Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 26 Uvod Analiza ujemanja citoloških in histopatoloških izvi- dov je ena izmed glavnih metod za zagotavljanje in nadzor kakovosti v citoloških laboratorijih. Pripo- ročajo jo tudi Evropske smernice za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka materničnega vratu (RMV) (1, 2). Ujemanje citoloških in histopatoloških izvidov: slovenski rezultati Vivijana Snoj 1 , Urška Ivanuš 2 , Ana Pogačnik 2 , Maja Primic Žakelj 2 1 SB Izola, Oddelek za patologijo in citologijo, Polje 40, Izola 2 Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Ozadje: Analiza ujemanje citoloških in histopatoloških izvidov je ena izmed glavnih metod za za- gotavljanje in nadzor kakovosti v citoloških laboratorijih. Priporočajo jo tudi Evropske smernice za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka materničnega vratu. Metode: Iz podatkov Registra ZORA smo izračunali v odstotek ujemanja citoloških izvidov s histopa- tološkimi za Slovenijo in po posamezne citološke laboratorije. V študijo smo vključili vse ženske (ne glede na starost ženske in razlog odvzema BMV), ki so imele v registru ZORA izvid BMV z datumom odvzema v letu 2013 (1. 1. 2013−31. 12. 2013) in v obdobju do enega leta po tem BMV v Registru ZORA zabeležen histopatološki izvid. Če je imela ženska v letu 2013 več BMV, smo izbrali BMV z najhujšimi spremembami. Če je imela ženska v obdobju do enega leta po izbranem BMV več histo- patoloških izvidov, smo upoštevali tistega z najhujšimi spremembami. Rezultati: V letu 2013 je 211.866 žensk imelo vsaj en izvid BMV v registru ZORA, od tega jih je 5,5 % imelo vsaj en izvid patološki (razpon med laboratoriji 2,9−8,3 %). Zaradi BMV VS je bilo na kolposko- pijo napotenih 1,2 % žensk (razpon med laboratoriji 0,4−3,2 %). V enem letu po izvidu BMV je imelo poseg 3,0 % žensk. Najpogosteje so poseg imele ženske z BMV VS (77,6 % vseh žensk z BMV VS, razpon med laboratoriji 61,1−86,1 %), redkeje ženske z BMV NS (23,1 % vseh žensk z BMV NS, razpon med laboratoriji 8,6−38,5 %) in najredkeje ženske z negativnim BMV (1,1 % vseh žensk z negativnim BMV, razpon med laboratoriji 0,6−3,2 %). CIN 2+ so odkrili pri 17,1 % vseh žensk s patološkim BMV (razpon med laboratoriji 9,1−26,8 %), najpogosteje pri ženskah z BMV VS (49,5 % vseh žensk z BMV VS, razpon med laboratoriji 24,6−67,2 %), redkeje pri ženskah z BMV NS (7,7 % vseh žensk z BMV NS, razpon med laboratoriji od 2,9−14,1 %). Pozitivna napovedna vrednost parov (BMV VS/CIN 2+) je bila 63,8 % (razpon med laboratoriji 34,4−78,0 %), pri (BMV NS/CIN 2+) pa 33,5 % (razpon med laboratoriji 20,4−38,1 %). Delež neujemajočih parov BMV VS in CIN 2+ je bil 24,6 % (razpon med laboratoriji 19,7−31,4 %). Stopnja napačno negativnih BMV pri ženskah s CIN 2+ je bila 7,1 % (razpon med laboratoriji 3,1−13,1 %). Razprava: Slovenski rezultati ujemanja med citološkimi in histopatološkimi izvidi so primerljivi s tujimi, kot drugod po svetu pa se med laboratoriji nakazujejo razlike v ocenjevanju BMV. Za zago- tavljanje ustrezne obravnave žensk je smiselno ponovno oceniti citološki in histopatološki vzorec takoj, ko se ugotovi, da se izvida ne ujemata. Pri tem so lahko v pomoč klinično-patološke konferen- ce, na katerih se ginekolog, citopatolog in histopatolog posvetujejo o nadaljnji obravnavi ženske z neujemajočimi izvidi. Za nadzor kakovosti in primerljivosti dela v slovenskih citoloških laboratorijih je smiselno redno analizirati ujemanje citoloških in histopatoloških izvidov. Z dodatnimi kazalniki lahko nekoliko razjasnimo razloge za neujemanje, kljub temu pa je priporočljiv ponovni pregled neujemajočih parov, saj je le ta najbolj informativen. Zakaj preverjamo ujemanje med citološkimi in histopatološkimi izvidi Ujemanje med citološkimi in histopatološkimi izvi- di preverjamo iz dveh razlogov (1−3): • Da zagotovimo pravočasno in ustrezno obravnavo pacientke z neujemajočimi izvidi: Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 27 takojšnji ponovni pregled brisa materničnega vratu (BMV) in tkivnega vzorca lahko razreši, za- kaj se izvida ne ujemata. Razrešijo se napake pri ocenjevanju BMV ali tkivnega vzorca, po drugi strani pa je potrditev neujemanja tudi po ponov- nem pregledu obeh vzorcev lahko signal gineko- logu, da ponovi kolposkopijo (še posebej pri pa- tološkem izvidu BMV visoke stopnje (BMV VS) ob negativnem histopatološkem izvidu). V Sloveniji neujemanja zaznajo praviloma v laboratorijih, ker na napotnici dobijo tudi predhodno citolo- ško diagnozo. Če neujemanje zazna ginekolog je priporočljivo, da pokliče v citološki ali histopato- loški laboratorij in razloge razišče. Podatke o po- novnem pregledu hranijo laboratoriji. • Da nadziramo in spodbujamo izboljševanje kakovosti dela v laboratorijih (tako citoloških kot histopatoloških): z retrospektivnimi študi- jami ujemanja histopatoloških in citoloških di- agnoz ter ponovnim pregledom neujemajočih preparatov. Rezultati tovrstnih analiz služijo predvsem kot povratna informacija laboratori- jem o kakovosti njihovega dela in lahko iden- tificirajo tista področja, kjer je smiselno doda- tno izobraževanje ali dodatni notranji nadzor kakovosti dela v laboratoriju. Smiselno je, da v laboratoriju ponovno pregledajo neujemajoče preparate BMV in tkivnih vzorcev, pri tem je vsaj občasno dobro, da so v ponovni pregled vklju- čeni tudi zunanji ocenjevalci. Želimo si namreč, da bi bile ženske, ki se udeležujejo presejalnega programa, deležne enako kakovostne obrav- nave ne glede na to, v katerem citološkem la- boratoriju so pregledali njihov BMV. Z drugimi besedami to pomeni, da ima ženska z enako citološko diagnozo enako tveganje CIN 2+ (oz. ga nima), ne glede na to, v katerem citološkem laboratoriju so postavili to citološko diagnozo. Razlogi za neujemanje citoloških in histopato- loških izvidov Razlogi za napačne izvide BMV in tkiva za histo- patološko preiskavo so različni in jih delimo v dve glavni skupini: napake pri vzorčenju (odvzemu BMV med ginekološkim pregledom ali odvzemu tkivnega vzorca med kolposkopijo) in napake pri ocenjevanju (precenjena ali podcenjena ocena BMV ali tkivnega vzorca). Tuje študije kažejo, da je najbolj pogost razlog za neujemanje citološkega in histopatološkega izvida napaka pri vzorčenju (angl. sampling error). V do sedaj največji študiji ujemanja med citološkimi in histopatološkimi izvidi so ugotovili, da je bila napa- ka pri vzorčenju razlog za 85 % vseh napačno pozi- tivnih izvidov BMV (BMV pozitiven, histopatološki izvid negativen) in za 95 % vseh napačno negativ- nih izvidov BMV (BMV negativen, histopatološki iz- vid pozitiven) (Slika 1). Podobno kažejo tudi druge študije in zdi se, da kljub napredku v tehnologiji BMV (tekočinska citologija, avtomatizirano prese- janje s pomočjo računalniškega programa, triažni test HPV ipd.) delež napačnega vzorčenja BMV ali tkivnega vzorca ostaja približno enak (3, 4). Do na- pake pri vzorčenju lahko pride pri odvzemu BMV (v analizi ujemanja se šteje tak BMV kot napačno negativen) ali pri odvzemu tkivnega vzorca za hi- stopatološki pregled (v analizi ujemanja se šteje tak BMV kot napačno pozitiven). Napaka pri ocenjevanju vzorca (angl. interpre- tation error) je manj pogosta (15 % vseh napačno pozitivnih BMV in 5 % vseh napačno negativnih BMV) in je lahko posledica napačne ocene BMV ali napačne ocene tkivnega vzorca. Histološki izvid pozitiven (npr. CIN 2+) negativen (npr. brez CIN 2+) skupaj Izvid BMV pozitiven (npr. APC-N+) pravilno pozitiven BMV (a) napačno pozitiven BMV (c) vsi pozitivni BMV (a + c) negativen (npr. normalen ali neneoplastične spremembe) napačno negativen BMV (b) pravilno negativen BMV (d) vsi negativni BMV (b + d) skupaj vse pozitivne histologije (a + b) vse negativne histologije (c + d) vse ženske (a + b + c + d) Slika 1. Razvrščanje izvidov BMV glede na histopatološki izvid (zlati standard). Neujemajoči izvidi so na- pačno negativen BMV ali napačno pozitiven BMV. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 28 Kako analiziramo ujemanje med citološkimi in histopatološkimi izvidi Ujemanje med citološkimi in histopatološki izvidi analiziramo na podlagi parnih izvidov BMV in hi- stopatologije (en par izvidov predstavljata izvid BMV in izvid histopatologije pri isti ženski), ki jih glede na ujemanje razdelimo v štiri skupine: pravil- no pozitiven BMV, pravilno negativen BMV, napač- no pozitiven BMV in napačno negativen BMV (Slika 1). V analizo vključimo vse ženske, ki so v določe- nem času po odvzemu BMV imele opravljen poseg za histopatološko verifikacijo lezije. Pri tem je treba poudariti, da pri napačno negativnem ali pozitiv- nem izvidu BMV ne gre nujno za napako v ocenje- vanju, temveč da so za neujemanje pogosteje krive napake pri vzorčenju (prejšnje poglavje). Najbolj pogost kazalnik, ki se uporablja v analizi uje- manja med citološkimi in histopatološkimi izvidi, je »pozitivna napovedna vrednost (PNV) za citolo- ško-histopatološko ujemanje (PNV parov).« PNV parov nam pove, kolikšna je verjetnost, da bo pri ženski z npr. BMV VS, ki je imela poseg za histopato- loško verifikacijo lezije, odkrit npr. CIN 2+. Z drugimi besedami PNV parov pove, kolikšen odstotek BMV VS se ujema s histopatološkim izvidom CIN 2+ (ko- likšen delež žensk s pozitivnim BMV ima dejansko CIN 2+). Kazalnik izračunamo tako, da delimo števi- lo žensk z določeno stopnjo patoloških sprememb v BMV, ki so imele histopatološko potrjeno lezijo (npr. ženske s CIN 2+ po izvidu BMV VS) (števec) s številom vseh žensk z BMV iste stopnje, ki so imele biopsijo (npr. ženske z biopsijo po izvidu BMV VS) (imenovalec). Na Sliki 1 bi to pomenilo (če bi v tabe- lo vnesli le parne izvide žensk z BMV VS, ki so imele poseg za histopatološko verifikacijo) naslednje: PNV parov (BMV VS/CIN 2+) = a / a + c 1 Ta kazalnik je treba interpretirati previdno. Upošte- vati je treba, da so rezultati, ki jih na ta način dobi- mo, odvisni tudi od tega, kako pogosto se različni ginekologi odločajo za biopsije – manj izkušen gi- nekolog ali ginekolog, ki pri enaki citološki diagnozi (npr. APC-N) naredi več biopsij (morda tudi slepe biopsije ali biopsije pri manj izrazitih kolposkopskih spremembah), bo imel več negativnih rezultatov (brez CIN 2+) kot izkušen ginekologa ali ginekolog, ki se odloči za biopsijo le takrat, kadar so spremem- be izrazite in jasne. Prav tako je rezultat odvisen od kakovosti odvzema BMV in biopsije (napaka pri od- vzemu vzorca – na primer negativen izvid biopsije pri BMV VS je najpogosteje povezan z napačnim 1 Polja b in polja c (druge vrstice v tabeli na Sliki 1) v tem primeru nimamo, ker smo v analizo vključili samo ženske s pozitivnim izvidom BMV (BMV VS). mestom odvzema biopsije in ne s kakovostjo oce- njevanja BMV v laboratoriju) in od kakovosti ocene tkivnega vzorca (napaka pri oceni tkivnega vzorca). Zato ta kazalnik ne moremo interpretirati enoznač- no in le na podlagi rezultatov tega kazalnika skle- pati o kakovosti dela v posameznem laboratoriju. Smiselno pa je, da v laboratoriju pregledajo neuje- majoče pare preparatov in pri tem zaprosijo lahko tudi za zunanjega ocenjevalca. Le tako je mogoče z gotovostjo ugotoviti, zakaj se izvida ne ujemata. Z vidika kakovosti dela laboratorija je zaželeno, da je PNV parov različna pri patoloških izvidih BMV nizke stopnje (BMV NS) (ženske naj bi bile v skladu s smernicami naročene na kontrolni pregled čez 6 mesecev) in BMV VS (ženske naj bi bile napotene na takojšnjo kolposkopijo). Pri BMV NS mora biti ta odstotek manjši kot pri BMV VS – če je temu tako, to pomeni, da v laboratoriju najverjetneje dobro ločujejo patološke spremembe VS od sprememb NS. Zaželeno je, da je PNV parov BMV VS/CIN 2+ čim večja (kar pomeni, da na kolposkopijo napo- timo ženske z velikim tveganjem in delamo malo prekomerne diagnostike), vendar ne prevelika. Pri zelo velikih PNV namreč obstaja nevarnost, da v la- boratoriju spremembe VS podcenjujejo in jih ozna- čujejo kot spremembe NS ali celo negativen BMV. Odstopanja vrednosti PNV parov v enem laborato- riju v primerjavi z drugimi so signal, da je treba pre- veriti kakovost dela v tem laboratoriju in primerjati ocenjevanje tega laboratorija z drugimi (3). Evropske smernice priporočajo, da vsak laboratorij skrbno spremlja vse ženske s patološkimi BMV in pri neujemajočih rezultatih razjasni razloge, zakaj se izvidi ne ujemajo. Kot kazalnik kakovosti dela la- boratorija priporočajo PNV za ujemanje med BMV VS in histopatologijo. Pri BMV NS namreč zadostuje citološka potrditev, da je lezija nazadovala in zato kolposkopija (z ali brez posega) v večini primerov niti ni opravljena (1, 2). Zato je PNV parov (BMV NS/ CIN 2+) še bolj podvržena vplivom, ki niso v dome- ni citološkega laboratorija, ki je postavil citološko diagnozo. Tako lahko npr. ginekolog ne upošteva algoritme smernic za obravnavo žensk z BMV, po drugi strani pa je lahko kolposkopist manj izkušen in se ne odloči pravilno, kdaj je potrebna biopsija. Evropske smernice ne dajejo posebnih navodil glede izračuna ujemanja med citološkimi in histo- patološkimi izvidi in PNV parov tudi ni vključena v seznam kazalnikov za spremljanje kakovosti pro- grama. Sta pa v ta seznam vključena sorodna ka- zalnika: • 11. kazalnik: PNV izvida BMV žensk, napote- nih na kolposkopijo (PNV kolpo) (angl. posi- tive predicitive value for referral to colposcopy). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 29 Ta kazalnik pove, kolikšna je verjetnost, da bo pri ženski, ki je napotene na kolposkopijo (za- radi npr. BMV VS), odkrita lezija (npr. CIN 2+). Kazalnik PNV kolpo (BMV VS/CIN 2+) izračuna- mo tako, da delimo število žensk z BMV VS, ki so imele histopatološko potrjen CIN 2+ (števec) s številom žensk z BMV VS, ki so bile napotene na kolposkopijo (imenovalec). Ta kazalnik se od PNV parov razlikuje po tem, da se v imenovalec vključi tudi ženske brez posega (brez histopa- tološkega izvida), ki so bile na kolposkopiji in pri katerih je kolposkopist ocenil, da lezije ni in zato ni opravil biopsije. Ker v Sloveniji po- datka o tem, katera ženska je imela opravljeno kolposkopijo brez biopsije in katera ne, nima- mo, ta kazalnik izračunamo tako, da v izračunu upoštevamo vse ženske z indikacijo za kolpo- skopijo (npr. ženske z izvidom BMV VS), ter pri tem privzamemo, da so vse ženske z indikacijo za kolposkopijo le to tudi imele narejeno – pri tem naredimo napako, ker (sicer redke) ženske ne gredo na kolposkopijo. Tudi tu so lahko pri- sotne napake pri vzorčenju, ki niso povezane s kakovostjo dela laboratorija, ki je ocenil BMV, ki je pripeljal do kolposkopije. • 13. kazalnik: Stopnja detekcije CIN (angl. detec- tion rate by histopatological diagnosis). Ta kazal- nik pove, kolikšna je verjetnost, da bo pri ženski, ki je imela opravljen presejalni test, odkrita lezija (npr. CIN 2+). Stopnjo detekcije CIN izračunamo tako, da delimo število vseh žensk, ki so imele po presejalnem testu odkrit CIN 2+ (števec) s številom vseh žensk, ki so imele opravljen pre- sejalni test (imenovalec). Stopnja detekcije CIN lahko imenujemo tudi pozitivna napovedna vrednost presejalnega testa za CIN 2+. PNV se lahko analizira na različne načine. Če analize metodološko niso usklajene, rezultate med seboj le težko primerjamo. Najpogosteje se analize, ki jih zasledimo v strokovnih revijah, razlikujejo v tem, kateri izvidi BMV in histopatologije so vključeni v analizo. Lahko so na primer vključeni vsi patološki BMV, samo BMV NS, samo BMV VS ali kakorkoli dru- gače; pri histopatologiji je lahko meja za pozitiven izvid CIN1+, CIN2+, CIN3+. Prav tako se razlikujejo definicije BMV VS in BMV NS – visoka stopnja pra- viloma narekuje takojšnjo kolposkopijo, vendar so smernice, kdaj žensko napotiti na takojšnjo kol- poskopijo, v različnih državah različne (še posebej pri izvidih kot so AŽC-N, APC-VS in podobno). Pri primerjavi slovenskih rezultatov s tujimi je treba najprej natančno proučiti metodologijo raziskav in ugotoviti, do katere mere in ali sploh so rezultati primerljivi. Treba je biti pozoren tudi na to (posebej pri PNV za BMV NS) ali je analiza narejena na podla- gi parov (PNV parov) ali na podlagi žensk, napote- nih na kolposkopijo (PNV kolpo). Ker je kazalnik PNV težko enolično interpretirati je priporočljivo, da laboratoriji spremljajo dodatne kazalnike kot so na primer (1−5): • delež patoloških izvidov BMV med vsemi prese- jalnimi izvidi in razmerje med BMV NS in BMV VS (kazalnik 7 v Evropskih smernicah: razporeditev presejanih žensk glede na presejalni izvid), • delež žensk napotenih na kontrolni pregled (BMV NS) in kolposkopijo (BMV VS) glede na presejalni izvid BMV (kazalnik 8 v Evropskih smernicah: stopnja napotitve na ponovno testi- ranje), • delež žensk s kolposkopijo in/ali posegom po presejalnem izvidu BMV (odvzemom tkiva za histopatološko preiskavo) (kazalnik 10 v Evrop- skih smernicah: stopnja napotitve na kolposko- pijo), • PNV kolpo (kazalnik 11 v Evropskih smernicah), • stopnja detekcije CIN 2+ (kazalnik 13 v Evrop- skih smernicah). Pri ujemanju citoloških in histopatoloških izvidov nekateri priporočajo tudi spremljanje naslednjih kazalnikov (izračuni se nanašajo na Sliko 1) (3, 4): • celotno število in delež neujemajočih parov ((c + b) / (a + b + c + d)), • stopnja napačno negativnih BMV pri ženskah z lezijo (b / (a + b) na 100 žensk) (angl. false nega- tive smear rate). Pri analizi histopatoloških parov se je ves čas tre- ba zavedati, da so razlogi za neujemanje različni (prejšnje poglavje) in da je napaka pri vzorčenju pogostejša kot napaka v interpretaciji. Prav tako je treba biti pozoren na razliko v rezultatih, če raču- namo stopnjo napačno negativnih BMV na podlagi podatkov iz rednega programa (prva citološka in histopatološka diagnoza) ali na podlagi podatkov po ponovnem ocenjevanju BMV. V prvem primeru so možni razlogi za napačno negativne BMV tako napaka pri vzorčenju kot napaka pri ocenjevanju, v drugem primeru pa se osredotočimo samo na napako v ocenjevanju: zanima nas, kolikšen delež od neujemajočih parov (negativen BMV, pozitivna histopatologija) je posledica podcenjenega BMV. Ko primerjamo slovenske rezultate s tujimi, je treba vedno preveriti, ali so v izračunu upoštevani izvidi iz rednega programa ali izvidi po ponovnem oce- njevanju. Pri analizi citološko-histopatoloških parov se ne priporoča računanja občutljivosti (Slika 1: a / (a + b)) in specifičnosti (Slika 1: d / (c + d)) BMV, ker je na kolposkopijo napotenih zelo malo žensk z ne- gativnim izvidom BMV in se zato rezultat ne more generalizirati na celotno delo laboratorija. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 30 Metode Iz podatkov Registra ZORA smo pregledali, kako se ujemajo citološki in histopatološki izvidi v Slovenij in v posameznih citoloških laboratorijih. Glavni re- zultat je PNV parov (BMV NS/CIN 2+) in (BMV VS/ CIN 2+) po laboratorijih in skupaj za celo Slovenijo. Dodatno smo analizirali razliko med citološkimi la- boratoriji glede na: • delež patoloških izvidov BMV (število žensk s patološkim izvidom BMV/število žensk z BMV), • delež žensk s posegom (ločeno za BMV NS, VS in negativen izvid), • delež žensk z odkritim CIN 2+ (ločeno za BMV NS, VS in negativen izvid), • delež neujemajočih parov (»BMV VS brez CIN 2+« ali »CIN 2+ brez BMV VS«), • stopnja (angl. rate) negativnih BMV pri ženskah s CIN 2+ rednem programu. V študijo smo vključili vse ženske (ne glede na sta- rost ženske in razlog odvzema BMV), ki so imele v registru ZORA izvid BMV z datumom odvzema v letu 2013 (1. 1. 2013−31. 12. 2013) in v obdobju do enega leta po tem BMV v Registru ZORA zabeležen histopatološki izvid. Če je imela ženska v letu 2013 več BMV, smo izbrali BMV z najhujšimi spremem- bami. Če je imela ženska v obdobju do enega leta po izbranem BMV več histopatoloških izvidov, smo upoštevali tistega z najhujšimi spremembami. Citološke izvide smo razdelili v dve kategoriji, in sicer glede na stopnjo patoloških sprememb in na- daljnjo obravnavo žensk glede na smernice: • »BMV NS« – ženske so napotene na kontrolni pregled čez pol leta: atipične ploščate celice, neopredeljene (APC N), PIL nizke stopnje (PIL NS). • »BMV VS« – ženske so napotene na kolposkopi- jo: atipične ploščate celice, ni mogoče izključiti PIL VS, (APC-VS), PIL visoke stopnje (PIL VS), plo- ščatocelični karcinom (P-CA), atipične žlezne celic, neopredeljene (AŽC-N), atipične žlezne celice, verjetno neoplastične (AŽC-VN), endo- cervikalni adenokarcinom in situ (AIS), adeno- karcinom (A-CA), sumljive celice, neopredelje- ne (SUSP-N), druge maligne celice (MLG-N). Histopatološke izvide smo razdelili v dve kategoriji, in sicer glede na stopnjo patoloških sprememb in nadaljnjo obravnavo žensk glede na smernice (pri- poročeno zdravljenje, če odkrijemo CIN 2 ali več). V kategorijo »CIN 2+« smo šteli ženske s histopato- loško potrjenim CIN 2, CIN 3, CGIN 2/AIS ali RMV. V kategorijo »brez CIN 2+« smo šteli ženske s histopa- topatološkimi izvidi brez CIN ali s CIN 1 ali s CGIN 1. Leta 2013 je v Sloveniji pregledovalo BMV 10 labo- ratorijev v 8 bolnišnicah (SB Izola, BGP Kranj, On- kološki inštitut, UKC Ginekološka klinika, SB Celje, UKC Maribor, SB Murska Sobota, SB Novo Mesto), v zdravstvenem domu Nova Gorica in na Inštitu- tu za patologijo MF v Ljubljani. Laboratorije smo v rezultatih zakrili s črkami A−J. Ker smo v analize vključili najhujši izvid BMV pri posamezni ženski (in ne vseh BMV), skupni seštevek žensk po laborato- rijih (Tabela 2) ni enak skupnemu seštevku žensk v Sloveniji (Tabela 1). Če je namreč imela ženska pre- gledana dva BMV v dveh različnih laboratorijih, je v analizi za Slovenijo šteta le enkrat (najhujši izvid), v analizah po laboratorijih pa je šteta dvakrat (v vsa- kem laboratoriju, ki je pregledal BMV). Rezultati V letu 2013 je 211.866 žensk imelo vsaj en izvid BMV v registru ZORA, od tega jih je 5,5 % (11.551 žensk) imelo patološki izvid, preostale pa so imele negativen izvid (normalen ali neneoplastične spremembe) (Ta- bela 1). Delež žensk s patološkim izvidom se je med laboratoriji razlikoval, največji (8,3 %) je bil v labora- toriju D in najmanjši (2,9 %) v laboratoriju J (Slika 1). Tabela 1. Število vseh žensk z BMV ter število žensk s posegom (histopatološkim izvidom) in histopatolo- ško potrjenim CIN 2+ v obdobju do enega leta po odvzemu BMV. Ženske z BMV v Registru ZORA v letu 2013 Število žensk z BMV (A) Ženske s posegom (histološkim izvidom) v enem letu po BMV (B) Ženske s histološko potrjenim CIN 2+ (C) Število % (B/A) Število % (C/B) % (C/A) Negativen izvid BMV 200.315 2.303 1,1 151 6,6 0,1 Patološki izvid BMV 11.551 4.075 35,3 1.971 48,4 17,1 BMV NS 8.971 2.073 23,1 694 33,5 7,7 BMV VS 2.580 2.002 77,6 1.277 63,8 49,5 SKUPAJ 211.866 6.378 3,0 2.122 33,3 1,0 Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 31 . Slika 2. Delež patoloških izvidov BMV VS in BMV NS po laboratorijih. Slika 3. Delež žensk s patološkim izvidom BMV, ki so imele v enem letu po izvidu poseg ali histopatološko potrjen CIN 2+, po laboratorijih. Od vseh žensk z BMV v letu 2013 (211.866), bi jih bilo zaradi patološkega BMV VS v skladu smernica- mi na kolposkopijo napotenih 2.580 (1,2 %) (Tabela 1). Delež žensk z BMV VS se je med laboratoriji raz- likoval, največji je bil v laboratoriju H (3,2 %) in naj- manjši v laboratoriju J (0,4 %) (Slika 2). Prav tako se je med laboratoriji razlikoval delež BMV VS med pa- tološkimi BMV, največji je bil v laboratoriju H (52,0 %) in najmanjši v laboratoriju J (14,4 %) (Slika 2), slovensko povprečje je bilo v tem obdobju 22,3 % (2.580/11.551) (Tabela 1). Od vseh žensk z BMV v letu 2013, jih je 3,0 % v enem letu po izvidu BMV imelo vsaj en poseg (Tabela 1). Poseg je imelo 35,5 % vseh žensk s patološkim izvi- dom BMV, razpon med laboratoriji je bil od 23,2 % do 51,6 %. CIN 2+ so odkrili pri 17,1 % vseh žensk s patološkim BMV, razpon med laboratoriji je bil od 9,1 % do 26,8 % (Slika 3). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 32 Slika 4. Delež žensk z izvidom BMV VS, ki so imele v enem letu po izvidu poseg ali histopatološko potrjen CIN 2+, po laboratorijih. Slika 5. Delež žensk z izvidom BMV NS, ki so imele v enem letu po izvidu poseg ali histopatološko potrjen CIN 2+, po laboratorijih. Najpogosteje so poseg imele ženske z BMV VS (77,6 % vseh žensk z BMV VS, razpon med laboratoriji od 61,1 % do 86,1 %), ki so imele tudi najpogosteje hi- stopatološko potrjen CIN 2+ (49,5 % vseh žensk z BMV VS, razpon med laboratoriji od 24,6 % do 67,2 %) (Slika 4). Nekoliko redkeje so imele poseg ženske z BMV NS (23,1 % vseh žensk z BMV NS, razpon med labora- toriji od 8,6 % do 38,5 %), pri njih je bil tudi redkeje odkrit CIN 2+ (7,7 % vseh žensk z BMV NS, razpon med laboratoriji od 2,9 % do 14,1 %) (Slika 5). Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 33 Slika 6. Delež žensk z negativnim izvidom BMV (normalen izvid ali neneoplastične spremembe), ki so imele v enem letu po izvidu poseg ali histopatološko potrjen CIN 2+, po laboratorijih. Slika 7. Neujemajoči pari izvidov BMV in histopatologije (% glede na vse pare). Prikazano ločeno za na- pačno negativne pare (»CIN 2+ brez BMV VS« / število vseh parov) in napačno pozitivne pare (število »BMV VS brez CIN 2+« / število vseh parov). Od vseh žensk z negativnim izvidom BMV jih je imelo poseg 1,1 % (Tabela 1), razpon med laborato- riji je znašal od 0,6 % do 3,2 % (Slika 6). Pri ženskah z negativnim izvidom BMV je bil CIN 2+ izjemno re- dek (< 0,1 % vseh žensk z negativnim izvidom BMV, razpon med laboratoriji je znašal od < 0,1 % do 0,2 %). Delež neujemajočih parov med BMV VS in CIN 2+ (BMV VS brez CIN 2+ ali CIN 2+ brez BMV VS) se je med laboratoriji razlikoval in je znašal od 19,7 % do 31,4 %, slovensko povprečje je bilo 24,6 % (Slika 7). V štirih laboratorijih (G, H, I, D) je bilo več parov »BMV VS brez CIN 2+,« v preostalih šestih laborato- rijih pa obratno. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 34 Slika 8. Stopnja napačno negativnih izvidov BMV pri ženskah s CIN 2+ (odstotek žensk s CIN 2+, ki so v enem letu pred diagnozo imele najhujši izvid BMV negativen). Kot negativen BMV je štet normalen izvid in neneoplastične spremembe. Izračun (glede na Sliko 1): Stopnja = b / (b + a). Odstotek žensk, ki so pred diagnozo CIN 2+ imele samo negativen izvid BMV (stopnja napačno ne- gativnih BMV med ženskami s CIN 2+), se je med laboratoriji pomembno razlikoval in je znašal od 3,1 % do 13,1 %, slovensko povprečje je bilo 7,1 % (Slika 8). Povprečna PNV parov BMV VS/CIN 2+ je bila 63,8 % (razpon med laboratoriji od 34,4 % do 78,0 %), pri BMV NS/CIN 2+ pa 33,5 % (razpon med laboratoriji od 20,4 % do 38,1 %) (Tabela 2). Tabela 2. PNV za CIN 2+ pri ženskah s posegom (hi- stopatološkim izvidom) v obdobju do enega leta po BMV glede na izvid BMV (BMV VS in BMV NS), po citoloških laboratorijih, ki so postavili citološko diagnozo BMV. Citološki laboratorij PNV za CIN 2+ (%) pri ženskah s posegom (histološkim izvidom) po izvidu BMV BMV VS BMV NS patološki BMV (skupaj VS in NS) A 71,1 33,0 53,0 B 74,9 36,2 55,9 C 73,5 33,7 50,7 D 59,6 20,4 36,5 E 78,0 38,1 53,7 F 64,9 36,6 50,9 G 38,3 22,2 31,4 H 34,4 22,9 31,2 I 53,7 33,8 48,3 J 73,3 37,1 46,3 SLOVENIJA 63,8 33,5 48,4 Razprava Slovenski rezultati ujemanja med citološkimi in histopatološkimi izvidi so primerljivi s tujimi, kot drugod po svetu pa se med laboratoriji nakazujejo razlike v ocenjevanju BMV. Za ustrezno obravnavo žensk je smiselna ponovna ocena neujemajočih parov (tako BMV kot tkivnih preparatov), takoj ko se ugotovi, da se para ne ujemata. Pri tem so lahko v pomoč klinično-patološke konference, na katerih se ginekolog, citopatolog in histopatolog posvetu- jejo o nadaljnji obravnavi ženske z neujemajočimi izvidi. Za nadzor kakovosti in primerljivosti dela v slovenskih citoloških laboratorijih je smiselno re- dno analizirati ujemanja citoloških in histopatolo- ških izvidov, pri čemer si lahko z dodatnimi kazalni- ki nekoliko razjasnimo razloge za neujemanje, ven- dar ne dokončno. Zato je priporočljivo ponovno pregledati neujemajoče pare, kar je najbolj infor- mativno. V nadaljevanju podrobneje razpravljamo o rezultatih študije, razlikah med slovenskimi labo- ratoriji in primerjamo slovenske rezultate s tujimi. V naši študiji je bila povprečna PNV parov BMV VS/ CIN 2+ 63,8 % (razpon med laboratoriji 34,3−78,0 %) pri parih BMV NS/CIN 2+ pa 33,5 % (razpon med laboratoriji 20,4−38,1 %), kar je primerljivo s podat- ki iz tuje strokovne literature. V programu Britanske Kolumbije sta bili v poročilu za leto 2012 PNV parov za CIN 2+ pri BMV VS 51,5 % in pri BMV NS 23,0 %, v poročilu za leto 2013 pa sta bili PNV parov 53,8 % in 25,0 % (6). Rezultati Islandskega programa so pokazali, da je PNV parov zelo verjetno povezana s Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 35 starostjo žensk (7). Izvidi mlajših žensk (20−39 let) so se bolje ujemali tako pri parih BMV VS/CIN 2+ (68,5 % pri razmazu in 69,4 % pri tekočinski cito- logiji), kot tudi pri parih BMV NS/CIN 2+ (34,1 % in 34,8 %) kot izvidi starejših (40–69) žensk (PNV pri BMV VS 54,8 % in 56,3 %; pri BMV NS pa 16,1 % in 19,0 %). V največji raziskavi, v kateri so raziskovali, kako se ujemajo citološki in histopatološki izvidi, v katero je bilo vključenih 22.439 parnih izvidov, so uporabili nekoliko drugačno metodologijo, kar je razlog za visoko PNV parov v tej študiji (88,9 %). Računali so namreč PNV za pare PIL-NS+/CIN 1+ 2 , pri čemer so iz analize popolnoma izključili atipič- ne spremembe (ploščatocelične in žlezne) (4). V angleški študiji, kjer so primerjali razlike v PNV pa- rov pred in po uvedbi tekočinske citologije, so po- novno uporabili nekoliko drugačno metodologijo (8). Ločeno so izračunali PNV parov PIL-NS/CIN2+ (19−23 %), kar je manj kot je rezultat za BMV NS v naši študiji. To pomeni, da imajo slovenske ženske z BMV NS (APC-N ali PIL-NS) večjo verjetnost, da bo pri njih na biopsiji odkrit CIN 2+ kot angleške s PIL-NS. Razlogi za to so lahko zelo različni, poveza- ni bodisi z ocenjevanjem BMV, bodisi s priporočili glede napotitve na kolposkopijo in razlike v kolpo- skopiji pri teh ženskah (na primer, kako dobro gine- kolog prepozna lezije in kako pogosto se odloči za slepe biopsije). PNV parov za PIL-VS pa je v angleški študiji 70–90 %, kar je več kot v naši študiji. Razliko lahko deloma pojasnimo s tem, da so v BMV VS pri nas vštete tudi vse spremembe žleznih celic (ki pa jih je nasploh malo). Laboratoriji, ki imajo majheno PNV parov in imajo pri ženskah z BMV VS (kljub zadostni količini pose- gov) malo odkritih CIN 2+, lahko precenjujejo pa- tološke spremembe. Verjetne so seveda tudi druge napake, kot so napake pri vzorčenju med kolpo- skopijo ali napake pri oceni tkivnega vzorca. Naša študija je pokazala, da imata laboratorija G in H pri ženskah z BMV VS redko ugotovljen CIN 2+ (v 24,6 % in 30,1 % v primerjavi s slovenskim povprečjem 49,5 %), kljub povprečnemu deležu biopsij pri teh ženskah (Slika 4). Prav tako imata ta dva laborato- rija majhno razmerje med BMV NS in VS (0,9 in 2,4 v primerjavi s slovenskim povprečjem 3,5) (Slika 2), kar pomeni, da imata med vsemi patološkimi BMV večji delež BMV VS kot je slovensko povprečje. Ta dva laboratorija imata tudi najmanjšo PNV pa- rov BMV VS/CIN 2+ – 34,4% in 38,3 %, kar je skoraj primerljivo s PNV parov pri BMV NS (povprečje za Slovenijo je 33,5 %) (Tabela 2). Laboratorija imata 2 Kot ujemajoče pare so šteli vse BMV z diagnozo PIL- NS ali več v kombinaciji s CIN 1 in več ter vse negativ- ne izvide BMV brez CIN, kot neujemajoče pare pa so šteli vse negativne izvide v kombinaciji s CIN in vse izvide PIL-NS in več brez CIN. tudi najmanjšo razliko med PNV parov za CIN 2+ pri BMV VS in BMV NS (12 odstotnih točk in 16 odsto- tnih točk). Ti rezultati nakazujejo možnost, da v la- boratoriju morda prehitro postavijo diagnozo BMV VS. V teh laboratorijih je smiselno ponovno oceniti neujemajoče preparate, predvsem pare »BMV VS brez CIN 2+,« in tudi primerjati ocenjevanje tega la- boratorija z drugim. Če tudi ponovni pregled poka- že neujemanje, je to pomemben signal ginekolo- gu, da ponovi kolposkopijo. Analiza neujemajočih parov je pokazala, da imata ta dva laboratorija tudi največ neujemajočih parov, predvsem na račun ne- ujemanja parov »CIN 2+ brez BMV VS« (pojasnilo v nadaljevanju). Pri laboratorijih, ki imajo nadpovprečen delež ne- ujemajočih parov je verjetno, da bodisi podcenju- jejo spremembe visoke stopnje (pari »CIN 2+ brez BMV VS«) bodisi jih precenjujejo (pari »BMV VS brez CIN 2+«). Možne so seveda tudi napake pri vzorče- nju ali napake pri oceni tkivnega preparata. Pov- prečen delež neujemajočih parov BMV VS in CIN 2+ med vsemi pari citološko-histopatoloških izvi- dov je bil 24,6 % (razpon med laboratoriji 19−31 %) (Slika 7), kar je primerljivo s podatki iz drugih raziskav, kjer je delež neujemanja med citološkimi in histopatološkimi pari med 11 % in 47 % (4). Pri tem je treba upoštevati, da metodologija izračuna teh vrednosti ni bila v vseh študijah enaka (neka- teri so kot neujemajoče pare šteli vse patološke BMV brez CIN 1+, nekateri so pri tem iz izračuna povsem izključili BMV z atipičnimi spremembami ploščatih in žleznih celic – zaradi česar so v pri- merjavi z našim izračunom dobili boljše ujemanje, ipd.). Naša analiza neujemajočih parov je pokazala, da se laboratoriji pri ujemanju med BMV VS in CIN 2+ razlikujejo predvsem v tem, da imajo nekateri med neujemajočimi pari več parov »CIN 2+ brez BMV VS,« drugi pa več parov »BMV VS brez CIN 2+.« Največ neujemajočih parov sta imela laboratorija G in H, ta dva laboratorija imata tudi največji odsto- tek parov »BMV VS brez CIN 2+.« Največji odstotek parov »CIN 2+ brez BMV VS« sta imela laboratorija E in J, ki sta sicer imela skupen delež neujemajočih parov primerljiv slovenskemu povprečju. Z vidika nadzora občutljivosti dela laboratorija je predvsem treba raziskati vzroke za pare »CIN 2+ brez BMV VS,« z vidika ustrezne obravnave ženske pa je pred- vsem treba raziskati vzroke za pare »BMV VS brez CIN 2+.« Če (predvsem v zadnjem primeru) tudi po ponovnem pregledu obeh preparatov neujemanja ne uspemo razrešiti, je to signal ginekologu, da je smiselno ponoviti kolposkopijo. Velika stopnja negativnih BMV pri ženskah s CIN 2+ lahko nakazuje manjšo občutljivost laboratorija pri odkrivanju CIN 2+ (neprepoznava patoloških spre- memb v BMV). Možni so tudi drugi razlogi, kot so Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 36 napaka pri vzorčenju BMV ali napaka v oceni tkiv- nega vzorca. Analiza stopenj napačno negativnih izvidov BMV pri ženskah s CIN 2+ je pokazala, da se laboratoriji precej razlikujejo po tem, kako pogosto ima ženska pred diagnozo CIN 2+ samo negativen BMV (Slika 8). Največjo stopnjo imata laboratorija H in F, v katerih bi bilo priporočljivo opraviti ponoven pregled napačno negativnih parov (BMV in tkivne- ga vzorca) v sodelovanju z zunanjimi ocenjevalci. Čeprav se na prvi pogled morda stopnja napačno negativnih BMV pri ženskah s CIN 2+ zdi velika, pa se je treba zavedati, da velika večina žensk z nega- tivnim BMV nima CIN 2+ in da se na negativen iz- vid BMV v praksi, če ženska nima težav, sumljivih za patološke spremembe materničnega vratu, lahko zanesemo (Slika 6). Še posebej, ker so v to skupino vključene tudi ženske z negativnim izvidom BMV in pozitivnim izvidom triažnega testa HPV po koniza- ciji, ki jih v skladu s smernicami kljub negativnemu izvidu BMV spremljamo do negativnega izvida te- sta HPV in šele nato vrnemo v presejanje. Rezultati naše študije kažejo tudi, da velika večina posegov pri ženskah z negativnim BMV ne odkrije patololoških sprememb materničnega vratu (Slika 6), zato je zelo pomembna izkušenost kolposkopi- sta, ki kolposkopira žensko z negativnim izvidom BMV, ki ima kljub temu indikacijo za kolposkopijo. Z uvedbo triažnega testa HPV v program ZORA se je povečalo število žensk z negativnim BMV, ki so napotene na kolposkopijo, predvsem na račun žensk po zdravljenju CIN, ki imajo negativen kon- trolni BMV, a pozitiven triažni test HPV – te ženske so bolj ogrožene, da se jim bolezen ponovi kot žen- ske z obema negativnima testoma, zato je kolpo- skopija pri njih zelo zahtevna. Analiza je pokazala, da je 1 ženska od 100 z negativnim izvidom BMV imela poseg za histopatološko verifikacijo lezije (te ženske v opazovanem letu niso imele patolo- škega izvida) (Slika 6). Razlogi za poseg pri ženski s samo negativnimi izvidi BMV so lahko različni, lah- ko so imele klinične težave, lahko so bile v skladu s smernicami napotene na kolposkopijo v obdobju spremljanja po zdravljenju CIN (če so imele negati- ven BMV ob triažnem testu HPV), možni pa so tudi drugi razlogi. Največ posegov je bilo pri ženskah, ki so ga kot negativnega ocenili v laboratorijih H in F (kar 3,2 % in 2,1 % vseh žensk z negativnim iz- vidom je imelo poseg) in čeprav je bil CIN 2+ od- krit pri zelo majhnem deležu žensk, je bil ta delež še vedno največji med vsemi laboratoriji (okoli 2 ženski na 1.000 žensk z negativnim izvidom BMV). Smiselno bi bilo podrobneje raziskati razloge za posege pri teh ženskah in ugotoviti, zakaj so med laboratoriji pri tem kazalniku razlike (razpon deleža žensk z biopsijo med ženskami z negativnim BMV je od 0,6 do 3,2 %). Literatura 1. Wiener HG, Klinkhamer P , Schenk U, Arbyn M, Bulten J, Bergeron C, Herbert A. European guidelines for quality assurance in cervical screening: recommen- dations for cytology laboratories. Cytopathology 2007; 18: 67–78. 2. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, et al., editors. European guideliness for quality assurance in cervical cancer screening. 2 ed. Luxembourg: Office of Official Publications of the European Union, European Communities; 2008. 3. Crothers BA, Jones BA, Cahill LA, Moriarty AT, Mody DR, Tench WD, Souers RJ. Quality improvement op- portunities in gynecologic cytologic histopatologic correlations. Arch Pathol Lab Med 2013; 199–213. 4. Jones BA, Novis DA,.Cervical biopsy cytology corre- lation. Arch Pathol Lab Med 1996; 523–531. 5. Anttila A, Arbyn M, De Vuyst H et al. eds. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. 2nd edition - Supplements. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Com- munities, 2015. 6. Cervical cancer Screening Program. 2012 and 2013 Annual Report. BC Cancer Agency. 2013. Dostopno na: http://www.screeningbc.ca/Cervix/ForHealth- Professionals/Resources.htm 7. Sigurdsson K. Is a liquid-based cytology more sensi- tive than a conventional Pap smear? Cytopathology. 2013 Aug; 24(4): 254–63. 8. Blanks RG, Kelly RS. Comparison of cytology and histopatology results in English cervical screening laboratories before and after liquid-based cytol- ogy conversion: do the data provide evidence for a single category of high-grade dyskaryosis? Cytopa- thology. 2010 Dec; 21(6): 368–73.