SLOVENIJA PROTI RAKU DESETLETNI ZDRAVSTVENO VZGOJNI PROGRAM zA ZMANJšANJE oBoLEvNosTI IN UMRLJIVoSTI zA RAKoM XVI. SEMINAR "lN MEMoRIAM DR. DUŠANA REJE" RAK RODIL ZVEZA SLOVENSKIH DRUŠ]'Ev ZA BOJ PROTI RAKU oNrcoloŠru IruŠľm.n LJUBLJANA o :=-Ąor1' lHŠllĺur zł ź( ).:.\v VARoVANJE Ň'ż\ zonnvJA Rs Roche Vodilni v onkologrii Roche je vodilna farmacevtska druŽba na področju ĺaanoja in trżenja inovativnih onkoloških zdravil'Z novimi bio|oškimi in tarčnimi zdravili pornembno prispevamo k uspešnejšemu zdľavljenju raka. Naše poslanstvo je s celovitim in inovativnim pristopom omogočiti učinkwitejše zdravljenje ter boljše počutje bolnĺkov. To je naša odgovornost za danes in jutri. SLOVENIJA PROTI RAKU DESETLETNI ZDRAVSTVENO VZGOJNI PROGRAM ZA ZMANJŠANJE ZBoLEVNosTl lN UMRLJlVosTl ZA RAKoM XVI. SEMINAR "lN MEMoR|AM DR. DUŠANA REJE'' RAK RODIL V organizaciji: Zveze slovenskih društev za boj proti raku onkološkega inštituta Inštituta za varovanje zdravja Rdeěega križa Slovenije ClP - Katalożni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjiŽnica, Ljubljana 618.1 -006(082) SEM|NAR ln nemoriam dr. Dušana Reje (16 ; 2008 ; Ljubljana) Rak rodil / XVl. Seminar ln memoriam dr. Dušana Reje ; v organizaciji Zveze slovenskih društev za boj proti raku ... [et al'] ; [uredniški odbor Borut Štabuc ... et al.]. - Ljubljana : Zveza slovenskih društev za boj proti raku, 2008 lsBN 978-96í _637 7 -23-2 1. Gl. stv. nasl. 2. Štabuc, Borut 3. Zveza slovenskih društev za boj proti raku 241534208 KnjiŽico je pripravila in zaloŽila Zveza slovenskih društev za boj proti raku lzdajo knjiŽice in izvedbo seminarja so omogočili: FIHO, Ministrstvo za zdravje RS in sponzorji (gl' str. 98) KnjiŽica je brezplačna. Namenjena je zdravnikom in drugim zdravstvenim delavcem, prófeso4em, predavateljem zdravstvene vzgoje in vsem drugim, ki delajo na področju zdravstvene vzgoje Odgovorni urednik: Uredniški odbor: Recenzentka: Lektoriranje in tehnično urejanje: Tisk: Naklada orof' dr. Borut Štabuc' dr. med. brof. dr' Borut Štabuc, dr. med. brof. ar. Maja Primic-Žakelj, dr. med Mira Klemenčič Jelka Piškur prof. dr. Maja Primic-Žakelj, dr. med Tone Žakelj Tiskarna Atlantik d. o. o., Ljubljana na papirju Papirnice Vevče 3500 izvodov Ljubljana, oktober 2008 PREDGOVOR ob večanju incidence in večanju preŽivetja je bolnikov z rakom v Sloveniji in po svetu iz leta v leto vedno več. Med vzroki smrtije rak na drugem mestu, lakoj za boleznimi srca in oŽilja' lncidenca in umrljivost zaradi raka se v po- sameznih delih sveta močno razlikujeta. Po podatkih |ARC (/nŕernational Agency for Research on Cancer) je leta 2002 za rakom na novo zbolelo 10,9 milijona ljudi (53 % moških in 47 % Žensk), 5,1 milijona v razvitih deŽe- lah in 5'8 milijona v manj razvitih deŽelah sveta' Po podatkih Registra raka za Slovenijo je tega leta za rakom zbolelo 10'720 ljudi (5455 moških in 5265 Žensk) . Zaradi raka je umrlo 51 1 9 bolnikov, 2B14 moških in 2305 Žensk. Ker primeri raka rodil obsegajo velik deleŽ vseh rakavih obolenj priŽenskah in ker je umrljivost zaradi teh rakov kljub vse uspešnejšemu zdravljenju še vedno odvisna od ozaveščenosti prebivalstva in od pravočasnega odkrivanja, je Zveza slovenskih društev za bĄ proti raku 16. seminar v spomin prim.dr. Dušana Reje posvetila zgodnjemu odkrivanju bolezni, zdravljenju in rehabi- litaciji bolnic z rakom rodil. Za zmanjšanje zbolevanja in umrljivosti zaradi raka rodilje potrebno delo na treh področjih: na ravni primarne preventive z odkrivanjem in preprečevanjem izpostavljenosti nevarnostnim dejavnikom, v sekundarni preventivi s presejanjem, npr. za raka materničnega vratu, in v terciarni preventivi s čim uspešnejšim zdravljenjem invazivnega raka. Še posebej nas veseli, da je dan velik poudarek presejanju' kije najprimernejše za odkrivanje predinvazijskih ali zgodnjih invazijskih oblik raka, ko še ni značilnih zgodnjih simptomov. Dokazano je, da se da s presejanjem zmanj- šati umrljivost za rakom dojke' rakom materničnega vratu in kolorektalnim rakom, hkrati pa tudi zmanjšati zbolevnost za njimi, ker so pogosteje odkriti v predinvazijskih oblikah. Presejalni programi večajo tudi osebno zavzetost za zdravje. V pet letih organiziranega presejanja za raka dojke se je tako v ciljni skupini Žensk, zĄeti v program ZORA' opredeljenost za osebne gine- kologe v reproduktivnem zdravstvenem varstvu Žensk na primarni ravni zvećala na več kot B0 %, pri čemer so regijske razlike manjše od 10 o/o. Śesŕna1'sŕí seminar >ln memoriam dr. Dušana Reje< je namenjen Vsem - zdravnikom in nezdravnikom - ki opravljajo zdravstveno vzgojno delo v okviru regijskih društev za bĄ proti raku, območnih združery Rdečega kriŽa, regionalnih zavodov za zdravstveno varstvo, predvsem pa učiteljem in pre- davateljem zdravstvene vzgoje v šolah. UdeleŽence Želimo seznaniti z bolezenskimi znaki, diagnostiko in zdravljenjem rakov rodil. Prepričani smo, da bo knjiŽica Vsem v pomoč pri njihovem zdravstveno vzgojnem delu. Zveza slovenskih društev zaboj proti raku se zahvaljuje vsem predavateljem, ki sodelujete na 16' Rejevem seminarju, in pozdravlja vse udeleŽence. Prof' dr. Borut Štabuc, dr. med. ': ĺ::',:,,.i.,:'':,;iii ',:'':ĺ,;, 1_'; ;1r,i;:l skdaán pzúkĺ'amhmdlnďdtlvlb^dmlđ.x@ 1ń!fl lrukoŃložónobb& ''Enabblebsebuje1mganasÍozola, , fujuvantno zdlavtj€njo žen* p menopayzi, ki ińa}o zĺodnji lMżvni íak dojke 5 Fńĺmimi siíogenskimi íMptorji. Ądjuwnbo rdliljenje zgďnjega Íaka do]ke 6 Fzitivniml ;eogénskimi íe&pbÍjl pd ženskah po menopavŻi, kĺ so * dve do tn bb adjuvanbo Żdíavile s tamo.'bifenom. ZdÍavljenje n apÍeddaleg;a rab daike pli ženŚbh po menopavzi. UčĺnłelB pÍl botnlÉh z negahnimi 6uog€mkimi rereptorji .j blla doÁhna ftzen píi üstIh' ki so Ime'c pÍedhdno ponbven klinićni odgovÔ! na !amok5iÍen' : 'odmsle (udisbrejše) hlílÉ| 1tableb p 1mg rloíalno' enhtđl na dán. o;mo.b zdÍavila ni tíeba píilagajatl píi bolnicah Ż blago ala zmeĺno tedvično dpovedjo all blagimjehlm dFvedovanjem' Pí zgodnjem Íaküje pnFíočljĺvo Üajanle zdíavljenla 5 leL , ' ],':',,. ' '. ,l i ] ,|:i: Żelo pogd {ż 10 %): nilali vřočjne, oblčajno blag do Żmeíni' Pogosli í> I %ln < 70 %), asĺenĺja, bleilne/obíetost v sklBplh, 6uh6t vagno. íazĺed&njg la9' l.pukll' slabos! dlareja, glavobl (Ei običaJno bĺag do zmeíni) ,'.' '.,'',..'', lr']!.]l],-'!'ii,:,.ri:UpoBbeAÍimidexanepilFŕočamopilolímin,kí njegďa vaÍnost ln učinbĺtost pd njin še nlsta Íaziskôĺi' Menopawo je poÜebno bĺokemično d;lóčili pĺĺ vsh botni€h, kjeĺobbja dvom o noímonsfiem sbtusu' Ni pďäüovova'ni upoíabi Ailmĺde; pil bolnĺ€h z zmeÍno a|i hudo jďno ok€Ío ali hujšo leđvično odpvedjo (očI*k kíeaÚnina manj kakoÍ 20 m7mln (oziroma o'33 ml/s))' Pd ženskah zost6poĺozo ali pil źenskh s mv€čanlm Úefunjem ä Íałoj GtsoFíole je teba dolďdl njih@o mĺneíalno 86blo k6li z oenłtometlljo, na pĺime'sshbn]em D&nd zaGtlU /dÍavlj€nja, @/nejepdvt€dnlh inkrvalih' Po @tebijB Íeba začeii z zdravIjenjem all píepíečeanjem 6teopoĺo4 ĺn o gkńno nadzorovatl Ni pdakv o UpoÍab' anasozolá z analogi LHRH. Aíjmidex znižuje nĺvo esÍogena v obtokU, Żato lah&o povzĺoči zmanlšanj€ mlneÍalne k6tńe gostote' Tíenutno ni na voljo Usteznjh podaüov o !čjnku bímíonatov ía tgubo mineíatne kGtne gostote, powĺo&ne z anasbozolom, alĺ njjhovj koÍlď, če se upoíabĺo pÍ€yenťvno' zdravilovsebüje lafu zo- l];ł|l.']r]íi]l:',.!],-:Ariffidexje bnÚ6indicran pń:fonskah píed m6nopawo, nosečnicah jn doJećlh malerah' fuln!€hs huJfuĺedvićnodĐvedjo(ďistekkrcatinina manj kot20m/mln(ozíomao.33 m/6)), bolnlcah z zmoínim dohudimjeínim obolenJom' fulílcah, kĺ ĺmajo znano pĺeobčdljĺvGt a an;śtozolBli ŻakGíokolipmožnosn@. zdravila' ki vsgbüjejoesľogen, nesmetedajôtjsočasnoz AÍimidexom' keí bĺ 6o njegM íalmaf,olďko delovanje iżílćjlo. sočasno zd íavljenJ6 s bmobifenom' ]']:n'c|ol|] |1]lo!"lj] Ź l!|ll!i,,ii ].]riYili Ili ť'l,1]] iIli11.']ĺ|łll]lciiI Klĺnične Gzlskave o interakcłáhzantip[ĺnom ĺncime{dlnom kbjo, da pÍi sďasnj uNÍabiAĺĺmidexa ĺn dfugih Zdíavil klinĺčno'pmembno inbíakclje, psredđane s €itokíomom P450' nĺso veílotne. Píeged ba€ podatkoio varnBtl v kliničniń pÍeskuěanjih pĺj Mlni€b' ki śo sé zdÍaviĺe Ż Ailmidexom in sčasno lemale druga pogosto pídpisana zdravila, nj pokaál kllnično pomembnlh inte16kc'' l,'l,:r,,ll 'lĺ"lj,r,] , ,l r,'o''].n: kkzgne€ uK Limjted, 15 staĺhoF cate, london, W1K 1IN' v€likaBribnlja lr:żi:' Ilł|| j:o..'.j.l 7ijla!ilJ; Bp/spec ||'i\ | | : i ), í i'.: 1,il, - |. l:]). : apí'l 2ooT Píed predpisova nJem, prcsimo, pIebeljte ce'oten powerek davnih znäčjlnosti zdĺavila. 1'lĺjĺĺllĺ/i| í flĺĺ' ĺ'! :''il,i' łĺ i l 1. aíjecłíae pomagĘia, foristeĺ; i : l ĺ : i ; ; l " i ł ĺ'ĺ' l f i ! i : i ĺ i ĺ ĺ ; i ĺ | l :,' l Ąc[j ua atĺtno z ĺĺłaa Ę enj e źeĺs Ęp o ffi eÍĺo p fll)zi, fu inajo zgoílýi łĺz'lazioní ĺĄíojfo s Pozítil)ĺĺi'Íni es trog ens kilfli receptoii. ,ĺ1iił1'yĺi l,ĺi'! ',!'i.,',',, '' ,i 1. aíjectiaeĺapreĺĺłn; zuiśaĺ (ceĺe); to be - ÍĺapreĺOv)ati; -ingearsĺłkofustarosti; '''''''' ''; 'j i ''''; |' ! | l ĺ,. !,.|''! ! ; ! !.l 1'. | ;,', } i ; j : |' ; : Zíraaĺj enj e napre(ĺoaą'ĺe7 e rakg ĺojfu pťí źensksh PO ÍnŁflopaazi. I'lčinĺęuitost pń bo[ĺicaĺĺ z flelatiaÍĹirfli estť1reľĺskjmi receptorji ni bi[a íofoaana razeĺ pi tbtiĺĺ, kj so ine[ł prerĺĺĺoíno pozitĺueĺ ft[iĺiźni oďgoaoĺ ĺa tałnofuifeĺ. .r'ĺłji ĺ ť- li ! ;:'| !) l |': I 1. traĺsitiae oeĺ6 u(ĺaÍĹti, biíati s šiúo (z ĺepom); šiúati z, ĺĺitro mańłti z; ĺag[o pograííti; ĺai[uay ĺanźiĺati, zapetati (usnztiti) (ĺín8 na írug tit eĺectricaĺ oftýučíti, aftlopiti; spremłĺitĺ (pogoaor) obmiti írugałn (toŁlnkti); to - 6ałĘto figuratĺĺletg (rl nistiĺĺ) tniti se na; ' !.ł: "l , iĺĺiiĺĺl',,. Aíjuuaĺtno zr{ĺaaĘeýe zgoíýegaĺaĺęĺ íojfu s pozítiaĺiní utrogeĺsftjmi receptorjí prí źercfolĺĺ po 'ÍtutĹopaazí/ ftj so se ďzle t{o tri [łta aćjuzlałĺtĺo zírazłi[e s tąffiafuiíefuoÍÍL. Dodatne lníoĺmacĺe ln lĺteratuÉ so na voljo plij AŚkazeneÉ UK Um lted Podruźnicavslovenĺĺ 1oooLjUbljaĺa Rstrazeneca9 ONj(O]_oc]]J'Ą ň. É inna splehih ííanehI W.bíeastcanceísuíce.com KAZALO PREDGOVOR Borut Štabuc ..'....'....... RAK PRl Žeľsrłľ Vesna Zadnik, Maja Primic-Żaketj PRESEJAN JE ARAKA MATERN!čNEGA VRATU V ocEH AMBU LANTNEGA GI NEKOLOGA Marija ll'ljaš-KoŽeIj 15 ENDOMETRIJSK! KARCINOM Borut Kobal DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE RAKA MATERNICNEGA VRATU Stelio Rakar DlAGNosTlKA IN ZDRAVLJENJE RAKA JAJČNIKoV lztok Takač, Darja Arko NADOMESTNO HORMONSKO ZDRAVLJENJE Eda Vrtačnik-Bokal ....... POSLEDICE ZDRAVLJENJA RAKA RODIL Z OBSEVANJEM Albert Peter Fras URINSKA INKONTINENCA - POGOSTA MIKCIJSKA MOTNJA PRloNKoLoŠrcĺ BoLNIGAH Adolf Lukanović ........... D|AGNoSTIKA lN ZDRAVLJENJE RAKA Žeľĺsrecł ZUNANJEGA sPoLoVlLA lN NoŽNIcE Sonja 3ebar ............... GEPLJENJE PRoTl oKUŽBAM s HUMANlMl PAPILoMSKIMl VIRusl Marjetka Uršič-Vrščaj '...'.'.'...'.'''.''' 87 DELAzMoŽNosT !N tNVALlDNosT PRlBoLNlcAH z RAKoM RoDlL Borut Kocijančič ........'' ..'.'..'.'..'..'''. 93 SEZNAM AWORJEV ................... 97 5 7 26 41 49 57 64 82 SEZNAM SPONZORJEV 98 Novańis oncology prinaša inovativna zdravila, s katerimi poskuša spremeniti življenje bolnikov z rakavimi in hematološkimi obolenji. N OVART I S www.novartisoncology.com (lr ONCOLOGY dprto RAK PRl Žeľsxłn Vesna Zadnik, Maja Primic-Žaketj UVOD Rak lahko prizadene tako spolu lastne kot obema spoloma skupne organe, nekatere pogosteje, druge redkeje. Pri nekaterih rakih so razlike med spo- loma velike, pri drugih manjše. Podatke o raku v naši drŽavi Že petdeset let zbira in analizira Register raka za Slovenijo (Register) na onkološkem inšti- tutu v Ljubljani. V obdobju 2001_2005 je za rakom povprečno letno zbolelo 4984 Žensk in 5243 moških (1). Po podatkih Registra bo med rojenimi leta 2005 za rakom do svojega 75. leta zbolel eden od dveh moških in več kot ena od treh Žensk. Slika 1 prikazuje tveganje Slovenk, da bodo zbolele za enim od desetih najpogostejših oblik raka do svojega 65., do svojega 75. leta ali kadar koli v Življenju' KoŽa, meIanom lvlaternični vrat Jajčnik Želodec Rektum in relłosigmnidna zveza Sapnik' sapnici in p|juča Maternično telo Debelo Ďrevo KoŽa, razen melanoma Dojka 1,4 ,1 1,3 1,5 1.6 1.0 ,B 1,0 3,1 ,7 0 2 4 6 8 1Ü 12 14ol" Slika 1 . Kumulativno tveganje desetih najpogostejših rakov do sŕarosŕi 65 let (svetlo sivo), 75let (temno sivo) in do smrti (črno) pri Ženskah, Slovenija 2001_2005' od vseh primerov raka priŽenskah je pribliŽno 15 % samo Ženskih, gineko- loških rakov. od tistih, za katerimi zbolevata oba spola, pa so pri Ženskah 7 najpogostejši rak dojke, ki med Ženskimi raki obsega več kot petino vseh primerov, nemelanomski koŽni rak, maligni melanom, rak Žolčnika in rak ščitnice. Prispevek prikazuje osnovne epidemiološke kazalnike in kratko navaja ne_ varnostne dejavnike za naštete rakave bolezni. Druge vrste raka so pri Ženskah manj pogoste kot pri moških in jih v pri- spevku ne obravnavamo. Z javnozdravstvenega vidika sta pri Ženskah pomembna vsaj še rak debelega črevesa in danke ter rak pljuč, saj skupaj obsegata nekaj več kot'ĺ5% vseh primerov raka pri Ženskah. Njuna inci_ denca priŽenskah strmo raste, zato bomo morali biti prav nanju v prihodnje še posebej pozorni' GlNEKoLoŠrc nłrc Med ginekološke rake uvrščamo rake Ženskih spolnih organov - zunanjega spolovila, noŽnice, materničnega vratu, materničnega telesa, posteljice in jajčnikov z adneksi. ocenjeno je, da obsegajo skoraj petino primerov vseh Ženskih rakov. Letno na svetu za ginekološkimi raki zboli skoĘ milijon Žensk, pol milijona pa jih umre. Mlajše Ženske najbolj ogroža rak materničnega vratu, nekoliko pa tudi dedne oblike rakov dojke, jajčnikov in materničnega telesa' Drugiginekološki rakiso pred 50. letom starosti redki (slika 2). 100 90 80 o Ęĺo o P60 Eso '5 ło ą 930 U' Ż0 10 0 0- 5- 10- 15_ Ż0- Ż5- 30- 35_ 40- 45- 50- 55- 60- 65- 7o- ',75- 80+ Starost -zunanjespolovi|o - " " Nožnica -Iiĺa|€Ínićno |e|o * _Jajčnik Slika 2. Povprečne letne starostno specifične incidenčne stopnje gĺnekoloških rakov, Slovenija 2001 -2005. 8 Rak materniěnega vratu je na svetovni ravni drugi najpogostejši ľak pri Žen- skah. Zelo pogost je v manj razvitih področjih JuŽne Amerike in Afrike. lnci- denčna stopnja v najbolj ogroŽenih predelih presega 80 primerov na 100.000 prebivalk na leto, v razvitem svetu, kjer imajo na voljo učinkovite presejalne programe, pa je precej manjša - povprečno 15/100.000 prebivalk (2).v Slovenijije bila največja leta 1997, ko je zbolelo 241 Żensk (23'61100.000). Tudi pri nas se je uvedba organiziranega presejalnega programa izkazala kot učinkovit ukrep za zmanjšanje incidence raka materničnega vratu. Leta 2006 je za njim v Sloveniji zbolelo 161 Žensk (15'7l100.000), registrirali pa smo še 1048 primerov raka materničnega vratu in situ (clN 3). od leta 2003, ko je bil organizirani presejalni program uveden na dżavni ravni, se je incidenca invazĺvnega raka tako zmanjšala za 23 %, ĺncidenca raka in siŕu pa zvečala za 20 o/o. Po pogostosti zavzema invazivni rak materničnega vratu z okoli 4 % sedmo mesto med vsem raki. Poleg tega je najpogostejši rak med Ženskami, starimi od 20 do 34 let. Najbolj so ogroŽene Ženske okrog 45' leta (slika 2).Leta 2005 je zaĺakom materničnega vratu umrlo 39 Žensk. Relativno petletno preŽivetje je bilo 79-odstotno (slika 3). Ščitnica Dojka Maligni melanom Malernično lelo Maternični Vrat Zunanje spolovilo Jajčnik NoŽnica 0 20 40 60 80 100 PľeŽivelje (96) Slika 3. Relativno petletno preŽivetje bolnic z izbranĺmi vrstami raka (95-odstotni interual zaupanja), Slovenija 2001-2005. Pri nastanku raka materničnega vratu ima pomembno vlogo okuŽba z neka- terimi (onkogenimi) vrstami humanega papilomskega virusa (HPV), ki se širi s spolnimi odnosi. Pogosteje zbolevajo Ženske, ki začno spolno Živeti mlade in pogosto menjajo spolne partnerje, saj to veča moŽnost okuŽbe. Ceprav je s temi virusi okuŽenih veliko Žensk, Vse ne zbolijo za rakom. Zakď1 je tako, zaenkrat še ni znano. Preventivno veliko obeta cepljenje proti HPV, 9 ker pa ne varuje pred vsemi sevi, ne more zamenjati rednega pregleda cito- loškega brisa (3). Z rakom materničnega vratu povezujejo tudi kajenje, dolgotĘno jemanje tablet za preprečevanje zanositve in veliko število porodov (4). Rak materničnega telesa je predvsem bolezen Žensk razvitega sveta, kjer je njegova starostno standardizirana incidenčna stopnja v povprečju kar 2-krat večja kot v drŽavah v razvĄu (2). Leta 2005 je v Sloveniji za rakom mater- ničnega telesa zbolelo 326 Žensk (31 '9l100.000), umrlo pa 67 ' S 6 % je rak materničnega telesa na četrtem mestu med vsem Ženskimi raki in prvi med raki Ženskih spolnih organov. Bolezen je najpogostejša med 65' in 75. letom starosti (slika 2); pred 50. letom zboli manj kot'ĺ0% bolnic' Relativno peĹ letno preŽivetje bolnic, zbolelih v letih 2001-2005' je bilo 82-odstotno (slika 3)' okrog 80 % malignih tumorjev materničnega telesa je endometrioidnih adenokarcinomov, redke bolnice imajo druge karcinome ali sarkome. Večina nevarnostnih dejavnikov endometrijskih karcinomov je povezanih z Ženskimispolnimi hormoni, predvsem zrazmerjem med estrogeni in proge- steronom (3' 5). Bolj so ogroŽene Ženske, ki so dobile prvo menstruacijo mlade in jo izgubile pozno, po 50. letu starosti. Bolj so ogroŽene tudi tiste, ki ne moĘo zanositi, tiste, ki niso nikoli rodile, in Ženske s čezmerno telesno teŽo' Debelost je nevarnostni dejavnik zaradi v maščevju nastajajočih estro- genov. ogroŽenost veča še hrana, v kateri je preveč maščob. Dodatno so bolj ogroŽene Ženske, ki imajo poleg prevelike telesne teŽe še sladkorno bolezen. Med eksogenimi estrogeni večajo ogroŽenost vsi estrogenski preparati, preparati s kombinacijo estrogen-progesteron pa jo menda - nasprotno - manjšajo. Nevarnost raka materničnega telesa veča tudi zdravilo tamoksifen, ki se Že dolgo uspešno uporablja za zdravljenje raka dojk. Njegov zdravilni učinek je seveda toliko večji, da ga bolnicam z rakom dojk vseeno priporo- čajo. Najverjetneje pa ni upravičena uporaba tega zdravila za preprečevanje zbolevanja za rakom dojk pri zdravih Ženskah (3). Rak jajěnikov je najpogostejši med pomenopavznimi Ženskami v razvitem svetu, predvsem v ZDA, Kanadi, Skandinaviji in vzhodni Evropi (2). Leta 2005 je v Sloveniji za rakom jajčnikov zbolelo 197 (19,31100.000) Žensk, umrlo pa 112. Dodatno smo imeli v Sloveniji še 30 bolnic z mejno malignimi tu- morji jajčnikov in 7 bolnic z rakom jajcevodov. Ti podatki niso vključeni v nadaljnje epidemiološke prikaze. Med vsemi primeri Ženskih rakov zavzemajo primeri invazivnega raka jajčnikov šesto mesto s 3,6-odstotnim deleŽem. Zbolevajo Ženske v vseh starostnih obdobjih, pogosteje po 50. letu (slika 2). Pri pomenopavznih Ženskah je rak jajčnikov med raki Ženski spolnih organov na drugem mestu, takĄ za rakom materničnega telesa' PreŽivetje bolnic z rakom jajčnikov je slabo, le 4S-odstotno (slika 3). Velika umrljivost je v prvi 10 Vrsti posledica velikega deleŽa napredovalih primerov v času postavitve diagnoze. V zadnjih letih so veliko pisali o moŽnih nevarnostnih dejavnikih raka jajčni- kov. Najpomembnejši znani nevarnostni dejavnik je še vedno druŽinska obremenitev. Desetina primerov raka jajčnikov nastane zaradi mutacije genov BROA. Bolj so ogroŽene tudi Ženske, ki niso nikoli rodile oz. tiste, ki ne morejo zanositi' Nevarnost pa manjša jemanje hormonskih tablet za preprečevanje zanositve (3, 6). Raki nožnice in zunanjega spolovila so po vsem svetu redki' Največji in- cidenci rakov obeh lokacij sta v JuŽni in SrednjiAmeriki, medtem ko so ti raki v Aziji in Afriki izjemno redki (2). V Sloveniji so leta 2005 za rakom noŽnice zbolele in umrle 4 Ženske (0,4/100'000), incidenca rakov zunanjega spolovila pa je bistveno večja; umrljivost je prav tako večja. Leta 2005 je zbolelo 41 (4,0/100.000) Žensk, umrlo pa 17' Primeri raka noŽnice in zunanjega spolo- vila dosegajo en odstotek vseh Ženskih rakov. Pred 45. letom so izjemno redki, v kasnejših letih pa ogroŽenost narašča linearno (slika 2). Relativno petletno preŽivetje bolnic, zbolelih za rakom zunanjega spolovila med leti 2001 in 2005, je bilo 66-odstotno, tistih, ki so v istem obdobju zbolele za rakom noŽnice, pa 41-odstotno (slika 3). Etiologija ploščatoceličnih karcinomov noŽnice in zunanjega spolovila je podobna kot pri raku materničnega vratu. Ključno vlogo pri nastanku ima okuŽba z onkogenimi sevi virusov papiloma (7). Bolj ogroŽene so tako Ženske z večjim številom spolnih partnerjev in tiste, ki so zgodaj začele spolno Živeti. Podobno kot pri raku materničnega vratu so bolj ogroŽene kadilke in imunsko oslabele bolnice (3) ter tiste, ki so Že prebolele enega od anogenitalnih rakov (maternični vrat, noŽnica, zunanje spolovilo, zad- njik); anogenitalni rak je namreč v anamnezi kar pri 1-25 % Žensk z rakom noŽnice ali zunanjega spolovila (B). Horiokarcinom posteljice je redka bolezen. Najmanjša incidenca je men- da v afriških drŽavah, srednja je v Evropĺ in ZDA, največja pa v Srednji Ameriki. Starostno standardizirana incidenčna stopnja v Evropi je okrog 0,43/100.000 prebivalk (2).Y zadniih 20 letih (1986-2005) smo v Sloveniji registrirali 12 primerov horiokarcinoma (0,24l100.000 prebivalk). Povprečna starost zbolelih je bila skoraj 39 let; najmlajša bolnica je bila stara 23, naj- starejša pa 53 let. Zdravljenje bolnic s horiokarcinomom je eno od najuspešnejših v ginekološki onkologiji, sajje horiokarcinom prvi rak, ki ga je bilo moŽno pozdraviti samo s kemoterapijo' ob tem je zanimivo, da so njegovi etiološki dejavniki le slabo raziskani. Najpomembnejša nevarnostna dejavnika sta starost in poprejšnja hidatidna mola. Bolj so ogroŽene Ženske v zgodnji in pozni rodni dobi, kar razlagĄo z relativno večjo količino okvarjenih jajčec v teh starost 11 nĺh skupinah (9). Raziskave posameznih ras in etničnih skupin kaŽejo, da je za razvoj horiokarcinoma pomembna tudi genetska predispozicija. RAKI, Ktso PoGosTEJŠlpru Žeľsxlľl od rakov, za katerimizbolevata oba spola, so med Ženskami pogostejši kot pri moških rak dojke, koŽni melanom in nemelanomski koŽni rak, raki Žolč- nika in Žolčnih vodov ter rak ščitnice. Rak dojke je praviloma Ženska bolezen, redko pa za njim zbolijo tudĺ moški. Etiologija tega raka pri moških je slabo raziskana; k nastanku menda pľispe- vata dednost in hormonsko neravnovesje. Pri Ženskah je rak dojk pogostejši v razvitem svetu' Slovenija po incidenci sodi v sredino lestvice evropskih drżav (2). Leta 2005 je v Sloveniji zbolelo 1082 (1061100'000) Žensk. Rak dojke je najpogostejšĺ rak pri Ženskah in obsega pribliŽno petino primerov vseh rakov. Bolezen se redko začne pred 30' letom. Relativno petletno preŽivetje zbolelih med letoma 2001 in 2005 je 83-odstotno (slika 3)' kar je boljše kot v pĘšnjih obdobjih (10)' a še vedno pod evropskim povprečjem (11)' Čeprav se preŽivetje bolnic izboljšuje, pa rak dojk še vedno ostaja na prvem mestu med vzroki smrti zaradi raka med Ženskami. Leta 2005 je za njim umrlo 390 Žensk. Med dokazane nevarnostne dejavnike raka dojk poleg spola in starosti ve- čina uvršča še poprejšnjega raka dojk, nekatere benigne bolezni dojk, dru_ Žinsko obremenitev, ioniziĘoče sevanje, nekatere reprodukcijske dejavnike (starost ob menarhi, menopavzi in prvem porodu), debelost po menopavzi in čezmerno pitje alkoholnih pijač. Zazaščitna dejavnika pa sta seizkazala redna telesna dejavnost in hrana z veliko zelenjave in sadja. Zelo majhen deleŽ rakov dojk (manj kot 5 %) pripisujemo dednim mutacijam genov BRCA1 in BRCA2 (3)' S posebnimi preiskavamije mogoče ugotoviti, ali ima Ženska tak gen, postopek pa mora spremljati genetsko svetovanje, pri katerem je treba Ženskam pomagati pri odločitvi za preiskavo in pri razlagi rezultata. Skratka, potrebna je individualna obravnava, ki jo v Sloveniji zagotavljajo v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje na onkološkem inštitutu v Ljubljani. Maligni melanom in nemelanomski kožni rak. Maligni melanom je pred- vsem bolezen belcev. Nastane iz spremenjenih koŽnih pigmentnih celic' V Sloveniji je leta 2005 za njim zbolelo 126 moških in 'ĺ81 Žensk, večletno povprečje pakaŹe, da v splošnem zboliokrog 10 o/ovač Žensk kot moških' Relativno petletno preŽivetje bolnic s koŽnim melanomom je B3-odstotno (slika 3). Tudi za nemelanomskim koŽnim rakom zboli več Žensk (leta 2005 B34 Žensk in 772 moških); predvidevamo, da je bolezni več, kot je je 12 prijavljene, saj je praktično popolnoma ozdravljiva in je nekateri registri sploh ne zapisujejo. Najpomembnejši nevarnostni dejavnik obeh bolezni je čezmerno sončenje (3)' Ljudje' ki se dolgotľajno izpostavljajo soncu, dobijo po več letih tanko in suho koŽo s številnimi rjavkastimi in sivimi lĺsami. Na njej se postopno poja- vijo rdečkasta hrapava mesta, iz njih pa nastanejo bradavičaste lehe. Te spremembe lahko same po sebi izginejo, pri nekaterih pa iz njih nastane koŽni rak. Poznamo več vľst koŽnih rakov. S sončenjemje povezan pred- vsem bazaliom. S čezmernim sončenjem povezujemo tudi maligni melanom, ki večinoma nastane iz temnih koŽnih znamenj. Pogostejšije pri svetlopol- tĺh ljudeh, ki na soncu teŽko porjav1o' jih je pa sonce (predvsem v mladosti) pogosto opeklo. Za rakom žolčnika in žoIčevodov zboli dvakrat več Žensk kot moških; po- gostejši je v Aziji, Vzhodni Evropi in JuŽni Ameriki. V splošnem sicer sodi med redkejše rake. V Slovenijije v zadnjih letih zbolelo letno okrog 50 moš- kih in več kot B0 Žensk. Pogostejšije med staĘšimi, sajje tri četrtine bolni- kov starejših od 65 let. odkrijejo ga ponavadi pozno, zato je tudi preŽivetje slabo. Maloštevilne epidemiološke raziskave povezujejo rak Žolčnika in Žolčevodov z vnetjem Žolčnika in Žolčnimi kamni. Pri Ženskah je verjetno pogostejši zaradi drugačnosti presnove steroidov in holesterola (12). Kljub temu da so Žolčni kamni pogosti, pa večina ljudi, ki jih ima, ne zboli za rakom Žolčnika. Rak Žolčnikov povezujejo tudi z debelostjo in s preveč kalorično hrano, v katerije veliko ogljikovih hidratov' Rak ščitnice je redka bolezen, incidenca pa se veča v večini razvitih držav. V Sloveniji je leta 2005 zbolelo 31 moških in 117 Žensk. Rak ščitnice se začne bolj pojavljati po 20. letu, incidenca pa doseŽe vrh med 50' in 60. letom. Relativno petletno preŽivetje bolnic, zbolelih v letih 2001_2005, je bĺlo 92- odstotno (slika 3). Gre pa za heterogeno skupino malignomov, tako po biološki naravi kot po morfološkisliki, sajse ľazlične vrste močno razlikujejo po agresivnosti. Najbenignejši potek imajo papilarni karcinomi, medtem ko so anaplastični hudo agresivni. Najbolj raziskan nevarnostni dejavnik je ionizirajoče sevanje (3), bodisi ĺz naravne radioaktivnostital ali onesnaŽenja okolice z radioaktivnimi snovmi bodisiod medicinskega zunanjega obsevanja pri raznih nemalignih boleznih. ZakĄbol1zbolevajo Ženske, ni povsem pojasnjeno, del razlike pa gre menda na račun avtoimunskih bolezni, ki so prav tako pogostejše pri Ženskah. ZAKLJUCEK Narava je dala moškim in Ženskam različne lastnosti in Živĺjenjske naloge, razlikujejo pa se tudi v zdravju in boleznih. Čeprav na prvi pogled v številu 13 zbolelih za rakom med spoloma ni velikih razlik, pa se spola razlikujeta po vrstah rakavih bolezni, kiju najpogosteje prizadenejo. Te razlike so po eni strani posledica bioloških značilnosti, različnega vpliva spolnih hormonov, reprodukcijskih dejavnikov in načina spolnega Življenja, po drugi strani pa druŽbene in druŽbenoekonomske razlike pomenijo tudi različno izpostavlje- nost nevarnostnim dejavnikom. Med Ženskami so praviloma škodljive Živ- ljenjske navade in razvade _ kajenje, pitje alkoholnih pijač in nezdrava pre- hrana - manj razširjene kot med moškimi. Zanimivo pa je, da so moški uspešnejši pri opuščanju škodljivih vedenj, predvsem kajenja, in pri zmanj- ševanju čezmerne telesne teŽe (13). Ravno specifična, v Žensko populacijo usmerjena promocija zdravih Življenjskih navad pa je področje, ki ga kaŽe v prihodnje še bolj sistematično razvijati' LTTERATURA 1' lncidenca raka v Sloveniji - Cancer incidence in Slovenia 2005. Ljubljana: onkološki inštitut Ljubljan a, 2o0B. 2. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer lncidence, mortality and prevalence worldwide. IARC CancerBase No. 5 (version 2.0)' Lyon: IARC Press, 2004. 3. Paavonen J. Human papillomavirus infection and the development of cervical cancer and related genital neoplasias. lnt J lnfect Dis 2007:11 (Suppl 2): S3-9. 4. Stewart BW, Kleihues P, editors. World cancer report. Lyon: IARC Press, 2003. 5. Holland C. Endometrial cancer. Obstet Gynaecol Reproductive Med 2007; '17:318-23. 6. Hankinson SE, Danforth KN. Ovarian cancer. ln: Schottenfeld D, Fraumeni JF, editors. Cancer epidemiology and prevention, 3rd ed. New York: Oxford University Press, 2006: 1013-26. 7. Sherman KJ, Daling JR, Chu J, Weiss NS, Ashley RL, Corey L. Genital warts, other sexually transmitted diseases, and vulvar cancer. Epidemiology 1991 ; 2: 257-62. 8. Madeleine MM, Daling JR. Cancers of the vulva and vagina. ln: Schottenfeld D' Fraumeni JF, editors. Cancer epidemiology and prevention, 3rd ed. New York: Oxford University Press, 2006: 1068-74. 9. Altieri A, Franceschi S, Ferlay J, Smith J, La VC. Epidemiology and aetiology of gestational trophoblastic diseases. Lancet Oncol 2003; 4: 670-8. 'to. Pompe-Kirn V, Zakotnik B, Zadnik V. PreŽivetje bolnikov z rakom v Sloveniji - Cancer patients survival in Slovenia 1983_1997. Ljubljana: onkološkĺ inštitut Ljubljana' 2003. 'ĺ 1. Verdecchia A, Francisci S, Brenner H, Gatta G, Micheli A, Mangone L, et al. Recent cancer survival in Europe: A 2000-02 period analysis of EUROCARE-4 data. Lancet Oncol 2007; 8: 784-96. 12. Miller G, Jarnagin WR. Gallbladder carcinoma. Eur J Surg Oncol 2008; 34: 306-12. 13. Rus-Makovec, M. Dejavniki tveganja pri moških. ln: Štabuc B' editor. XV. seminar ''ln memoriam dr. Dušana Reje'' Rak pri moških. Ljubljana: Zveza slovenskih društev za boj proti raku, 2007 : 15-23. 14 PREsEJANJE zA RAKA MATERNlcľeoł VRATU v očeľt AMBU LANTN EGA GINEKOLOGA Marija llijaš-Koželj UVOD Bolnikov z rakom je na svetu in v Sloveniji vedno več. Med vzroki smrtije rak na drugem mestu' takĄ za boleznimi srca in oŽilja. V svetovnem merilu je rak materničnega vratu drugi najpogostejši rak pri Ženskah in eden glav_ nih vzrokov smrtiza rakom priŽenskah v deŽelah v razvoju. Rak materničnega vratu (RMV) je ena redkih rakavih bolezni, kijo je mogoče preprečiti s pravočasn i m odkrivanjem in zd ravljenjem predrakavi h sprememb na materničnem vratu' MnoŽično presejanje Žensk s pregledom brisa materničnega vratu (BMV) je uveljavljen javnozdravstveni ukrep v sekundarni preventivi raka. Presejanje je učinkovito za Vse Ženske takrat, ko se zmanjšata zbolevnost in umrljivost zaradi RMV' Med najbolj uveljavljene presejalne preiskave pri Ženskah sodi odvzem in mikroskopski pregled celic materničnega vratu alitest PAP. Klasični test PAP je zmanjšal pojavnost RMV in smńnost Žensk zaradi RMV v številnih dżavah. Vendar so razlike med posameznimi dżavami še velike, kar je posledica različne dostopnosti in kakovosti presejalnih programov. Ginekologi na primarni ravni v reprodukcijskem zdravstvenem varstvu Žensk smo pomemben člen pri presejanju za RMV, ker smo dobro organizirani, stro- kovni, povezani in ker smo v dobrih in zaupljivih odnosih s svojimi pacientka- mi, ki so nas ĺzbrale za svojega ginekologa, t.i. >opredeljenimiŽenskami<. EPIDEMIOLOGIJA Na svetu je RMV drugi najpogostejši rak pri Ženskah, takoj za rakom dojk; vsako leto za RMV zboli 500.000 Žensk; skoĘ polovica jih umre, predvsem v deŽelah, kjer imajo slab presejalni program ali pa ga sploh nimajo (1)' O vlogi nevarnostnih dejavnikov za nastanek predrakavih in rakavih spre- memb na materničnem vratu je veliko napisanega. V bolj ogroŽeno skupino sodijo Ženske z zgodnjimi spolnimi odnosi, številnimi spolnimi partnerji, popĘšnjo spolno prenosljivo boleznijo, številnimi porodi, slabšim druŽbeno- ekonomskim poloŽajem, kadilke in Ženske z dolgotrajno okuŽbo s humanim papilomskim virusom (HPV). 15 90t 331 złil Lĺnt Bľorst coloíectum gt mach uvrŕ Prortrte Coĺvix uterj Oorophagur Bladdgĺ Non-Hodg*ln lymphomt onl olvĘ l'uk omlt PÚcrg'a oý.fy Xĺdney tl0 !,05! 312 act a45 Ż51 !lt Ż'7 lłĺ ttl 55t 5Ą? 164 !óa 405 398 t8t il0 ?Ó t2ó 774 ł59 t5 100 l0l lł' I'M 109 70 3a Ą?0 3! 99 t33 lóô t20 93 ő, ĺô9 0, 30 a7 lrr) ĺ1l $Ż 1ĺ! rł!ĺc F!ml. r,000 500 500 t,000 Numboŕ {tľtBEBnd8l Sĺika 1. lncidenca najpogostejših rakov in umrljivost zaradi njih na Vsem svetu (iz 1). RMV je resen javnozdravstveni problem. Po ocenah Mednarodne agencije za raziskovanje raka je RMV najmanj v drŽavah severne in zahodne Evrope: leta 2004 je bila incidenca največja v Romuniji, najmanjša pa na Finskem; umrljivost je bila največja v Romuniji, najmanjša pa tudi na Finskem (slika 2 in slika 3) (2). il4 ffi 16 Rffimĺa dgtqa sovđła Estmĺa cńlą Llt'á slowła Pol,sla M4i.ffiIą Polnadslą Dffilą LJsmt!.g ciw Ngrŕła Đdgija Fĺffii]a L^Ąa A\árią vń.*ltffilJa sďblla sp-łu tdtja lrelą Niz@affib Gďlra Malla FlGl€ 0,0 5'0 10'0 í5,0 20,0 staroslno s1andďdizirana ĺncidenčna $topnjď100.000 25,0 @rc EtrEl5i lEarżEs&.E WEE@ ErcltI@E @Etffi SffiEffiE ŇE!.'FFEa*_. 1{ @ ffi @ @ fuW ry lt @ E ffi B re EEtĐ TEB @t -lŤ'l Slika 2. ocenjena sŕarosŕno standardizirana incidenčna stopnja raka materničnega vratu V drŽavah Evropske unije leta 2004. Po podatkih Registra raka se je v Sloveniji letna incidenca RMV manjšala od leta 1962 (34/í00.000 Žensk) do leta 1979, ko je bila najmanjša (141100.000 Žensk). Leta 1994 se je začela spet Večati in je dosegla Vrh leta 1997 (23,1 na 100.000 Žensk). Leta 2003 je bila incidenca 20,9, leta 2004 19'9' leta 2005 16'1 in leta 200615,31100'000 Žensk (3' 4). Sodijo, da je k večanju incidence RMV do leta 1997 prispevalo Več dejav- nikov: veliko Žensk ni hodilo na preventivne preglede, odvzem, odčitavanje in vrednotenje brisa so bili prevečkrat neustrezni, nekaj Večanja pa je šlo tudi na račun primerov hitro rastočega raka materničnega vratu, ki nastaja pri mlajših Ženskah (starostno obdobje 30-40 let) in katerega napredovanje 17 presejanje na eno do treh let ne more preprečiti. Po uvedbi DP ZORA leta 2003 se je začela incidenca RMV zmanjševati (5). RomuniJa Lĺt\a Bolgańja Latlija Polska MadŹarsl(a E6tonlja slo\aáka Öeóta cipeÍ PoÍtugalśka slo\€nila Danska BelgĺJa Nemflla A\EtIija Luksemburg Franclja lrBka Vel. Britanija śvsoska MaJta španija Nizozem6ka Gröija Italija Fln6ka 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,4 staÍoglno 6landardiźrana urÍÍljivoBtna 8lopnjai100.000 16,0 18,0 Slika 3. ocenjena starostno standardizirana umrljivost za rakom materničnega vratu v državah Evropske unije 2004. 18 D RŽAVN l PRoG RAM zGoDN J EGA oDKRIVAN JA P RE DRAKAVI H SPREMEMB NA MATERNICNEM VRATU (ZORA) Presejanje pomeni preiskovanje na videz zdravih s preprostimi preiskavami ali testi. Presejanje za raka materničnega vratu odkrije s testom PAP med preiskovankami brez zdravstvenih teŽav tiste, ki imajo v BMV patološko spremenjene celice, za katere je velika verjetnost, da bi se razvile v rakave, in tiste Ženske, ki Že imajo začetno obliko raka. Z diagnostičnimi preiskavami (kolposkopijo, biopsijo) pri teh Ženskah nato ugotavljamo stopnjo predrakavih oziroma rakavih sprememb na materničnem vratu. RMV je ena redkih rakavih bolezni, ki jo je mogoče preprečiti s pravočasnim odkrivanjem in zdravljenjem predrakavih sprememb na materničnem vratu. Po izkušnjah razvitih evropskih drŽav lahko dobro organiziran presejalni program za RMV zmanjša število primerov te bolezni za B0 o/o' Kljub z dokazi podprti medicini in priporočilu Sveta Evrope (Council recom- mendation on cancer screening) imajo presejalni program za RMV organi- ziran samo v sedem drŽavah Evrope (Danska, Finska, MadŽarska, Nizo_ zemska, Slovenija, Švedska, Velika Britanija) in v 12 pokrajinah (od 20) v Italiji in 4 departmajih v Franciji (2). Slovenija je Že pred letom 1960 med prvimi v Evropi uvedla preventivni ginekološki pregled z odvzemom brisa celic materničnega vratu za odkri- vanje predrakavih sprememb pri na videz togledno zdravih Ženskah' Prve brise celic materničnega vratu so jemali ginekologi v okviru rednega gine- kološkega pregleda najprej v Ljubljani, Kranju in Mariboru, kasneje pa po vsej Sloveniji. Ker ni bilo enotnih meril in strokovnih priporočil za presejanje (za odvzem in pregled brisa, za diagnostično obravnavo Žensk), ni bilo mogoče spremljati kakovosti presejalnega postopka. Za uspešno presejanje je namreč pomemben prav vsak člen v verigi: zago- tovitije treba kar najboljšo organiziranost zdravstvene sluŽbe, računalniško podpń sistem zapisovanja in obdelave podatkov, enovitost ginekološkega pregleda z odvzemom brisa, citološkega pregleda brisa, enotna merila za histološko diagnozo in terapijo (pred)rakavih sprememb ter stalno nadzo- rovanje in zagotavljanje kakovostivsakega od členov. Leta 2002 je Ministrstvo za zdravje izdalo Pravilnik o spremembah in do- polnitvah navodila za izvajanje preventivnega zdravstvenega varstva žensk na primarni ravni, kar je pomenilo korak k uvedbi drŽavnega programa Zgodnjega Odkrivanja predRAkavih sprememb (ZORA) (5). Preventivni program opredeljuje: o ciljno populacijo Žensk, kije zajeta v aktivno presejanje (Ženske, stare 20-64 let), 19 . interval med pregledi (tri leta po dveh uporabnih negativnih izvidih BMV v obdobju enega leta), . deleŽ pregledane ciljne populacije v treh letih (najmanj70 oÁ), o smernice in navodila zazagotavllanje kakovostivseh postopkov, . priporočila za odkrivanje, zdravljenje in spremljanje zdravstvenega stanja bolnic. VLOGA GIN EKOLOGA V REPRODUKCIJSKEM ZDRAVSTVEN EM VARSTVU NA PRIMARNI RAVNI Ginekologi skrbimo za celostno obravnavo reprodukcijskega zdravja Žensk na primarni ravni po dispanzerski metodi delaz zdruŽevanjem preventivnega in kurativnega dela. Le-to zahteva kompleksno znanje in obravnavo in omo- goča zdravljenje zunaj bolnišnice, blizu doma in brez napotnic. Ginekologi na primarni ravni skrbimo za reprodukcijsko zdravje B0 % (720.000) Žensk v Sloveniji. Preventivni programi varovanja reprodukcijskega zdravja, ki jih opravljamo v ambulantah, obsegajo: . preglede in nasvete za načrtovanje druŽine, za rabo kontracepcije, proti spolno prenosljivim okuŽbam in posledični neplodnosti, . preventivne preglede v nosečnosti, . preglede in svetovanje po porodu, spontani in dovoljeni prekinitvi noseč- nosti ter pri zunajmaternični nosečnosti, o preglede za preprečevanje raka materničnega vratu, o preglede zazgodď1e odkrivanje raka dojk, . predpisovanje nadomestnega hormonskega zdravljenja v perimenopavzi in pomenopavzi. Poleg preventivnega opravljamo tudi kurativno zdravstven varstvo. Ginekologi na primarni ravni imamo v ambulantah (v zdravstvenih domovih ali zasebnih) sodobno medicinsko opremo (ultrazvočni aparat, kolposkop, kardiotokograf) in tako lahko celostno obravnavamo Ženske zunaj bolnišnice, na enem mestu. Na osnovĺ preiskav in laboratorijskih izvidov lahko začnemo zdravljenje ali sledenje bolezni pri večini in le manjši del (2-3 %) bolnic napotimo v bolnišnico. Razlog za napotitev v bolnišnico je predvsem odkritje predrakave oziroma rakave bolezni ali drugačnih sprememb na rodilih, ki potrebujejo operacijsko ali onkološko zdravljenje' 20 VLoGA GlNEKoLoGoV PRIMARNE RAVNIV DRŽAVNEM PRoGRAMU ZORA Ginekologi v reprodukcijskem zdravstvenem varstvu Žensk na primarni ravni smo pomemben člen v verigi presejarya za RMV, ker smo dobro organizirani, strokovni, povezani in smo v dobrih, zaupljivih odnosih s svojimi pacientkami. Strokovna skupina za organizacijo, epidemiologijo in informatiko DP ZORA je pripravila načrt programa.Żal ginekologi primarne ravni v tejfazi priprave nismo bili povabljeni k sodelovanju. S svojimi izkušnjami, ki izhajajo pred_ vsem iz dela, bi lahko preprečili veliko problemov, kijih drugi niso mogli pred- videti in smo jih zato reševali po začetku programa' Subjektivne in objektĺvne ovĺre, kot so stopnja opredeljenosti Žensk, različ,ni računalniški programi, leŽave pri povezovanju izvidov citopatoloških laboratorijev, neenotnost v citopatološki diagnostikĺ, neosveščenost Žensk, so povzročale (in še po- vzročajo) številne teŽave. Pred zagonom DP ZORA smo imeli ginekologi veliko dela, saj smo morali pripraviti sezname Žensk in določiti status ali kategorijo vabljenih Žensk. Vse to delo, ki ga je bi|o zanesljivo za več kot mesečno število delovnih ur, smo opravĺli zunaj rednega delovnega časa brez dodatnega plačila. Za vabljenje opredeljenih Žensk smo pripravi|i podatkovno zbirko, kljub temu da smo ĺmelĺ za to na voljo le računalniške programe, ki se (Žal še vedno) uporabljajo zgolj in samo za vnos podatkov za obračun in drŽavno statisti ko dejavnosti pri ma rnega reprod u kcijskega va rstva Žensk. Pregledovanje kańotek je bilo precej zamudno in obseŽno, saj je vsak gine- kolog moral pregledati do 5000 kartotek svojih pacientk in se po oceni kli- ničnega izvida materničnega vratu, izvidov poprejšnjih testov PAP, more- bitnega izvĺda kolposkopskega pregleda in po kvaliteti citopatološkega izvida ob upoštevanju Priporočil za vabljenje Žensk DP zoRA (7) za vsako svojo pacientko odločiti, kdaj jo bo povabil na preventivni ginekološki pregled. Vse podatke je moral vnesti v računalniški program' Tako na začetku kot v nadaljevanju DP ZORA je za vabljenje opredeljenih Žensk zadolŽen ginekolog: svojo pacientko, za katero moľa vedeti, da ni bila na pregledu več kot tri leta, pisno povabi na pregled' Če se v šest me- secih ne odzove, ji pošlje novo povabilo. Ženske, kĺ nimajo izbranega oseb- nega ginekologa, pa dobijo vabilo iz koordinacijskega centra Dp ZORA. DeleŽ Žensk, ki se na vabilo odzovejo, je v obeh skupinah pribliŽno enak (22yo). Najboljšije odziv Žensk v mlajši starostni skupini (30_34 let), boljši v regiji Ljubljana, slabši pa v regijah Murska Sobota in Maribor' Zaradi natančnega in vestnega dela ginekologov na primaľni ravni se je v poteku organiziranega presejanja za odkrivanje RMV stopnja pregledanosti 21 Žensk v ciljni skupini zvečala nad 70 %. Začetek DP ZORA je bil tudi spod- buda za veliko Žensk, ki si dotlej še niso izbrale svojega ginekologa, da so se >>opredelile<. ob enakem številu ginekoloških timov na primarni ravni, kot jih je bilo poprej, je to pomenilo tudi večjo in včasih preveliko obremenitev posameznega ginekologa. V Sloveniji potrebujemo večje število ginekološ- kih timov, reprodukcijskemu zdravstvenemu varstvu pa bi bilo treba name- niti tudi več denarja. Ginekologi smo in bomo še naprej opozarjali vse pristojne (Ministrstvo zazdravje, Zdravniško zbornico Slovenije, Slovensko zdravniško društvo, Razširjeni strokovni kolegij za ginekologijo in porodništvo), da je strokovno dopustno zgornje število pacientk (>glavarina<) 4000 Žensk na ginekološki t|m, in ne 6500, kot je zapisano v Resotuc'tji o nacionalnem planu zdravstvenega varstva 2008-2013 (B); tako veliko število bo prehudo skrajšalo čas, ki ga lahko namenimo posamezni pacientki. Po našem mnenju to pomeni strokovni hazard z nepredvidljivimi posledicami in negativnimi učinki. Za učinkovito delovanje presejalnega programa za RMV je standardizirana dejavnost citopatološih laboratorijev pomemben člen v celotnem procesu (9). Po letu 2004 se je število citopatoloških laboratorijev zmanjšalo, ker vsi niso zadostili merilom Pravilnika o pogojih, ki iih moraio izpolnievati laboratoriii za pregledovanje brisov materničnega vratu (10). V letu 2007 pošilja izvide v Register ZoRA 'ĺ0 citopatoloških laboratorijev. Stika 4. odstotni delež manj uporabnih in neuporabnĺh brisov na posameznih pregledovalnih mestih (iz 11). 21,6" 271.o1o bľisov 11 7 '8ą/. 1o'2ô/o 9,1ô/o g,3o1" 3,7Vo 5,Oyo ,ło^ 15o/o 1Oo/o 25o/o 2OY" Odstotek mani- in neu Dorabnih brisov 2OO5 in 95% Cl 5o/o Oo/o CDAFGE IHBLKJSLO 22 Kakovost BMV je osnovni pogoj za pravilno oceno sprememb na materničnem vratu' Z novo citološko napotnico se je spremenila popĘšnja terminologija citoloških sprememb; ostali sta le dve kategoriji - negativen in patološkĺ izvid brisa. Citološki laboratorij pa bris oceni še kot >manj uporaben< in >neuporaben<. Pri odvzemu brisa celic materničnega vratu gĺnekologi upoštevamo dogo- vorjena navodila za odvzem in fiksacijo brisov. Zato bi pričakovali, da bi bilo nihanje deleŽa uporabnih brisov majhno, vendar je manj uporabnih in ne- uporabnih brisov še vedno preveč. Število manj uporabnih in neuporabnih brisov se resda z leti manjša, vendar so razlike med posameznimi laboratoriji še prevelike. Napačne ocene uporabnosti brisa in >dvomljivi< izviditesta PAP bľez potrebe večajo število ponovnih brisov, kar pa dodatno obremenjuje ginekologe, Ženske in citološke laboratorije. Register ZORA enkrat letno pošilja ginekologom pregled rezultatov registriranih brisov, in sicer ločeno po dispanzerjih/ambulantah. Tako lahko preverimo ujemanje rezultatov ZORA z lastno evidenco, svoje delo pa lahko primerjamo z delom drugih ginekologov. Nekaterim dispanzerjem/ambulantam pošĺljajo citopatološki laboratoriji po- datke večkrat letno, kar omogoča tesnejše sodelovanje med ginekologom in citopatologom, boljšo obravnavo v nejasnih primerih in s tem ustrezno in pravočasno zdravljenje. Tako bi se izognili napakam, kot so se zgodile pri rezultatih za leto 2006, saj so podatki na preglednicah, pripravljenih ločeno po ambulantah oziroma zdravnikih in primerjani s slovenskim povprečjem, odstopali od dejanskega števila odvzetih brisov. lzzapisa o izvidih kolposkopije v Poročilu o rezultatih drŽavnega programa ZORA v letih 2006 in 2007 (5) ginekologi ugotavljamo, da na podtagi zbranih podatkov samo iz citološke napotnice nĺ mogoče ocenjevati kakovosti kol- poskopske preiskave, sĄ za oceno kakovosti dela pri odkrivanju predra- kavih sprememb materničnega vratu veljajo drugačna merila in standardi. Standardi kakovosti kolposkopske preiskave vključujejo čakalno dobo za prvi pregled v primeru patološkega brisa, kakovost biopsije glede na patohi- stološki izvid, odstotni deleŽ ClN v patohistološkem izvidu biopsije, zaneslji- vost kolposkopista, odstotni deleŽ Žensk, ki ne pridejo v kolposkopski center v določenem časovnem obdobju.'. Žalso v Sloveniji podatkiza kakovostno kolposkopijo dostopni le za posamezne ustanove. 23 Kako postopamo pri ženskah s patološkimi spremembami materniěnega vratu? Kadar je izvid brisa patološki, ginekologi povabimo Žensko na diagnostično obravnavo, kijo določimo glede na stopnjo patoloških sprememb, glede na pacientkino starost, klinične dejavnike in trajanje patoloških sprememb v BMV. Slovenski presejalni program ima pred drugimi bistveno prednost, saj ob odvzemu BMV omogoča kolposkopijo in biopsijo hkrati in na istem mestu, kar je zagotovo večji standard, kot ga zagotavlja večina tujih organiziranih presejalnih programov. To je ugodno tako za pacientke kot za ginekologe, saj zagotavlja kakovostno obravnavo v precej kĘšem času, kar je danes tudizelo pomembno. Nekateri zagovarjĄo stališče, naj bodo kolposkopija in diagnostični postopki skoncentrirani v večjih centrih. To bi obravnavo močno zapletlo (vse Žen- ske ne stanujejo blizu bolnišnic), stopnja pregledanosti bizanesljivo padla. V letu 2006 je bilo pri220'820 Ženskah odvzetih in pregledanih 245.416 BMV. Na presejalnem pregledu je bilo 176.663 Žensk (B0%)' druge so prišle na kontrolni pregled ali pa so imele klinične teŽave (5). Po podatkih Registra rakaza Slovenijo se incidenca RMV postopno zmanj- šuje (3). Leta 2006 je bilo v Sloveniji registriranih 153 primerov invazijskega raka, kar je gotovo posledica dobrega in kakovostnega dela ginekologov na primarni ravni in izvĄanja programa ZoRA. Med mlajšimi od 50 let prevla- dujejo začetne oblike invazijskega raka, med starejšimi pa višji stadiji. Med Ženskami, ki so zbolele za RMV, je skoraj tri četrtine takih, ki niso bile na presejalnem pregledu več kot tri leta' ZAKLJUčEK Rak materničnega vratu je ena redkih rakavih bolezni, kijo je mogoče pre_ prečiti s pravočasnim odkrivanjem ĺn zdravljenjem predrakavih sprememb na materničnem vratu. Po izkušnjah razvitih evropskih drŽav lahko dobro organizirani presejalni program za raka materničnega vratu zmanjša število novih primerov bolezni za 80 o/o. Ginekologi v reprodukcijskem zdravstvenem varstvu Žensk na primarni ravni smo pomemben člen v verigi presejarya za raka materničnega vratu, ker smo dobľo organizirani, strokovni, povezani in ker smo s svojimi opredeljenimi Ženskami v dobrem, zaupljivem odnosu' Leta 2OO2je Ministrstvo za zdravje izdalo Navodilo o spremembah in dopol- nitvah navodila za izvajanje preventivnega zdravstvenega varstva žensk na primarni ravni,karje pomenilo korak k uvedbi drŽavnega pľograma Zgod' njega Odkrivanja predRAkavih sprememb (ZORA). 24 Za uspešno presejanje je pomemben prav vsak člen verige; zagotoviti je treba kar najboljšo organiziranost zdravstvene sluŽbe, računalniško podprt sistem zapisovanja in obdelave podatkov, enovitost ginekološkega pregleda z odvzemom brisa, citološkega pregleda brisa, enotna merila za histološko diagnozo in terapijo (pred)rakavih sprememb ter stalno nadzorovanje in zagotavljanje kakovosti vsakega od členov' Po podatkih Registra raka za Slovenijo se incidenca raka materničnega vratu postopno zmanjšuje. K temu zanesljivo prispeva v sklopu z ostalimi členi programa ZORA tudi dobro delo ginekologov na primarni ravni. LITERATURA 1. Stewart BW, Kleihues P, editors. World cancer report. Lyon: IARC press, 2003. 2. Karsa L, et al. Cancer screening in the European Union. Report on the implementation of the Council Recommendation on cancer screening. First report, 2008. 3. lncidenca raka v Sloveniji - Cancer incidence in Slovenia. Ljubljana: onkološki inštitut Ljubljana. Letna poročila do 2008. 4. Primic Žakelj M, Zadnik V, Żagar T. Epidemiološki podatki o raku materničnega vratu v Sloveniji. 50 let laboratorija za ginekološko citologijo v Mariboru. 2005; 151-60' 5. Primic Žakelj M, Pogačnik A, Uršič Vrščaj M. Poročilo o rezultatih dźavnega programa ZORA v letih 2006 in 2007. Ljubljana, onkološkĺ inštitut, 2008. 6. Pravilnik o spremembah in dopolnĺtvah pravilnika za izvĄarye preventivnega zdravstve_ nega varstva na primarni ravni. Ur. I RS 2002; (117): 14123-6. 7. Strokovna priporočila za vabljenje za ginekologa Že opredeljenih Žensk v Íazi zagona DP ZORA. Register ZORA, onkološki inštitut, 2003. 8. Resolucija o nacionalnem planu zdravstvenega varstva 2008-2013 "Zadovoljni uporabniki in izvajalci zdravstvenih storitev" (ReNPZV) Ur. l. RS, š1.72ĺ2008 (4712008 popr.) 9. Pogačnik A. Pomen kakovosti pri delovanju citoloških laboratorijev za učinkovito prese_ janje. Radiol Oncol 2006;40 (Suppl 1): S149-51. 10. Pravilnik o spremembah in dopolnitvah Pravilnika o pogojih, ki jih morajo izpolnjevati laboratoriji za pregledovanje brisov materničnega vratu' Ur. l RS 2004; 'l28:15312_3' 11. Żabkar J, Vrabič-DeŽman L' ZORA - analiza uspešnosti. Zbornik predavanj, PortoroŽ 2005. 25 EN DOMETRIJSKI K.ARCI NOM Borut Kobal UVOD V zadnjih treh desetletjih se je število novih primerov endometrijskega kar- cinoma pri nas in drugod po svetu toliko zvečalo, da je danes ta rak najpo- gostejši malignom Ženskih rodil. Domnevali so, da je bila večja uporaba zunanjih estrogenov eden od moŽnih vzrokov za porast te bolezni v 70. in zgodnjih B0. letih prejšnjega stoletja, vendar so ostali dejanski vzroki nepo- jasnjeni. Endometrijski karcinom je bolezen staĘše populacije; ker se pre- bivalstvo stara, ga je vse več, s tem pa postaja pomemben problem zdrav- stvenega varstva Žensk, Íako z vidika preventive, zgodnjega odkrivanja in zdravljenja. EPIDEMIOLOGIJA Po podatkih Registra raka za Slovenijo je bila v obdobju 2000-2004 groba incidenčna stopnja endometrijskega karcinoma z 28 primeri na 100.000 prebivalk največja med rakavimi bolezni rodil. V obdobju 1995-1999 je znašla 25,6/100'000, kar kaŽe, daje novih primerov te bolezni v populaciji slovenskih Žensk vse več; po letu 2007 napovedujejo incidenčno stopnjo okrog 31/100.000 (1). Povprečna starost Žensk, ki zbolijo za endometrijskim karcinomom' je 50- 59 let; 20-25 % jih zboli pred menopavzo in le 5 % pred 40. letom starosti. Poleg starosti so pomembnejši dokazani nevarnostni dejavniki za endome- trijskega raka stanja, povezana s hiperestrogenizmom: debelost, zgodnja menarha _ pozna menopavza, sindrom policističnih jajčnikov' neplodnost, hormonsko aktivni tumorji jajčnika in jetrne bolezni. Zenske s čezmerno telesno teżo ogroŽa 2,54,5-krat bolj kot Ženske s primerno telesno teŽo. V zvezi stem je zanimiva ugotovitev, da so najbolj ogroŽene Ženske, pri katerih je maščobno tkivo zbrano v zgornjem delu telesa (2). Pri Ženskah, ki niso rodile, je nevarnost bolezni 2-krat večja kot pri Ženskah, ki so rodile enkrat. Med nevarnostnimi dejavniki, ki niso povezani s hiperestrogenizmom, so sladkorna bolezen in hipertenzija ter druŽinska obremenitev' Sladkorna bolezen zveča nevarnost za2,B-krat, hipertenzija, ki pogosto spremlja čez_ merno telesno teŽo, pa ni neodvisen nevarnostni dejavnik. Poseben dejavnik tveganja je nadomestno zdravljenje z neoponiranim estro- genom za blaŻenje vazomotoričnih in drugih simptomov pomenopavze' 26 Maligne spremembe v endometriju nastanejo prek več stopene hiperpla- zĺje, ki je neposredna posledica stimulacije z estrogeni. Progesteron in sintetični progestageni sekrecijsko preoblikujejo endometrij in delujejo za- ščitno, s tem pa manjšajo siceršnje tveganje. Podoben mehanizem delovanja v razvoju endometrijskega karcinoma pripi- sujejo tudi tamoksifenu, ki na endometrij deluje estrogensko stimulacijsko. Ocenjujejo, da letno zboli 16 od 10.000 uporabnic tamoksifena. Ker pa pri Ženskah s karcinomom dojke zavira njegovo napredovanje in pomembno manjša moŽnost, da bi se jim ta rak ponovil, je tveganje endometrijskega karcinoma pri uporabnicah tamoksifena sprejemljivo (3). Med nevarnostne dejavnike za raka endometrija sodi tudi podedovana okvara genov, ki se klinično pokaŽe s sindromom Lynch, oz. sindromom dednega nepolipoznega raka debelega črevesa. Primerov tega raka je 1- 5 % vseh rakov debelega črevesa. Zboli kar 39_54 % nosilcev mutacije, verjetnost, da pa nosilka mutacije zboti še za rakom maternĺce, je 30-6'|- odstotna; pogosto je vrstnĺ red obraten: rak endometrija lrzbrsti prvi, kolo- rektalni rak pa celo nekaj tet za njim (3). Tipi endometrijskega karcinoma Ker za endometrijskim karcinomom zbolijo tudi Ženske, pri katerih ni najti povezave s hiperestrogenizmom, gre očitno za dva tipa endometrijskega karcĺnoma. Tip 1 je estrogensko odvisen, pojavlja se v perimenopavzi ali zgodnji menopavzi, nastane prek atipične hiperplazije, je dobro diferencĺran z minimalno invazijo v miometrij, histološko prevladuje endometrioidni ade- nokarcinom s podvrstami in je povezan z dobro prognozo; je pogostejša oblika, vidna pri 75-80 % bolnic. Tip 2 je neodvisen od estrogenov, pojavlja se kasno po menopavzi, je večinoma slabše diferenciran, globina invazije v miometrij je večja' histološko prevladujejo prognostično slabše oblike karcinoma (papilarni serozni, mucinozni, svetlocelični, ploščatocelični, mešani in nediferencirani); metastaze in ponovitve bolezniso pogoste. Preventiva pri endometrijskem karcinomu Pred endometrijskim rakom ščitijo rodnostnĺdejavniki ĺn ustrezne prehrambene navade, preventivno pa deluje tudijemanje kombiniranih peroralnih hormon- skih kontraceptivov; pri neprekinjenem S-letnem jemanju zmanjšajo groŽnjo tega raka za 54o/o, pri neprekinjeni uporabi 12let in več pa kar za72%o. Zaščita deluje 10 let po nehanju jemanja. Podobne ugotovitve veljajo tudi za uporabnice gestagenske (tudi lokalne) hormonske kontracepcije (3). Podobno zaščitno deluje tudi kajenje, še posebej pri Ženskah s čezmerno 27 telesno teŽo, vendar je to zaščitno delovanje zanemarljivo v primerjavi s številnimi škodljivostmi in tveganji kajenja (3). KLINICNA SLIKA IN DIAGNOZA Zgodnji znak endometrijskega karcioma je nepravilna krvavitev iz materni- ce, v reprodukcijskem obdobju lahko zunajciklična ali pa drugačne jakosti in tĘanja; spremlja jo lahko tudi bolečina. Po menopavzi paje vsaka krvavitev iz rodil lahko znak maligne bolezni maternične votline, čeprav ima v resnici endometrijski karcinom le 10 o/o pomenopavznih Žensk s tako krvavitvijo (tabela 1). Tabela 1' Najpogostejši vzroki krvavitev iz maternice pri Ženskah v pomenopavzi Vzrok kruavitve Frekvenca [%] Atrofija endometrija Nadomestno hormonsko zdravljenje Endometrijski polip Hiperplazija endometrija Karcinom endometrija 60-80 15-25 2-12 5-1 0 10 Standardni diagnostični postopek pri nepravilnih krvavitvah je frakcionirana kiretaŽa, kije invaziven kirurški poseg. Za zmanjšanje invazivnosti nekateri priporočajo ambulantno biopsijo endometrija, ki je menda 9O-odstotno za- nesljiva (4, 5). Transvaginalna ultrazvočna preiskava omogoča dobro morfološko oceno endometrija, meritev njegove debeline in do neke mere lahko odkrije tiste, ki potrebujejo invazivnejše diagnostične postopke. lzračunali so, da pri de- belini endometrija pod 5 mm ni laŽno negativnih rezultatov (6, 7), vendar so kasneje ugotovili, da prĺ histološko manj ugodnih tipih (papilarni serozni, svetlocelični) ta vrednost ni povsem zanesljiva (8). V nejasnih primerih (daljše vztrĄanje simptomov, nejasna ultrazvočna ocena) lahko napravimo histeroskopijo, ki je danes ambulantni postopek, in ciljano biopsijo spre- memb na endometriju. Za razmĄitev bolezni opravimo še ultrazvočno preiskavo trebušne votline in rentgenski pregled pljuč. Transvaginalni ultrazvočni pregled pomaga oceniti morebitno invazijo v miometrij. 28 ob diagnozije endometrijski karcinom največkrat omejen na maternico, kli- nično v l. stadiju. Širi se tako, da prodira v globino in širino lokalno, limfogeno in hematogeno, v odvisnosti od diferenciacije in histološkega tipa. Zaradi nesorazmeľja med kliničnim in dejanskim stadijem bolezni je FlGo leta '1 9BB spĘel kirurškopatološko določanje stadija endometrijskega karcinoma (tabela 2). Ta klasĺfikacija FlGo upošteva dva najpomembnejša prognostična dejavnika: stopnjo diferenciacije in globino invazije v miometrij. Tabela 2' Klasifikacija FlGo endometrijskega karcĺnoma. Stadij I la G1,2,3 lb G1,2,3 lc G1,2,3 malignom je omejen na telo maternice tumor omejen na endometrij tumor zajema manj kot T, miometrla tumor zajema več kot T, miometrl1a Stadij ll lla G1,2,3 ilb G1,2,3 malignom zĄema telo maternice in vrat zĄema cervikalne Žleze prodira v cervikalno stromo Stadij lll llla G1,2,3 iltb G1,2,3 lllc G1,2,3 tumor je razširjen zunaj maternice, a znotraj medenice in/ali retroperitonealno zĄema serozo uterusa in/ali adnekse in/ali je pozitivna peritonealna citologija metastazira v noŽnico metastaze v medeničnih in/ali paraaortnih bezgavkah Stadij lV lVa 1,2,3 tvb oddaljeno metastaziranje invazija v sluznico mehurja ali rektuma oddaljene metastaze in/ali razširitev bolezni zunaj male medenice in/ali v ingvina lne bezoavke PROGNOSTICN I DEJAVNIKI Prognozo pri endometrijskem karcinomu določajo naslednji dejavniki o histološkitip . stadij boleznĺ . invazija v miometrij . peritonealna citologija o metastaziranje v bezgavke o metastaziranje v adnekse. 29 Endometrioidni histološki tip adenokarcinoma se pojavlja pri 60-65 % bolnic in ima v odvisnosti od histološke diferenciranosti dobro prognozo' Redkejši histološki tipi so veliko bolj agresivni, med njimi velja še posebej omeniti serozni papilarni tip, ki je izredno agresiven, lahko oddaljeno metastazira brezinvazije ali le z minimalno invazĺjo v miometrij. Histološka diferenciranost je dolgo veljala za enega najpomembnejših prognostičnih dejavnikov, ker pomembno vpliva na preŽivetje (9). Ustrezno pa korelira tudi z ostalimi prognostičnimi dejavniki, saj se z manjšanjem dife- renciranosti veča tudi verjetnost invazije v miometrlj. Slednja je pomemben znak agresivnostitumorja, posebej kadar sega manj kot 5 mm do seroze (10). Maligne celice v peľitonelni tekočini najdemo pri 11 o/o bolnic z endomet- rijskim karcinomom. Pomen pozitivnega citološkega izvida še ni povsem jasen, navedbe v literaturi sivelikokrat nasprotujejo (10, 11), nedvomno pa je povezan s prodorom karcinoma iz maternične votline. Endometrijski karcinom metastazira v medenične in paraaońne bezgavke' verjetnost metastaz pa je večja ob neugodnih prognostičnih faktorjih. oce- njujejo, da ima 10 % bolnic v stadiju I metastaze v regionalnih bezgavkah (12). Nekateri so našli pozitivne bezgavke pri 1_2 % bolnic z začetnim endo- metrijskim karcinom (stadij la in lb). Podobna ocena velja tudi za okultne metastaze na adneksih (3). Na podlagi prognostičnih dejavnikov lahko bolnice z endometrijskim karci- nomom razdelimo v manj ogroŽeno in bolj ogroŽeno skupino. V prvi (stadij la, lb; dobra diferenciranost; invazija v miometrij, plitvejša od polovice) je nevarnost ponovitve bolezni manjša, preŽivetje pa boljše kot v drugi (stadij lc; slaba diferenciranost; invazija, globlja od polovice; pozitivne bezgavke; stadij l l+ ; adenoskvamozni ; svetlocelični ; serozni, papilarni tip). ZDRAVLJENJE Zdravljenje endometrijskega karcinoma izbiramo glede na stadij bolezni, histološki tip in diferenciranost tumorskih celic ter splošno bolničino stanje' Standardna je kirurška odstranitev maternice z adneksi' z odstranitvijo medeničnih bezgavk (pelvična limfadenektomija) ĺn odvzemom vzorca za citološko analizo. ocenjujemo, da kirurško zdravljenje lahko opravimo pri B0 % rakavih bolnic. Pelvična limfadenektomija mora biti popolna, č9 lo le dopuščajo bolničino splošno stanje in lokalne anatomske razmere' Ceprav se danes še vedno zastavlja vprašanje, alije pri stadiju l endometrijskega karcinoma res treba odstraniti bezgavke, večina avtorjev ne dvomi, da jih je treba. Nekateri celo poročajo, da je odstranitev prizadetih bezgavk povezana z boljšim preŽivetjem. 30 V zadnjih letih se v kirurškem zdravljenju vse bolj uveljavlja kombinirani laparoskopsko-vaginalni pristop: v laparoskopskem delu ocenimo stanje v trebušnivotlini, napravimo pelvično limfadenektomijo, sprostimo adnekse in podveŽemo maternične Žile; maternico odstranimo skozi noŽnico' Kombini- rani kirurški pristop pomembno zmanjša pooperacijsko obolevnost, še posebej pri bolnicah z zvečanim indeksom te|esne mase, in omogoča hitrejši začetek dodatnega zdravljenja. Na Ginekološki kliniki v Ljubljani s takim kirurškim pristopom zdravimo okrog 40 % bolnic z endometrijskim karcinomom. Po naših lastnih podatkih in tudi po oceni tujih kirurgov endo- skopski kirurški pristop ne slabša preŽivetja, zagotavlja pa enako ali večje število odstranjenih bezgavk kot klasična odprta kirurgija (13_18). Ce je rak zajel maternični vrat (stadij ll), pri neugodnih histoloških tipih kar- cinoma ali pri preraščanju tumorja skozi serozo praviloma napravimo raz- širjeno histerektomijo: odstranimo del materničnih vezi, preostali poseg pa je enak kot pri kirurškem zdravljenju karcinoma jajčnika' Bolnice iz druge, bolj ogroŽene skupine v Sloveniji dodatno zdravimo s po- operacijsko perkutano teleradioterapijo na linearnem pospeševalniku TD 45-54 Gy. V obsevalnem polju sta medenica in trebuh do ravni L5. Po treh tujih randomiziranih prospektivnih študijah pooperacijsko obsevanje zmanjša lokalne ponovitve bolezni, na preŽivetje pa pomembneje ne vpliva' Bolnice, kijim splošno stanje ne dopušča operacije, zdravimo s kombinacijo teleradioterapije in brahiradioterapije. Med preostalimi oblikami zdravljenja naj omenimo še moŽnost zdravljenja s progestageni' kije uspešno pri tumorjih z estrogenskimi in progesteronskimi receptorji, in to pri bolnicah z boleznĺjo v napredovalem stadiju ali z oddaljeno ponovitvijo bolezni. Za zdravljeď1e bolnic z metastatskim endometrijskim karcinomom ni stan- dardne kemoterapije, lahko pa jim predlagamo, da se vključijo v klinične študije. Zaenkrat je uspešnost zdravljenja slaba (do 30-odstotna), saj so tudi ob dobrem odzivu obdobja remisije krajša od enega leta (3). PREZIVETJE IN PONOVITVE BOLEZNI Celokupno preŽivetje je B7-odstotno; pri manj ogroŽenih bolnicah je več kot 9O-odstotno' pri huje ogroŽenih okrog 72-odstotno; pri bolnicah s ponovno boleznijo je manj kot 3O-odstotno in še najboljše, 60-odstotno, pri lokalni ponovitvi v noŽnici (3). 31 ZAKLJUCEK Številna spoznanja o nevarnostnih in prognostičnih dejavnikih pri endome- trijskem karcinomu omogočajo individualno obravnavo bolnic tako za pre_ prečevanje bolezn i kot za opti mal no zd ravljenje. LITERATURA 1. lncidenca raka v Sloveniji 2004' Ljubljana: onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo, 2007. 2. Swanson CA, Potischman N, Willbanks GD, Twiggs LB, Mortel R, Berman ML, et al. Relation of endometrial cancer risk to past and contemporary body size and body fat distribution. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1993; 2:321-7. 3. Creasman WT. Adenocarcinoma of the uterus. ln: DiSaia PJ, Creasman WT, editors. Clinical gynecologic oncology, 7th ed. Mosby, 2007:147-84. 4. Hofmeister FJ. Endometrial biopsy: Another look. Am J Obstet Gynecol 1974; 118 (6): 773-7. 5. Koss LG, Schreiber K, Oberlander SG, Moussouris HF, Lesser M. Detection of endometrial carcinoma in hyperplasia in asymptomatic women. Obstet Gynecol 1984; 64 (1\: 1-11. 6. Bourne TH, Campbell S, Steer CV, Royston P, Whitehead Ml, Collins WPl. Detection of endometrial cancer by transvaginal ultrasonography with color flow imaging and blood flow analysis. Gynecol Oncol 1991; 40 (3): 253-9. 7. Granberg S, Wikland M, Karlsson B, Norstrom A, Friberg LG. Endometrial thickness as measured by endovaginal ultrasonography for identifying endometrial abnormality. Am J Obstet Gynecol 1991; 164 (1):47-52. 8. Weber AM, Belinsob JL, Bradley LD, Piedmonte MR. Vaginal ultrasonography versus endometrial biopsy in women with postmenopausal bleeding. Am J Obstet Gynecol 1997;177 (4):924-9. 9. Genest P, Drouin P, Gerig L, Girard A, Stewart D. Prognostic factors in early carcinoma of the endometrium. Am J Clin Oncol 1987; 10 (1): 71-7 . '10. Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, Creasman WT, Heller P, Homesley HD, et al. Relationship between surgical pathological risk factors and outcome in clinical stage I and ll carcinoma of the endometrium: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1991; 40 (1): 55-65. 11. Milosevic MF, Dembo AJ, Thomas GM. The clinical signiÍicance of malignant peritoneal cytology in stage I endometrial carcinoma. lnt J Gynecol Cancer 1992;2 (5): 225-35. 12. Boronow RC, Morrow CP, Creasman WT, Disaia PJ, Silverberg SG, Miller A, et al. Surgical staging in endometrial cancer. Clinical-pathologic finings in prospective study. Obste Gynecol 1984; 63 (6): 825-32. í3. Kobal B, omahen, A, Ribič-Pucelj M, Cvjetičanin B, Barbič M, TomaŽevič T, et al. Laparoskopska histerektomija na Ginekološki kliniki v Ljubljani: obdobje 1999-2003. Endosk Rev 2003; I (20-21):113-20. 14. Fram KM. Laparoscopically assisted vagĺnal hysterectomy versus abdominal hysterectomy in stage l endometrial cancer. lnt J Gynecol Cancer 2002; 12 (1 ): 57-6í . 15. Holub Z, JaborA, Bartos P, Eim J, Urbanek S, Pivovarnikova R. Laparoscopic surgery for endometrial cancer: long-term results of a multicentric study. Eur J Gynaec Oncol 20o2;23 (4):305-10. 32 16. Malur S, Possover S, Michels W, Schneider A. Laparoscopic-assisted vaginal versus abdominal surgery in patients with endometrial cancer - a prospective randomized trial. Gynecol oncol 200'ĺ ; 80 (2):23944' 17. Possover M, Krause N, Plaul K, Kuhne-Heid R, SchneiderA. Laparoscopic para-aortic and pelvic lymphadenectomy: Experience with 150 patients and review of the literature. Gynecol Oncol 1998; 71 ('l):19-28. '18. Scribner DR, Walker JR, Johnson GA, McMeekin SD, Gold MA, Mannel RS. Surgical management of early-stage endometrial cancer in the elderly: ls laparoscopy feasible? Gynecol Oncol 2001; 83 (3): 563-8. 33 DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE RAKA MATERNICNEGA VRATU Stelio Rakar UVOD Po podatkih Registra raka za Slovenijo se je incidenca raka materničnega vratu (RMV) v zadnjih dveh desetletjih večala, tako da je bila leta 2004 19"ĺ/100.000 Žensk (1). Posebno izrazit je bil porast pľimerov bolezni v starostnem obdobju 30-40 let; obenem se je v tem obdobju odstotni deleŽ Žleznega karcinoma zveć,al od poprejšnjih 4-6 o/o na 20_22 % vseh prime- rov RMV. Kot posledico programa ZORA (zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb) pričakujemo v bliŽnji prihodnosti upad incidence RMV, ker Že danes odkrivamo večje število prekanceroz, to je cervikalnih intraepitelijskih neoplazij (clN)' kijih z majhnim kirurškim posegom lahko v celoti pozdravimo. Skoraj dve tretjini vseh RMV je pa Že danes odkritih v začetni, lokalizirani obliki (stadij lA in lB, začetni llA), katerih velik deleŽ (80-90 %) lahko po- zdravimo tako s kirurgijo kot z obsevanjem. Prihodnost boja proti RMV pa je zelo verjetno preprečevanje njegovega na- stajanja s cepljenjem proti onkogenim humanĺm papilomskim virusom, ki so soudeleŽeni v patogenezi RMV. DIAGNOSTIKA Prekanceroze (blaga displazija - CIN 1, srednje huda displazija - CIN 2, huda displazija in ca in situ - clN 3) in začetni invazivni RMV običajno ni- majo znakov in simptomov. odkritijih je mogoče le z rednim (na eno do tri leta) odvzemom brisa iz materničnega vratu za citološko preiskavo (test PAP). Če je izvid brisa patološki (pĘ PAP lll, lV, V, sedaj PAP c), sta indi- cirana kolposkopija in ciljani odvzem tkiva - biopsija. Napredovale oblike RMV dajejo znake v obliki kontaktnih in zunajcikličnih krvavitev ter gnojno krvavih smrdečih izcedkov, izjemoma tudi z bolečino in teŽavami s strani mehurja in črevesja. Naj poudarimo, da je občutljivost testa PAP le pribliŽno 70_80-odstotna, kar pomeni, da bi spregledali 20-30 % prekanceroz in začetnega RMV, ko bi jih iskali le s pregledom brisa. Zato je nujno natančno pridobiti in ovrednotiti anamnestične podatke, opraviti pregĺed s spekulumi in s palpacijo, po po- trebi pa še z dodatno kolposkopijo' 34 Specifičnost testa PAP pa je zelo velika, kar pomeni, da je ob patološkem izvidu brisa lezija zanesljiva v več kot 90 % primerov' ob histološko potrjeni diagnozi ClN ali invazivnega RMV se odločimo za zdravljenje, ki je najpri- mernejše glede na stopnjo clN oz. stadij RMV' starost bolnice in njeno splošno stanje - konservativno ali radikalno kirurško, obsevalno, morda kombinirano tudi s kemoterapijo. Tabela 1. Kasifikacija RMV po stad'ljih (FlGo, Mednarodno zdruŽenje ginekologov in porodničarjev)' Stadij Opis 0 tA1 lA2 tB1 tB2 ilA ilB iltA IVA IVB preinvazivni karcinom (ClN 3) mikroinvazivni karcinom (horizontalna rast do 7 mm, globina stromalne invazije do 3 mm) mikroinvazivni karcinom (horizontalna rast do 7 mm, globina stromalne invazije do 5 mm) tumor, omejen na maternično ustje do 4 cm premera tumor, omejen na maternično ustje nad 4 cm premera tumor, razširjen na zgornjo in srednjo tretjino noŽnice tumor zajema parametrije, vendar ne do medenične stene tumor zajema parametrije do medenične stene ali povzroča hidronefrozo tumor prodre do sluznice mehurja ali rektuma ali iz male medenice oddaljene metastaze ZDRAVLJENJE Na način zdľavljenja prekanceroz vpliva več dejavnikov - poleg trajanja in stopnje ClN, okuŽenosti z onkogenimi virusi, kolposkopskega izvida ter loka- cije lezij še starost Ženske, dodatne ginekološke bolezni in morebitna njena Želja po ohranitvi reprodukcijske sposobnosti. V skladu z izdelanimi smerni- camiv glavnem velja, da zdravimo clN 1' le če je lezija stara vsaj dve leti, CIN 2 in GIN 3 pa takoj (2). Metode zdravljenja CIN so: o lokalno destruktivne (elektrokavterizacija, kriokirurgija, laserska vapori- zacija) in . lokalno ablacijske ekscizijske (elektrokirurška odstraniÍev z zanko _ large loop excision of the transformation zone LLETZ, LLETZ-konizacĺja, laser- 35 ska konizacija, klasična konizacija s skalpelom); izjemoma se ob dodatnih patoloških spremembah odločimo za histerektomijo. Prednost destruktivnih metod je, da bistveno ne vplivajo na plodnost, njihova slabost pa, da ne dajo tkiva za histološko preiskavo' Prednost ablacijskih metod je, da zagotavljajo tkivo za histološko preiskavo - za vrednotenje izre- zanih robov ter izključitev invazivnega raka - medtem ko so slabosti moŽnost povzročitve cervikalne stenoze ali insuficience, slabše plodnosti in večanje verjetnosti za prezgodnji porod. Glede na kolposkopski in histološki izvid se pri nas odločimo pri persistent- nem ClN 1 in pri mladih Ženskah za lasersko vaporizacijo, pri ClN 2 in ClN 3 pazaLLETZ' redkeje za klasično konizacijo. Zdravlje nje i nvazivnega raka matern ičnega vratu Ginekološka klinika v Ljubljani ima dolgoletno tradicijo in izkušnje v radikalni kirurgiji. Po zaslugi modifikacij prof. dr' Franca Novaka je deleŽ ureterovagi- nalnih fistul po Wertheimovi operaciji padel od 10_12 % na komaj 2 o/o kĘub nezmanjšani radikalnosti in predoperacijskemu obsevanju (3). Radikalna vaginalna histerektomija po Schauti' kije bila včasih poseg izbire pri cervi- kalnem mikrokarcinomu, je danes aktualnejša pri zdravljenju zgodnjih primerov RMV (4)' drugod pa jo izrinja modernejša laparoskopska limfa_ denektomija. V času, ko ni edino pomembno preŽivetje, ampak tudi njegova kakovost, je kakovost Življenja po operaciji zelo pomemben dejavnik pri odločanju o radi_ kalnosti posega pri bolnicah z RMV. Več pozornosti posvečamo ohranitvi ovarijske funkcije, estetskemu učinku in ohranitvi reprodukcijske sposobnosti, posebno ker Ženske danes rojevajo staľejše, v svojih tridesetih letih. Pri_ bliŽno 15-20 o/o zgodnjih oblik RMV vznikne pri Ženskah v rodnem obdobju, zato je pomembno izslediti tiste primere zgodnjih oblik RMV, kjer je vsaj minimalna moŽnost širjenja iz cerviksa in metastaziranja. Te Ženske lahko zdravimo z man1radikalnim posegom. Dargent (5) je opisal tehniko ľadikalne trahelektomije' ki je modifikacĺja operacije po Schauti in Stoecklu, kjer od- stranimo le maternični vrat in parametrije, medtem ko ohranimo maternično telo in s tem tudi moŽnost zanositve. Pionirja te zamislĺ sta bila Aburel (6) iz Bukarešte in Novak (7)izĘubljane, ki sta predlagala tako imenovano,,sub- fundično razširjeno histerektomijo" kot moŽnost operacijskega posega pri mladih Ženskah, ki še niso rodile. Pristop ni bil vaginalen, temveč abdomi- nalen. Zagovorniki priporočajo radikalno trahelektomijo pri zdravljenju bol_ nic z RMV stadija lA'ĺ z limfovaskularno invazijo, stadija lA2 in stadija lB1 (velikost tumorja < 2 cm) (8). 36 Mikroinvazivni rak materničnega vratu (stadij tA) Leta 1981 smo na Ginekološki kliniki pri odločanju o radikalnosti kirurškega posega uvedli način točkovanja (scoring system), ki sloni na vrednotenju morfoloških parametrov (9), kot so tip celice (velikocelični, malocelični, poro- Ženevajoči), mitotično aktivnost (več ali manj kot 10 mitoz na polje velike povečave), stromalno invazijo (odrivajoča ali posamezni brstiči, kapljasta, mreŽasta), obrambno reakcijo - limfoplazmocitno infiltracijo, limfovaskukar- no invazijo _ in globino invazije v stromo (več ali manj od 3 do 5 mm). Glede na omenjeno točkovanje (modificirano dodatno še po letu 1994) tudi za stadij 1A2 (10) radikalna histerektomija - tako vaginalna (Schauta) kot abdominalna (Wertheim) - ni bĺla več indicirana' V zadnjem obdobju smo več kot 70 % vseh primerov stadija lA zdravili s konĺzacijo. Glede na naše vrednotenje je v manj kot 10 % mikroinvazivnih karcinomov (ob limfovaskularni invaziji) treba ugotoviti stanje medeničnih bezgavk, kar pa opravimo z laparoskopijo. Torej mikroinvazivnega RMV zdravimo večinoma samo s konizacijo ali konizacijo z naknadno laparo_ skopsko medenično limfadenektomijo (ob limfovaskularni infiltraciji ali stadij lA2). Verjetno bomo v prihodnje rutinsko ugotavljali stanje međeničnih bezgavk samo z laparoskopsko odstranitvijo tako imenovane varovalne bezgavke (sentinel lymph node) (11). Rak materničnega vratu stadija lB in llA Radikalna abdominalna histerektomija po Weńheimu s pelvično limfaden- ektomijo je metoda izbire pri zdravljenju bolnic z lokaliziranim invazivnim RMV' in sicer v stadiju lB in llA, izjemoma v začetnem stadiju llB (zlasti če gre za adenokarcinom), če so boĺnice v dobrem splošnem stanju, interni- stično ne preveč ogroŽene in niso staĘše od 65-70 let. V preteklosti smo delali vaginalno radikalno histerektomijo po Schauti tudi pri nekaterih pri- merih stadija lB, če je bila bolnica zelo debela in internistično ogroŽena. Glavna pomanjkljivost omenjene operacije je bila nezmoŽnost ugotavljanja stanja medeničnih bezgavk, kar lahko danes premostimo z laparoskopsko limfadenektomijo. Poleg preŽivet1a zdĄ upoštevamo še dolgotrajno pooperacijsko obolevnost in kakovost Življenja. Radikalni operaciji po Wertheĺmu (novi Wertheim, Piver lll) namreč sledi precejšnja pooperacijska obolevnost, predvsem v zvezi s sečnim mehurjem (izguba občutka polnosti mehurja, teŽave zizpraz- nitvijo). Te teŽave so posledica radikalne resekcije zadnjega, stranskega in sprednjega parametrija in z njo tudi poškodbe avtonomnega Živčevja (n. hypogastricus inferior vsebuje simpatično nitje, p/exus pelvicus pa sim- patično in parasimpatĺčno nitje). Simpatično Živčevje je odgovorno za obču- tek polnosti, parasimpatično pa za krčenje mehurja. S posebno kirurško 37 tehniko - s histerektomijo z ohranitvijo Živčevja (nerue sparing hyster- ectomy) (12) _ lahko zmanjšamo pojav teh neprijetnih zapletov. ZadĄe čase smo v glavnem opustili predoperacijsko obsevanje večjih tu- morjev stadijev lB2 in llA, z neoadjuvantno kemoterapijo pa še nimamo izkušenj. Recidivi RMV se večinoma pojavijo v prvih treh letih po zdrav- ljenju. Naši podatki (13) kaŽejo, da se preŽivetje bolnic s ploščatoceličnim karcinomom ne razlikuje bistveno od preŽivetja bolnic z adenokarcinomom (91- proti B3_odstotno preŽivetje), najslabši napovedni dejavnik so (glede na velikost tumorja) metastaze v bezgavkah. V prvem stadiju bolezni smo metastaze v bezgavkah našli v 14 % primerov; preŽivetje je bilo le 7S-odstotno, pri negativnih bezgavkah pa 92,4-odstotno. Pooperacijsko smo obsevali kar 39 % bolnic s slabimi napovednimi dejav- niki: preŽivetje je bilo BO-odstotno, medtem ko so neobsevane bolnice z dobro prognozo preŽivele v 96 %. Tabela 2prikazuje smernice zazdravljenje RMV (ía). Tabela 2. Doktrina zdravljenja invazivnega raka materničnega vratu na Ginekološki klinikiv Ljubljani in onkološkem inštitutu v Ljubljani' Stadij Kirurgija Radioterapija IA tB1 tB2, ilA ilB, ilt, tv glede na točkovanje Wertheim-Meigs-Novak Wertheim-Meigs-Novak pooperacijsko*, kompletno** pooperacijsko,* kompletno** kompletno, paliativno Legenda: * Pooperacijska radioterapija ob senzibilizaciji s kemoterapijo je indicirana ob slabih napo- vednih dejavnikih, kot so: pozitivne bezgavke, globoka tumorska infiltracija materničnega vratu, prizadete periferne rezne ploskve, limfovaskularna infiltracija. Kompletna radioterapija ob senzibilizacijĺ s kemoterapijo je indicirana pri starejših in inter- nistično ogroŽenih bolnicah ter tudi pri nekaterih lokalno napredovalih RMV, kot sta stadij l82 ĺn llA' glede na odločitev konzilija. Kirurgija ima svoje mesto tudi pri bolnicah po kompletni radiokemoterapiji v primeru rezidualnega tumorja ali recidiva, vendar mora biti odločitev o radikalnosti posega sprejeta za vsako bolnico posebej. 3B ZAKLJUCEK Upoštevaje morfološka merila lahko večino primerov RMV stadija lA zdra- vimo konservativno, in to s konizacijo brez laparoskopske limfadenektomije ali z njo' Radikalna histerektomija po Wertheimu (klasična abdominalna ali novejša laparoskopska) je še vedno metoda izbire pri stadiju lB'1, deloma pri stadijih l82 in llA, s tem da danes uporabljamo tehniko ohranjanja Živ- čevja (nerve sparing), ker tako zmanjšamo pooperacijsko obolevnost. Ce je bolnica zaradi nevarnostnih dejavnikov bolj ogroŽena, jo po operaciji še ob- sevamo. Ženske z zelo majhnim invazivnim RMV, ki še nameravajo roditi, lahko izjemoma in po natančnem pojasnilu ter njihovi polnovedni privolitvi zdravimo z radikalno trahelektomijo in laparoskopsko limfadenektomijo. Na- predovale stadije zdravimo s kompletno radiokemoterapijo. optimalne rezultate zdravljenja lahko doseŽejo le ustanove, ki obravnavajo tako veliko število bolnic z RMV, da imajo obilo izkušenj, in ki se za vsako zdravljenje odločijo po predstavitvi in obravnavi primera na interdisciplinar- nem onkološkem konziliju (kirurg, ginekolog, radioterapevt, kemoterapevt, patolog). LITERATURA 1' lncidenca raka v Sloveniji 2004. Poročĺlo RR št.46. Ljubljana: onkološki inštitut, Regi- ster raka za R Slovenijo, 2007. 2' Smernice za celostno obravnavo Žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. ZdruŽenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo: Ljub- ljana, 2006. 3. Novak F. Procedure for the reduction of number of ureterovaginal fistules after Wertheim's operation. Am J Obstet Gynaecol 1956;72:506. 4. Dargent D. Laparoscopic lymphadenectomy in the management of cervical cancer. ln: BenedettĹPanici P, Scambia G, Maneschi F, Sevin BU, Mancuso S, editoľs. Wertheim's radical hysterectomy' Roma: Societa Edihice Universo, í996: 175-82. 5. Dargent D, Martin X, Sacchetoni A, Mathevet P. Laparoscopic vaginal radical trachelec- tomy: A treatment to preserve the feńility of cervical carcinoma patients. Cancer 2000; 88:1877-82. 6. Aburel E. Colpohisterectomia largita subfundica (1956). ln: Sirbu P, Pandele A, Kirkuta l, Sedlacek D, editors. Chirurgia gynecologica. Editura Medical Pub, Bucares, 1981:714-21 . 7. Novak F. Radical abdominal sub-corporeal extirpation of the cervix with bilateral pelvic lymph nodes dissection in cancer in situ of the cervĺx. Acta Med Yug'ĺ952; 6: 59_71. 8. Plante M, Roy M. New approach in the surgical management of early stage cervical cancer. Cuľr opin obst Gynecol 2001;13:41-6. 9. Rainer S, ErŽen M, Kališnik M. L'epithelioma microinvasif du col uterin. Extrait des Actualites Gynecologiques, quatozieme serie. Masson, Paris 1983: '165-70. 10. Rakar S, ErŽen M. Conservative surgical management of early stage cervical cancer. ln: Testa R, Jakob CA, Huguet JO, editors. Proceeding of 10th World Congress of Cervical Pathology and Colposcopy, Buenos Aires. Roma: Monduzzi Editore, 1999: 31-7. 39 11. Dargent D, Martin X, Roy M, Mathevet P. ldentification of a sentinel node with laparo- scopy in cervical cancer. Gynecol Oncol 2000; 76:241. 12. Trimbos JB, Mass CP, Deruiter MC, Peters AA, Kenter GG. A nerve sparing radical hyster- ectomy, guidelines and feasibility in Western patients. lnt J Gynecol Cancer 2001; 11: 1 80-6. 13. Rakar S, Kous-Skalič N. Mesto radikalne histerektomije pri zdravljenju raka materničnega vratu. Zbornik ll. kongresa ginekologov in porodničarjev Slovenije, PortoroŽ 19._22. 9. 2000: 'l5B-9. 14. Ginekološki malignomi. Doktrina zdravljenja. onkološki inštitut Ljubljana, Ginekološka klinika v Ljubljani: Ljubljana, 2002. 40 DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE RAKA JAJCNIKOV lztok Takač, Darja Arko UVOD Rak jajčnikov (RJ) se pojavlja v vseh starostnih obdobjih' Pri Ženskah, mlaj- ših od 20 let, so najpogostejši tumorji zarodnega epitelija, epitelijski RJ pa je najpogostejšĺ priŽenskah, staĘših od 50 let. Skupna incidenca RJ se giblje med 9_17ĺ100.000 in je največja v razvitih deŽelah, z iĄemo Japonske. lncidenca narašča s starostjo. v zDA je do- smrtno tveganje za nastanek RJ 1 na 70. V Sloveniji smo leta 2005 registri- rali 197 novih primerov RJ, kar pomeni incidenčno stropnjo 19,3/100.000 (1). Nevarnostni dejavniki za nastanek RJ so v osnovi reprodukcijski in genetski. Zenske z mary porodi ogroŽa bolj - nerodke kar dvakrat bolj _ kot Ženske, ki so rodile večkrat. Zgodnja prva nosečnost, zgodnja menopavza in uporaba peroralnih kontraceptivov manjšajo nevarnost nastanka RJ (2). RJ je klonalna bolezen, ki v več kot 90 oÁ vznikne iz posamezne celice. Za maligno transformacijo so potrebne številne genetske spremembe v epiteliju jajčnĺkov. Slednje omogočajo ponavljajoče se zatrganine in zaceljenja epi- telija jajčnikov pri ovulaciji. Prirojene dejavnike je mogoče najti v 5_10 % primerov RJ. Doslej so bili ugotovljeni naslednji sindromi: . sindrom RJ ĺn raka dojk, kije povezan s prirojeno mutacijo genov BRCA1 in BRCA2, . tip ll sindroma Lynch, ki vključuje še rak debelega črevesa, dojke, endo- metrija in prostate (3,4). Zanimivo je, da opažĄo pri bolnicah z RJ, katerih sorodnice so tudi ĺme|e RJ, hitrejši potek bolezni in slabše preŽivetje (5). PRESEJANJE Za RJ zaenkrat ne poznamo nobenega stroškovno upravičenega načina presejanja. Raziskave, ki so uporabljale označevalec C^ 125, ultrazvočni (UZ) pregled medenice in klinični pregled pri Ženskah z normalnim tvega- njem, niso pokaza|e zadostne občutljivosti in specifičnosti. Bolnice z močno druŽinsko obremenjenostjo z RJ, še posebej tiste z zgoraj navedenimi sin- dromi, napotimo v genetsko posvetovalnico, kjer ugotovijo njihovo tveganje za nastanek RJ (6). Pri bolnicah z večjim tveganjem za RJ priporočajo vagi- nalni UZ pregled in določanje CA125 na pol leta. 41 DIAGNOSTIKA Uspešnost zdravljenja RJ je odvisna od zgodnje diagnoze. Żal pa so moŽ- nosti, da bolezen odkrijemo v zgodnjem stadiju, majhne' Prvič zato, ker RJ v zgodnjem stadiju ne povzroča kliničnih teŽav, in drugič, ker ne poznamo dovolj zanesljive in občutljive preiskave, s katero bi opravljali presejanje. Klinik mora poznati pojavnost različnih neoplazem v različnih starostnih skupinah. Mejno maligni (borderline) tumorji so najpogostejši v perimeno- pavzi' Pri mlajših bolnicah je za izkl1učitev tumorjev zarodnih celic treba določiti dodatne tumorske označevalce, humani horionski gonadotropin (hCG) in alfa-fetoprotein (AFP). Zgodnji RJ navadno ne povzroča bolezenskih znakov, po katerih bi lahko posumili nanj (7, B). PribliŽno dve tretjini primerov vseh RJ ugotovimo v stadijih lll in lV. Navadno so vzrok bolničinega obiska pri zdravniku nezna- čilni simptomi, kot so nejasne bolečine v trebuhu, splošno slabo počutje, nepravilnosti menstruacije, dispepsija in druge blage prebavne motnje, ki lahko trajajo |e nekaj tednov. Pri takih teŽavah Žensk, starejših od 40 let' moramo vedno pomisliti tudi na moŽnost RJ. Z napredovanjem bolezni se pojavijo ascites, napetost trebušne stene in slabo počutje. Temu so lahko pridruŽeni respiratorni simptomi zaradi zvišanega intraabdominalnega tlaka ali zaradi transudacije tekočine v plevralno votlino' Redko je pridruŽena nepravilna krvavitev iz noŽnice. Pri bolnicah je potrebna natančna anamneza, s katero iščemo izpostavlje- nost nevarnostnim dejavnikom in pridobimo podatke o prebolelih rakavih boleznih in morebitnem raku v druŽini. Potreben je klinični pregled celega telesa, vključno dojk, ter ginekološki in rektalni pregled. Nekateri poročajo, da je RJ pogostejši na desni strani (9). Pred operacijo rentgensko slikamo pljuča, da izključimo pljučne ali plevralne zasevke. Z računalniško tomografuo (cT) trebuha in medenice ugotovimo razširjenost procesa in iščemo morebiten drugi primarni malignom. opravimo tudi ginekološko ultrazvočno (UZ) preiskavo' Vendar pa slikovne preiskave nikakor ne morejo nadomestiti kirurškega določanja stadija bolezni (sŕaglng), tudi ko se RJ ne širi iz medenice ali trebuha. Kadar so pridruŽeni bolezenski znaki značilni za bolezen prebavil, moramo opraviti irigografijo ali kolosko- pijo' V sklopu diagnostičnih preiskav opravimo tudi laboratorijske preiskave (hematološke in biokemične) in določimo tumorske označevalce, predvsem CA 125 in karcinoembrionalni antigen (CEA) (10). Visoke vrednosti CA 125 nakazujejo RJ, zvišane Vrednoti karcinoembrionalnega antigena (CEA) pa so le pri 4 % bolnic z RJ (í 1). Tudi primarni rak Želodca ali debelega čreve- sa z zasevki v jajčnike lahko posnema RJ. Treba je napraviti tudi pregled dojk in mamografijo, saj gre večinoma za bolnice iz starostne skupine, v 42 kateri je rak dojk pogost. Poleg tega je tudi pri mlajših moŽna mutacija genov BRCA. Laparotomija za določanje stadija bolezni Prognoza RJ je odvisna od: o stadija bolezni ob postavitvi diagnoze, o histološke podvrste in stopnje dĺferenciacije ter . prostornine preostale (rezidualne) bolezni. Med naštetimi dejavniki sta najpomembnejša stadij in prostornina preostale bolezn i, zato je nata nčna >> stag i n g-laparotom ija < naj pomembnejši del zgod- njega zdravljenja. Po odprtju trebušne votline s sredinskim (medianim) rezom pošljemo prosto trebušno tekočino ali izpirke trebušne votline na citološko preiskavo. Sledi natančen pregled organov trebušne votline in površine peritoneja. Poleg iz sumljivih mest je treba napraviti naključne biopsije ĺz peritoneja mehurja, iz zadnje stene Douglasovega prostora, iz obeh parakoličnih Žlebov, izpod prepone in iz obeh stranskih površin medenice. Če je primarni tumor ome- jen na jajčnike, moramo ugotoviti, ali je kapsula razpočena. Če je le mogoče, je treba odstraniti vse vidne dele tumorja, hkrati pa napraviti popolno histe- rektomijo in obojestransko adneksektomijo. Odstranitije treba tudi omentum ter medenične in paraaortne bezgavke' Ta postopek omogoča natančno diagnozo zgodnje bolezni, pri napredovali bolezni pa optimalno odstranitev tumorskega tkiva. Pacientke je treba o operaciji dobro poučiti, mlajše, še posebej tiste, ki bi Želele kasneje še roditi, o moŽnostih in tveganju ohranitvene operacije, in za poseg od njih pridobiti polnovedno privolitev (12). Pogoji za ohranitveno (konservativno) operacijo so: . laparotomija (kot opisano zgoraj, razen odstranitve maternice in obeh jajčnikov), o intraoperacijski izvid enostranske prizadetosti jajčnika z nepoškodovano ovojnico (stadij lA), o normalen videz nasprotnega jajčnika (biopsija ni potrebna ali priporočljiva). obravnava bolnic v reprodukcijskem obdobju s sumom na ľaka jajčnikov Najpomembnejši dejavnik odločanja o načinu kirurškega zdravljenja pri mladih Ženskah v reprodukcijskem obdobju je klinična presoja. V preteklosti je bila izbira omejena le na laparotomijo s pregledom in z odstranitvijo tu- morja ali na redno opazovanje z UZ preiskavami. Napredek laparoskopskega 43 operiranja pa je omogočil dodatno moŽnost ocenjevanja stanja in morebit- nega zdravljenja. Ko je na osnovi slikovnih in laboratorijskih preiskav velika moŽnost, da ima bolnica RJ, je indicirana laparotomija. Ce je na voljo izurjena laparoskopska ekipa, je pri mladih Ženskah in ko je sprememba najverjetneje benigna, izvid tumorskih označevalcev pa je negativen, primernejša laparoskopija. Malignom nakazujejo naslednji dejavniki: . starost (pri mladih Ženskah pogostejši tumorji zarodnih celic, pri starejših epitelijski RJ), . obojestranskost (bilateralnost), . klinično fiksirani tumor, . ascites, . ultrazvočna kompleksna slika, o vozliči zasevkov, vidni računalniškotomografsko, in . zvišane vrednosti tumorskih označevalcev. ZDRAVLJENJE Zdravljenje zgodnjega raka jajčnikov Pri četrtini bolnic ugotovimo RJ v stadijih l ali ll. Pri mladih bolnicah s stadi- jem lA, kiŽelijo ohraniti svojo reprodukcijsko sposobnost, se biopsija nasprot- nega jajčnika ne priporoča, saj lahko zmanjša plodnost. Prognoza bolezni pri primerno obravnavanih bolnicah z dobro diferencira- nimi cistadenokarcinomi v stadijih lA in lB je zelo dobra, tako da dopolnilno zdravljenje s citostatiki _ razen pri svetloceličnem karcinomu _ ni potrebno' Pri slabše diferenciranih tumorjih in v stadiju lC priporočajo sistemsko zdrav- ljenje s citostatiki iz skupine derivatov platine (13). Prav tako je sistemsko zdravljenje indicirano pri vseh stadijih ll' Stevilo ciklusov kemoterapije še vedno ni zanesljivo določeno in je najpogosteje med tri in šest (14,15)' Zdravljenje napredovalega raka jajčnikov Pri treh četńinah bolnic ugotovimo RJ v stadijih lll ali lV' kiju Že spremljajo simptomi napredovale bolezni v trebuhu in kar lahko Že manjša njihovo zmogljivost in sposobnost za operacijo. Najpomembnejši napovedni dejav- nik poteka bolezni v teh primerih je prostornina preostale (rezidualne) bo- lezni. Pri vseh bolnicah, sposobnih za operacijo, je zato treba napraviti laparotomijo in odstraniti čim več rakavega tkiva (16). Sistematična mede- nična in paraaortna limfadenektomija podaljša čas do ponovitve bolezni, po 44 doseŽenem skupnem preŽivetju pa ni nič uspešnejša kot odstranitev le zvečanih bezgavk (17). Pri nekaterih bolnĺcah z nepopolno (suboptimalno) primarno citoredukcijo lahko po treh krogih kemoterapije napravimo intervalno citoredukcijo (18). lsto velja za bolnice, kijih zaradi slabega stanja ne moremo operirati pred uvedbo sistemskega zdravljenja. Bolnice morajo po citoredukcijski operacijĺ prejeti kemoterapijo. Prva izbira sistemskega zdravljenja je kombinacija derivatov platine s paklĺtakselom. VzdrŽevalna kemoterapija po šestih krogih zdravljenja podaljša čas do ponovitve bolezni, vendar ne izboljša skupnega preŽivetja. Vsekakor lahko takšno zdravljenje ponudimo le bolnicam s popolnim odzivom na zdravlje_ nje, ki razumejo namen tovrstnega zdravljenja in sopojave. lntraperitonealna kemoterapija ostaja kontroverzna, predvsem zaradi večje toksičnosti in zaradi zapletov v zvezi z intraperitoneaĺnimi katetri. Skupina za ginekološko onkologijo (GoG) je primerjala učinkovitost intravenskega paklitaksela in cisplatina z intravenskim paklitakselom in intraperitonealno cisplatino in paklitakselom pri bolnicah s stadijem lll RJ, ki niso imele pre- ostale bolezni večje od 1 cm. Načrtovanih šest krogov zdravljenja je prejelo samo 42 % bolnic v skupini z intraperitonealnĺm zdravljenjem, vendar so ugotovili, da se je pri njih čas do ponovitve bolezni značilno podaljšal, skupno preŽivetje pa izboljšalo ('19). Čeprav lahko postane intra[eritonealna kemoterapija standardno zdravljenje napredovalega RJ, optimalna shema še ni jasna. V ta namen bodo potrebne še dodatne klinične raziskave, ki bodo skušale odgovoriti na vprašanje o najboljših zdravilih in shemi tovrst- nega zdravljenja (20). Pri peritonealni karcinomatozi se uporablja tudi zdravljenje z zvišano tem- peraturo, ki ga imenujemo regionalna hipertermija. Bistvo metode je nadzo- rovano segrevanje medenice ĺn trebušne votline s pomočjo posebnih, raču- nalniško vodenih sistemov. Nekateri poročajo, da regionalna hipertermija izboljša preŽivetje pri RJ in raku debelega črevesa (21)' Kemoterapija Za zdravljenje RJ priporočajo naslednje sheme sistemskega zdravljenja: paklitaksel 175 mglm'v 3 urah / karboplatina AUC 5-T v 1 uri, vsake 3 tedne, 3-$ krogov (22), pa tudi paklitaksel l35 mg/m2 v 24 urah / cisplatina 75 mglm'v 6 urah in paklitaksel 175 mglmŻ v 3 urah / cisplatina 75 mglmz v 6 urah. Nekateri skušajo izboljšatí preŽivetje brez ponovitve in celotno preżivetje z dodajanjem medroksiprogesteronacetata (MPA) klasični shemi kemotera- p1e (23). 45 Druga lapaľotomija Druga ali intervalna (second-took) laparotomija (ali laparoskopija) je ope- racija, kijo opravimo pri bolnicah brez kliničnih znakov bolezni, ki so prejele načrtovano število kemoterapij, in sicer zato da ugotovimo odziv na zdrav' ljenje' Podatki, ki jih pri tem dobimo, so v skladu s kasnejšim potekom bolezni, vendar ne vplivajo na skupno preŽivetje (24). Danes se redko uporablja. Bolnice sledimo s kliničnimi pregledi, vaginalnimi UZ pregledi in določanjem tumorskih označevalcev. Sekundarna citoredukcija Sekundarna citoredukcija je poskus odstranitve rakavega tkiva kadar koli po končanem sistemskem zdravljenju. Retrospektivne raziskave so poka- zale, da koristi le pri solitarnih recidivih, ko lahko odstranimo vso makro- skopsko vidno tkivo' Najboljši rezultati so pri bolnicah, pri katerih se bolezen ponovi po>24 mesecih (25). Kemoterapija pri recidivu raka jajěnikov Pri večini bolnic, zdravljenih zaradi napredovalega RJ, se bolezen ponovi. Bolnice, ki se jim bolezen ponovi po več kot 12 mesecih po zaključeni kemoterapiji z derivati platine, ocenjujemo za občutljive (senzitivne). Kadar se bolezen ponovi prej kot v 6 mesecih , gre za odpornost (rezistenco) tu- morja na derivate platine. Bolezen, ki se ponovi v 6-12 mesecih po terapiji, pa ocenjujemo za delno občutljivo na derivate platine. Daljše ko je obdobje do ponovitve bolezni, boljšije odziv na ponovno zdravljenje s platino oz. z drugimi citostatiki. Raziskava lcoN 4 je ugotovila, da je čas do ponovitve bolezni daljši, preŽi- vetje bolnic z rakom, občutljivim na derivate platine, pa boljše, če so bile zdravljene s karboplatino v kombinaciji s paklitakselom kot pa če so dobivale karboplatino v monoterapiji (26). Če se pokaŽe nevrotoksično delovanje, lahko paklitaksel nadomestimo z gemcitabinom ali liposomski doksorubicinom (27). Bolnice z rakom, odpornim na derivate platine, zdravimo z zdravili, ki ne vsebujejo platine: liposomski doksorubicin, topotekan, etopozid ali gem- citabin' Monoterapija ali pa njihova kombinacija doseŽe odziv v 10-15oÁ. Ena od moŽnosti za te bolnice je, da jih vključimo v klinične raziskave. optimalno zdravljenje bolnice z refraktarnim RJ zahteva natančno preučitev njenih telesnih, mentalnih in duševnih zmogljivosti. Pomembno je, da pre- 46 poznamo Stanja, ki bolnico neposredno ogroŽajo, kot so sistemske okuŽbe, zapora črevesja, ascites, plevralni izliv ipd. Pomembno je, da bolnica razume, da odzivi na kemoterapijo ne pomenijo vedno boljšega preŽivetja. Pogosto je glavni cilj zdravljenja izboljšanje kako- vosti Življenja in optimĺzacija telesnih funkcij. Vsako zdravljenje, ki lahko poslabša navedene funkcije, navadno ni upravičeno. LITERATURA 1' Primic-Žakelj M, Bračko M, Hočevar M, Pompe-Kirn V, Strojan P, Zadnik V, et al. lnci- denca raka v Sloveniji 2005. Ljubljana: onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo, 2008: 36-50. 2. Disaia P, creasman w. Epithelial ovarian cancer. clinical Gynecologic oncology. 6th Ed. Mosby 2002: 289-35O. 3. Lynch HT, watson P, Lynch JF, conway TA, Fili M. Hereditary ovarian cancer. Hetero- geneity in age at onset. Cancer 1993; 7.1 : 573-81 . 4. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, McAdams M, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCAI and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl Med 1997;336: 1401-8. 5 Ji J, Forsti A, Sundquist J, Lenner P, Hemminki K. Survival in ovarian cancer patients by histology and family history. Acta Oncol 2008; S: 1-8. 6. Kavanagh JJ, Pecorelli S, Benedet JL, See HT, Ngan HyS. Cancer of the ovary. ln: Benedet JL, Pecorelli S, editors. Staging classifĺcations and clinical practice guidelines of gynaecologic cancers. 3'd ed. Elsevier 2006: 95-121. 7. Bankhead cR, Kehoe sr, Austoker J. symptoms associated with diagnosis of ovarian cancer. A systematic review. BJOG 2005;,112:857-65. B. Lataifeh l, Marsden DE, Robeńson G, Gebski V, Hacker NF. Presenting symptoms of epithelial ovarian cancer. Aust NZJ Obstet Gynecol2OOS; 43:2114. 9' Dane S, Borekci B, Kadanali S. Rĺgh-sided lateralisation of ovarian cancer and right bias asymmetry for involved pelvic lymph nodes by ovarian cancer cells. Laterality 2OO8;24: 1-1 0. 10. Bast RC Jr, Xu FJ, Yu YH, Barnhill S, Zhang Z, Mills GB. CA 128 The past and the future. lnt J Biol Markers I 998; 13: 179-87 . 11' Hogdall EV, Christensen L, KjaerSK, BlaakaerJ, Jarle Christensen l, GaýherS, etal. Protein expression levels of carcinoembryonic antigen (CEA) in Danish ovarian cancer patients: from the Danish "MALOVA" ovarian cancer study. pathology 2008; 40 487-92. 12' Zanetta G' Chiari S, Rota S, Bratina G, Maneo A, Torri V, et aĺ. Conservative surgery for stage l ovarian carcinoma in women of childbearing age. Br J obstet Gynaecoi 1ö97; 104:1030-5. 13. Trimbos JB, vergote l, Bolis G, Vermorken JB, Mangioni c, Madronal c, et al. lmpact of adjuvant chemotherapy and surgical staging in early stage ovarian cancer. EoRTc adjuvant chemotherapy in ovarian neoplasm trial. J Nafl cancer lnst 2003; gs: 10s-12. 14. Young RC, walton LA, Ellenberg ss, Homesley HD, willbanks GD, Decker DG, et al. Adjuvant therapy in stage I and ll epithelial ovarian cancer. Results of two prospective randomized trials. N Engl J Med 1990;322: 1021*7. Bell J, Brady M, Lage J, Look KY, Spirtos N, Walker J, et al. A Randomized phase lll trial of three versus six cycles of carboplatin and paclitaxel as adjuvant treätment in 15 47 16. 17 '18 19. 20. 21. earlv staqe ovarian epithelial carcinoma: A Gynecologic oncology Group Study. Pro- ceeáings*oĺ 34th Annual Meeting of the Society of Gynecologic oncologiscts 2003; Abstract 'ĺ : 70. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ. Survival effect of maxi- mal cýoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta analysis. J Clin Oncol 2002:20: 1248-59. Benedetti-Panici P, Maggioni A, Hacker NF, Landoni F, Ackermann S, Campagnutta E' et al. Systematic aortic and pelvic lymphadenectomy versus resection of bulky nodes only in optimally debulked advanced ovarian cancer. J Natl Cancer lnst 2005; 97: 560-6. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, Kobierska A, colombo N, Favalli G, et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian canóer. Gynecological cancer cooperative group oj the_ European oiganization for research and treatment of cancer. N Engl J Med 1995; 332'. 629-34. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, et al. lntraperitoneal cisplatin ánd paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354:3443. Noma J, Yoshida N. lntraperitoneal chemotherapy for ovarian cancer. Gan To Kagaku Ryoto 2008; 35: 885-90. Cho CH, Wust P, Hildebrandt B, lssels RD, Sehouli J, Kerner T, Deja M' Budach V, Gel- lermann J. Regional hyperthermia of the abdomen in conjunction with chemotherapy for peritoneal caróinomatôsis: Evaluation of two annular_phased_aľay applicators. lnt J Hyperthermia 2008; 3: í_10. Aebi S. Castiglione M. Epithelial ovarian carcinoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, ireatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii14-6' Niwa K, Onogi K, Wu Y, Mori H, Harrigan RC, Tamaya T. Clinical implication of med- roxyprogesteřone acetate against advanced ovarian carcinoma: a pilot study' Eur J Gynaecol Oncol 2008; 29: 252-5. Dowdy SC, Constaninou CL, Hartman LC, Keeney GL, Suman VJ' Hillman DW, et al' Long ierm follow-up of women with ovarian cancer after positive second-look laparotomy. Gynecol Oncol 2003; 91 : 563-98. Tay EH, Grant PT, Gebski V, Hacker NF. Secondary cýoreductive surgery for recurrent epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 2002; 100; 1359-62' parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, duBois A, Delaloye JF, Kristensen GB, et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherápy in women with relapsed ovarian cancer: the lcoN4/AGo-oVAR-2.2 trial. Lancet 2005; 361 : 2099-1 06. PÍisterer J, Ledermann JA' Management of platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Semin Oncol 2006;33: 12-6. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 48 NADOMESTNO HORMONSKO ZDRAVLJENJE Eda Vrtačnik-Bokal UVOD Menopavza je fiziološki pojav' ki v demografsko vedno starejši populaciji pridobiva veliko pozornost. Z izrazom menopavza označujemo prenehanje menstruacije' ki traja nepretrgoma eno leto in nastopi v povprečju pri 51. letu staľosti, z izrazom klimakterij ali perimenopavzno obdobje pa obdobje pribliŽevanja menopavzi' Ta v povprečju nastopi med 45. in 47' letom sta- rosti in tĘa v povprečju 4leta,lahko pa tudi do 10 let. Zizrazom zgodnja menopavza označujemo menopavzo pred 45. letom starosti, z izrazom prezgodnja menopavza pa menopavzo pred 40. letom starosti (1). Menopavzno obdobje zamejujejo fiziološke spremembe in staranje na eni strani, na drugi strani pa se v druŽbi ne spremenijo pričakovanja glede sto- rilnosti in delovne uspešnosti teh Žensk. Ker gre za veliko populacijo v ob- čutljivem in prelomnem obdobju, je interes farmacevtske industrije pričako- van. Prav in razumljivo je, da je raziskav veliko, slabo pa, da si njihova znanstvena dognanja zelo nasprotujejo To povzroča negotovost tako pri Ženskah kot pri zdravnikih; odločitev zazdravljenje in s tem tudi odgovornost za stranske učinke in zaplete sta tako izključno pacientkino in zdravnikovo breme. PATOFIZIOLOGIJA Število primordialnih foliklov je določeno ob rojstvu in se nato v Življenjskih obdobjih manjša. Novorojenka jih ima priblĺŽno 2 milijona, dekle v puberteti 300.000-400'000, Ženska nad 40. letom starosti nekaj tisoč, v pomenopavz_ nem obdobju pa le nekaj ali nobenega. Vsak mesec se za zoreĄe sprostijo številni folikli, samo eden pa je dominanten _ z ovulacijo in sposobnostjo oploditve. V rodnem obdobju ima v povprečju Ženska 300-400 ciklusov. Zmanjšano delovanje jajčnikov se najprej pokaŽe z zmanjšano sposob_ nostjo oploditve in ohranjeno ovarijsko funkcijo, nato pa s spremenjenimi menstruacijskimi cikli, s skrajševanjem folikularne faze in z nezadostním delovanjem lutealne faze. Zaradi vedno manjšega števila foliklov, ki v svojih granuloznih celicah sintetizirajo estrogen, pade raven estrogena, zviša pa se raven FsH. V zadnjem času je velika pozornost usmerjena v ocenjevanje ovarijske rezerye. Za primerne napovedne dejavnike so se izkazale serum- ske meritve FSH in AMH ter ultrazvočno štetje antralnih foliklov v bazalnih pogojih. Zvišane serumske koncentracije FSH, zniŽane serumske 49 koncentracije AMH in manj kot 5 antralnih foliklov kaŽĄo na zmanjšano ovarijsko rezervo. Poleg tega, da se zniŽa koncentracija estrogenov zaradi izgube foliklov, pri- manjkuje tudi progesterona, zaradi česar nastane proliferacija in hiperplazija endometrija. Prav tako se zmanjša sinteza adrenalnih in ovarijskih andro- genov (testosterona in androstendiona). Raven SHBG se zniŽa zaradi zniŽarya ravni ovarijskega estradiola' Glavni pomenopavzni estrogen je estron, ki se sintetizira v perifernem maščevju in v pomenopavznem jajčni- ku z aromatizacyo adrenalnega androstendiona. V menopavznem obdobju se veča tudi insulinska rezistenca, kar se pokaŽe s centralno razporeditvijo maščobe (1' 2). MENOPAVZNI SIMPTOMI IN ZDRAVLJENJE Menopavzne simptome razdelimo v trenutne in pozne. Med trenutne sodijo: navali vročine (70 o/o), nočna potenja (70 o/o), nespečnost, nervoznost in ob- čutljivost, izguba spomina in spremembe razpoloŽenja. Med pozne simptome pa štejemo disparevnijo, izgubo libida, uretralni sindrom in atrofične spre- membe v noŽnici. Kako izraziti in pogosti so specifični simptomi, je nekoliko odvisno od pripadnosti druŽbeni in/ali etnični skupini, načelno pa gre za enoten, splošni fenomen. Menopavzni simptomi večini Žensk slabšajo Življenje. Daly in sod' (3) so ugotavljali, kakšna je kakovost Življenja Žensk V menopavzi. Vrednost 0 so namenili smńi, vrednost 1 pa popolnemu zdravju. ocena Žensk z minimalno izraŽenimi menpavznimi simptomi je bila 0,63, z zelo izraŽenimi simptomi pa 0,3' Ti podatki nazorno kaŽejo na resnost menopavznih simptomov in posledično na potrebo in smiselnost zdravljenja. Vročinski valovi lahko trajajo nekaj sekund do nekaj minut, največkrat 3-5 minut, lahko pa tudi ure. Pojavljajo se zaradi zvečanega pretoka krvi skozi koŽo in zvišane temperature koŽe' Zenske se pritoŽujejo' da teŽko zagotav- |jajo primerno telesno temperaturo' Navajajo obdobja, ko jim je prevroče, in obdobja, ko jih zebe. Gre za moteno delovanje termoregulacijskega centra v hipotalamusu. Navali vročine sami izzvenijo v 24 letih, izjemoma pa vztrĄĄo do 70. ali celo B0. leta starosti. Za zdravljenje vazomotoričnih simptomov pľiporočamo estrogene peroralno ali transdermalno. Zenskam z ohranjeno maternico moramo dodajati progesteron ali gestagene vsaj 10 dni v vsakem mesecu, da preprečimo endometrijsko hiperplazijo ali raka materničnega telesa' Pregledne analize kaŽejo, da se po estrogenskem zdravljenju vazomotorični simptomi zmanjšajo za 75 o/o. Trenutno velja pri- poročilo, da se uporabljajo najmanjši odmerki estrogenov, ki še blaŽijo vazo- motorične simptome. Majhni odmerki doseŽejo maksimalni učinek v B_12 50 tednih, pri tradicionalnih pa v 4 tednih. Majhni odmerki so povezani z manj- šo občutljivostjo dojk in manjšim številom nepravilnih krvavitev. Prav tako je zmanjšana groŽnja hiperplazije endometrija, vendar je kljub temu treba dodajati gestagene za prevencijo raka materničnega telesa. V zadnjem času priporočamo maternični vloŽek z dodanimim levonorgestrolom za zaščito endometrija, ker ima manjši sistemski vpliv kot peroralni gestageni. Nespečnost se kaŽe na različnih ravneh. Najprej Ženske teŽko zaspijo, nato pa se pogosto in zgodaj zbu1ď1o. Nespečnost se pojavlja v povezavi z vazo- motoričnimi simptomi in palpitacijami. Nespečnost je mogoče zmanjšati z zmerno, redno fĺzično vadbo in z jemanjem estrogenov. Žalost, motnje razpoIoženja, depresivna razpoloženja, stabša mlseIna zbranost so v pogosti povezavi z ostalimi menopavznimi simptomi, pred- Vsem z vročinskimi valovi in nespečnostjo. Estrogensko zdravljenje je učinkovito pri blagih in zmernih znakih depresije v perimenopavznem in zgodnjem pomenopavznem obdobju. Vulvovaginalni simptomi so med najpogostejšimi v pomenopavznem ob- dobju. V nasprotju z vazomotoričnimi simptomi in motnjami razpoloŽeĄa, ki spontano izzvenijo, se lełi stopnjujejo s kroničnim pomanjkanjem estro- genov, ki vplivajo na urogenitalni epitelij. Pomanjkanje estrogena se kaŽe s suhostjo noŽnĺce, s pečenjem in z bolečinami pri spolnih odnosih. V noŽnici je tudi manj glikogena, kar posledično manjša delovanje laktobacilov in viša pH. Vse to pa omogoča kolonizacijo s streptokoki, stafĺlokoki in ešerihijo - nastajajo urogenitalna vnetja. Za zdravljenje dodajamo estrogene, preteŽno v vaginalni ob|iki. Vulvovaginalni simptomi se včasih pojavijo tudi pri sistemski uporabi majhnih odmerkov estrogena. Tudi v tem primeru estrogene dodajamo vaginalno. Tudi bolečine v sklepih in okoľelost so pogoste V pomenopavznem ob- dobju. Stanje se izboljša z rednimi vajami za večanje gibčnost in z razlez- nimi vajami. Priporočajo tudi jogo. Bolečine v sklepih blaŽi in odpravlja estrogensko zdravljenje in zdravljenje z glukozamini, ki uspešno odpravljajo simptome pri artritisu. Libido se V pomenopavznem obdobju zmanjša tudi zaradi manjše sinteze estrogena, ne pa androgenih hormonov. Seveda ima pomemben vpliv na seksualno Življenje tudi okolje, v katerem Ženska Živi. Pomembni so tako medsebojni odnosi v druŽini kot širše v druŽbenem okolju. Estrogensko zdravljenje se je izkazalo kot učinkovito pri spodbujanju seksualne aktivnosti. Vag inal no od merjan i estrogen preprečuje u rogen ital ne atrofične spremembe in odpravlja suhost noŽnice' Vloga androgenov, zlasti majhnih odmerkov testosterona, je za večanje spolne Želje pomembna predvsem pri kirurški 51 menopavzi. Pri naravni menopavzi pa je učinke zdravljenja z androgeni treba še raziskati (4). NADOMESTNO HORMONSKO ZDRAVLJENJE Z ESTROGENI IN GESTAGENI Nadomestno hormonsko zdravljenje poteka na več načinov: peroralno, trans- dermalno, v oblikivsadkov, vaginalnih obročev in nosnih razpršilcev. Peroralno zdravljenje se odlikuje z dobrim prenašanjem in nizko ceno. Poznamo dve obliki zdravljenja. Pri sekvenčnem oz. zaporednem načinu poteka zdravljenje z estrogenom prvih 14 dni 2B-dnevnega cikla, v drugi polovici pa dodajamo progesteron ali gestagene. Tak način zdravljenja je primeren za Ženske v perimenopavznem obdobju. Kontinuirano, kombinirano zdravljenje z estrogenom in progesteronom skupaj pa je primerno za Ženske nekaj let po zadnji menstruaciji, ki ne Želijo vaginalnih krvavitev. Odmerek hormonov lahko individualno prilagajamo, predvsem pri ločenem dajanju estrogenov in progesteronov. Peroralno zdravilo se pre- snavlja v jetrih, zato se zveča tveganje za nastanek Žolčnih kamnov in za zvišanje ravnitrigliceridov v krvi (a). obIiži so zelo primerni za Ženske, kjer peroralno dani estrogeni povzročajo slabost. Primerni so tudi za tiste z zvišanimi ravnmi trigliceridov v krvĺ, Žolč- nimi kamni ali slabo absorpcijo in za kadilke. Nekateri tudi dokazujejo, da vplivajo na strjevanje krvi in na gostoto dojk pri mamografiji. Topični prepa- rati vsebujejo bodisi samo estrogen bodisi kombinacijo estradiola z noretiste- ronom ali medroksiprogesteronom (5, 6). Vaginalni preparati, ki vsebujejo vaginalno estrogensko kremo, so primerni za kratkotrajno uporabo pri atrofičnem vaginitisu. DolgotĘnejša uporaba spodbudi endometrij, zato je potrebno dodajanje progesterona peroralno enkrat na četrtletje (4). STRANSKI UCINKI IN ZAPLETI KOMBINIRANEGA HORMONSKEGA ZDRAVLJENJA Z ESTROGENI IN GESTAGENI Vaginalne krvavitve so najpogostejši stranski učinki pri Ženskah z ohra- njeno maternico. Preprečimo jih z uvedbo kontinuiranega zdravljenja pri Ženskah, ki so 2leti do 3 v menopavzi. Dodatek gestagenov povzroča napihnjenost, zastajanje tekočin in bolečine v dojkah. To teŽavo lahko premostimo z materničnim vloŽkom z dodanim levonorgestrelom (1). 52 Pri Ženskah na hormonskem zdravljenju, ki V anamnezi nimajo venske tromboze, je tveganje zanjo minimalno zvečano; pojavi se pri pribliŽno 2 Ženskah na 'ĺ0.000 obravnavanih let. Pobuda za zdravje Žensk (The Women's Health lniciative _ WHl) (7) je naj_ prej ugotovila, da je pri Ženskah, ki se zdravijo z nadomeščanjem hormo- nov, več kaľdiovaskularnih zapletov, zlasti v prvih dveh letih jemanja. Tej ugotovitvi so drugi ugovarjali, ker da so raziskavo napravili pri starejših Ženskah, ki jih Že v osnovi bolj ogroŽajo kardiovaskularne bolezni' WHl je zato opravila dodatne raziskave na perimenopavznih Ženskah in ugotovila, da jemanje estrogenov in gestagenov pri teh Ženskah ne veča nevarnosti kardiovaskukarne bolezni. V nadaljevanju so celo preverjali, ali hormonsko zdravljenja morda tudi preprečuje kardiovaskularne bolezni, vendar doslej zaključka še ni. WHl je opozorila, da hormonsko zdravljenje zveča tveganje možganske kapi, posebej pri Ženskah z drugimi nevarnostnimi dejavniki tveganja, kot so kajenje, debelost, sladkorna bolezen in zvišan krvni tlak; pomembno manj pa kap ogroŽa Ženske, ki so redno telesno dejavne (4)' Rak materničnega telesa je v povezavi z neoponiranim delovanjem estro- gena in je v časovni odvisnosti od trajanja zdravljenja. To tveganje zmanj- šamo z dodajanjem gestagenov, v sekvenčni ali kontinuirani obliki. Tudi majhni estrogenski odmerki so povezani z zvećanim tveganjem. V novejšem času za oponiranje estrogenskemu delovanju endometrija lahko uporabłjamo tudi maternični vloŽek z dodanim levonorgestrelom (4). WHl, Analiza enega milijona Žensk (Million Women study) in številne druge raziskave poročajo, da je pri Ženskah na estrogenskem zdravljenju manj raka dojke, kombinirano zdravljenje z gestageni pa groŽnjo raka dojke veča (7-1 1). Gestageni in progesteron vplivajo na preobrazbo estrogensko pripravljenega endometrija. Je pa razlika v vplivu na tkivo dojke in na endometrij. Verjetno različni gestageni različno večajo ogroŽenost zrakom dojke, najmanj pa po vsej verjetnosti mikronizirani progesteron. Nekatere raziskave so ugotovile, da je tveganje večje pľi kontinuiranem zdravljenju, nekatere pa to zavračajo. Ker je v večini primerov zdravljenje namenjeno odpravljanju menopavznih teŽav, ki običajno ne trajajo več kot 5 let, S-letno hormonsko zdravljenje po vsej verjetnosti ne veča ogroŽenosti z rakom dojke, tako da tak način zdravljenja lahko sprejmemo za relativno varnega. Hormonskega zdravljenja ne priporočamo Ženskam, ki imajo raka dojke v bliŽnjem sorodstvu. Hormonsko zdravljenje veča tudi število mastopatij. Ze po kratkotrajnem hormonskem zdravljenju se tkivo dojk mamografsko zgosti, kar slabša občutljivost in specifičnost te preiskave. Posledica je večja psihološka in kirurška zbolevnost, saj se zveča število mamografsko 53 vodenih ali odprtih biopsij. Tovrstnih slabih posledic je manj pri estrogen- skem zdravljenju z majhnimi odmerki in pri transdermalnem načinu zdravljenja (4, 1 2,1 3). PRlPoRočENl NACINl HoRMoNSKEGA ZDRAVLJENJA z ESTROGENOM IN GESTAGENI Za perimenopavzne Ženske je primerno peroralno ali transdermalno ciklično dodajanje estrogenov s cik|ičnim dodajanjem gestagenov. Pri perimenopavznih Ženskah, nekadilkah, ki potrebujejo kontracepcijo, od- merjamo peroralno hormonsko kontracepcijo z majhnimi odmerki do meno- pavze, nato nadaljujemo s hormonskim nadomestnim zdravljenjem. Ženskam, ki so 2 leti do 3 v pomenopavzi, priporočamo kontinuirano estro- gensko-gestagensko peroralno ali transdermalno zdravljenje. Ženskam, pri katerih menopavzni simptomi ne izzvenijo kljub ustreznemu peroral nem u hormonskem u zd ravljenj u, zamenjamo zd ravljenje s tra nsder- malno obliko in dodajamo progesteron. Ženskam z odstranjeno maternico kontinuirano dajemo estrogene peroral- no ali transdermalno (1). DRUG! NAčINl ZDRAVLJENJA Znano je, da te|esna dejavnost manjša ogroŽenost s kardiovaskularnimi boleznimi, prav tako pa manjša zbolevnost za rakom dojke. V raziskavi kohorte je bila zbolevnost za rakom dojke pri tistih Ženskah, ki so bile aktivne 1,25_2,5 ure na teden, za 18 o/o manjša kot pri neaktivnih (14). Dol gotrajno jemanje selektivn i h mod u latorjev estrogenski h receptorjev preprečuje osteoporozo, manjša ogroŽenost zrakom dojke in materničnega telesa, ni pa učinkovito pri odstranjevanju vazomotoričnih simptomov. Tve- ganje za globoko vensko trombozo je enako kot pri konvencionalnem hormonskem zdravljenju (4). Tibolon, sintetični steroid, se po peroralni aplĺkaciji pretvarja v 3 aktivne presnovke: estrogenski deluje na kosti, vagino in klimakterične simptome, medtem ko progesteronske in androgenske lastnosti preprečujejo stĺmula- cijo endometrija. Klasificiran je kot selektivnni tkivni regulator z estrogensko aktivnostjo. Učinkovito odpravlja klimakterične simptome in je v tem primer- ljiv z estrogenskim in kombiniranim estrogensko-progesteronskim zdravlje- njem. Prav tako zdravi vaginalno atrofljo in odpravlja urogenĺtalne simptome. Veča kostno gostoto in deluje preventivno proti osteoporozi' Manj kot kon- 54 Vencionalno estrogensko-progesteronsko zdravljenje pa veča občutljivost dojk in mastalgijo (15). Pričakovane raziskave bodo usmerjene V: . ugotavljanje optimalne kombinacĺje estrogenov in gestagenov, . ugotavljanje klinično relevantnih razlik v delovanju različnih gestagenov na tkivo dojk in endometrija, . ugotavljanje vloge hormonov na receptorje v moŽganih, o analizo učinkovitosti androgenega zdravljenja, o razvoj selektivnih modulatorjev estrogenskih receptorjev, ki bi bili učin- koviti pri odstranjevanju vazomotoričnih simptomov, ne da bi vplivali na endometrij in tkivo dojk. ZAKLJUCKI 1. Ocenjeno tveganje raka dojke pri kombiniranem hormonskem zdravlje- nju je 'ĺ,3, kar je enako nekaterim drugim tveganjem (odlaganje prve nosečnosti v trideseta leta, čezmerna telesna teŽa, zgodĄa menarha in pozna menopavza). ocenitev tveganja je relativno teŽavna, ker ocene temeljijo na kohortnih in opazovalnih raziskavah ob anketnem zbiranju podatkov, ki so večkrat povezane s številnimi napakami. 2. Estrogen dobro odpravlja menopavzne simptome in ne veča ogroŽenosti z rakom dojke. 3. Nevarnosti kombiniranega hormonskega zdravljenja se hitro manjšajo po prenehanju zdravljenja. 4' Peroralno estrogensko-progesteronsko zdravljenje veča gostoto tkiva dojk pri mamografiji, kar manjša občutljivost in specifičnost te diagno- stične preiskave. Ultrazvočna preiskava je uporabna dodatna preiskava. 5. Transdermalna aplikacija estrogenov ima manjši vpliv na gostoto tkiva dojk. 6. Večina Žensk uporablja hormonsko zdravljenje za zmanjševanje vazo- motoričnih simptomov. Ker za to ni potrebno dolgotrajno zdravljenje, so tudi stranski učinki in tveganja kombiniranega hormonskega zdravljenja majhni. Za zaključek navajam strnjeno misel velikega strokovnjaka za menopavzo Rogeria Loba: >Ustrezna uporaba hormonov precej zmanjša skrb glede zvečanega tveganja za bolezni srca in oŹilja ter raka na dojki. Ustrezna raba hormonov pa pomeni zdravljenje mlajših zdravih Žensk, ki imajo menopavzne simptome, in tudi uporabo majhnih odmerkov hormonov in prehod na izključno estrogensko terapijo, kadar je to mogoče< (16)' 55 LITERATURA 1. McVeigh E, Homburg R, Guillebaud J. Reproductive medicine and family planning. Oxford University Press, 2008: 103-23. 2. Gnoth C, Schuring AN, Friol K, Tigges J, Mallmann P, Godehardt E. Relevance of anti- Mullerian hormone measurement in a routine IVF program. Hum Reprod 2008; 6: 135M5. 3. Daly E, Gray A, Barlow D et al. Measuring the impact of menopausal symptoms on quality of life. BMJ 'ĺ993; 307: 836_40. 4. Blake J. Menopause: evidence-based practice. Best Pract & Res Clin Obstet Gynaecol 2006:20:799-839. 5. Post MS, van der Mooren MJ, van Baal WM, Blankenstein MA, Merkus HMWM, Kroeks MVAM, et al. Effects of low-dose oral and transdermal estrogen replacement therapy on hemostatic factors in healthy postmenopausal women: a randomized placebo-controlled study. Am J Obnstet Gynecol 2003; 1 89 (5): 1221-7 . 6. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau & Estrogen and thromboembolism risk study group. Differential association of oral and transdermal estrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003: 362:. 428-32. 7. The Women's Health lniciative Study Group. Design of the Women's Health lniciative clinical trial and observational study. Control Clin Trials 1998; 19: 61-109. 8. One million Women Study Collaborators. Patterns of use of hormone replacement therapy in one million women in Britain, '1996-2000. BJOG 2002;12'. 1319-30. 9. Porch JV, Lee lM, Cook NR, Rexrode KM, Buring JE. Estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk: the Women's Health Study (United States). Cancer Causes Control 2002; 13 (9):847-54. 10' Lacey JV, Mink PJ, Lubin JH, Sheľman ME, Troisi R, Hartge P, et al. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer. JAMA 2002; 288:33441. 1'1. Greiser CM, Greiser E, Doren M. Menopausal hormone therapy and risk of breast cancer: A meta-analysis of epidemiological studies and randomized controlled trials. Hum Reprod Update 2005; 11: 56í-73' 12. FournierA, Berrino F, Riboli E, Avenel V, Clavel-Chapelon F. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. lnt J Cancer 2o05; 114 (3): 448-54. 13. De Lignieres B, de Vathaire F, Fournier S, Urbinelli R, Allaert F, Le MG, et al. Combined hormone replacement therapy and risk of breast cancer in a French cohort study of 3'ĺ75 women. Climacteric 2002: 5:33240. 14. Haveman-Nies A, de Groot LC and van Staveren WA. Dietary quality, lifestyle factors and healthy ageing in Europe: The SENECA study. Age Ageing 2003; 32:427-34. 15. Kenemans P, Speroff L. Tibolone: Clinical recommendatĺons and practical guidelines. A report of the lnternational tibolone consensus group. Maturitas 2005; 51:21-28. '16. Lobo RA. Appropriate use of hormones should alleviate concerns of cardiovascular and breast cancer risk. Maturitas 2005; 5'ĺ : 9B-109. 56 POSLEDICE ZDRAVLJENJA RAKA RODIL Z OBSEVANJEM Albert Peter Fras UVOD Radioterapija raka rodil je utečen in uspešen način zdravljenja. Je lahko samostojno ali pa se kombinira z drugimi načini, s kirurškim posegom ali sistemskim zdravljenjem. Radioterapija je pri rakih rodil lahko kurativna (radikalna) ali paliativna. lndicirana je pri raku materničnega Vratu, mater- ničnega telesa, pri raku zunanjega spolovila, manj pa pri raku jajčnika. Učinke radioterapije pri zdravljenju rakov raka rodil razpoznamo kot takoj- šnje, zgodnje ter pozne, odvisno od tega, kdaj se pojavijo. Gre za zaplete obsevalnega zdravljenja, zato moramo pri odločitvi za zdravljenje z obse- vanjem upoštevati: 1. različna normalna tkiva ter kritične odmerke sevanj za organe v mali medenici, 2. različnost terapevtskih postopkov in njihovih kombinacij, 3. moŽnost hujših zapletov, pri čemer ti prekrijejo manj hude, 4. razvĄ zapletov med samim obsevanjem, njihovo spreminjanje med obsevanjem ter izginevanje po končanem obsevanju. Takojšnje in zgodnje posledice obsevalnega zdravljenja so vedno akutne, pozne posledice so akutne ali kronične. Z razvĄem radioterapije in uvajanjem vedno večjih odmerkov sevanja z namenom zazdravitve rakavega procesa so obsevalne okvare razvrstili v stopnje (gradus): G0: Zapletov ni, lahko so le akutni reverzibilni simptomi aliznakĺ, ki ne vpli- vajo na potek načrtovanega zdravljenja. G1: Blagi zapleti so tisti, ki povzročijo manjizraztÍo okvaro, vendar lahko Že funkcijske motnje. G2.. Zmerno izraŻeni zapleti so tisti očitni simptomi in znaki, ki (s svojim pojavom) motijo funkcijo občasno alitrajno' G3: Hudizapleti: a) so akutni ali kronični simptomi ali znaki, ki Že sami zase ogroŽajo Življenje alipa so nastali zaradi izpeljanega zdravljenja; b) katera kolitrajna in huda okvara tkiva in/ali organa. G4: očitna smrt kot posledica primarnega zdravljenja, zaradi zapletov zdrav- |jenja ali pa kot zaplet pri zdravljenju vseh spremljajočih zapletov ('ĺ)' Posledice zdravljenja ginekoloških rakov z radioterapijo so lahko izraŽene na koŽi, prebaviiih, sečilih ter spolnih organih. Zapleti na Žilah, perifernih 57 Živcih in krvotvornem tkivu so manj izraŽeni ali jih celo ne prepoznamo. Redki so tudizapleti na kosteh medeničnega obroča. AKUTNI ALI ZGODNJI ZAPLETI MED OBSEVANJEM RAKOV RODIL Akutne alizgodnje zaplete med obsevanji rakov materničnega vratu, mater- ničnega telesa ali zunanjega spolovila opaŽamo na prebavilih, rodilih in sečilih, predvsem pri kurativnih obsevanjih. Koža Med obsevanjem se na vstopnih poljih razvije radiodermatitis, to je vnetje koŽe zaradi obsevanja. KoŽne spremembe so različno izraŽene. Najbolj blage so v obliki rdečine; obsevanko koża na teh mestih le rahlo peče, ima občutek napete koŽe in ščemenja. KoŽne spremembe so običajno bolj raz- vite na hrbtu v spodnjem lumbalnem in sakralnem predelu. ob pravilni negi te spremembe ne napredujejo, ob neustrezni negi pa se lahko na tako spre- menjeni koŽi pojavijo mehurčki, ki se zlijejo, večji mehurček lahko poči. Na tem mestu je koŽa vlažna, se lušči. V nekaj tednih se te spremembe umirijo' Prebavila Kurativno obsevanje zĄame vso malo medenico, toĘ tudi del tankega in debelega črevesa. Ker pa je kombinacija teleterapije in brahiterapije, só za- pleti razmeroma redki; pojavljajo se v 10-15 %. Klasificiramo jih kot zaplete G0 in G1 (2). Gre zablaĄe motnje prebave, tudi diaĘe, ki pa bistveno ne ovi rajo nadaljevanja načrtovanega obseva nja. Hujši zapleti se lahko pojavijo le pri instrumentalnih posegih zaradi brahite- rapije, ki pa so razmeroma redki (perforacije voflih organov) (3). Rodila Akutni zapleti so redki in so bolj subjektivne narave. Zaradi vnetij noŽnične sluznice skoĘ nikoli ni treba prekiniti načrtovanega zdravljenja. Akutne spremembe na jajčnikih in sluznici maternične votline so asimptomatske. Najhujši so zapleti na zunanjem spo|ovilu. Med obsevanjem se poleg vnetja zunanjega spolovila lahko pojavi tudi tromboza kavernoznih teles, kar pa onemogoči načrtovano zdravljenje. Ta zaplet je redek, saj vedno ustrezno prilagajamo reŽim obsevanja. 58 Seěila Med akutnimi zapleti na sečilih najpogosteje opaŽamo vnetja sluznice me- hurja. Povzročajo lahko hude subjektivne teŽave, nevarnost nacepljene ter ascendentne okuŽbe. So prehodne narave in se s krajšimi prekinitvami obsevanja umirijo. Stenoze sečevodov zaradi edema med obsevanjem so redke in običajno ne zahtevajo derivacije urina (perkutano nefrostomo). Druga tkiva in organi Zaradi vse natančnejšega načrtovanja obsevanja rakov rodil so spremembe v periferni krvni sliki kot posledica obsevanja krvotvornega kostnega mozga v ploščatih kosteh male medenice vedno redkejše. Spremembe na Živcih in Žilah v obsevalnem področju potekajo asimptomatsko. Opisani so primeri radionekroze kolka ter zloma vratu stegnenice po obse- vanju ginekoloških rakov. Pogostejše so strukturne atrofije skeleta, ki pa običajno ne povzročajo manifestnih teŽav ali drugačnih teŽav kot splošna osteoporoza. POZNI IN KRONICNIZAPLETI PO OBSEVANJU RAKOV RODIL Pozni zapleti po obsevanju rakov rodil so akutni ali kronični. Vsi pozni za- pleti so praviloma kronični, le po daljšem času lahko pride do akutne mani- festacije teh zapletov. Vsi so posledica napredujočega procesa fibrozacije tkiv po obsevanju. Fibrozaclja ni enkraten, ampak napredujoč proces, ki ga ni mogoče zaustaviti' Predvsem v mali medenici sčasoma povzroči nepo- pravljive okvare na tkivih in organih, ki se lahko kasneje pokaŽejo kot akuten pqav z vsemi posledicami. Koźa Značilno za pozni kronični radiodermatitis je atrofična, stanjšana koŽa s teleangiektatičnimi spremembami, ki so najbolj izraŽene v središču obse- valnega polja. Z leti pa te spremembe lahko napredujejo. Centralno se lahko pojavi raĄeda, ki se širi v globino z nekrozo podkoŽja in - izjemoma _ tudi z nekrozo kosti v globini' Pogostejše so spremembe na koŽi na hrbtu nad spodnjim delom lumbalne hrbtenice ter sakrumom kot na koŽitrebuha. Nastala raĄeda se celi izredno počasi, včasih so potrebni kirurški posegi z odstranitvijo nekrotičnih tkiv. Celjenje lahko tĘa več kot leto dni. Vznik sekundarnega raka je redek (4). 59 Prebavila Fibrozni procesi na tankem ĺn debelem črevesu so velikokrat vzrok za te- Žave s prebavo. Fibrozacija tankega črevesa zzadebelitvijo črevesne stene in atrofijo sluznice povzroča obsevankam poleg bolečine zaradi oteŽene peristaltike tudĺ stalno izgubo krvi zaradi petehialnih krvavitev iz atrofične sluznice ter poslabšano absorpcijo. Popolna zapora črevesa (paralitični ileus) je redek zaplet, nekoliko pogostejši so zapleti, ko se med črevesnimi vijugami razvtlejo zarastline, ki prav tako lahko prekinejo prebavo. Hujši so zapleti na debelem črevesu. Več let po končanem obsevanju se lahko pojavijo krvavitve iz danke kot posledica atrofije sluznice in rigidnosti zaradl fibroze stene. Najhujšĺ zaplet pa je nastanek rektovaginalne fistule kot posledica nekroze sluznice in črevesne stene zaradi okvare Žilnega sistema (sklerozacija Žil). Rodila Med najpogostejše zaplete zdravljenja rakov rodil z obsevanjem sodi zlep- ljenje ali celo zraščenje noŽnice. Pri prvih kontrolnih pregledih po zaključeni radioterapijije sicer moŽno noŽnico razlepiti, kar pa je za obsevanko boleče, poseg pa spremlja tudi krvavitev. V drugem ali tretjem letu se lahko noŽnica tudi zraste, kar pa je vzrok za dodatne zaplete. Ker ni omogočen noĺmalen iztokiz maternice, se začne nabiratitekočina v materničnĺvotlini, maternica se veča in lahko povzroči bolečine v medenici (serometra). Če se nacepi še okuŽba, se razvije gnojno vnetje maternice (piometra), ki pacientke tudi smńno ogroŻa (sepsa). Enake teŽave lahko povzroči tudi zapora kanala materničnega vratu po obsevanju, če je rak materničnega vratu prerasel ves kanal ali če je rak materničnega telesa vraščal v kanal. Zarasla noŽnica tudi ovira pregled bolnice med sledenjem njenega stanja po končanem zdravljenju, ker onemogoči odkritje morebitne ponovitve bolezni. To je neugodno predvsem po zdravljenju raka materničnega telesa, ko ni mogoče pravočasno opaziti opozorilnega ali zgodnjega znaka pono- vitve bolezni, to je krvavitve. Tudi po obsevanju rakov zunanjega spolovila se pojavljajo podobni zapleti. Poleg atrofije zunanjega spolovila se razvije tudi stenoza vhoda v noŽnico, kar povzroča funkcijske motnje, mnogim pacientkam pa tudi onemogoča normalno spolno Življenje' Tudi zlepljenje noŽnice z vsemi posledicami je lahko posledica obsevanja raka zunanjega spolovila, velikokrat pa je ta zaplet skrit zaradi zoŽeĄa vhoda v noŽnico. To pa lahko prikrije zgodnje ali 60 opozorilne znake pri pojavu drugega raka, bodisi raka noŽnice ali raka materničnega telesa. Sečila Pozne posledice na sečilih opaŽamo na sečnici, mehurju in na sečevodih Fibroza sečnice je lahko vzrok za inkontinenco urina. Stenoza sečnice nastane redko. Fibroza mehurja in atrofija sluznice sta vzroka za pogoste mikcije in krva- vitve iz mehurja. Pri fibrozi mehurja je kapaciteta mehurja lahko zmanjšana na 50 ml, kar pomeni pogoste mikcije, ki lahko naredijo Življenje nevzdrŽno: pri normalni ledvĺčni funkciji mora pacientka urinirati vsaj 20-30-krat dnevno' Atrofija sluznice je vzrok za hematurijo, saj sluznica poči in zakwavi że pri normalnih telesnih obremenitvah. Pri takih pacientkah so pogoste tudi okuŽbe, kar še slabša odziv sluznice mehurja in se teŽave stopnjujejo. Zaradi fibrozacije Žil v steni mehurja se slabša prekrvitev, pojavi se lahko lokalizirana nekroza sluznice in stene mehurja, razviie se lahko veziko- vaginalna fistula z vsemi posledicami - stalno, nenadzorovano iztekanje urina, vnetje zunanjega spolovila, nacepljene okuŽbe' Stenoza sečevodov je posledica razvijajoče se fibroze mehkih tkiv v mali medenici ob velikih Žilah in sečevodih. Stenoza sečevodov nastaja počasi, asimptomatsko, dokler se ne razvije hidronefroza in odpove ledvična funk- cija. Zato je zelo pomembno, kako pogosto pacientke vabimo na kontrolne preglede po zaključenem zdravljenju (5). Ostala tkiva v mali medenici V ginekološkionkologijise uporablja termin Íibroza male medenice. Pomeni napredujoče brazgotinjenje, ki lahko prizadene Vse organe in tkiva v mali medenici. Stopnja fibroze ni enaka pri vseh obsevankah, vendar ni znano, zakĄ je tako. Končna stopnja razvĄa fibroze je tako imenovana >>zmrzla mala medenica<< (frozen pelvis), ko s pregledom ni več mogoče razlikovati posameznih tkiv in organov. Na velikih Žilah v mali medenici ne opaŽamo sprememb, ki bi povzročale simptome, prav tako ne na Živcih. Posledica fibrozacije bezgavk v mali medenici je lahko limfedem spodnjih okončin, ki pri nekaterih bolnicah prehaja v elefantiazo. Ta zaplet je redek (4). 6't SEKU N DARN I MALIGNOMI KOT POSLEDICA ZDRAVLJ ENJA GlNEKoLoŠrcľl nłrov z oBsEVANJEM V obseŽni raziskavi na onkološkem inštitutu Ljubljana, kije spremljala pojav drugih primarnih rakov pri pacientkah, obsevanih zaradi raka materničnega vratu v obdobju'1950-1990, in je zajela 1'1.867 obsevank, so potrdili domnevo, da se v daljšem obdobju značĺlno zveča verjetnost drugega primarnega raka (6). Drugi kja takega niso ugotovili (7). ZAPLETI Po PALIATIVNEM oBSEVANJU GlNEKoLoŠKH RAKoV S paliativnim (blaŽilnim) obsevanjem poskušamo bolnicam z napredovalimi raki rodil zmanjšati teŽave, ki jih povzroča tumor ter izboljšati Življenje. Pri paliativnem obsevanju uporabljamo manjše odmerke sevanja, tudi čas obsevanja je krajši, z manjšim številom odmerkov (frakcij). V zadnjih letih se je začelo uvajati tudi tako imenovano paliativno-radikalno obsevanje' V bistvu bolnico z napredovalim rakom in splošnim slabĺm sta- njem paliativno obsevamo. V nekaj tednih pa se pri dobrem zmanjševanju tumorja splošno stanje popravi. običajno manj krvavijo ali krvavitve skoraj povsem prenehajo. V takih primerih lahko nadaljujemo obsevanje do pred- pisanega polnega odmerka za tumor. Zapleti na organih ĺn organskih sistemih so enaki kot po kurativnem obsevanju. Po paliativnem obsevanju raka materničnega vratu in materničnega telesa - obsevamo jih s štirimi do petimi odmerki - se krvavitve, ki so posledica razpada tumorja, umirijo ali v celoti prenehajo. obsevanke hujših teŽav nimajo. Zapleti takih obsevanj so redki; najpogosteje se pojavijo na prebavilih in mehurju. Ob ustrezni simptomatski terapiji se zapleti povsem umirijo. ZAKLJUCEK Radioterapija sama in v kombinaciji z drugimi načini zdravljenja ginekološ- kih rakov je uspešna metoda zdravljenja. Zaradi vedno natančnejšega, tudi tridimenzionalnega načrtovanja obsevanja ni pričakovati naraščanja števila zapletov po zaključenem zdravljenju, kljub temu da je radioterapija vse pogosteje kombinirana s kemoterapijo. So pa zapleti po obsevalnem zdravljenju v nekaterih primerih hudi in jih je moŽno reševati le s primerno kirurško paliacijo. Tako lahko izboljšamo Živ- |jenje, čeprav gre V nekaterih primerih za pohabljajoče posege ' Pri razvoju rektovaginalne fistule, vezikovaginalne fistule ali celo obeh fistulje operacija 62 z derivacijo blata (anus praeter, urostoma) mutilirajoč poseg, pa vendar precej izboljša Življenje. To pa je tudi namen paliativnega in simptomat- skega zdravljenja pri napredovalih ginekoloških rakih s slabo prognozo. LITERATURA 1. Chassagne D, Sismondi P, Horiot JC, Sinistrero G. Bey P. Zola P et al.-A glossary for repońin! complications of treatment in gynecological cancers' Radiother oncol 1993; 26 (3):'195-202. 2. Šobat H, Ćepulić E, Lojii P. Ženski spolni organi. ln: Šamija M, Krajina Z, Purišil A, editors. Radioterapija. Zagreb. Globus, 1996: 159. 3. Fras AP. Kirurški zapleti brahiterapije rodil. onkologija 2007:11 (1): 53_4. 4. Martimbeau PW, Kjorstadt KE, Kolstad P. Stage lB carcinoma of the cervix: Norvegian Radium Hospital,'ĺ968-1970: results of treatment and major complications. l. Lymphedema. Am J Obstet Gynecol '1978: '131 (a): 389-94' S. Fras AP. High rate of complications in patients with carcinoma of the cervix surgically treated after radical radiotherapy. Radiol Oncol 1995; 29 (3\: 218-22. 6. Volk N' Pojav drugih primarnih rakov pri bolnicah, obsevanih zaradi raka materničnega vratu v Slovenrli vbUOoO.lu 1950-1990. Magistrsko delo. Ljubljana: Medicinska fakulteta, 1 995. 7. Lee Jy, Perez CA, Ettinger N, Fineberg BB. The risk of second primaries subsequent to iľadiátion for cervix cancer. lnt J Radiat oncol Biol Phys 1982; 8 (2): 207_11 ' 63 URINSKA INKONTINENCA - POGOSTA MTKCIJSKA MoTNJA PR! oNKoLoŠKlH BoLNlcAH Adolf Lukanovič UVOD Nenadzorovano uhajanje urina ali urinska inkontinenca je pogosta in neprĺ- Letna nadloga, ki se pojavlja v vseh starostnih obdobjih in pri obeh spolih. Zenske se teh teŽav sramujejo, zato jih prikrivajo pred svojci, okolico in celo pred zdravstvenimi delavci. V ambulantah so namreč kar prepogosta pojasnila, da je nenadzorovano uhajanje urina nekaj povsem normalnega, kar pride s starostjo, da pomoč ni mogoča ĺn da je treba uhajanje urina kot takšno sprejeti in s tem dejstvom Živeti. Urinska inkontinenca s|abša bolni- čĺno Življenje. Ker gre za veliko neprijetnost z izgubo samozavesti, je ne samo telesni, pač pa tudi psihološki problem, ki ga spremlja neprijeten vonj ter občutek krivde. Bolnice se v druŽbi počutijo nelagodno, zato se druŽenju izogibajo in raje ostajajo doma. Nenadzorovano uhajanje urina pri spolnih odnosih pa ĺahko povzroči zavračanje partnerja in s tem njuno odtujevanje. lz epidemioloških razískav Vemo, da ima vsaka četńa spolno aktivna Ženska probleme z nenadzorovanim uhajanjem urina pri spolnih odnosih. Tako lahko sprva nepomembnaheŽava, kar je po mnenju številnih nenadzorovano uhajanje urina, pozneje privede do precejšnjih psiholoških obremenitev, ki lahko vodijo do socialne osamitve. Ta problem ne prizadene samo bolnico, temveč tudi njeno oŽjo in širšo okolico in je druŽbeni problem. V Slovenijije prevalenca urinske inkontinence 13,6 o/o in je nekoliko večja kot v drŽavah zahodne Evrope in ZDA. Skoraj polovica Žensk pri nas (49,6yo), kiso stare več kot 65 ĺet, je tako hudo inkontinentnih, da potrebuje zdravljenje (1)' Etiopatogenetsko gre za oslabelost vezivnotkivnih struktur medeničnega dna s poškodbo oŽivčenostĺ prizadetih organov male medenice' Med vzroki zanjo so tudi kirurški posegi na rodilih. Kirurška terapija raka na maternicije od nekdaj povezana s številnimi pooperacijskimi motnjami v delovanju uro- trakta. S spreminjanjem kirurškega pristopa so se spreminjali pooperacijski zapleti' Zgodnejše odkrivanje raka, večje zahteve po večji pooperacijski kakovosti Življenja in nove tehnične moŽnosti za registracĺjo patofizioĺoškĺh sprememb urotrakta, ter novi minimalno invazivni kirurški pristopi pa nam odpirajo nove dileme na tem področju. Na Ginekološki kliniki v Ljubljani je dolgoĺetna tradicija radikalne ginekološke kĺrurgije poznana kot ljubljanska ginekološka kirurška šola. V zgodnjih petdesetih letih pĘšnjega stoletja je prof F. Novak s svojim inovativnim kirurškim pristopom pri zdravljenju raka materničnega vratu ne samo zmanjšaĺ incidenco sečevodnih fistul, pač pa 64 hkrati zasnoval strokovni razvoj ginekološke kirurgije in doprineseł k mednarodni prepoznavnosti slovenske ginekologije (2). Z natančno kirurško tehniko se izognemo intraoperacijskim poškodbam urotrakta. Że v začetku prejšnjega stoletja so posvečali skrb urološkim zapletom po operaciji. Problem šestdesetih let prejšnjega stoletja so bile pooperacijske hidronefroze in fistule. Leta 1962 je Green z Meigsove klinike poročal, da dosega incidenca ureteralnih fistul B,5 o/o (3). Na 203 operiranih bolnicah po radikalni abdominalni histerektomiji Wert' heim-Meigs smo V letih 1980 do í9B4 imeli na Ginekološki klinikiv Ljubljani 32,5% začasnih in 9,B % trajnih hidronefroz. Slednje so bile pri bolnicah, ki so bile po operaciji tudi obsevane. lncidenca fistulje bila2,4 % (4). lncidenca naštetih uroloških zapletov v literaturi ne presega 18 %' če so bile bolnice samo radikalno operirane (5-7). S kombiniranim obsevalnim zdravljenjem se incidenca zveča do 30 % (B) Etiologija mikcijskih motenj po radikalni histerektomijije bila od nekdaj neznanka in zato cilj številnih raziskav, ki so si sledile zlasti od sedemdesetih let dalje. Zaradi številnih faktorjev, ki vpli- vajo na incidenco mikcijskih motenj po radikalni histerektomiji, incidenca v različnih raziskavah variira od 1B-100% (9). Najpogostejše mikcijske motnje pri onkoloških bolnicah so: zmanjšana in spremenjena senzibiliteta mehurja (bolnica nima občutka polnosti mehurja), boleča mikcija, pogostost (frekvenca), nokturija, urgenca, stresna in urgentna urinska inkontinenca, retencija in uroinfekcija. lzraŽenost teŽave je odvisna od obseŽnosti diskontinuitete Živčnega nitja' kar je v sorazmerju z radikalnostjo operacije. Vrednotenje zapletov je teŽavno, ker moramo pri primerjanju posameznih parametrov upoštevati : o različne indikacije za operacijski poseg, . kirurško tehniko posameznega avtorja, . morebitno dodatno radioterapijo (tele- ali brahioradioterapijo), . obseg radikalnosti posega, o izkušnje operaterja, . pooperacijsko nego, . menopavznistatusbolnice, o izbiro bolnic (le tiste, ki pred operacijo nimajo zaznavnih mikcijskih motenj in ki poprej niso bile operirane), o čas vrednotenja rezultatov (operacijska travma, lokalni hematom in pooperacijski edem vplivajo na urodinamske spremembe takoj po operaciji) (10, 1 1). 65 BOLNICE IN METODE Da bi opredelili vpliv radikalnosti histerektomije na pojavnost mikcijskih motenj po operaciji, smo v raziskavi analizirali 50 bolnic, operiranih na Ginekološki kliniki v Ljubljani v letih 19BB do 19B9. Vse bolnice so prostovoljno privolile v sodelovanje v raziskavi, ki je pridobila soglasje Komisije za medicinsko etiko. Šestindvajset bolnic z rakom materničnega vratu je bilo operiranih po načinu Wertheim-Melgs. V poprečju so bile stare 44 let; najmlajša je imela 28, najstarejša pa 68 let. Štiriindvajset bolnic z rakom materničnega telesa je bilo operiranih po načinu Wertheim-classica. Stare so bile v poprečju 57 let; najmlajša je imela 41, najstarejša pa 72 let. Poprečna starost boĺnic, operiranih po načinu Wertheim-classica, je sta- tistično značilno višja v primerjavi s prvo skupino. Vseh 26 bolnic, ki so bile operirane zaradi raka materničnega vratu, smo razvrstili po stadiju bolezni po definicijo FIGO:'88,5 % (23) bolnic je bilo s stadijem l, od tega 7,T yo (2) s stadijem la; B0,B % (21) s stadijem lb, in samo 11,5o/o (3) s stadijem lla. Pri 23 bolnicah (88,46 %) smo pri patohistološkem pregledu preparata ugo- tovili planocelularni rak materničnega vratu in pri 3 adenokarcinom mater_ ničnega vratu. Vseh 24 bolnic z rakom materničnega telesa je imelo stadij la. V prizadevanju, da bi bil vzorec bolnic v vsaki skupini čim bolj homogen, smo iz raziskave izključili vse bolnice, ki so bile Že poprej operirane zaradi urinske inkontinence oziroma so bile pred operacijo ali po njej obsevane. lzključili smo tudi tiste, ki so imele pred operacijo kakršne koli mikcijske motnje. Pri vsaki bolnici smo pred operacijo in 3 do 6 mesecev po operaciji vzelí natačno anamnezo po osvojenem protokolu, izvršili rutinsko kontrolo urina (albumen in sediment) ter pregledali urikulturo po Sanfordu, sledil je klinični pregled, cistoskopija in urodinamske meritev. Vsem bolnicam smo trajni urinski kateter CH 16 (Silicone Foley catheter, Sherwood Medical, Tullamore, lreland) vstavili neposredno pred operacijo. Bolnicam s klasično operacijo Wertheim smo trajni kateter odstranili sedmi dan po operaciji, bolnicam z Wertheim-Meigsovo pa 15. pooperacijski dan. Potem ko smo ukinili preventivno antibotično terapijo, so Vse bolnice do odstranitve trajne- ga katetra dobivale uroantiseptike za prevencijo uroinfekta. Če so bolnice imele kateter 'ĺ5 dni, smo ga po enem tednu zamenjali zaradi morebitnega nastanka inkrustacij. lsti dan, ko smo odstranili trajni kateter, smo vsem bolnicam izmerili rezidualni urin. Če je bilo rezidualnega urina več kot 1O0 ml ali če bolnica ni mogla spontano urinirati, smo ponovno vstavili trajni kateter za tri dni. Urinokulture po Sanfordu pred operacijo so bĺle pri vseh bolnicah sterilne. Prva kontrolna urinokultura je bila narejena sedmi dan po operaciji; glede na izvid in antibiogram je bolnica nato prejemala ustrezni antibiotik. Vse bolnice smo drenirali z vaginalnim drenom T (CH 18, Porges, Cedex, Fran- cija), ki smo ga priključili na Redy-vac (Bard Reliavac 400, Vygon, Velika 66 Britan'tja). Pooperacijsko so vse bolnice dobile antibiotik gentamicin (Gara- mycin, Krka) 3-krat B0 mg i.m. in klindamicin (Dalacin C, Upjohn) 3-krat 300 mg v infuziji tri oziroma pet dni zapored. Redno smo merili bilanco krvĺ, tekočin, elektrolitov ter korigirali morebitne odklone. Bolnice so vstajale najkasneje drugi pooperacijski dan, takoj nato smo bĺle deleŽne ustrezne fizioterapije. Pri vseh 50 bolnicah smo za urodinamske meritve pred operacijo in po njej uporabili 6-kanalni avtomatski merilnik z grafičnim registratorjem in mehanič- no črpalko z infuzijskim sistemom (2100 Uro Sysŕem Dantec Electronic, Danska). Tlake smo snemali s katetrom Millarz dvema senzorjema (cathe- ter type transducer Type 21 K, Dantec Electronic, Danska). Vse bolnice so pred začetkom meritve izpraznile sečni mehur. Meritev smo opravili v polleŽečem poloŽaju po poprejšnji dezinfekciji zunanjega uretral- nega ustja. Pri vsaki bolnici smo pred operacijo in po njej izmerili statični profil uretralnega tlaka (UPP) in opravili cistometrijo. lzmerili smo kapaciteto mehurja, kapaciteto pri prvem občutku na mokrenje (PoM)' kapaciteto pri močnem občutku na mokrenje (MoM)' >delto p< (razliko med maksimalnim in minimalnim intravezikalnim tlakom), obliko cistometrične krivulje, maksi- malni transvezikalni in maksimalni intrauretralni tlak ob kašlju ter razliko med njima (PTR). Metodologija snemanja, definicije in merske enote, ki smo jih uporabljali pridelu, ustrezajo standardu ICS (12). Rezultate urodinamskih meritev smo analizirali v računalniškem centru Uni- Verze V Ljubljani s statističnim paketom SPss-X sSystem' Za analizo stati- stično značilnih sprememb posameznih vrednosti urodinamske meritve pred operacijo in po njej smo uporabili Studentov Tłest, za korelacijsko analizo pa Pearsonov korelacijski koeficient. REZULTATI Statični profil uretralnihj tlakov in kapaciteta pri PoM po operaciji Werźheim- c/asslba sta statistično značilno spremenjena' Statični profil uretralnega tlaka po tej operacijije značilno manjši na ravni p < 0,05. Kapaciteta pri PoM se je po operaciji statistično značilno zvečala na ravni p < 0'05. Kapaciteta mehurja, kapaciteta pri POM, kapaciteta pri MOM in sprememba tlaka pri polnem in praznem mehurju ter maksimalni intravezikalni tlak ob kašlju so statično značilno spremenjeni - večji _ in to prve štiri spremenljivke na ravni p < 0,001 po operaciji Wertheim-Meigs. Tudi pri teh bolnicah opazimo določen padec v statičnem profilu uretralnih tlakov, ki pa ni stati- stično značilen. 67 Tabela 1. Testiranje značilnosti poprečnih razlik med vrednostmi urodinamskih parametrov pred radikalno abdominalno histerektomijo Wertheim-classlca ĺn po njej. Urodinamski parameter A B C UPP Kapaciteta Kapaciteta priPOM Kapaciteta pri MOM Delta p CMG prikašlju UPP pri kašlju -5,70 9,79 42,70 -15,20 5,29 3,75 - 2,20 -2,32 0,52 2,53 - 0,62 1,77 0,59 - 0,32 NS NS NS NS NS Legenda poprečna razlika = D t-vrednost značilnost razlike Tabela 2. Testiranje značilnosti poprečnih razlik med Vrednostmi urodinamskih parametrov pred radikalno abdominalno histerektomijo Weľtheim-Meigs in po njej Urodinamski parameter A B Ą= B= Q= C UPP Kapaciteta Kapaciteta prĺ PoM Kapaciteta pri MOM Delta p CMG prikašlju -0,88 166,92 86,92 129,61 12,23 4,80 -0,51 8,71 4,01 8,21 4,06 0,99 NS NS Legenda: 4 = poprečna razlika=D B = t-vrednost C = značilnost razlike Primerjava značilnosti razlik med poprečnimi spremembami posameznih urodinamskih parametrov pred operacuo in po njej za vsako skupino poka- Že,da so izračunane poprečne razlike posameznih urodinamskih parametrov pri bolnicah, operiranih po načinu Wertheim-Melgs, precej značilno Večje kot pri bolnicah, operiranih po načinu Weńheim-classica, in to na ravni p < 0,001' 6B Tabela 3' Testiranje značilnosti razlik med poprečnimi vrednostmi urodinamskih parametrov pri bolnicah pred Wertheim-classlca in Wertheim-Meigs. Urodinamski parameter B C A UPP Kapaciteta Kapaciteta pri POM Kapaciteta pri MOM Delta p CMG prikašlju UPP prikašlju 43,05 337,70 156,15 325,57 7,84 82,88 98,07 37,62 366,45 157,29 349,79 9,04 85,41 98,66 NS NS NS NS NS NS NS Legenda: A = operacija RAH Wertheim-Meigs B = operacija RAH Weftheim-classrca C = značilnost razlike Ugotovili smo, da ni statistično značilnih razlik med poprečnimi Vrednostmi posameznih urodinamskih parametrov pri bolnicah, predvidenih za operacijo We rth e i m - Melgĺs, i n tisti m i, predviden i m i za ope racij o We rth e i m-classica. Tabela 4' Testiranje značilnosti razlik med poprečnimi vrednostmi urodinamskih parametrov pri bolnicah po Weľtheim-classlca in Weľtheim-Meigs. Urodinamski parameter C B A UPP Kapaciteta Kapaciteta priPOM Kapaciteta pri MOM Delta p CMG prikašlju UPP pri kašlju 42,11 504,61 243,07 455,19 20,07 99,03 102,58 31,92 367,25 200,00 334,58 14,33 89,1 94,45 NS NS NS NS A = operacija Wertheim-Meigs B = operacija Weľtheim-classica C = značilnost razlike Legenda: 69 Primerjali smo urodinamske parametre, izmerjene pri bolnicah po operaciji za eno in drugo skupino bolnic. Ugotovili smo, da skupina 50 bolnic urodi- namsko ni več homogena in da so pri bolnicah, operiranih po Wertheim- Meigs, 3 spremenljivke statistično značilno spremenjene: UPP, kapaciteta mehurja, kapaciteta pri MoM. Razlike teh spremenljivk so statistično značilno večje' V patohistološkem laboratoriju smo izmerili velikost reseciranega lateralnega parametrija na ekstirpiranem organu po Wertheim-Meigs oziroma Wertheim- c/asslba in primerjali posamezne vrednosti za levo in desno stran. Tabela 5. Primerjava velikosti reseciranega lateralnega parametrija med obema skupinama bolnic. Parametrij in operacija Min. [cm] Max. [cm] X p Parametrij desno Weftheim-Meigs Weľtheim-classica Parametrij levo Weftheim-Meigs Weľtheim-classica 0,5 0,5 4,8 3,0 5,0 3,0 2,37 1,67 4,8 3,0 1,97 Značilnost: -p < 0'05 Za ugotavljanje odvisnosti med velikostjo reseciranega lateralnega parame- trija in spremenjeno vrednostjo posameznih urodinamskih parametrov smo uporabili Pearsonov korelacijski koeficient. lzračunali smo tabele korelacij posameznih urodinamskih parametrov in velikost lateralnega parametrija. Korelacijska analiza nam je pokazala, da ni statistično zančilnih odvisnosti med velĺkostjo reseciranega lateralnega parametrija in velikostjo vrednosti urodinamskih parametrov in da ni statistično značilnih odvisnosti med veli- kostjo reseciranega lateralnega parametrija in velikostjo spremembe vred- nosti urodĺnamskih parametrov po operaciji. RAZPRAVLJANJE Bolnice, ki so bile operirane zaradi raka materničnega telesa, so bile staĘše (poprečna starost je bila 57 let)' bolnice, ki so bile operirane zaradi raka materničnega vratu, pa so bile mlajše (poprečna starost 44 let). ,39 70 Mikcijske motnje in urodinamske spremembe po manj radikalni klasični operaciji Werthei m Pri 20 bolnicah po operacl1i Wertheim-classica nismo našli v času kontrolnih pregledov funkcionalnih mikcijskih motenj. Dve bolnici sta imeli znake akut- nega uroinfekta. Urinokulture po Sanfordu so bile priobeh bolnicah pozitivne. Cistoskopsko smo pri obeh našli spremembe v smislu akutnega cistitisa. Dve bolnici sta imeli znake pogostosti in nuje (frequency in urgency). Ena bolnica z obema znakoma je imela znake akutnega uroinfekta z disurijo in pozitivno urinokulturo. Druga bolnica je imela uľinske izvide negativne. Pri nobeni od teh bolnic nismo mogli ugotoviti nestabilnih kontrakcij detruzorja pri cistometriji, tako da je etiologija nuje in pogostosti pri eni bolnici ostala nejasna. Spremembe v urodinamskih parametrih po operaciji Wertheim-classica niso statistično hudo značilne. opazili smo statistično značilen padec v statičnem profilu uretralnih tlakov (p < 0,05) in zvečano kapaciteto pri PoM, ki je statistično značilno večja na ravni p < 0,05. Zanimivo je, da je statični profil uretralnih tlakov značilno manjši (p < 0'05)' pojavnost spremenjenega PTR (pression transmition ratio) pa je znatno manjša oziroma bolnice nimajo klinično izraŽene stresne urinske inkontinence, medtem ko smo pri bolnicah po Wertheim-Meigs izmerili samo statistično neznačilen padec profila uretral- nih tlakov ĺn visok odstotni deleŽ klinično in urodinamsko izraŽene stresne inkontinence (77 %). Zaradi obseŽnejše resekcije parametrija nastane dislokacija vratu mehurja, ki izgubi svojo anatomsko podporo. Pomemben je tudi travmatiziĘoči vpliv transuretralnega katetra, ki ga po radikalnejši operaciji odstranimo šele 15. dan. Problem si razlagamo s predominantno vlogo kompleksnega vpliva celjenja rane po kirurški travmi, hematomu in brazgotinjenju. Za nastanek stresne urinske inkontinence je vloga zniŽa- nega profila uretralnih tlakov sekundarnega pomena (13). Sočasen vpliv zniŽanega profila uretralnih tlakov in spremenjene topografske lege vratu mehurja so vzrok za nastanek stresne urinske inkontinence po radikalni histerektomiji tudi v študijah Helda, Gaudenza in Articusa (14). Tudi naši rezultati urodinamskih meritev pri bolnicah z operacijo Wertheim- c/assica so podobni rezultatom Farquharsona iz leta 1980 (15). Tudi mi nismo našli stresne urinske inkontinence po operaciji Wertheim-classica pri bolnicah, ki so bile pred operacijo kontinentne. V nasprotju z našo raziskavo so rezultati, kijih navaja Christ (16). V študijije primerjal dve skupini bolnic: eno po radikalnejši in drugo po manj radikalni histerektomiji. V prvem pri- meru je reseciral 25 do 60 mm lateralnega parametrija, v drugem primeru samo 25 mm. Ni našel signifikantne razlike v subjektivnih mikcijskih motnjah in objektivnih urodinamskih izvidih. Našel je zniŽan profil uretralnih tlakov pri obeh skupinah operirank. V drugi študiji' na skupini 53 bolnic, je našel znüan UPP le pri tistih bolnicah, ki so pooperacijsko imele transuretralni 71 kateter po Foleyu, pri bolnicah s suprapubično drenaŽo urina pa ni našel statistično pomembne spremembe v statičnem profilu uretralnih tlakov (17). Spremembe profila uretralnih tlakov Pomen meritev statičnega profila uretralnih tlakov za vrednotenje kliničnih problemov je še vedno nejasen. Ramy in sod. so našli statistično značilne padce uretralnih tlakov za 20 cm H2O pri 75 % bolnic po radikalni histerek- tomiji (7). Podobne rezultate navajajo Forney, Mona Westby, Scoti, Petri, Sesky, Diokno in Parkin (18_20,46-4 B). ZniŽanje UPP je posledica simpa- tične denervacije, zlasti izgube alfa-adrenergičnega vpliva na gladko mišičje uretre (17, 21), pomemben pa je tudi estrogenski vpliv na fiziologijo uretre. V naši raziskavi smo ugotovili statistično značilno zniŽanje UPP po operaciji pri obeh skupinah To lahko razlagamo tudi s poprečno starostjo bolnic' Te so bile v skupini radikalnejše operiranih v poprečju mlajše. Nasprotno Ralph in Tamussino zanikata pomen estrogena v normalnifunkciji uretre in nava- jata enako zniŽanje UPP po radikalni histerektomiji pri pomenopavznih kakor pri predmenopavznih bolnicah (22). Sasaki trdi, da je zniŽanje UPP po operacĺji večje pri obseŽnejši resekciji parametrija in poudarja pomen zadnjega parametrija, v katerem poteka simpatična inervacija (23-25). v naši raziskavi smo ugotovili zniŽaĄe statičnih profilov uretralnih tlakov v obeh skupinah bolnic, tudi pri bolnicah, kjer smo resecirali manj parametrija. Mikcijske motnje in uľodinamske spľemembe po bolj rad|kalni h isterektom iji Werth ei m- Mei gs-N ovak obseŽna resekcija dozolateralnega dela parametrija pri operaciji Wertheim- Meigs delno ali povsem poškoduje ganglion pelvium, v katerem se integri- rajo impulzi parasimpatičnega in simpatičnega nitja, ki uravnava mĺkcijo. Posledične funkcijske motnje v delovanju sečnega mehurja so zato zelo različne; nedvomno so odvisne od velikosti reseciranega parametrija' Mik- cijske motnje so zelo kompleksne zaradi izgube senzorične in motorične inervacije. Sečni mehur ne more registrirati raztegovanja, kar občutimo kot izgubo občutka polnjenja, motorična pareza pa prepreči, da nastane akt koordinirane mikcije. Bolnica ne more začeti urinirati, čeprav ĺma visok intravezikalni tlak in zni- Žan UPP. To potrjuje hipotezo, da je uspešna mikcija mogoča le ob hkratni kontrakciji detruzorja in relaksaciji sfinktrskega mehanizma (26). Funkcijske mikcijske motnje pri bolnicah po operaciji Wertheim-Melgĺs smo razdeliliv: . zmanjšan, ničen ali spremenjen občutek polnosti mehurja, 72 . retencijo urina, . stresno urinsko inkontinenco, . uroinfekt. Nekateri avtorji opisujejo nestabilne kontrakcije detruzorja po radikalni histe- rektomiji Wertheim (27). Mijih nismo našli. Enake rezultate navĄa Petri (20). Zmanjšan, niěen alispremenjen občutek polnosti mehuria Podatki o incidenci so zelo različni zaradi odvisnosti od radikalnosti histe- rektomije (28). Kunz navaja 25o/o (29), Kadar do 50% (30), Forney do 100%o (19). Frazer trdi, da pri 20o/o Žensk, operiranih z RAH Wertheim, ostane ta problem za vedno (31). V naši raziskavi smo ugotovili, da po operaciji Wertheim-MeĘs nima občutka polnosti mehurja ali pa le zmanjšanega 'ĺ3 bolnic (50 %). V spodnjem delu trebuha imajo pri polnem sečnem mehurju kvečjemu občutek napetosti in tiščanja zaradi prenapolnjenosti sečnega mehurja na peritonej sosednjih visceralnh organov oziroma občutijo supľapubično nejasno bolečino. Po manj radikalni operaciji Wertheim-classlca operiranke teh teŽav niso na- vajale. Forney je dobil drugačne rezultate. Pri obeh skupinah bolnic ni bilo občutka polnosti mehurja po operaciji (19). To razlaga s potekom aferentnih simpatičnih Živčnih niti v dorzokavdalnem delu lateralnega parametrija, tik ob uterusu, in sicer v njegovem kavdalnem delu (pars neruosa), ki vstopajo v mehur kot fasciculus vesrca/ls. Zato predlaga pri radikalni histerektomiji ohranitev čim več Živčnih niti v spodnjem delu lateralnega parametrija. Ce pri resekciji parametrija prekinemo simpatično nitje, prekinemo tako simpa- tično inhibicijo parasimpatičnega nitja. Nastane parasimpatična predomi- nanca in hipeńonični detruzor. Trinajst bolnic po operaciji Wertheim-Melgs je ob kontrolnem diagnostičnem postopku navajalo, da so izgubile občutek polnosti mehurja. oblika cisto- metrične krivulje se je po operaciji pri teh bolnicah v celoti spremenila. Pri '10 bolnicah smo našli naraščajoči tip cistometrične krivulje zaradi hiper- aktivnega detruzorja. Potek krivulje je bil pri teh 10 bolnicah do POM normalen, tudi sprememba intravezikalnega tlaka je bila do tod v mejah normale, to je od 5_15 cm H2o. od PoM dalje pa je cistometrična krivulja začela strmo naraščati, ker je intravezikalnitlak naraščaldo polne kapacitete, do vrednosti 45_80 cm H2o. Tako cistometrično krivuljo imenujemo nara- ščajoči tip cistometrične krivulje. To je najznačilnejša urodinamska spre- memba pri bolnici po radikalni histerektomiii Wertheim-Meigs. Ni je pa pri drugih mikcijskih motnjah. Zato jo obravnavamo kot specifično posledico radikalne histerektomije. Prvi jo je opisal Mitani leta '1957 (32). Z raziskavo na Ginekološki kliniki v Ljubljani smo potrdili, da je naraščajoči tip krivulje 73 CMG speciftčen za stanje po Wertheimovi operaciji (1). Gitsch opisuje, da 22,5 % bolnic po RAH Wertheim nima občutka polnosti mehurja, zaradi izgube senzibilnosti mehurja pa signifikantno poraste maksimalna kapaci- teta in kapaciteta pri PoM (33). Ralph in Tamussino poročata, da je do 63 % bolnic po RAH Wertheim brez občutka polnosti mehurja, s Credéje- vim pritiskom urinira 85 % bolnic, retencijo urina ĺma 68 % bolnic (22). Ker pri radikalni resekciji parametrija prekinemo poleg eferentnih viscerosenzi- bilnih parasimpatičnih vlaken tudi efeľentna vĺsceromotorična parasimpatična vlakna za detruzor, bolnica ne more izprazntti mehurja. Retencija urina ostaja še dolgo po operaciji. Pľekĺnjena predganglijska eferentna parasĺm- patična vlakna se regenerirĄo zelo redko ali nikoli. Farquharson trdi, da delno v 4 tednih (15). Forney zagotavlja, da se po radikalni histerektomiji Wertheim-Melgĺs spontana mikcija povrne po 2 mesecih, po operaciji Wert- heim-classica pa Že po 3 tednih, ker je pri slednji lezija predganglijskega parasimpatičnega nitja manjša. Zato je można hitĘša akomodacija Žĺvčevja in hitrejša adaptacija bolnice na zmanjšano prevodnost Živčne zaznave (19). Hipertoniěni detruzoľ Takoj po radikalni histerektomiji poraste intravezikalni tlak, zmanjša se ma- ksimalna kapaciteta, cistometrija pokaŽe hipertonični detruzor. Nekaj časa po operaciji pa se zveča kapacĺteta, pade intravezikalni tlak in močno pora- ste retencija urina zaradi raztegljivosti detruzorja. Cistometrija pokaŽe ato- nični tip detruzorja. Nastanek hipertoničnega detruzorja razlagata dve teoĺiji: Prva teorija: simpatična denervacija (19, 23, 29, 34). Do nedavnega so mislili, da poškodba simpatičnih Živcev pri Weńheimovi operaciji nima posebnega pomena za nastanek mikcijskih motenj. Danes vemo, da sim- patična denervacija igra odločilno vlogo v nastanku hipertoničnega detru- zorja po radikalni histerektomiji. Normalno je diastola mehurja ob nizkem intravezikalnem tlaku znatno odvisna od aktivacije receptorjev beta v steni mehurja. lzguba betaadrenergične stimulacije pomeni izgubo reĺaksacije detruzorja, kar ima za posledico prevlado parasimpatične aktivnosti. lzguba stimulacije alfa na vratu mehurjaimaza posledico padec UPP, kar pogojuje nastanek stresne urinske inkontinence. Tako lahko razloŽimo manjšo inci- denco pooperacijskega hipertoničnega detruzorja po manj radikalni operaciji, kjer je resekcija parametrija manjša (19' 35). Forney je našel hipeńonični detruzor pri vseh bolnicah po operaciji Wertheim-Melgĺs in samo v 33 % po operaciji Wertheim-classica (19). Kerr in Wilson sta leta 1986 dokazala pomen simpatične inervacije z uporabo simpatomimetikov beta Metaprote- nerol in Terbutalin. Opazila sta, da se je po radikalni histerektomiji volumen izuriniranega seča zvečal (36). 74 Druga teorija: zmanjšana ali izgubljena mišičnoelastična /asŕnosŕ detruzorja in perivezikalnega rahlega veziva zaradi pooperacijskih sprememb (edema stene mehurja, lokalne ishemije zaradi poškodbe Žilja, hematoma perivezi- kalnega tkiva, limfostaze zaradi motene limfne drenaŽe, brazgotinjenja in posledične fibroze ter neposredne kirurške travme in infekta) ima za posle- dico zmanjšano raztegljivost mehurja. Nastane hipertonični detruzor in zaradi izgube iztisne moči bolnica ne more začeti urinirati. V naši raziskavi 'ĺ5 bolnic (5B %) ni moglo začeti mikcije. Podoben rezultat so dobiĺi Ralph in Tamussino (22), Christ in sod. (16)' Kinderman in Westby s sod' (37). Ti avtorji menijo, da je hipertonični detruzor po radikalni histe- rektomiji prehoden pojav (pribliŽno 1 mesec) in je zato posledica poprej naštetih vzrokov, in ne denervacije. Klininični ĺn urodinamski izvidi se še po enem letu ne izboljšajo, tako da edema, hematoma in fibroze ne moremo kriviti za te spremembe po operaciji. Delno izboljšanje po daljšem času lahko nastane zaradi regeneracije Živč- nih niti in adaptacije organizma na novo stanje. Hipotoniěni (atonični) detruzor Nastane po radikalni histerektomiji pri 50-95 % operirank (38, 39), lahko takoj ali po hipertonični Íazi. MoŽno je, da gre za parasimpatično denerva- cijo, ali pa je vzrok v preraztegljivosti detruzorja' Zaradi napačne obravnave (nezadostna drenaŽa) po operaciji detruzor dekompenzira in nastane flak- cidni mehur' Klinično se kaŽe kot huda retencija urina in signifikantna bak- teriurija (40)' Zaradi parasimpatične denervacije poraste alfaadrenergična aktivnost na bazi mehurja. Pri 3 bolnicah smo registrirali atoničnitip cistometrične krivulje. Vse bolnice so imele kapaciteto, večjo od 600 ml. Ne PoM ne MoM nismo mogli zapi- sati, ker bolnice niso imele občutka polnega mehurja' Razlika v ĺntravezi- kalnem tlaku po polnjenju do 800 mlje bila komaj 5 cm HzO. Krivulja je bila povsem ravna, brez spazmov. Te bolnice so imele retencijo urina, večjo od 200 ml. Urinirale so lahko le s Credéjevim pritiskom suprapubično. Pomembno je, da bolnici natančno, na zanjo primeren način razloŽimo novo nastalo stanje vsled izgube občutka polnosti mehurja in izgube Želje za uriniranjem ter da mora prazniti mehur ))na uro(. Pri polovici bolnic po operaciji Weń- heim-Meigs smo izmerili retencijo urina, večjo od 't00 ml. Potreben je redno spremljanje bolničinega stanja, da se prepričamo, če se je vzpostavila normalna mikcija. Zato moramo ukrepati takoj po operaciji, da se izognemo poškodbi stene mehurja. Številni priporočajo dolgotrajno drenaŽo mehurja (najmanj 6-8 tednov), ki pomaga pri revaskularizaciji in regeneraciji aferentnega in eferentnega avtonomnega Živčevja. Seski in 75 Diokno jo zavraÖala, ker nastane travma stene mehurja. Predlagata, da čim prej po operaciji odstranimo kateter in bolnico naučimo, da urinira na 2 uri do 3, in merimo retencijo urina (41). Redno mikcijo na 2 uri do 3 lahko bol- nica začne, čim si lahko pomaga s trebušno muskulaturo in Credéjevim ročnim pritiskom suprapubično, stiskanjem in napenjanjem trebušne stene in pritiskanjem trebušne prepone. Številni priporočajo suprapubično dre- naŽo. ra omogoča, da pred odstranitvijo suprapubičnega katetra bolnico naučimo izprazĄevanja mehurja. Suprapubični kateter odstranimo, ko je retencija manjša od 100 ml (15' 'ĺ7). Retencijo tako lahko merimo brez ponavljajočih se kateterizacij. Wehnert krivi resekcijo paravezikalnega tkiva za nastanek kirurške travme ganglium pelvinum in denervacije. Rezultat je atonični detruzor, zvečana retencija in Cmax ter prelivna (overflow) inkon- tinenca z infekcijo (27)' Zato Lawrence priporoča drenaŽo mehurja vsaj 30 dni. Poperacijska retencija urina je odvisna od radikalnostioperacije (36). Stresna urinska inkontinenca Podatki o incidenci stresne urĺnske inkontinence po radikalni histerektomiji so zelo različni:od 10-75 % (9' 1B' 22,30,35). V naši raziskavi je 77 o/o bolnic po radĺkalnejši histerektomiji Wertheim-Meigs- Novak imelo stresno urinsko inkontinenco; vse so imele bolj ali manj obse- Žen infiltrat v mali medenici, ki ga je bilo mogoče opredeliti pri palpaciji. opazili smo značilno spremembo v prenosu intraabdominalnega tlaka ob kašlju na intravezikalni oziroma intrauretralni tlak (pression transmition ratio - PTR). Tak razkorak med intravezikalnim in intrauretralnim tlakom med kašljem v korist intravezikalnega tlaka je sprememba, značilna za stresno urinsko ĺnkontinenco. Urodinamske preiskave teh bolnic so odkrile to spre- membo pri 19 bolnicah (73 %). Anamnestično je 20 bolnic (77 o/o) navajalo, da jim občasno uhaja urin v stresnih situacijah. Stresna urinska inkontinenca po radikalni histerektomiji nastane verjetneje kot posledica kirurške travme, edema, lokalnega hematoma in brazgotinjenja, ki imajo za posledico zmary- šano mobilnost vratu mehurja in sečnice, kot pa neposredno zaradi dener- vacije (22). obseŽna resekcija tkiva ob vratu sečnega mehurja in sprednji vaginalni steni ter resekcija dela vagine s pripadajočim podpornim tkivom spremeni anatomsko in Živčnomišično osnovo mehanizma kontinence. Zaradi resekcije vaginalne manšete se spremeni statika podpore vratu in baze mehurja (19, 20). Kadar meni, da velikost resecirane vaginalne manšete ne vpliva na nastanek stresne urinske inkontinence po radikalni histerektomiji (30)' Zaradi poškodbe avtonomnega Żivćevja (simpatična denervacija pomeni izpad a|faadrenergične stimulacije kontrakcije gladkih mišic vratu mehurja, kar povzroči padec UPP) pri resekciji parametrija in preparaciji baze mehurja in zaradi razrašč'anja veziva ob vratu mehurja se 76 spremenita PTR v korist vezikalnega tlaka in posteriorni uretrovezikalni kot, ki se zravna. Oba dejavnika tako pogojujeta nastanek stresne urinske in- kontinence po radikalni histerektomiii (42). Kunz je našel stresno urinsko inkontinenco v 5-40 % pacientk po radikalni histerektomiji (29), Barnick pa ni našel sprememb v PTR po Wertheimovi (2B, 43)' Green je na skupini 623 bolnĺc po operaciji Weńheim ugotovil samo 5 % primerov stresne urinske inkontinence. Poudarja pomen lokalnih dejavnikov za nastanek stresne urinske inkontinence (3). Webb in Symonds leta 1979 med 554 bolnicami po operaciji Wertheim nista našla niti ene s stresno urinsko inkontinenco (44), Winkler pa meni, da se pogostost stres- ne urinske innkontinence po operaciji Wertheim po 4 letih zveča _ torej ni vzrok za stresno urinsko inkontinenco po operaciji Wertheim simpatična denervacija mehurja, ampak poškodba vezivnega tkiva ob vratu mehurja (37). Povsem meni Green, da stresna urinska inkontinenca 1 leto po RAH Wertheim skoĘ povsem izgine _ delno zaradi normalizacije detruzorjevega tonusa, delno pa zaradi nastanka in postopnega krčenja bĺazgotinastega vezivnega tkiva ob vratu sečnega mehurja in ob proksimalni uretri' Ta vzpo- stavi ponovno uretrovezikalno podporo na podoben načĺn kot pri zančnih (s/rng) operacijah (3, 49). Uľoinfekt Endotoksin, ki ga izloča Escherichia coli, vzbudi neinhibirane kontrakcije detruzorja (iritirani ali nestabilni mehur) ali pa deluje kot alfaadrenergični blokator. Tako zniŽa uretralne tlake in pripomore k nastanku stresne urinske inkontinence. lncidenca bakteriurije v pooperacijskem obdobju po operaciji Wertheim je od 3-90 o/o (14)' Pri naših bolnicah smo po operaciji imelĺ samo 34o/o pozitivnih-urinokultur. Povsem enak rezultat sta dobila Ralph in Ta- mussino (22). Ce upoštevamo, da so bile vse urinokulture pred operacijo negativne, potem je ta odstotni deleŽ še vedno velik. od 17 bolnic s pozitiv_ no urinokulturo po operaciji Wertheim jih je 15 imelo radikalnejšo operacijo' Vse 3 bolnice, pri katerih smo izmerili atonično cistometrično krivuljo, so imele po operaciji pozitivno urinokulturo. Nedvomna je retencija urina povezana z uroinfekcijo (9). Kirurška travma mehurja zmanjša njegovo naravno odpornost (34). Prekin- jenost senzibilnega avtonomnega nitja povzroči dolgotrajno izgubo občutka polnosti sečnega mehurja, zato nastane kronična preraztegnjenost, ki je bolnica ne zazna' Nastane hipotonični sečni mehur z zmanjšano prekrvitvijo stene. Zmanjša se iztisna moč in zato je praznjenje mehurja nepopolno. Staza urina ob zvečani telesni temperaturi pogojuje nastanek uroinfekta. Zaradi staze urina je potreben trajni kateter, ki imobilizira mehur in prepre- čuje zastoj urina. Travma stene sečnice zaradi katetra pogojuje nastanek 77 uretritisa z moŽnostjo ascenzusa uroinfekta. Nevarna je asimptomatska bakteriurija. Takšno vnetje poteka subjektivno asimptomatsko. Lahko preide v -kronĺčno in slabi sekretorno funkcijo ledvic. Zato morĄo bolnice po operaciji Wertheim redno nadzorovati urin (45). Kronični uroinfekt kot posledica urinske staze in hude retencije lahko po daljšem času povzroči sklerozacijo pooperacijskega edema mehuľja. V takem stanju ostane retencija permanentna, uroinfekt pa je nemogoče popolnoma ozdraviti. ZAKLJUCEK Pri bolnicah po manj radikalni histerektomili Wertheim-classica mikcijske motnje niso pogoste' Z raziskavo in statistično analizo smo ugotovili, da po tej operaciji ni statistično značilnih sprememb v urodinamskih parametrih, razen prĺstatičnem profilu uretralnih tlakov. Pri bolnicah po radikalnejši histe- rektomiji Wertheim-Meigs-Novak se je 5 parametrov urodinamske mertive statistično značilno spremenilo: kapaciteta mehurja, kapaciteta pri PoM, kapaciteta pri MOM, sprememba tlaka pri polnem in praznem mehurju, maksĺmalni intravezikalni tlak ob kašlju. Ko smo primerjali urodinamske meritve pred operacijo, smo ugotovili, da med njimi ni statistično značilnih razlik in da je skupina 50 bolnic glede funkcije mikcijskega aparata homogena. Primerjava značilnosti razlĺk med poprečnimi vrednostmi posameznih urodinamskih parametrov pred opera- cijo in po njĄza vsako skupino bolnic pokaŽe, da so izračunane poprečne razlike posameznih urodinamskih parametrov pri bolnicah po operaciji Wer- theim-Meigs-Novak zelo značilno večje kot pri bolnicah po operaciji Werŕ- heim-classica, in to pľi p < 0'001. Primerjava nadalje dokaŽe, da po operaciji skupina ni več homogena in da so pri bolnicah po operacijĺ Wertheim- Meigs-Novak vrednosti UPP, kapacitete in kapacitete pri MoM statistično značilno spremenjene (p < 0,01). Razlike teh sprememb so statistično zna_ čilno večje. Statističnomatematični izračun urodinamskih meritev smo pre_ verili z oceno reseciranega lateralnega parametrija. Analizaje pokazala, da je v primerjavi kontralateralnih stranĺ velikost reseciranega desnega parame- trija pri eni in drugi skupini operirank značilno večja od |evega in da je veli- kost reseciranega parametrija (levo in desno) statistično značilno večja (na ravni p < 0,05) pri bolnicah po operaciji Wertheim-Meigs-Novak. S korelacij- sko analizo pa nismo mogli dokazati statistično značilne odvisnosti med veli_ kostjo reseciranega parametrija in urodinamsko meritvijo oziroma velikostjo spremembe posameznih vrednosti urodinamskih parametrov po operaciji. S primerjavo dveh skupin operirank, pri katerih je imela ena radikalnejšo, druga pa manj radikalno abdominalno histerektomijo, smo potrdĺli klinična 7B opażanja, da je incidenca mikcijskih motenj večja po radikalnejši operaciji We rth ei m- M e i g s-N ovak. Večina Živčnega nitja za upravljanje mikcije poteka po spodnjem delu poste- rolateralnega segmenta stranskega parametrija. Zato ie pomembno, da pri operaciji odprepariramo in od okolnega tkiva ločimo Živčno nitje hipoga- stričnega Živca. Terminalne Živčne niti za sečni mehur in uretro potekajo vzdolŻ lateralne stene rektuma in doseŽejo sečni mehur nizko, v predelu vratu mehurja in kranialnega dela vagine (50, 51). Pri radikalnejši operaciji reseciramo poleg stranskega parametrija sprednji parametrij in zgornji del vagine ter tako prekinemo tudi terminalno Živčno nitje, ki je tu neločljivo prepleteno z vezivnim tkivom. Nevrogene motnje mikcije (motorične in sen- zorične), ki nastanejo, so posledica prekinitve simpatičnih in parasimpatičnih Živčnih vlaken. Ne smemo še pozabiti, da obstajajo individualne variacije poteka Živčnih niti, zato je izraŽenost funkcijskih mikcijskih motenj po radi- kalni histerektomiji privsaki bolnici individualno pogojena (52). Na temelju naših rezultatov, ki potrjujejo klinične izkušnje, lahko zaključimo, da se pooperacijskim motnjam mikcije lahko izognemo, če pri operaciji sle- dimo načelom kirurške tehnike ohranjanja Živčevja (nerve sparing) in ohra- nimo spodnji del (pars nevrosa) posterolateralnega segmenta stranskega parametrija, ker v njem poteka največ avtonomnega Živčnega nit1a za upravljanje mikcije. LITERATURA 1. Kralj B, Lukanovič A. Micturition disturbances and urodynamic changes after radical hysterectomy. ln: Practical aspects of urogynceology. Budapest, Akademial Kiado, 1986,45-52. 2' Novak F. Preprečevanje sečevodnih fistul pri Wertheimovi operaciji. Doktorska diserta- cija. Medicinska fakulteta, Ljubljana 1965, 16-8. 3. Green TH. Urethral suspension for prevention of urethral complications following radical Wertheim hysterectomy. Obst Gynecol 1966; 28: 1-9. 4. Lukanovič A, Rakar S. Urološke komplikacije posle radikalne histerektomije' Jugosl Ginek Perinatol 1989; 29: 201 -2. 5' Ańman LE, Hoskins WJ, Bibro MC, Heller PB, Weiser EB, Barnhill DR, et al. Radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy for stage lb carcinoma of the cervix: 21 yeaÍs experience. Gynecol Oncol 1987; 28 (1): B-13. 6. Hatch KD, Groesbeck P, shingleton HM, orr JW, Austin M. Ureteral structures and fistulae following radical hysterectomy. Gynecol Oncol 1984; 19:17-23' 7. RemyJC, Fruchter RG, Choc DK, Rotman M, Boyce JG. Complications of combined radical hysterectomy and pelvic radiation. Gynecol Oncol 1986; 24'.317-26' 8. Kjorstad E. Treatment complications in patients with early stage cervical caner. Bail- lere's Clin Obstet Gynecol 1988; 2: 963-70. 9. Carenza L, Villani C. Parametrial involvement and therapeutic programming in stage lb cervical cancer. Bailliere's Clin Obstet Gynecol 1988; 2: 889-902. 79 10. Cagnazzo G, Pahgliarulo A. Disturbi minzionali tardivi a modificazioni urodinamiche del tratto urinario alto posĹWertheim. ln: Uroginecologia. Rome, Edizioni lnternationaĺi 1985:29-37. 11. Langer R, Neuman M' Ron_eĺ R, Golan A, Bukovsky l, Caspi E. The effect of total abdominal hysterectomy on bladder function in asymptomatic women. Obstet Gynecol '1989;74: 205-7. 12. 'ĺ3. 14. '15. 16. 17. íB. 19. 20. 21 . 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. Abrams P, Blaivas JG, Stanton SL, Andersen JT. The standardization of terminology of lower urinary tract function. Brit J Obstet Gynecol 1990; 6: 1-16. Vervest H, Venrooij G, Barents J, Haspels A, Debrujne F. Non radical hysterectomy and the function of the lower uÍinary tract. Acta obstet Gynecol Scand 19B9; 68 221_35 Blaivas GJ. Pathophysiology of lower urinary tract dysfunction. Clin Obstet Gyn 19Bb; 12:295-300. Farquharson DlM, Shingleton HM, Soong SJ, Sanford SP, Levy DS, Hatch KD. The adverse effects of cervical cancer treatment on bladder function' Gynecol oncoĺ 19B7; 27 (1):15-23. Christ F, Debus-Thiede G, Wagner U. Changes in urethral closure pressure after radical hysterectomy for cervical cancer. Arch Gynecol 1985; 237: 93-9. Parkin DE. Lower urinary tract complications of the treatment of cervical carcinoma. lnt Urogyn J 1990; 'ĺ : 'l67. Fischer W, Al Sakka K. Studies of micturiting before and after radical hysterectomy. lnt Urogyn J 1989; 1:38. Forney JP. The effect of radical hysterectomy on bladder physiology. Am J Obstet Gynecol 1980;138:375-82. Petri E. Bladder dysfunctĺon after radĺcal pelvic surgery. Gynecologic urology and urody- namics. Second edition. Baltimore: Williams & Wilkins, 1985: 545-55. Franciullacci F' Politi P, Sandri S, Maľino V, Zanollo A. The neurogenic b|adder after radical hysterectomy: Neurophysiological aspects. lnt Urogyn J 19Bg; I: 37. Ralph G, Tamussimo K. Surgĺcal treatment of stress urinary incontinence after radical hysterectomy. lnt Urogynecol J 1992; 3: 26-9. Sasaki H, Yoshida T, Nada K, Yachiku S, Minami K, Kaneko S. Urethral pressure pro- fiĺes following radical hysterectomy' obstet Gynecol 19B2; 59: 1'ĺ0. Kato T, Murakami G, Yabuki Y. Does the cardinal ligament of the uterus contain a nerve that should be preserved in radical hysterectomy? Anat Sci lnt2002;77:161-8. Lin HH' Yu HJ, Sheu BC' Huang SC. lmportance of urodynamic study beŕore radical hysterectomy foľ cervical cancer. Gynecologic oncology 2001; 81 270_2' lto E, Kudo R, Saito T, Koizumĺ M, Noda M. A new technique for radical hysterectomy with emphasis on preservation of bladder function' J Gynecol Surg 2000; 16: 'ĺ 33-40. Wehnert J, Sage S. Die transurethrale Elektrostimulation zur Therapie postoperativer Blasenentleerungsstörungen nach erweĺterter Hysterektomie. Zentralbl Gyn 'ĺ9B7; 109: 1104-10. Barnick CG, Tapp A, Mason M, Cardoso L. Lower urinary tract dysfunction following Weńheim hysterectomy. lnt Urogyn J '1989; 1: 36. Kunz J. urological complications in gynecological surgery and radiotherapy. Basel: Karger, 1984:116-33. Kadar H, Nelson JH. Treatment of urinary incontinence after radical hysterectomy. Obstet Gynecol 1984; 64: 400-5. Frohneberg D, Petri E. Postoperative und postpańale Harnabflussstorungen. ln: Petri E, editor. Gynaekologische Urologie' Georg Thieme Verlag: Stuttgań, New York, 19B3: 1 13. 80 A2. Mitani y, et al Postoperative disorders of the bladder, renal, pelvis and ureter following Okabayashi's radical hysterectomy. J Japan Obstet Gynecol Soc 1957; 4:58-75- 33. Gitsch E, Wolf G' Zur Stimulationsmöglichkeit der Ureteren durch Hexoprenalin nach ab- dominaler Radikaloperation des Zervixkazionoms. Zent Bl Gynaekol 1988; 1 10: 1 030-3. 34. O'Laughlin K. Changes in bladder function in the woman undergoing radical hysterectomy for cervical cancer. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 1986; 15: 380-5. 35. scotti RJ, Bergman A, Bhatia N, ostergard DR. urodynamic changes in urethrovesical function after radical hysterectomy. Obst Gynecol 1986; 68: 111-20. 36. Lawrence CB et al. Long term effect on bladder function following radical hysterectomy with and without postoperativne radiation. Gynecol Oncol 1987; 26: 160-8. westby M, Asmussen M. Anatomical and functional changes in the lower urinary tract after ŕadical hysterectomy with lymph node dissection as studied by dynamic urethrocystogÍaphy and simultaneous urethrocystometry. Gyn oncol 1985; 21:261_76. Maneschi M, Rubino sM. Problemi uretero-vescicali post Meigs. ln: uroginecologia Roma, edizione lnternationali, 't985: 23-5. parys BT, Woolfenden KA, Parsons KF. Bladder dysfunction after simple hysterectomy: Urodynamic and neurological evaluation. Eur Urol 1990; 17: 129-33. Zanolla R, Ordei G, Torelli T, Marino G. Bladder and urethral dysfunction after radical abdominal hysterectomy: Rehabilitative treatment. lnt Urogyn J 1989; 1: 36. Falsi P, et al. Radical pelvic surgery damages inevitably health organs and tissues. lnt Urogyn J 1989; 'l : 38. Yabuki Y, Asamoto A, Hoshiba T, Nishimoto H, Nishikawa Y, Nakajima T. Radical hysterectomy: An anatomic evaluation of parametrial dissection. Gynecol oncol 2000; 77 (1): 155-63. crane-Elders ABF, Kauber FM, Janssens J. Urologic complications of wertheim-Meigs hysterectomy. lnt Urogyn J 1989; 1:34. schussler B. Die postoperative Blasenentlerungsstorung in der Gynekologie: Patho- physiologie und Behandlungsmoglichkeiten. Geb Frauenheilk 19BB; 48: 551-8. Hermsdorf J et al. Senkung der urologischen Komplikationen durch zentralisieńe ZerViX- karzinomtherapie. Zent Bl Gynaekol 1988; 1 10: 90-4' Byrom J, Redman C. Urinary function following radical hysterectomy (based on various types, Piver classification). CME J Gynecol Oncol 2002; 7: 51-6 Kato T, Murakami G, Yabuki Y. A new perspective on nerve-sparing radical hysterectomy: Nerve topography and over-preservation of the cardinal ligament. Jap J Clin Oncol 2003; 33 (11):589-91. lnderman G, Debus-Thiede G. Postoperative urologĺcal complications after radical surgery for cervical cancer. Ballieľe's Clin obstet Gynecol 1988;2:933-41. Whiteside JL, Walters MD. Urinary incontinence: An overview and its relations to female genital tract tumors. CME J Gynecol Oncol 2002; 7: 91-9. Landoni F, Maneo A, Cormio G, Perego P, Milani R, Caruso O et al' Class ll versus class lll radical hysterectomy in stage lB-llA cervical cancer: A prospective randomized study. Gynecol Oncology 2001; B0 (1):3-12. Raspagliesi F, Ditto A, Hanozet F, Martinelli F, Solima E, Zanaboni F, et al. Nerve sparing radical hysterectomy in cervical cancer: Evolution of concepts. Gynecol Oncol 2007; 107 (Suppl 1 ): 119-21. Trimbos JB, Maas CP, Deruiter MC, Peters AA, Kenter GG. A nerve-sparing radical hysterectomy: Guidelines and feasibility in western patients. lnt J Gynecol cancer 2001;11 (s): 180-6. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 5'ĺ. 52. B1 DlAGNosTlKA lN ZDRAVLJENJE RAKA Žeľsxeoł ZUNANJEGA sPoLoVlLA llĺ ľoŽľlce Sonja Bebar RAK ZU NANJ EGA SPOLOVILA Uvod Rak zunanjega spolovila je redek, obsega le 4 % vseh ginekoloških rakov in le 1 % vseh novo nastalih rakov pri Ženskah . ZadĄa desetletja narašča število neinvazivnih oblik bolezni, to so vuĺvarne intraepitelijske neoplazije (VlN) 1 ,2 in 3, pri Ženskah mlajših od 50 let. Povprečna starost bolnic z invazivno obliko boleznĺje 65_70 let. Večina rakov zunanjega spolovila (80-90 %) je planocelularnega tipa. Red- kejši so maligni melanom, rak Barto|inove Žleze, bazalnocelični rak in mehko- tkivni sarkom (1). Raka zunanjega spolovila je pri nas malo, a se število novo odkritih primerov veča. Po podatkih Registra raka za Slovenijo je leta 2OoO za to boleznijo zbolelo 25 Žensk, leta 2004 pa Že 56 Žensk. Etiologija boleznije slabo raziskana. Rutinskega testa za odkrivanje zgodnjih sprememb na zunanjem spolovilu ni. Kot moŽne etĺološke dejavnike so ra- ziskovali razne infektivne agense, npr. povzročitelje granulomatoznih vnetij, virus herpes simpleks (Hsv) in humani papilomskivirus (Hpv). Resne razis- kave so pokazale, da je povezava med okuŽbami s HPV in nastankom raka zunanjega spolovila tesna: 80-90 % VIN vsebuje DNA HpV, pri invazivnih lezijah pa lahko okuŽbo s HPV dokaŽemo le v 30-50 o/o. Ta razlika v vseb- nosti DNA HPV in epidemiološki, histopatološki ter molekularni podatki so več raziskovalcev navedli na misel, da ima ploščatocelični rak zunanjega spolovila deliti dve etiologiji. Pri bolnicah, mlajših od 50 let, nastane invazivni ploščatoceĺični rak kot posledica okuŽbe s HPV, ki povzroči VlN; njihovi tu- morji so pogosto multifokalni, so histološko slabo diferencirani in neporoŽe_ nevajoči' Dejavniki tveganja za okuŽbo s HPV in posledični nastanek bolezni so enaki kot pri bolnicah z invazivnim rakom na materničnem vratu: zgodnji začetek spolnih stikov, pogosta menjava spolnih partnerjev, popĘšnje spolno prenosljive bolezni in kajenje. Za bolnice nad 50. letom starosti pa je značilno, da so imele poprej pogosta vnetja zunanjega spolovila, tichen sc/erosus, okuŽbo s HPV pa le redko. Pri njih so tumorjĺ običajno unifokalni, dobro diferencirani in poroŽenevajočĺ (2). 82 Kliničniznaki bolezni Najpogostejši simptom boleznije dolgo srbenje v predelu zunanjega spolo- vila. Redkejše teŽave so krvavitev, izcedek, motnje uriniranja in bolečine. običajno najdemo v predelu zunanjega spolovila tumor. To je lahko levko- plakična sprememba, ulkus ali bradavičasta sprememba. Prvi znak bolezni so lahko tudi trde, zvečane bezgavke v ingvinalnem predelu, spremembe na zunanjem spolovilu pa najdemo kasneje pri gine- kološkem pregledu. Večina planocelularnih karcinomov je unifokalnih in zrastejo na velikih labijih. PribliŽno 5 % primerov je multifokalnih, primarna mesta rasti so lahko mali labiji, klitoris ali perinej (3). Diagnostika Postavitev dĺagnoze temelji na biopsiji. lndikacija za biopsijo je kakšna koli sumljiva sprememba v predelu zunanjega spolovila, simptomatska ali asimp- tomatska. Poseg opravimo ambulantno v lokalnĺ anesteziji. Za določitev stadija bolezni pri tumorjih, ki se širijo na uretro ali anus, so predvidene preiskave še cistoskopija in rektoskopł1a z odvzemom bioptič- nega materialaiz sumljivih lezij. Potrebno je tudi rentgensko slikanje pljuč. Če so tipne ingvinalne bezgavke, njihovo prizadetost potrdimo z aspiracij_ sko biopsijo in citološko preiskavo (3). Zdravljenje Ploščatocelični rak zunanjih spolovil najpogosteje zaseva limfogeno v ingvi_ nofemoralne bezgavke. Hematogeni razsoije zelo redek, tudi neposredno razraščanje v okolna tkiva je redko. PreŽivetje bolnic za vse stadije pri globini invazl1e več kot 1 mm je od uvedbe radikalne vulvektomije z ingvinofemoralno limfadenektomijo pribliŽno 70-od_ stotno. Najpomembnejši prognostični faktor je število metastatskih ingvino- femoralnih bezgavk. Kljub dobremu preŽivetju pa je ob omenjeni kirurški tehniki kratkotrajna in dolgotrajna morbiditeta precejšnja. opaŽamo infekte, pojavljanje limfocist, dehiscence ran in limfedeme spodnjih okončin, kar pomembno podaljša hospitalizacijo. Pomembne so tudi psihoseksualne posledice. Standardno kirurško zdravljenje zgodnjih stadijev raka zunanjega spolovila (T't - tumor, manjši od 2 cm, T2 - tumor, večji od 2 cm) brez tipno zvečanih ingvinalnih bezgavk je široka lokalna ekscizija tumorja z varnostnim robom 1-2 cm in enostranska ali obojestranska ingvinofemoralna limfadenektomija 83 skozi ločene reze. Pooperacijsko obsevanje je indicirano pri več kot eni metastatski bezgavki. Pri napredovalih stadijih bolezni je načrtovanje zdravljenja individualno in kombinirano. Pred operacijo poskušamo tumor zmanjšati z obsevanjem s sočasno kemoterapijo ali brez nje. Pri zgodnjih stadijih bolezni najdemo metastaze v ingvinofemoralnih bezgav- kah le pri 20-30 % bolnic. Vse ostale bolnice od posega nimajo koristi, zveća pa se nevarnost morbiditete. od uvedbe ločenih incizijskih mest se je število zapletov sicer zmanjšalo, še vedno pa pogosto nastanejo ĺimfo- ciste, limfedemi, več je tudi recidivov bolezni v koŽnem mostu med posa- meznimi incizijskimi mesti. Zanesljive diagnostične metode za določitev statusa ingvinofemoralnih bez_ gavk še vedno ni. S palpacijo najdemo le 25 o/o metastatskih bezgavk. Ultra_ zvočni pregled in pozitronska emisijska tomografija ne dajeta zadovoljivih rezultatov, o vlogi računalniške tomografije in magnetnoresonančnega slĺ_ kanja pri iskanju metastatskih bezgavk v literaturi ni podatkov. Za potrditev metastaz v področnih bezgavkah precej obeta ultrazvočno vodena tanko_ igelna biopsija, vendar je njena uspešnost v glavnem odvisna od izkušeno- sti preiskovalca (4). Ker pri raku zunanjega spolovila ni bilo neinvazivnih tehnĺk za ugotavljanje statusa ingvinofemoralnih bezgavk in ker pri večini bolnic znizkim stadijem bolezni metastaz v bezgavkah še ni, po limfadenektomijĺ pa je morbiditeta precejšnja, so razvili minimalno invazivno biopsĺjo vaľovalne bezgavke' Varovalna bezgavka je opredeljena kot prva bezgavka v limfatičnem bazenu, v katero se drenira limfa iz primarnega tumorja. Velja, da je izvid histološke preiskave varovalne bezgavke reprezentativen za vse ostale bezgavke v tem področju' Histološko negativna varovalna bezgavka torej pomeni, da v drugih, nevarovalnih bezgavkah, ni metastaz (5). Da je biopsija varovalne bezgavke umestna, moĘo biti izpolnjena naslednja merila: o histološko potrjen planocelularni karcinom zunanjega spolovila z globino invazije več kot 1 mm; o tehnična izvedljivost injiciranja potrebnih substanc okolĺ tumorja (to je razlog, da pritumorjih, večjih od 4 cm, ta poseg niumesten); . bezgavke v ingvinalnem predelu niso zvečane in fiksirane (6). Bolnico moramo pred posegom natančno poučiti, kako poseg poteka, kak- šne podatke bomo z njim pridobili in kaj pomeniza njeno nadaljnje zdravljenje' Varovalno bezgavko vedno iščemo z dvojnim označevanjem: najprej z nanokoloidom, označenim s tehnecijem (99mTc), in nato še z modrĺlom. 84 Varovalno bezgavko tako najdemo v 100 %. Samo vbrizgavanje modrila pa varovalno bezgavko odkrije le v 56-88 % (7). Ker je vbrizgavanje koloida boleče, svetujejo zunanje spolovilo pred pose- gom namazati z anestetično kremo (6). Koloid vbrizgamo s tanko iglo intra- dermalno na štirih mestih tik ob zunanjem robu tumorja. Zelo pomembno je, da se nanokoloid ne razprši po zunanjem spolovilu ali v ingvinalni predel, ker se drobni radioaktivni delci pokaŽejo na limfoscintigramu in motijo interpre- tacijo. Bolnico takoj prepeljemo v izotopsko enoto, kjer s kamero gama naj- prej naredijo dinamično in nato še statično limfoscintigrafljo' Prva persistetna aktivna točka je varovalna bezgavka; njen poloŽaj označijo na koŽi. Če se pokaŽeta dve mesti z visoko aktivnostjo, označijo obe. Neposredno pred operacijo tik ob robu tumorja na štirih mestih vbrizgamo modrilo. Kjer so na koŽi označili mesto predvidene varovalne bezgavke, naredimo 3_4 cm dolg rez in pazljivo razmaknemo tkiva (da preprečimo motečo krvavitev), da poiščemo modro obarvano bezgavko. Njeno aktiv- nost preverimo z ročnim detektorjem gama' Bezgavko previdno odstranimo. Ce je modra tudi naslednja bezgavka z niĄo aktivnostjo, odstranimo še to. Pri centralno leŽečih karcinomih je treba odstraniti varovalno bezgavko tudi na drugi strani. Sledi odstranitev tumorja na zunanjem spolovilu s širokim varnostnim robom. Radĺkalna vulvektomija pride v poštev, le če tumor raste multifokalno. odstranjene bezgavke lahko pošljemo na patohistološki pregled po metodi zaledenelegareza Že med posegom ali pa počakamo na izvid v naslednjih dneh. Ce se varovalnabezgavkaizkaŽe za metastatsko, naredimo ingvino- femoralno limfadenektomijo, lahko pa se odločimo za pooperacijsko obsevanje prizadetega predela. opisano metodo zdravljenja Že nekaj let uspešno uporabljamo tudi na onko- loškem inštitutu v Ljubljani. RAK NoŽNlcE Rak noŽnice je zelo redka bolezen' Po podatkih Registra rakaza Slovenijo je bilo leta 2004 pri nas registriranih 5 primerov. Večina rakov noŽnice je planocelularnega tipa, redki so adenokarcinomi, sarkomiin celo maligni melanomi. Večina rakov noŽnice se pojavi v zgornji tretjini vagine, pogosteje na zadnji steni' Rast je lahko eksofitična ali ulcerozna. Sprva se širi po steni noŽnice, kasneje v obnoŽnična tkiva in parametrije in nato v mehur ali rektum. Limfo- B5 geno zaseva V medenične in nato v paraaońne bezgavke, moŽne pa so tudi hematogene metastaze v pljuča ali jetra. Bolezen potrdimo s patohistološko preiskavo po poprejšnji biopsiji sumljive spremembe v noŽnici. Zdravljenje je kirurško, če je tumor majhen in ga je mogoče v celoti odstra- niti' Večje tumorje zdravimo z obsevanjem, bodisi s teleradioterapijo alĺ brahiradioterapijo (B). LITERATURA 1. Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 1997. CA Cancer J Clin 1997;47 (1\:5-27. 2. van derAvoort lA, Shirango H, Hoevenaars BM, GrefteJM, de Hullu JA, deWilde PC, et al. Vulvar squamous cell carcinoma is a multifactorial disease following two separate and independent pathways. lnt J Gynecol Patol 2006; 25 (1):22-9. 3. Hacker NF. Vulvar cancer. ln: Barek JS, Hacker NF, editors. Practical gynecologic oncology. 3rd ed. Philadelphia: Wiliams & Wilkins, 2000: 553-96. 4. de Hullu JA. van der Zee AGJ. Sentinel node techniques in cancer of the vulva. Curr Womens Health Rep 2003, 3 (1): 19-26. 5. Sliutz G, Reinthaller A, Lantzsch T, Mende T, Sinzinger H, Kainz C, et al. Lymphatic mapping of sentinel nodes in early vulvar cancer. Gynecol Oncol 2002;84 (3):449-2. 6. De Cicco C, Sideri M, Bartolomei M. Sentinel node biopsy in early vulvar cancer. Br J Cancer2000; 82:295-9. 7 . Puig-Tintore LM' ordi J, Vidal-Sicart S, Lejarcegui JA, Torne A, Pahisa J, et al. Fuńher data on the usefulness of sentinel lymph node identification and ultrastaging in vulvar squamous cell carcinoma. Gynecol Oncol 2003, 88 (1): 29-34. 8. Goodman A. Primary vaginal cancer. Surg Oncol Clin N Am 1998; 7: 347-61 . 86 CEPLJENJE PROTI OKUZBAM S HUMANIMI PAPILOMSKIMI VIRUSI Marjetka Uršič-Vrščaj UVOD Persistentna okuŽba epitelija materničnega vratu z onkogenimi humanimi papilomskimi virusi (HPV) je ključni' čeprav nezadostni dejavnik v karcino- genezi raka materničnega vratu (1). Ugotovitve o vzročni povezavi med okuŽbo z onkogenimi HPV in rakom materničnega vratu so vodile k razis- kavam o proÍilaktičnih in terapevtskih cepivih. Strokovna skupina pri Med- narodni agenciji za raziskovanje raka (angl. IARC)je na osnovi preverjenih dokazov potrdila, da vsak od 13. onkogenih genotipov HPV lahko povzroča raka materničnega vratu. To so HPV 16, 1B,31,33,35' 39' 45,51,52,56, 58' 59 in 66 (2). Nekatere novejše raziskave kaŹejo na zelo verjetno kar- cinogenetsko delovanje še vsaj pet genotipov HPV: HPV 26' 53' 68' 73 in 82. Onkogeni HPV, predvsem genotip HPV 16 in nekaj manj genotip HPV 18, so povezani tudi z nastankom nekaterih ostalih rakov, kotso rakzuna- njega spolovila in rak noŽnice pri Ženskah, rak penisa pri moškem, ter z nastankom raka zadnjika,Žrela in gľla priobeh spolih (3). IMUNSKI ODZIV PROTI HUMANIM PAPILOMSKIM VIRUSOM Z vidika imunskega odzivaje ključno, da okuŽba s HPV poteka v površinskih epitelijskih celicah materničnega vratu. HPV ne povzročajo propada epitelij- skih celic in posledične aktivacije obrambnih mehanizmov, zato praviloma ne izzovejo optimalnega oziroma zadostnega lokalnega imunskega odziva. Celična imunost Za lokalno, celično imunost so najpomembnejše dendritične ali Langerhan- Sove celice, ki so v epiteliju in ki po prepoznavanju okuŽenih celic aktivirajo tvorbo citotoksičnih T-limfocitov. od aktivnosti citotoksičnih T-limfocitov je odvisno, kako bo okuŽba potekala: kot akutna in prehodna ter ozdravljiva ali kot trajna, persistentna okuŽba z vsemi moŽnimi patološkimi bolezenskimi spremembami, ki se lahko pokaŽejo šele po mnogih letih (4). Humoralna imunost Ovojnico ali kapsido vsakega genotipa HPV sestavljata dve, za vsak geno- tip specifični virusni beljakovini: velika plaščna beljakovina ali L1 in mala 87 plaščna beljakovina ali L2' NevtraliziĘoča protitelesa proti virusni beljako- vini L1 so zato specifična za vsak posamezni genotip HPV. NevtralizirĄoća protitelesa proti L2 so biološko manj učinkovita, prav tako specifična za vsak posamezni genotip HPV, kaŽejo pa pomembno lastnost navzkriŽne reaktivnosti, kar pomeni, da delujejo nekoliko zaščitno tudi proti nekaterim genetsko sorodnim genotipom HPV. Ugotovitev, da je v evkariotičnih celicah mogoča tvorba beljakovine L1 dolo- čenega genotipa HPV' ki se nato samodejno pretvori v virusom podobne delce (angl. Virus Like Pafticles ali VLP)' je bila za raziskave na področju profilaktičnih cepiv ključna' Virusom podobni delci povzročijo pri cepljeni osebi nastanek specifičnih nevtralizirajočih protiteles kot pravi virusi, ker pa ne vsebujejo genetskega materiala virusa, ne morejo povzročiti okuŽbe (2). CEPLJENJE Profilaktično cepljenje Cepljenje z virusom podobnimi delci proti določenemu genotipu HPV povzroči nastanek nevtraliziĘočih protiteles V serumu. lntramuskularna injekcija povzroči visok dvig ravni protiteles v serumu (pomembno drugačna pot kot pri naravni okuŽbi), brez resnih stranskih učinkov' Tako raziskave taze ll kot tudi izsledki Že končanih raziskav faze lll so pokazaĺi varnost obeh cepiv in velik imunski odziv, kije nekajkrat večji kot po naravni okuŽbi' Učinkovitost v preprečevanju hujših predrakavih sprememb ali cervikoepi- telijskih sprememb materničnega vratu (clN 2' 3)' kijih povzročata HPV 16 in 18, je 1O0-odstotna. Profilaktični cepivi Štirivalentno cepivo (SilgardTM) vsebuje virusom podobne delce proti geno- tipom HPV 6 in 11 ter 16 in 18. Evropska agencija zazdravila (EMEA) je septembra leta 2006 odobrila cepivo za preprečevanje hujših predrakavih sprememb (clN 2' 3) in raka materničnega vratu, za preprečevanje hujših predrakavih sprememb zunanjega spolovila (VlN 2' 3) in za preprečevanje genitalnih bradavic v starosti med 9. in 26. letom (2). Decembra leta 2006 je cepivo dobilo dovoljenje za uporabo tudiv Sloveniji. Dvovalentno cepivo (CervarixrM) vsebuje virusom podobne delce proti genotipoma HPV 16 in 18. Cepivo je julija leta 2007 odobrila Evropska agencija za zdravila za preprečevanje hujših predrakavih sprememb (ClN 2,3)in raka materničnega vľatu v starosti 't0. do 15' leta (2). oktobra leta 2007 je cepivo dobilo dovoljenje za uporabo tudiv Sloveniji. BB Terapevtska cepiva Terapevtska cepiva so namenjena zdravljenju patoloških sprememb' ki jih povzročajo onkogeni HPV, npr. clN 2, 3. Karcinogenetsko delovanje onko- genih HPV temelji na delovanju virusnih beljakovin E6 in E7. Raziskave terapevtskih cepiv so usmerjene v spodbujanje T-celičnega odziva na te zgodnje karcinogenetske beljakovine. Dosedanje raziskave kaŽejo, da so tudita cepiva Varna, različno imunogena, a pogosto brez očitnega kliničnega odziva (5). PoMEMBNEJŠA VPRAŠANJA o CEPLJENJU PRoTl oKUŽBAM s HUMANIMI PAPILOMSKIMI VIRUSI Dokazi o uěinkovitosti cepiv Čeprav je preprečevanje raka materničnega vratu klinično najpomembnejši in končni dokaz o učinkovitosti cepljenja proti okuŽbi s HPV, pa je glede na splošno sprejeto mnenje treba upoštevatit.i. nadomestne podatke o klinični učinkovitosti. Dejstvo je, da se rak materničnega vratu razvl1a počasi, preko vmesnih stopenj, praviloma več kot 10let. Na izsledke raziskav o učinkovi- tosti cepiv glede zmanjšanja ogroŽenosti posamezne cepljene Ženske z rakom materničnega vratu bi bilo zato potrebno dolgo opazovalno obdobje' Drugi, še pomembnejši razlog pa je, da je glede na sprejeta splošna stro- kovna priporočila v pĺimeru odkritega stanja clN 2 ali 3 potrebno takojšnje zdravljenje bolnice. Cakati, da se pri bolnici z odkritim CIN 2 ali 3, razvije rak materničnega vratu, bi bilo zato nestrokovno in tudi nemoralno. Prepre- čevanje zgolj akutne okuŽbe z genotipom HPV' ki ga vsebuje cepivo, ni dovolj trden dokaz o učinkovitosti, saj so akutne okuŽbe s HPV zelo pogo- ste in le redko preidejo v klinično pomembno bolezen. Po dogovoru skupne strokovnjakov Svetovne zdravstvene organizacije je dokaz učinkovitosti cepiva preprečevanje stanj clN 2, 3 aliveč ali pa pľeprečevanje persistentne okuŽbe z genotipom HPV, proti kateremu ščiti cepivo. Persistentna okuŽba je opredeljena kot okuŽba z istim genotipom HPV, ugotovljenim vsaj dva- krat ali večkrat v 6 oziroma 12 mesecih (6' 7)' Nobenega dvoma pa ni, da bodo najzanesljivejši dokaz o učinkovitosti cepiv šele podatki o zmanjšanju incidence raka materničnega vratu in ostalih rakov, povezanih s HPV, pri cepljenih in necepljenih osebah, ki jih bodo čez leta imeli registri za raka (2)' Raven protiteles kot odziv na cepljenje Kako dolgotľajno zaščito pred okuŽbo s HPV zagołavlja cepljenje, ni znano, saj je zaradi opazovano obdobje še prekratko. Specifična protitelesa L1 proti virusom podobnim delcem, ki jih vsebujeta cepivi, doseŽejo najvišjo 89 raven mesec dni po zadnjem odmerku, to je po sedmih mesecĺh. Raven protiteles nato postopno upada in po 24 mesecih in kasneje doseŽe ena- komerno raven, ki pa je še vedno 2_20-krat višja kot po naravni okuŽbi. Glede na dosedanje izsledke raziskav o cepivih je učinkovitost obeh cepiv glede zaščite pred spremembami ClN optĺmalna, ne glede na raven proti- teles. Dodatek adjuvanta ASo4 menda bolj pospeši nastajanje specifičnih nevtralizirajočih protiteles in spominskih celic kot adjuvant, ki temelji |e na aluminijevi soli. Ali pa bo to zadostovalo tudi za uspešnejšo zaščito, še ni znano (2). Optimalna starost za cepljenje proti humanim papilomskim virusom Cepljenje je najbolj učinkovito pri deklicah, ki še niso imele spolnih odnosov in niso prišle v stik s HPV, to je med 12. in 14.letom (B). Nobeno od cepiv ne zdraviŽe nastale okuŽbe in je pomembneje manj učinkovito pri starejših, spolno aktivnih in s HPV Že okuŽenih Ženskah' odločajoči dejavnik je okuŽba z genotipom HPV, proti kateremu cepivo ščiti' V primeru okuŽenosti z enim od genotipov HPV, proti kateremu ščiti cepivo, lahko pričakujemo zaščito proti drugemu genotipu HPV (ali drugim genotipom HPV v primeru štiriva- lentnega cepiva), ki ga tudi vsebuje cepivo, vendar pa je učinkovitost cepiva v tem primeru manjša' Glede na izsledke raziskav o cepivih je večina (pribliŽno 79 %) Žensk, ki so Že spolno aktivne, HPV negativnih, zato lahko tudi pri njih pričakujemo optimalno učinkovitost cepljenja. Dobro bi torej bilo, ko bi pri okuŽenih ugotavljali genotĺp HPV, vendar pa je za ugotavljanje prebolelosti okuŽbe pomembna tudi raven protiteles V serumu, kar pa se ne izvaja rutinsko. Gep[enje moških Čeprav je okuŽba s HPV najpogostejša spolno prenosljiva bolezen ĺn se zdi, da bi bilo pomembno cepiti tudi dečke, pa podatkov o klinični učinkovi- tosti cepljenja proti HPV pri dečkih še nimamo. Znani so podatki o optimal- nem porastu protiteles pri dečkih do 15' leta pri cepljenju s štirivalentnim cepivom, vendar pa bodo podatki o preprečevanju kliničnĺh sprememb, kot so genitalne bradavice, znani šele po letu 2009' z javnozdravstvenega vidika, upoštevajoč stroške in učinkovitost, cepljenje dečkov ni nujno potrebno, saj Že precepljenost deklic vsaj v B0 %, učinkovito zmanjša tveganje za okuŽbo in prenos med spoloma (9)' 90 Navzkrižna zaščita, karcinogenost preosta!ih genotipov humanega papilomskega virusa HPV 16 in 18 sta najpogosteje odkrita genotipa HPV pri raku materničnega vratu. DeleŽ je več kot 7O-odstoten in je podoben po Vsem svetu. Lahko pričakujemo, da bo cepljenje zmanjšalo deleŽ bolnic z rakom materničnega vratu za 70 % in več ('t0)' Zaradi genetske sorodnosti nekaterih genotipov HPV, npr. HPV 16 in HPV 31 oziroma HPV 1B in HPV 45, in posledične navzkriŽne zaščite in učinkovitosti je mogoče pričakovati dodatno zaščito pred rakom materničnega vratu. Sum, da bi preostali onkogeni HPV' ki jih cepivi ne vključujeta, postali bolj karcinogeni, v dosedanjih eksperimentalnih in kliničnih raziskavah ni bil potrjen (2). Presejanje zaraka materniěnega vratu ln cepljenje protl humanim papilomskim virusom Cepljenje proti okuŽbi s HPV ne bo preprečevalo okuŽbe z vsemi onkoge- nimi HPV, zato je presejanje za raka materničnega vratu brez dvoma nujno potrebno še naprej (1 1). Cepljenje bo s preprečevanjem okuŽbe učinkovit ukrep na primarni ravni, medtem ko je presejanje ključni ukrep na sekundarni ravni. Tako cepljenje kot presejanje sta pomembna ukrepa za optimalno preprečevanje raka materničnega vratu' Cepljenje proti neonkogenim humanim papilomskim virusom Cepljenje proti HPV 6 in 11 preprečuje nastanek genitalnih bradavic v več kot 90 % (2). Genitalne bradavice niso smńno nevarna bolezen, so pa lahko teŽko ozdravljive in neprijetne. Genitalne bradavice se najpogosteje pojav- ljĄo Že nekaj let po začetku spolnih odnosov, najpogosteje okrog 20. leta. Cepljenje protl humanim papilomskim virusom v Sloveniji Čeprav se učinkovitost drŽavnega programa ZORA, ki se je v Sloveniji začel leta 2003, Že kaŻe v padajočem trendu raka materničnega vratu, pa so postopki za vključitev cepljenja V program rednih cepljenj, podobno kot v evropskih drŽavah z manjšo incidenco raka materničnega vratu, kot je v Sloveniji, prav tako pomembni (12). Podobno kot v nekaterih ostalih evrop- skih drŽavah je tudi v Sloveniji posebna strokovna skupina na pobudo Mini- strstva za zdravje pripravila predlog cepljenja proti HPV v Sloveniji. Stro- kovni organi so predlog - po dopolnitvi z nekaterimi podatki - sprejeli in cepljenje uvrstili med prihodnja neobvezna redna cepljenja. 91 ZAKLJUCEK Cepljenje proti okuŽbam s HPV se kaŽe kot pomemben napredek V prepre- čevanju raka materničnega vratu' Kljub ključnemu in zgodovinskemu odkritju brisa materničnega vratu pred več kot pol stoletja, s pomočjo kate- rega je rešenih na milijone Žensk po svetu, pa nam raka materničnega vratu še vedno ni uspelo povsem izničiti, tudi v drŽavah z najbolje organizi_ ranimi presejalnimi programi ne! Najpomembnejši vzrok je, da na gineko_ loške preglede nikjer ne hodijo vse Ženske in se tudi na večkratno vabilo ne odzovejo' Prav pri tej skupini Žensk še vedno odkrijemo največ raka mater- ničnega vratu, praviloma V napredovalih, teŽje ozdravljivih stadijih' S cepljenjem vseh deklic bo omogočena določena zaščita pred rakom mater- ničnega vratu tudi tistim, ki kasneje - kot odrasle - na ginekološke preglede ne bi prišle. Pa tudi manjšini tistih Žensk, pri katerih nam zaradi subjektivnih in objektivnih dejavnikov presejanja ne uspe pravočasno odkriti hujših predrakavih sprememb ali celo začetnega raka, čeprav na preglede hodijo. LITERATURA 1. Bosch FX, Lorinz AT, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002;55:244-65. 2. Arbyn M, Dillner J. Review of current knowledge on HPV vaccination: An Appendix to the European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. J Clin Virol 2007; 38: 'ĺ89-97' 3. Parkin DM, Bray F. The burden of HPV-related cancers. Vaccine 2006; 24 (Suppl 3): s1'ĺ-25' 4. Stern PL. Recent developments in human papillomavirus vaccines. Exp Opin lnvest Drugs 2004; 13:959-71. 5. Stern PL. lmmune control of human papillomavirus (HPV) associated anogenital disease and potential for vaccination. J Clin Virol 2005; 32 (Suppl 1): 572-81 . 6. Pagliusi SR, Teresa AM. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vac- cine introduction. Vaccine 2004; 23: 569-78. 7. Lowy DR, Frazer lH. Prophylactic human papillomavirus vaccine. J Natl Cancer lnst Monogr 2003:11146. 8. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papil- lomavirus infection: lncidence and risk factors in a cohoń of female university students. J Epidemiol 2003; 157: 218-26. 9. Taira AV, Neukermans CP, Sanders GD. Evaluating human papillomavirus vaccinating programs. Emerg lnfect Dis 2004; 10:1915-23. 10. Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S, Hammouda D, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. lnt J Cancer 2004;111 (2):278-85. 11. Schiller JT, Davies P. Delivering on the promise: HPV vaccine and cervical cancer. Nat Rev Microbiol 2004:2: 343-. 12' lncidenca raka v Sloveniji. Ljubljana: Register rakaza Slovenijo, onkološki inštitut Ljub- ljana, 2008. 92 DELAzMoŽruosr lN lNVALlDNosT PRI BoLNtcAH z RI\KOM RODIL Borut Kocijančič UVOD DelazmoŽnost se še vedno ocenjuje glede na zdravstveno stanje in opis delovnega mesta zavarovanca. To ustvarja med zaposlenimi nekakšno neenakost, saj tisti' ki opravljajo fizično laĄa dela, teŽje doseŽejo nekatere pravice iz invalidskega zavarovanja kot drugi, ki delajo teŽja fizična dela. ocena psihičnih posledic bolezni se dejansko upošteva šele takrat, ko imajo bolniki opravljeno potrebno psihiatrično in psihološko oceno. Pri oceni delazmoŽnosti se po opravljenem postopku ocene delazmoŽnosti ugotovi najprej, ali so posledice bolezni zadostne za priznanje pravic iz invalidskega zavarovaĄa' Pri bolnicah z rakom rodil se oceni, ali so spo- sobne za delo v polnem ali skrajšanem de|ovnem času na svojem ali drugem laĄem delovnem mestu, določi se tudi čas trajanja omejitev, ki lahko trajajo leto dni ali več, lahko pa se ugotovijo trajne omejitve. lnvalid- nost lll. kategorije pomeni nezmoŽnost za delo v polnem ali skĘšanem delovnem času, vendar ne manj kot 4 ure dnevno' lnvalidnosti lll. katego- rije lahko pomeni tudi delo na drugem laĄem delovnem mestu s polnim ali skĘšanim delovnim časom. lnvalidnost ll. kategorije je po starem zakonu pomenila pravico do dela s skĘšanim delovnim časom na svojem ali drugem delovnem mestu, kar se je lahko z novo oceno tudi spremenilo. Po novem zakonu pa so invalidi ll. kategorije tudi tisti' ki za svoje delo niso več zmoŽni in so starejši od 50 let, ter s tem nimajo pravice do prekvalifikacije, torej se dejansko upokojijo. lnvalidnost l' kategorije pomeni začasno ali trajno izgubo delazmoŽnosti. Ocene invalidnosti se praviloma podajajo na invalidskih komisijah l. stopnje, torej področnih, kot so Ljubljana, Kranj, Koper, Nova Gorica, Novo mesto, Maribor, Celje, Murska Sobota in Ravne na Koroškem, nekatera področja pa imajo še dodatne komisije, npr. v Trbovljah, Velenju in na Jesenicah' V invalidskih komisijah so praviloma vsaj trije člani: dva sta zdravnika s pod- ľočja obravnavanih bolezni zavarovanca in specialist za varnost pri delu' Komisija po obravnavi poda pisno mnenje, ki gre še v pravno obravnavo, zatem pa območna enota Zavoda za pokojninsko in invalidsko zavarovanje (zPlz) izda odločbo; če se nanjo pritoŽi bolnik in/ali delodajalec, se zadeva obravnava na Republiški invalidski komisiji v Ljubljani. Na Republiški komi- siji se obravnavajo tudi vsi bolniki, pri katerih strokovne sluŽbe ZP\Z prever- jajo odločitve prvostopenjskih komisij. Če se se zavarovanec ali delodajalec ne strinjata z odločitvijo Republiške komisije v reviziji ali pritoŽbi, imata pravico 93 do nadaljnjega postopka na Republiški komisiji z osebnim pregledom bolnika in s tem do ponovne ocene. Ker pa praviloma Republiška komisija ocenjuje dokumentacijo, kije bila predloŽena na področni invalidski komisiji, nova medicinska dokumentacija ne more narekovati sprememb v oceni, tem- več zahteva dejansko nov postopek na prvostopenjski invalidski komisiji, s tem pa se postopek pomembno podaljša. Če se zavarovanci in/ali delodajalci ne strinjajo z odločbo Republiške inva- lidske komisije, je še vedno moŽna pritoŽba na Delovnem in socialnem sodišču, ki lahko zahteva ponovno mnenje Republiške komisije ali zaprosi za mnenje Komisijo za izvedenska mnenja pri Medicinski fakulteti v Ljubljani. Sodišče lahko zahteva tudi udeleŽbo posameznih zdravnikov republiške invalidske komisije na javni obravnavi na sodišču. Praviloma gre za eksperta, kije bil V posamezni obravnavi udeleŽen in je strokovnjakza bolezni, ki so predmet ocene invalidnosti. Končno mnenje Delovnega in socialnega sodišča je za komisije ZP\Zzavezujoče' Telesne okvare še vedno ocenjujemo na podlagi Samoupravnega sporazuma o sezamu telesnih okvariz leta 1983 in dopolnjenega 1989, kije po oceni izvedencev invalidskih komisij docela zastaran. Kvalificirani izvedenci se Že vrsto let prizadevajo izdelati nov Pravilnik o telesnih okvarah, ki pa mora biti pripravljen in usklajen med več ministrstvi. Čeprav se ministrstvo za zdravje strinja, da ga potrebujemo, usklajevanja med ministrstvi še ni' Novo medi- cinsko znanje, večje moŽnosti operacijskih posegov, kemoterapije in radioterapije so pomembno podaljšali dobo preŽivetja ali celo omogočili ozdravitev mnogih, ki so po starem sporazumu še bolniki ali invalidi' Zato realno ocenjevanje telesne okvare, kar bi bilo sicer medicinsko logično, pravno ni mogoče. Ugovor na odločbo komisije ZP\Z o priznani telesni okvari se obravnava enako kot nestrinjanje z oceno delazmoŽnosti in invalidnosti na Delovnem in socialnem sodišču. lnvalidske komisije ocenjujejo tudi potrebo po pravici do dodatka za pomoč in postreŽbo, ki temelji na bolnikovem zdravstvenem stanju in zdravstveni dokumentaciji, nikakor pa ne na socialni potrebi. Dodatek za pomoč in postreŽbo dobi, kdor pomoč in postreŽbo res potrebuje zaradi svojega zdravstvenega stanja, ne pa zaradi svojih nizkih prejemkov (dohodka ali pokojnine). BOLNICE Z RAKOM RODIL Novi in izpopolnjeni načini zdravljenja - kirurgije, kemoterapije in radiote- rapije - so pomembno izboljšali preŽivetje bolnic z rakom rodil in pogosto doseŽejo celo ozdravitev. Med zdravljenjem zaradi raka rodil so bolnice, ki so še aktivne zavarovanke, v bolniškem stależu, ki traja različno dolgo, naj- 94 manj pa do načrtovanega konca terapije in še za določen čas rehabilitacije. Zatem lahko lečeči zdravnik sproŽĺ postopek za oceno invalidnosti in more- bitne telesne okvare: zbere zdravstvene izvide in pridobi mnenje specialistov, ki so bolnico zdravili, od bolničinega delodajalca pa opis njenega delovne- ga mesta ter vse troje priloŽi predlogu za uvedbo postopka za uveljavljanje pravic iz invalidskega zavarovanja, naslovljenemu na Področno invalidsko komisijo l. stopnje. Administrativni postopek od vloŽitve predloga do obrav- nave traja vsaj 2-6 mesecev. lnvalidska komisija obravnava predloŽeno gradivo, na prvi stopnji pa pogosto zavarovanko tudi osebno pregleda ter ugotovi, ali medicinska in delovna dokumentacija ustrezna zahtevi ter odloči, ali zavarovanki pripada kategorija invalidnosti in/ali telesna okvara. Če oceni, da v dokumentaciji manjkajo kakšni pomembni izvidi, ali če ugotovi, da zdravljenje še teče, obravnavo odloŽi, sicer pa poda svoje pozitivno ali negativno mnenje ter ga strokovno obrazloŽi. Pri obravnavi bolnĺc z rakom rodil invalidska komisija poda oceno po kon- čani načrtovani terapiji. ocena telesne okvare je moŽna Že prej, če gre za dokončno stanje, npr' pri popolni odstranitvi rodil (maternice in obeh jajčni- kov). ocena invalidnosti se praviloma izda v pol leta po končanem zdravljenju, prej pa pri bolnicah, kjer je zaradi razširjenosti bolezni jasno, da ozdravitve ni mogoče pričakovati. Hitenje z ocenami ni obĺčajno, saj je pri aktivnih zavarovankah praviloma boleznina višja kot kasneje priznana invalidska pokojnina. Pri bolnicah z napredovalo rakavo boleznijo se kljub izboljšanju zdravstve- nega stanja ali remisiji po terapiji pogosto ugotovi invalidnost lll. kategorije s 4-urnim delovnim časom na bolničinem ali laŽjem delovnem mestu, kot ga je zavarovanka opravljala. Pĺsno se natančno določijo omejitve pri delu in se tudi glede na starost in morebitne druge pridruŽene bolezni ugotovi invalidnost za leto ali dve, redkeje za pet let, lahko pa Že za stalno' MoŽno kasnejše poslabšanje stanja tudi Že pri invalidsko najprej ocenjenih zahteva bolniški staleŽ in nato nov invalidski postopek, običajno pa ne prej kot po letu dni. Če gre za bolnico, ki je starejša od 50 let in ni zmoŽna za svoje delo, se ugotovi invalidnosti ll. kategorije in s tem dejanska upokojitev, sajji po 50. letu starosti poklicna prekvalifikacija ne pripada' Za mlĄše bolnice se glede na njihovo izobrazbo in sposobnosti ugotovi potreba po prekvaliÍi- kaciji in ZP\Zbolnice došola na svoje stroške. Prijasno napredovali bolezni, ko kljub vsej kemoterapiji in radioterapiji bolezen napreduje z jasno dokaza- nimi zasevki na tarčnih organih, se ugotovi invalidnost l. kategorije, sajtaka bolnica ni več zmoŽna za pridobitno delo. Nekatere bolnice same Želijo nazaj v delovni proces, čeprav je jasno, da bolezen napreduje. Njihovi Želji sku- šamo ugoditi, ker nanje delo deluje psihično pozitivno. Žal so te zaposlitve zaradi napredovanja bolezni navadno kratkotrajne in je treba v ponovnem postopku prvotno odločbo spremeniti' 95 Kirurška odstranitev maternice in obeh jajčnikov se ne glede na vzrok ope- racije bolnici pred 50. letom starosti prizna kot 60-, po 50. letu starosti pa kot 4O-odstotna telesna okvara. Tudi razširjena rakava bolezen ne prinaša višje ocene telesne okvare, kar je sicer z medicinskega stališča sporno. Drugačna ocena pa zaradi obstoječih predpisov ni moŽna. Napredujoča rakava bolezen in shujšanje bolnice za več kot 20 % primeľne telesne teŽe bolnici prinese zaradi podhranjenosti še dodatno BO-odstotno telesno okvaro' Sam razširjeni in dokazani rakavi proces pa ob normalni telesni teŽi ne pomeni nove telesne okvare, saj take telesne okvare po veljavnem starem sporazumu o telesnih okvarah ni, novega sporazuma pa kljub potrebi in zahtevam še nekaj časa ne bo. ocene telesnih okvar, priznanih zaradi raznih bolezni, tudi zaradi raka rodil, se praviloma seštevajo, s tem da se za osnovno telesno okvaro vzame najvišja ocena, dodatne telesne okvare pa se prištevajo s po 10 o/o Zá Í|oYo do 4O-odstotno telesno okvaro, in z 20 % za drugo telesno okvaro nad 50 %. Seštevek vseh telesnih okvar seveda ne more bitivišji od 100 %. Dodatka za pomoč in postreŽbo so deleŽne le tiste bolnice, ki zaradi bolezni trajno ne morejo opravljati osnovnih Življenjskih opravil, kot so prehranje- vanje, oblačenje, slačenje, obuvanje in sezuvanje, osebna higiena, gibanje in ostalo. Pomembna je tudi trajna bolničina psihična prizadetost' ZAKLJUČEK Zdravljenje bolnic z rakom rodilje odvĺsno od razširjenosti bolezni in odziva na operacijsko zdravljenje, na radio- in/ali kemoterapijo. Pri aktivnih zavaro- vankah zdravljenje poteka v sočasno priznanem bolniškem staleŽu' Po končanem zdravljenju se po bolničinem stanju in zahtevnosti delovnega mesta ugotovi, kolikšne razbremenitve so potrebne zaradi bolezni' Ugotovijo se morebitne časovne omejitve glede delovnega časa ter njihovo trajanje. Ocenijo se telesne okvare glede na veljavni Samoupravni sporazum. Le izjemoma je prizadetost bolnice tolĺkšna, da se ji prizna pravĺca do dodatka za pomoč in postreŽbo, vendar tudi to šele takrat, ko zanesljivo ni mogoče pričakovati izboljšanja. Veljavni predpisi so zastareli, saj je zdravljenje bolnic z rakom precej napredovalo, odkar so predpise uveljavili. Nujno so potrebne spremembe zakonodaje, saj moderno zdravljenje omogoča boljše preŽivetje bolnic z rakom rodil, lahko celo ozdravitev, vendar pa kljub temu lahko za boleznł1o ostaja večja ali manjša ĺnvalidnost. 96 SEZNAM AVTORJEV (abecedno) Dľ. Darja Arko, dr. med' oddelek za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk Klinika za ginekologijo in perinatologijo Univerzitetni klinični center Maribor Ljubljanska 5, 2000 Maribor Tel:(02) 3212478 Faks: (02) 321 20 85 E-naslov: darja.arko@ukc-mb.si Sonja Bebar, dr. med. onkološki inštitut Ljubljana Zaloška 2' 'ĺ000 Ljubljana Tel.: (0'l) 587 94 87 Faks: (01 ) 587 94 00 E-naslov: sbebar@onko-i.si Doc. dr. Borut Kobal, dľ. med. Ginekološka klinika Univerzitetni Klinični center Ljubljana Šlajmerjeva 3' 1ooo Ljubljana Tel.: (0'ĺ) 522 36 24 E-naslov: borut.kobal@guest.arnes.si Prim. asist. dr. Borut Kocijančič' dr' med. Klinični oddelek za gastroenterologijo lnterna klinika Univerzitetni kliničnĺ center Ljubljana Japljeva 2, 1000 Ljubljana Tel.:(0í) 5224164 E-naslov: borut. kocijancic@kclj.si Marija llijaš Koželj' dľ. med. Ginekološka ambulanta Vrhnika Robova cesta 6, '1360 Vrhnika Tel.: (01) 750 45 39 E-naslov: grinda.mik@siol.ne Doc. dr. Adolf Lukanovič, dr. med., svetnik Ginekološka klinika Univezitetni klinični center Ljubljana Šlajmeľjeva 3, 1ooo Ljubljana Tel.:(01) 5226201 Faks: (01) 52261 30 E-naslov: adolf. lukanovic@guest.arnes.si Prim. doc. dr. Albeń Peter Fras, dr. med. onkološki inštitut Ljubljana Zaloška 2, 1000 Ljubljana Tel. (01) 578 92 05 E-naslov: pfras@onko-i.si tzr. prof. dr. Maja Primic Žakelj, dr. med' Epidemiologija in register raka, onkološki inštitut Ljubljana Zaloška 2, 1o0o Ljubljana Tel.: (01) 587 95 63 Faks: (01) 587 94 00 E-naslov: mzakelj@onko-i.si Prof. dr. Stelio Rakar' dr. med., višji svetnik Klinični oddelek za ginekologijo Ginekoĺoška klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Šlajmerjeva 3, 10oo Ljubljana Tel.:(01) 5226200 Faks: (0'ĺ) 522 61 30 E-naslov: stelio.rakar@email.si Prof. dr' lztok Takač' dr' med., svetnik Klinika za ginekologijo in perinatologijo Univerzitetni klinični center Maribor Ljubljanska 5, 2000 Maribor Tel.: (02) 321 24 45 Faks: (02) 321 20 85 E-naslov: iztok.takac@ukc-mb.si lzr. prof. Marjetka Uršič Vrščaj' dr. med. onkološki inštitut Ljubljana Zaloška 2, 1000 Ljubljana Tel.: (01) 587 95 68 Faks: (01) 587 94 00 E-naslov: mvrscaj@onko-i.si lzr. prof. dľ. Eda Vrtačnik-Bokal, dr. med Ginekološka klinika Ljubljana Univerzitetni klinični center Ljubljana Šlajmerjeva 3, 1ooo Ljubljana Tel.:(01) 5226228 Faks: (01) 52261 30 E-naslov: eda.bokal@guest.arnes.si Asist. dr, Vesna Zadnik, dr. med. Epidemioĺogija in register raka onkološki inštitut Ljubljana Zaloška 2' 1000 Ljubljana Tel.: (01) sB7 94 51 Faks: (01) 587 94 00 E-naslov: vzadnik@onko-i.si 97 XVl' seminaľ "ln memoriam dr. Dušana Reje'' so finančno podpľli ASTRAZENECA UK LIMITED FUNDACIJA'DOC. DR. J. CHOLEWA' LEK D. D. LJUBLJANA NOVARTIS ONCOLOGY RocHE FARMACEVTSKA DRUŽBA D' o' o. SCHERING-PLOUGH CE AG PFIZER LUXEMBOURG SARL MERCK D. O. O. oNroloŠru INŠĺmĺľ ĘunqnNn 70 LĹT IľtsľmrľE oF oNcoLoGY L;ueqłNn 70 YEARS 98 1938 - 2008 ln the world of oncology Combĺnotĺon ĹS keY Merck Serono Oncology ĺ'ĺlĺl i;i n t:. a l)ĺ]r()ij(' !'] Ĺ'! :na : i ;r ŕ(] ť i :(] Ĺ)l)tlrni/(' illeĺ-apeuiic SuCCeSS t"- \) Ę f { ft ) I / Merck Serono oncology Coľnbinatĺoľl is key ! ll ,M il ERCK SERONO Pĺ}vzETEK TEMEUlllH zilAčltt{ĺ)sll zDRAvlLÁ lme zdravila: caetyx 2 mďml koncentrat Za pripravo raz\opine za infundiranje sestava zdravilaI caelyx Vśebu]e 2 mglml doksorubicinijevega klorida v pegiljranem liposomSkem pripravkU' Caelyx, liposomSki pripravek, je doksorubicinijev kloiid, ĺnkapsuliran v liposomih S površinSko VeZanim metoksipolietilenglikolom (lVPEG). Ta postopek, Żnan kot pegilacija, zavaruje liposome pred tem, da bi jih spoznal mononuklearni Íagocitni Sistem (lV]Ps), kar poda|jša njihovo tra.janje V krunem obtoku' Terapeńske indikacije: Caelyx je indiciran za Zdravljenje metastatskega raka dojk pri bolnikĺh s povečanim tveganjem za nastanek bolezni srca, v obliki monoterapije, Za zdrav|jenje napredovanega raka na jajčniku, če prya, platinska kemoterapija pri bolnici ni bila uspešna, kombinaciji z bortezomibom za zdravljenje napredujočega mUltiplega mieloma pri bolnikih, ki So pred tem že prejeli najmanj eno terapijo in so bodiśi imeli presaditev kostnega mozga ali pa niso prĺmerni Zanjo in za zďavljenje z aidsom povezanega Kaposijevega Saľkoma (KS) pri bolnikih Z majhnim številom Celic CD4 (<200 limfocitov cD4/mm3) in razširjeno mukokutano ali Visceralno boleznijo' bdmerianie in način uporabe, caelyx je dovoljeno uporabljati le pod nadzorom usposobljenega onkologa, ki je specializiran za dajanje citotoksičnih Zdravil. caelyx ima edinstveno farmakokinetiko in ga ne smemo prosto Zamenjevati z drugimi pripravki doksorubicinijevega klorida' Rak dojk ln rak jajčnikov: Cae|yx dajemo intravensko V odmerku 50 mďmz enkrat na vsake 4 tedne do progresa bolezni in dokler bolnica prenaša zdravljenje. Z aidsom povezan Kaposijev sarkom| caelyx dajemo intravensko V odmerku 20 mglm2 na vsaka dva do tri tedne. Presledki naj ne bodo krajši od 10 dni, ker ni mogoče izključiti kopičenja in povečane toksičnosti zdravi|a' Za doseganje terapevtičnega odziva je priporočljivo bolnike zdraviti dva do tri mesece l(ontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomoŽno snov. zdravila Caelyx ne smete uporabljati Za ZdÍavljenje z aidsom povezanega Kaposijevega Sarkoma, ki bi ga bilo mogoče učinkovito Zdravitj lokalno ali s sistemskim interĺeronom alfa' iosebna opozorila in pÍevidnostni ukĺepi: Kardĺotoksičnosŕj Pri Vseh bolnikih, ki prejemajo caelyx, je pľiporočljivo rutĺnsko pogosto spreml janje EKG. Prehodne elektrokardiografske spremembe, npr sploščenje valov T, zniŽanje VeZniCe ST in benigne motnje srčnega ritma, ne iańtevajo nujno prenehanja Zdravljenja z zdravilom Caelyx. Zmanjšanje kompleksa QRS pa Velja zaizrazitejši znak toksičnega učinka na srce. Če se pojavi ta Sprememba, premislite o potrebi po endomiokardni biopsiji, ki.le najbolj dokončna preiskava za Ugotovitev okvare miokardazaÍadiantraciklinov' Mietosupresĺja:Številni bolniki,zdlavljenizzdravilomCaelyx,imajomielosupresijoŽenaZačetkuzdrav- ljenja Zaradi dejavnikov, kotso npr' obstoječa okuŽba S HlV številna sočasna ali predhodno uporabljena zdravila ali pa infiltracija kostnega mozga' V osrednji raziskavi pri bolnicah z rakom jajčnikov, zdravljenih z odmerkom 50mýmz, je bila mielosupresija na splošno blaga do zmerna in reverzibilna ter ni bila povezana Z epjzodami okužb uaradi nevtropenije ali Sepso' Poleg tega ]e bila V konkolirani klinični raziskavi Zdravila Caelyx v primerjavi s topotekanom incidenca z Zdravljenjem povezane sepse bistveno manjša med bolnicami Z rakom jajčnikoY ki so prejemale caelyx, kot v skupini' ki je prejemala topotekan. Podobno majhno incidenco mielosupresije so ugotavljali tudi pri bolnicah Z metastatskim rakom dojk V kĺinični raziskavi, V kateri so zdravilo Caelyx Uporabili kot terapijo prue izbire. V nasprotju z izkušnjami pri bolnicah z rakom dojk ali rakom jajčnikov pa kaŽe, da je pri bolnikih, ki imajo Z aidsom povezan Kaposijev sarkom, ravno mielosupresiia tisti neŽeleni učinek, ki omejuje odmerek' Zaradi nevarnosti mielosupresije morate med zdravljenjem Ż zdravilom Caelyx pogosto in redno opľavljati preiskave krune siike, Vsaj pred Vsakim odmerkom zdravi|a' lnfuzijske reakcije: Że nekaj minut po začetku infúzije zdravila Caelyx se lahko pojavijo resne in Včasih Celo Življen]e ogrožajoče infuzjjske reakcije, Za katere je značilen odZiV alergijskega ali anafilaktoidnega tipa s simptomi kot So astma, rdečica, urtikari]ski iZpUščaj, bolečine V prsih, ZVišana telesna temperatura, hipertenZi]a, tahikardi]a, prUritus, Znojenje, težko dihanje, obrazni edem, mrzlica, bolečine V hrbtu, stiskanje v pľsih in žrelu in/ali hipotenzila. Zelo rcdko se lahko v povezavi Z infuzi]skimi reakcijami po]avijo tUdi konvulzije' Te Simptome lahko običajno odpravimo Z ZačaSno prekinitvijo iníUzije, običajno že brez dodatne terapije, kĺjub temu pa morate imeti Vedno pri roki ustrezna zdravila za njihovo Zdravljenje (npĹ antihistaminike, kortikosteroide, _adrenalin in antikonVUlzive in opremo za urgentno ZdraVljenje, prjpravljeno Za takojšnjo uporabo. Pri Večini bolnikov lahko kemoterapijo zzdravilom caelyx nadaljujete po pomiritvi vseh simptomov in se ti kasneje Več ne bodo ponovili' lnfuzijske reakcjje se le redko ponovijo po prvem ciklusu kemoterapije. Da bi tveganje za njihov pojav zmanjšali na najmanjšo možno mero, začetnega odmerka ne smete infundirati hitre]e kot 1 mďmin' Diabetiki| Upoštevajte, da vsaka viala zdravila Caelyx Vsebuje saharozo in da odmerek dajete V 5 % (50 mďml) raztopini glukoze za infundiranje' lnterakcijei lnfuzijske reakcije: Že nekaj minut po začetku infuzije ZdraVila Caelyx se lahko pojavijo resne in včaSih celo Življenje ogrožajoče infuzijske reakCije, Za katere je Značilen odziv alergijskega ali anafilaktoidnega tipa s simptomi kot so astma, rdečiCa, urtikari]ski iZpuščaj, bolečine V prsih' zvišana telesna temperatura, hipertenzija, tahikardija, pruritus, Znojenje, teŽko dihanje, obrazni edem, mrzlica, bolečine V hrbtu, stiskanje v prsih in žrelu in/ali hipotenzi]a. Zelo redko se lahko V poýezavi z infuzijskimi reakcijami pojavijo tudi konvulzije' Te simptome lahko običa]no odpravimo z začasno prekinitvijo infuzije, običajno Že brez dodatne terapi]e, kljub temu pa morate imeti Vedno pri roki ustrezna zdrcvila za njihovo Zdravljenje (npĹ antihistaminike, końikosteroide, _adĺenalin in antikonvulzive in opremo za urgentno zdravljenje, pripravljeno za takojšnjo Uporabo. Pri večini bolnikov lahko kemoterapijo z zdravilom caelyx nadaljujete po pomiritvi Vseh simptomov in se ti kasneje Več ne bodo ponovili. lnfuzijske reakcije Se le redko ponovijo po prvem Ciklusu kemoteřapije. Da bi tveganje Za njihov pojav Zmanjšali na najmanjšo moŽno mero, Začetnega odmerka ne smete inÍundirati hitreje kot 1 amďmin. Diabetĺki: Upoštevajte, da Vsaka Viala Zdravila Caelyx Vsebuje saharozo in da odmerek dajete V 5 % (50 mďml) raztopini glukoze za infundiranje' l{eželeni učinki: Najpogostejši neželeni učinek, o katerem So poročali V kliničnih raziskavah raka do1k ali jajčnikov (50 mým2 na usake 4 tedne), je bita palmarno_plantarna eřitřodizestezija (PPE)' Po poročilih je bila splošna incidenca PPE M,o do 46,I %. Ti učinki so bili večinoma blagi, o hujših primerih (3' stopnje) pa so poročali V 17 do19,5"/" primerov' lncidenca smrtno nevarnih (4' stopnje) primerovje po poročilih < 1 %. PPE je redko povzročila dokončno ukinitev Zdravl|a(3,7 do7,o%).ZaPPE jeznači|en boleč, makularen pordel koŽni izpuščaj' Pri botnikih, ki imajo ta učinek, se običajno pojavi po dveh ali treh ciklusih Zdravljenja. lzbotjšanje običajno nastopi V enem do dveh tednih, v nekaterih primerih pa lahko traja tudi do 4 tedne ali celo dl]e, da izpuščaj popolnoma mine. Za proĺilakso in Zdravljenje PPE So uporabljali piridoksin V odmerku 50 do 150 mg na dan in kortikosteÍoide, Vendar tovrstnega zdravljenja še niso ovrednotili V raziskavah 3' faze. Med drugimi načini za preprečevanje in zdravljenje PPE, ki jih lahko uvedete za 4 do 1 dni po terapi]i z ZdÍavilom Caelyx, so npr. hlajenje dlani in stopal s hladno Vodo (namakanje, kopeli, plavanje), izogiban]e prekomerni toploti ali topli vodi in skrb, da ]ih nič ne stiska (izogibanje nošenja nogavic' rokavic ali tesne obutve). KaŽe, da je PPE predvsem povezana z režimom odmerjanja in jo lahko Ublažite S podališaniem razmika med odmerki za I do2tedna, Vendarje lahko ta reakcija pri nekaterah bolnikih huda in bolnika oslabi in lahko Zahteva prekinitev Zdravljenja' Pri bolnicah z rakom dojk in rakom jajčnikov so pogosto poročali tudi o Stomatitisu oZ. mUkozitisu ter navzeji, medtem ko je bil V programU raziskav z aidsom povezanega Kaposijevega sarkoma (20 mďmz na VSaka 2 tedna) najpogoste]ši neŽeleni učinek mielosupresija, večinoma v smislu levkopenije. lmetnik đov0ljenia za pÍomet: sP EUrope, RUe de Stalle 73, BE-1 180 Bruxelles' Belgija. llačin in reŽim izdaie: Zdravilo se izdaja le na recept, Uporablja pa se samo V bolnišnicah. Datum priprave inĺormacije: september 2OO8' Popolno informacjjo o zdÍavilu dobite na predStavništvu Schering- Plough cE AG. @ schering-Plough Pnl ilAPREĐ()VANEM RAKU 'Ajcl{lKĺlv Ko se bolezen ponovi Prva izbira za drugo moŽnost fDcAE;- @ Schering-Ptough DES|GNED FoB Pov/ER REFINED FoR sAFÉn Yuarłł,'ltol".5ľť --' ' I bherodiniiev tanrat Ał{oNiiAS eksemestan IN' I i t. Milijoni kapljic En biser ]5000 naših znanstvenikov po Vsem svetu razlskuje. iŠČe in Ustvarla nove učlnkovine Za nova Zdravi|a' Za zdravila pri- hodnostj. za zdravlla. ki bodo premagala najhujŠe bo|ezni' NajveČje farmacevtsko poclietie Smo zato' ker namenjamo največ sredstev za raziskave. ker smo razvili 33 originalnih zdravil iz ]B terapeVtskih področlj in ker nikoli ne od_ nehamo upati. da bomo novo zdravilo odkrili prav z nasled- nlim poskusom. Do popolnosti predani skrbi z.a življenje Pfizer Luxembourg SAHL, GHAND DUCHY oF LUXEMBoURG' 51, Avenue J. F. Kennedy' L_ĺB55 PFlZEH' podruŽnica Ljubljana' Letališka 3c' ĺ000 Ljubljana' www.pÍizer.si ffi ti" FUNDACUA DR'J.CHoiDtü(iA oľonlrrtron Lrlĺ 2 $nr PovzEtEK GLAvNlH zNAčlLNoŚn zoRAvĺLA Gíanl8otón Lek 2 Ż antiaritmiki alĺ zavłalci adíenergičnih Íe@ptor|ev bola. zdĺavila Gŕaniselŕon Lek nesmemodajatl bolnikom zÍedkĺml dgdnimi boloznimi' kolso intoleÍąncaa galaktozq glukoza-galaktoz8 malabsolpcijski sindrom' pomanjkanĺe LapP ląkta- Że. lllEosEBoJNo DELoVANJE z DBuGlMl zonAvlLl lN DBuGE oBLlKE INTEBAKcU: GÍanisteron 6e pŕesnavlja s pomočjo ielrnBga cilokíoma P450; zavĺíalc] ali spodbuj€valci tega €ncima ]ahko splom€nijo očlstek in posiedlčno razpolowi ča6 gĺďisetlona. Pri ljudeh je indukcjia jetĺnjh oncimov 8 ÍonobaÍbĹ lalom povzíočllä ryeč8njo celotnaga pl8zemskega očlstka gŕani66líona {za pľi. bližno 25'l")' dangga inĺíavensko. Do sedai niso opaŽjli Źnakov medsebojnega d€lovanla granlsotrona in dluglh pogoslo píodpisanih antiemotlkw kol so bon- zodlazepln|, nevŕoleptlkI ln antiulkusni priprgvi(i.Tudl mod grąnisetronom in €me_ logenimi komotetapgüiki ni bilo opaženih inlelakcij' vpLlv NA sposoBNosT voŽNJE lN uPRAVLJANJA s sÍnoJl: PodaÜ 1/ĺo): glavo_ bol' slabost' z8prij€. Pooosll (< 1/10' >ĺ/l00): zmanjšan apetlt' driska, bluhanje, boléčlne v lrebuhu, astenl|a, bolďine, vročlna. nedkl (< 1/1.000' >1/10'000): aÍiĺmlja' bolećlne v pÍsih. palološko deloEnjé jeleí' Žvďanjé jétÍnih tíansami- E' vRsTA ovoJNlNE lN vsEBlNA: ŠkaUa 6 5 ĺilmśko ob|oženimi lablotami. NAč|N EDAJE zonAv[A: Na zdíavniŠki rgcepl. ltiłĚÍNlK Do/oL'ENJA zA PRoMET: L9k íarmacevtŚka dŕuźba d.d.' Vorcvškot 57' Ljubliana' slovenlja' lNŕoRlrAclJA PRlPnAvLJENA: sepieober 2007 obložđa tablota 2 klo" rida. ŤEnAPEvÍsKE bau' hanja, kl 6ta poslodica zdravliénja s cltoslaliki (komoterapljé in radlot€rapł6)' Bolnik moŕa zdtavilo vzeti ng dan zdľavljenia s citGtatikl' oDMEaJANJE lN NAČIN uPonABE: odr.sll ln otrcci' 3taŕi voč kot 12 l.t ln łoŽłl v.ć łot 50 kgi odmer8k zdravlla io ĺ mg dvaklst na dan all 2 mg enklat na dan, na dan ŽdravlienJa 6 clloôtďiki' odmeÍek (pĺvi} le lreba v29li €no ulo pĺed začetkom zdřavuonja s cit$tatikl. Konblnacl|a s końlkoste]oldl: učinkovitost zdíaüla łečamo z :nlrav€nsklm dodalkom kortakosl€roida' Nalvočii odmor€k ln tĺolanig.dÍavlieniai Največll odn€rek' kI ga bolniki lah- ko vŻam€Jo peíoíalną ié 9 mg gEniseľona v enem dngvu. starolšl ln bolnlkl z ńotgnlň ledvlěnln ln/all lotťnĺm de|ov6nlem; odmgľok je enak kot pľi odla6lih. Kol'ľlRAlNolKAcUE| P.oobčulljivosl Ża zdravilno učjnkovino granlsetlon, aolodno uóinkovlne all katerokoli ponožno snotr PosEB- NA oPozoBlLA lN PHEvlDNosÍNl u'(REPl: zdŕąvjlo lahko Żmanjśa molilitoto číďesl8, ato je treba bolnike' ki imajo znaké subakulno číev+ sne zapoíe, med jemsnjem zdEvlla Granisotlon Lek skbno nadzorovalĺ' 5_HT3 8ntagonisti, kol jo glanjselíon' so lahko vplot€ni v nastan€k aritmł ali bepravllno6tl EKG_|a-Tojéląhkokllničnopomgmbnop.i bolnikih Żž6 obstoj€ćimi ařilÍnljami all motnjami konduklivnosli sre sli pri bolnlkih' ki sé zdí8vijo Ielĺ član skupĺne Sandoz @ Lek fařmacevtska družba, d. d., Verovškova 57' ĺ526 Ljubĺjana' slovenija . ww.lek.si I PoVZETEK GLAVNlH zNAČlLNosTl zDRAVlLA Amoksiklav' soLvo 1000 mg tablete za peroľalno suspenzijo Amoksiklavo S0LVO 625 mg tablete za peroľalno suspenzijo 875 łlávulánśke kkline v obliki klavulanátá. lilol(AcuE! oku'be dlhal ln vsaklh urôli mgin u( od po 17 ôdméÍek možnost s0tvo odmerkov utinklh ńá Ljubljána, BESEDILA: derenber 2006. . Na voljo po 12,5 pg/h,25 pg/h, 50 pg/h in 100 pg/h v škatlicah s 5 transdeľmalnitmi obliži. sKaAJšAN PovzETEK GLAvNlH zNAčlLNosTl zDBAvlLA Epuíén 12'5,25' 50 lí ĺ00 mlkoglamov/uro t6ńsdoŕńalńl obilii sE. sŤAvÁ:1 kansdeímahlobl]žvŚebuje 2'a9 mo' 5'73 mg 11,56mg ali23'12 mg Gnlanĺa' TERÁPEWSKE lNDlGcUE: HUda kÍonična bolećina' k] na íavno povÍšlno pÍsńôoa koša' zgoÍnjega dela hóla aji nadaki' fuod. stańifoi zaśčilno plasti i€ téba obiż tdno Dí]rdil na iŻbÍano meslo i. Ż dlańjÓpÍiliskalipÍibliżno 30sekund, dase obliźpoFhońa nalepi' še Żla sli na ĺobovih. UpoEba p.i otocih:pÍimlajših okocihjeobliž priFrďljivo nale pili na zgornj d€ l hóla ' ke. ]'e ńańj ša ve Íjehosl' dá bl otok odstan l obliż. Ťansdeíńalnega obiźa se ne sńe dolni' kéÍ pdalkov o |6ń ni na voljo KoMBAlNolMclJE: PÍéobĆdlińsl zä ŻdÍavilno Učinkoüno, hĹ ďĘenüano koloíoń jo siq aÍašid€ ali kalerokoIi rcmożno snov Ákuha all p@p6ńlfuna blď]na' ko v kÍalkem aasomem oMobju ni ňožnoliÍi Íáńj6 odm€Íh in obsIaja vgíighost za življenjsko ogrožôjďo respnaloÍno d€pÍésÚo HUda ofoaÍa os@dnjega żjvčnega sjsleńa' so&sna upoíaba MAo ali v obobju 1 4 dni F p.ekiniNi jemanja Żavińlćev MAo' PoSEBNA oPozoRlu lN PnEvloNosŤNl UkBĚPl: zaÍadi @poIđn€ dob6lenla- nila jeteba blnlkav plińeÍU pojava n6źél6ń.ga UčinkaopaovaIiśe24 u. po odstanifui obiźa Pri ń6kátodh bolńjkih' ki UFÍabĺajolEnsdormalni obliż Epúen' Śe lahko pojavi ÍospŕaloÍna depÍésla' Epulen j€ reba pe_ vidńo dajaÜ: bolnlkon s k.onjčno płuano boleżnljq zvišanim intakÍanlal nim llakom, moźganskim lumoljem, bleznimi s.ca' jeleÍ in ledvic' llsliń ż diśano l€l€sno l€mpeBlulo, pli slaÍejših bolnikih iń otoc]h' blńikih z ńi aslénĺo gĘvis' odvisnosl od ŻdEvila: łol Fsled]@ Fnavĺaj& Śe UpÔÍa' be se lahko íazvijela loleÍanÉ na Učinkovino lér psihična iďali ĺiŻična oďĹ snosl d ňje' oslali: lahko so pojávlo ńeepilopličn€ (mio)konićné €akc jo' MĚosÉBoJNo DELovÁNJE z DBUGlMl zoPÄvlLI lN DBUGE oBLlKE lNŤERÄKcU: DoÍiváli bańilurn8 kslin6' opioidi' anksioltiki in pomLjevala' hipnoliki' Śplośni anrsl€lki, l€nollaini' mjšični lelaksanli, sedalivni an_ . Narejen v matrix tehnologiji . Cenovno najugodnejši Íentanil v obliki transdermalnih obliŽev.ĺ UÍah' jo pÍoMÍili v odgovaaajďi odmerek moíina s pomďjo Éżpíedel nico in nalo pEGčunali usteŻen odńeÍek ĺentanila' sFt s pońďjo Ía p.ede]nice (olejle sńPc)' Pdih 12 Uí po plehodu ńátańsdÔrhalni obliź Epuienbln]kševednodobM pÍédhodni ańal96ljkvonak€ńodmoÍku kol 12 lek član skupine sandoz @ NJA4 PBoMEŤ: LeklaíraceńkaďÚžbá, d'd.' vÔrcvśkM 57' Ljubla- na' sl@nła lNFoHMAclJÁ PBlPPAvUENÄ: nowmb6. 2m7 1' B@epl Lehlk6' šl'1' 10'06'2m3 fentanil NeŽen dotik skrije bolečino * ilt Epufen" o,l