Radioterapija karcinoma Merklovih celic Radiotherapy for Merkel cell carcinoma
Primož Strojan1,2
1 Sektor radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, Ljubljana
Povzetek
Za karcinom Merklovih celic je značilna visoka stopnja radioobčutljivosti, zato ima radioterapija pomembno vlogo v zdravljenju vseh stopenj v razvoju te bolezni. Redkeje, čeprav primerljivo uspešno kot kirurgija, jo uporabljamo za zdravljenje primarnih tumorjev. Pogosteje dopolnjuje predhodno operacijo, bodisi primarnega tumorja ali področnih zasevkov. Indikacija za pooperativno obsevanje so vsa stanja, ki kažejo na povečano tveganje za ponovitev bolezni v operativnem polju. Radioterapija je učinkovita tudi kot paliativna metoda zdravljenja pri bolnikih z oddaljenimi zasevki ali v slabem splošnem stanju, ki ne dovoljuje intenzivnih kombiniranih zdravljenj.
Ključne besede: radioterapija, karcinom Merklovih celic, nemelanomski rak kože, kožni rak Abstract
Merkel cell carcinoma is characterized by a high level of radiosensitivity, so radiotherapy plays an important role in the treatment of all stages in the development of this disease. Less often, although comparably successful as surgery, it is used to treat primary tumors. More often, it complements previous surgery, either of the primary tumor or regional implants. Indications for postoperative radiation are all conditions that indicate an increased risk of recurrence of the disease in the operative field. Radiotherapy is also effective as a palliative treatment method in patients with distant metastases or in a poor general condition that does not allow for intensive combined treatments.
Key words: radiotherapy, Merkel cell carcinoma, non-melanoma skin cancer, skin cancer
1.	Uvod
Karcinom Merklovih celic (KMC) je redek in zelo maligen kožni tumor neuroendokrinega porekla. Pojavlja se kot hitro rastoča, eritematozna lezija na koži različnih delov telesa, najpogosteje področja glave in vratu. Zaseva zgodaj, v področne bezgavke in sistemsko v oddaljene organe. Temu je prilagojena tudi vloga radioterapije (RT) pri tej bolezni, ki jo značilno opredeljuje visoka stopnja občutljivosti na žarke ionizirajočega sevanja (radioobčutljivost).
2.	Primarni tumor
Večina manjših tumorjev je operirana. Kadar izhodiščno ni negativnih prognostičnih kazalcev (tumor >1 cm, imunosupresija, HIV, kronična limfatična levkemija, stanje po transplantaciji organov, področje glave in vratu, prisotnost limfovaskularne invazije) so na obsevanje napoteni samo bolniki s tesnim/pozitivnim robom ekscizije. V prisotnosti enega ali več naštetih dejavnikov tveganja pa je potrebno po operaciji ležišče primarnega tumorja tudi obsevati. RT je kot primarno zdravljenje indicirana v primeru neoperabilnih primarnih tumorjev oz. kadar bolnik zavrne ponujeno operacijo ali bi ta povzročila nesprejemljivo okvaro.
Pri obsevanju KMC se moramo držati nekaterih pravil, če želimo, da bo zdravljenje učinkovito. Po operaciji naj se obsevanje prične takoj, kot to dopušča celjenje rane, saj je kasnitev s pričetkom RT povezana s slabšim izidom zdravljenja. Poskrbeti moramo, da bo doza sevanja na površini tumorja oz. okolne kože dovolj visoka (uporaba t. i. bolusa) in da bo v obsevalno polje vključen dovolj širok rob (do 5 cm, v kolikor je to mogoče) po videzu zdrave kože okoli primarnega tumorja (zaradi možnega širjenja tumorskih celic po limfnih vodih v koži). Doze sevanja, ki jih uporabljamo, so odvisne od velikosti tumorja oz. tumorskega
166
bremena. Po operaciji so bolniki obsevani s skupno dozo 50-56 Gy (resekcija R0), 56-60 Gy (resekcija R1) ali 60-66 Gy (resekcija R2). Neoperirane tumorje obsevamo z dozo 60-66 Gy (vse navedene doze veljajo za konvencionalno obsevanje z odmerki 2 Gy/dan). Pri obsevnaju s paliativnim namenom uporabljamo višje dnevne in nižje skupne odmerke doze (npr. 10 x 3 Gy, 5 x 4 Gy. 4 x 5 Gy ali 1 x 8 Gy).
3.	Področni zasevki
Zasevanje KMC v področne bezgavke je pogosto in je lahko klinično očitno (makroskopsko vidni/tipni zasevki) ali skrito (mikrozasevki). Oceno stanja področnih bezgavk pred prvim zdravljenjem potrebujejo vsi bolniki. Prvo zdravljenje je običajno kirurško. Pooperativna RT ni indicirana, kadar je breme bolezni, najdeno z biopsijo varovalne bezgavke (BVB), majhno in jo dopolnjuje disekcija bezgavčne lože ali je v disektatu bezgavčne lože najdena ena sama metastatična bezgavka brez preraščene kapsule. Enako velja tudi v primerih, ko obstaja možnost da je izvid BVB lažno negativnega:
•	spremenjene limfne drenažne poti (npr. po disekciji bezgavk v preteklosti)
•	aberantna limfna drenaža in prisotnost multiplih drenažnih področij/lož (npr. tumorji glave in vratu ali tumorji ležeči v sredinski črti trupa)
•	identifikacija narejena z limfoscintigrafijo ob prisotni hujši imunosupresiji (npr. po transplantaciji organa).
Indikacije za RT so naslednje:
•	brez radiološko in klinično ugotovljenih zasevkov (cN0), disekcija področnih bezgavk ni bila narejena: o BVB ni bila narejena ali je bila izvedena neuspešno oz. tehnično neustrezno, obstaja pa tveganje da
je prisotna subklinična bolezen (46-50 Gy) o BVB pokaže prisotnost tumorskih celic (50-56 Gy)
•	klinično očitna limfadenopatija (cN+):
o po disekciji, multipli zasevki in/ali preraščanje bezgavčne kapsule (50-60 Gy o brez disekcije bezgavk (60-66 Gy).
Obsevanje in-transit limfatičnih poti je priporočeno samo v primerih, kadar primarni tumor leži v neposredni bližini področne bezgavčne lože.
4.	Oddaljeni zasevki
Namen RT pri bolnikih z oddaljenimi zasevki je običajno paliativen, izjemoma (oligometastatska bolezen) kurativen. Pri odločanju o intenzivnosti RT pri takem bolniku upoštevamo velikost, število in mesto zasevkov, morebitno prisotnost bolezni lokalno in/ali področno ter seveda splošno stanje in želje bolnika. V prvem primeru poskušamo doseči zmanjšanj e tumorske mase, kar naj bi zmanjšalo pritisk in/ali infiltracijo okolnih organov ali tkiv in omililo simptome. Uporabljamo višje dnevne dozne odmerke in nižjo celokupno dozo sevanja, kar skrajšuje trajanje zdravljenja: namen takega zdravljenja je optimizirati razmerje med njegovo intenzivnostjo zdravljenja in kakovostjo življenja pri neozdravljivo bolnem bolniku. V drugem primeru poskušamo z ablativnimi dozami sevanja in ob uporabi izjemno natančnih RT tehnik (stereotaktična tehnika) uničiti vso znano tumorsko tkivo. Pri bolnikih z oddaljenimi zasevki je RT običajno kombinirana s sistemskim zdravljenjem: v kolikor je to imunoterapija, lahko pričakujemo, da bo RT delovala tudi kot spodbujevalec imunskega sistema, kar naj bi okrepilo učinek sistemske terapije.
167
5. Rezultati zdravljenja
Petletna lokalna kontrola po RT primarnega tumorja (stadijev I-III) kot prvem in edinem zdravljenju je 90%, kar je primerljivo z rezultati kirurškega zdravljenja (brez pooperativne RT). Učinkovitost pooperativne RT sta nedvoumno potrdila tudi nedavna meta-analiza (29 raziskav, 17179 bolnikov) in sistematični pregled literature (52 raziskav, 1804 bolniki). Zaradi visoke stopnje radioobčutljivosti KMC je RT učinkovita tudi kot paliativno zdravljenje pri bolnikih z oddaljenimi zasevki ali v slabem splošnem stanju, ki ne dovoljuje agresivnejši terapevtskih intervencij.
Viri
•	Dellambra E, Carbone ML, Ricci F, et al. Merkel cell carcinoma. Biomedicines 2021;9:718.
•	National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guideliness in Oncology: Merkel cell carcinoma. Version 2.2022. https://www.nccn.org/professionals/physician gls/pdf/mcc.pdf
•	Hernandez LE, Mohsin N, Yaghi M, et al. Merkel cell carcinoma: an updated review of pathogenesis, diagnosis, and treatment options. Dermatol Ther 2021:e15292.
•	Harrington C, Kwan W. Outcomes of Merkel cell carcinoma treated with radiotherapy without radical surgical excision. Ann Surg Oncol 2014;21:3401-5.
•	Gunaratne DA, Howle JR, Veness MJ. Definitive radiotherapy for Merkel cell carcinoma confers clinically meaningful in-field locoregional control: a review and analysis of the literature. J Am Acad Dermatol 2017;77:142-8.
•	Petrelli F, Ghidini A, Torchio M, et al. Adjuvant radiotherapy for Merkel cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol 2019;134:211-19.
•	Harvey JA, Mirza SA, Erwin PJ, et al. Recurrence and mortality rates with different treatment approaches of Merkel cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Int J Dermatol 2022;61:687-97.
168