PREGLEDNI ČLANEK/REVIEW
Novosti pri terapevtskem spremljanju koncentracij vankomicina
Advances in the therapeutic monitoring of vancomycin concentrations
Kristina Nadrah
Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana
Korespondenca/ Correspondence:
dr. Kristina Nadrah, mag. farm., dr. med. KLinika za infekcijske boLezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Japljeva 2, 1000 Ljubljana e-mail: kristina.nadrah@ guest.arnes.si
Ključne besede:
vankomicin, farmakokinetika, ototoksičnost, nefrotoksičnost, hVISA
Key words:
vancomycin, pharmacokinetics, ototoxicity, nephrotoxicity, hVISA
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2011; 80: 571-7
Prispelo: 11. mar. 2010, Sprejeto: 16. feb. 2011
Izvleček
Vankomicin je glikopeptidni antibiotik, ki se uporablja za zdravljenje okužb z bakterijo Staphylococcus aureus odporno na meticilin (MRSA). V zadnjih letih se pojavljajo poročila o sevih bakterije Staphylococcus aureus, ki so odporni na glikopeptide. V nekaterih primerih gre za heterogene populacije občutljivih in odpornih sevov, ki jih z običajnimi metodami kliničnega mikrobiološkega laboratorija ne moremo zaznati, klinično pa povzročajo neuspeh zdravljenja in pojav odpornosti na druge antibiotike za zdravljenje okužb z bakterijo MRSA. Za izboljšanje uspešnosti zdravljenja in preprečevanje pojava odpornih sevov priporočajo minimalne plazem-ske koncentracije vankomicina 15-20 mg/L. Ob tako visokih minimalnih plazemskih koncentracijah pa se postavlja vprašanje o škodljivem delovanju glikopeptidov na slušni živec in ledvice. Pregledni članek obravnava nove smernice za odmerjanje in terapevtsko spremljanje koncentracij vankomicina ter ozadje spremenjenih priporočil. Opredelili bomo farmakokinetične in farmako dinamične lastnosti vankomicina, možne toksične učinke ter problem odpornosti na vankomicin.
Abstract
Vancomycin is a glycopeptide antibiotic used for treatment of infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). During the last decade there have been reports of gly-copeptide-resistant strains of Staphylococcus aureus. In some cases there are heterogenous populations of glycopeptide-susceptible and resistant strains which cannot be differentiated by standard clinical microbiology methods, but cause treatment failure and cross-resistance to other antibiotics. In order to improve clinical success and diminish the occurence of resistance, vancomycin trough concentrations of 15-20 mg/L have been recommended. With such high trough concentrations there have been warnings and doubts about the nephro-and ototoxicity of vancomycin. The review article describes new guidelines for therapeutic monitoring of vancomycin concentrations and the scientific background of the amendments. We discuss the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of vancomycin, its toxicity and the problem of resistance.
Uvod
Okužbe z bakterijo Staphylococcus aureus, odporno na meticilin (MRSA), povzročajo precejšnjo smrtnost,i ki pa je delno
posledica omejenih možnosti uspešnega zdravljenja. Za zdravljenje tovrstnih okužb najpogosteje uporabljamo vankomicin. V zadnjih letih številni avtorji poročajo o klinično neuspešni uporabi vankomicina pri
zdravljenju okužb z MRSA. V skladu z ugotovitvami retrospektivnih kliničnih študij se je referenčno območje terapevtsko sprejemljivih minimalnih plazemskih koncentracij vankomicina spremenilo.^ V članku predstavljamo izhodišča, ki so vodila k nastanku novih priporočil, razlagamo pomen farmakokinetičnih parametrov pri načrtovanju optimalnega zdravljenja in osvetljujemo nerešena vprašanja.
Farmakokinetika in farmakodinamika vankomicina
Vankomicin je glikopeptidni antibiotik s približno molsko maso 1500 Da.^ Kljub temu, da je v uporabi že od 50-ih let 20. stoletja, so se prva poročila o intermediarno občutljivih ali odpornih sevih bakterije Staphylococcus aureus (VISA ali VRSA) pojavila šele v zadnjem desetletju^'^ Van-komicin deluje kot inhibitor sinteze celične stene preko vezave na končni D-alanil-D--alanin fragment prekurzorske molekule peptidoglikana.3'5'6 Na po Gramu pozitivne bakterije deluje baktericidno,^ vendar precej slabše kot beta-laktami.^ Kako učinkovito deluje, je odvisno od gostote bakterij, saj je pri visokem bakterijskemu bremenu njegovo baktericidno delovanje bistveno slabše.®'® Tako je pri zdravljenju sepse zaradi MRSA in infekcijskega endokarditisa z vankomici-nom precej več zapletov, ponovitev bolezni, neuspešnih primerov zdravljenja in tudi višja smrtnost.1'7 Poleg tega je za doseganje baktericidnega učinka pomembna zadostna koncentracija učinkovine v serumu, saj pri prenizkih koncentracijah vankomicina bak-tericidnega učinka ni.^®
Vankomicin se ob peroralnem dajanju zelo slabo absorbira, zato se za sistemsko zdravljenje uporablja v obliki kratkotrajnih intravenskih infuzij. ^ Po tkivih se porazde-ljuje v začetni fazi alfa, ki traja od 30 minut do ene ure. Izloča se predvsem skozi ledvice v fazi beta, ki traja od 6 do 12 ur. Porazde-litveni volumen je 0,4-1 L/kg telesne mase, stopnja vezave na plazemske proteine pa približno 50 %.® Po približno štirih razpolovnih časih se serumska koncentracija zelo približa ravnotežnemu stanju, zato lahko takrat določimo približek minimalne pla-
zemske koncentracije v ravnotežnem stanju (po treh do petih razpolovnih časih, kar je 95-99 % ravnotežnega stanja).
Farmakokinetični profil vankomicina je zapleten; pri njegovem opisovanju uporabljajo eno-, dvo- ali triprostorni model. Koncentracija vankomicina v serumu je odvisna od odmerka, porazdelitvenega volumna in očistka. Na serumsko koncentracijo vankomicina tako vplivajo vsa stanja, pri katerih prihaja do sprememb porazdelitvenega volumna in očistka.®
Porazdelitveni volumen se lahko poveča pri edemih, intenzivnem zdravljenju s tekočinami, pri hipoalbuminemiji in izgubah skozi tretji prostor (opekline, dreni, ascites, plevralni izliv, povečanje kapilarne prepu-stnosti).ii
Ledvični očistek pa se poveča pri hiper-dinamični cirkulaciji (zgodnja faza sepse, travma), pri uporabi inotropov in diure-tikov, pri opeklinah, hipoalbuminemiji (manjša vezava na plazemske beljakovine), intravenskih uživalcih drog in hematoloških vrstah raka."
Najpogosteje za oceno ledvičnega očist-ka vankomicina uporabljamo kar očistek kreatinina, saj se vankomicin izloča pretežno skozi ledvice. Očistek kreatinina najpogosteje ocenimo z različnimi približki, ki pa lahko zmotno ocenijo ledvično funkcijo in predstavljajo vir napake pri odmerjanju vankomicina. Na serumske vrednosti kre-atinina vplivata tudi mišična masa bolnika in njegova dejavnost. Bolniki z zmanjšano mišično maso in dolgotrajno nedejavni bolniki zaradi napačne ocene ledvičnega očist-ka pogosto prejemajo previsoke odmerke zdravila.11
Odmerek vankomicina izračunamo glede na bolnikovo telesno maso. Pri tem moramo upoštevati dejansko maso,^ saj pretežki bolniki prejemajo prenizke odmerke, če upoštevamo le njihovo idealno telesno maso. Najpogosteje uporabljani režim odmerjanja, ki je 1 g vankomicina na 12 ur, je pri pretežkih bolnikih prenizek. 12
Terapevtski učinek antibiotik dosega na mestu okužbe. Vankomicin različno prodira v tkiva, prepustnost nekaterih fizioloških ovir pa se spreminja z bolezenskim stanjem. V prisotnosti vnetja možganskih ovojnic je
koncentracija vankomicina v likvorju večja. Prodiranje v kožo je manjše pri diabetikih.^ Kinetika prodiranja v pljuča je zelo variabilna. Po nekaterih podatkih je v epitelni tekočini na površini pljučnih mehurčkov (angl. epithelial lining fluid) približno ena petina serumske koncentracije vankomicina.^^
Ker se vankomicin izloča predvsem preko ledvic, se pri dializnih bolnikih brez re-zidualne ledvične funkcije izloča z dializo. Serumski očistek vankomicina je tako vsota očistka z dializo in nerenalnega očistka.^^ Nerenalni očistek je pri dializnih bolnikih manjši približno za osemkrat, kar pripisujejo zavori metabolizma z dušičnimi presnov-ki.15 Delež z dializo odstranjenega vankomicina je odvisen od tipa membrane - pri membranah za nizko prepustno hemodi-alizo (npr. celulozne) se ga odstrani le zelo malo, medtem ko je pri membranah za visoko prepustno hemodializo delež precejšen, tudi do 30 %15-17, pri čemer je ocenjen med-dializni razpolovni čas 5-6 ur.^^'^^ Po visoko prepustni hemodializi pride do ponovnega dviga koncentracije v plazmi v 3-6 urah po koncu dialize (t. i. fenomen rebound ), zato jemljemo vzorce krvi za določanje minimalne plazemske koncentracije vankomi-cina šele pred naslednjo dializo in ne takoj po dializi.15'17 pri bolnikih na kontinuirani dializi se vankomicin stalno izloča z dializa-tom, zato je potrebno odmerke zdravila stalno nadomeščati. Ocenili so, da se v 12 urah izloči približno polovica danega odmerka.^® Pri bolnikih na kontinuirani ambulantni peritonealni dializi lahko vankomicin dajemo intravensko ali intraperitonealno. Ocenjujejo, da je razpolovni čas pri bolnikih s peritonitisom približno 8,5 dni (intravenski odmerek).i9 Po intraperitonealnem dajanju vankomicin postopno prehaja v plazmo, da dosežemo ravnotežno stanje pa je potrebnih 13 ur, vendar dosežemo ustrezne plazemske koncentracije že z menjavo dializata po 6 urah ob upoštevanju začetnega višjega od-merka.20 Razlike v razpolovnem času oz. doseženih koncentracijah v plazmi in peri-tonealni tekočini med intravenskim ali in-traperitonealnim odmerjanjem ni.^^ Avtoji ocenjene očistke vankomicina s peritoneal-no dializo ocenjujejo različno (1,35!^ ml/min in 30o-50o20ml/min).
Farmakokinetični parametri
Vankomicin uvrščamo med časovno odvisne antibiotike, za katere je značilno, da je njihovo optimalno delovanje odvisno od časa, ko je serumska koncentracija antibiotika nad minimalno inhibitorno koncentracijo (MIK). Najvišja serumska koncentracija v ravnotežnem stanju ne vpliva na klinično učinkovitost.2 V študiji, v kateri so primerjali klinično učinkovitost vankomicina in farmakokinetične parametre, so kot najboljši napovedni dejavnik določili razmerje 24-urne površine pod krivuljo in MIK (24h-PPK/MIK), ki mora dosegati vsaj vrednost 400.22 Optimalni praktični parameter za spremljanje je minimalna plazemska koncentracija vankomicina v ravnotežnem stanju, ki jo lahko izmerimo in ki jo ob normalni ledvični funkciji in standardnem odmerjanju dosežemo po približno četrtem odmerku. Najnižjo serumsko koncentracijo vankomicina merimo tik pred naslednjim odmerkom (do največ 30 minut pred naslednjim odmerkom).2
Farmakokinetika vankomicina je precej zapletena in je v veliki meri odvisna od bolnikovega stanja. Doseganje zadostnih koncentracij v krvi in tkivih je nujni predpogoj za uspešnost zdravljenja okužbe z bakterijo MRSA. Serumska koncentracija mora vseskozi presegati MIK,^ to pa je težko teoretično napovedati le z nekaj režimi odmerjanja, zato moramo zdravilo odmerjati individualno in ga prilagoditi bolnikovemu stanju. Na porazdelitev in izločanje vankomicina vpliva veliko dejavnikov. Zvečanje porazdelitve-nega volumna, zvečanje ledvičnega očistka in izgube skozi tretji prostor lahko serumsko koncentracijo vankomicina zelo zmanjšajo. Ocena ledvičnega očistka samo na podlagi serumske vrednosti kreatinina je nezanesljiva in nas lahko zavede, zato je nujno, da koncentracijo vankomicina med zdravljenjem redno spremljamo in prilagajamo odmerke. Pri bolnikih, ki so v kritičnem stanju, lahko uporabimo večji začetni odmerek 25-30 mg/ kg dejanske telesne mase, da hitreje dosežemo ravnotežno stanje. Kontinuirana infuzija je po učinkovitosti primerljiva z intermiten-tnim odmerjanjem.2
Prepogosto merjenje najnižjih serumskih koncentracij vankomicina (več kot ena vrednost pred četrtim odmerkom) pri bolnikih, ki prejemajo vankomicin kratkotrajno ali v nižjih odmerkih (s tarčno vrednostjo 15 mg/L), ni priporočljivo. Vsem bolnikom, ki se z vankomicinom zdravijo dolgotrajno (dlje od 3-5 dni) ali tistim, ki prejemajo visoke odmerke zdravila, moramo določiti vsaj eno minimalno plazemsko koncentracijo vankomicina v ravnotežnem stanju (pred četrtim ali petim odmerkom; preteči morajo vsaj trije do pet razpolovnih časov), meritve pa ponavljamo po klinični presoji.^ Podatki iz študij o varnosti vzdrževanja minimalnih plazemskih koncentracij v območju med 15-20 mg/L so skopi. Opiramo se predvsem na klinično presojo, velja pa, da pri hemo-dinamsko stabilnih bolnikih merimo raven vankomicina v serumu enkrat tedensko, pri hemodinamsko nestabilnih pa pogosteje, tudi vsak dan, če je potrebno.^
Nefrotoksičnost
Podatki o nefrotoksičnosti vankomi-cina so nasprotujoči, kar je posledica zelo različnih opredelitev in protokolov študij, ki večinoma retrospektivno ugotavljajo povezanost vankomicina z dvigom vrednosti kreatinina v krvi. Nefrotoksičnost vanko-micina lahko opredelimo kot dvig kreatini-na za 40 ^mol/L ali 50 "/o nad osnovno vrednostjo ali zmanjšanje očistka kreatinina na polovico prvotne vrednosti, ki jih beležimo večkrat (v vsaj dveh zaporednih dneh) med dolgotrajnim zdravljenjem, v odsotnosti alternativne razlage.2 Nekateri ocenjujejo, da so pogosti opisi nefrotoksičnosti v preteklosti posledica ne dovolj čistih pripravkov, ki so vsebovali različne za ledvice strupene snovi, teh pa v sodobnih čistejših pripravkih ni. Po nekaterih študijah se nefrotoksičnost pri priporočenih odmerkih pojavlja v največ 5-7 %.2'® Nefrotoksičnost se sicer pojavlja šele pri zelo visokih koncentracijah in dolgotrajnem zdravljenju,^^ izrazi pa se do 12. dne zdravljenja.24 Nefrotoksično delovanje naj bi bilo posledica oksidativne poškodbe ledvičnih tubulov.^^
V retrospektivni študiji, ki je zajela 1737 bolnikov v sedemletnem obdobju, so be-
ležili nefrotoksičnost med zdravljenjem z vankomicinom pri manj kot 1 / primerov, pri čemer najnižje izmerjene koncentracije vankomicina nikoli niso presegle 40 mg/L.^^ Podobno so ugotavljali v prospektivni študiji, ki je zajela 86 bolnikov z okužbo z bakterijo MRSA in ki so prejemali vankomicin. Nefrotoksičnost se je pojavila predvsem v skupini z višjimi vrednostmi minimalnih plazemskih koncentracij (12 %, 15-20 mg/L), pri čemer je bil edini neodvisni napovednik nefrotoksičnosti souporaba nefrotoksičnih učinkovin, saj se je nefrotoksičnost v skupini, ki dodatnega nefrotoksičnega zdravljenja ni prejemala, pojavljala le v 2
Pomemben vpliv imajo učinkovine, ki jih bolnik prejema ob vankomicinu, saj van-komicin potencira nefrotoksičnost drugih učinkovin z znanim škodljivim delovanjem na ledvice (npr. aminoglikozidov in diureti-kov Henleyeve zanke).V retrospektivni študiji, v kateri so zajeli 102 bolnika, ki sta vankomicin prejemala v kontinuirani infuziji, je bila nefrotoksičnost povezana s serumsko koncentracijo vankomicina nad 28 mg/L ob sočasni uporabi diuretikov Henle-yeve zanke in aminoglikozidov ter arterijski hipertenziji.27 V študiji pa niso upoštevali resnosti bolezni, ki prav tako lahko vpliva na ledvično funkcijo.
Najvišjih serumskih koncentracij van-komicina za preprečevanje nefrotoksičnosti ne merimo. Pri bolnikih, ki prejemajo velike odmerke vankomicina, in pri bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj nefrotoksičnosti, merimo minimalno plazemsko koncentracijo vankomicina. Spremljanje koncentracij vankomicina je priporočljivo tudi pri bolnikih z nestabilno ledvično funkcijo in pri bolnikih, ki se z vankomicinom zdravijo daljše obdobje.2
Ototoksičnost
Vankomicin naj bi po nekaterih raziskavah škodljivo vplival na slušni živec.^ Učinek naj bi se izrazil predvsem pri zelo visokih odmerkih, pri starejših bolnikih in ob dolgotrajnem zdravljenju.28 Kljub temu pa učinek pripisujejo hkratni uporabi ototoksičnih učinkovin in nečistotam v zgodnjih pripravkih,® prav tako pa so nekatere raziskave
sporne tudi metodološko.^® Glede na podatke iz literature je ototoksičnost vankomicina popravljiva in blaga, pojavi pa se le redko. Prav tako vzročna povezanost med visokimi koncentracijami vankomicina in pojavom ototoksičnosti ni dokazana.^'® Merjenje ravni vankomicina v serumu za preprečevanje ototoksičnosti ni priporočljivo.^
Vpliv minimalne inhibitorne koncentracije (MIK)
Na uspešnost zdravljenja z vankomici-nom vpliva tudi vrednost MIK.
V zadnjem desetletju se razpon vrednosti MIK za vankomicin bakterije S. aureus pomika za vankomicin pomika k višjim vre-dnostim.31'32 To pripisujejo večji in pogosto neustrezni rabi vankomicina v klinični praksi.8'9'33 Dodatno težavo pa predstavljajo različne metode merjenja MIK, pri čemer se vrednosti lahko znatno razlikujejo tako med laboratoriji, ki uporabljajo enako metodo, kot med uporabljenimi metodami. Standardna metoda merjenja MIK za vankomicin je mikrodilucija, pogosto pa uporabljamo tudi metodo Etest.^^ Nekateri poročajo, da so vrednosti MIK, izmerjene z metodo Etest, lahko celo dvakrat višje kot vrednosti, izmerjene z mikrodilucijo.35
Vrednosti MIK 1-2 mg/L so povezane z nedoseganjem tarčnih vrednosti 24h-PPK/ MIK in posledično s slabšim kliničnim iz-idom.30'31 Dnevni odmerki 15-20 mg/kg dejanske telesne mase na 8-12 ur pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo dosegajo tarčne serumske koncentracije, če je MIK < 1 mg/L. Najnižje serumske koncentracije vankomicina morajo vedno znašati več kot 10 mg/L, da se izognemo pojavu odpornosti. Za okužbe z bakterijo MRSA in MIK za vankomicin 1 mg/L (mikrodilucija) ter pri zapletenih okužbah (endokarditis, osteomi-elitis, meningitis in bolnišnična pljučnica) morajo znašati najnižje serumske vrednosti vankomicina 15-20 mg/L, da dosežemo tarčni 24h-PPK/MIK 400 ali več.^ Če je vrednost MIK večja ali enaka 2 mg/L, pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo in s priporočenimi odmerki ne moremo doseči optimalne vrednosti PPK/MIK 400 ali več.2 V populaciji bakterije S. aureus z višji-
mi vrednostmi MIK za vankomicin pa se v večji meri pojavljajo majhne subpopulacije na vankomicin odpornih bakterij (t. i. pojav heterorezistence). ^^
Heterorezistenca in vankomicin
Pri dolgotrajnem ali ponavljajočem se zdravljenju z vankomicinom se lahko pojavi heterorezistenca, kar se kaže kot neuspeh zdravljenja.36 Pojav še ni povsem razjasnjen. Heterorezistenco opredelimo kot prisotnost majhnega števila odpornih bakterij VRSA ali VISA v populaciji bakterij, ki so občutljive na testirani antibiotik (na vankomicin občutljiva bakterija Staphylococcus aureus, VSSA).31'33'36 Med zdravljenjem z vanko-micinom tako pride do pozitivne selekcije odpornih sevov, kar povzroči neuspeh zdra-vljenja.31'37'38
Odpornost na glikopeptidne antibiotike je mehanizem prilagajanja bakterij, ki so izpostavljene subletalnim koncentracijam vankomicina,39'40 kaže pa se z zadebelitvijo stene,5'40 s spremenjeno sintezo peptido-glikana,5 z zmanjšano avtolizo stene^^ in s povečano koncentracijo D-alanil-D-alanin preostankov,5 ki delujejo kot lažne tarče ter s tem zmanjšujejo količino aktivnega vanko-micina.42
S standardnimi metodami za določanje občutljivosti bakterij na antibiotike ne moremo zaznati prisotnosti morebitnih subpo-pulacij odpornih sevov, ker so premalo občutljive. Izmerjeni MIK takšne heterogene populacije je v območju občutljivosti (MIK < 2 mg/L). Prvi primer hVISA so odkrili leta 1996 na Japonskem,4 trenutna prevalenca pa je neznana, saj ni primernih metod za detek-cijonjeno odkrivanje. Okužbe z odpornim sevom hVISA imajo težji potek s kasnejšo eradikacijo patogena ali z vztrajanjem patogena v krvi, z večjo smrtnostjo, daljšim obdobjem bolnišničnega zdravljenja, zahtevajo pa tudi dolgotrajno zdravljenje v intenzivni enoti in zato so tudi stroški zdravljenja pomembno višji. Trenutno je v uporabi več metod za določanje odpornosti patogena na antibiotik z določanjem MIK ali z zaznavanjem odpornih subpopulacij, ki so: disk difuzija, mikrodilucija, Etest (standardna in modificirana izvedba),gradientne plo-
šče, presejalni diski za odpornost na vanco-micin,43 profil populacijske analize, pri katerem pogosto določamo tudi površino pod krivuljo,31'43 in Hiramatsujeva presejalna metoda.4 Metoda, s katero je heterorezisten-co moč potrditi in velja za zlati standard, je metoda določanja profila populacijske anali-ze,43 katere izvedba pa je zamudna, naporna, zahteva osebje s specializiranimi znanji in je primerna le za raziskovalne namene.^^ Ostale metode niso zanesljive, saj dajejo preveč lažno pozitivnih rezultatov ali pa ne zaznajo vseh heterorezistentnih sevov.^^'^^'^^-^^
Zaključki
Vankomicin je še vedno najpogosteje uporabljani antibiotik za zdravljenje okužb z bakterijo MRSA.^ Kljub temu pa je v zadnjih letih veliko poročil o neuspehih zdravljenja in pojavljanju odpornosti, ki jo le težko zaznamo z mikrobiološkimi metodami. Premik referenčnega območja minimalnih plazemskih koncentracij vankomicina k občutno višjim vrednostim odpira številna vprašanja o varnosti in učinkovitosti takšnega zdravljenja. Predstavlja pa tudi praktičen problem za klinika, saj so standardni odmerki prilagojeni referenčnim nižjim minimalnim plazemskim koncentracijam. Hkrati pa metode določanja MIK niso poenotene, zato je ocena ustreznosti izbire vankomicina za zdravljenje okužb z MRSA otežena.
Reference
1.	Cauda R, Garau J. New insights concerning me-thicillin-resistant Staphylococcus aureus disease. Clin Microbiol Infect 2009; 15: 109-11.
2.	Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, Moellering R Jr, Craig W, Billeter M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66: 82-98.
3.	Chambers FC. Protein synthesis inhibitors and miscellaneous antibacterial agents. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill; 2006. p. 1173-202
4.	Hiramatsu K, Aritaka N, Hanaki H, Kawasaki S, Hosoda Y, Hori S, et al. Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcus aureus hete-rogeneously resistant to vancomycin. Lancet 1997;
350: 1670-3.
5.	Hiramatsu K. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: a new model of antibiotic resistance. Lancet Infect Dis 2001; 1: 147-55.
6.	Rybak MJ. The Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Vancomycin Clinical Infectious Diseases 2006; 42: S35-9
7.	Garau J, Bouza E, Chastre J, Gudiol F, Harbarth S. Management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Microbiol Infect 2009; 15: 125-36.
8.	Rose WE, Leonard SN, Rossi KL, Kaatz GW, Rybak MJ. Impact of Inoculum Size and Heterogeneous Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus (hVISA) on Vancomycin Activity and Emergence of VISA in an In Vitro Pharmacodynamic Model. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 805-7
9.	Rose WE, Leonard SN, KL, Kaatz GW, Rybak MJ. Relationships between vancomycin pharma-codynamics and the emergence of vancomycin--intermediate Staphylococcus aureus (VISA) from heterogeneous VISA in an in vitro phar-macodynamic model. J Antimicrob Chemother 2008; 61: 1099-102
10.	Kohanski MA, Dwyer DJ, Hayete B, Lawrence CA, Collins JJ. A Common Mechanism of Cellular Death Induced by Bactericidal Antibiotics. Cell 2007;
130: 797-810.
11.	Pea F, Viale P, Furlanut M. Antimicrobial Therapy in Critically Ill Patients A Review of Pathophysi-ological Conditions Responsible for Altered Disposition and Pharmacokinetic Variability. Clin Pharmacokinet 2005; 44(10): 1009-34.
12.	Hall RG II, Payne KD, Bain AM, Rahman AP, Nguyen ST, Eaton SA et al. Multicenter Evaluation of Vancomycin Dosing - Emphasis on Obesity. Am J Med 2008; 121: 515-8.
13.	Pea F, Viale P. The Antimicrobial Therapy Puzzle: could Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Relationships Be Helpful in Addressing the Issue of Appropriate Pneumonia Treatment in Critically Ill Patients? Clin Infect Dis 2006; 42: 1764-71
14.	Blevins RD, Halstenson CE, Salem NG, Matzke GR. Pharmacokinetics of Vancomycin in Patients Undergoing Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis. Antimicrob Agents Chemother. 1984; 25: 603-6.
15.	Launay-Vacher V, Izzedine H, Mercadal L, Deray G. Clinical review: use of vancomycin in haemo-dialysis patients. Crit Care. 2002; 6: 313-6.
16.	Quale JM, O'Halloran JJ, DeVincenzo N, Barth RH. Removal of Vancomycin by High-Flux He-modialysis Membranes. Antimicrob Agents Che-mother. 1992; 36: 1424-6
17.	Pallotta KE, Manley HJ. Vancomycin use in patients requiring hemodialysis: a literature review. Semin Dial. 2007; 21: 63-70.
18.	DelDot ME, Lipman J, Tett SE. Vancomycin phar-macokinetics in critically ill patients receiving continuous venovenous haemodiafiltration. Br J Clin Pharmacol. 2004; 58: 259-68.
19.	Magera B, Arroyo J, Rosansky S, Postic B. Vanco-myim Pharmacokinetics in Patients with Peritonitis on Peritoneal Dialysis. Antimicrob Agents Chemother. 1983; 23: 710-4.
20.	Rogge MC, Johnson CA, Zimmerman SW, Welling PG. Vancomycin Disposition During Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis : a Pharmacokinetic Analysis of Peritoneal Drug Transport. Antimicrob Agents Chemother. 1985; 27: 578-82.
21.	Morse GD, Farolino DF, Apicella MA, Walshe JJ. Comparative Study of Intraperitoneal and Intravenous Vancomycin Pharmacokinetics during Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis. An-timicrob Agents Chemother. 1987; 31: 173-7.
22.	Moise-Broder PA, Forrest A, Birmingham MC, Schentag JJ. Pharmacodynamics of vancomycin and other antimicrobials in patients with staphylococcus aureus lower respiratory tract infections. Clin Pharmacokin 2004; 43: 925-42.
23.	Lodise TP, Patel N, Lomaestro BM, Rodvold KA, Drusano GL. Relationship between Initial Vancomycin Concentration-Time Profile and Nephrotoxicity among Hospitalized Patients. Clin Infect Dis 2009; 49: 507-14
24.	Lodise TP, Lomaestro B, Graves J, Drusano GL. Larger Vancomycin Doses (at Least Four Grams per Day) Are Associated with an Increased Incidence of Nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 1330-6.
25.	Kitzis MD, Goldstein FW. Monitoring of vanco-mycin serum levels for the treatment of staphylo-coccal infections. Clin Microbiol Infect 2005; 12:
92-5.
26.	Hidayat LK, Hsu DI, Quist R, Shriner KA, Wong--Beringer A. High-Dose VancomycinTherapy for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections Efficacy and Toxicity. Arch Intern Med 2006; 166: 2138-44.
27.	Ingram PR, Lye DC, Tambyah PA, Goh WP, Tam VH, Fisher DA. Risk factors for nephrotoxicity associated with continuous vancomycin infusion in outpatient parenteral antibiotic therapy. Int J Infect Dis 2008; 12 Supp 1: e401.
28.	Forouzesh A, Moise PA, Sakoulas G. Vancomycin Ototoxicity: a Reevaluation in an Era of Increasing Doses. Antimicrob Agents Chemother 2009;
53: 483-6.
29.	Shields RK, Martello JL, Potoski BA. Is Vancomycin Ototoxicity a Significant Risk? Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 4572-3.
30.	Soriano A, Marco F, Martinez JA, Pisos E, Alme-la M, Dimova VP et al. Influence of Vancomycin Minimum Inhibitory Concentration on the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia. Clin Infect Dis 2008; 46: 193200.
31.	Gould IM. Clinical relevance of increasing glyco-peptide MICs against Staphylococcus aureus. Int J Antimicrob Agents 2008; 31: 1-9.
32.	Mason EO, Lamberth LB, Hammerman WA, Hulten KG, Versalovic J, Kaplan SL. Vancomycin MICs for Staphylococcus aureus Vary by Detection Method and Have Subtly Increased in a Pedia-tric Population Since 2005. J Clin Microbiol, 2009; 47: 1628-30.
33.	Falagas ME, Makris GC, Dimopoulos G, Mattha-iou DK. Heteroresistance: a concern of increasing clinical significance? Clin Microbiol Infect 2008; 14: 101-4.
34.	Walsh TR, Bolmstrom A, Quarnstrom A, Phion H, Wootton M, Howe RA, et al. Evaluation of Current Methods for Detection of Staphylococci with Reduced Susceptibility to Glycopeptides. J Clin Microbiol 2001; 39: 2439-44.
35.	Prakash V, Lewis JS, Jorgensen JH. Vancomycin MICs for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Isolates Differ Based upon the Susceptibi-
lity Test Method Used. Antimicrob Agents Che-mother 2008; 52: 4528.
36.	Appelbaum PC. Reduced glycopeptide susceptibility in methicillin-resistant Staphylococcus au-reus (MRSA). Int J Antimicrob Agents 2007; 30: 398-408.
37.	Tenover CF, Sinnerb SW, Segal ER, Huangc V, Alexandre SS, McGowan JE Jr, et al. Characterisation of a Staphylococcus aureus strain with progressive loss of susceptibility to vancomycin and daptomycin during therapy. Int J Antimicrob Agents 2009; 33: 564-8.
38.	Bennett JW, Murray CK, Holmes RL, Patterson JE, Jorgensen JH. Diminished vancomycin and dap-tomycin susceptibility during prolonged bactere-mia with methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Diagn Microbiol Infect Dis 2008; 60: 437-40.
39.	Sakoulas G. The accessory gene regulator (agr) in methicillin-resistant Staphylococcus aureus: Role in virulence and reduced susceptibility to glycopeptide antibiotics. Drug Disc Today. Disease Mechanisms 2006; 3: 287-94.
40.	Hanaki H, Kuwahara-Arai K, Boyle-Vavra S, Daum RS, Labischinski H, Hiramatsu K. Activated cell-wall synthesis is associated with vanco-mycin resistance in methicillin-resistant Staphylo-coccus aureus clinical strains Mu3 and Mu50. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 199-209.
41.	Sakoulas G, Eliopoulos GM, Fowler VG, Jr., Mo-ellering RC, Jr., Novick RP, Lucindo N, et al. Reduced Susceptibility of Staphylococcus aureus to Vancomycin and Platelet Microbicidal Protein Correlates with Defective Autolysis and Loss of Accessory Gene Regulator (agr) Function. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 2687-92.
42.	Jensen SO, Lyon BR. Genetics of Antimicrobial Resistance in Staphylococcus aureus. Future Microbiol 2009; 4: 565-82.
43.	Wootton M, Howe RA, Hillman R, Walsh TR, Bennett PM, MacGowan AP. A modified population analysis profile (PAP) method to detect he-tero-resistance to vancomycin in Staphylococcus aureus in a UK hospital. J Antimicrob Chemother
2001; 47: 399-403.
44.	Iyer RN, Hittinahalli V. Modified PAP Method to Detect Heteroresistance to Vancomycin among Methicillin resistant Staphylococcus aureus Isolates at a Tertiary Care Hospital. Ind J Med Microbi-ol 2008; 26: 176-9.
45.	Sader HS, Fritsche TR, Jones RN. Daptomycin Bactericidal Activity and Correlation between Disk and Broth Microdilution Method Results in Testing of Staphylococcus aureus Strains with Decreased Susceptibility to Vancomycin. Anti-microb Agents Chemother 2006; 50: 2330-6.
46.	Yusof A, Engelhardt A, Karlsson Ä, Bylund L, Vidh P, Mills K, et al. Evaluation of a New Etest Vancomycin-Teicoplanin Strip for Detection of Glycopeptide-Intermediate Staphylococcus aure-us (GISA), in Particular, Heterogeneous GISA. J Clin Microbiol 2008; 46: 3042-7.
47.	Leonard SN, Rossi KL, Newton KL, Rybak MJ. Evaluation of the Etest GRD for the detection of Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to glycopeptides. J Antimicrob Chemother 2009; 63: 489-92.