Lara Malec1, Anja Kokalj Palandačić2 Uporaba melatonina v diagnostiki in zdravljenju demence The Use of Melatonin in the Diagnostics and Treatment of Dementia IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: melatonin, ramelteon, demenca, motnja faze spanja REM Melatonin je človeku lasten hormon, ki nastaja v češariki in ima neposreden hipnotični ter cirkadiani učinek na spanje, poleg tega pa deluje imunomodulatorno, protivnetno, anti- oksidativno, antiekscitatorno in verjetno tudi uravnava žilni tonus. Njegovo izločanje je cirkadiano in najvišje med drugo ter tretjo uro ponoči, s starostjo pa razpon nihanja upada. Bolniki z Alzheimerjevo demenco imajo že v predkliničnem stadiju znižano koncentra- cijo melatonina v serumu in možgansko-hrbtenjačni tekočini, vendar ni povsem jasno, ali gre za vzrok ali posledico degenerativnih procesov. Nekatere raziskave so potrdile pozi- tiven učinek melatonina na motnje spanja in spoznavne sposobnosti teh bolnikov. Nevro- protektivno deluje tako, da zavira začetno fazo nastajanja za Alzheimerjevo bolezen značilnih zunajceličnih plakov iz amiloida β, na že nastale plake pa nima učinka. Poleg klonaze- pama je melatonin zdravilo izbora za zdravljenje motnje faze spanja s hitrimi gibi zrkel (angl. rapid eye movement, REM) pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in demenco z Lewyjevimi telesci. V Sloveniji je za zdravljenje nespečnosti pri starejših od 55. leta regi- striran melatonin s podaljšanim sproščanjem (Circadin®), v ZDA pa tudi njegov sinteti- čni analog ramelteon, ki ima daljšo razpolovno dobo. Večina raziskav je ugotovila le blage stranske učinke, med katerimi je najpogostejša dnevna zaspanost. Zdravili se presnavljata skozi jetra. β-blokatorji zavirajo izločanje melatonina, fluvoksamin in 5-metoksipsoralen pa povzročata dvig njegove plazemske koncentracije. aBSTRaCT KEY WORDS: melatonin, ramelteon, dementia, rapid eye movement behavior disorder Melatonin is a hormone produced by the pineal gland and has a direct hypnotic and cir- cadian effect. It also has immunomodulatory, anti-inflammatory, antioxidant, and anti-exci- tatory properties, as well as most likely acting as a vascular tone modulator. It is secreted with circadian rhythm, reaching the peak concentration between two and three a.m. The amplitude is lower in older individuals. In Alzheimer’s disease, the concentration of mela- tonin in the serum and cerebrospinal fluid is lower compared to the healthy counterparts even in the preclinical phase of the disease. It is not clear whether that is the cause or 1 Lara Malec, dr. med., Univerzitetna psihiatrična klinika Ljubljana, Chengdujska cesta 45, 1260 Ljubljana; lara.malec@psih-klinika.si 2 Anja Kokalj Palandačić, dr. med., Univerzitetna psihiatrična klinika Ljubljana, Chengdujska cesta 45, 1260 Ljubljana; anja.kokalj@psih-klinika.si 25Med Razgl. 2022; 61 (1): 25–35 • Pregledni članek mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 25 V češariki iz triptofana nastaja hormon melatonin, katerega tvorbo uravnava encim serotoninska N-acetil transferaza (angl. aralkylamine N-acetyltransferase, AANAT) (slika 2) (4). SCN zavira aktivnost PVN. Ponoči, ko je svetlobe malo in je frekvenca proženja živčnih celic SCN nizka, se iz aksonov sim- patičnega nitja, ki oživčuje češariko, sproš- ča noradrenalin (NA). NA preko β-adre- nergičnih receptorjev zviša koncentracijo znotrajceličnega cAMP (6). Pinealociti nepre- stano sintetizirajo AANAT, ki se v odsotnosti NA takoj razgradi, ko pa je raven cAMP povi- šana, ga od cAMP odvisna protein kinaza A fosforilira in s tem zaščiti pred razgrad- njo (7). Aktivnost AANAT se ponoči poveča od 30- do 70-krat. Melatonin se začne sproš- čati približno dve uri pred časom, ko smo navajeni iti spat, njegova plazemska kon- 26 Lara Malec, Anja Kokalj Palandačić Uporaba melatonina v diagnostiki in zdravljenju demence effect of the neurodegenerative process. Several studies have confirmed the positive effect of melatonin on disturbed sleep and cognitive functions in Alzheimer’s disease. It exerts neuroprotective effects by inhibiting the initial phase of formation of the deposits of amyloid β, but it has no effect once the plaques are formed. Melatonin is the first line of treatment for rapid eye movement sleep behavior disorder in people with Parkinson’s disea- se and dementia with Lewy bodies. In Slovenia, melatonin with extended release (Circadin®) is registered for the treatment of insomnia in patients over 55 years of age. Ramelteon, melatonin’s longer-acting synthetic agonist, is registered for use in the United States of America. Most studies have found only mild side effects of melatonin, among which daily sleepiness is the most common. It is metabolized by the liver. β-blockers inhibit its secre- tion, while fluvoxamine and 5-methoxypsoralen elevate its plasma concentration. UvOD Vedenje in številni fiziološki ter celični pro- cesi večine živih bitij se prilagajajo na okolj- ske razmere s pomočjo notranje cirkadiane ure, ki vzdržuje približno 24-urni periodični ritem (1). Glavni cirkadiani spodbujevalnik je suprakiazmatično jedro (angl. suprachia- smatic nucleus, SCN) v anteriornem hipo- talamusu, na cirkadiano fazo pa vplivajo okoljski dejavniki (nem. Zeitgebers), med kate- rimi je najpomembnejša (sončna) svetloba (2). Informacija o svetlobi, ki jo zaznajo ganglijske celice mrežnice, potuje po mrež- nično-hipotalamičnem traktu do SCN. Od tam gre nitje do paraventrikularnega jedra (angl. paraventricular nucleus, PVN) in nato v intermediolateralni steber zgornjega prsnega dela hrbtenjače, kjer se preklopi v zgornji vratni ganglij, od koder izvirajo postganglijska simpatična vlakna, ki oživ- čujejo češariko oz. epifizo (slika 1) (3, 4). SCN PVN IML GCS ČEŠ + + + + NA – – – – – Slika 1.Pot informacije o svetlobi (3). SCN – suprakiazmatično jedro (angl. suprachiasmatic nucleus), PVN – paraventrikularno jedro (angl. paraventricular nucleus), IML – intermediolateralni steber zgornjega prsnega dela hrbtenjače (angl. intermediolateral nucleus of spinal cord), GCS – zgornji vratni ganglij (lat. ganglion cervicale superius), NA – noradrenalin, ČEŠ – češarika. mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 26 centracija pa je najvišja med drugo in tre- tjo uro ponoči (4). Melatonin je filogenetsko ohranjena molekula, ki jo izločajo vsi vre- tenčarji. Večina živali ga izloča ponoči, ne glede na to, ali so aktivne podnevi, ponoči ali ob mraku – tolmačenje signala, ki ga posreduje melatonin, torej ne poteka na ravni SCN, ampak naprej v signalni poti (8). Melatonin se ne shranjuje v češariki, temveč se izloči v krvni obtok in tretji ven- trikel, nato pa se hitro presnovi v jetrih. Njegov presnovek 6-sulfatoksimelatonin (aMT6s) se izloča z urinom. Ima kratko razpolovno dobo, približno 20 do 30 minut (2, 3). Melatonin ima neposredni (hipnotični) in cirkadiani učinek na spanje (2). Spanec spodbuja prek zaviranja budnosti (8). V SCN se veže na dva membranska receptorja, melatoninski receptor tipa 1 (MT1) in melatoninski receptor tipa 2 (MT2). Preko vezave na receptorje MT1 akutno zavira proženje živčnih celic SCN z aktivacijo mehanizmov, povezanih z receptorji za γ- -aminomasleno kislino (angl. gamma- -aminobutyric acid, GABA). Preko delovanja na receptor MT2 pa spremeni fazo cirkadiane ure. Jutranje dodajanje melatonina pov- zroči zapoznel nastop večerne zaspanosti, večerno dodajanje pa zgodnejši nastop spa- nja (8). Gre torej za povratno regulacijo med SCN in melatoninom. Melatonin nastaja tudi v mrežnici, pre- bavilih, koži, kostnem mozgu in levkocitih, dobimo pa ga lahko tudi iz hrane (3). V pre- bavilih je koncentracija melatonina od 10- do 100-krat višja kot v krvi in vsaj 400-krat višja kot v češariki (9). Poleg učinka na cirkadiani ritem deluje imunomodulatorno, protivnetno, antioksi- dativno in antiekscitatorno (3). Povezuje se z različnimi znotrajceličnimi beljakovinami (npr. s kalmodulinom), odstranjuje proste radikale in spodbudi antioksidativne encime (2). Protivnetno deluje preko zaviranja veza- ve jedrskega dejavnika κB (angl. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer, NF-κB) na DNA, zaviranja ciklooksigenaze-2 (angl. cyclooxygenase-2, COX-2) ter izražanja sprož- ljive sintaze dušikovega oksida (angl. indu- cible nitric oxide synthase, iNOS). Preko utr- ditve mitohondrijske membrane naj bi ščitil celice pred ishemičnimi spremembami (10). Pri ženskah v menopavzi motnje spanja so močno pozitivno povezane z vazomoto- ričnimi simptomi. V žilnem tkivu (predvsem v možganskem krvnem obtoku) se nahaja- jo značilni melatoninski receptorji, kar morda pomeni, da melatonin tudi uravna- va žilni tonus (2). SPREMEMBE RavNI MELaTONINa PRI STaRaNJU IN DEMENCI V vseh starostnih skupinah je sproščanje melatonina cirkadiano, vendar se po 60. letu (po nekaterih raziskavah pa že po 40. letu) razpon nihanja začne zmanjševati. Pri sta- rejših naj bi bila osnovna raven melatoni- na zvišana (11). Možni vzroki za spremembe ravni mela- tonina pri starejših so (2, 11): • manjša izpostavljenost okoljski svetlobi (izpostavljenost dnevni svetlobi poveča nočno izločanje melatonina), 27Med Razgl. 2022; 61 (1): Karboksilaza Hidroksilaza N-acetil transferaza Metil transferaza Melatonin N-acetilserotonin 5-hidroksitriptamin 5-hidroksitriptofan Triptofan Slika 2. Biosinteza melatonina, ki nastaja v češariki iz prekurzorja triptofana (5). mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 27 • starostne spremembe mrežnice in leče (skoznjo prehaja manj svetlobe), • starostne degenerativne spremembe SCN (nekatere raziskave so ugotovile tudi zmanjšanje razpona nihanja drugih cir- kadianih ritmov – osnovne temperature in kortizola, vazopresina, krvnega tlaka, izločanja luteinizirajočega hormona in testosterona itd.), • zmanjšano število β-adrenergičnih recep- torjev v pinealocitih, • manjša aktivnost encima AANAT (glavni encim, udeležen v sintezi melatonina) in • večji plazemski očistek melatonina. alzheimerjeva bolezen Motnje spanja naj bi se pojavljale pri do 70 % bolnikov z Alzheimerjevo demenco (angl. Alzheimer’s disease, AD). Skrajšana je tako faza globokega spanja s počasnimi valovi kot faza spanja s hitrimi gibi zrkel (angl. rapid eye movement, REM). Nočni spa- nec je razdrobljen, podnevi bolniki večkrat dremajo in lahko pride celo do zamenjave dneva in noči. Značilen je tudi pojav zaha- jajočega sonca (angl. sundowning), pri kate- rem se pojavijo popoldanska oz. večerna razdražljivost, tavanje, motnje pozornosti, mišljenja in čustvovanja (10, 12, 13). Izločanje melatonina pri teh bolnikih je zmanjšano, obdobje najvišjega izločanja pa je spremenljivo (14). Manni in sodelav- ci so ugotovili, da naj bi se že pri blagi do zmerni obliki bolezni začel izločati v pov- prečju eno uro kasneje kot pri zdravih sovrstnikih (15). Že v predkliničnem stadi- ju AD (stopnja Braak I-II) imajo preisko- vanci nižjo koncentracijo melatonina v seru- mu in možgansko-hrbtenjačni tekočini glede na primerjalne skupine, z napredo- vanjem bolezni pa se raven melatonina še znižuje. Ying-Hui in sodelavci so pri obduk- ciji teh bolnikov ugotovili, da imajo glede na primerjalne skupine le eno petino kon- centracije melatonina v možgansko-hrbte- njačni tekočini, nosilci apolipoproteina E z genotipom e4/4, ki je dejavnik tveganja za razvoj AD, pa še manj (11). Ni jasno, ali je pomanjkanje melatonina vzrok ali posle- dica nevrodegeneracije, vendar bi se ne glede na to raven melatonina lahko upo- rabljala kot biološki označevalec začetne AD (10, 11). Nekatere raziskave so pri bolnikih z AD ugotovile zmanjšano prostornino češarike in kalcifikacijo žleze (16). Druge so v češa- riki teh bolnikov ugotovile izgubo β1-adre- nergične receptorske informacijske RNA (angl. messenger ribonucleic acid, mRNA) in spodbujanje izražanja genov za monoamin oksidazo (encim, ki razgrajuje serotonin). Znižana raven melatonina je bila torej posledica motenega noradrenergičnega oživčenja in pomanjkanja serotonina (17). V hipokampusu bolnikov z AD so ugo- tovili znižano koncentracijo receptorjev MT2. Več predkliničnih raziskav je ugotovilo, da naj bi melatonin vplival na strukturno pla- stičnost aksonov hipokampusa (16). MELaTONERGIČNa ZDRavILa V Sloveniji sta registrirana melatonin s podaljšanim sproščanjem in agomelatin. Melatonin s podaljšanim sproščanjem (Circadin®) je registriran za kratkotrajno zdravljenje primarne nespečnosti, za kate- ro je značilna slaba kakovost spanca pri bolnikih, starih 55 let ali več. Priporočen dnevni odmerek je 2mg, eno do dve uri pred spanjem in po hrani. Agomelatin je agonist melatonina z visoko vezavno sposobnostjo za receptorje MT1. Ima podoben, a dolgotrajnejši učinek na živčne celice SCN kot Circadin®. Deluje tako, da ponovno vzpostavi cirkadiani ritem pri neurejenem vzorcu budnosti in spanja, dodatno pa učinkuje tudi na receptorje 2C za 5-hidroksitriptamin (5-HT2C), zato se uporablja za zdravljenje tesnobno-depre- sivnih motenj (2, 8). V Sloveniji je registri- ran za zdravljenje velikih depresivnih epizod pri odraslih (18). Za zdravljenje nespečnosti je v ZDA registriran ramelteon v odmerku 8 mg. 28 Lara Malec, Anja Kokalj Palandačić Uporaba melatonina v diagnostiki in zdravljenju demence mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 28 Ramelteon je triciklični sintetični analog melatonina, ki se značilno veže na recep- torje MT1 in MT2 ter ima zmerno vezavno sposobnost za receptorje 1A za 5-hidroksi- triptamin (5-HT1A), ne veže pa se na mela- tonin vezavne beljakovine, kot sta kalmo- dulin ali kinon reduktaza 2. Razpolovni čas ramelteona je od ena do dve uri, razpolov- ni čas njegovega glavnega presnovka, tj. presnovka II (angl. metabolite II, M-II), pa od dve do pet ur (3). V primerjavi z mela- toninom se bolje vsrka v tkiva in ima viso- ko vezavno sposobnost za receptorje MT1 in MT2, zaradi česar naj bi bil učinkovitej- ši pri podaljševanju spanja brez hitrih gibov zrkel (angl. non-rapid eye movement, NREM) in zmanjševanju budnosti (8). Je edini hip- notik, pri katerem naj ne bi bilo možnosti za zlorabo in razvoj odvisnosti (2). Nima vezavne sposobnosti za benzodiazepinske receptorje, ne povzroča odtegnitve ali učin- ka povratne (angl. rebound) nespečnosti. Za razliko od benzodiazepinov višanje odmer- ka ne povzroči nenadzorovane zaspanosti ali splošne anestezije (8). Po podatkih nekaterih raziskav (Roth in sodelavci, 2006, ter Erman in sodelavci, 2006) njegova učinkovitost ni odvisna od odmerka (primerjava 4, 8, 16 in 32 mg). V raziskavi Yukuhiro in sodelavcev (2004) je imel ramelteon močnejši učinek na spro- žitev spanja kot melatonin in zolpidem, ki je nebenzodiazepinski hipnotik, indiciran za kratkotrajno zdravljenje nespečnosti (8, 19). Melatonin kot zdravilo za nespečnost pri alzheimerjevi bolezni Pregledna raziskava Cochrane iz leta 2016 ni ugotovila koristnih ali škodljivih učinkov melatonina na spanje pri bolnikih z zmer- no do hudo AD, pri čemer so preverjali celot- no trajanje nočnega spanja, učinkovitost spanja, obdobje budnosti ponoči po nasto- pu spanja, število nočnih prebujanj in raz- merje med spanjem podnevi ter ponoči. Prav tako niso ugotovili koristnih ali škod- ljivih učinkov ramelteona na spanje pri bol- nikih z blago do zmerno AD. Dokazi so sicer zaradi nizkega števila sodelujočih in širokih intervalov zaupanja manj zanesljivi (20). Rezultati raziskav o učinku melatonina na spanec so si pogosto nasprotujoči. Kombinacija melatonina in izpostavljeno- sti dnevni svetlobi v raziskavi Dowling in sodelavcev ni imela učinka na nočni spa- nec, ugotovili pa so manj dnevnega spanja, več dnevne aktivnosti in izboljšanje raz- merja med spanjem podnevi ter ponoči (21). Nasprotno so Riemersma-van der Lek in sodelavci pri bolnikih, ki so jim dodajali melatonin, ugotavljali hitrejši nastop večer- nega uspavanja, podaljšanje nočnega spa- nja, daljša obdobja neprekinjenega nočnega spanja in manj razdražljivosti. Izboljšala se je učinkovitost spanja in skrajšalo se je tra- janje nočnih prebujanj, učinka pa sta se med raziskavo še povečevala (22). Singer in sodelavci so pri bolnikih, ki so prejemali melatonin, opazili trend, ki ni bil statistično značilen za daljše trajanje nočnega spanja in manj prebujanja po nastopu spanja. Pri melatoninu s podaljša- nim sproščanjem so ugotovili tudi trend za zmanjšanje razmerja spanja podnevi in ponoči, negovalci preiskovancev pa so poročali o subjektivnem izboljšanju kako- vosti spanja (23). Zhang in sodelavci so v pregledni raziskavi ugotovili, da je imel melatonin pri bolnikih z AD pozitiven sub- jektivni, ne pa tudi objektivni učinek na kako- vost spanja, ki je bil ocenjen s Pittsburškim vprašalnikom kakovosti spanja (angl. Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI) (13). Nasprotno so Wade in sodelavci pri bolni- kih z blago do zmerno AD, ki so 24 tednov prejemali melatonin s podaljšanim sproš- čanjem v odmerku 2 mg, ugotovili izrazi- to učinkovitejši spanec, merjen s PSQI. Razlike so naraščale s trajanjem raziskave in bile opaznejše pri bolnikih, ki so prej poročali o nespečnosti (24). Gehrman in sodelavci so ugotovili, da melatonin v odmerku 8,5 mg ali 1,5 mg 29Med Razgl. 2022; 61 (1): mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 29 s podaljšanim sproščanjem, ki so ga bolni- ki prejemali deset dni ob desetih zvečer, v primerjavi s placebom ni izboljšal spanja ali ni omilil razdražljivosti. Kot možen razlog so navedli, da imajo bolniki z napredovalo AD uničen del možganov, ki je prijemališ- če melatonina, verjetno pa je bilo tudi tra- janje raziskave prekratko, da bi se lahko učinek sploh pokazal (25). Na zdravljenje z melatoninom naj bi se dobro odzvali predvsem tisti bolniki, ki imajo pomanjkanje telesu lastnega hor- mona (2). Nevroprotektivni učinek melatonina pri alzheimerjevi bolezni Za AD so značilni zunajcelični senilni plaki iz amiloida β (Aβ) in znotrajcelične nevro- fibrilarne pentlje iz hiperfosforilirane belja- kovine tau. Aβ aktivira mikroglijo in sproži vnetni odziv, tako da se v češariki povezu- je s toličnimi receptorji (angl. toll-like recep- tors, TLR) (16, 17). Melatonin deluje nevroprotektivno preko zaviranja z Aβ povzročenih poškodb, kot so maščobna peroksidacija, zvišana raven znotrajceličnega kalcija in apopto- tične spremembe, poleg tega pa v začetni stopnji zavira nastajanje samih plakov Aβ (26). Zgodnje in dolgotrajno preprečevalno (preventivno) dodajanje melatonina ima antiamiloidni in antioksidativni učinek, ni pa učinkovito, ko se plaki Aβ že nakopiči- jo (17). Zmanjšana škodljivost Aβ naj bi bila posledica alosteričnega uravnavanja in aktivacije receptorjev GABA-A (10). Nakopičen Aβ v možganih odstranjuje glimfatični sistem, sestavljen iz obžilnih astrocitov z akvaporinskimi kanalčki (10). Odstranjevanje je najučinkovitejše med spanjem, predvsem v fazi globokega spanja s počasnimi valovi. Očistek je pri motenem spancu zmanjšan, kar lahko vpliva na raz- voj in napredovanje AD. Dodajanje mela- tonina poveča očistek glimfatičnega siste- ma (12). Izboljšanje spoznavnih sposobnosti pri alzheimerjevi bolezni Pregledna raziskava Cochrane iz leta 2006 ni našla dokazov, da bi melatonin izboljšal upad spoznavnih sposobnosti pri demenci, morebitno učinkovit pa je bil pri blaženju vedenjskih in psihičnih simptomov demen- ce, kot so depresija, tesnoba, apatija, haluci- nacije, blodnje, razdražljivost, nemir in mot- nje teka. V omenjenih raziskavah so uporabili melatonin v odmerku 3 mg v obdobju šti- rih tednov, odmerek 2,5 mg v obdobju šestih tednov in melatonin s podaljšanim sproščanjem v odmerku 2,5 mg v obdobju sedmih tednov, spoznavne sposobnosti pa so preverjali s Kratkim preizkusom spo- znavnih sposobnosti (KPSS) (27). Wade in sodelavci so sicer v zgoraj omenjeni raziskavi pri bolnikih, ki so pre- jemali melatonin, ugotovili tudi boljše rezul- tate na KPSS in Lawtonovi lestvici za oceno vsakodnevnih opravil (angl. Instrumental Activities of Daily Living, IADL), pri lestvi- ci za oceno spoznavnih sposobnosti bol- nikov z Alzheimerjevo boleznijo (angl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale, ADAS-Cog) pa niso opa- zili razlike s placebom (24). Furio in sodelavci, ki so v 9–18 mese- cev trajajočo raziskavo vključili 50 bolnikov z blagim upadom spoznavnih sposobnosti, so pri tistih, ki so pred spanjem prejemali melatonin v odmerku 3–9mg, ugotavljali boljši rezultat na KPSS, ADAS-Cog in testu Mattis (angl. Dementia Rating Scale), prese- jalnem testu za demenco, ki zajema pet podro- čij: pozornost, iniciacija-perseveracija, kon- strukcija, konceptualizacija in spomin (28). Imeli so tudi manj razpoloženjskih simptomov na Beckovem vprašalniku depresivnosti (angl. Beck Depression Inventory) in subjektivno bolje urejen vzorec spanja ter budnosti (29). Delirij Demenca je glavni dejavnik tveganja za deli- rij (30). Več raziskav je potrdilo, da pride pri 30 Lara Malec, Anja Kokalj Palandačić Uporaba melatonina v diagnostiki in zdravljenju demence mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 30 deliriju do izgube spremenljivosti v ravni melatonina v plazmi, ki naj bi ostala nespre- menjena že tri dni pred postavitvijo dia- gnoze. Raven presnovka aMT6s v urinu je pri hipoaktivni obliki delirija zvišana, pri hiperaktivni obliki pa znižana. Ángeles- -Castellanos in sodelavci so v raziskavi 13 bolnikov, starejših od 65 let, ugotovili, da naj bi imelo dodajanje nizkega odmerka melatonina varovalen učinek. Ko se že raz- vije klinična slika delirija, pa ne olajša poteka delirija in ne zmanjša smrtnosti (31). Za zdravljenje delirija naj bi bil učin- kovit tudi ramelteon (12). Motnja faze spanja s hitrimi gibi zrkel Motnja faze spanja s hitrimi gibi zrkel (angl. rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD) je stanje, pri katerem pride do izgube atonije in posledično premikanja, brcanja itd. med fazo spanja REM. RBD je sindrom začetnega obdobja Parkinsonove bolezni in demence z Lewyjevimi telesci. Zdravili prvega izbora za RBD sta melato- nin in klonazepam, ki je benzodiazepin, indi- ciran tudi za zdravljenje epilepsije (19, 32). Starejši posamezniki melatonin bolje pre- našajo in poročajo o manj padcih ter poškod- bah v primerjavi s klonazepamom. Možni stranski učinki so prebavne težave, glavo- bol, zaspanost, utrujenost, motnje ravno- težja in motnje spoznavnih sposobnosti. Začetni odmerek je 3 mg zvečer pred spa- njem, ki se ga nato zvišuje po 3 mg do kon- čnega odmerka, 6–18mg. Pri večini bolnikov je potrebno vseživljenjsko zdravljenje (32). Mehanizem, po katerem melatonin zmanjša tonično aktivnost med fazo REM, ni čisto jasen. Prva hipoteza pravi, da mela- tonin povečuje učinek GABA na receptor- jih GABA-A na motoričnih živčnih celicah hrbtenjače, druga hipoteza pa temelji na učinku melatonina za zmanjšanje delova- nja kalmodulina in tako posredno vpliva na citoskelet ter nikotinske receptorje celic ske- letnih mišic (33). Jun in sodelavci (2019) v štiritedenski raziskavi, kjer so bolnikom dajali melato- nin s podaljšanim sproščanjem v odmerku 2 mg, sicer niso ugotovili razlike s place- bom (34). NEŽELENI UČINKI V različnih raziskavah so ugotovili nasled- nje možne neželene učinke melatonina (17, 23, 27): • dnevna zaspanost, • poslabšanje depresije, • sprožitev maničnih epizod pri dovzetnih posameznikih, • zmanjšana prekrvavitev možganov, • zmanjšana toleranca za glukozo in zmanj- šana občutljivost za inzulin, • prebavne motnje, • tromboza, • menoragija, • glavobol, • ototoksičnost, • večja dovzetnost mrežnice za s svetlobo povzročene poškodbe, • poslabšanje artritisa, • hiperkinezija, • občutek nemirnih nog in • obarvanost okončin. Raziskav o dolgoročnih posledicah je malo. Dva primera, v katerih je en bolnik več kot deset let z občasnimi tedenskimi premori prejemal melatonin v odmerku 5 mg, drugi pa 14 let dnevno 2–10 mg, nista poročala o stranskih učinkih (35). Dve raziskavi, v katerih so udeleženci prejemali melatonin šest mesecev oz. 13–24 tednov, nista ugotovili stranskih učinkov. V velikih odmerkih pa naj bi ob dolgotraj- nem jemanju povzročal zavoro izločanja spolnih hormonov (36). V 52 tednov trajajoči dvojno slepi razi- skavi, kjer so otroci z motnjami avtističnega spektra in nevrogenetskimi motnjami za lajšanje nespečnosti prejemali melatonin s podaljšanim sproščanjem v odmerku 2, 5 ali 10mg, niso ugotavljali resnejših neželenih 31Med Razgl. 2022; 61 (1): mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 31 učinkov, od manj resnih pa so se pojavlja- li utrujenost in motnje razpoloženja (37). vpliv na jetra Agomelatin morda povzroča hepatitis in jetrno odpoved, zaradi česar je v prvih 24 tednih zdravljenja in ob dvigovanju odmer- ka potreben reden nadzor jetrnih encimov (37). Za razliko v literaturi ni navedenih podatkov, da bi melatonin lahko imel škod- ljiv vpliv na jetra – več raziskav navaja celo varovalni učinek. Večina omenjenih razi- skav sicer ni prešla v klinično fazo in je bil preučevan učinek melatonina na miših in podganah (38–45). Gonciarz in sodelavci so v dvojno slepo raziskavo vključili 42 bolnikov z nealko- holnim maščobnim vnetjem jeter, ki so za 12 tednov morali spremeniti svoj življenj- ski slog, prav tako pa so prejemali mela- tonin v odmerku 10 mg ali pa placebo. Ugotovili so statistično značilno znižanje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) in gamaglutamil transferaze (GGT) pri tistih, ki so prejemali melatonin. 12 tednov po prenehanju zdrav- ljenja je ostal znižan le GGT, vrednosti ALT in AST pa so se vrnile na izhodiščne (46). Chojnacki in sodelavci so pri bolnikih s hiperlipidemijo, ki so imeli po zdravlje- nju z atorvastatinom ali rosuvastatinom zvi- šano raven jetrnih encimov, ugotovili, da melatonin v odmerku dvakrat po 5 mg dnevno v obdobju štirih tednov statistično značilno zniža ALT, AST, GGT in holesterol v primerjavi s placebom (47). MEDSEBOJNO DELOvaNJE MELaTONINa IN DRUGIH ZDRavIL Sproščanje NA vpliva na biosintezo mela- tonina, zato β-blokatorji (npr. propranolol) zavirajo izločanje melatonina (3). Učinek je odvisen od odmerka β-blokatorja (11). Melatonin se večinoma presnavlja s hidroksilacijo, ki jo katalizira jetrni encim citokrom P450 (angl. cytochrome P450, CYP) 1A2, v manjši meri pa pri presnovi sode- lujejo tudi encimi CYP2C19, CYP1A1 in CYP1B1. Presnovek 6-hidroksimelatonin se po konjugaciji s sulfatom ali glukuroni- dom izloči z urinom (48). Tobak naj bi pospešil presnovo mela- tonina, kofein pa presnovo zavira. Zaviralca ponovnega privzema serotonina, fluvoksa- min in 5-metoksipsoralen, ki se uporablja- ta za zdravljenje luskavice, močno zavirata delovanje CYP1A2 in povzročata dvig pla- zemske koncentracije melatonina (48). Fluvoksamin je antidepresiv, ki je v ZDA registriran za zdravljenje obsesivno- -kompulzivne motnje in socialne tesnob- ne motnje (19). Ugotovljeno je bilo, da 17α- -etiniloestradiol in vitro zavira sulfatacijo melatonina, pri terapevtskih odmerkih pa naj ne bi dosegel zadostne plazemske kon- centracije, da bi bil učinek opazen tudi in vivo (48). Nasprotno pa so v kohortni razi- skavi 29 prostovoljcev ugotavljali pomemb- no zvišanje najvišje plazemske koncen- tracije melatonina ob sočasnem jemanju oralnih kontraceptivov (49). Pri diazepamu, tamoksifenu in parace- tamolu klinično pomembnih součinkovanj niso ugotovili (48). Melatonin naj bi pove- čal antiepileptični učinek karbamazepina, vendar nima učinka na njegovo plazemsko koncentracijo (50). ZaKLJUČEK Številne raziskave so bile narejene o more- bitnem vplivu melatonina na izboljšanje spanja in spoznavnih sposobnosti pri bol- nikih z demenco. Raziskave se razlikujejo po številu udeležencev, trajanju ter rezultatih. Glavna težava večine raziskav je premajhno število udeležencev in/ali prekratko trajanje, da bi lahko dovolj zanesljivo sklepali o upo- rabnosti melatonina, saj obstaja možnost, da uporaba melatonina doseže polni krono- biotični učinek šele po nekaj mesecih. Poleg tega veliko raziskav ni slepih. Glede na ugotovitve dosedanjih raziskav sklepamo, da je melatonin morda uporaben 32 Lara Malec, Anja Kokalj Palandačić Uporaba melatonina v diagnostiki in zdravljenju demence mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 32 za blaženje motenj spanja pri bolnikih z demenco in predstavlja varnejšo izbiro v primerjavi z drugimi hipnotiki, uporabljal pa bi se lahko tudi pri odkrivanju začetne stopnje AD in upočasnitvi napredovanja 33Med Razgl. 2022; 61 (1): blažjega upada spoznavnih sposobnosti. Menimo, da bi bilo morebitno uporabnost treba dodatno ovrednotiti z ustreznimi raziskavami in melatonin uvrstiti v smer- nice za navedena stanja. LITERaTURa 1. Patke A, Young MW, Axelrod S. Molecular mechanisms and physiological importance of circadian rhythms. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020; 21 (2): 67–84. 2. Pandi-Perumal SR, Zisapel N, Srinivasan V, et al. Melatonin and sleep in aging population. Exp Gerontol. 2005; 40 (12): 911–25. 3. Hardeland R, Poeggeler B, Srinivasan V, et al. Melatonergic drugs in clinical practice. Arzneimittelforschung. 2008; 58 (1): 1–10. 4. Pregelj P, Kores-Plesničar B, Tomori M, et al. Psihiatrija. 1. izd. Ljubljana: Psihiatrična klinika; 2013. p. 448. 5. Hossain MF, Uddin MS, Uddin GMS, et al. Melatonin in Alzheimer’s disease: A latent endogenous regulator of neurogenesis to mitigate Alzheimer’s neuropathology. Mol Neurobiol. 2019; 56 (12): 8255–76. 6. Moore RY. Neural control of the pineal gland. Behav Brain Res. 1996; 73 (1–2): 125–30. 7. Schomerus C, Korf HW. Mechanisms regulating melatonin synthesis in the mammalian pineal organ. Ann N Y Acad Sci. 2005; 1057: 372–83. 8. Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Trahkt I, et al. Melatonin and melatonergic drugs on sleep: Possible mech- anisms of action. Int J Neurosci. 2009; 119 (6): 821–46. 9. Bubenik GA. Gastrointestinal melatonin: Localization, function, and clinical relevance. Dig Dis Sci. 2002; 47 (10): 2336–48. 10. Cardinali DP. Melatonin: Clinical perspectives in neurodegeneration. Front Endocrinol. 2019; 10: 480. 11. Wu YH, Swaab DF. The human pineal gland and melatonin in aging and Alzheimer’s disease. J Pineal Res. 2005; 38 (3): 145–52. 12. Spinedi E, Cardinali DP. Neuroendocrine-metabolic dysfunction and sleep disturbances in neurodegenerative disorders: Focus on Alzheimer’s disease and melatonin. neuroendocrinology. 2019; 108 (4): 354–64. 13. Zhang W, Chen XY, Su SW, et al. Exogenous melatonin for sleep disorders in neurodegenerative diseases: A meta-analysis of randomized clinical trials. Neurol Sci. 2016; 37 (1): 57–65. 14. Cardinali DP, Furio AM, Brusco LI. Clinical aspects of melatonin intervention in Alzheimer’s disease progres- sion. Curr Neuropharmacol. 2010; 8 (3): 218–27. 15. Manni R, Cremascoli R, Perretti C, et al. Evening melatonin timing secretion in real life conditions in patients with Alzheimer disease of mild to moderate severity. Sleep Med. 2019; 63: 122–6. 16. Song J. Pineal gland dysfunction in Alzheimer’s disease: Relationship with the immune-pineal axis, sleep dis- turbance, and neurogenesis. Mol Neurodegener. 2019; 14 (1): 28. 17. Lin L, Huang Q-X, Yang S-S, et al. Melatonin in Alzheimer’s disease. Int J Mol Sci. 2013; 14 (7): 14575–93. 18. Centralna baza zdravil [internet]. Ministrstvo za zdravje, Javna agencija za zdravila in medicinske pripomočke, Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, Nacionalni inštitut za javno zdravje. c2021 [citirano 2022 Feb 13]. Dosegljivo na: http://www.cbz.si/ 19. Stahl SM. Stahl’s essential psychopharmacology: Prescriber’s guide. 6th ed. Cambridge University Press; 2017. 20. McCleery J, Cohen DA, Sharpley AL. Pharmacotherapies for sleep disturbances in dementia. Cochrane Database Syst Rev [internet]. c2016 [citirano 2021 Mar 25]; (11). Dosegljivo na: https://www.cochranelibrary.com/ cdsr/doi/10.1002/14651858.CD009178.pub3/full mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 33 21. Dowling GA, Burr RL, Van Someren EJW, et al. Melatonin and bright-light treatment for rest-activity disrup- tion in institutionalized patients with Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc. 2008; 56 (2): 239–46. 22. Riemersma-van der Lek RF, Swaab DF, Twisk J, et al. Effect of bright light and melatonin on cognitive and noncognitive function in elderly residents of group care facilities: A randomized controlled trial. J Am Med Assoc. 2008; 299 (22): 2642–55. 23. Singer C, Tractenberg RE, Kaye J, et al. A multicenter, placebo-controlled trial of melatonin for sleep distur- bance in Alzheimer’s disease. Sleep. 2003; 26 (7): 893–901. 24. Wade AG, Farmer M, Harari G, et al. Add-on prolonged-release melatonin for cognitive function and sleep in mild to moderate Alzheimer’s disease: A 6-month, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. Clin Interv Aging. 2014; 9: 947–61. 25. Gehrman PR, Connor DJ, Martin JL, et al. Melatonin fails to improve sleep or agitation in a double-blind ran- domized placebo-controlled trial of institutionalized patients with Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2009; 17 (2): 166–9. 26. Savaskan E, Olivieri G, Meier F, et al. Increased melatonin 1a-receptor immunoreactivity in the hippocampus of Alzheimer’s disease patients. J Pineal Res. 2002; 32 (1): 59–62. 27. Jansen SL, Forbes D, Duncan V, et al. Melatonin for the treatment of dementia. Cochrane Database Syst Rev [internet]. 2006 [citirano 2021 Mar 24]; (1). Dosegljivo na: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/ 14651858.CD003802.pub3/abstract 28. Marson DC, Dymek MP, Duke LW, et al. Subscale validity of the Mattis Dementia Rating Scale. Arch Clin Neuropsychol. 1997; 12 (3): 269–75. 29. Furio AM, Brusco LI, Cardinali DP. Possible therapeutic value of melatonin in mild cognitive impairment: A ret- rospective study. J Pineal Res. 2007; 43 (4): 404–9. 30. de Jonghe A, Korevaar JC, van Munster BC, et al. Effectiveness of melatonin treatment on circadian rhythm disturbances in dementia. Are there implications for delirium? A systematic review. Int J Geriatr Psychiatry. 2010; 25 (12): 1201–8. 31. Ángeles-Castellanos M, Ramírez-Gonzalez F, Ubaldo-Reyes L, et al. Loss of melatonin daily rhythmicity is associated with delirium development in hospitalized older adults. Sleep Sci. 2016; 9 (4): 285–8. 32. Howell M, Schenck CH. Rapid eye movement sleep behavior disorder. Up To Date [internet]. [citirano 2021 Mar 28]. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/contents/rapid-eye-movement-sleep-behavior-disorder 33. Dauvilliers Y, Schenck CH, Postuma RB, et al. REM sleep behaviour disorder. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4 (1): 19. 34. Jun JS, Kim R, Byun JI, et al. Prolonged–release melatonin in patients with idiopathic REM sleep behavior disorder. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6 (4): 716–22. 35. Arendt J. Safety of melatonin in long-term use (?). J Biol Rhythms. 1997; 12 (6): 673–81. 36. Riha RL. The use and misuse of exogenous melatonin in the treatment of sleep disorders. Curr Opin Pulm Med. 2018; 24 (6): 543–8. 37. Maras A, Schroder CM, Malow BA, et al. Long-term efficacy and safety of pediatric prolonged-release melatonin for insomnia in children with autism spectrum disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2018; 28 (10): 699–710. 38. Wang H, Wei W, Shen Y-X, et al. Protective effect of melatonin against liver injury in mice induced by Bacillus Calmette-Guerin plus lipopolysaccharide. World J Gastroenterol. 2004; 10 (18): 2690–6. 39. Guven A, Yavuz O, Cam M, et al. Effects of melatonin on streptozotocin-induced diabetic liver injury in rats. Acta Histochem. 2006; 108 (2): 85–93. 40. Vardi N, Iraz M, Öztürk F, et al. Improving effects of melatonin against on the histologic alterations of rat liver in diabetes. Turk Klin J Med Sci. 2007; 27 (5): 641–8. 41. Subramanian P, Babu Dakshayani K, Pandi-Perumal SR, et al. 24-hour rhythms in oxidative stress during hepatocarcinogenesis in rats: Effect of melatonin or α-ketoglutarate. Redox Rep. 2008; 13 (2): 78–86. 42. Cheshchevik VT, Dremza IK, Lapshina EA, et al. Corrections by melatonin of liver mitochondrial disorders under diabetes and acute intoxication in rats. Cell Biochem Funct. 2011; 29 (6): 481–8. 43. Zavodnik IB, Lapshina EA, Cheshchevik VT, et al. Melatonin and succinate reduce rat liver mitochondrial dysfunction in diabetes. J Physiol Pharmacol. 2011; 62 (4): 421–7. 44. Shokrzadeh M, Ahmadi A, Naghshvar F, et al. Prophylactic efficacy of melatonin on cyclophosphamide-induced liver toxicity in mice. Biomed Res Int [internet]. 2014 [citirano 2021 Nov 14]; 2014: 470425. Dosegljivo na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25101283/ 45. Moreira AJ, Ordoñez R, Cerski CT, et al. Melatonin activates endoplasmic reticulum stress and apoptosis in rats with diethylnitrosamine-induced hepatocarcinogenesis. PLoS One. 2015; 10 (12): e0144517. 34 Lara Malec, Anja Kokalj Palandačić Uporaba melatonina v diagnostiki in zdravljenju demence mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 34 46. Gonciarz M, Gonciarz Z, Bielanski W, et al. The effects of long-term melatonin treatment on plasma liver enzymes levels and plasma concentrations of lipids and melatonin in patients with nonalcoholic steatohepatitis: A pilot study. J Physiol Pharmacol Off J Pol Physiol Soc. 2012; 63 (1): 35–40. 47. Chojnacki C, Błońska A, Chojnacki J. The effects of melatonin on elevated liver enzymes during statin treatment. Biomed Res Int [internet]. 2017 [citirano 2021 Jun 6]; 2017: 3204504. Dosegljivo na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28630863/ 48. Papagiannidou E, Skene DJ, Ioannides C. Potential drug interactions with melatonin. Physiol Behav. 2014; 131: 17–24. 49. Hilli J, Korhonen T, Turpeinen M, et al. The effect of oral contraceptives on the pharmacokinetics of melatonin in healthy subjects with CYP1A2 g.-163C>A polymorphism. J Clin Pharmacol. 2008; 48 (8): 986–94. 50. Yui Kao Fong S, Gao Q, Zuo Z. Interaction of carbamazepine with herbs, dietary supplements, and food: A systematic review. Evid Based Complement Altern Med ECAM [internet]. 2013 [citirano 2021 Apr 20]; 898261. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3760091/ Prispelo 10. 7. 2021 35Med Razgl. 2022; 61 (1): mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 35