RADIOLOGIA IUGOSLAVICA S UPPLEMENffiM l HODGKINOVA . BOLEZEN LJUBLJANA 1973 RADIOLOGIA IUGOSLAVICA PROPRIETARIUS IDEMQUE EDITOR: SOCIETAS RADIOLOGIAE ET MEDICINAE NUCLEARIS INVESTIGANDAE SOCIALISTICAE FOEDERA TIVAE REI PUBLICAE IUGOSLA VIAE BEOGRAD Suppl. l Hodgkinova bolezen 1973 Colegium Redactorum M. Bašic, Zagreb -B. Bošnjakovic, Beograd -M. curcic, Beograd -M. Dedic, Novi Sad -V. Gvozclanovic, Zagreb -S. Hernja, Ljubljana -B. Mark, Zagreb -N. Martincic, Zagreb -Z. Merkaš, Beograd -J. Novak, Skopje -F. Petrovcic, Zagreb -B. Ravnihar, Ljubljana -M. Smokvina, Zagreb -M. Špoljar, Zagreb -D. Tevcev, Skopje -B. Varl, Ljubljana Redactor principalis M. Magaraševic, Beograd Reclactores T. Benulic, Ljubljana -I. Obrez, Ljubljana -S. Plesnicar, Ljubljana -P. Soklic, Ljubljana -J. Škrk, Ljubljana -L. Tabor, Ljubljana 1. UDK 615.849 (05) (497.1) Lektor za slovenski jezik: F. Premrou, Ljubljana Univerzalna decimalna klasifikacija: prof S. Gorec, Ljubljana Tajnica redakcije: M. Marisch, Ljubljana Izdajo tega suplementa je v celoti in namensko financiral »Bosnalijek« Sarajevo KAZALO Uvod (šumi-Križnik Tatjana) 6 Hodgkinova bolezen -splošno (šumi-Križ­nik Tatjana) 7 Patomorfološke manifestacije Hodgkinove bo­lezni (Golouh R.) 15 Imunološki pojavi pri lomfogranulomu (Mb. Hodgkin) (Plesnicar S.) . 23 !radiacija in Hodgkinova bolezen (Habic M.) 29 Zdravljenje Hadgkinove bolezni s citostatiki (šumi-Križnik Tatjana) . 33 TABLE OF CONTENTS Introduction (šumi-Križnik Tatjana) . . . . 6 Hodgkin's disease -general view (šumi-Križnik Tatjana) . 7 Pathomorphological manifestations of Hodg-kin's disease (Golouh R.) . . 15 Immune defects in Hodgkin's disease (Ples­nicar S.) 23 Radiotherapy of Hodgkin's disease (Habic M.) 29 Treatment of Hodgkin's disease with cytosta-tics (šumi-Kržišnik Tatjana) . . . 33 UVOD Kmalu bo preteklo že 150 let, odkar je Thomas Hodgkin opisal bolezensko stanje, ki nosi še danes njegovo ime. Desetletja za tem sta histologa Reedova in Sternberg opi­sala celico, ki naj bi bila v histološki sliki obolenja znacilna. Jackson in Parker sta po letu 1940 razdelila histološko klasifikacijo obolenja na tri dele. Naslednja klasifika­cija, ki sta jo leta 1965 naredila Lucas in Butler, opisuje štiri za klinika važne histo­loške tipe, ki so še danes v rabi. Samo obolenje so sprva delili na lokalizirano in razširjeno. Delali so razlicne klinicne opise, dokler ni leta 1950 Petersova definirala 3 stadijev s splošnimi simptomi in brez njih. Sledile so razlicne modifikacije in razši­ritve stadijev vse do leta 1971, ko so spre­jeli klasifikacijo po Ann Arbour. Po tako imenovani diagnosticni lapara­tomiji ob prvem stiku z bolnikom je nare­jena tudi patološka klasifikacija, kjer je v stadijih opisan tudi negativni ali pozitivni rezultat za histološki izvid posameznih organov. Nacin širjenja I-Iodgkinove bolezni, od­visnost od anatomske in histološke oblike, imunološkega stanja ter epidemioloških momentov, so za ta potek obolenja važni in so predmet raziskovanj razlicnih strokov­njakov. Programirane študije v terapiji, bodisi radio-ali kemoterapiji, skušajo pri­kazati najbolj uspešen nacin zdravljenja. Tako so že sprejeli nov nacin obsevanja z mocnimi dozami, in skoraj povsod pricajo študije o daljšem preživetju in daljšem prostem intervalu do relapse po taki tera­piji. Pionirji na tem podrocju so Petersova, Kaplan, Johanson in drugi. Enako je doka­zano, da je polikemoterapija v zdravljenju generalizirane Hodgkinove bolezni uspeš­na, da z njo dosežejo 80 °/0 remisije s tra­janjem nad tri leta ali vec. Vpeljal jo je De Vitta s svojo popularno shemo multi­ciklicne terapije. Za uvajanje cim tocnejše prve diagnoze in razsežnosti obolenja je potrebnih vec preiskav in izkušenosti raz­licnih delavcev, ki se ukvarjajo s to bolez­nijo. Od prve diagnoze ter odlocitve sle­dece si terapije je odvisno, kakšno bo pre­živetje in kvaliteta nadaljnjega življenja obolelega. Poleg zgoraj navadenega odlo­cajo o prognozi še spol, starost bolnika, histološka slika, razsežnost obolenja in imunološki status. Bolnika s I-Iodgkinovo boleznijo ne more obravnavati vec samo en specialist, ampak le team razlicnih specialistov, ki se s to boleznijo podrob­neje ukvarjajo. Zato smo na O. I. v Ljubljani sklenili sestaviti team zdravnikov, ki bo skušal na cim sodobnejši nacin uvajati diagnostiko in terapijo Hodgkinove bolezni. Sestavljali naj bi ga kirurg, internist, radioterapevt, fizik in imunolog, ki bodo skušali v na­slednjih predavanjih povedati nekaj o zna­cilnostih Hodgkinove bolezni v posamez­nih strokah. Omenjena predavanja so bila brana na hematološki sekciji SZD, žal pa so objav­ljena z enoletno zamudo. Ob tej priliki se moramo zahvaliti tovarni BOSNALIJEK, ki nam je financno omogocila izdajo tega suplementa, kar prej ni bilo mogoce. Dr. T. Šumi-Križnik M X o B A R MIXOBAR je kontrastno sredstvo za radiološku dijpgnostiku. SASTAV: 100 ml suspenzije sadrži Barii sulfas 100 g Corigentia i destil. voda od 100 ml OSOBINE: Stabilna homogena suspenzija barijum-sulfata Viskoznost na 25 c oko 15 000 cps Osigurava dijagnostiku visokog stepena zbog savršene slike koja se njime postiže. lzbjegava se loša disperzija, vece cestice i mjehurici zraka, koji prate sliku kod korišcenja suvog barija. Ne dolazi do sedimentiranja. Ne mora da otstoji, niti da bubri, pa se postiže ušteda u vremenu. Na Mixobar ne utice razlicita Ph sredina želudca i crijeva. CUVANJE: Suspenziju treba cuvati od zamrzavanja. PAKOVANJE: Plasticna boca od 5 l. Proizvodi: BOSNALIJEK -Sarajevo u saradnji sa: ASTRA -Sodertalje (švedska) 7 r HODGKINOV A BOLEZEN (SPLOŠNO) šumi-Križnik Tatjana Povzetek: clanek opisuje najprej splošne epidemiološke statisticne po­datke o bolezni, tako procent pojavljanja Hodgkinove bolezni med vsemi malignimi limfami, razmerje po starosti in po spolu. Podatki so vzeti iz tuje literature in iz materiala 512 bolnikov, zdravljenih na O. I. v Ljubljani od l. 1938 do 1968. Sledijo nekatere klinicne znacilnosti, ki igrajo v etiologiji obolenja morda kakšno vlogo. Klinicna slika in ana­tomska ter histološka klasifikacija obolenja imata tudi povezavo z nacinom širjenja obolenja. Obe klasifikaciji se delita v 4 podskupine. Pomembna je tudi aktivnost obolenja, navedene so preiskave, ki so zna­cilne zanjo. Po zahtevanih diagnosticnih postopkih vse do laparatomije uvrstirno bolezen v stadij in opišemo histološki tip. Terapija, ki temu sledi, Je odvisna od stadija. Tako St. I. do III. A radikalno obsevamo, se pravi, da obsevamo z mocnimi dozami vse bezgavcne regije razen pri histo­loškem tipu nodularne skleroze, pri katerem je v rabi le tako imenovano obsevanje sosednjih polj. Stadij III. B. navadno zdravimo s kemote­rapijo. Prav tako diseminiran stadij IV. A. in B. V kemoterapiji rabimo polikemoterapijo. Ta je izpodrinila monokemoterapijo, ki je indicirana le za izredno mlade ali stare ljudi ali pa take z resnimi bolezenskimi okvarami drugotne etiologije. UDK 616-006.442 Gesla: Mb. Hodgkin, Slovenija, epidemiologija, statistika, diagnostika, terapija. L J Hodgkinova bolezen (H. B.) sodi med maligne limfome skupaj z limfo-in reti­kulosarkomom ter velikofolikularnim lim­fomom. V skupini vseh malignih limfomov se H. B. pojavlja približno 50-odstotno. Tudi v naši skupini 1024 primerov malig­nih limfomov, ki so jih zdravili od leta 1938 do leta 1968 na Onkološkem inštitutu, predstavlja H. B. s 513 primeri 50 odstot­kov vseh malignih limfomov (tabela 1, 2). Glede na spol oboli za H. B. vec moških kot žensk. Tuji avtorji (8) navajajo raz­merje 1 : 1 nasproti 1,0 do 1,7: 1,0 v korist moških. V naši seriji bolnikov smo ugoto­vili razmerje 1,6: 1,0 v prid moških. Obolenje je najpogostejše v tretjem de­setletju, kar je razvidno tudi iz naše obde­lave na tabeli 3. Ta tabela nam tudi kaže, da je obolevnost pri moških pogostejša vse do sedmega desetletja, potem pa se raz­merje obolevnosti glede na spol izenaci. V zgodovini diagnostike in terapije H. B. moramo omeniti vec pomembnih datu­mov, katerih najpomembnejše prikazuje tabela 4. O etiologiji H. B. ne moremo reci nic no­vega. številni poizkusi, da bi odkrili po­vzrocitelja so bili do danes, žal brezuspešni. V zadnjih letih raziskovalci ugotavljajo zanimiva ,'.jstva v zvezi s pojavom H. B. Opažajo, da za to boleznijo cešce obole­vajo ljudje, ki so preboleli infekcijsko mo­nonukleozo. Razlicni avtorji (6) menijo, da infekcijska mononukleoza ni omejena samo na limfoidno proliferacijo, temvec je ta zacetek infektivne epizode v nekate­rih primerih predhodnik neoplasticne re­akcije. Omembe vredno je tudi porocilo angle­ških avtorjev (14), ki so našli pri ljudeh, tonzilektomiranih do 40 leta, 2,9-krat vec primerov H. B. kot pri netonzilektomira­nih šumi-Križnik Tatjana 48 40 42 44 46 58 50 56 60 62 64 66 Tabela 2 FREKVENCA PACIENTOV Z LIMFOGRANULOZO, ZDRAVLJENIH NA ONKOLOŠKEM INŠTITUTU V LETIH OD 1938-1968 -(513 bolnikov) 20 15 10 5 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 Hodgkinova bolezen (splošno) Tabela 3 FREKVENCA PACIENTOV Z MALIGNIMI LIMFOMI PO !O-LETNIH RAZDOBJIH __,. ""' ---­ ..... 'O 0 LYGRA 120 l 100 80 .o 40 20 O 0-9 10 -19 20-29 30-39 40 -49 50-59 60-69 70-79 80 Tabela 4 LETA 1838 je TOMAS HODGKIN prvic op isal obolenje. LETA 1865 je WILKS prvic opisal klinicno sliko in imeni! ime H. B. LETA 1897-1902 prvi histološki opisi (PALTAUF, STERNBERG, REED). LETA 1900 zacetek obsevanja H. B. LETA 1920 prva klinicna klasifikacija. LETA 1920 tudi prvo razširjeno obsevanje pri H. B. LETA 1940 GOODMAN opiše prvic efekt Mustarda pri H. B. LETA 1947 prva histološka klasifikacija po JACKSON-PARKERJU. LETA 1950 prva klasifikacija po stadijih po VERI PETERS. LETA 1950-1960 uvedba limfografije in scintigrafij organov. LETA 1960 uvedba Vinca alkaloidov v zdravljenje H. B. LETA 1962 uvedba obsevanja sosednjih polj po KAPLANU. LETA 1963 uvedba mathylhydrazinov (pri zdravljenju H. B.) LETA 1965 Simpozij o H. B. v New Yorku -uvedba anatomske in histološke klasifikacije. LETA 1971 Simpozij o razlicnih vplivih na stadije pri H. B. v Michiganu. Pri bolnikih, ki so jemali hidantoinske Hidantoinski preparati delujejo limfosti­preparate, dobimo klinicno sliko, ki imitira mulativno, ne vemo pa, ce bi bili lahko H. B. (2). Hidantoinski preparati povzro­povzrocitelji H. B. Z njihovo uporabo lahko cajo poleg povecanih bezgavk še hepato­odkrijemo skrit limfam. Vse spremembe splenomegalijo, kožni »rush« in febrilna so reverzibilne po odstranitvi agensa. stanja. Histološko sliko preparata in be­Klinicna slika H. B. je vsem dobro znana. zgavke vcasih s težavo locimo od H. B. Najveckrat in najprej so prizadete bezgav­ 10 Sumi-Križnik Tatjaia ke na vratu, manj pogosto na drugih me­stih na periferiji. V zacetku so lahko pri­zadete tudi v mediastinumu, hilusih pljuc, ledvic, vranice, retroperitonealno itd. Po­vecanje bezgavk lahko spremljajo splošni znaki ali pa tudi ne. Socasna prizadetost ekstranodalnih lokalizacij se lahko pojavi že v zacetku obolenja, še pogosteje pa pozneje. že od leta 1920 imamo vec razlicnih lda­sifikacij, ki naj bi uredile pojavljanje no­dalnih in ekstranodalnih lokalizacij. Tako klasifikacijo po Kaplanu iz leta 1965 (5) vecina centrov še danes uporablja. Prvi trije stadiji pri tej klasifikaciji opisujejo samo nodalne lokalizacije nad ali pod dia­fragmo, cetrti pa opisuje ekstranodalne lo­kalizacije. V vseh treh stadijih so lahko prisotni splošni znaki ali pa tudi ne. Ekstranodalne infiltracije lahko zasle­dimo predvsem v jetrih, kosteh, kostnem mozgu in kjerkoli drugje. Ledvice so pri­zadete razlicno: z neposredno infiltracijo ledvicnega tkiva, kot obstrukcijska uropa­tija zaradi pritiska abdominalnih limfo­mov ali pa zaradi hiperurikemije. Na zadnjem simpoziju o H. B., leta 1971 v Michiganu (9), so po logicnih sklepih popravili Kaplanovo klasifikacijo stadijev. Velikokrat namrec v stadij IV. uvršcamo manjše, ekstranodalne infiltracije, ki se nahajajo v neposredni bližini prizadete bezgavke. Tako na primer najdemo priza­det pljucni parenhim ob hilarnih bezgav­kah ali lokalizacijo H. B. v enem izmed korpusov vretenc ob prisotnosti retroperi­tonealnih bezgavk. V teh primerih, ko gre za lokalizirane ekstranodalne infiltra­cije, se stanje spremeni in dejansko gre lahko za stadij I. do III., kolikor je pac pri­zadetih bezgavk. Da pa je prizad.to tudi lokalno estranodalno tkivo, v klasifikaciji oznacimo z E. Pri tej korekciji nahajamo dva pomemb­na dejavnika s podrocja študija H. B., in to po širjenju ter histološki sliki. Oboje je pomembno za potek klinicne slike. Vecina je menila (10, 3), da se H. B. širi limfogeno z mesta nastanka v sosed­nje bezgavcne skupine. Širjenje iz vratu in spraklavikularne regije neposredno v paraortalne bezgavke brez prizadetega mediastinuma si razlagajo z negativnim pritiskom v torakalnem duktusu. Limfo­geno se širi tudi prej opisano lokalizirano pojavljanje ekstranodalnih infiltracij. Lim­fo gen o širjenje zagovarjajo tudi pri pri­zadetosti vranice, ki naj bi bila prizadeta le, ce so bile spremenjene tudi paraortalne bezgavke. Vendar pa paraortalne bezgavke cesto niso bile prizadete, medtem ko je vranica bila. Drugi nacin širjenja je po krvi. Potekal naj bi v dveh oblikah: z neposrednim pre­hajanjem Sternbergovih celic prek tora­kalnega duktusa v kri in s tako imenovano vaskularno invazijo (11), pojavom, ki ga opisujejo zadnja tri leta. Venozno žilje v bezgavkah in vranici, ki je neposredno v zvezi s krvnim obtokom, se v histološki sliki H. B. pojavlja v približno 10 odstot­kih. V enakem odstotku pa se pojavljajo tudi ekstranodalne infiltracije, ki, ce so deseminirane, nastanejo po hematogeni poti. Dejstvo, da zasledimo prizadetost je­ter najveckrat v primerih, ko je prizadeta tudi vranica, govori za hematogeni razvoj tudi pri prizadetosti vranice. V histološki sliki locimo za kliniko pomembne štiri tipe: limfocitarni tip, nodularno sklenozo, me­šani tip in limfocitno deplecijo (7). Posebno obliko tvori nodularna skleroza; nekateri jo imenujejo celo posebno obolenje. Po­teka najbolj benigno, preživetja so naj­daljša. Histološka slika se navadno do konca življenja ne izpremeni, se pravi, da so histološke spremembe tudi po smrti enake spremembam v zacetku obolenja. Tip metastaziranja je limfogen in prehaja iz bezgavke na sosednje bezgavke in na ekstranodalno tkivo. V zacetku so najpo­gosteje prizadete vratne in mediastinalne bezgavke hkrati. Za paraortalne lokali­zacije so sprva mislili, da niso prizadete, sedaj pa jih obcasno najdemo tudi na za­cetku obolenja. Za tem histološkim tipom cešce obolevajo ženske. Tako imenovani limfocitarni tip je sicer benigen in dolgo Hodgkinova bolezen (splošno) ne zasledimo recidive. Ob pojavu recidive se histološki tip navadno spremeni v me­šani tip ali limfocitno deplecijo. Pri teh dveh tipih je potek veliko bolj maligen in preživetje krajše. Posebno velja to za zad­nji tip, ko najcešce zasledimo še socasno vaskularno invazijo. Pri mešanem tipu in še pogosteje pri limfocitarni depleciji pri­de pogosto do hematogenega razsoja, po­java diseminiranih ekstranodalnih infil­tracij, in klinicno do splošnih znakov. Na­sploh so splošni znaki glede na trajanje preživetja neugodni in je že na velikih serijah primerov dokazano, da gre pri po­javu za znatno krajše preživetje. Tako moramo imeti primere, ki jih histološko oznacimo za nodularno sklerozo ali limfo­citarni tip, za benigne. Navadno potekajo brez splošnih znakov ter z radikalno radio­terapijo dosežemo optimalen terapevtski uspeh, tudi, ce so socasno prizadete lokali­zirane ekstranodalne infiltracije. Pri meša­nem tipu in ob socasnih splošnih znakih s samo radioterapijo dosežemo sicer remi­sijo, doba trajanja do relapsa pa je lahko zelo kratka. Enako velja tudi za limfoci­tarno deplecijo. Ko smo ugotovili histološko sliko H. B., moramo dolociti stadij obolenja. Zato so potrebne razlicne preiskave, ki nam prika­žejo obseg obolenja. Iz anamneze izvemo za morebitno zvišanje temperature, zno­jenje in izgubo teže. K tem trem splošnim znakom. danes ne prištevamo vec pruritu­sa (13). Le-ta nastopa najcešce v zvezi z nodularno sklerozo in ne vpliva na preži­vetje obolelega. Seveda velja to takrat, ko niso prisotni še drugi splošni simptom.i. Po skrbnem statusu napravimo rentgenske preiskave torakalnih organov in limfogra­fijo inferior, kjer vidimo tudi skelet mede­nice in lumbalne hrbtenice. Ta predel okostja je pri H. B. najveckrat prizadet. ce pri tako najdenih spremembah na ko­steh ne moremo zanesljivo diagnosticirati H. B., napravimo scintigram kosti s Sr-85 ali Fl-18. Scintigrafijo bezgavk delamo le v primerih, ce je limfografija kontrain­dicirana. Pri nas smo jo do sedaj delali z Au-198, sedaj pa uporabljamo Ga-67. Scin­tigrafske preiskave jeter in vranice nam prikažejo le velikost organov in njih lego, ne ugotovimo pa dovolj zanesljivo infil­tracij ali defektov v parenhimu. Sternalno punkcijo naj bi delali le v III. in IV. sta­diju, ker je vec avtorjev (12) prikazalo, da v prvih dveh stadijih s to preiskavo le redko zasledimo Sternbergove celice v kostnem mozgu. ce vranice ne otipljemo, še ni receno, da le-ta ni povecana. Poveca­nje nam pokaže scintigram. Pri povecanju jeter, kar ugotavljamo bodisi palpatorno, bodisi scintigrafsko, še ne moremo reci, da so infiltrirana z limfogranulomom. Pri sumljivem scintigramu in patoloških jetr­nih testih, npr. pri povecani A. F. in pove­canem BSP, punktiramo jetra. Punkcija pri difuzni infiltraciji lahko uspe. Pri ne­uspeli punkciji napravimo laparaskopijo, pri kateri lahko poleg jeter pregledamo še vranico in mezenterij (1). Sumljiva mesta lahko punktiramo. Laparaskopija (1) nam lahko nadomesti laparatomijo, ki je bila zadnjih pet let metoda izbora za diagno­stiko abdominalnih lokalizacij H. B. Pri la­paratomiji so odstranili bezgavke. Pri hi­stološkem pregledu limfografsko negativ­nih bezgavk so cesto ugotovili, da so bile le-te polne limfogranulomskih infiltratov. Ker pa vse bezgavke niso dostopne niti jih ni možno odstraniti, je zato vrednost lapa­ ratomije manjša. O vrednosti laparatomije s splenoktomijo kot diagnosticno metodo za ugotovitev sta­dija pred terapijo porocajo razlicni avtorji, npr. I. Zarembok (15). Aktivnost obolenja nam poleg anam­nesticnih podatkov in objektivnih kazalcev dokažejo tudi laboratorijske preiskave: zvišana sedimentacija, zvišani alfa-2 globu­lini, zvišani ceruloplazmin, povecana kon­centracija bakra in alkalna fosfataza lev­kocitov. Vrednosti teh testov padajo lahko na normalo, ko je obolenje v remisiji. Nji­hova zanesljivost pa je zaradi nespecific­nosti omejena. Do sedaj se je pokazalo, tudi po mnenju znanih avtorjev (13), da je sedimentacija zanesljiva metoda za dokaz šumi-Križnik Tatjana aktivnosti obolenja vsaj 75-odstotno. Za druge preiskave pa to velja le 50-odstotno. Tudi pri nas opažamo, da je nivo sedimen­tacije dovolj pomemben test za ugotavlja­nje dinamike procesa, se pravi, relapsov in remisij. Posebno v zadnji tretjini poteka obolenja opažamo številne bakterialne, vi rusne in glivicne infekte, ki jih spremlja zvišana sedimentacija. ce klinicna slika ni jasna, lahko domnevamo, da gre za aktiv­nost osnovne bolezni. Vendar pa je takega bolnika tvegano zdraviti s citostatiki samo na podlagi zvišane sedimentacije. Vedeti moramo tudi, da po obsevanju vecjih regij zvišana sedirn.entacija lahko vztraja do enega leta in da ob tem ne moremo doka­zati nobenih recidiv. Po dolocenem ob­dobju opazujemo spontan padec sedimen­tacije na normalo. Sama krvna slika, bodisi bela ali rdeca, nam ne pomaga diagnosticirati H. B. Raz­licne vrednosti za to obolenje niso pato­gnomonicne. Tako gre lahko za levkocitozo in levkopenijo, limfocitozo in limfopenijo eozinofilijo ter monocitozo itd. Spremembe so velikokrat odvisne od specificnega zdravljenja. Ko smo bolniku po predhodnih diagno­sticnih postopkih dolocili stadij obolenja in histološki tip bolezni, se odlocimo za zdravljenje. Stadij I. do III. A zdravimo z obsevanjem vseh bezgavcnih lož nad in pod diafragmo (4). Pri histološki sliki no­dularne skleroze se omejimo na obsevanje samo ene strani diafragme. Pri stadiju III. B in IV. uporabljamo polikemoterapijo in nadaljujemo vzdrževalno z monokemo­terapijo. Tako imenovani stadij z velikim rizikom, je stadij II. B zaradi prisotnosti splošnih znakov, pri katerih pricakujemo slabo pro­gnozo, hiter relaps po radioterapiji, hiter nastanek ekstranodalnih infiltracij in krat­ko preživetje. Zato nadaljujemo obsevanje z monokemoterapijo. Pri relapsu po obse­vanju v stadijih I. A. do III. A pricnemo polikemoterapijo, pri lokaliziranih lezijah brez splošnih znakov pa paliativno radio­terapijo. Radikalne radioterapije in polikemote­rapije ne forsiramo pri bolnikih nad 70 let ali ce bolujejo za drugimi organskimi obo­lenji. Tu je indicirano manj obsežno in manj intenzivno obsevanje in monokemote­rapija. Enako velja za otroke, stare manj kot pet let. Za sklep moramo reci, da je Hodgkinova bolezen obolenje, ki je v svojem razvoju, še posebno v zadnjih desetih letih, postalo zanimivo za razlicne raziskovalce in de­lavce s podrocja histologije, imunologije, radiologije, radiofizike in hematologije. Pri tem obolenju se nenehno pojavljajo novi izsledki glede diagnostike in terapije. Delo na podrocju diagnostike in zdravlje­nja Hodgkinove bolezni, kjer lahko dosežemo velik odstotek remisij in dolga preživetja ter celo ozdravitve, mora biti dosledno in temeljito. Po možnosti naj ga opravlja team raznih specialistov, ki se tej bolezni posebej posvecajo. Literatura l. De Vita, V. T. Jr. et al.: Peritoneoscopy in the staging of Hodgkin's disease. Cancer Res 31, 1746, 1971. 2. Gams, R. A., J. A. Neal, F. G. Conrad: Hydantoin -induced pseudo lymphoma. Ann Intern Med 69, 557, 1968. 3. Kaplan, H. S.: The radical radiotherapy of regionally localized Hoclgkin's disease. Radiology 78, 553, 1962. 4. Kaplan, H. S.: Role of intensive raclio­therapy in the management of Hoclgkin's di­sease. Cancer 19, 353, 1966. 5. Karnofsky, D. A.: The staging of Hoclg­kin's clisease. Cancer Res 26, 1090, 1963. 6. Lukes, R. J., B. H. Tinclle, J. W. Parker: Reecl-Sternberg-like cells in infectious 1110­nonucleosis. Lancet 2, 1003, 1969. 7. Lukes, R. J., J. J. Butler, E. B. I-Iicks: Na­tural history of Hoclgkin's clisease as relatecl to its pathologic picture. Cancer 19, 317, 1966. 8. Molancler, D. W., G. T. Pack: I-Iodghin's disease. Springfield, C. H. Thomas 1968. 9. Peters, M. V.: The need far a new cli­nical classification in Hoclgkin's disease. Can­cer Res 31, 1713, 1971. 10. Peters, M. V.: Anstucly of survivals in Hoclgkin's clisease treated racliologically. Am J Roentgenol Raclium Ther Nucl Med 63, 299, 1950. Hodgkinova bolezen (splošno) 13 11. Rappaport, H. et al.: Clinical and bio­logical significance of vascular invasion in Hodgkin's disease. Cancer Res 31, 1794, 1971. 12. Rosenberg, S. A.: Hodgkin's disease of the bone marrow. Cancer Res 31, 1733, 1971. 13. Tubiana, M.: Summary of informal dis­cussion on staging procedures in Hodgkin's disease. Cancer Res 31, 1751, 1971. 14. Vianna, N. J., P. Greenwald, J. N. P. Davies: Tonsillectomy and Hodgkin's disease: The lymphoid barrier. Lancer 1, 431, 1971. 15. Zarombok, I. et al.: Laparatomy and splenectomy in the staging of untreated pa­tients with Hodgkin's disease. Radiology 102, 673, 1972. ESSENTIALE Lije k izbora u terapiji: -hepatita akutnog i hronicnog -hepatoza degenerativnih -ciroze jetre intoksikacija endogenih i egzogenih (Hype­ remesis gravidarum, Eclampsio itd.) neurodermatita, seborojicnog ekcema i pso­rijaze. Aktivna komponenta je supstanca EPL (esencijalni fosfo­ lipidi) uz vitamine B 1, B 2, B 6, B 12, C. E., nikotinamid, te kalcijev (kapsule) i natrijev (ampule) pantotenat. Oblici u kojima se proizvodi: -ampule od 5 ml za i. v. primjenu -ampule od 1 O ml za infuzije -kapsule za peroralnu primjenu Proizvodi -»BOSNALIJEK« -Sarajevo r 7 PATOMORFOLOŠKE MANIFESTACIJE HODGKINOVE BOLEZNI Golouh R. Povzetek: Med malignimi limfami je Hodgkinova bolezen histološko naj­bolj kompleksno obolenje. Po mnenju modernih avtorjev poteka v dveh, med sabo povsem locenih oblikah. Tako »klasicna oblika« kot nodularna oblika sta histološko dobro definirani. Z današnjo morfološko klasifi­kacijo moremo razložiti razlicne faze bolezni ter sklepati na prognozo. Morfološka tipizacija procesa je izredno važna za izbiro najprimernejšega nacina zdravljenja. UDK 616-006.442-091 Gesla: Mb. I-Ioclgkin, histološka klasifikacija (tipizacija), prognoza. L J Uvod Hodgkinova bolezen je kronicno, progre­dientno obolenje limforetikularnega siste­ma, ki vznikne navadno v skupini bezgavk, nato pa se na neznan nacin širi po orga­nizmu. Proces spominja morfološko delno na kronicni granulom, delno na maligno neoplazmo. ceprav je minilo od prvega morfolo­škega opisa obolenja (Greenfield, 1878) že skoraj sto let in ceprav zlasti v zadnjem casu intenzivno proucujejo Hodgkinovo bolezen, etiologija in patogeneza procesa nista pojasnjeni. Bolezen so skušali razlo­žiti na vec nacinov, saj so avtorji glede na svoje prepricanje o naravi procesa uporab­ljali za Hodgkinovo bolezen pred štiridese­timi leti vec kot petdeset razlicnih imen (Wallhauser, 1933). Kljub nekaterim znacilnostim v morfo­loški sliki, ki govore za vnetni proces, pre­vladuje danes prepncanje, da je Hodgki­nova bolezen neoplasticen proces, ki sodi histogenetsko v skupino malignih limfo­mov. Thomson (1955) meni, da je Hodgki­nova bolezen epitelijsko-limfocitni tumor, ki vznilrne sprva v timusu in nato metasta­zira, drugi so mnenja, da gre za mešani limfam (Berman, 1953; Lumb, 1954), vecina pa sodi, da gre za nekontrolirano rast reti­kulumskih celic (Gall in sod., 1942; Har­rison, 1952, 1960; Herbut in sod., 1945; Willis, 1960 itd.). Lukes in sodelavci me­nijo v svojih publikacijah iz leta 1966, da Hodgkinova bolezen ni neoplasticen pro­ces že od vsega zacetka. Postavljajo hipo­tezo, da se zacetne faze Hodgkinove bolezni zgolj poskus indukcije maligne neoplazme. V skladu s tem so torej razlicne oblike vnetnih reakcij le poskus gostiteljevega organizma, da bi se uprl neoplasticni in­dukcij i. Ker je prehod od obicajne retiku­lumske celice prek atipicnih oblik do defi­ 16 Golouh R. nitivne Reed-Sternbergove celice (RSC) in kasneje pleomorfne sarkomske oblike Reed-Sternbergove celice kontinuiran, me­nijo avtorji, da so celice v tej sklenjeni vrsti, vkljucno z RSC, le displasticne obli­ke, prave maligne celice so le pleomorfne RSC sarkomskega tipa. V zadnjem casu (IX. mednarodni kongres mednarodne akademije za patologijo, Helsinki, 1972) misli isti avtor, da RSC ni potomka retiku­lumske celice, ampak transformiran T limfocit. Histološka slika Hodgkinove bolezni Prvi uspešnejši poskus kako najti po­vezavo med morfološko sliko in klinicnim potekom bolezni je histološka klasifikacija Hodgkinove bolezni v paragranulom, gra­nulum in sarkom (Jackson in Parker, 1944), vendar nam pove premalo o naravi osnov­nega patološkega procesa. Skupini para­granuloma in sarkoma sta sicer progno­sticno pomembni, ker je poprecna doba preživetja pri prvem dve leti, pri drugem pa 0,6 leta, vendar sta skupini vsaka zase premajhni, ker zajemata le 8, oziroma 13 % vseh preživelih. Skupina granuloma je si­cer najobsežnejša od vseh treh, vendar morfološko izredno pestra in prognosticno heterogena. Lukes, Butler in Hicks so leta 1966 pred­lagali novo klasifikacijo Hodgkinove bo­lezni. Klasifikacija temelji na histološki sliki, relativnem številu limfocitov, obrat­nem sorazmerju med številom limfocitov in številom RSC, na socasni proliferaciji limfocitov in histiocitov v razlicnih razmer­jih ter na dveh razlicnih oblikah fibrozi­ranja. Hodgkinovo bolezen sta razdelila na šest razlicnih tipov: limfohistiocitarni tip z nodularno ali difuzno obliko, nodularno sklerozo, mešano celicni tip, difuzno fibro­zo in retikularni tip. Odnos med obema klasifikacijama kaže tabela I. Tabela I ZVEZA MED JACKSONOVO IN LUKESOVO HISTOLOŠKO KLASIFIKACIJO HODGKINOVE BOLEZNI LUK[S in sod., 1966 JACKSON 1n DARKtR,1944 PARAGRANULOt1 ------LIMJ:"OlllSTIOCITARNI TIP, NODULARNI ALI Dll='UZNI NODULARNA SKL[ROZA GRANULOM -.. Ht:ŠANO ([LICNI TIP DIFUZNA FIBROZA SARKOM ------+---HTIKULARNI TIP Za bolezen znacilne Reed-Sternbergove celice sta Jackson in Lukes razdelila v vec variant. Vsaka od njih je znacilna za po­seben histološki tip. V skupini RSC locita torej štiri tipe celic. Diagnosticna Reed-Sternbergova celica (klasicna RSC) je velika celica z lobuli­ranim, dvojnim jedrom zrcalne razpore­ditve ali celica z vec jedri. Inkluzijam podobne nukleole obdaja cesto prazen ko­ Patološke manifestacije Hodgkinove bolezni lobar. Obilna citoplazma je acido-do amfofilna. Nukleoli in citoplazma so piro­ninofilni. Zaradi velikega nukleola in amfofilne citoplazne je diagnosticna RSC verjetno koncna oblika, ki se ne deli vec (Peckham in sod., 1969). Diagnosticna RSC je karakteristicna celica Hodgkinove bo­lezni, ki jo najdemo pri vseh tipih, hkrati pa je pogoj za histološko diagnozo. Vecina velikih, nenormalnih celic, ki jih najdemo pri Hodgkinovi bolezni, so le nediagno­sticne variante RSC. Lakunarna varianta RSC je pomemben kazalec za diagnozo nodularne skleroze. Celico karakterizirajo hiperlobirano soli­tarno jedro, vcasih številna mala jedra ter obilna bleda ali bistra citoplazma z jasno izraženo periferno mejo. Nukleoli so majh­ni. Najizrazitejšo sliko teh celic najdemo v preparatih, ki so fiksirani v formalinu. V tem primeru je citoplazma retrahirana od jasno vidne celicne meje ter skrcena na acidofilni perinuklearni pas. Kadar je tkivo fiksirano v Zenkerjevi raztopini, imajo celice obilno acidofilno drobno gra­nulirano citoplazmo. število in razporedi­tev lakunarnih celic v biopticnih vzorcih mocno variirata. Najdemo jih posamic ali v vecjih skupinah. Kadar imajo lakunarne celice velike nukleole, lahko sklepamo, da gre za povecano agresivnost procesa. Reed-Sternbergova velikanka pri lim­fohistiocitarnem tipu ima veliko, poli­polidno jedro, ki se veckrat zliva ali pa se jedra prekrivajo. Jedrni hromatin je dro­ben, nukleoli majhni in neopazni. Picla citoplazma je bledo obarvana. Celice so lahko zelo številne in tvorijo tudi 10-20 odstotkov celicne populacije. Ta zvrst RSC je na videz podobna lakunarni celici ven­dar ima znatno manj citoplazme in vecja jedra. Pleomorfna varianta Reed-Sternbergove celice je klasicni sarkomski tip velikanke. RSC je morfološko bizarna, število jeder variira in urejajo se nepravilno. Nukleoli so orjaški. Celice v preparatu dostikrat do­minirajo ter se urejajo v agregate ali v prave tumorske nodule. Prognoza Hodgkinove bolezni je ver­jetno obratno sorazmerna s številom diag­nosticnih RSC. Variante RSC nam rabijo predvsem za klasifikacijo procesa. Diagno­sticne RSC so redke v limfohistiocitarnem tipu, pogoste pri mešano celicnem tipu ter dominirajo v retikularnem tipu. Šte­vilo diagnosticnih RSC pri nodularni skle­rozi in difuzni fibrozi mocno variira. Kljub izredni pomembnosti RSC za mor­fološko diagnozo Hodgkinove bolezni pa najdemo povsem podobne celice tudi pri procesih druge geneze -pri drugih ma­lignih limfomih, infekcijski mononukleozi, karcinomu dojke in pljuc, malignem mela­nomu in rubeoli (Strum in sod., 1970). Za histološko diagnozo I-Iodgkinove bolezni potrebujemo poleg RSC še druge znacilne celicne elemente. Lukesovo klasifikacijo šestih histoloških tipov uporabljamo na Onkološkem. inšti­tutu od leta 1971. Klasifikacija je sprejeta, obenem pa do danes najnatancnejša (Cross in sod., 1968; Keller in sod., 1968; Fechner, 1969; Berard in sod., 1971; Kadin in sod., 1971; Farrer-Brown in sod., 1971; Olweny in sod., 1971; Dorfman, 1971 in drugi). Kriteriji za diagnozo histoloških tipov Hodgkinove bolezni Pri opisu se bomo omejili na morfolo­gijo sprememb v bezgavki. Histološka slika ekstranodularnih infiltratov (vranica, kost­ni mozeg, jetra, pljuca, timus itd.) je po­dobna. Za uspešno histološko diagnostiko so naj­pomembnejši narava in število diagnostic­nih RSC, razmerje med variantami RSC in diagnosticnimi RSC, narava in množina fibroze ter odnos med številom limfocitov in drugih celicnih komponent (Lukes, 1971). Limfohistiocitarni tip, nodularni ali difuzni. Ustroj bezgavk je pri tej obliki obicajno zabrisan. Limfociti in histiociti proliferi­rajo obenem z LH variantami RSC, nodu­larno ali difuzno. Razmerje med limfociti Golouh R. in histiociti variira, pogosteje pa prevladu­jejo limfociti. Diagnosticne RSC so redke. Ni nekroze ali fibroze. Histiociti so re­aktivnega tipa, z izrazito bledo acidofilno ci,toplazmo in ovalnim jedrom, z drobno razpršenim hromotinom ter z majhnim ali neopaznim nukleolom. Posejani so posa­micno in v skupinah. Limfociti so majhni, z okroglimi ali zajedenimi jedri in s piclo citoplazmo. Eozinofilci so redki. Mešano celicni tip. Ortotopna struktura bezgavke zgineva fokalno ali delno, vcasih pa je nodus povsem preustrojen. Stopnja nepravilnega fibroziranja v razlicnih pre­delih variira. Kapsula bezgavke in peri­ferni sinus sta obicajno nespremenjena. Ce je fibroza izrazitejša, je kapsula zadebe­lena in subkapsularni sinus obliteriran. V razlicnih razmerjih so zastopani skoraj vsi elementi limforetikularnega sistema. Hi­stiociti in eozinofilci so obicajno številni, vcasih pa so eozinofilci redki ali jih sploh ni. Tu in tam najdemo fokalne nekroze. Diagnosticne RSC so številne. V mešano celicni tip štejemo tudi primere, ki jih za­radi nezadostno izraženih karakteristik ne moremo uvrstiti drugam. Difuzna fibroza. Zaradi razrašcanja po­sebnega tipa nedvolomnega vezivnega tki­va je ustroj bezgavke povsem spremenjen. V prvih fazah procesa sestoji vezivo iz amorfnega, kompaktnega prekolagenega materiala, ki se nalaga v retikulumsko omrežje bezgavke, kasneje pa vezivo hiali­nizira, retikulumska vlakenca pa se ure­jajo nepravilno. Celic je vse manj, vcasih ostanejo le tu in tam fokusi karakteristic­nega tkiva. Limfociti izginjajo, diagno­sticne RSC najdemo obicajno težko, vcasih pa so v posameznih predelih dokaj šte­vilne. Difuzno fibrozo zasledimo pri naglo na­predujocem obolenju z majhnimi bezgav­kami in limfocitopenijo. Ta oblika je kla­sicen morfološki odraz imunološkega defekta pri Hodgkinovi bolezni. Zapoznela hipersenzitivnostna reakcija je obicajno ugasla (Kelly in sod., 1960), limfocitne transformacije s fitohemaglutininom ni (Hirschhorn in sod., 1964). Retikularni tip. Pri tej obliki Hodgki­nove bolezni prevladujejo številne diagno­sticne RSC. V mnogih primerih zadobijo RSC vse znacilnosti sarkomske celice. Nodularna skleroza. Osnovna kriterija za diagnozo nodularne skleroze sta razvoj brsticev kolagenega veziva in lakunarni tip RSC. Bezgavka je fokalno, delno ali povsem obliterirana. Množina kolagena variira od enega ali vec poveskov veziva do difuzno fibrozirane bezgavke. Ovoj­nica bezgavke je obicajno zadebelena, v globino pa brstijo razlicno široki vezivni pretini. Vcasih najdemo skupke lakunarnih RSC v sicer nereaktivno spremenjeni be­zgavki samo na kortikomedularni sliki, kolagenoplazije pa še ni (celularna faza). Na nasprotni strani razvojnega spektra je skoraj povsem obliterirana bezgavka, ki jo razdelijo razlicno široki pasovi v nepra­vilne vecje in manjše nodule. Ortotopnega tkiva ni. Citološka slika mocno variira in lahko je podobna vsem drugim. tipom. Vca­sih prevladujejo limfociti, drugic je celicna populacija mešana, cesto pa najdemo le lakunarne celice. Diagnosticne RSC so na­vadno redke. šest histoloških tipov originalne Luke­sove klasifikacije so na konferenci o Hodg­kinovi bolezni septembra 1966 v Ryeu kon­denzirali v poenostavljeno, kliniki prire­jeno shemo štirih tipov (tabela II). Limfocitna predominanca kondenzirane klasifikacije zajema nodularni in difuzni limfohistiocitarni tip, limfocitna deplacija pa difuzno fibrozo in retikularni tip. No­dularna skleroza in mešano celicni tip sta ostala nespremenjena. Ker je razdelitev nekoliko preohlapna, predvsem pa zaradi tega, ker je proces morfološko izredno kompleksen, klasificiramo Hodgkinovo bo­lezen primarno po originalni Lukesovi shemi. Patogeneza Hodgkinove bolezni Hodgkinova bolezen je morfološko iz­redno pester proces. Histološki tipi preha­ Patološke manifestacije Hodgkinove bolezni Tabela II PRIMERJAVA MORFOLOŠKE IN KONDENZIRANE KLASIFIKACIJE HODGKINOVE BOLEZNI LUK[S in sod., 1966 K0Ni:TR[NCA v ROU , 1966 LIMl="O.ISTIOCITARNI TIP, ----+---lfMl="OCITNA PREDOMINANCA MODULARNI ALI Dll="UZNI MODULARNA SKLE:ROZA ----+-MODULARNA SKLEROZA MEŠANO CELICNI TIP ----+-MEŠANO CELICNI TIP Dl!="UZNA l="I BROZA LIM!="OCITNA DEPLECIJA RETIKULARNI TIP Tabela III PRIMERJAVA EVOLUCIJSKIH FAZ OBEH OBLIK HODGKINOVE BOLEZNI 1>1rUZNA UMrOI-JISTIOCITARNI TIP UMrOI-JISTIOCITARNI TIP M[ŠANO C[ LICNI/ rlBROZA NODULAQNI DlrUZNI TIP "v. RETIKULARNI TIP TOTALNA SKL[ROZA C[LULARNA DmNITIVNA . rAZA NODULARNA ---._ PR[DOMINANCA SKLEROZA LAKUNARNll-l ([LIC KLASICNA OBLIKA NODULARNA SKLEROZA JaJo drug v drugega. Ker pa prehodi niso ostri, se tipi med sabo prekrivajo. Ker je vsak od naštetih morfoloških ti­pov variabilen in more spominjati na enega ali vec drugih, teže spoznamo raz­voj patološkega procesa. Primerjava histološke slike s klinicnim potekom obolenja opravicuje delitev Hodg­ kinove bolezni na dve morfološki obliki -na klasicno obliko Hodgkinove bolezni in na nodularno sklerozo. Obe morfološki obliki sta sicer vsaka zase progredientni ter se spreminjata, vendar pa povsem lo­ceni in nikoli ne preideta druga v drugo (tabela III). 20 Golouh R. Klasicna oblika Hodgkinove bolezni se zacne kot limfohistiocitarni tip nodularne ali difuzne oblike. Progredira v mešano celicni tip ter preide koncno v difuzno fibrozo ali retikularni tip. Pri nodularni sklerozi potekajo prehodi paralelno kot pri klasicni obliki -od prevladovanja limfocitov v celularni fazi prek razvite nodularne skleroze z mešano celicno sliko v koncno, totalno sklerozo ali v izrazito proliferacijo velikank lakunarnega tipa pri hkratnem postopnem izginevanju limfo­citov. Pri obeh oblikah Hodgkinove bolezni so še številna nerešena vprašanja. Mednje sodi predvsem dolžina casovnih intervalov posameznih faz in vmesnih prehodov. Odnos med histološkimi tipi, klinicnim stadijem in preživetjem Lukes je s sodelavci ugotovil, da naj­demo limfohistiocitarni tip Hodgkinove bolezni nodularne ali difuzne oblike pred­vsem v stadiju I, doba preživetja pa je v teh primerih dolga (nodularni 16 let, di­fuznl. 9,5 let). Limfocitna deplecija se po­javlja predvsem v stadijih II in III, doba preživetja je kratka ter variira od 0,4 do 3,2 let. Nodularno sklerozo zasledimo raz­porejeno približno enakomerno med vse stadije. Prognosticno je pomembna pred­vsem v stadiju I, kjer je poprecno preži­vetje 11 let. Tudi mešano celicni tip naj­demo enakomerno distribuiran med vse stadije, vendar je preživetje v stadiju I bistveno krajše kot sicer, tako da pred­stavlja verjetno vmesno histološko stop­njo spreminjajoce se narave bolezni. Glede na gornje podatke lahko razde­limo Hodgkinovo bolezen klinicno na tri oblike. Mirujoca oblika Hodgkinove bo­lezni se manifestira histološko z limfohi­stiocitarnimi tipi ali nodularno sklerozo, klinicno s stadijem I, doba preživetja pa je dolga. Napredujoca oblika bolezni se kaže hi­stološko z mešano celicnim tipom, difuzno fibrozo ali retikularnim tipom, pri klinic­nem stadiju II oziroma III ter z znaki si­ stemskega razsoja, poprecna dobra preži­ vetja pa je kratka. Vmesno oziroma spreminjajoco se obliko bolezni zasledimo pri stadijih II in III brez sistemskih znakov pri mešano celicnem tipu ali pri nodularni sklerozi. Nodularna skleroza kot podzvrst Hodg­kinove bolezni je lokalizirana predvsem na mediastinum., na spodnje cervikalne, skalenske in aksilarne bezgavke. Kadar se proces širi iz mediastinuma, jo najdemo tudi v retroperitonealnih bezgavkah. No­dularna skleroza se širi verjetno kontinu­irano ter pocasneje kot klasicna oblika. Prognosticno je važna predvsem zato, ker je proces obicajno lokaliziran, ker reagira relativno dobro na zdravljenje in ima že primarno daljše preživetje. Nodularna skleroza je predvsem v zgodnjih desetlet­jih pogostejša pri ženskah, zato je daljša doba preživetja žensk v primerjavi z mo­škimi bolniki laže razumljiva. Nacin širjenja Hodgkinove bolezni še ni pojasnjen. Proces verjetno napreduje iz bezgavke v sosednjo bezgavko kontinu­irano ali pa se širi na bezgavke drugih podrocij. Obicajno napreduje kontinuirano nodularna skleroza, diskontinuirano pa mešano celicni tip, difuzna fibroza in reti­kularni tip, ker navadno obidejo mediasti­num. Kontinuirano širjenje nodularne skle­roze je pomembno tudi prognosticno. V nasprotju z drugimi histološkimi tipi re­gionarno zajetje enega dela pljuc ali soli­tarna kostna lokalizacija pri nodularni sklerozi še ne pomenita prognosticno sla­bega znaka. Za natancnejše ugotovljanje razširje­nosti obolenja uporabljajo dokaj številni avtorji laparatomijo s histološkim študi­jem vranice. Pri tem so ugotovili, da je infiltracija liena izredno pomembna za šir­jenje Hodgkinove bolezni in za prognozo. Patološki proces se širi verjetno iz peri­aortnih bezgavk v hilusne bezgavke vra­nice, od tod pa v vranico in jetra. Kadar najdemo v ekstirpirani vranici noduse tuje­rodnega tkiva, lahko upraviceno sklepa­mo, da gre za infiltracijo v jetrih. Patološke manifestacije Hodgkinove bolezni V zadnjem casu opisuJeJO mnogi avtorji vensko invazijo patološkega tkiva kot po­memben morfološki znak, ki naj prispeva k natancnejši spoznavi faze patološkega procesa. Vensko invazijo najdemo po­precno v 20 °/11 (Strum, 1971, a, b); pri lim­focitni deplaciji opažajo vaskularno in­vazijo celo v 50 °/n vseh primerov (Rappa­port, 1971, a, b). Za dokaz vaskularne in­vazije v bezgavki ali v drugih organih upo­rabljamo barvanje na elastiko, ki nam v preustrojenem tkivu jasneje prikaže sicer slabo vidne žilne stene. Tujerodno tkivo mora penetrirati vaskularni endotelij ter vsebovati karakteristicne RSC ali vsaj ati­picne histiocite. Za diagnozo vaskularne invazije ne zadošca infiltracija medije in intime brez penetracije endotelija ali po­samezne proste neoplasticne celice v žilni svetlini. Vecina bolnikov z vaskularno invazijo je v stadiju III ali IV, doba preživetja je kratka. Vaskularna invazija potrjuje kon­cept, po katerem je Hodgkinova bolezen maligno obolenje, obenem pa razloži infil­tracijo ekstranodalnih tkiv in organov. ce dokažemo vaskularno invazijo, moramo z upravicenostjo sklepati na razširitev pato­loškega procesa in s tem na slabšo pro­gnozo tudi pri sicer ugodnejšem histolo­škem tipu. Sklep Kljub ocitnemu napredku v interpreta­ciji morfoloških sprememb, ostaja Hodg­kinova bolezen med najmanj pojasnj.nimi obolenji limforetikularnega sistema. Ob pestrih histoloških manifestacijah zato kljub primernemu biopticnemu materialu vcasih le s težavo locimo Hodgkinovo bole­zen od vnetnih procesov ali pa vnetje na­pacno ocenimo kot Hodgkinovo bolezen. Vcasih patolog iz poslanega materiala ne more potrditi diagnoze, ki jo podpirajo vsi klinicni znaki. Vzrok tici navadno v piclem biopticnem materialu ali v redkih RSC. V takih primerih, ko histološka slika ne more niti potrditi niti izkljuciti diagnoze, je možna le skupna odlocitev klinike, radio­ terapevta in patologa (Rappaport, 1966). Literatura l. Berard, C. W. et al.: Hodgkin's Disease. The Relationship of Histopathologic Subtype to Clinical Stage of I-Iodgkin's Disease at Diagnosis. Cancer Res 31, 1776, 1971. 2. Berman, L.: Malignant Lymphomas. Their Classification and Relation to Leuke­mia. Blood 8, 195, 1953. 3. Cross, R. M.: A Clinicopathological Study of Nodular Sclerosing Hodgkin's Di­sease. J Clin Pathol 21, 303, 1968. 4. Cross, R. M.: Hodgkin's Disease: Histo­logical Classification and Diagnosis. J Clin Pathol 22, 165, 1969. 5. Dortman-R. F.: Formal Discussion of Robert J. Lukes' Paper, »Criteria for Involve­ment of Lymph Nade, Bone Marrow, Spleen, and Liver in I-Iodgkin's Disease«. Cancer Res 31, 1768, 1971. 6. Farrer-Brown, G. et al.: The Patholo­gical Findings Following Laparatomy in Hodgkin's Disease. Br J Cancer 25, 449, 1971. 7. Fechner, R. F.: Hodgkin's Disease of the Thymus. Cancer 23, 16, 1969. 8. Gall, E. A., T. B. Mallory: Malignant Lymphoma. Am J Pathol 18, 381. 1942. 9. Harrison, C. V.: Benign Hodgkin's Di­sease (Hodgkin's Paragranuloma). J Pathol Bacteriol 513, 1952. 10. Harrison, C. V.: Disease of Lymphoid Tissue. V; Recent Advances in Pathology. Churchill, London 1960, 35. 11. Herbut, P. A., F. R. Miller, L. A. Erf: The Relation of Hodgkin's Disease, Lymphosarco­ma and Reticulum Cell Sarcoma. Am J Pathol 21, 233, 1945. 12. Hirschhorn, K., R. R. Schreibman, L. E. Siltzbach: Invitro Studies of Lyphocytes from Patients with Sarcoidosis and Lymphoproli­ferative Disease. Lancet 2, 842, 1964. 13. Jackson, H., Jr., F. Parker: Hodgkin's Disease -II Pathology. Surg Gynecol Obstet 231, 35, 1944. 14. Kadin, M. E., E. Glatstein, R. F. Dorf­man: Clinicopathologic Studies of 117 Untre­ated Patients Subjected to Laparatomy for the Staging of Hodgkin's Disease. Cancer 27, 1277, 1971. 15. Keller, A. R. et al.: Correlation of Hi­stopathology with Other Prognostic Indica­tors in Hodgkin's Disease. Cancer 22, 487, 1968. 16. Kelly, W. D. et al.: An Investigation of Hodgkin's Disease with Respect to the Pro­ blem of Homotransplatation. Ann N Y Acad Sci 87, 187, 1960. 17. Lukes. J. R., J. J. Butler, E. B. Hicks: Natura! History of Hodgkin's Disea$e as Re­lated to its Pathologic Picture. Cancer 19, 317, 1966. 18. Lukes, R. J.: Criteria for Involvement of Lymph Node, Bone Marrow, Spleen, and Liver in Hodgkin's Disease. Cancer Res 31, 1755, 1971. 19. Lumb, G.: Tumours of Lymphoid Tissue. Edinbourgh, Livingstone 1954. 20. Olweny, C. L. M., et al.: Adult Hodg­kin's Disease in Uganda. Cancer 27, 1295, 1971. 21. Peckham, M. J., E. H. Cooper: Proli­feration Characteristics of the Various Cells in Hodgkin's Disease. Cancer 24, 135, 1969. 22. Rappaport, H.: Discussion on: The Pathology and Nomenclature of Hodgkin's Disease. Cancer Res 26, 1082, 1966. 23. Rappaport, H., S. B. Strum: Vascular In­vasion in Hodgkin's Disease: Its Incidence and Relationship to the Spread of the Disease. Cancer 25, 1304, 1970. 24. Rappaport, H. et al.: Clinical and Bio­logical Significance of Vascular Invasion in Hodgkin's Disease. Cancer Res 31, 1794, 1971. 25. Strum, S. B., J. K. Park, H. Rappaport: Observation of Cells Resembling Sternberg­Reed Cells in Conditions Other than Hodgkin's Disease. Cancer 26, 176, 1970. 26. Strum, S. B. et al.: Further Observations on the Biologic Significance of Vascular In­vasion in Hodgkin's Disease. Cancer 27, 1, 1971. 27. Strum, S. B., L. W. Allen, H. Pappaport: Vascular Invasion in Hodgkin's Disease: Its Relationship to the Involvement of the Spleen and Other Extranodal Sites. Cancer 28, 1329, 1971. 28. Thomson, A. D.: Thymic Origin of Hodg­kin's Disease. Br J Cancer 9, 37, 1955. 29. Willis, R. A.: Patology of Tumours, 3. ed Butterworth, London 1960, 764. 1 7 IMUNOLOŠKI POJAVI PRI LIMFOGRANULOMU (Mb. HODGKIN) Plesnicar, S. Povzetek: Krajši pregled podaja osnove funkcije limfnega sistema in v zvezi s tem vlogo T-in B-limfocitov. Nadalje prikazuje nekatera stanja, pri katerih defekt kraka T-limfocitov ali B-limfocitov pripelje do dolo­cenih bolezenskih stanj, na primer pri defektnem razvoju T-limfocitov opisujejo Di Georgejev sindrom, pri okvarjeni vlogi B-limfocitov pa sin­drom agamaglobulinemije. Na podlagi funkcije in patologije imunskega sistema so povzeta današnja gledanja, s katerimi lahko sklepamo, da so pri limfogranulomu v ospredju imunološki defekti, ki so vezani na funk­cijo T-limfocita, medtem ko so pri kronicni limfaticni levkemiji v ospredju defekti, vezani na anomalije funkcije B-limfocitov. Kljub temu, da je ta podoba še mocno pomanjkljiva, vendarle daje pobudo za na­daljnja raziskovanja na tem podrocju. UDK 616-006.442-097 Gesla: Mb. Hodgkin, imunologija, imunološki defekti. L J Pogosto opažana obcutljivost pacientov buline po aplikaciji antigena. Te spre­z limfogranulomatozo nasproti virus­membe so odvisne od faze pacientovega nim in bakterialnim infekcijam je klasi­obolenja (tabela št. 1). V zgodnji fazi so ce­cen pojav, tako da je že Eving zapisal, da licne reakcije slabše izražene, transfor­TB spremlja limfogranulorn. kot senca. macija limfocitov je zavrta, pri njih ugo­Toda šele v zadnjih dveh desetletjih so tavljajo limfopenijo ter zavrto zmožnost ugotovili, da so pacienti z limfogranulo­senzibilizacije na dinitroklorobenzen, med­mom imunsko deficitni, predvsem ko gre tem ko je sinteza protiteles še vedno v nor­za celicno imunost (Aisenberg, 1962). Ti pa­malnih mejah. V kasnih stadijih, tj. v III. cienti ne samo, da so na tuberkulin ne­in IV. stadiju, je izrazito okvarjen tudi gativni, temvec tudi ne reagirajo proti dru­proces sinteze protiteles. Virusne in bak­gim virusnim ali bakterialnim antigenom terialne infekcije so pogostne, kar pri­(Dubin, 1947) kot tudi ne proti nekaterim pelje neredko do smrti pacienta (Amiel & kemicnim haptenom, npr. dinitrokloro­Schneider, 1971). benzen (Epstein, 1959). Nadalje je znano, Smiselna razlaga teh pojavov je bila da pacienti z limfogranulomorn. kasneje mogoca potem, ko so bili razloženi temelj­zavrnejo kožni prisadek (Kelly at al., ni problemi anatomije in fiziologije imun­1960); pri limfopeniji se zmanjša sposob­skega sistema. Osnovna karakteristika nost transformacije limfocitov s fitohema­imunskega sistema je v tem, da je nosilec glutininom. V nasprotju s tem je humo­vseh pomembnejših reakcij mali limfocit, ralna imunost povsem ohranjena, tako da ki ga najdemo v periferni krvi, v limfnih so ti pacienti sposobni tvoriti imunoglo-organih, v timusu, vranici in v Peyerjevih PROGRESIVNOST IMUNOLOŠKE PRI NAPREDOVANJU LIMFOMI Hipogamaglo bulinemij a Zmanjšana transformacija Obcasno: zmanjšana zakasnela preobcutljivost Obcasno: anergija Infekcije: bakterialne in glj i vicne Exitus "-' Tabela št. 1 ,j:,. NEODZIVNOSTI CELICNEGA IN HUMORALNEGA TIPA MALIGNIH LIMFOMOV IN PRI Mb. HODGKIN MB. HODGKIN Zavrta zakasnela preobcutljivost (Pozitivna v remisijah) ZGODNJA FAZA Zavrta senzibilizacija na DNCB Zmanjšana transformacija limfocitov Zmanjšano število perifernih limfocitov 1:1 ril Anergija (Omejen herpes zoster) 8. ('), ·"' Normalen odziv na reimunizacijo Ul (anamnesticni odziv) Infekcije: tuberkuloza, disseminiran herpes zoster Zakasnela zavrnitev kožnega presadka Izrazito okvarjena sinteza protiteles Hipogamaglobulinemij a (Izrazita hipo-IgM) -), Infekcije: tudi bakterialne KASNA FAZA Exitus Imunološki pojavi pri limfogranulomu (Mb. Hodgl 10 o = . o = o.. o 8 _J > . 7 >V' 6 5 4 3 _ - 2 - 1 o > C> = D 1 1 1 o 1 D D OD 010 DII III 11100 111D. 111111 111111 o 25 '50 75 100 N[S[C[V Tabela 4 1 MOŠKI o Ž(NSK[ DO OD ODI DII O III IDIi 1 MOŠK 1 D žrnsn: D 10 DO DO 1 O 25 50 75 100 150 200 N[S[C[V Tab2la 5 PADEC SR PRI KOMPL. REMISIJI 43 primerov kompl. remisij 160 140 120 100 o LEGENDA: 0= SR pred terapijo, .lsR po terapiji , --nivo norm.SR Tabela 6 PADEC SR PRI PARCIALNI REMISIJI 25 primerov pare. remisij 180 160 140 120 100 60 40 Q I V/1 V/1 [/J Vd r/11/4 V4 VlV4 1/dVA [/dV