199 farm vestn 2022; 73
OZAVEŠČENOST
PACIENTK,
FARMACEVTOV IN
PREDPISOVALCEV O
FARMAKOVIGILANČNIh
UKREPIh ZA VARNO
UPORABO
RETINOIDOV
AWARENESS OF
PhARMACOVIGILANCE MEASURES
FOR SAFE USE OF RETINOIDS
AMONG FEMALE PATIENTS,
PhARMACISTS AND PRESCRIBERS
AVTORJI / AUThORS:
asist. Sara Prelesnik, mag. farm.
asist. dr. Nanča Čebron Lipovec, mag. farm.
prof. dr. Mitja Kos, mag. farm.
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, 
Katedra za socialno farmacijo, 
Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE:
E-mail: nanca.cebron.lipovec@ffa.uni-lj.si
POVZETEK
Retinoidi so derivati vitamina A, ki jih uporabljamo
za zdravljenje kožnih bolezni, kot so hude akne, ek-
cemi, luskavica, psoriaza, in za zdravljenje nekaterih
oblik raka. Zaradi teratogenosti je njihova uporaba
med nosečnostjo kontraindicirana, vendar se upo-
raba med nosečnostjo kot tudi primeri prirojenih
okvar ploda v klinični praksi še pojavljajo. Evropska
agencija za zdravila je zato razvila farmakovigilančni
program za preprečevanje nosečnosti pri uporab-
nicah retinoidov. V mednarodni raziskavi v osmih
evropskih državah smo ovrednotili, v kolikšni meri
se pacienti in zdravstveni delavci zavedajo tveganja
uporabe retinoidov pri ženskah v rodni dobi ter v
kolikšni meri poznajo in izvajajo ukrepe farmakovi-
gilančnega programa. V članku predstavljamo re-
zultate za Slovenijo v primerjavi s povprečjem vseh
osmih evropskih držav. Rezultati kažejo, da je v Slo-
veniji ozaveščenost o teratogenosti tako med zdrav-
stvenimi delavci kot med pacientkami visoka, a sta
uporaba informativnih gradiv in izvajanje preventivnih
ukrepov za preprečevanje nosečnosti le delno vpe-
ljana v vsakodnevno klinično prakso.
KLJUČNE BESEDE: 
farmakovigilančni ukrep, nosečnost, retinoidi, tera-
togenost
ABSTRACT
Retinoids are compounds derived from vitamin A.
They are used in the treatment of many dermatolo-
gical conditions such as severe acne, eczema and
psoriasis, and for certain cancers. Due to teratoge-
nicity, the usage during pregnancy is contraindica-
ted. As usage during pregnancy and cases of con-
genital malformations continue to occur, the
European Medicines Agency implemented a pre-
gnancy prevention programme. To determine pa-
tients' and healthcare professionals' awareness of
teratogenic potential and their adherence to risk
minimisation measures, an international study in
eight European countries was conducted. This ar-
ticle represents results for Slovenia compared to
mean data for eight European countries. The study
has shown high awareness of teratogenic potential
among Slovenian patients and healthcare profes-
sionals, while on the other hand, prevention mea-
IZ
V
IR
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I
1.2 RETINOIDI IN TERATOGENOST
Izotretinoin je derivat vitamina A, ki so ga začeli uporabljati
za zdravljenje hudih aken v Združenih državah Amerike
leta 1982, leto kasneje pa tudi v Evropi (2, 3). Danes
zdravila z retinoidi uporabljamo peroralno in lokalno na koži
za zdravljenje aken, hudih kroničnih ekcemov rok, luska-
vice, motnje poroževanja in nekaterih rakavih sprememb,
kot so kožna manifestacija T-celičnega limfoma, akutna
promielocitna levkemija ter kožne lezije pri bolnikih s Ka-
posijevim sarkomom (4–6). Na slovenskem trgu so regi-
strirane učinkovine acitretin, izotretinoin, alitretinoin,
tretinoin, adapalen in beksaroten. Najbolj pogosto pred-
pisan peroralni retinoid v Sloveniji je izotretinoin (slika 1). 
Do decembra 2020 je za izotretinoin in alitretinoin veljala
omejitev predpisovanja in izdaje za ženske v rodni dobi za
en mesec zdravljenja, v sedmih dneh po predpisu derma-
tologa. Z novo omejitvijo se opušča časovna omejitev, in
sicer je predpisovanje teh dveh učinkovin od decembra
2020 omejeno na dermatologe in za hujše oblike aken po
neuspešnem sistemskem zdravljenju (izotretinoin) oz. le za
hud kronični ekcem rok (alitretinoin) (7).
Ameriška Agencija za hrano in zdravila (FDA) retinoide
uvršča v skupino X sistema nosečnostnih kategorij, saj
lahko povzročijo spontani splav oz. t. i. embriopatijo reti-
nojske kisline, ki vključuje okvare centralno-živčnega si-
stema, glave, srčno-žilnega sistema in priželjca. Tudi lokalna
uporaba zdravil z retinoidi med nosečnostjo ni dovoljena,
čeprav predstavlja zaradi majhne sistemske absorpcije
majhno tveganje za okvare ploda (2, 3).
1UVOD
1.1 PRIMER IZ PRAKSE
Dva tedna staro dojenčico so obravnavali zaradi številnih
prirojenih okvar. Preiskave so pokazale hipoplazijo ušesa,
šum na srcu zaradi nepopolne zapore arterioznega duktusa,
generalizirano mišično hipotonijo, odsotnost sesalnega ref-
leksa in blag hidrocefalus. Pri štirih mesecih je dojenčica
nepričakovano umrla. Pregled zgodovine zdravljenja z zdra-
vili je pokazal, da so mati zdravili z izotretinoinom zaradi
hudih cističnih aken. Zdravilo je jemala prve tri dni po za-
nositvi, preden je izvedela, da je noseča (1). 
sures and the usage of educational material are not
fully incorporated in daily clinical practice. 
KEY WORDS: 
pharmacovigilance measure, pregnancy, retinoids,
teratogenicity
200
O
Z
A
V
E
Š
Č
E
N
O
S
T 
PA
C
IE
N
TK
, F
A
R
M
A
C
E
V
TO
V
 IN
 P
R
E
D
P
IS
O
VA
LC
E
V
 O
 F
A
R
M
A
K
O
V
IG
IL
A
N
Č
N
Ih
 U
K
R
E
P
Ih
 Z
A
 V
A
R
N
O
 U
P
O
R
A
B
O
 R
E
TI
N
O
ID
O
V
farm vestn 2022; 73
ALI STE VEDELI?
• Prirojene okvare ploda pri uporabi retinoidov med
nosečnostjo so posledica nenormalne migracije in
diferenciacije celic nevralnega grebena (1).
• Relativno tveganje za prirojene okvare v primeru upo-
rabe izotretinoina med nosečnostjo je primerljivo z
relativnim tveganjem uporabe talidomida in znaša 26
% (2).
• Farmakovigilančni program za preprečevanje nose-
čnosti pri uporabnicah retinoidov so vpeljali po celem
svetu že leta 1988 in ga leta 2018 posodobili in nad-
gradili (2).
• Primeri izpostavljenih nosečnic se kljub ukrepom še
vedno pojavljajo. Med leti 2003 in 2004 so v 22 drža-
vah Evropske unije zabeležili 143 primerov nosečnic,
izpostavljenih retinoidom, 147 primerov pa so zabe-
ležili v Franciji med leti 2003 in 2006. Za 103 primere
iz Francije so znani izidi nosečnosti, in sicer je sedem
nosečnic splavilo, 73 se jih je odločilo za umetno
prekinitev nosečnosti, 23 otrok pa je bilo živorojenih.
Leta 2017 so v Švici poročali, da je letno 4–9 nose-
čnic izpostavljenih retinoidom (10, 11, 17).
Slika 1: Število predpisanih receptov s peroralnimi retinoidi v letih
2011–2020 (8).
Figure 1: Number of prescriptions for oral retinoids from 2011–2020
(8).
1.3 PROGRAM ZA PREPREČEVANJE
NOSEČNOSTI
Kljub opozorilom o teratogenosti so se primeri novoro-
jenčkov s prirojenimi okvarami pojavljali, zato so leta 1988
po celem svetu vpeljali program za preprečevanje nose-
čnosti, ki je zadeval pacientke in predpisovalce (3). Prve
verzije informativnega gradiva so zajemale brošuro z infor-
macijami za bolnike, vodnik o kontracepciji, vodnik za
zdravnike, kontrolni seznam in potrditveni obrazec za pred-
pisovanje zdravila (10). Leta 2003 je prišlo do harmonizacije
programa za vsa generična zdravila z izotretinoinom. Med
informativna gradiva so dodali vodnik za farmacevte in
poglobljeno izobraževalno gradivo za pacientke (3, 10).
Program se je kasneje razširil tudi na acitretin in alitretinoin
(9). Ukrepi pa se v praksi še vedno niso izvajali v zadostni
meri. Med leti 2003 in 2006 so v Franciji odkrili 147 izotre-
tinoinu izpostavljenih nosečnic. Sedem nosečnic je splavilo,
73 se jih je odločilo za umetno prekinitev nosečnosti, 23
otrok je bilo živorojenih, za preostalih 44 primerov pa izidov
ne poznamo. Okvare, ki so jih odkrili, so vključevale age-
nezijo vermisa, intraventrikularno septalno okvaro, okvare
spolovil, motnje govora in učenja (11). Na Nizozemskem
so med leti 1999 in 2007 odkrili 51 žensk, izpostavljenih
izoretinoinu v obdobju 30 dni pred zanositvijo oz. med no-
sečnostjo. V treh primerih je prišlo do splava, v dveh pa
do prirojenih okvar (12).
Leta 2018 je Odbor za oceno tveganja na področju far-
makovigilance (PRAC, Pharmacovigilance risk asses-
sment committee) opravil pregled ukrepov za prepreče-
vanje nosečnosti za zdravila z retinoidi. Ugotovili so, da
so se primeri nosečnic, izpostavljenih retinoidom, še
vedno pojavljali in da izobraževalna gradiva za zdravila z
enako zdravilno učinkovino oz. med posameznimi člani-
cami Evropske unije niso poenotena. Na podlagi mnenja
PRAC je Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini
(ChMP, Committee for medicinal products for human use)
pri Evropski agenciji za zdravila zahteval posodobitev
ukrepov. Posodobljeno navodilo za uporabo je sedaj
opremljeno s QR-kodo, ki služi kot vir podrobnih infor-
macij o zdravilih z retinoidi, na pakiranju je opozorilni
znak, ki prepoveduje uporabo zdravila med nosečnostjo,
zdravstveni delavci pa lahko posodobljene informacije o
teratogenosti dobijo v neposrednem obvestilu za
zdravstvene delavce (DhPC, Direct healthcare profes-
sional communication). V uporabo je prišla opozorilna
kartica za bolnico (patient reminder card), ki poudarja
ključne informacije o teratogenosti in ukrepih za prepreče-
vanje zanositve in je opremljena s preglednico obiskov
pri zdravniku. Potrditveni obrazec za predpisovanje
zdravila (risk acknowledgement form) je oblikovan kot
kontrolni seznam, ki predpisovalca vodi skozi razpravo s
pacientko, kontrolni seznam za farmacevte (pharma-
cist checklist) pa zagotovi, da ta pred izdajo poda infor-
macije o varni uporabi zdravila in ravnanju z neporabljenimi
tabletami ter upošteva omejitev izdane količine za 30 dni
(slika 2) (9, 13).
2NAMEN
Namen naše raziskave je bil oceniti ozaveščenost pacientk
in zdravstvenih delavcev o teratogenosti retinoidov in ugo-
toviti, v kolikšni meri so ukrepi farmakovigilančnega pro-
grama za preprečevanje nosečnosti Evropske agencije za
zdravila implementirani v klinično prakso. Mednarodno far-
makovigilančno raziskavo je v Sloveniji vodila Katedra za
socialno farmacijo na Fakulteti za farmacijo Univerze v Lju-
bljani.
3METODE
Mednarodna presečna raziskava je vključevala pacientke,
zdravljene s peroralnimi retinoidi, farmacevte in zdravnike
iz osmih evropskih držav (Slovenija, Belgija, Danska, Nizo-
zemska, Grčija, Portugalska, Španija in Latvija). Udeleženci
so bili povabljeni k izpolnitvi spletnega vprašalnika preko
portala LimeSurvey, ki je zajemal različne sklope, vezane
na ozaveščenost in implementacijo ukrepov za prepreče-
vanje nosečnosti ob zdravljenju z retinoidi, in je zajemal
tako vprašanja zaprtega kot odprtega tipa. Vprašalnik je
bil razvit centralno v angleškem jeziku in pilotno testiran na
Danskem, končni vprašalnik pa preveden v nacionalne je-
zike skladno s protokolom za prevajanje. 
Vprašalnik za pacientke obravnava:
- zavedanje o tveganju in vire informacij,
- poznavanje in uporabo informativnega gradiva,
- posvet o kontracepciji in uporabljeno metodo,
- testiranje nosečnosti pred in med terapijo ter po njej,
- morebitno nosečnost med terapijo in spremembe terapije
zaradi nosečnosti. 
201 farm vestn 2022; 73
IZ
V
IR
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I
Vprašalnik za zdravstvene delavce vrednoti:
- zavedanje in vire informacij o teratogenosti, 
- seznanjenost z regulatornimi priporočili in njihov vpliv na
znanje, prakso, predpisovanje oz. izdajanje,
- implementacijo programa ter spremembe v predpisova-
nju/izdajanju po letu 2018,
- postopke ob predpisovanju in izdajanju (uporaba infor-
mativnih gradiv, mesečni kontrolni pregledi, testiranje no-
sečnosti, svetovanje o kontracepciji, ukrepi v primeru za-
nositve).
V raziskavo smo vključili ženske v rodni dobi, stare med
15 in 50 let, ki jemljejo ali so jemale peroralne retinoide,
farmacevte, ki so vsaj enkrat izdali ali svetovali o zdravilu
s peroralnim retinoidom ženski v rodni dobi, ter specialiste
ali splošne zdravnike, ki so vsaj enkrat predpisali zdravilo
s peroralnim retinoidom ali o njem svetovali ženski v rodni
dobi.
Zdravstveni delavci so bili k sodelovanju povabljeni preko
neposrednih stikov, elektronskih sporočil in oglasov, obja-
vljenih na strokovnih spletnih straneh, družbenih omrežjih,
202
O
Z
A
V
E
Š
Č
E
N
O
S
T 
PA
C
IE
N
TK
, F
A
R
M
A
C
E
V
TO
V
 IN
 P
R
E
D
P
IS
O
VA
LC
E
V
 O
 F
A
R
M
A
K
O
V
IG
IL
A
N
Č
N
Ih
 U
K
R
E
P
Ih
 Z
A
 V
A
R
N
O
 U
P
O
R
A
B
O
 R
E
TI
N
O
ID
O
V
farm vestn 2022; 73
Slika 2: Primeri informativnih gradiv, dostopnih v Sloveniji.
Figure 2: Educational materials available in Slovenia.
v raznih glasilih, na straneh regulatornih agencij za zdravila
in farmakovigilančnih centrov. Pacientke so bile k sodelo-
vanju povabljene preko oglasov na družbenih omrežjih in
raznih forumih ter neposredno preko zdravstvenih delavcev,
ki so bili zaprošeni, da uporabnice retinoidov kontaktirajo
oz. jim izročijo zgibanke s povezavo do vprašalnika. V Slo-
veniji smo pacientke k sodelovanju vabili preko zdravnikov
oz. farmacevtov, socialnih omrežij in elektronskih sporočil,
farmacevte preko Slovenskega farmacevtskega društva,
mreže mentorjev praktičnega usposabljanja in neposrednih
stikov, zdravnike pa preko Zdravniške zbornice in elek-
tronskih sporočil, poslanih zasebnikom, specialistom ter
direktorjem psihiatričnih in ginekoloških klinik in zdravstvenih
domov. V večini držav, vključno s Slovenijo, je anketiranje
potekalo od sredine marca 2020 (izjema sta Španija in Ni-
zozemska, kjer so z anketiranjem pričeli maja oz. junija
2020) in se je zaključilo v septembru 2020. 
4REZULTATI
4.1 VZOREC
Vzorec so sestavljale tri subpopulacije (pacientke, far-
macevti in zdravniki), ki smo jih anketirali in analizirali lo-
čeno (slika 3). V raziskavo je bilo vključenih 30 slovenskih
pacientk, katerih povprečna starost je znašala 27 let,
večina (77 %) je bila zdravljenih z izotretinoinom, v manjši
meri pa z acitretinom (20 %) in alitretinoinom (3 %). V
Sloveniji je sodelovalo 60 farmacevtov, zaposlenih v
zunanjih lekarnah, in 35 zdravnikov. Subpopulacijo
zdravnikov so sestavljali dermatologi (71 %), zdravniki
družinske medicine (9 %) ter ginekologi, psihiatri in ne-
vrologi (20 %).
4.2 ZAVEDANJE TVEGANJA
Rezultati raziskave so pokazali, da je ozaveščenost o te-
ratogenosti retinoidov v Sloveniji med pacientkami, pred-
vsem pa med zdravstvenimi delavci, visoka. 83 % sloven-
skih pacientk, vseh 60 vključenih farmacevtov in 94 %
sodelujočih zdravnikov se zaveda teratogenosti. Pacientke
so navedle, da jih je s tveganjem največkrat (92 %) seznanil
dermatolog, skoraj polovica (48 %) jih je kot pomemben
vir navedla tudi farmacevta. Farmacevti so se s teratoge-
nostjo retinoidov seznanili predvsem preko proizvajalcev
(npr. v tiskanem ali elektronskem gradivu) (53 %), med do-
diplomskim študijem (47 %), podiplomskim študijem in
strokovnimi izobraževanji (38 %), zdravniki pa preko proiz-
vajalcev (58 %), podiplomskega študija oz. strokovnih iz-
obraževanj (55 %), simpozijev, konferenc in kolegov (42
%). 
4.3 UPORABA INFORMATIVNIh GRADIV
Kot je razvidno s slike 4, je najbolj pogosto uporabljano
gradivo med pacientkami navodilo za uporabo zdravila.
Kljub temu, da ga je prebralo 60 % pacientk, jih je le 11 %
opazilo QR-kodo. Polovica vprašanih pacientk je opazila
203 farm vestn 2022; 73
IZ
V
IR
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I
Slika 3: Vzorec oseb vključenih v analizo.
Figure 3: Study sample included in the analysis.
opozorilni znak na ovojnini, tretjina pa jih je podpisala po-
trditveni obrazec za predpisovanje zdravila. 
Po mnenju farmacevtov je najbolj uporaben opozorilni
znak na ovojnini, ki jih opomni na potrebo po ustreznem
svetovanju (slika 5), koristne informacije pa jih je tretjina
prejela iz pisma DhPC. Uporaba gradiv neposredno ob iz-
daji je redka – le 17 % farmacevtov uporabi Kontrolni se-
znam za farmacevte, ki se jim pogosto zdi nesmiseln oz.
časovno potraten, saj ni dostopen neposredno preko ra-
čunalniške povezave na ekranu. Zaradi nedostopnosti v
lekarni oz. ob izdaji redko ponudijo opozorilno kartico za
bolnico. Svetovanje ovira tudi dejstvo, da pacientke niso
pripravljene prisluhniti svetovanju, češ da informacije že
poznajo. 
Šestdeset odstotkov zdravnikov je potrditveni obrazec
za predpisovanje zdravila pregledalo skupaj s pacientko,
podoben odstotek jih je pacientko prosilo, naj obrazec
podpiše. V primerjavi z ostalimi državami je pri nas precej
visok odstotek zdravnikov, ki so pacientki izročili opozorilno
kartico za bolnico, čeprav je ta med pacientkami manjkrat
omenjena kot pomemben vir informacij o tveganju. Neu-
poraba gradiv med zdravniki izhaja iz prepričanja, da tovr-
stna gradiva povečujejo birokracijo oz. so nesmiselna, neu-
porabna, nedostopna ali neznana. Menijo, da so gradiva
predolga, prestrašijo pacientke in povečajo odpor do te-
rapije. Ker pacientke gradivo pogosto založijo, je včasih
informacije bolj smiselno podajati ustno.
4.4 UPORABA KONTRACEPCIJSKE
ZAŠČITE IN TESTIRANJE
NOSEČNOSTI
Program za preprečevanje nosečnosti določa, da mora
pacientka neprekinjeno uporabljati kontracepcijsko zaščito
najmanj en mesec pred začetkom, med zdravljenjem in še
en mesec po zaključku zdravljenja (oz. tri leta v primeru
acitretina). Uporabljati mora vsaj eno zelo zanesljivo metodo
kontracepcije (sterilizacija, hormonska kontracepcija, kon-
tracepcijski vsadek, maternični vložek) ali dve manj zanesljivi
metodi (kondom, prekinitev spolnega odnosa, jutranja ta-
bletka). Prav tako se pred in med zdravljenjem ter en mesec
po zaključku zdravljenja (oz. tri leta v primeru acitretina)
zahteva redno izvajanje testov nosečnosti (4, 13).
V obdobju anketiranja je 27 % pacientk uporabljalo kon-
tracepcijo, kar je skoraj pol manj od povprečja vseh osmih
držav (53 %). Upoštevati moramo, da se eni od desetih
pacientk uporaba kontracepcije ne zdi relevantna (npr. ker
ni spolno aktivna) in je vzorec slovenskih pacientk relativno
majhen, zato morda ne odraža stanja v splošni populaciji.
Podatki iz literature kažejo, da je odstotek Slovenk, ki upo-
rabljajo kontracepcijo, višji (50 %) in primerljiv z evropsko
prevalenco (56 %) (14). 
Test nosečnosti je pred in med zdravljenjem izvedlo le 7 %
pacientk. Tudi v drugih državah večina pacientk ne izvede
204
O
Z
A
V
E
Š
Č
E
N
O
S
T 
PA
C
IE
N
TK
, F
A
R
M
A
C
E
V
TO
V
 IN
 P
R
E
D
P
IS
O
VA
LC
E
V
 O
 F
A
R
M
A
K
O
V
IG
IL
A
N
Č
N
Ih
 U
K
R
E
P
Ih
 Z
A
 V
A
R
N
O
 U
P
O
R
A
B
O
 R
E
TI
N
O
ID
O
V
farm vestn 2022; 73
Slika 4: Vrsta uporabljenega informativnega gradiva med pacientkami.
Figure 4: Type of educational materials used among patients.
205 farm vestn 2022; 73
IZ
V
IR
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I
Slika 5: Vrsta uporabljenega informativnega gradiva med farmacevti in zdravniki; DHPC – neposredno obvestilo za zdravstvene delavce.
Figure 5: Type of educational materials used among pharmacists and prescribers; DHPC – Direct Healthcare Professional Communication.
Slika 6: Testiranje nosečnosti pred, med in po zdravljenju z retinoidi.
Figure 6: Pregnancy testing before, during and after treatment with retinoids. 
testa pred oz. med zdravljenjem. Po zaključku zdravljenja
je odstotek pacientk, ki so izvedle test, še nižji (slika 6).
Razlog, zakaj se jim testiranje nosečnosti ne zdi relevantno,
je, da niso spolno aktivne.
4.5 UKREPI OB PREDPISOVANJU IN
IZDAJANJU RETINOIDOV
V Sloveniji je za ženske v rodni dobi do decembra 2020
veljala omejitev predpisovanja in izdaje retinoidov za največ
30 dni, kar omogoča redne kontrolne preglede, recept pa
je bil veljaven sedem dni. 88 % slovenskih farmacevtov
pozna omejitev veljavnosti recepta.
Večina farmacevtov (87 %) in zdravnikov (80 %) svetuje o
pomenu učinkovite kontracepcije, 51 % zdravnikov učin-
kovito metodo tudi predpiše. Dve tretjini zdravnikov pa-
cientke naročata na mesečne kontrolne preglede, kar je
več od povprečja osmih držav. Manj pogosto pa je testiranje
nosečnosti. Približno polovica zdravnikov pred začetkom
zdravljenja z retinoidi zahteva izvedbo testa, kasneje se ta
odstotek še zniža. Testiranje nosečnosti se jim zdi nesmi-
selno, če pacientka nima spolnih odnosov oz. uporablja
priporočeno dvojno metodo kontracepcije. Nekoliko več je
farmacevtov (65 %), ki ob svetovanju poudarijo pomen te-
stiranja nosečnosti. V primeru suma na nosečnost bi tri če-
trtine farmacevtov pacientko napotile k zdravniku, skoraj
60 % pa bi jih svetovalo prekinitev zdravljenja (slika 7). 
206
O
Z
A
V
E
Š
Č
E
N
O
S
T 
PA
C
IE
N
TK
, F
A
R
M
A
C
E
V
TO
V
 IN
 P
R
E
D
P
IS
O
VA
LC
E
V
 O
 F
A
R
M
A
K
O
V
IG
IL
A
N
Č
N
Ih
 U
K
R
E
P
Ih
 Z
A
 V
A
R
N
O
 U
P
O
R
A
B
O
 R
E
TI
N
O
ID
O
V
farm vestn 2022; 73
Slika 7: Farmakovigilančni ukrepi, ki se jih ob izdajanju oz. predpisovanju retinoidov držijo farmacevti in zdravniki.
Figure 7: Pharmacovigilance procedures used at dispensing and prescribing of retinoids among pharmacists and prescribers.
Vse pomembne ukrepe programa (prekinitev zdravljenja v
primeru zanositve, napotitev k zdravniku (velja le za farma-
cevte), svetovanje o učinkoviti metodi kontracepcije in red-
nem testiranju nosečnosti) izvaja 31 % zdravnikov in 45 %
farmacevtov.
5RAZPRAVA
Raziskava je pokazala, da se pacientke, farmacevti in
zdravniki zavedajo teratogenosti, a ukrepi farmakovigilan-
čnega programa niso v celoti vpeljani v klinično prakso.
Pacientke je s tveganjem največkrat seznanil dermatolog,
od katerega so dobile informativno gradivo in s katerim so
se pogovorile o kontracepciji. Zdravstveni delavci relativno
dobro sledijo posameznim ukrepom programa. Več kot
80 % slovenskih farmacevtov in zdravnikov je navedlo, da
svetujejo o pomenu učinkovite kontracepcije, okrog 60 %
pa jih poudari pomen oz. zahteva izvedbo testa nosečnosti
pred začetkom zdravljenja z retinoidi. Po drugi strani je
anketiranje pacientk pokazalo slabše izvajanje ukrepov v
praksi, saj je 40 % pacientk navedlo, da jih je zdravstveni
delavec informiral o pomenu kontracepcije, le 7 % pa jih je
izvedlo test nosečnosti pred začetkom zdravljenja. Deloma
lahko to pojasnimo z nizko povprečno starostjo (27 let) in
majhnim vzorcem, ki ni nujno prikaz realnega stanja v po-
pulaciji. 
Podobno avtorji tujih raziskav ugotavljajo, da je več kot 90
% farmacevtov in dermatologov seznanjenih s farmakovi-
gilančnim programom in teratogenostjo, a vse ukrepe izvaja
le 39 % farmacevtov in 25 % zdravnikov (15). Na Nizo-
zemskem so ugotovili, da 34 % farmacevtov ob prvi izdaji
preveri uporabo kontracepcije, le 22 % pa rezultat testa
nosečnosti. Za razliko od farmacevtov negativen rezultat
testa ob prvem predpisu zahteva 90 % zdravnikov, 87 %
pa jih preveri, ali pacientka uporablja kontracepcijo, in to
bodisi predpiše ali jo napoti h ginekologu (15, 16). Razi-
skava kaže, da se farmacevti čutijo manj odgovorne za
preprečevanje nosečnosti med zdravljenjem z retinoidi, saj
jih 74 % meni, da je to odgovornost zdravnika, medtem
ko 73 % predpisovalcev meni, da sta odgovorna tako
zdravnik kot pacientka (15). Boljše upoštevanje ukrepov
ugotavljajo v študiji iz Belgije, kjer skoraj 90 % farmacevtov
in vsi zdravniki svetujejo o kontracepciji, 60 % farmacevtov
in zdravnikov pa zahteva negativen test nosečnosti pred
prvim predpisom/izdajo (17). Podobno kot v naši raziskavi
tuji avtorji ugotavljajo, da 70–80 % zdravnikov pacientke
naroča na mesečne kontrolne preglede, a le 20–30 %
zdravstvenih delavcev zahteva testiranje nosečnosti ob
ponovni izdaji/predpisu (15,17). Ozaveščenost je torej vi-
soka, izvajanje ukrepov za preprečevanje nosečnosti pa le
delno, tako s strani farmacevtov in predpisovalcev kot tudi
pacientk.
Leta 2002 je FDA v Združenih državah Amerike uvedla
nov program za preprečevanje nosečnosti pri zdravljenju z
retinoidi, imenovan SMART (system to manage accutane-
related teratogenicity), štiri leta kasneje pa strožji in enotnejši
računalniški program iPLEDGE. Kljub strožjemu nadzoru
se primeri nosečnosti med zdravljenjem z retinoidi še vedno
pojavljajo. FDA je v letih 1997–2017 poročala o 6740 no-
sečnostih pri pacientkah, ki prejemajo izotretinoin (18). Po
vrhu v letu 2006 (768 primerov) je število primerov padlo,
sočasna uporaba kontracepcije pa se je nekoliko povečala
(18, 19). Kljub temu so leta 2017 zabeležili 250 nosečnosti,
od tega se jih je 30 končalo s splavom, 32 pa z umetno
prekinitvijo nosečnosti (18). Strožji program je torej le delno
pripomogel k implementaciji ukrepov v prakso in zmanjša-
nju števila nosečnic, izpostavljenih retinoidom, a je bistveno
povečal birokracijo in obremenitev zdravstvenih delavcev
(12, 18, 19).
Najbolj znan primer teratogene zdravilne učinkovine je ta-
lidomid, ki so ga v 50. letih prejšnjega stoletja uporabljali
kot sedativ in antiemetik za preprečevanje nosečniške sla-
bosti. Približno 10.000 otrok, ki so bili talidomidu izposta-
vljeni med nosečnostjo, se je rodilo s prirojenimi okvarami,
zato so ga leta 1961 umaknili s trga. Danes ga uporabljamo
za zdravljenje določenih vrst raka, a le, če so izpolnjene
zahteve programa za preprečevanje nosečnosti, imenova-
nega STEPS (system for thalidomide education and pres-
cribing safety). Upoštevanje ukrepov v primeru talidomida
je boljše, a je omenjeni primer tragedije s talidomidom zelo
dobro poznan in to zdravilno učinkovino uporabljamo za
zdravljenje plazmocitoma, ki večinoma prizadene starejše
osebe, medtem ko retinoide uporabljamo za zdravljenje
aken, ki pogosto prizadenejo mlajše ženske v rodni dobi
(20–22). Dejstvo, da so uporabnice retinoidov pogosto
mlajše ženske, ki niso spolno aktivne oz. ne načrtujejo za-
nositve, ovira izvajanje ukrepov programa, saj se svetovanje
o kontracepciji in testiranje nosečnosti zdravstvenim de-
lavcem včasih zdi nesmiselno (23).
Glavna ovira pri izvajanju ukrepov programa za prepreče-
vanje nosečnosti je pomanjkanje časa, saj je ustrezno sve-
tovanje časovno potratno. Program je povečal obseg dela
zdravstvenih delavcev z dodatnimi administrativnimi nalo-
gami in mesečnimi kontrolnimi pregledi (20). Dodatna ovira
207 farm vestn 2022; 73
IZ
V
IR
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I
je, da program posega v zasebnost pacientke, te pa po-
gosto niso pripravljene razpravljati o svojem spolnem ži-
vljenju, kontracepciji in nosečnosti. Pomanjkanje zasebnosti
v lekarni ter občutek, da pacientke niso pripravljene po-
slušati informacij, dodatno otežuje izvajanje ukrepov s strani
farmacevtov. Problem pri implementaciji ukrepov lahko
predstavlja tudi izobraževalno gradivo, ki ni nujno vedno
dostopno oz. na dosegu roke (npr. shranjeno je ločeno od
zdravila) ter zahteva določeno stopnjo zdravstvene, elek-
tronske in telekomunikacijske pismenosti in računalniških
veščin (22, 23). Smiselnost dodatne obremenitve zdrav-
stvenih delavcev je odvisna od prednosti, ki jih prinaša
program. Ker so podatki o učinkovitosti programov v praksi
zelo omejeni, so v prihodnosti zaželene nove raziskave o
številu izpostavljenih nosečnic, upoštevanju ukrepov ter
uporabnosti programov, kar omogoča nadaljnje izboljšave
programov (17, 24). 
6OMEJITVE RAZISKAVE
Vprašalnike je izpolnilo premalo oseb, da bi vzorce lahko
randomizirano izbirali. Posledično se lahko zgodi, da se
sodelujoči razlikujejo od nesodelujočih (imajo večjo moti-
vacijo za sodelovanje zaradi dobrih/slabih izkušenj, jih te-
matika bolj zanima in so bolj ozaveščeni o ukrepih). Na
značilnosti vključenih oseb (mlajše ženske z višjo stopnjo
izobrazbe) je lahko vplival tudi način pozivanja k sodelova-
nju. 
7SKLEP
Ozaveščenost o teratogenem potencialu je visoka med
pacientkami in zdravstvenimi delavci, ukrepi farmakovigi-
lančnega programa pa niso v celoti vpeljani v klinično
prakso – kot glavno oviro so zdravstveni delavci izpostavili
pomanjkanje časa. Pacientke večinoma nimajo dostopa
do vseh gradiv – ena od štirih pacientk je pregledala in
podpisala potrditveni obrazec in ena od desetih je prejela
opozorilno kartico. Pacientke so se s tveganjem največkrat
seznanile med pogovorom z dermatologom, iz navodila
za uporabo ali pa so informacije poiskale na internetu. Po
mnenju farmacevtov so zelo priročni vizualni ukrepi (npr.
opozorilni znak), ki jih ob izdaji opomnijo na ustrezno sve-
tovanje. V prihodnosti je smiseln razvoj oz. preoblikovanje
računalniških sistemov, da bi bila izobraževalna gradiva
zbrana na enem mestu in dostopna neposredno ob
izdaji/predpisu. Z vidika povečanja motivacije za redno in
pravilno uporabo kontracepcije je nujna ustrezna edukacija
pacientke, ki utemelji potrebo po kontracepciji.
8ZAHVALA
Zahvaljujemo se Evropski agenciji za zdravila in drugim
državam, ki so sodelovale pri projektu. 
9LITERATURA
1. Hersh JH. Retinoic Acid Embryopathy: Timing of Exposure and
Effects on Fetal Development. JAMA J Am Med Assoc. 1985
Aug 16;254(7):909. 
2. Hartmann D, Bollag W. Historical Aspects of the Oral Use of
Retinoids in Acne. J Dermatol. 1993 Nov;20(11):674–8. 
3. Crijns HJMJ, Straus SM, Gispen-de Wied C, de Jong-van den
Berg LTW. Compliance with pregnancy prevention programmes
of isotretinoin in Europe: a systematic review. Br J Dermatol.
2011 Feb;164(2):238–44.
4. Khalil S, Bardawil T, Stephan C, Darwiche N, Abbas O, Kibbi
AG, et al. Retinoids: a journey from the molecular structures
and mechanisms of action to clinical uses in dermatology and
adverse effects. J Dermatolog Treat. 2017 Nov 17;28(8):684–
96.
5. Peterlin Mašič L, Obreza A, Vovk T. Minerali, vitamini in druge
izbrane snovi. 1st ed. Ljubljana: Slovensko farmacevtsko
društvo; 2020. p. 263–74. 
6. Bushue N, Wan Y-JY. Retinoid pathway and cancer
therapeutics. Adv Drug Deliv Rev. 2010 Oct;62(13):1285–98. 
7. Zapisniki komisije za razvršanje zdravil na listo [Internet]. Zavod
za zdravstveno zavarovanje Slovenije; 2021 [cited 2021 Oct 14].
Available from:
https://partner.zzzs.si/wps/portal/portali/aizv/zdravila_in_zivila_z
a_posebne_zdravstvene_namene/razvrscanje_zdravil_in_zivil_na
_listo/razvrscanje_zdravil_na_listo/!ut/p/z1/jZFPb4JAEMU_Sw9
cmbcurNjbphZZ1PononQvDTSIGASDVL5-
SdpDayxlLpOZ_N68yQxpCkkX0TVLozoriyhv61ct3iz2rCZ8AbVw
NkPIlbtcMzHmYIJ2vwHH3Y6h1k_e3J36HD5I99ELzKWnwDzH8
iWULWb20B4NANZPjz9C9vTvAHT3-
B3pG4sXy4KU2zaPlhybwS1w50SdwIp9A11H-m9Nn3Sal_HXR
2URcyclXSX7pEoq86Nq24e6Pl8eDRhomsaMsyI138uTgXuCQ3
mpKfzJ0fkUBEGITB3t_DqTD5-
zApA1/dz/d5/L2dBISEvZ0FBIS9nQSEh/p0/IZ7_41EIG3O0IO8T
208
O
Z
A
V
E
Š
Č
E
N
O
S
T 
PA
C
IE
N
TK
, F
A
R
M
A
C
E
V
TO
V
 IN
 P
R
E
D
P
IS
O
VA
LC
E
V
 O
 F
A
R
M
A
K
O
V
IG
IL
A
N
Č
N
Ih
 U
K
R
E
P
Ih
 Z
A
 V
A
R
N
O
 U
P
O
R
A
B
O
 R
E
TI
N
O
ID
O
V
farm vestn 2022; 73
70AQFPR16D3096=CZ6_41EIG3O0IO8T70AQFPR16D3016=L
A0=/?obdobjeOd=2020&obdobjeDo=2021&Submit=Iskanje.
8. Podatki o porabi zdravil, receptna lista 2011-2020 [Internet].
Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije; 2021 [cited 2021
June 14]. Available from:
https://partner.zzzs.si/wps/portal/portali/aizv/zdravila_in_zivila_z
a_posebne_zdravstvene_namene/podatki_o_porabi_zdravil/!ut/
p/z1/04_Sj9CPykssy0xPLMnMz0vMAfIjo8ziTQxdPd2N_Q08LSy
CDQ0cjZzMzXz8XQ0sTAz0C7IdFQGdnpEx/.
9. Posodobitev ukrepov za preprečevanje nosečnosti med
zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo retinoide [Internet]. Javna
agencija za zdravila in medicinske pripomočke; 2018 [cited
2021 Feb 16]. Available from:
https://www.jazmp.si/2018/02/26/posodobitev-ukrepov-za-
preprecevanje-nosecnosti-med-zdravljenjem-z-zdravili-ki-vsebuj
ejo-retinoide/.
10. Crijns I, Straus S, Luteijn M, Gispen-de Wied C, Raine J, de
Jong-van den Berg L. Implementation of the Harmonized EU
Isotretinoin Pregnancy Prevention Programme. Drug Saf. 2012
Jan;35(1):27–32. 
11. Autret-Leca E, Kreft-Jais C, Elefant E, Cissoko H, Darrouzain F,
Grimaldi-Bensouda L, et al. Isotretinoin Exposure during
Pregnancy. Drug Saf. 2010 Aug;33(8):659–65.
12. §Zomerdijk IM, Ruiter R, Houweling LMA, Herings RMC,
Sturkenboom MCJM, Straus SMJM, et al. Isotretinoin exposure
during pregnancy: a population-based study in The
Netherlands. BMJ Open. 2014 Nov 12;4(11):e005602.
13. Izobraževalna gradiva za varno uporabo zdravil [Internet]. Javna
agencija za zdravila in medicinske pripomočke [cited 2021 June
15]. Available from: https://www.jazmp.si/dokumenti/.
14. Contraceptive Use by Method 2019 [Internet]. United Nations,
Department of Economic and Social Affairs; 2019 [cited 2021
June 14]. Available from:
https://www.un.org/en/development/desa/population/publicatio
ns/pdf/family/ContraceptiveUseByMethodDataBooklet2019.pdf.
15. Crijns I, Mantel-Teeuwisse A, Bloemberg R, Pinas E, Straus S,
de Jong-van den Berg L. Healthcare professional surveys to
investigate the implementation of the isotretinoin Pregnancy
Prevention Programme: a descriptive study. Expert Opin Drug
Saf. 2013 Jan 20;12(1):29–38.
16. Rashid ZA, Al-Tabakha MM, Alomar MJ. Community
pharmacist’s’ knowledge and practice toward oral isotretinoin
prescription: a systemic review. Pharmazie. 2020;75(2):56–60.
17. Lelubre M, Hamdani J, Senterre C, Amighi K, Peres M,
Schneider M-P, et al. Evaluation of compliance with isotretinoin
PPP recommendations and exploration of reasons for non-
compliance: Survey among French-speaking health care
professionals and patients in Belgium. Pharmacoepidemiol
Drug Saf. 2018 Jun;27(6):668–73.
18. Tkachenko E, Singer S, Sharma P, Barbieri J, Mostaghimi A. US
Food and Drug Administration Reports of Pregnancy and
Pregnancy-Related Adverse Events Associated With
Isotretinoin. JAMA Dermatology. 2019 Oct 1;155(10):1175.
19. Pinheiro SP, Kang EM, Kim CY, Governale LA, Zhou EH,
Hammad TA. Concomitant use of isotretinoin and
contraceptives before and after iPledge in the United States.
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Dec;22(12):1251–7.
20. Crijns I, Zomerdijk I, Sturkenboom M, de Jong-van den Berg L,
Straus S. A comparison of pregnancy prevention programmes
in Europe. Expert Opin Drug Saf. 2014 Apr;13(4):411–20. 
21. Bonebrake R, Casey MJ, Huerter C, Ngo B, O’Brien R, Rendell
M. Ethical challenges of pregnancy prevention programs. Cutis.
2008 Jun;81(6):494–500.
22. Simin MK, Nagesh M. Pregnancy prevention programs for
medications used in dermatology. J Ski Sex Transm Dis. 2020
Apr 17;2:18.
23. Uusküla A, Pisarev H, Kurvits K, Laius O, Laanpere M, Uusküla
M. Compliance with Pregnancy Prevention Recommendations
for Isotretinoin in Estonia in 2012–2016. Drugs - Real World
Outcomes. 2018 Jun 22;5(2):129–36.
24. Russell AM, Morrato EH, Lovett RM, Smith MY. Quality of
Reporting on the Evaluation of Risk Minimization Programs: A
Systematic Review. Drug Saf. 2020 May 4;43(5):427–46.
209 farm vestn 2022; 73
IZ
V
IR
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I