pregledni clanek/review
Protibolečinska učinkovitost transkutane električne nevrostimulacije (TENs) na živalskih modelih in mehanizem njenega delovanja
Analgesic effectiveness of transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) in animal models and its mechanism of action
Mensur Salihovic,1 Fajko F. Bajrovic2'3
1	Klinični oddelek za anesteziologijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7,1000 Ljubljana
2	Inštitut za patološko fiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška 4, 1000 Ljubljana
3	Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 2,
1000 Ljubljana
Korespondenca/ Correspondence:
Mensur Salihovic Klinični oddelek za anesteziologijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana e-mail: mensur. salihovic@kclj.si
Izvleček
Transkutana električna nevrostimulacija (angl. transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS) se že več desetletij uporablja za zmanjšanje intenzivnosti in neprijetnosti bolečine. Izsledki kliničnih raziskav o njeni učinkovitosti niso enotni. Vendar pa rezultati raziskav o bolečini na živalskih modelih, ki omogočajo boljši nadzor nad poskusnimi pogoji, nedvomno kažejo na to, da TENS zmanjša nociceptivno aktivnost. Mehanizma, kako deluje TENS, ne poznamo. V prispevku povzemamo glavne domneve glede mehanizmov protibolečinskega učinkovanja TENS.
Abstract
Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) has been used to reduce intensity and unpleasentness of pain for several decades. Findings of clinical studies about its effectivenes are not conclusive. On the contrary, the results from the studies on animal models of pain, which allow better control of experimental conditions, unequivocally demonstrate the effectiveness of TENS in reducing nociceptive activity. The mechanism of TENS action is not known. In the present review, the proposed basic mechanisms of analgesic action of TENS are summarized.
Uvod
Prvi zapisi o uporabi električnega draženja za lajšanje bolečine izvirajo iz 40. let našega štetja, ko je Scribonius Largus za lajšanje glavobolov priporočal obloge z električnim skatom.1 Uporaba električnega draženja pri zdravljenju bolečine se je razširila šele po letu 1967, ko sta Wall in Sweet v soglasju s t. i. teorijo vrat pokazala, da se je pri osmih bolnikih nevropatska bolečina prehodno zmanjšala po visokofrekvenčnem (100 Hz) transkutanem električnem draže-nju/
Pri bolnikih uporabljamo transkutano električno draženje živcev (slov. transkutana električna nevrostimulacija, angl. transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS) z različnimi frekvencami, jakostmi in trajanjem pulzov draženja.3'4 Frekvenco draženja v grobem delimo na visoko (> 50 Hz) in nizko (< 10 Hz). Dražimo lahko tudi z visokofrekvenčnimi pulzi, ki jih dovajamo z nizko frekvenco. Jakost draženja je odvisna od občutljivosti oz. odzivnosti bolnika in jo prav tako kot frekvenco draženja delimo na nizko in visoko. Pri draženju z nizko (senzorično) jakostjo izzovemo pri bolniku razmeroma
Ključne besede:
bolečina, nocicepcija, analgezija, električno draženje
Key words:
pain, nociception, analgesia, electrical stimulation
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2013; 82: 99-105
Prispelo: 3. okt. 2011, Sprejeto: 7. feb. 2012
močne občutke, ne izzovemo pa krčenja mišic, pri draženju z visoko (motorično) ja-kostjo pa pri bolniku izzovemo tudi krčenje mišic, ki pa ni boleče. Včasih uporabljamo tudi draženje z jakostjo, ki je nižja od senzo-rične (mikrotokovno električno draženje). Pri TENS z jakostjo draženja v senzoričnem in motoričnem območju se ne glede na frekvenco draženja vzdražijo aferentna živčna vlakna A^, s povečanjem jakosti draženja na dvojno t. i. motorično jakost pa se vzdražijo tudi aferentna živčna vlakna AS.5
Učinkovitost TENS pri zdravljenju različnih bolečin so preizkušali v številnih kliničnih raziskavah.6-^ V prospektivnih randomiziranih kontroliranih raziskavah je TENS zanesljivo zmanjšal akutno poopera-tivno bolečino po torakotomiji in pri primarni dismenoreji.12'!5 Večina prospektiv-nih randomiziranih kontroliranih raziskav kaže, da s TENS uspešno zmanjšamo tudi nekatere druge akutne bolečine in kronične bolečine v križu, bolečine pri osteoartriti-su in raku, vendar pa z nekaterimi drugimi raziskavami tega niso potrdili.6-i°'i3'i4" Zaradi heterogenosti vključenih bolnikov, velikosti vzorcev, metodologije, modalnosti TENS, trajanja zdravljenja in načina ocenjevanja učinkov raziskave med seboj niso primerljive. Zato so za dokončno mnenje o učinkovitosti TENS pri zdravljenju bolečine v kliničnih razmerah potrebne dodatne in bolje načrtovane prospektivne randomi-zirane kontrolirane po možnosti multicen-trične raziskave. Trenutno v mednarodnih smernicah za zdravljenje bolečine uporabo TENS priporočata le Ameriška akademija za nevrologijo pri zdravljenju bolečine pri diabetični polinevropatiji (raven B)" in Kanadsko združenje porodničarjev in ginekologov pri zdravljenju primarne dismenoreje (raven B).i6
Po drugi strani pa se je na živalskih modelih, ki omogočajo dober nadzor nad poškodbo ter nespremenljivo postavitev elektrod in nastavitev parametrov draženja, TENS izkazal kot zanesljivo učinkovit tako pri zmanjšanju fiziološke bolečine kot tudi patološke bolečine oz. nocicepcije.^^ V prispevku povzemamo opažanja o učinkovitosti TENS pri zmanjševanju bolečine na živalskih modelih in oris domnevnih fizio-
loških mehanizmov njegovega protibolečin-skega delovanja.
Protibolečinska učinkovitost TENs na živalskih modelih bolečine
Fiziološko bolečino proučujemo na živalskih modelih, pri čemer ne povzročimo okvare tkiva, patološko bolečino pa na živalskih modelih, ko poškodbo tkiva povzročimo z mehanskim ali kemijskim draženjem. Poleg fizioloških in patoloških mehanizmov bolečine lahko na živalskih modelih ocenjujemo tudi vpliv različnih učinkovin na vedenjsko odzivanje in elektrofiziološko ali nevrokemijsko aktivnost nociceptivnih živčnih poti.
Na modelu fiziološke bolečine pri podgani je TENS z visoko frekvenco dražljajev nizke jakosti, pri katerem se vzdražijo samo aferentna živčna vlakna A^, povzročil zakasnitev refleksnega umika repa ali tačke na mehanski ali toplotni bolečinski dra-žljaj.i7'i® S povečanjem jakosti TENS nad prag vzdraženja aferentnih živčnih vlaken AS se je zakasnitev umaknitvenega refleksa na mehanski bolečinski dražljaj še poveča-la.i®'2i V skladu s temi opažanji v vedenjskih poskusih se je med TENS pri mački zmanjšala spontana in izzvana aktivnost nevronov v zadajšnjih rogovih hrbtenjače ter aktivnost v aksonih spinotalamičnega trakta, in sicer sorazmerno s frekvenco, z jakostjo in s trajanjem dražljaja.22'24 Vendar pa se je pri opicah nociceptivna aktivnost v spino-talamičnem traktu zmanjšala le med TENS z nizko frekvenco in visoko jakostjo draženja, pri kateri so se vzdražila tudi aferentna živčna vlakna AS.2° Na zaviranje nociceptiv-ne aktivnosti v spinolatalmičnem traktu je pomembno vplivalo tudi mesto postavitve elektrod.2° Učinek TENS je bil največji, če so bile elektrode postavljene v receptivnem polju proučevanih nevronov spinotalamične-ga trakta, in najmanjši, če so bile elektrode nameščene na sicer istem udu, vendar zunaj receptivnega polja teh nevronov. Na modelih fiziološke bolečine je bil antinociceptivni učinek TENS na vzdraženje nevronov v za-dajšnjih rogovih hrbtenjače kratkotrajen in
je izzvenel takoj po prekinitvi električnega draženja.19-21
Raziskave na modelih patološke bolečine kažejo, da TENS zmanjša nociceptivno aktivnost tudi v takšnih razmerah. TENS z visoko frekvenco je ne glede na jakost in trajanje draženja zmanjšal primarno hipe-ralgezijo pri eksperimentalnem vnetju tačke pri podganah.27'32 Še bolj se je po TENS, in sicer ne glede na frekvenco in jakost draženja, zmanjšala sekundarna hiperalgezija pri eksperimentalnem vnetju kolenskega sklepa pri podgani.25'28'3i Tako primarna kot sekundarna hiperalgezija po eksperimentalnem vnetju sta ostali zmanjšani tudi 12-24 ur po prenehanju draženja s TENS/5^ Na modelu nevropatske bolečine po kronični poškodbi perifernega živca je pri podgani TENS z visoko frekvenco in nizko jakostjo dražljajev zmanjšal alodinijo za toplotni dražljaj, ni pa vplival na alodinijo za mehanski dražljaj/6 Pri tem je bil TENS učinkovit le, če so z njim začeli prvi dan po poškodbi in ne, če so z njim začeli tretji dan. Zanimivo je, da je bil na opisanem modelu nevropat-ske bolečine analgetski učinek TENS večji, če so bile elektrode postavljene na kontra-lateralni ud, kot če so bile nameščene na strani poškodovanega živca/0 V skladu z opažanji v vedenjskih poskusih so elektro-fiziološke raziskave pri podgani pokazale, da je na modelu patološke bolečine tako po ligiranju spinalnih živcev kot tudi po vnetju tačke TENS zmanjšal aktivnost nevronov v zadajšnjih rogovih hrbtenjače, ki je bila izzvana z nebolečinskim ali bolečinskim dra-ženjem.23'29
Opažanja na živalskih modelih bolečine torej kažejo, da TENS lahko zavre tako fiziološko kot tudi akutno in kronično patološko nociceptivno aktivnost. Vpliv frekvence in jakosti draženja na učinkovitost TENS pa je odvisen od vrste bolečine. Fiziološko nociceptivno aktivnost najbolj zavira TENS z visoko jakostjo in visoko frekvenco draženja. Na modelih patološke bolečine je pri zaviranju primarne hiperalgezije učinkovit TENS z visoko frekvenco ne glede na jakost dražljaja, medtem ko njegova učinkovitost pri zaviranju sekundarne hiperalgezije ni odvisna od frekvence ali jakosti draženja. Učinek TENS na nociceptivno aktivnost nevronov v
zadajšnjih rogovih hrbtenjače je na modelih fiziološke bolečine kratkotrajen in izzveni takoj po prenehanju draženja, na modelih patološke bolečine pa traja tudi do 48 ur.
Oris mehanizmov protibolečinskega delovanja TENs
V nasprotju s splošnim prepričanjem TENS v območju perifernega živčevja vzdraži aferentna živčna vlakna, ki oživču-jejo tkiva v globini in ne aferentnih živčnih vlaken v koži.6 Po popularni razlagi protibo-lečinskega delovanja TENS naj bi v soglasju s t. i. teorijo vrat vzdražena debela aferentna živčna vlakna preko inhibitornih nevronov v želatinasti snovi (substantia gelatinosa Ro-landi) v zadajšnjih rogovih hrbtenjače zavrla nociceptivno aktivnost nevronov, izzvano z draženjem tankih nociceptivnih vlaken.4'33 Vendar pa se je pri podganah po prerezanju hrbtenjače (in s tem izločitvi vpliva navzdol-njih inhibitornih prog) učinkovitost visokofrekvenčnega TENS zmanjšala, kar kaže na to, da so za protibolečinsko delovanje TENS poleg segmentnih mehanizmov v hrbtenjači pomembni tudi navzdolnji (descendentni) sistemi za moduliranje bolečine.17
Osrednje področje živčevja v descen-dentnem sistemu za moduliranje bolečine je periakveduktalna sivina (PAS) v mezen-cefalonu.34-36 Nevroni iz PAS tvorijo eksci-tatorne sinapse s serotoninergičnimi jedri v rostralni ventromedialni podaljšani hrbtenjači (RVM) ter z noradrenergičnimi jedri v dorzolateralnem tegmentumu ponsa in v podaljšani hrbtenjači. Iz teh dveh področij se spuščata serotoninergično in noradre-nergično nitje do nociceptivnih nevronov v kavdalnem delu trigeminalnega jedra in v zadajšnjih rogovih hrbtenjače. Z njima tvorita inhibitorne in ekscitatorne sinapse. V teh strukturah so poleg noradrenergičnih in serotoninergičnih receptorjev tudi opioidni peptidi in njihovi receptorji (m, S, in k)/4-36
Po draženju debelih aferentnih živčnih vlaken v globini perifernih tkiv torej deluje TENS protibolečinsko posredno preko spinalnih segmentnih in descendentnih sistemov za modulacijo bolečine. Pri tem so
udeleženi predvsem opioidni, serotoninski in noradrenalinski sistem.
Opioidni sistem
V raziskovanju mehanizmov protibo-lečinskega delovanja TENS je med nevro-transmitorskimi sistemi deležen največje pozornosti opioidni sistem.37'38 Že zgodaj so namreč z raziskavami ugotovili, da se po draženju s TENS v serumu in likvorju zdravih prostovoljcev poveča koncentracija P-endorfinov.39'40 Zanimivo je, da se je pri različnih frekvencah draženja s TENS povečalo sproščanje različnih opioidov: po TENS z nizko frekvenco se je povečala koncentracija metionin-enkefalina, po TENS z visoko frekvenco pa se je povišala koncentracija dinorfina A/1 Opažanje na zdravih prostovoljcih, da se ob različnih frekvencah draženja s TENS sproščajo različni opioidi, so kasneje potrdile tudi raziskave na živalih. Pri podgani se je analgetski učinek nizkofre-kvenčnega TENS zmanjšal po farmakološki blokadi opioidnih receptorjev analgetski učinek visokofrekvenčnega TENS pa po blokadi opioidnih receptorjev 5 v hrbtenja-či.17'37'38 podobno se je po blokadi opioidnih receptorjev ^ tudi pri ljudeh zmanjšal učinek nizkofrekvenčnega TENS, medtem ko se učinek visokofrekvenčnega TENS ni spre-menil.42 Učinek visoko- oz. nizkofrekvenč-nega TENS se je po blokadi opioidnih recep-torjev na spinalni ravni zmanjšal podobno kot po blokadi opioidnih receptorjev na su-praspinalni ravni v RVM.37'38 Za analgetski učinek nizkofrekvenčnega TENS, ne pa tudi visokofrekvenčnega, so pomembni tudi opioidni receptorji v perifernem živčevju.43
Zanimivo je, da se je ob ponavljanju draženja z visoko- ali nizkofrekvenčnim TENS pri podganah četrti dan razvila toleranca za njegov protibolečinski učinek na ravni spi-nalnih opioidnih receptorjev 5 oziroma ^.44 V soglasju s to ugotovitvijo nizkofrekvenčni TENS ni imel protibolečinskega učinka pri podganah, ki so razvile toleranco na mor-
fij.45
Ta opažanja kažejo, da pri protibolečin-skem delovanju TENS sodeluje opioidni sistem na ravni perifernega živca, hrbtenjače in možganskega debla. Zdi se, da pri proti-
bolečinskem delovanju TENS ob različnih frekvencah dražljaja sodelujejo specifični in različni opioidni receptorji: receptorji ^ sodelujejo pri učinku nizkih frekvenc, recep-torji 5 pa pri učinku visokih frekvenc TENS.
Serotoninski sistem
Za protibolečinsko delovanje TENS je pomemben tudi vpliv serotoninskega sistema na descendentni sistem za moduliranje bolečine. Na modelu akutne bolečine pri miših in podganah se je namreč protibole-činski učinek visokofrekvenčnega draženja s TENS ob sistemski blokadi serotoninskih receptorjev zmanjšal, ob sistemskem dodajanju serotoninskega prekurzorja 5-hi-droksitriptofana pa povečal. 18'4® Po drugi strani pa na protibolečinski učinek visokofrekvenčnega draženja s TENS nista vplivali selektivna blokada spinalnih serotoninskih receptorjev pri normalni živali ali sistemska blokada serotoninskih receptorjev pri živali s prerezano hrbtenjačo.18'47 Na podoben način selektivna blokada spinalnih sero-toninskih receptorjev (5-HT2 in 5-HT3) ni vplivala na protibolečinski učinek visokofrekvenčnega TENS na nevropatsko bolečino pri podgani z vnetim kolenskim sklepom, medtem ko je zmanjšala učinek nizkofre-kvenčnega TENS.47 Tako se je na opisanem bolečinskem modelu po draženju z nizko-frekvenčnim TENS, ne pa tudi po draženju z visokofrekvenčnim, povečalo sproščanje serotonina v hrbtenjači.48
Na podlagi opažanj lahko sklepamo, da je pri protibolečinskem delovanju visokofrekvenčnega TENS vpleten serotoninski sistem samo v razmerah fiziološke bolečine, in sicer preko supraspinalnih serotoninskih receptorjev, pri protibolečinskem učinku nizkofrekvenčnega TENS v razmerah patološke bolečine pa ta sistem deluje preko su-praspinalnih in delno tudi preko spinalnih serotoninskih receptorjev.
Noradrenergični sistem
Pri eksperimentalnem vnetju kolenskega sklepa je bil protibolečinski učinek TENS, ne glede na frekvenco draženja, pri miših z mu-tiranimi adrenergičnimi receptorji a2 manjši kot pri miših z normalnimi adrenergičnimi
receptorji a2.49 Pri teh miših je bil učinek TENS manjši tudi po lokalni selektivni blokadi perifernih adrenergičnih receptorjev a2.49 Blokada spinalnih ali supraspinalnih adrenergičnih receptorjev a2 pa pri podganah z vnetim kolenom ni vplivala na učinek TENS .47,49 v skladu s to ugotovitvijo TENS pri nobeni frekvenci draženja ni vplival na sproščanje noradrenalina v hrbtenjači podgan z vnetim kolenskim sklepom/8
Ta opažanja kažejo, da so za protibole-činsko učinkovanje TENS pomembni adre-nergični receptorji a2 na perifernem afe-rentnem nevronu, medtem ko adrenergični receptorji a2 v osrednjem živčevju niso pomembni.
Drugi nevrotransmitorski sistemi in pretok krvi
Poleg opioidov, serotonina in noradre-nalina pri antinociceptivnem in protibole-činskem učinku TENS sodelujejo tudi drugi nevrotransmitorji. Raziskave na podganah z eksperimentalnim vnetjem kolena kažejo, da je antihiperalgezični učinek TENS vsaj delno odvisen od aktiviranja spinalnih mu-skarinskih receptorjev Mi in M3 ter receptorjev GABAa.31'50 Pri podgani se ob TENS z visoko frekvenco draženja zmanjša sproščanje glutamata in aspartata v zadajšnjih rogovih hrbtenjače ter substance P v spinal-nih ganglijih.5i-54 Eden od posrednikov je verjetno tudi adenozin, saj je protibolečin-ski učinek TENS pri ljudeh manjši, če pred zdravljenjem zaužijejo kofein, ki je znan blo-kator adenozinskih receptorjev.55'56
Antinociceptivni in protibolečinski učinek TENS je lahko delno tudi posledica njegovega vpliva na lokalni pretok krvi. Znano je namreč, da se med TENS z nizko frekvenco draženja ali s pulzi dražljajev visoke jakosti poveča lokalni pretok krvi/7 Nasprotno pa se med TENS z nizko jakostjo draženja-ne glede na frekvenco-pretok ne spremeni.57'58
Sklep
Raziskave na živalskih modelih kažejo, da TENS lahko zmanjša fiziološko in patološko bolečino ter tudi nociceptivno aktivnost. Fiziološko nociceptivno aktivnost najbolj zavira TENS z visoko jakostjo in visoko frekvenco draženja. Na modelih patološke bolečine je pri zmanjšanju primarne hipe-ralgezije učinkovit TENS z visoko frekvenco ne glede na jakost dražljajev, medtem ko učinkovitost TENS pri zaviranju sekundarne hiperalgezije ni odvisna od frekvence ali jakosti draženja. Po vzdraženju debelih aferentnih vlaknih v globini perifernih tkiv deluje TENS protibolečinsko preko spinal-nih segmentnih in descendentnih inhibi-tornih mehanizmov. Pri tem so pomembni nevrotransmitorski sistemi, zlasti opioidni, serotoninski in noradrenalinski. Zdi se, da pri protibolečinskem delovanju TENS ob različnih frekvencah draženja sodelujejo različni tipi in specifični podtipi receptorjev. V razmerah patološke bolečine pri protibo-lečinskem učinku nizkofrekvenčnega TENS sodelujejo opioidni receptorji serotonin-ski receptorji in adrenergični receptorji a2, pri protibolečinskem učinku visokofrekvenčnega TENS pa opioidni receptorji 5 in adrenergični receptorji a2. Razumevanje mehanizmov protibolečinskega delovanja TENS lahko pomaga pri razlagi nekaterih nasprotujočih si opažanj v kliničnih študijah kot tudi pri ustreznejši izbiri protibole-činskega zdravljenja.
Literatura
1.	Kane K, Taub A. A history of local electrical analgesia. Pain 1975; 1: 125-38.
2.	Wall PD, Sweet WH. Temporary abolition of pain in man. Science 1967; 155: 108-9.
3.	Sluka KA, Walsh D. Transcutaneous electrical nerve stimulation: Basic science mechanisms and clinical effectiveness. J Pain 2003; 4: 109-21.
4.	DeSantana JM, Walsh DM, Vance C, Rakel BA, Sluka KA. Effectiveness of transcutaneous electrical nerve stimulation for treatment of hyperalgesia and pain. Curr Rheumatol Rep 2008; 10: 492-9.
5.	Radhakrishnan R, Sluka KA. Deep tissue afferents, but not cutaneous afferents, mediate TENS induced antihyperalgesia. J Pain 2005; 6: 673-80.
6.	Nnoaham KE, Kumbang J. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) for chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2008; (3): CD003222.
7.	Robb KA, Bennett MI, Johnson MI, Simpson KJ, Oxberry SG. Transcutaneous electric nerve stimulation (TENS) for cancer pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008; (3): CD006276.
8.	Khadilkar A, Odebiyi DO, Brosseau L, Wells GA. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) versus placebo for chronic low-back pain. Cochrane Database Syst Rev 2008; (4): CD003008.
9.	Rutjes AW, Nuesch E, Sterchi R, Kalichman L, Hendriks E, Osiri M, Brosseau L, Reichenbach S, Juni P. Transcutaneous electrostimulation for osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev. 2009; (4): CD002823.
10.	Walsh DM, Howe TE, Johnson MI, Sluka KA. Transcutaneous electrical nerve stimulation for acute pain. Cochrane Database Syst Rev 2009; (2): CD006142.
11.	Meissner W. The role of acupuncture and transcu-taneous-electrical nerve stimulation for postoperative pain control. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22: 623-6.
12.	Freynet A, Falcoz PE. Is transcutaneous electrical nerve stimulation effective in relieving postoperative pain after thoracotomy? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2010; 10: 283-8.
13.	Dubinsky RM, Miyasaki J. Assessment: efficacy of transcutaneous electric nerve stimulation in the treatment of pain in neurologic disorders (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2010; 74: 173-6.
14.	Pieber K, Herceg M, Paternostro-Sluga T. Electrotherapy for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a review. J Rehabil Med 2010; 42: 289-95.
15.	Proctor M, Farquhar C, StonesW, He L, Zhu X, Brown J. Transcutaneous electrical nerve stimulation for primary dysmenorrhoea.Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 1. Art. No.: CD002123.
16.	Lefebvre G, Pinsonneault O, Antao V, Black A, Burnett M, Feldman K, et al. Primary dysmenor-rhea consensus guideline. J Obstet Gynecol Can 2005; 27: 1117-46.
17.	Woolf CJ, Barrett GD, Mitchell D, Myers RA. Na-loxone reversible peripheral electroanalgesia in
intact and spinal rats. Eur J Pharmacol 1977; 45:
311-4.
18.	Woolf CJ, Mitchell D, Barrett GD. Antinociceptive effect of peripheral segmental electrical stimulation in the rat. Pain 1980; 8: 237-52.
19.	Sjolund BH. Peripheral nerve stimulation suppression of C-fiber evoked flexion reflex in rats. Part 1: Parameters of continuous stimulation. J Neurosurg 1985; 63: 612-6.
20.	Lee KH, Chung JM, Willis WD. Inhibition of primate spinothalamic tract cells by TENS. J Neuro-surg 1985; 62: 276-87.
21.	Sjolund BH. Peripheral nerve stimulation suppression of C-fiber evoked flexion reflex in rats. Part 2. Parameters of low rat train stimulation of skin and muscle afferent nerves. J Neurosurg 1988;
68: 279-83.
22.	Garrison DW, Foreman RD. Decreased activity of spontaneous and noxiously evoked dorsal horn cells during transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS). Pain 1994; 58: 309-15.
23.	Leem JW, Park ES, Paik KS. Electrophysiological evidence for the antinociceptive effect of tran-scutaneous electrical nerve stimulation on mechanically evoked responsiveness of dorsal horn neurons in neuropathic rats. Neurosci Lett 1995; 192: 197-200.
24.	Garrison DW, Foreman RD. Effects of prolonged transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) and variation of stimulation variables on dorsal horn cell activity. Eur J Phys Med Rehabil
1997; 6: 87-94.
25.	Sluka KA, Bailey K, Bogush J, Olson R, Ricketts A. Treatment with either high or low frequency TENS reduces the secondary hyperalgesia observed after injection of kaolin and carrageenan into the knee joint. Pain 1998; 77: 97-102.
26.	Somers DL, Clemente FR. High-frequency tran-scutaneous electrical nerve stimulation alters thermal but not mechanical allodynia following chronic constriction injury of the rat sciatic nerve. Arch Phys Med Rehabil 1998; 79: 1370-6.
27.	Gopalkrishnan P, Sluka KA. Effect of varying frequency, intensity and pulse duration of TENS on primary hyperalgesia in inflamed rats. Arch Phys Med Rehabil 2000; 81: 984-90.
28.	King EW, Sluka KA. The effect of varying frequency and intensity on secondary mechanical hype-ralgesia in an animal model of inflammation. J Pain 2001; 2: 128-33.
29.	Ma YT, Sluka KA. Reduction in inflammation-induced sensitization of dorsal horn neurons by transcutaneous electrical nerve stimulation in anesthetized rats. Exp Brain Res 2001; 137: 94-102.
30.	Somers DL, Clemente FR. Transcutaneous electrical nerve stimulation for the management of neuropathic pain: the effects of frequency and electrode position on prevention of allodynia in a rat model of complex regional pain syndrome type II. Phys Ther 2006; 86: 698-709.
31.	Maeda Y, Lisi TL, Vance CG, Sluka KA. Release of GABA and activation of GABA(A) in the spinal cord mediates the effects of TENS in rats. Brain Res 2007; 1136: 43-50.
32.	Yang L, Yang L, Gao X. Transcutaneous electrical nerve stimulation on Yongquan acupoint reduces CFA-induced thermal hyperalgesia of rats via
down-regulation of ERK2 phosphorylation and c--Fos expression. Anat Rec 2010; 293: 1207-13.
33.	Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. Science 1965; 150: 971-9.
34.	Fields HL, Basbaum AI. Central nervous system mechanisms of pain modulation. In: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of Pain. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone; 1999. p. 243-57.
35.	Bajrovic FF. Glavobol. In: Ribarič S, ed. Seminarji iz patološke fiziologije. Ljubljana: Littera picta; 2008. p. 217-26.
36.	Bresjanac M. Bolečina. In: Ribarič S, ed. Temelji patološke fiziologije. Ljubljana: Littera picta; 2009. p. 263-70.
37.	Kalra A, Urban MO, Sluka KA. Blockade of opioid receptors in rostral ventral medulla prevents an-tihyperalgesia produced by transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS). J Pharmacol Exp Ther 2001; 298: 257-63.
38.	Sluka KA, Deacon M, Stibal A, Strissel S, Terpstra A. Spinal blockade of opioid receptors prevents the analgesia produced by TENS in arthritic rats. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289: 840-6.
39.	Salar G, Job I, Mingrino S, Bosio A, Trabucchi M. Effect of transcutaneous electrotherapy on CSF b-endorfin content in patients without pain problems. Pain 1981; 10: 169-72.
40.	Hughes GS, Lichstein PR, Whitlock D, Harker C. Response of plasma beta-endorphins to transcu-taneous electrical nerve stimulation in healthy subjects. Phys Ther 1984; 64: 1062-6.
41.	Han JS, Chen XH, Sun SL, Xu XJ, Yuan Y, Yan SC, Hao JX, Terenius L. Effect of low and high frequency TENS on metenkephalin-arg-phe and dynorphin A immunoreactivity in human lumbar CSF. Pain 1991; 47: 295-8.
42.	Sjolund BH, Eriksson MBE. The influence of naloxone on analgesia produced by peripheral conditioning stimulation. Brain Res 1979; 173: 295-301.
43.	Sabino GS, Santos CM, Francischi JN, de Resende MA. Release of endogenous opioids following transcutaneous electric nerve stimulation in an experimental model of acute inflammatory pain. J Pain 2008; 9: 157-63.
44.	Chandran P, Sluka KA. Development of opioid tolerance with repeated transcutaneous electrical nerve stimulation administration. Pain 2003; 102: 195-201.
45.	Sluka KA, Judge MA, McColley MM, Reveiz PM, Taylor BM. Low frequency TENS is less effective than high frequency TENS at reducing inflammation-induced hyperalgesia in morphine-tolerant rats. Eur J Pain 2000; 4: 185-93.
46.	Shimizu T, Koja T, Fujisaki T, Fukuda T. Effects of methysergide and naloxone on analgesia induced by the peripheral electric stimulation in mice. Brain Res 1981; 208: 463-7.
47.	Radhakrishnan R, King EW, Dickman JK, Herold CA, Johnston NF, Spurgin ML, Sluka KA. Spinal 5-HT(2) and 5-HT(3) receptors mediate low, but not high, frequency TENS-induced antihyperal-gesia in rats. Pain 2003; 105: 205-13.
48.	Sluka KA, Lisi TL, Westlund KN. Increased release of serotonin in the spinal cord during low, but not high, frequency transcutaneous electric nerve stimulation in rats with joint inflammation. Arch Phys Med Rehabil 2006; 87: 1137-40.
49.	King EW, Audette K, Athman GA, Nguyen HO, Sluka KA, Fairbanks CA. Transcutaneous electrical nerve stimulation activates peripherally located alpha-2A adrenergic receptors. Pain 2005; 115: 364-73.
50.	Radhakrishnan R, Sluka KA. Spinal muscarinic receptors are activated during low or high frequency TENS-induced antihyperalgesia in rats. Neuropharmacology 2003; 45: 1111-9.
51.	Rokugo T, Takeuchi T, Ito H. A histochemical study of substance P in the rat spinal cord: effect of transcutaneous electrical nerve stimulation. J Nippon Med Sch 2002; 69: 428-33.
52.	Somers DL, Clemente FR. The relationship between dorsal horn neurotransmitter content and allodynia in neuropathic rats treated with high-frequency transcutaneous electric nerve stimulation. Arch Phys Med Rehabil 2003; 84: 1575-83.
53.	Somers DL, Clemente FR. Contralateral high or a combination of high- and low-frequency tran-scutaneous electrical nerve stimulation reduces mechanical allodynia and alters dorssal horn ne-urotransmitter content in neuropathic rats. J Pain 2009; 10: 221-9.
54.	Sluka KA, Vance CG, Lisi TL. High-frequency, but not low-frequency, transcutaneous electrical nerve stimulation reduces aspartate and glutamate release in the spinal cord dorsal horn. J Neurochem
2005; 95: 1794-801.
55.	Salter MW, Henry JL. Evidence that adenosine mediates the depression of spinal dorsal horn neurons induced by peripheral vibration in the cat. Neuroscience 1987; 22: 631-50.
56.	Marchand S, Li J, Charest J: Effects of caffeine on analgesia from transcutaneous electrical nerve stimulation. N Engl J Med 1995; 333: 325-6.
57.	Sherry JE, Oehrlein KM, Hegge KS, Morgan BJ. Effect of burst-mode transcutaneous electrical nerve stimulation on peripheral vascular resisten-ce. Phys Ther 2001; 81: 1183-91.
58.	Indergand HJ, Morgan BJ. Effects of high frequency transcutaneous electrical nerve stimulation on limb blood flow in healthy humans. Phys Ther 1994; 74: 361-7.