I-41
ZDRAVLJENJE KRONIČNEGA SRČNEGA POPUŠČANJA
Z RESINHRONIZACIJSKIM SPODBUJEVALNIKOM
TREATMENT OF CHRONIC HEART FAILURE BY THE USE OF RESYNCHRONIZATION
THERAPY
Borut Geršak,1, Aleš Brecelj,1 Maja Šoštarič,2 Nadja Ružič-Medvešček,3 Igor Zupan3
1 Klinični oddelek za kirurgijo srca in ožilja, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
2 Klinični oddelek za anesteziologijo, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
3 Klinični oddelek za bolezni srca in ožilja, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
Prispelo 2005-04-25, prejeto 2005-04-28; ZDRAV VESTN 2005; 74: Supl. I: 41–3
Key words: chronic heart failure; cardiac resynchronisation
therapy
Abstract – Chronic heart failure due to systolic dysfunction
has been treated pharmacologically by the extensive use of
ACE inhibitors, beta blockers, spyronolactone and digoksin
improving morbidity, mortality and the quality of life as
well as decreasing hospitalisation rate in the last decade.
However, despite all the endeavors to optimize pharmacologi-
cal treatment the mortality of the described syndrom remains
unreasonably high and many patients suffer from severly
expressed symptoms that considerably affect their quality of
life. Thus, novel treatment modalities are being sought
continuously and there is one, namely cardiac resynchroni-
sation therapy which has gained increasing interest in the
last couple of years.
Ključne besede: srčno popuščanje; resinhronizacijsko zdrav-
ljenje
Izvleček – V zadnjem desetletju zdravimo kronično srčno
popuščanje (KSP) zaradi sistolične disfunkcije razmeroma
uspešno z zaviralci ACE, beta blokatorji, spironolaktonom in
digoksinom. S temi zdravili smo izboljšali kakovost življenja,
zmanjšali zbolevnost in hospitalizacije in pomembno zmanj-
šali umrljivost. Ker ostaja kljub optimalnemu zdravljenju smrt-
nost tega sindroma še vedno velika, številni bolniki pa so
kljub zdravljenju hudo simptomatski, iščejo nove načine
zdravljenja, med katere sodi tudi zdravljenje z resinhroniza-
cijskim spodbujevalnikom (CRT).
Patofiziologija KSP in resinhronizacije
Pri KSP zaradi sistolične disfunkcije sta prizadeta oba prekata
ali samo levi. Prekat je dilatiran in se v celoti slabo krči. Včasih
je poleg oslabljenega krčenja prisotno še dissinhrono krčenje
in relaksiranje, ki še dodatno poslabša učinkovitost srca. Dis-
sinhronija je prisotna med desnim in levim prekatom in v sa-
mem levem prekatu. Interventrikularna dissinhronija se pra-
viloma kaže kot predčasno krčenje medprekatnega septu-
ma in prekomerno raztezanje lateralne stene, v fazi krčenja
lateralne stene pa se septum relaksira. Posledica tega je, da se
velik delež krvi samo premika v srcu, namesto da bi bil iztis-
njen v velike žile. Zaradi preoblikovanja in dissinhronega kr-
čenja prekata pride do nepravilnega delovanja mitralnega
aparata in posledične sistolične mitralne regurgitacije, ki sta-
nje še poslabšuje. Pogosto se ta regurgitacija časovno razte-
gne še na presistolo oziroma telediastolo. Presistolična regur-
gitacija skrajšuje polnitev prekata. Zlasti je izražena pri dol-
gem presledku PR, čeprav se lahko pojavi tudi pri normal-
nem presledku PR ob močno podaljšanem kompleksu QRS.
Polnitev levega prekata ob atrijski kontrakciji, ki sovpada s
presistolično regurgitacijo, je okrnjena. Polnitev prekata se
skrajša tudi zaradi nekoordiniranega krčenja in relaksacije le-
vega prekata in podaljšanja sistole na račun protodiastole. Za-
radi kratke diastole lahko atrijska kontrakcija sovpada s pro-
todiastolično začetno polnitvijo prekata in je manj učinkovi-
ta. Neučinkovito polnjenje prekata ob skrajšanem polnilnem
času ima za posledico zmanjšan utripni in minutni volumen
srca in posledično zmanjšano telesno zmogljivost.
S CRT izboljšamo mehanično delovanje srca. Sinhronizacijo
oziroma izbiro optimalnih časov izpeljemo s pomočjo dop-
plerskih ehokardiografskih meritev. Skušamo doseči čim daljši
polnitveni čas prekata in čim večji utripni volumen.
Interventrikularno dissinhronijo popravimo tako, da izbere-
mo prekat (desni ali levi), ki se prvi skrči in izberemo tisti
časovni presledek med krčenjem prekatov, ki da največji
utripni volumen.
Intraventrikularno dissinhronijo popravimo s pomočjo elek-
trode, ki jo pripeljemo na lateralno steno levega prekata in z
njo predčasno stimuliramo krčenje tega dela, ki praviloma
najbolj zaostaja. Tako dosežemo sinhrono krčenje lateralne
stene z iv septumom.
Z izbiro ustreznega AV presledka odpravimo presistolično re-
gurgitacijo in podaljšamo polnilni čas prekata, kar ima za po-
sledico izboljšano polnitev prekata in večji utripni volumen.
Izbira bolnikov za resinhronizacijsko
zdravljenje
Osnovna merila za izbiro bolnikov so klinična. Za to zdravlje-
nje pridejo za zdaj v poštev bolniki v III. in IV. funkcijskem
razredu po NYHA, ki se kljub optimalnemu zdravljenju z zdra-
vili ne popravijo. Levi prekat mora biti dilatiran (EDD nad 55
ZDRAV VESTN 2005; 74: I-41–3
I-42 ZDRAV VESTN 2005; 74: SUPPL I
mm), iztisni delež = < 30%. Pomembna je širina kompleksa
QRS (> 120 ms), ki je bila včasih edino merilo izbire, danes pa
vemo, da ne zadostuje. Soodvisnost med trajanjem komple-
ksa QRS in mehanično desinhronijo je slaba, zato je bilo z upo-
rabo samo tega kazalnika preveč bolnikov, ki niso zadovolji-
vo reagirali na zdravljenje, ali se jim je stanje celo poslabšalo.
Danes skušamo izbrati bolnike, ki imajo čim več parametrov,
ki jih lahko s CRT popravimo: izrazito interventrikularno in
intraventrikularno desinhronijo, pomembno mitralno regur-
gitacijo s presistolično komponento, kratek polnilni čas pre-
kata in neustrezen presledek PR.
Klinični učinki resinhronizacijskega
zdravljenja
Dosedanje raziskave kažejo, da imajo bolniki po CRT boljšo
kakovost življenja, manjšo obolevnost, boljšo telesno zmoglji-
vost (6-minutni test hoje, največja poraba kisika), manj hospi-
talizacij in tudi manjšo umrljivost, še zlasti, če je CRT kombini-
ran z ICD.
Doplerski ehokardiografski učinki
resinhronizacije
Bolniki imajo po CRT manjši končni diastolični in končni si-
stolični volumen levega prekata (izboljšano remodeliranje),
bolj sinhrono sistolično in diastolično regionalno delovanje,
boljšo polnitev prekata, manjši ocenjeni polnitveni tlak leve-
ga prekata in manjšo mitralno regurgitacijo.
Anestezija
Poseg, implantacija resinhronizacijskega spodbujevalnika, se
opravi v splošni anesteziji. Ker so to bolniki z napredujočim
srčnim popuščanjem navadno v NYHA razredu III ali IV, je
poseg povezan s sorazmerno velikim tveganjem in mora biti
bolnik optimalno pripravljen. Zaželeno je, da do dneva pose-
ga redno jemlje vsa zdravila, ki delujejo na kardiovaskularni
sistem. Zjutraj na dan posega pa naj dobi zaviralce adrener-
gičnih receptorjev β, če jih redno jemlje.
Bolnika intubiramo z dvolumenskim tubusom, ki nam omo-
goči, da med operacijo predihavamo le desno pljučno krilo
in tako omogočimo kirurgu dostop do levega prekata. Da bi
pravočasno zaznali hemodinamske spremembe med opera-
cijo, uporabimo razširjen hemodinamski nadzor, ki zajema
tudi pljučni arterijski kateter in transezofagealno UZ sondo.
Med posegom je pričakovati zmanjšanje minutnega volumna
srca zaradi negativnega inotropnega učinka anestetikov, za-
to je potrebno ustrezno ukrepati, da zagotovimo zadostno per-
fuzijo organov. Ker imajo bolniki navadno oslabljeno sistolno
funkcijo levega prekata, dobro odreagirajo na učinkovine, ki
delujejo pozitivno inotropno (dobutamin).
Operacija predstavlja za organizem stres, ki ga srčni bolniki
še posebno težko prenašajo in zato je treba poseg izvesti v
čim krajšem času in s čim manjšo poškodbo tkiva. To omo-
goča endoskopska metoda.
Po koncu operacije bolnika ekstubiramo. Poskrbeti je potreb-
no za učinkovito lajšanje pooperacijske bolečine, saj le-ta po-
vzroči aktivacijo simpatičnega živčnega sistema, kar neugo-
dno vpliva na kardiovaskularni sistem. Bolečino lahko pre-
prečimo z različnimi analgetiki in tehnikami. Da se izognemo
velikim odmerkom opioidnih analgetikov in z njimi poveza-
nim neželenim stranskim učinkom lahko v operativno rano
uvedemo protibolečinski kateter, preko njega dovajamo lo-
kalni anestetik in tako preprečimo bolečino na samem me-
stu nastanka. Naš cilj je, da lahko bolnik dan po operaciji prič-
ne z rehabilitacijo, kar zagotavlja hitro okrevanje.
Kirurška tehnika implantacije
Načelo implantacije elektrod s kirurško metodo je epikardi-
alno pozicioniranje elektrode na levi prekat. Uporabimo lah-
ko dva pristopa: popolno endoskopski (zaprti) pristop (vi-
deo directed) ali odprti pristop z 2–3 cm veliko torakotomijo
in uporabo endoskopa za pregled operacijskega polja (video
guided). Razlika med njima je le v velikosti rane na prsnem
košu, res pa je, da je odprti pristop vsaj v začetku za kirurga
lažji, poseg pa v začetku krajši. K bolniku pristopimo preko
leve strani prsnega koša (sl. 1).
Sl. 1. Dvocentimetrska leva torakotomija s torakoporti za im-
plantacijo epikardialnih elektrod na levi prekat.
Po vstavitvi portov za kamero in inštrumentov odpremo pe-
rikard in elektrodo za levi prekat postavimo v predel mišice,
anatomsko blizu levi avrikuli, orientacijsko pa med prvo in
drugo marginalno vejo cirkumfleksne arterije.
Elektroda se v mišico privije, saj ima na koncu vzmeti podo-
ben navoj. S posebnim držalom, ki ga lahko po želji tudi upo-
gnemo, glavo elektrode vrtimo v smeri kazalca na uri in tako
vsadimo vzmet za nekaj milimetrov v mišico levega prekata.
Glede na to, da so stene levega prekata pri teh bolnikih nava-
dno stanjšane, ne smemo uporabiti pritiska na levi prekat, am-
pak samo vrtenje. S tem preprečimo morebitno rupturo le-
vega prekata.
Iz akademskega stališča bi bilo najbolj ugodno meriti aktiva-
cijske čase posameznih predelov levega in desnega prekata
in postaviti elektrodo tam, kjer je razkorak največji. Vseeno
pa se praktično bolj uporablja prej omenjeni pristop, saj ni
tako zamuden, zagotavlja pa veliko mero resinhronizacije.
Po končani operaciji vstavimo v plevralno votlino dren, ki ga
odstranimo naslednji dan po operaciji. Bolnike po nekaj dneh
lahko odpustimo domov, ali pa jih premestimo v nadaljnje
zdravljenje na kardiološki oddelek.
Dosedanje raziskave
Večina bolnikov, ki so jih zajele raziskave, je bila v funkcij-
skem razredu III in IV po NYHA. V raziskavi »InSync« so ugo-
tovili, da je bilo po treh mesecih zdravljenja z resinhronizacijo
(CRT) v funkcijskem razredu IV le še 5% bolnikov, ob pričet-
ku pa kar 37%. Pomembna ugotovitev je bila, da pridobijo
tudi najhuje bolni (1). Tudi »The french pilot study« je pokaza-
la, da je bilo simptomatsko izboljšanje pri tistih v funkcijskem
razredu IV podobno tistim, ki so bili v funkcijskem razredu III
(2). V raziskavi »Contac CD« so razlike pred zdravljenjem s
CRT in po njem ovrednotili z merjenjem maksimalne porabe
I-43
kisika, 6-minutnim testom hoje, kakovostjo življenja ter NYHA.
Večje razlike so bile pri tistih v višjih funkcijskih razredih (III/
IV). Raziskava »MIRACLE« (Multicenter InSync Randomized
Clinical Evaluation) je bila zasnovana kot dvojno slepi poiz-
kus, zajela je 453 bolnikov z zmernim in hudim srčnim popu-
ščanjem (3). Rezultati, objavljeni pred kratkim, so pokazali
značilno klinično izboljšanje v izbrani populaciji, tako glede
funkcionalnih parametrov kot kakovosti življenja. Dolgo pa
ni bilo dokazov, ali CRT izboljša preživetje.
Raziskava COMPANION (Comparison
of medical therapy, pacing and
defibrillation in heart failure)
Raziskavo so pričeli leta 2000, vključili so bolnike z dilatacij-
sko kardiomiopatijo, iztisnim deležem levega prekata < 35%,
končnim diastolnim premerom levega prekata > 60 mm,
NYHA III-IV, dolžino kompleksa QRS >120 ms ter PR presled-
kom > 150 ms. Povprečna starost bolnikov je bila 66 let, 67%
je bilo moških. Vsi bolniki so prejemali optimalno medika-
mentno zdravljenje oz. triplet zdravil, ki je zajemal ACE-inhi-
bitor, blokatorje receptorjev beta in spironolakton. Bolnike
so randomizirali v 3 skupine, od katerih je 20% prejemalo
zdravila, pri 40% je bil poleg optimalnega zdravljenja vstav-
ljen resinhronizacijski srčni spodbujevalnik (CRT-P) in pri
40% ICD (CRT-D). V raziskavo so nameravali vključiti 2200
bolnikov v 130 centrih, zaradi ugodnih preliminarnih rezulta-
tov pa so raziskavo prekinili predčasno z vključenimi 1600
bolniki.
Prvi skupni cilj raziskave je bila primerjava umrljivosti in ho-
spitalizacij. Ugotovili so 20% zmanjšanje hospitalizacij v sku-
pinah CRT-P in CRT-D, vendar med njima ni bilo statistično
pomembnih razlik (4). ICD v tej skupini ni pokazal dodatne
koristi. Nasprotno pa je bila celotna umrljivost pomembno
manjša v skupini s CRT-D, celotno zmanjšanje umrljivosti za-
radi kombiniranega učinka »mehanične naprave« (CRT-P +
CRT-D) je bilo tako 40%.
Kateri bolniki, ki so kandidati za
resinhronizacijo, naj dobijo tudi ICD?
Potrebno je ugotoviti, kateri bolniki so ogroženi. Izhajamo
predvsem iz raziskav, pri katerih so preverjali samo učinek
ICD brez dodatne resinhronizacije. Raziskava MADIT II (Mul-
ticenter Automatic Defibrillator Implantation Trial) je poka-
zala, da je uporaba ICD pri bolnikih s kronično ishemično
boleznijo srca in povprečno iztisno frakcijo levega prekata
23%, zmanjšala umrljivost za kar 31% v primerjavi z amioda-
ronom (5, 6). To pa ne velja za bolnike po pravkar prebole-
lem srčnem infarktu, kar je bilo ugotovljeno v raziskavi DI-
NAMIT (Defibrillator in Acute Myocardial Infarction Trial) (7).
Ali velja zgoraj našteto tudi za bolnike brez ishemične bolezni
srca, je bila dolgo časa velika uganka. Raziskavi DEFINITE (458
bolnikov) in AMIOVIRT (103 bolniki) nista potrdili prednosti
ICD pred amiodaronom pri bolnikih z neishemično kardiomio-
patijo in iztisno frakcijo levega prekata pod 35%. Raziskava-
ma so očitali preblaga vstopna merila in prenizek razred
NYHA. To je popravila nedavno objavljena raziskava SCD-
HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial) na 2521
bolnikih z enakomerno incidenco ishemične in neishemične
bolezni srca in iztisnim deležem levega prekata pod 35% (8).
V tej raziskavi je ICD v primerjavi z amiodaronom zmanjšal
celotno umrljivost za 23%.
Učinek ICD
Pomembno je vedeti, da se učinek ICD pri bolnikih s srčnim
popuščanjem lahko zelo razlikuje glede na to, kako je napra-
va programirana. Tudi različna zdravila učinkujejo različno
in tako je potrebno razumeti tudi zdravljenje z ICD. Ni na-
mreč vseeno ali gre za ICD s stimulacijo v eni, dveh ali celo
treh votlinah (9). Pomembno je, ali gre za napravo, ki ščiti
bolnika le pred bradikardijo ali pa uporablja tudi frekvenčno
prilagodljiv način stimulacije. Pomembna je pravilna izbira
antitahikardnega algoritma.
Naše izkušnje
Do zdaj smo implantirali CRT 10 bolnikom. Prva dva bolnika
sta imela implantiran CRT transvensko. Oba bolnika sta bila
dekompenzirana v IV. funkcijskem razredu. Eden je umrl ta-
koj po posegu, drugi je živel izboljšan še en mesec po posegu
in je umrl nenadno.
Pri 8 bolnikih (3 moški in 5 žensk) smo CRT implantirali s
torakotomijo. Vsi bolniki so bili kljub optimalnemu medika-
mentoznemu zdravljenju v III. (5) ali IV. (3) funkcijskem raz-
redu. Ena bolnica, ki je bila ob implantaciji dekompenzirana,
umrla je 3 tedne po implantaciji. Ena bolnica je imela teden
dni po implantaciji uspešno transplantirano srce. Šest bolni-
kov živi v izboljšanem stanju.
Literatura
1. Gras D, Mabo P, Tang T, et al. Multisite pacing as a supplemental treatment
of congestive heart failure: preliminary results of of the Medtronic Inc
InSync Study. PACE 1998; 21: 2249–55.
2. Leclercq C, Cazeau S, Ritter P, et al. A pilot experience with permanent
biventricular pacing to treat advanced heart failure. Am Heart J 2000; 140:
862–7.
3. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. Cardiac resynchronization in heart
failure. N Engl J Med 2002; 346: 1845–53.
4. Cleland JG, Coletta AP, Nikitin N, Louis A, Clark A. Update of clinical trials
from the American College of Cardiology 2003. EPHESUS, SPORTIF-III,
ASCOT, COMPANION, UK-PACE and T-wave alternans. Eur J Heart Fail
2003;5:391–8.
5. Cleland JGF, Thackray S, Goodge L, et al. Outcome studies with device
therapy in patients with heart failure. J Cardiovasc Electrophysiol 2002; 13:
S73–91.
6. Moss AJ, Zareba W, Hall WY, et al. Prophylactic implantation of a defibrilla-
tor in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N
Engl J Med 2002; 346: 877–83.
7. Hohnloser S, Heinz Kuck K, Dorian P, et al. Prophylactic use of an implan-
table cardioverter-defibrillator after acute myocardial infarction. N Engl J
Med 2004; 351: 2481–8.
8. Bardy GH, Lee KH, Mark DB, et al. Amiodarone or an implantable cardio-
verter defibrillator for congestive heart failure. N Engl Med 2005; 352:
225–37.
9. Wilkoff BL, Cook JR, Epstein AE, et al. Dual chamber pacing or ventricular
backup pacing in patients with an implantable defibrillator: The dual cham-
ber and VVI implantable defibrillator (DAVID) trial. JAMA 2002; 299:
3115–23.
GERŠAK B ET AL: ZDRAVLJENJE KRONIČNEGA SRČNEGA POPUŠČANJA Z RESINHRONIZACIJSKIM SPODBUJEVALNIKOM