnenice možni neželeni učinek vseh difosfonatov, zato je predlagal spremembo podatkov o zdravilih s temi učinkovinami. Od leta 2008 vsebujejo takšno opozorilo zdravila z alendronsko kislino, zdaj pa bo opozorilo razširjeno na celotno skupino difosfonatov.
CHMP je ugotovil, da se je število poročil o atipičnih zlomih stegnenice pri bolnikih, ki jemljejo difosfonate, od leta 2008 povečalo. Ugotovili so tudi, da imajo ti zlomi značilni vzorec, viden na rentgenskem posnetku, in da so lahko povezani z uporabo difosfonatov, zlasti pri dolgotrajni uporabi pri osteoporozi.
Na podlagi ocene trenutno razpoložljivih podatkov in znanstvene razprave znotraj Odbora je ta sklenil, da so atipični zlomi stegnenice verjetno skupni vsem difosfonatom; vendar se ti zlomi pojavljajo redko in koristi difosfonatov pri zdravljenju in preprečevanju obolenj kosti odtehtajo z njimi povezana tveganja.
Zdravniki, ki predpisujejo difosfonate, se morajo zavedati, da se lahko redko pojavijo atipični zlomi stegnenice, zlasti ob dolgotrajnem jemanju. Ce se pojavi sum atipičnega zloma ene stegnenice, je treba pregledati tudi drugo okončino. Zdravniki, ki predpisujejo ta zdravila za zdravljenje osteoporoze, morajo redno pretehtati po-
trebo po nadaljnjem zdravljenju, predvsem po uporabi, daljši od 5 let.
Bolniki, ki jemljejo zdravila z difosfonati, se morajo zavedati tveganja za neobičajne zlome stegnenice. Ce opazijo kakršno koli bolečino, šibkost ali nelagodje v stegnu, kolku ali dimljah, se morajo posvetovati z zdravnikom, saj je to lahko znak zloma.
JAZMP je glede zadeve maja letos na svoji spletni strani objavila sporočilo za javnost.
Za več informacij glejte spletno stran Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu/docs/ en GB/document library/Referrals document/Bisphosphonates 31/ WC500105287.pdf.
Fluorokinoloni in tveganje za podaljšanje intervala QT
Zaradi neskladnosti v podatkih o zdravilih glede priporočil PhVWP iz aprila 2003 je Delovna skupina za farmakovigilanco (PhVWP) pri Evropski agenciji za zdravila (EMA) opravila pregled fluorokinolonov glede tveganja za podaljšanje intervala QT.
Na podlagi ocene podatkov nekliničnih in kliničnih študij, podatkov iz študij po pridobitvi dovoljenja za promet in spontanih poročil o neželenih učinkih so fluorokinolone razdelili v tri skupine glede na tveganje za podaljšanje intervala QT in predlagali, da se podatke v povzetku glavnih značilnosti zdravila in v navodilih za uporabo zadevnih zdravil ustrezno dopolni.
Fluorokinolone so razdelili v tri skupine:
1.	fluorokinoloni s potencialom za podaljšanje intervala QT (gemifloksacin in moksifloksacin),
2.	fluorokinoloni z majhnim potencialom za podaljšanje intervala QT (ciproflok-sacin, levofloksacin, norflokascin in oflo-ksacin),
3.	fluorokinoloni z zelo majhnim potencialom za podaljšanje intervala QT in fluorokinoloni, za katere je premalo podatkov za popolno oceno (enofloksa-cin, pefloksacin, prulifloksacin, rufloksa-cin).
Poudarjajo še, da nekateri fluorokinoloni (zlasti tisti iz 1. skupine) lahko povzročijo torsades de pointes, predvsem v razmerah, pri katerih se podaljšanje intervala QT pogosteje pojavi (hipokalemija, hipomagneze-mija, bradikardija, kongenitalno ali pridobljeno podaljšanje intervala QT).
JAZMP je vse imetnike dovoljenj za promet že pozvala, naj dopolnijo povzetek glavnih značilnosti zdravila in navodilo za uporabo za zdravila, ki vsebujejo fluorokinolone.
Za več informacij glejte spletno stran Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu/docs/ en GB/document librarv/Report/ 2011/01/WC500100459.pdf
Psihiatrični, vedenjski in drugi sistemski neželeni učinki inhalacijskih in intranazalnih kortikosteroidov
V	novembru 2010 je delovna skupina za farmakovigilanco (PhVWP) pri Evropski agenciji za zdravila (EMA) pregledala in ocenila podatke o tveganju za psihiatrične in vedenjske neželene učinke pri uporabi kortikosteroidov za inhaliranje in pri intrana-zalni uporabi ter o tveganju za sistemske neželene učinke pri uporabi intranazalnih kortikosteroidov. Na podlagi ocene podatkov je sklenila, da je treba informacije v povzetku glavnih značilnosti zdravila in v navodilih za uporabo zadevnih zdravil ustrezno dopolniti.
Predmet pregleda so bile učinkovine: beklo-metazon, betametazon, budezonid, ciklezo-nid, deksametazon, flunizolid, flutikazon, mometazon, prednizolon, toksikortol in triamkinolon.
Ker je uporaba sistemskih kortikosteroidov povezana z redkimi primeri psihiatričnih in vedenjskih neželenih učinkov, je upravičeno predvidevanje, da se lahko enaki neželeni učinki pojavijo pri katerem koli kortikoste-roidu, ki lahko izzove sistemske učinke, kot npr. inhalirani in intranazalni kortikosteroidi, seveda s precej manjšo pogostnostjo kot pri sistemski uporabi. Primeri psihiatričnih in vedenjskih neželenih učinkov so psihomotorična hiperaktivnost, motnje spanja, anksioznost, depresija in agresivnost.
V	nekaterih državah članicah je tveganje za psihiatrične neželene učinke že vključeno v podatke o zdravilu, vendar ne pri vseh inhalacijskih kortikosteroidih.
^ Nepsihiatrični sistemski neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri inhaliranih in intranazalnih ■jjjS kortikosteroidih, so Cushingov sindrom, Cushingoidne značilnosti, zavrtje delova-
^ nja nadledvičnih žlez, upočasnitev rasti pri ^ otrocih in mladostnikih, katarakta in glav-

kom.
Bolniki, ki se zaradi alergijskega rinitisa in astme zdravijo sočasno z inhaliranimi in in-tranazalnimi kortikosteroidi, imajo lahko večje tveganje za neželene učinke. Možno je, da je, v primerjavi z inhaliranimi kortikosteroidi, uporaba intranazalnih kortikosteroidov zaradi manjšega priporočenega odmerka krajšega ali sezonskega zdravljenja in manjše sistemske absorpcije in distribucije, povezana z manjšim tveganjem za sistemske neželene učinke.
V primerjavi z odraslimi so o nesorazmerno velikem številu psihiatričnih neželenih učinkov poročali pri otrocih.
EMA je sklenila, da je treba podatke o zadevnih zdravilih posodobiti. Ker je absorpcija inhaliranih kortikosteroidov pogosto višja kot pri intranazalni uporabi in ker je uporaba inhaliranih kortikosteroidov pogosto dolgotrajna, je PhVWP sklenila, da se lahko podatkom o zdravilu za intranazalno obliko doda skrajšano besedilo glede obravnavanih neželenih učinkov. Ob jemanju intranazalnih kortikosteroidov se lahko pojavijo tudi drugi sistemski neželeni učinki, zato je treba v podatke o zdravilu vključiti primere teh neželenih učinkov.
JAZMP je vse imetnike dovoljenj za promet februarja pozvala, naj dopolnijo povzetek glavnih značilnosti zdravila in navodilo za uporabo za zdravila, ki vsebujejo kortikoste-roide za inhaliranje in za intranazalno uporabo.
Za več informacij glejte spletno stran Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu/docs/ en GB/document library/Report/ 2010/11/WC500099367.pdf
Sprememba načina izdaje zdravil za zunanjo uporabo, ki vsebujejo ketoprofen, in dodatni ukrepi za zmanjševanje tveganja
Zaradi tveganja za nastanek kožnih fotosen-zitivnostnih reakcij, skupaj s fotoalergijskimi reakcijami, in tveganja za senzitizacijo ob sočasni uporabi oktokrilena (kemičnega sončnega zaščitnega filtra, ki ga vsebujejo nekateri kozmetični izdelki) je Evropska komisija izdala sklep o spremembi podatkov o zdravilu in načinu izdaje zdravil za zunanjo uporabo, ki vsebujejo ketoprofen.
Predpisovanje in način izdaje je v RS od 28. 2. 2011 le na recept.
Zdravila se ne sme uporabljati pri anamnezi preobčutljivostne reakcije na svetlobo, pri
znanih preobčutljivostnih reakcijah (kot so simptomi astme, alergijskega rinitisa) na ketoprofen, fenofibrat, tiaprofensko kislino, acetilsalicilno kislino ali na druga neste-roidna protivnetna zdravila in pri anamnezi kožnih alergij na ketoprofen, fenofibrat, tiaprofensko kislino, zaviralce UV-žarkov ali parfume.
Zdravljenje s temi zdravili je treba omejiti le na tiste bolnike, ki zdravljenje resnično potrebujejo, in omogočiti, da zdravstveni delavci bolnike seznanijo o pravilni uporabi teh zdravil, zato je izdaja zdravil za zunanjo uporabo, ki vsebujejo ketoprofen, le na recept.
Ob uvedbi spremenjenega načina predpisovanja in izdaje zdravila so zdravniki in farmacevti v lekarnah prejeli izobraževalno gradivo glede previdnostnih ukrepov pri uporabi teh zdravil. Bolnika opozarjajo o pomembnosti umivanja rok po vsakem nanosu zdravila, o izogibanju sončni svetlobi in UV-svetlobi v solariju, o zaščiti namazanih predelov z obleko še dva tedna po prenehanju zdravljenja, o tem, da se zdravila ne sme uporabljati pod okluzivnim povojem in o prekinitvi zdravljenja, če se pojavi kožna reakcija.
Bolniki v lekarni poleg zdravila prejmejo tudi letak, ki povzema glavne previdnostne ukrepe, povzete iz navodila za uporabo, farmacevt pa ob vsaki izdaji zdravila za zunanjo uporabo, ki vsebuje ketoprofen, bolnika opozori na navedena tveganja in previdnostne ukrepe.
JAZMP je o zadevi februarja letos obvestila javnost v spletni objavi, poleg tega pa še zdravniško in lekarniško zbornico. Marca letos so zdravniki, farmacevti in fizioterapevti glede navedenih sprememb zdravil za zunanjo uporabo, ki vsebujejo ketoprofen, prejeli tudi neposredno obvestilo za zdravstvene delavce (DHPC).
Za več informacij glejte spletno stran Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/docs/ en GB/document library/ Press release/2010/07/ WC500094975.pdf.
Psihiatrični in z vedenjem povezani neželeni učinki montelukasta
Ob pregledu periodičnih poročil o varnosti zdravil (PSUR), ki vsebujejo montelukast, je Delovna skupina za farmakovigilanco (PhVWP) pri Evropski agenciji za zdravila (EMA) ugotovila, da poročila o psihiatričnih
Z
S I
in z vedenjem povezanih neželenih učinkih zahtevajo dodatno ovrednotenje.
V pregled so vključili poročila PSUR zdravila originatorja in generičnih zdravil, spontana poročila o neželenih učinkih iz podatkovnih baz EudraVigilance in VigiBase ter podatke iz kliničnih preizkušanj.
Montelukast je selektivni antagonist levko-trienskih receptorjev in inhibira cisteinil-levko-trienski receptor tip-1 (CysLT1). Uporablja se za peroralno zdravljenje astme in alergijskega rinitisa.
Na podlagi pregleda vseh razpoložljivih podatkov je PhVWP sklenila, da so za zdravila, registrirana v EU, psihiatrični in z vedenjem povezani neželeni učinki ustrezno opisani v podatkih o zdravilu, ob tem pa so dodali, da je v nekaterih državah število poročil o psihiatričnih reakcijah pri otrocih večje od pričakovanega.
Ključna informacija o varnosti zdravila (CSP - Core Safety Profile) že vključuje psihiatrične motnje, o katerih so poročali in opredeljuje naslednje neželene učinke: neobičajne sanje (z nočnimi morami vred), halucinacije, nespečnost, razdražljivost, anksioznost, nemir, razburjenje (z agresivnim vedenjem vred), tremor, depresija, samomorilne misli in vedenje (samomoril-nost).
Imetnik dovoljenja za promet mora predložiti Načrt za obvladovanje tveganja (RMP -Risk management plan) za zbiranje dodatnih podatkov o uporabi montelukasta pri otrocih in o neželenih učinkih v tej skupini bolnikov. Možno je, da bodo morali, po oceni RMP zdravila originatorja, RMP predložiti tudi imetniki dovoljenj za promet z generičnimi zdravili, ki vsebujejo montelukast.
Ameriški vladni urad za zdravila in prehrano (FDA) je avgusta 2009 pozval imetnike dovoljenj za promet, naj posodobijo podatke o zdravilih z opozorilom za bolnika, da naj, če se pojavijo nevropsihiatrične spremembe, o tem obvesti zdravnika in da naj zdravniki v takih primerih skrbno pretehtajo koristi in tveganja nadaljevanja zdravljenja.
Za več informacij glejte spletno stran Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/docs/ en GB/document library/Report/2011/ 02/WC500102322.pdf
Sprememba podatkov o zdravilu Multaq (dronedaron)
Zaradi poročil o hudi okvari jeter ob jemanju zdravila Multaq in dveh primerov jetrne odpovedi, ki sta zahtevali transplantacijo pri bolnikih s predhodno normalno jetrno funkcijo, je Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) izdal priporočila o spremembi podatkov o zdravilu.
Zdravilo Multaq uvrščamo med antiaritmike, indicirano pa je pri odraslih, klinično stabilnih bolnikih z anamnezo ali trenutno prisotno nepermanentno atrijsko fibrilacijo (AF) za preprečevanje ponovne AF ali za upočasnitev frekvence prekatov.
Odbor je sklenil, da naj imetnik dovoljenja za promet z zdravilom podatke o zdravilu dopolni z opozorilom, da je treba pred začetkom zdravljenja preveriti delovanje jeter, ga med zdravljenjem skrbno spremljati in ob pojavu znakov možne okvare jeter zdravljenje prekiniti.
Teste jetrne funkcije je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, prvih šest mesecev je treba teste opraviti vsak mesec, nato v 9. in 12. mesecu, temu pa sledijo še redni pregledi, vse dokler bolnik jemlje zdravilo.
Ce je ob pregledu vrednost alanin-amino-transferaze (ALT) zvišana na > trikratno zgornjo normalno mejo (ZNM), je treba meritev ponoviti v 48 do 72 urah. Ce je raven ALT po ponovni meritvi potrjeno >3 x ZMN, je treba zdravljenje z dronedaronom prekiniti.
Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Multaq, se priporoča, naj o kakršnih koli simptomih ali znakih, ki bi lahko kazali na okvaro jeter (stalna, novonastala bolečina v trebuhu, izguba apetita, slabost, bruhanje, povišana telesna temperatura, splošno slabo počutje, utrujenost, zlatenica, temen urin ali srbečica), nemudoma obvestijo svojega zdravnika.
Januarja letos so farmacevti v lekarnah in zdravstveni delavci prejeli neposredno obvestilo (DHPC) z informacijami o spremenjenih priporočilih uporabe zdravila, sporočilo za javnost pa je objavila tudi Javna agencija za zdravila in medicinske pripomočke na svoji spletni strani.
Ko bodo preučili vse podatke o koristi in tveganju dronedarona, bo CHMP izdal mnenje glede potrebe po odvzemu, začasnem odvzemu ali spremembi dovoljenja za promet s tem zdravilom.
Za več informacij glejte spletno stran Evropske agencije za zdravila
http://www.ema.europa.eu/docs/ en GB/document library/Medicine QA/ human/001043/WC500101075.pdf.
Sprememba podatkov o zdravilu Tygacil (tigeciklin) zaradi večje smrtnosti v kliničnih študijah
Evropska agencija za zdravila (EMA) je ob podaljšanju dovoljenja za promet ponovno ocenila razmerje koristi/tveganja za zdravilo Tygacil in ob tem izdala priporočilo o spremembi podatkov o zdravilu tako, da bodo zdravniki informirani o povečani smrtnosti v kliničnih študijah tega zdravila.
Zdravilo Tygacil (prašek za raztopino za in-fundiranje) je indicirano za zdravljenje odraslih z zapletenimi okužbami kože in mehkih tkiv (razen okužb diabetičnega stopala) in z zapletenimi intraabdominalnimi okužbami. Glicilciklinski antibiotik tigeciklin inhibira prepisovanje beljakovin z ribonukleinske kisline (RNA) pri bakterijah, tako da se veže na ri-bosomsko podenoto 30S in blokira vstop aminoacilnih molekul tRNA na mesto A na ribosomu. To prepreči vgradnjo aminokislin-skih ostankov v nastajajoče peptide. Na splošno velja, da je tigeciklin bakteriostatik. Zdravilo se uporablja le v bolnišnicah.
Odbor CHMP je na podlagi pregleda rezultatov kliničnih študij zdravila, periodičnih poročil o varnosti in nasveta skupine specialistov infektologov glede koristi in tveganja zdravila, sklenil, da je treba podatke o zdravilu dopolniti.
Rezultati študij so namreč pokazali, da je bilo v 12 od 13 študij več smrtnih primerov med bolniki, ki so prejemali zdravilo Tygacil (3,9 % ali 147/3.788 bolnikov), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali drugo protimikrobno zdravilo (2,9 % ali 105/3.646 bolnikov). Odbor je poudaril, da je točen vzrok za višjo smrtnost težko opredeliti in da dejavniki, kot so zdravstveno stanje bolnika ali neučinkovitost zdravila, lahko vplivajo na rezultat.
Na podlagi ocene trenutno razpoložljivih podatkov CHMP poudarja, da je treba zdravilo uporabljati le v okviru odobrenih indikacij in samo takrat, kadar zdravljenje z drugimi protimikrobnimi zdravili ni mogoče, bolnike pa je treba med zdravljenjem skrbno spremljati, predvsem glede možnosti superinfekcij, ki so lahko, zlasti pljučnica, povezane z manjšim preživetjem bolnikov. V primeru superinfekcije je treba zdravljenje nadaljevati z drugim antibiotikom.
JAZMP je sporočilo za javnost na svoji spletni strani objavila februarja 2011.
Za več informacij glejte spletno stran Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/docs/en GB /document library/Medicine QA/human /000644/WC500102228.pdf.
EMA pregleduje varnost zdravil, ki vsebujejo soma-tropin
Evropska agencija za zdravila (EMA) je začela pregled varnosti vseh zdravil, ki vsebujejo somatropin in so v Evropski uniji pridobila dovoljenje za promet po centraliziranem ali nacionalnem postopku. Osredotočali se bodo na razpoložljive podatke o somatropinu za ponovno oceno razmerja koristi/tveganja teh zdravil.
Pregled je bil sprožen na podlagi podatkov, dobljenih iz dolgoročne epidemiološke študije, ki jo je predložila francoska agencija za zdravila, v kateri so obravnavali približno 7.000 bolnikov, v otroštvu zdravljenih z zdravili, ki vsebujejo somatropin. Rezultati študije kažejo na povečano tveganje smrtnosti pri zdravljeni skupini v primerjavi s splošno populacijo. Tveganje je predvsem povečano pri jemanju velikih odmerkov (večjih, kot jih priporoča povzetek glavnih značilnosti zdravila). V študiji so obravnavali bolnike, ki so jih v otroštvu zdravili zaradi pomanjkanja rastnega hormona ali nizke rasti neznanega vzroka. Ker opazovalna študija sama ne potrjuje gotove povezave tveganja z zdravljenjem z rastnimi hormoni, poleg tega pa študija še ni končana, EMA v pričakovanju nadaljnjih rezultatov študije sporoča, da razlogov, ki bi vzbujali takojšnjo skrb, ni.
Pri otrocih z nezadostno količino endogenega rastnega hormona somatropin pospešuje linearno rast in poveča hitrost rasti. Pri odraslih in tudi pri otrocih vzdržuje normalno zgradbo organizma tako, da poveča zadrževanje dušika in spodbuja rast skeletnih mišic ter z mobilizacijo telesne maščobe.
Somatropin spodbuja presnovo maščob, zviša raven plazemskih maščobnih kislin in holesterola lipoproteinov visoke gostote (HDL, High-Density Lipoprotein) ter zniža ^ skupno koncentracijo plazemskega holeste-^ rola.
■jjjš Somatropin je indiciran za zdravljenje ra-
S« zličnih bolezni, povezanih s pomanjkanjem rastnega hormona in nizko rastjo, vključno za zdravljenje otrok z zastojem v rasti zaradi pomanjkanja rastnega hormona, Turnerje-

vega sindroma ali kronične ledvične odpovedi.
Zdravila, ki vsebujejo somatropin in so pridobila dovoljenje za promet v EU po centraliziranem postopku, so NutropinAq, Omnitrope in Valtropin. V RS imajo dovoljenje za promet zdravila Gentropin, Humano-trope in Norditropin.
EMA opominja zdravnike, naj strogo upoštevajo indikacije in odobreno odmerjanje teh zdravil ter naj ne presegajo najvišjega priporočenega odmerka 50 pg/kg/dan, dokler Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) ne predlaga drugačnih ukrepov.
O zadevi je JAZMP decembra lani na svoji spletni strani objavila sporočilo za javnost.
Za več informacij glejte spletno stran Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/docs/ en GB/document library/Press release/ 2010/12/WC500099936.pdf.
NOVE INFORMACIJE O ZDRAVILIH
Pripravila: Milena Radoha Bergoč, mag. farm.
Evropska komisija izdala sklep o preklicu začasnega odvzema dovoljenja za promet z zdravilom Octagam (humani imunoglo-bulini)
Evropska komisija je 4. 10. 2010 izdala sklep o začasnem odvzemu dovoljenja za promet za zdravilo Octagam 50 mg/ml in 100 mg/ml raztopina za infundiranje imetnika dovoljenja za promet octapharma (v Sloveniji je imetnik dovoljenja za promet Zavod za transfuzijsko medicino) in odpoklicu zdravila z evropskega trga.
Octagam je raztopina za intravensko infundiranje, ki vsebuje humane imunoglobuline. Zdravilo se uporablja za krepitev imunskega sistema za zmanjšanje tveganja za razvoj okužb pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom, kar vključuje bolnike s primarno imunsko oslabljenostjo in otroke, rojene s sindromom pridobljene imunske pomanjkljivosti (AIDS). Uporablja se tudi pri ljudeh z določenimi imunskimi motnjami, kot je idiopa-tična trombocitopenična purpura (ITP), in pri bolnikih po presaditvi kostnega mozga.
Odvzem dovoljenja za promet je sledil priporočilu Odbora za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP), ki je pregledal in ocenil podatke o zdravilu zaradi povečanja števila poročil o trombemboličnih neželenih
učinkih, skupaj z možgansko kapjo, srčnim infarktom in pljučno embolijo. Povečanje števila tovrstnih neželenih učinkov naj bi bilo povezano s težavami v procesu izdelave.
CHMP je zdaj končal podrobno analizo vseh razpoložljivih podatkov o predhodno odkritih vprašanjih glede varnosti in kakovosti zdravila. Podatki kažejo, da je zaradi nekaterih kritičnih točk v postopku proizvodnje končni izdelek vseboval prokoagulant, faktor XIa, ki je bil glavni vzrok za povečanje števila trombemboličnih dogodkov, ter v manjši meri tudi encim kalikrein.
Izdelovalec zdravila je uvedel korektivne in preventivne ukrepe vključno z izboljšanjem postopka izdelave in uvedbo dodatnega testa pred vsakim sproščanjem zdravila za ugotavljanje faktorja XIa in drugih snovi, ki bi lahko sprožile trombembolične dogodke. Imetnik dovoljenja za promet mora takoj po prihodu zdravila na trg začeti klinično preizkušati varnost, da bo lahko potrdil ustreznost izboljšanega postopka in varnost zdravila.
Na podlagi mnenja CHMP, da uvedeni ukrepi in rezultati nadzorstvenih pregledov dveh mest izdelave zagotavljajo kakovost in varnost zdravila, je Evropska komisija 30. 5. 2011 izdala sklep o preklicu začasnega odvzema dovoljenja za promet. Pričakuje se, da se bo preskrba z zdravilom Octagam po izdaji sklepa Evropske komisije hitro ob-
novi
ila.
Za več informacij glejte spletno stran Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu/ema/index. jsp?curl=pages/news and events/news/ 2011/04/news detail 001242.jsp& murl=menus/news and events/news and events.jsp&mid=WC0b01ac05800 4d5c1
POROČANJE O NEŽELENIH UČINKIH ZDRAVIL V LETU 2010
Anja Presern, dr. med., Milena Radoha Bergoč, mag. farm., Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
V prispevku želimo na kratko predstaviti poročanje o neželenih učinkih zdravil (NUZ) v letu 2010. Poročanje o neželenih učinkih zdravil je za zdravstvene delavce v Sloveniji obvezno. Spontana poročila so pomemben vir podatkov za odkrivanje varnostnih signa-
Z
lov tako na nacionalni kot na evropski ravni, saj so vsa poročila o resnih neželenih učinkih posredovana v skupno bazo. Pri spremljanju razmerja med koristjo in tveganjem se podatki ovrednotijo in kakršnekoli spremembe se kažejo v dopolnitvah povzetka glavnih značilnosti zdravil in posledično navodila za uporabo. Podatki kažejo, da smo največ poročil prejeli v letu 2004 (677), nato je število poročil do leta 2007 padalo (2005: 327; 2006: 302; 2007: 270). V letu 2008 se je poročanje izboljšalo, prejeli smo 419 poročil, v letu 2009 pa se je, predvsem zaradi intenzivnega poročanja o neželenih učinkih cepiv proti gripi H1N1, število poročil povečalo na 573. V letu 2010 smo prejeli 536 poročil o NUZ.
Večino poročil (424 (79 %)) smo prejeli s spontanim poročanjem, poročil iz literature je bilo 47 (9 %) ter 65 (12 %) poročil iz postmarketinških neintervencijskih preizkušanj (poročila iz preizkušanj, ki niso ocenjena kot resna, niso vključena, saj so posredovana v obliki seznamov periodično ali ob koncu preizkušanja). Glede na primarni vir poročanja so največkrat poročali zdravniki (87 %), sledijo bolniki (3 %) ter farmacevti (1 %), drugo so poročila, povzeta iz literature. Glede na način poročanja (kdo je poročal pristojnemu organu) je JAZMP 37 % poročil prejela neposredno od zdravstvenih delavcev, 62 % poročil so posredovali imetniki dovoljenj za promet, 1 % pa bolniki sami. Triinpetdeset % poročil navaja pričakovane neželene učinke (to so tisti, ki so navedeni v povzetku glavnih značilnosti zdravil), 36 % poročil pa neželene učinke, ki še niso bili opisani v informacijah o zadevnih zdravilih (t. i. nepričakovani NUZ). Pomemben je tudi podatek, da je bilo 75 % neželenih učinkov ocenjenih kot resnih. Resni neželeni učinki so tisti, ki povzročajo smrt, življenjsko ogroženost, zahtevajo stacionarno bolnišnično obravnavo ali podaljšanje bolnišnične obravnave, povzročajo dolgotrajno ali izrazito nezmožnost ali nesposobnost ali prirojeno anomalijo ali okvaro ob rojstvu ali drugo, po oceni poročevalca, klinično pomembno stanje. Najpogostejši merili, na podlagi katerih je bilo poročilo označeno kot resno, sta bili v letu 2010 drugo klinično pomembno stanje in bolnišnična obravnava oziroma podaljšanje bolnišnične obravnave.
Po terapevtskih podskupinah (razvrstitev po ATC klasifikaciji, 3. nivo) so neželeni učinki razporejeni takole:
J07B (virusna cepiva): 20 % (resnih 5 %) L04A (zaviralci imunske odzivnosti): 10 % (resnih 10 %)
NAJPOGOSTEJŠI NUZ 2010	ŠTEVILO POROČIL	%
BOLEČINA	108	20,15 %
GI SIMPTOMI	86	16,04 %
SLABOST	47	8,77 %
BRUHANJE	19	3,54 %
DRISKA	20	3,73 %
GLAVOBOL	59	11,01 %
OKUŽBA	39	7,28 %
POVIŠANA TELESNA TEMPERATURA	43	8,02 %
ALERGJSKA REAKCJA	9	1,68 %
URTIKARJA	13	2,43 %
ANGIOEDEM	14	2,61 %
IZPUŠČAJ	29	5,41 %
BRONHOKONSTRIKCIJA	1	0,19 %
HIPOTENZJA	6	1,12 %
LEDVIČNA ODPOVED	8	1,49 %
TREMOR	5	0,93 %
M05B (zdravila z učinkom na strukturo in mineralizacijo kosti): 6 % (resnih 6 %) C10A (zdravila za zmanjšanje ravni holesterola in serumskih lipidov): 5 % (resnih 5 %) J07A (bakterijska cepiva): 4,0 % (resnih <1 %) N06A (antidepresivi): 3 % (resnih 3 %) A10B (peroralni antidiabetiki): 2 % (resnih 2 %) N06D (zdravila za zdravljenje demence): 2 % (resnih 2 %)
N05A (antipsihotiki): 2 % (resnih 2 %)
Neželen učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bil bolečina (glavobol smo obravnavali ločeno), čemur so sledila poročila o gastrointestinalnih simptomih (kamor smo vključili vsa poročila, ki so omenjala slabost in/ali bruhanje in/ali drisko). V primerjavi z lani smo prejeli manj poročil o alergijskih reakcijah (lani 7,33 %, letos 1,68 %), poročanje o ledvični odpovedi in tremorju kot neželenem učinku zdravila pa je približno enako (lani: tremor 1,92 %, ledvična odpoved 1,75 %).
Spontana poročila so pomemben vir podatkov za odkrivanje varnostnih signalov. Če sumite, da se je pri vašem bolniku pojavil neželeni učinek, ki je morda povezan z zdravilom, vas prosimo, da o tem poročate. Na spletni strani JAZMP je objavljeno dopolnjeno navodilo (objava 9. 5. 2011, povezava http://www.jazmp.si/files/farmako-vigilanca/Navodilo poročanje NUZ.pdf) za poročanje o neželenih učinkih zdravil. Dodana so priporočilo za sledenje poročanja o neželenih učinkih bioloških zdravil do serije zdravila (nova zakonodaja na področju farmakovigilance, ki jo morajo države članice implementirati do julija 2011, uvaja to kot zahtevo) ter priporočila glede poročanja o neželenih učinkih, povezanih s cepljenjem.
EMA VZPOSTAVILA JAVNI REGISTER KLINIČNIH PREIZKUŠANJ
Milena Radoha Bergoč, mag. farm.; Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
22. 3. 2010 je Evropska agencija za zdravila (EMA) objavila začetek delovanja javnega registra kliničnih preizkušanj in tako prvič omogočila javnosti dostop do informacij o poteku odobrenih oziroma priglašenih intervencijskih kliničnih preizkušanj v 27 državah članicah EU, Islandiji, Liechten-steinu in na Norveškem. Register omogoča tudi dostop do informacij o odobrenih/priglašenih kliničnih preizkušanjih, ki potekajo zunaj EU, če so ta del načrtov pediatričnih raziskav. Vir podatkov je evropska baza kliničnih preizkušanj EudraCT, ki je skupna baza organov, pristojnih za zdravila. V prihodnosti bo baza nadgrajena s povzetki poročil o rezultatih preizkušanj. Osnutek navodil glede posredovanja podatkov in priprave javnih poročil je Evropska komisija že objavila za javno razpravo.
JAZMP je javnost o vzpostavitvi registra obvestila na svoji spletni strani. Register je dostopen na povezavi: https://www.clinicaltrialsregister.eu.
Za več informacij glejte spletno stran Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/news and events/ news/2011/03/news detail 001228. jsp&murl=menus/news and events/ news and events.jsp&mid=WC0b01ac0 58004d5c1.