83 Strokovni prispevek/Professional article ANALIZA ŽIVČNO-ŽILNE SKLOPITVE PRI BOLNIKIH Z MIGRENO ANALYSIS OF NEUROVASCULAR COUPLING IN MIGRANEOURS Marjan Zaletel Klinični oddelek za nevrologijo, Nevrološka klinika, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Prispelo 2004-10-12, sprejeto 2004-12-01; ZDRAV VESTN 2005; 74: 83–8 Ključne besede: transkranialni Doppler; vidni evocirani po- tenciali; vidni kontrast migrena Izvleček – Izhodišča. Iz dosedanjih študij ni znano, ali je živčno-žilna sklopitev pri bolnikih z migreno v času brez mi- grenskih napadov spremenjena. Zato smo v študiji skušali ugo- toviti, ali se povezava med vidnimi evociranimi možganski- mi odgovori krvnega pretoka (VEOP) in vidnimi evocirani- mi potenciali (VEP) razlikuje od povezave pri zdravih pre- iskovancih. Metode. V raziskavo smo vključili 30 zdravih preiskovancev in 30 bolnikov z migreno. Srednjo arterijsko hitrost v levi sred- nji možganski arteriji in desni zadnji možganski arteriji smo merili z ultrazvočno transkranialno doplersko preiskavo. VEP smo izmerili iz zatilnih odvodov. Električno nevronsko aktiv- nost smo spreminjali s spreminjanjem vidnega kontrasta. Rezultati. VEP in VEOP so bili tako pri zdravih preiskovancih (r = 0,66; p < 0,01) kot pri bolnih z migreno (r = 0,63; p < 0,01) zmerno statistično pomembno povezani. Naklon regresijske premice je bil pri bolnikih z migreno b = 0,88 (SE = 0,07) in pri zdravih preiskovacih b = 0,55 (SE = 0,08). Razlika med naklonoma je bila statistično pomembna (p = 0,04). Zaključki. Na temelju rezultatov smo zaključili, da je živčno- žilna sklopitev pri bolnikih z migreno v času brez napadov aktivnejša kot pri zdravih preiskovancih. Key words: transcranial Doppler; visual evoked potentials; visual contrast; migraine Abstract – Background. According to recent data it is not clear whether neurovascular coupling is disturbed in mi- graneours during headache free period. The aim of our study was to establish whether the relationship between visually evoked cerebral blood flow responses (VEFR) and visual evoked potentials (VEP) is changed in migraneours during headache free period. Methods. The records were made from 30 healthy volunteers and 30 migraine patients. The mean arterial velocity in the left middle cerebral artery and the mean arterial velocity in right posterior cerebral artery were monitored by using trans- cranial Doppler ultrasound. The VEP were recorded from occipital leads. Neuronal activity was changed by changing visual contrast. Results. We found that significant and moderate relationship between the VEP and the VEFR (r = 0.66; p < 0.01) in healthy subjects and in migraneours as well (r = 0.63; p < 0.01). The difference between the regression slopes of the healthy subjects (b = 0.55) and the patients with migraine (b = 0.88) was significant (p = 0.04). Conclusions. We concluded that neurovascular coupling in migraneours during headache free period is more active than in healthy subjects. Uvod Patofiziologija migrene ni znana. Obstajajo številne teorije ozi- roma hipoteze o njenem nastanku. Najpomembnejše izmed njih so: žilna teorija, teorija razširjajoče se depresije možgan- ske skorje in teorija nevrogenega vnetja (1). Znane so tudi kombinacije teh teorij. Nobena od njih ni dokončno dokaza- na, večina pa jih govori o žilnih ali živčnih mehanizmih bodisi ločeno ali v kombinaciji. Zato se poraja domneva, da je živč- no-žilna sklopitev, tj. pojem, ki opredeljuje značilnost pove- zave med možganskim pretokom in živčno aktivnostjo, pri bolnikih z migreno spremenjena. V primeru aktivnejše živč- no-žilne sklopitve se regionalni možganski krvni pretok ob enaki spremembi živčne aktivnosti bolj poveča kot pri zdra- vih preiskovancih oziroma manj poveča, če je živčno-žilna sklopitev manj aktivna. Živčno-žilne sklopitve pri migreni niso proučevali niti med migrenskim napadom niti zunaj njega. Pač pa so pri bolnikih z migreno posebej raziskovali živčno aktivnost možganske skorje in regionalni možganski krvni pretok v času brez mi- grenskega napada. Z ultrazvočno transkranialno doplersko preiskavo (TCD) so merili vidne evocirane možganske odgo- vore hitrosti krvnega pretoka (VEOP) med odpiranjem in za- piranjem oči (2). Ugotovili so, da so VEOP pomembno večji pri bolnikih z migreno v primerjavi z zdravimi preiskovanci. Tudi novejša študija s TCD je potrdila te rezultate (3). Visoke vrednosti VEOP so izmerili tudi v raziskavi, ki je sicer prouče- vala učinek sumatriptana na VEOP pri bolnikih z migreno (4). VEOP so se po vnosu sumatriptana nekoliko zmanjšali, vendar ne statistično pomembno. Raziskav, ki so proučevale VEOP pri bolnikih z migreno v času brez napada, je sicer ma- lo, a vsi rezultati kažejo, da so VEOP takrat povečani. ZDRAV VESTN 2005; 74: 83–8 84 ZDRAV VESTN 2005; 74 Več kliničnih raziskav je proučevalo živčno aktivnost vidne skorje z vidnimi evociranimi potenciali (VEP) pri bolnikih z migreno brez migrenskega napada. Nekatere študije so ugo- tovile večje amplitude VEP pri bolnikih z migreno kot pri zdra- vih preiskovancih (5). Ugotovili so tudi, da so amplitude VEP povečane tako pri bolnikih z migreno z avro kot tudi pri tistih brez avre (6). Med skupinama ni bilo pomembnih razlik v am- plitudah VEP. Le-te so bile še posebno visoke, če so VEP meri- li prvih 10 dni po migrenskem napadu. Druge študije niso potrdile, da imajo bolniki z migreno večje VEP kot zdravi pre- iskovanci (7, 8). Študije z VEP niso enotne, zato ni jasno, ali je živčna aktivnost pri bolnikih z migreno v času brez migren- skega napada povečana ali normalna. Pri bolnikih z migreno je lahko regionalni možganski krvni pretok povečan zaradi povečane živčne aktivnosti ali aktivnejše živčno-žilne sklopit- ve ali obojega. V predhodni študiji smo ugotovili, da so VEP in VEOP pri zdravih preiskovancih medsebojno linearno pozi- tivno povezani in da nam lahko naklon povezave služi kot parameter aktivnosti živčno-žilne sklopitve (9). Zato smo v pričujoči raziskavi testirali hipotezo, da je pri bolnikih z mi- greno v času brez migrenskih napadov naklon pozitivne po- vezave med VEP in VEOP večji kot pri zdravih preiskovancih. Preiskovanci in metode Preiskovanci V klinični raziskavi je sodelovalo 30 zdravih preiskovancev in 30 bolnikov z migreno obeh spolov. Povprečna starost v prvi skupini je bila 38,0 ± 9,6 (od 22 do 55) let, v drugi pa 36,6 ± 10,4 leta (od 19 do 51 let). Med normalnimi preiskovanci in bolniki z migreno nismo ugotovili statistično pomembnih raz- lik v starosti (p = 0,58) in v deležu žensk (p = 0,97). Med zdra- ve preiskovance smo uvrstili vse, ki niso imeli nikakršnih te- žav in niso navajali kroničnega glavobola na ciljano vpraša- nje. Imeli so normalen nevrološki in internistični klinični sta- tus ter angiosonološki izvid vratnih arterij. Migreno smo dia- gnosticirali po merilih mednarodnega združenja za glavobol (merila IHS) (10). Skupino bolnikov z migreno smo razdelili v dve podskupini, in sicer so v skupino bolnikov z migreno brez avre in z migreno z avro. V prvi podskupini je bilo 16 preiskovancev povprečne starosti 35,2 ± 10,7 (od 19 do 51) let. Od tega jih je bilo 6 moških in 10 (62%) žensk. V drugi podskupini je bilo 14 preiskovancev povprečne starosti 38,2 ± 10,1 (od 21 do 50) let. Od tega so bili 4 moški in 10 (71%) žensk. Analiza variance (ANOVA) ni pokazala razlike v staro- sti med zdravimi preiskovanci, bolniki z migreno brez avre in z migreno z avro (p = 0,61). Osnovne meritve Srednjo arterijsko hitrost (v m ) v žilah na bazi lobanje smo me- rili s TCD. Sondo 2MHz smo s posebnim nosilcem namestili nad senčnična akustična okna. Skozi levo akustično okno smo spremljali v m v srednji možganski arteriji (v m ACM), skozi de- sno pa v m v desni zadnji možganski arteriji (v m ACP). Vedno smo snemali arterijsko hitrost krvi v P2 segmentu zadnje mo- žganske arterije. Uporabili smo TCD Multi-Dop X4 (DWL, Sipp- lingen, Nemčija). Sočasno smo spremljali srednji arterijski tlak (SAT) z merilnikom za kontinuirano merjenje krvnega tlaka (Colin 7000, Komaki-City, Japonska). Koncentracijo ogljiko- vega dioksida v izdihanem zraku (End-tidal CO 2 – Et–CO 2 ) smo merili z infrardečim kapnografom (Capnodig, Draege, Lübeck, Germany). Srčno frekvenco (SF) smo določili z raču- nalniškim programom TCD8 iz doplerskega signala. Vidne evocirane potenciale s celotnim poljem smo odjemali z elek- trodami Ag/AgCl. Elektrode smo postavili po navodilih Med- narodnega združenja za klinično nevrofiziologijo (11). Upo- rabili smo tri aktivne elektrode. Elektrodo Oz smo postavili nad inion. Razdalja od iniona je znašala 10% razdalje med ini- onom in nazionom. Elektrodi O1 in O2 smo postavili levo in desno od iniona. Razdalja vsake elektrode od iniona je znaša- la 10% obsega glave. Referenčno elektrodo Fz smo namestili frontalno od verteksa. Razdalja od verteksa je znašala 20% raz- dalje med inionom in nazionom. Signal smo okrepili z ojače- valnim sistemom, ki je imel linearni frekvenčni odgovor med 1 in 250 Hz, in ojačenje 1:120.000. Signal se je prikazoval na osciloskopu. Čas analize je bil 600 ms. Občutljivost sistema je bila 10 µV/razdelek. Signal smo digitalizirali in vodili v raču- nalniku za povprečevanje. Pred zapisom na računalniški disk smo povprečili 100 ciklov in jih prikazali na osciloskopu. Potek poskusa Poskus je potekal v temnem, zvočno in električno izoliranem prostoru. Njegov potek smo preiskovancu natančno razloži- li. Preiskovanec je med izvajanjem sedel v udobnem naslo- njaču, ki je bil oddaljen 1m od računalniškega zaslona, na ka- terem se je prikazoval vidni dražljaj. Vidni kot je znašal 22°. Preiskovanec je vseskozi gledal rdečo točko na zaslonu. Na naš ukaz je odpiral in zapiral oči. Za svetlobni dražljaj smo uporabili šahovnico. Prostorska frek- venca je bila 1,6 cikla na stopinjo. Povprečna svetilnost ša- hovnice je bila 28 cd/m2 in se med poskusom ni spreminjala. Spreminjali pa smo kontrast šahovnice. Uporabili smo 100-, 10- in 1-odstotni kontrast. Vidni kontrast smo opredelili po enačbi K = (L belo –L črno )/(L belo +L črno ). Bolnike smo ciklično dražili. Dolžina ciklusa je bila 100 s. Raz- deljen je bil v dve fazi, v prvi je imel preiskovanec odprte oči (faza odprtih oči), v drugi pa zaprte oči (faza zaprtih oči). Fa- za odprtih oči je trajala 70 s, zaprtih pa 30 s. Ves čas ciklusa smo merili v m ACM, v m ACP, SAT, SF in Et–CO 2 . Fazo odprtih oči smo razdelili na podcikluse, ki so trajali po 700 ms. Vsak podciklus je imel še dve fazi: v prvi se je prikazovala šahovni- ca (faza šahovnice) in je trajala 200 ms; v drugi se je prikazo- val enostavni dražljaj enake povprečne svetilnosti kot šahov- nica. Ta faza je trajala 500 ms. VEP smo snemali v fazi šahovni- ce. Cikluse smo pri vsakem kontrastu petkrat ponovili. Multimodalni zapis so sestavljali naslednji signali: v m ACM, v m ACP, SAT, SF in Et–CO 2 (sl. 1). Shranili smo ga na računalnik in naknadno obdelali z računalniškim programom TCD8. Ta namreč omogoča oceno povprečne amplitude signalov na mul- timodalnem zapisu z metodo povprečnega integrala. Tako smo določili povprečne integrale za v m ACM, v m ACP, SAT, SF in Et– CO 2 za obdobje pred draženjem (osnovne razmere) in za vsa- ko fazo odprtih oči pri 1-, 10- in 100-odstotnem vidnem kontra- stu ter za vsakega posebej izračunali pet povprečnih amplitud. Nato smo izračunali povpreček petih meritev za v m ACM, v m ACP, SAT, SF in Et–CO 2 faze odprtih oči 1-, 10- in 100-odstotnega vi- dnega kontrasta. Dobili smo v m ACM, v m ACP, SAT, SF in Et–CO 2 1-, 10- in 100- odstotnega vidnega kontrasta. Na računalniškem disku smo jih shranili v obliki povprečenj 100 VEP, ki smo jih naknadno analizirali. Najprej smo sešteli vsa povprečenja, ki smo jih izmerili pri določenem vidnem kontrastu. Tako smo dobili VEP, ki je vseboval do 500 povprečenj. S podprogramom smo določili povprečno absolutno amplitudo signala VEP. Po- vprečno absolutno amplitudo za VEP 1-, 10- in 100- odstotnega vidnega kontrasta smo izračunali v intervalu od 50 do 200 ms. Za statično analizo smo uporabili računalniški program SPSS. Z analizo variance za ponavljajoče se meritve (ANOVA) smo analizirali razlike med več kot dvema skupinama odvisnih spre- menljivk. S parnim t-testom smo analizirali razlike med dvema skupinama odvisnih spremenljivk. S Studentovim t-testom smo analizirali razlike med dvema skupinama neodvisnih spremen- ljivk. Z linearno regresijsko metodo smo analizirali povezavo med dvema spremenljivkama. Razlike naklonov regresijskih premic, ki smo jih izračunali z linearno regresijo, smo analizi- rali s prirejenim t-testom (12). 85 Rezultati Povprečno trajanje migrene je bilo 14 ± 9,2 leta. Povprečno so imeli 2,8 ± 1,2 (od 1 do 5) napadov na mesec. Povprečno število dni, ki so jih bolniki navajali od zadnjega napada, je bilo 4,7 ± 2,9 dneva (od 1 do 8) dni. Osem (26%) preiskovan- cev je navajalo glavobol izključno po polovici glave z izme- njavanjem, 16 (53%) glavobol po polovici glave s sekudarno generalizacijo, 6 (20%) pa primarno generaliziran glavobol. Vsi preiskovanci so glavobol označili kot utripajoč ali kljuva- joč, navajali so tudi preobčutljivost za svetlobo med migren- skim napadom. Štirje preiskovanci (13%) so dodatno navajali preobčutljivost za svetlobo v času brez migrenskega napada, 26 (87%) pa preobčutljivost za zvok med migrenskim napa- dom. Vsem je bilo med napadom slabo, 22 (73%) jih je tudi bruhalo. Noben bolnik z migreno se še ni profilaktično zdra- vil. 18 (60%) bolnikov je zdravilo migrenski napad z enostav- nimi analgetiki (NSAID), 11 (37%) pa s triptani, en bolnik (3%) pa ni jemal zdravil. V času brez migrenskih napadov nihče ni imel pomembnih težav. Vsi bolniki, ki so imeli migreno z avro, so navajali vidno avro. Na sliki 1 prikazujemo tipični multimodalni zapis v m ACM, v m ACP, SAT, Et–CO 2 in SF bolnika z migreno 20 let starega in zdravega, 24 let starega preiskovanca. Na multimodalnem za- pisu bolnika z migreno so pri vsakem vidnem kontrastu večji kot pri zdravem preiskovancu. Izvidi v m ACM, SAT, SF in Et– CO 2 tako pri zdravem preiskovancu kot pri bolniku z migre- no ne kažejo odzivov na vidni kontrast. VEOP pri bolniku z migreno so prav tako kot pri zdravih preiskovancih največji ob 100-odstotnem, manjši ob 10-odstotnem in najmanjši ob 1-odstotnem vidnem kontrastu. Bolnike z migreno v času brez migrenskega napada smo raz- delili v dve podskupini, in sicer v skupino bolnikov z migre- no brez avre in z avro. Analizirali smo razlike VEOP ob 1-, 10- in 100-odstotnem vidnem kontrastu med bolniki z migreno brez avre in avro ter zdravimi preiskovanci. Na sliki 2 prikazu- jemo diagram, ki kaže spreminjanje VEOP vzdolž posameznih meritev pri različnih vidnih kontrastih za skupino zdravih pre- iskovancev, bolnikov z migreno brez avre in z migreno z avro. Sl. 1. Multimodalni zapis v m ACM, v m ACP, SAT, Et–CO 2 in SF bolnika z migreno, starega 20 let, in zdravega preiskovanca, starega 24 let, pri treh različnih kontrastih. v m ACM – hitrost krvi v srednji možganski arteriji, v m ACP – hitrost krvi v zad- nji možganski arteriji, SAT – srednji arterijski tlak, SF – srčna frekvenca, Et–CO 2 – koncentracija ogljikovega dioksida v iz- dihanem zraku na koncu izdiha. Figure 1. Multi-modal recording of the patient with migraine aged 20 and healthy subject aged 24 using three different contrasts. Measured were blood flow velocity (BFV) in middle cerebral artery (MCA), blood flow velocity in posterior cere- bral artery (PCA), mean arterial pressure, heart rate and end-tidal (Et-CO 2 ). Sl. 2. Povprečne vrednosti vidnih evociranih možganskih od- govorov krvnega pretoka (VEOP) in standardne deviacije pri 1-, 10- in 100-odstotnem vidnem kontrastu zdravih preisko- vancev in migrenskih bolnikov brez avre (MbA) ter z avro (MzA). Figure 2. Mean values for VEFR (Visually Evoked Blood Flow Response) and standard deviations by 1,10 and 100% visual contrast in healthy subjects and migraine patients with aura (MWA) and without it (MWOA). Rezultati ANOVA za ponavljajoče se meritve VEOP med zdra- vimi preiskovanci in bolniki z migreno kažejo, da so razlike med VEOP ne glede na skupino med posameznimi meritva- mi pri različnih vidnih kontrastih statistično pomembne (p < 0,01), kar pomeni, da se v obeh skupinah pomembno razliku- jejo vzdolž meritev in da je razlika med skupinama ne glede na meritev pomembna (p < 0,01). To kaže na pomembno raz- liko med skupinami. Studentov t-test je pokazal, da so VEOP pri bolnikih z migreno brez avre v času brez migrenskih na- padov statistično značilno večji za 31% ob 1-odstotnem (p = 0,035), za 32% ob 10-odstotnem (p = 0,01) in za 48% ob 100- odstotnem vidnem kontrastu (p < 0,01) kot pri zdravih pre- iskovancih. Ugotovili smo tudi, da so VEOP bolnikov z migre- no z avro v času brez migrenskih napadov statistično značil- no večji za 47% ob 1-odstotnem (p = 0,035), za 47% ob 10- odstotnem (p = 0,01) in ob 100-odstotnem vidnem kontrastu za 53% (p < 0,01) kot pri zdravih preiskovancih. S Studento- vim t-testom smo analizirali razlike VEOP med bolniki z mi- greno brez avre in z avro. Ugotovili smo, da se VEOP bolni- kov z migreno z avro statistično pomembno ne razlikujejo pri 1-odstotnem (p = 0,61), pri 10-odstotnem (p = 0,47) in pri 100-odstotnem vidnem kontrastu (p = 0,65). Rezultati metode ANOVA za ponavljajoče se meritve VEP med zdravimi preiskovanci in bolniki z migreno v času brez mi- grenskega napada (sl. 3) kažejo, da so razlike med VEP ne glede na skupino med posameznimi meritvami pri različnih vidnih kontrastih statistično pomembne (p < 0,01), kar pome- ZALETEL M. ANALIZA ŽIVČNO-ŽILNE SKLOPITVE PRI BOLNIKIH Z MIGRENO 86 ZDRAV VESTN 2005; 74 ni, da se v obeh skupinah pomembno razlikujejo vzdolž me- ritev in da razlika med skupinama ne glede na meritev ni po- membna (p < 0,21), kar kaže, da razlik med skupinama sploh ni. Posebej smo analizirali razlike v VEP med zdravimi preisko- vanci in bolniki z migreno z avro. Na sliki 3 vidimo, da so pri MzA večji kot pri zdravih preiskovancih. Rezultati ANOVA za ponavljajoče se meritve VEP med zdravimi preiskovanci in bolniki z migreno z avro kažejo, da je razlika v VEP med sku- pinami ne glede na meritev mejno nepomembna (p < 0,07), kar kaže, da lahko obstaja pomembna razlika med skupina- ma. Z nadaljnjimi analizami smo ugotovili, da se vrednosti pri bolnikih z migreno z avro statistično ne razlikujejo od tistih pri zdravih preiskovancih ob 1-odstotnem vidnem kontrastu (p = 0,45). VEP bolnikov z migreno z avro so bili ob 10-odstot- nem vidnem kontrastu za 29% večji kot pri zdravih preisko- vancih (p = 0,03), ob 100-odstotnem vidnem kontrastu pa 21% (p = 0,07). Z linearno regresijo smo analizirali povezanost med VEOP in VEP (sl. 4). Ugotovili smo, da sta spremenljivki medsebojno statistično pomembno povezani (r = 0,63; p < 0,01). Z linear- no regresijo smo izračunali naklon regresijske premice za bol- nike z migreno brez avre, ki je znašal 0,76 (SE = 0,15), in za bolnike z migreno z avro, ki je bil 0,77 (SE = 0,14). Razlika med naklonoma ni bila statistično značilna (p = 0,96). Nato smo analizirali naklon vseh bolnikov z migreno, ki je znašal 0,88 (SE = 0,08). Primerjal sem ga z naklonom regresijske pre- mice zdravih preiskovancev, ki je bil 0,55 (SE = 0,07). Naklon regresijske premice bolnikov z migreno je bil statistično po- membno večji kot pri zdravih preiskovancih (p = 0,04). Razpravljanje V raziskavi smo skušali ugotoviti, ali je pri bolnikih, ki imajo pogoste migrenske napade, živčno-žilna povezava v času brez migrenskega napada spremenjena. V ta namen smo bolnikom z migreno sočasno merili VEOP in VEP. Dosedanje študije namreč kažejo, da sta regionalni možganski krvni pretok in živčna aktivnost lahko spremenjena v času brez migrenskega napada. Pri bolnikih z migreno smo ugotovili, da so razlike med VEOP ob 1-, 10-, 100-odstotnem vidnem kontrastu pomemb- ne. Dobljeni rezultat podpira tiste pri zdravih preiskovancih. Sprememba VEOP pri spremembi vidnega kontrasta od 1% do 10% je bila za 2,24-krat večja kot sprememba VEOP pri vidnem kontrastu od 10% do 100%. Tudi ta rezultat je primer- ljiv s spremembo VEOP pri zdravih preiskovancih. Pri vseh vidnih kontrastih so bili VEOP večji kot pri zdravih preisko- vancih. Rezultati kažejo, da so regionalni možganski krvni pretok pri določenem vidnem kontrastu pri bolnikih z mi- greno večji kot pri zdravih preiskovancih in so v skladu z rezultati dotedanjih študij, ki so proučevale VEOP pri bolni- kih z migreno v času brez migrenskega napada (2). Že uvo- doma smo navedli, da raziskave, ki so proučevale živčno aktivnost pri bolnikih z migreno z VEP, niso jasno pokazale, ali je živčna aktivnost v času brez napada spremenjena. Tako kot pri zdravih preiskovancih smo tudi pri bolnikih z migre- no ugotovili, da vidni kontrast vpliva na amplitudo VEP. Naj- večje VEP smo izmerili ob 100- in najmanjše VEP ob 1-odstot- nem vidnem kontrastu. Analiza razlik med VEP pri bolnikih z migreno in zdravih preiskovancih je pokazala, da med skupi- nama ni razlike, kar kaže, da živčna aktivnost pri bolnikih z migreno ni spremenjena. Ugotovitev je v skladu z nekaterimi študijami VEP (7, 8). Vzdražnost vidne skorje pri bolnikih z migreno v času brez migrenskega napada so proučevali tudi s transkortikalnim magnetnim draženjem (TMS). Nekatere raziskave so ugotovile zmanjšano vzdražnost vidne skorje (13). Druge študije, ki so uporabljale isto metodo, pa poveča- Sl. 3. Povprečne vrednosti vidnih evociranih potencialov (VEP) in standardne deviacije pri 1-, 10- in 100-odstotnem vidnem kontrastu zdravih preiskovancev in migrenskih bolnikov brez avre (MbA) ter z avro (MzA). Figure 3. Mean values for VEP and standard deviations by 1, 10 and 100% visual contrast in healthy subjects and mig- raine patients with aura (MWA) and without it (MWOA). Sl. 4. Diagram razsipanja med vidnimi evociranimi potenci- ali (VEP) in vidnimi evociranimi možganskimi odgovorov krv- nega pretoka (VEOP) pri zdravih preiskovancih in migren- skih bolnikih. Povezava med VEP in VEOP je tako pri zdravih preiskovancih (r = 0,66; p < 0,01) kot pri bolnih z migreno (r = 0,63; p < 0,01) statistično pomembna. Naklon regresijske premice je bil pri bolnikih z migreno (b = 0,88) pomembno večji kot pri zdravih preiskovacih (b = 0,55) (p = 0,04). Figure 4. Diagram showing a relationship between VEP and VEFR in healthy subjects and migraine patients. Relationship between VEP and VEFR is both in healthy persons (r = 0.66; p < 0.01) and migraine patients (r = 0.63; p < 0.01) statisti- cally significant. Regression slope proved significantly greater in patients with migraine (b = 0.88) then in healthy subjects (b = 0.55) (p = 0.04). 87 no vzdražnost vidne skorje (14). Razlike naj bi bile posledica različnih eksperimentalnih pogojev in nezanesljivosti pojav- ljanja fosfenov (13). S TMS so še ugotovili, da ni razlik v vzdražnosti vidne skorje med bolniki z migreno brez avre in z avro, oziroma je vzdražnost vidne skorje pri obeh oblikah povečana (15). Naši rezultati pri podskupinah bolnikov z migreno brez avre in z migreno z avro so pokazali, da je živčna aktivnost lahko povečana pri bolnikih z migreno z avro, ne pa pri bolnikih z migreno brez avre. Sočasno pa nismo ugotovili razlike v VEOP med bolniki z migreno brez avre in z migreno z avro. Zanimive so tudi raziskave, ki proučujejo habituacijo VEP pri bolnikih z migreno v času brez napadov. Večina študij je ugo- tovila, da je habituacija VEP zmanjšana (16). Ta pojav so razla- gali s prekortikalno motenim procesiranjem vidnih informa- cij (17) in intrakortikalnim motenim procesiranjem vidnih in- formacij (18). Vzdražnost vidne skorje bi lahko bila povečana zaradi zmanjšanja prekortikalnega ali intrakortikalnega zavi- ranja. Naši rezultati ne podpirajo teh rezultatov, saj se ampli- tuda VEP ne razlikuje od tiste pri zdravih preiskovancih. Raz- iskave so tudi pokazale, da se habituacija normalizira pred novim napadom (19). Možno je, da je imela večina bolnikov z migreno v naši študiji že normalizirano habituacijo. Kljub te- mu bi lahko bila habituacija zmanjšana le pri bolnikih z mi- greno z avro, vendar dosedanje študije VEP niso ugotovile razlike med bolniki z migreno brez avre in z migreno z avro (20). Prav tako kot pri zdravih smo tudi pri bolnikih z migreno ugo- tovili, da sta VEP in VEOP medsebojno povezana. To je le po- trdilo že dobljene rezultate pri zdravih preiskovancih. Moč povezave je bila približno enaka kot pri zdravih preiskovan- cih. Izračunali smo naklon regresijskih premic pri bolnikih z migreno brez avre in z migreno z avro. Ugotovili smo, da med njima ni razlik. Torej živčno-žilna sklopitev med obema pod- skupinama ne kaže razlik. Ugotovili smo tudi, da je naklon regresijske premice pri bolnikih z migreno za 60% višji od naklona regresijske premice pri zdravih preiskovancih. Torej je živčno-žilna sklopitev pri bolnikih z migreno v času brez migrenskega napada aktivnejša kot pri zdravih preiskovan- cih. To potrjuje študija, v kateri so ugotovili, da je lahko okre- pitev sistema pri bolnikih z migreno povečana (21). Doslej še nihče ni ugotovil, ali je živčno-žilna sklopitev pri bolnikih z migreno v času brez napadov aktivnejša kot pri zdravih preiskovancih. Raziskava s PET je pokazala, da ima bolnik z migreno med napadom povečan področni možgan- ski krvni pretok v vidni skorji (22). Tudi študije s fMR kažejo na povečan področni možganski krvni pretok med migren- skim napadom (23). S SPECT so ugotovili, da se področni mo- žganski krvni pretok v vidni skorji med napadom zmanjša (24). Pri nekaterih bolnikih z migreno so s SPECT zabeležili tudi hiperemijo (25). Rezultati torej niso enotni. Podatki o mo- žganski hipoperfuziji med migrenskim napadom pa so v skla- du s hipotezo o razširjajoči se depresiji možganske skorje (CSD). Po tej hipotezi naj bi motnjo električne aktivnosti mo- žganske skorje spremljal spremenjen področni možganski krvni pretok (26). V depolarizacijski fazi CSD naj bi bil pod- ročni možganski krvni pretok povečan, med depresijo pa zni- žan. Tudi študija s fMR kaže, da je vsaj v začetni fazi migren- skega napada področni možganski krvni pretok povečan (27). Kljub temu temeljne raziskave pri živalih kažejo, da CSD spr- va povzroči oligemijo in šele nato hiperemijo (28). Iz navede- nih študij bi lahko povzeli, da ugotavljajo motnjo področni možganski krvni pretok med migrenskim napadom. Izsledki naše študije govorijo v prid rezultatov drugih, ki ugotavljajo hiperemijo med napadom. Povečan področni možganski krv- ni pretok oziroma možganska hiperemija bi lahko bila posle- dica hiperaktivne živčno-žilne sklopitve. Znana so klinična sta- nja, kot je meningitis, ki jih spremlja možganska hiperemija. Klinični znaki pri teh stanjih so podobni kot pri migrenskem napadu, to so hud glavobol, slabost, bruhanje, preobčutljivost za svetlobo in zvok. Možno je, da je spremenjena živčno-žilna sklopitev povezana s spremenjenim delovanjem nekaterih nevrotransmitorjev, kot je serotonin, ki učinkuje tudi na možganske žile, hkrati pa spreminja živčno aktivnost (29, 30). Znano je, da migreno po- vezujejo s spremenjenim delovanjem monoaminergičnega si- stema (1). Tudi triptani, ki so učinkoviti v zdravljenju migren- skega napada, so agonisti na serotoninskih 5–HT 1D in 5–HT 1B receptorjih in povzročijo vazokonstrikcijo možganskih arte- rij (31). Poleg tega zmanjšujejo nevronsko vzdražnost (32). Torej lahko zmanjšajo možgansko hiperemijo in vplivajo na živčno-žilno sklopitev med migrenskim napadom. Zaključki Na osnovi dobljenih rezultatov in analiz lahko zaključimo, da lahko s sočasnim snemanjem signala TCD in VEP analiziramo živčno-žilno sklopitev pri zdravih ljudeh in pri bolnikih z mi- greno. Pri slednjih je živčno-žilna sklopitev aktivnejša v pri- merjavi z zdravimi preiskovanci, kar je lahko posledica spre- menjenega delovanja monoaminergičnega sistema. Zahvala Zahvaljujem se mentorjema prof. dr. Tomažu Pogačniku, dr. med., in prof. dr. Martinu Štruclu, dr. med., za spodbudo pri raziskavi in nese- bično pomoč pri reševanju problemov med raziskavo. Prav tako se zahvaljujem za sodelovanje pri meritvah delavcem Kliničnega inšti- tuta za nevrofiziologijo. Literatura 1. Hargreaves RJ, Shepheard SL. Pathophysiology of migraine – new insights. Can J Neurol Sci 1999; 26 Suppl 3: S12–9. 2. Thie A, Fuhlendorf A, Spitzer K, Kunze K. Transcranial Doppler evaluation of common and classic migraine. Part I. Ultrasonic features during the headache – free period. Headache 1990; 30: 201–8. 3. Backer M, Sander D, Hammes MG, Funke D, Deppe M, Conrad B, Tolle TR. Altered cerebrovascular response pattern in interictal migraine during vi- sual stimulation. Cephalalgia 2000; 21: 611–6. 4. Baezner H, Steinke W, Daffertshofer M, Hennerici M. Vasoneuronal coupling in migraineurs after subcutaneous sumatriptan: a TCD study. J Neurol Sci 1999; 167: 50–5. 5. Shibata K, Osawa M, Iwata M. Simultaneous recording of pattern reversal electroretinograms and visual evoked potentials in migraine. Cephalalgia 1997; 17: 742–7. 6. Shibata K, Osawa M, Iwata M. Pattern reversal visual evoked potentials in migraine with aura and migraine aura without headache. Cephalalgia 1998; 18: 319–23. 7. Yilmaz M, Bayazit YA, Erbagci I, Pence S. Visual evoked potential changes in migraine. Influence of migraine attack and aura. J Neurol Sci 2001; 184: 139–4. 8. Yucesan C, Sener O, Mutluer N. Influence of disease duration on visual evoked potentials in migraineurs. Headache 2000; 40: 384–8. 9. Zaletel M, Strucl M, Rodi Z, Zvan B. The relationship between visually evo- ked cerebral blood flow velocity responses and visual-evoked potentials. Neuroimage 2004; 22: 1784–9. 10. Olesen J, Goadsby P, Steiner T. The international classification of headache disorders: 2nd edition. Lancet Neurol 2003; 2: 720. 11. Harding GF, Odom JV, Spileers W, Spekreijse H. Standard for visual evoked potentials 1995. The International Society for Clinical Electrophysiology of Vision. Vision Res 1996; 36: 3567–72. 12. Glantz SA. Primer of applied regression and analysis of variance. New York: Mcgraw-Hill; 1998. p 28. 13. Fumal A, Bohotin V, Vandenheede M, Schoenen J. Transcranial magnetic stimulation in migraine: a review of facts and controversies. Acta Neurol Belg 2003; 103: 144–54. 14. Battelli L, Black KR, Wray SH. Transcranial magnetic stimulation of visual area V5 in migraine. Neurology 2002; 58: 1066–9. 15. Mulleners WM, Chronicle EP, Palmer JE, Koehler PJ, Vredeveld JW. Visual cortex excitability in migraine with and without aura. Headache 2001; 41: 565–72. 16. Ambrosini A, de Noordhout AM, Sandor PS, Schoenen J. Electrophysiologi- cal studies in migraine: a comprehensive review of their interest and limita- tions. Cephalalgia 2003; 23 Suppl 1: 13–31. ZALETEL M. ANALIZA ŽIVČNO-ŽILNE SKLOPITVE PRI BOLNIKIH Z MIGRENO 88 ZDRAV VESTN 2005; 74 17. Oelkers R, Grosser K, Lang E, Geisslinger G, Kobal G, Brune K, Lotsch J. Electrophysiological studies in migraine: a comprehensive review of their interest and limitations. Cephalalgia 2003; 23 Suppl 1: 13–31. 18. Shepherd AJ. Increased visual after-effects following pattern adaptation in migraine: a lack of intracortical excitation? Brain 2001; 124: 2310–8. 19. Judit A, Sandor PS, Schoenen J. Habituation of visual and intensity depen- dence of auditory evoked cortical potentials tends to normalize just before and during the migraine attack. Cephalalgia 2000; 20: 714–9. 20. Oelkers R, Grosser K, Lang E, Geisslinger G, Kobal G, Brune K, Lotsch J. Visual evoked potentials in migraine patients: alterations depend on pat- tern spatial frequency. Brain 1999; 122: 1147–55. 21. Rosengarten B, Sperner J, Gorgen-Pauly U, Kaps M. Cerebrovascular reacti- vity in adolescents with migraine and tension-type headache during head- ache-free interval and attack. Headache 2003; 43: 458–63. 22. Weiller C, May A, Limmroth V, Juptner M, Kaube H, Schayck RV, Coenen HH, Diener HC. Brain stem activation in spontaneous human migraine at- tacks. Nat Med 1995; 1: 658–60. 23. Masuzaki M, Utsunomiya H, Yasumoto S, Mitsudome A. A case of hemiple- gic migraine in childhood: transient unilateral hyperperfusion revealed by perfusion MR imaging and MR angiography. AJNR Am J Neuroradiol 2001; 22: 1795–7. 24. De Benedittis G, Ferrari Da Passano C, Granata G, Lorenzetti A. CBF chan- ges during headache-free periods and spontaneous/induced attacks in mi- graine with and without aura: a TCD and SPECT comparison study. J Neuro- surg Sci 1999; 43: 141–6. 25. Soriani S, Feggi L, Battistella PA, Arnaldi C, De Carlo L, Stipa S. Interictal and ictal phase study with Tc 99m HMPAO brain SPECT in juvenile migraine with aura. Headache 1997; 37: 31–6. 26. Spierings EL. Pathogenesis of the migraine attack. Clin J Pain 2003; 19: 255– 62. 27. Cao Y, Aurora SK, Nagesh V, Patel SC, Welch KM. Functional MRI–BOLD of brainstem structures during visually triggered migraine. Neurology 2002; 59: 72–8. 28. Tomita Y, Tomita M, Schiszler I, Amano T, Tanahashi N, Kobari M, Takeda H, Ohtomo M, Fukuuchi Y. Repetitive concentric wave-ring spread of olig- emia/hyperemia in the sensorimotor cortex accompanying K(+)-induced spreading depression in rats and cats. Neurosci Lett 2002; 322: 157–60. 29. Neuman RS, Zebrowska G. Serotonin (5–HT2) receptor mediated enhance- ment of cortical unit activity. Can J Physiol Pharmacol 1992; 70: 1604–9. 30. Holschneider DP, Scremin OU, Huynh L, Chen K, Seif I, Shih JC. Regional cerebral cortical activation in monoamine oxidase A–deficient mice: diffe- rential effects of chronic versus acute elevations in serotonin and norepi- nephrine. Neuroscience 2000; 101: 869–77. 31. Tepper SJ, Rapoport AM, Sheftell FD. Mechanisms of action of the 5–HT1B/ 1D receptor agonists. Arch Neurol 2002; 59: 1084–8. 32. Goadsby PJ, Hoskin KL, Knight YE. Substance P blockade with the potent and centrally acting antagonist GR205171 does not effect central trigemi- nal activity with superior sagittal sinus stimulation. Neuroscience 1998; 86: 337–43.