PRIRODOSLOVNE RAZPRAVE, 3 (7), p. 161-166 Ljubljana, 28. XII. 1937
PRIRODOSLOVNE RAZPRAVE
KNJIGA 3 (7. ZV.), STR. 161—166
A. KOŠIR
ZUR ENTWICKLUNGSMECHANIK EINIGER METASTASEN DES MlUSETEERKREBSES
CENA DIN 6 —
LJUBLJANA 1937
IZDAJA IN ZALAGA PRIRODOSLOVNO DRUŠTVO V LJUBLJANI UREDIL: DR. PAVEL GROŠELJ
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PRIRODOSLOVNE RAZPRAVE, 3 (7), 161	166
Ljubljana, 28. XII. 1937.
Zur Entwicklungsmechanik einiger Metastasen des Mauseteerkrebses
A. Košir.
Mit 1 Skizze im Texte und 2 Tafeln.
Bei den Teermausen meiner Versuchsreihen konnte ich ofter Metastasen beobachten, die vom entvvicklungsmechanischen Stand-punkt ein besonderes Interesse darbieten. Und da war vor allem die Lokalitiit des Metastasenknotens, die der Geschwulstfiliale ein besonderes Geprage verlieh, andererseits fiihrte die Orientierung des metastasierenden Geseh\vulstmaterials zu recht verschiedenen histologischen Bildern, die man nur aus den Beziehungen zwischen dem Wachstumsmodus der Metastase und dem umgebenden Ge-webe des betroffenen Organs erklaren kann.
Die geteerten \veilien wie grauen Mause reagierten in etwas weniger als der Halfte der Falle mit einem Hauttumor, der bei-nahe immer das histologische Bild eines typischen Kankroids bot. In der Minderheit der Falle kam es auch zu Metastasen, vor allem in den der geteerten Haut zuniichst liegenden axillaren Lymph-knoten, seltener in den Halslymphknoten, ausnahmsweise in an-deren. Hie und da metastasierte der Hauttumor in den Lungen, einmal sogar unter dem Bilde einer miliaren Lungenkarzinoma-tose, dreimal gab es Metastasen im Herzen. Sehr interessant sind nun die Herzmetastasen der Vorhofswand und die Lungenmeta-stasen. Da sie histologisch ein besonderes Bild bieten, will ich sie gesondert beschreiben.
A.	Herzmetastasen. Die Blastommetastasen des Herzens bieten ein zweifaches Bild, entweder sind sie regellos ins Herzmuskel-gevvebe verlagert, wo die Geschvvulstzellen einzeln oder in Gruppen beisammenliegen, oder sind die Krebszellen auf das Epikard gesat worden. Letztere zeigen nun (Abb. 1 und 2) eine typische An-ordnung, da sich das Tumorge\vebe flachenhaft auf dem Epithel ausbreitet. Das Gesch\vulstgewebe lieferte an zwei Orten des Vor-hofepikards je eine Scheibe von Blastomgevvebe, die ziemlich treu eine zirkumskripte Partie eines mehrschichtigen Plattenepithels nachahmt. An der freien Oberflache zeigen beide Metastasen be-ginnende Verhornung. Bei einer Metastase ist die darunterliegende Vorhofmuskulatur aufgelockert, bei der anderen aber \vird letztere durch ein anscheinend neugebildetes Schleimgewebe vom Epikard
abgedrangt. Einzelne Geschwulstzellen haben sich bereits von der Metastase freigemacht und dringen in das Schleimgewebe vor. Neben der groBeren Metastase sind auf dem Epikard auch einzelne Tumorzellen sichtbar. Bei beiden Vorhofmetastasen ist der Grund-prozeB der gleiche: das vom Primarblastom abgesonderte Gewebe (einzeine Zelle) lieferte auf einer von niedrigem Epithel bekleideten glatten Flache eine kleine Geschvvulstscheibe, als ob es sich darum handelte, daB das pathologisch entartete Epithel irgendwo eine vom Epithel entbloBte Flache zu decken hatte. So wird eine vom normalen Epithel gedeckte Oberflache pathologisch nochmals epi-thelisiert. Der Hautkrebs liefert da ein mehrschichtiges Epithel von einer solchen Hohe, die es in der normalen Mausehaut nirgend erreicht. Das Verhalten des Krebsgevvebes ist da analog, wie in den Fallen von Epithelisierung von Fremdkorpern (Zelloidin-rohrchen etc.). Bei beiden Vorhofmetastasen beherrscht die fla-chenhafte Ausbreitung des metastasierenden Geschwulstgewebes das Bild. Der VerhornungsprozeB ist nicht sehr fortgeschritten. Anders verlauft die Ansiedlung sowie das \veitere Wachstum des Blastomgewebes in den Lungen, speziell in den LungengefaBen.
B.	Metastasen in den Lungen. Die Lungenmetastasen kann man in solche des Lungenparenchyms und jene in den LungengefaBen einteilen. Erstere lassen wenigstens in spateren Stadien zum GroBteil keine besonderen Beziehungen zu den GefaBen erkennen. Damit soli nicht gesagt sein, daB solche Beziehungen niemals be-standen hatten. Wenn eine Lungenmetastase, die von einem Blut-gefaB ihren Ausgang genommen hat, eine gewisse GroBe erreicht hat, so ist das GefaB schon so weit verandert, daB man weder die Intima noch die typische Muskulatur mehr erkennen kann. Den groBeren, das heiBt alteren Metastasen kann man im Spatstadium nicht ankennen, woher sie ihren Ausgang genommen haben (Lun-genparenchym sammt Kapillaren oder groBere GefaBe). Einen ge-wissen Fingerzeig aber geben da die zirkumvaskularen Infiltrate, wenn sie eben vorhanden sind.
Auch die Lungenmetastasen zeigen, wie der primare Tumor, sehr oft den Bau eines Kankroids, wenngleich hie und da Aus-nahmen vorkommen. Man beobachtet Einzelknoten und konfluierte Metastasen. Einen ganz eigenartigen Bau aber haben die GefaB-metastasen, deshalb sollen sie naher beschrieben werden.
Wird Geschwulstgewebe des Primartumors in eine GefaBwand verschleppt, so kann es sich hier eventuell festsetzen und zu einer Metastase auswachsen. Ich \vill hier nicht auf die Frage eingehen, ob alle verschleppten Blastomzellen zu Metastasen fiihren miissen. Nehmen wir an, etwas Tumorgevvebe hatte sich in der GefaBvvand festgesetzt. Beinahe ausnahmslos sah ich in groBeren GefaBen die Metastasen zvvischen Intima und Media, selten in der Adventitia. Das weitere Wachstum sowie die endgiiltige Form der Metastase
ist jetzt durch die Anordnung der GefaBwande und die Wachstums-richtung des Geschwulstge\vebes bedingt. Die meisten Metastasen zeigen eine ausgesprochene Neigung zu Zystenbildung (Epithel-, Hornzystenperlen). Die Geschwulstzellen suchen einen Hohlraum zu umwachsen und da ist es nun von ausschlaggebender Bedeu-tung, in welcher Richtung zur GefaBvvand das junge Epithel der
II.
III.
Herzmuskelschicht.
schematisierte zweischichtige Metastase mit ausgezogener Basalzellenschicht.
Intimaendothel.
Schematische Skizze, die den Entstehungsmodus der GefiiBwand-inetastasen erklaren soli. Die Blastommetastase, dargestellt durch die doppelte (dickausgezogene und gestrichelte) Linie ist nur zweischichtig dargestellt, \vobei die basale Schicht ausgezogen ist. Ist \vie bei I die obere Schichte dem GefaBlumen zugekehrt, so kommt es zum Umwachsen der Lichtung und geschlossenem rohrenformigen Blastommantel z\vi-schen Intima und Muskelschicht (II). Ist aber die ausvvachsende Metastase anders orientiert, z. B. so vvie unter III, dann liegt die so ent-standene Hornperle (Kankroidmetastase) exzentrisch auBerhalb der Lichtung (IV). Aus den Skizzen ergeben sich zwanglos die besprochenen Verhaltnisse zvvischen Endothel und oberster, bezw. Basalschicht der Metastase. Die Figur IV stellt eine im Verhaltnis zum GefaBlumen recht betrachtliche Metastase dar.
spateren Zyste orientiert ist. Ich versuche diese Verhaltnisse an Hand der beigegebenen Skizze zu erklaren. Wachst das Geschvvulst-gewebe so aus, daB aus ihm ein Epithel mit auBen gelegener ba-saler Schicht angelegt wird, so folgt die Metastase im weiteren Wachstum treu der Richtung des kleinsten Widerstandes zwischen Innen- nnd Mittelhaut, die obersten Zellschichten sind schlieBlich nur vom diinnen Endothel bedeckt (Abb. 4), eventuell zeigen sich schon die ersten Anzeichen kiinftiger Verhornung. In einem spateren Stadium \vird der GefaBblastommantel ilicker, die Geschvvulst-zellen riicken weiter vor und schlieBlich entsteht eine neue Wand-schicht: die solide Blastomschichte. Dabei nimmt die GefaBwand an Dicke zu, die (Herz-)muskelschicht wird allmahlich auseinan-dergedrangt, das GefaBlumen wird immer enger und obliteriert endlich ganz. Die wachsende Gefa8wandmetastase hat das Blut-gefaB vollkommen thrombosiert. Setzt sich nun eine solche Metastase zufallig am Abgangsort eines GefaBastes fest, so wird auch dessen Wand gleichzeitig mitthrombosiert (Abb. 5 und 6). Das Endresultat derartig entstandener Metastasen ist ein solider Ge-sch\vulstknoten zylindrischer Form, in dem man auBen mehr oder \veniger die basale Zellschicht dieses pathologischen »Epithels« erkennen kann. Ist nun einmal das GefaB zur Ganze mit Ge-sch\vulstge\vebe erfiillt, so kann man an der iuiBeren (Herz-)mu-skelschicht die Genese einer solchen Metastase noch ganz gut erkennen, die in der Wand einer Lungenvene ihren Ausgang ge-nommen hat. In spateren Stadien aber \vird die Muskelschicht ev. ganz zerstort und da geben uns einen hinreichenden Fingerzeig die auBerhalb der Metastasen gelegenen Infiltratzellen. Wie all-gemein bekannt und wie ich das schon in einer friiheren Arbeit ausgefiihrt habe, sind in der Mauselunge ziemlich haufig die peri-bronchialen und zirkumvaskularen Infiltrate inkonstanter quali-tativer und quantitativer Zusammensetzung. Mit dem Amvachsen der GefaBwandmetastase wird auch der Infiltrathaufen auseinan-dergedrangt, aber er bleibt auch spiiter nach erfolgter GefaBobli-teration ein treuer Begleiter des Gesch\vuIstknotens. Und diese Infiltratzellen sind es, die uns spater den Entstehungsmodus eines solchen Knotens erklaren helfen. Kommt es in einer solchen Metastase zu ausgedehnter Vex-hornung, also zu einem typischen Kankroidknoten, so verschwinden ev. noch die letzten Spuren des fruheren Herzmuskelgewebes und des Infiltrates. Dann ist es sehr sch\ver, ja sogar unmoglich, nachtraglich festzustellen, ob dieser Blastomknoten aus dem Lungenparenchym oder aus einer GefiiB-wand seinen Ausgang genommen hat.
Anders verhalten sich die Metastasen, in denen das aus-\vachsende Geschwulstgewebe so orientiert war, daB es nicht die Intima rings umwachsen konnte, vielmehr zwischen Innen- und Muskelhaut eine Hornzyste produzierte, die sich an Ort und Stelle
immer mehr vergroBerte und dabei die Muskelschicht vor sich herdrangte. Laut beigegebener Skizze und Erklarung komm es hiebei zu folgendem Verhalten: Die friiher oder spater entstehcnde Zyste drangt die genannten Schichtea immer mehr auseinander. VVahrend im ersten Fali der Blastomknoten seine Basalschicht stets der Muskulatur zuwandte und die oberen Zellschichten wenig-stens eine Zeit lang an das GefaBendothel grenzten, kann hier letzteres nur an die Basalschicht herankommen. Und das scheint mir bei diesen GefaB\vandmetastasen das entscheidende differen-tialdiagnostische Merkmal zu sein. Findet man in der nachsten Nahe der Basalzellenschicht GefaBendothel, so handelt es sich um eine Metastase nach dem zweiten Typus, iiberdeckt aber das En-dothel die oberen niedrigen Zellen, die eventuell schon Anzeichen einer Verhornung zeigen, so ist diese Metastase nach dem ersten Tvpus entstanden. Bei beiden Typen aber komplizieren sich die Verhaltnisse mit zunehmendem Alter der Metastase immer mehr, es kommt zu sekundarer und weiterer Faltenbildung, zu ausge-dehnten Verhornungsprozessen, zu ganz unregelmaBiger Spalten-bildung, Verwachsung usw., so daB bei groBeren Metastasen der ganze t)berblick verloren geht.
Die eben beschriebenen Verhaltnisse beziehen sich auf groBere GefaBe, bei kleineren laBt sich der Entstehungsmodus nicht so leicht iiberblicken. Nimmt der Tochterknoten seinen Ausgang von einer in eine Kapillare verschleppten Zelle (Zellhaufen, Zell-triimmer ?), so entsteht an Ort und Stelle der Blastomknoten, ohne daB es zu so komplizierten Beziehungen kame, wie bei den GefaB-\vandmetastasen. Die Vorliebe mancher Teerkrebsmetastasen zur GefaBwand habe ich schon seinerzeit mit einer Angiotaxis zu er-klaren versucht. Ich habe dabei den Eindruck gehabt, daB das Tumorge\vebe in der solideren GefaBvvand einen groBeren Schutz genieBt als sonst wo in den Kapillaren. Ob in den letzteren der gesteigerte Gas\vechsel der benachbarten Alveolen, speziell die hohere Sauerstoffspannung der eingeatmeten Luft, eine Metastase schvverer aufkommen laBt, wogegen die solidere dickere GefaBwand den Blastomzellen einen groBeren Schutz bietet, soli vorderhand nicht naher erortert werden.
Izvleček.
Pisec opisuje svojevrstne metastaze katranskega raka, specialno kankroida pri miški. Kjer se naseli zanesek na serozi (srčnem epikardu), epitelizira površino, kakor da bi šlo za to, da se prevleče z epitelom neka rana, ki je izgubila svojo povrhnico. V pljučnih žilah pa se pojavljajo metastaze dvojnega tipa: nekatere se razraščajo v neki ploščat epitel v več skladih, ki z bazalnim skladom zunaj polagoma utesnujejo lumen, dokler ga popolnoma
ne zamaše. Take stare zaneske spoznaš po preostankih srčne mus-kulature ali po infiltratih, ki se tako pogosto zbirajo okrog krvnih žil. Pri drugem tipu pa nastaja kankroidni biser med intimo in srednjo plastjo žilne stene. Za razpoznavanje tipa so merodajni odnošaji med žilnim endotelom in plastjo, ki meji nanj: endotel nad ploščatimi zgornjimi ali celo poroženelimi stanicami govori za prvi tip, endotel v neposredni bližini bazalnega sklada pa za drugi.
LITERATUR.
Benda C. Venen in Henke-Lubarsch’ Handb. d. spez. path. Anat. u. Hist. II. 1924.
Korschelt E. Regeneration und Transplantation, 1927.
Košir A. Die Infiltrate in den Organen der Maus und die Gesch\vulst-immunitat. Zeitschr. f. Krebsf., 1933.
— Pljučni tumorji pri katranskih miškah. Zdravniški Vestnik, 1934 (mit deutscher Zusammenfassung).
A. Košir, Zur Entwicklungsmechanik einiger Metastasen.
Abb. 5. 349. Lungenvene mit zum Teil noch erhaltenem Lumen, das etvvas nach rechts verlagert ist. Links ist das Blastomge-webe eines durch Gesch\vulst-massen schon ganz obliterier-ten Astes mit den Tumorzellen des groBeren GefaBes schon zusammengeschmolzen. AuBer-halb der Geschwulstzellen das so iibliche zirkumvaskulare Infiltrat. Vergr. 77-faeh.
5
Abb. 6. 349. Dasselbe Gefafi in einiger Entfernung, fast zur Ganze von Geschwulstzellen thrombosiert, die in einen Ast hineinreichen. Endphase der Geschwulstthrom-bosierung. Vergr. 77-fach.
e
Abb. 7. 2185. GroBere GefaBmeta-stase, die zu einer groBen Zyste zwischen Intima und Muskelschicht ausge-\vachsen ist. Dabei vvurde die Muskelschicht des be-fallenen GefaBes (rechts unten) mitgenommen und enorm erweitert. Vergr. 41-fach.
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A. Košir, Zur Ent\vicklungsmechanik einiger Metastasen.
NATISNILA UČITELJSKA TISKARNA V LJUBLJANI (PREDSTAVNIK FRANCE ŠTRUKELJ)