I-33 UPORABA PREKATNIH EVOCIRANIH POTENCIALOV PRI BOLNIKIH PO TRANSPLANTACIJI SRCA INTRAMYOCARDIAL ELECTROGRAMS MEASUREMENTS IN PATIENTS AFTER HEART TRANSPLANTATION Bojan Vrtovec1, Tone Gabrijelčič2, Urška Breskvar1, Igor Zupan1 1 Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana 2 Klinični oddelek za kirurgijo srca in ožilja, Interna klinika, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Prispelo 2005-04-22, sprejeto 2005-04-28; ZDRAV VESTN 2005; 74: Supl. I: 33–5 Ključne besede: presaditev srca; zavrnitvene reakcije; srč- ni spodbujevalniki; evocirani potenciali Izvleček – Izhodišča. Akutne zavrnitvene reakcije so pomem- ben dejavnik obolevnosti in smrtnosti po presaditvi srca. Za zgodnje odkrivanje zavrnitev se v novejšem času uveljavlja več neinvazivnih metod, med katere spada tudi meritev pre- katnih evociranih potencialov. Metode. S srčnim spodbujevalnikom, ki ga implantiramo med presaditivijo, lahko v obdobju po presaditvi izmerimo ampli- tudo in čas prevajanja prekatnih evociranih potencialov. Med akutno zavrnitvijo se elektrofiziološke lastnosti miokarda spre- menijo, kar vodi do manjše amplitude evociranih potencialov, podaljša pa se tudi čas prevajanja. Rezultati. Z meritvami prekatnih evociranih potencialov v transplantacijskem programu Kliničnega centra v Ljubljani smo bistveno zmanjšali število biopsij miokarda in omogočili zgodnejše zdravljenje akutnih zavrnitvenih reakcij pri bol- nikih po transplantaciji srca. Zaključki. Analiza prekatnih evociranih potencialov je po- membna neinvazivna metoda, ki nam omogoča boljše sprem- ljanje bolnika in pravočasno zdravljenje zavrnitvenih reak- cij po transplantaciji srca. Key words: heart transplantation; acute rejection; pace- makers; evoked potentials Abstract – Background. Adequate detection and treatment of acute allograft rejection is one of the most important predictors of post-transplant survival of cardiac transplant recipients. Recently, a number of novel, non-invasive tools have allowed for earlier detection and better treatment of rejection episodes. Methods. Using the signal from a special pacemaker im- planted during the transplant procedure, the intraventricu- lar electrograms can be obtained. The amplitude and the con- duction time of the intraventricular electrogram provide in- formation on electrophysiological properties of ventricular myocardium. Due to edema and inflammation during acute rejection, the amplitude of the signal decreases and the con- duction time is prolonged. Results. In Ljubljana Medical Center Transplantation Pro- gramme the measurement of intramyocardial electrograms has been shown to represent a reproducible and reliable me- thodology which led to fewer cardiac biopsy procedures and earlier and better treatment of cardiac allograft rejection. Conclusions. The analysis of intramyocardial electrograms is an important non-invasive tool which allows for better follow-up of cardiac transplant recipients and earlier detec- tion and treatment of allograft rejection episodes. Uvod Število bolnikov s srčnim popuščanjem v svetu narašča. Nav- kljub napredku in novim metodam zdravljenja čedalje več bolnikov doseže napredovano stopnjo srčnega popuščanja, ki ni več odzivna na zdravljenje z zdravili in je povezana z veliko stopnjo umrljivosti. Za to skupino bolnikov je presadi- tev srca najprimernejša metoda zdravljenja. Preživetje bolnikov po presaditvi srca se iz leta v leto izboljšu- je: okvirno enoletno preživetje znaša zdaj 85%, petletno 75%, 10 let po presaditivi pa preživi okrog 45% bolnikov (1). Med ključne dejavnike, ki določajo dologoročno preživetje po pre- saditivi srca, spada odkrivanje in zdravljenje akutnih zavrnit- venih reakcij. Akutne zavrnitvene reakcije Akutne zavrnitvene reakcije so pomemben dejavnik obolev- nosti in smrtnosti predvsem v prvem letu po presaditvi. Pri- bližno 60% prejemnikov presajenega srca preboli v tem ob- dobju vsaj eno zavrnitveno reakcijo (2). Ker v zgodnjem ob- dobju po presaditvi srce še ni oživčeno, je klinična slika zavr- nitvene reakcije največkrat neznačilna, kar otežuje zgodnje odkrivanje in pravočasno zdravljenje. Da bi se izognili prepo- znemu odkritju zavrnitvene reakcije, je potrebno pri bolniku po presaditvi srca izvajati biopsije miokarda po ustaljeni she- mi. Prvi mesec po presaditvi se biopsije izvajajo vsak teden, naslednji mesec vsakih 14 dni, nato pa enkrat mesečno v prvi polovici leta (3). Prisotnost zavrnitevne reakcije v vzorcih mio- karda se ocenjuje v skladu s klasifikacijo Mednarodnega zdru- ZDRAV VESTN 2005; 74: I-33–5 I-34 ZDRAV VESTN 2005; 74: SUPPL I ženja za presaditev srca in pljuč (International Society for He- art and Lung Transplantation) (4). Čeprav tak način odkriva- nja zavrnitvenih reakcij velja za »zlati standard«, je vseeno po- vezan z nekaterimi pomanjkljivostmi. Gre namreč za invazi- ven postopek, ki ga pogosto ponavljamo, kar lahko dolgo- ročno vodi do fibroziranja določenih predelov endokarda in do insuficience trikuspidalne zaklopke. Ker je zavrnitvena re- akcija lahko omejena samo na določen del miokarda, jo lah- ko z biopsijo zgrešimo, kar vodi do lažno negativnih rezulta- tov in napačnega zdravljenja bolnika. Zaradi teh pomanjklji- vosti je v zadnjem času predlaganih več drugih metod, ki pred- stavljajo temelje neinvazivnega pristopa k odkrivanju zavr- nitvenih reakcij po presaditvi srca. V našem programu presa- ditev srca se je najbolj uveljavilo odkrivanje zavrnitvenih re- akcij s pomočjo meritev prekatnih evociranih potencialov. Meritve prekatnih evociranih potencialov Več temeljnih in kliničnih študij je pokazalo, da se med akut- no zavrnitveno reakcijo spremenijo elektrofiziološke lastno- sti miokarda, kar se kaže predvsem v spremembah repolari- zacije levega prekata (5). Čeprav se tako nastale spremembe v repolarizaciji kažejo tudi kot podaljšanje intervala QTc na standardnem EKG posnetku, pa je uporaba te metodologije premalo specifična za odkrivanje akutne zavrnitve (6). Po- manjkljivosti pri uporabi standardnega EKG so vodile k no- vim metodologijam, ki temeljijo na analizi evociranih poten- cialov. Med presaditvenim posegom prejemniku implantiramo srč- ni spodbujevalnik (Physios CTM, Biotronik, Erlangen, Nemči- ja), ki ima obe elektrodi pritrjeni na sprednjo steno levega prekata. Razdalja med elektrodama je 4 cm (7). Obe elektro- di imata sposobnost oddajanja ali sprejemanja prekatnih evo- ciranih potencialov. V obdobju po presaditvi se z implantiranim spodbujevalni- kom opravlja analiza prekatnih evociranih potencialov v re- dnih časovnih presledkih. Sprva s frekvenco 100/min. proži- mo evocirane potenciale v prvi elektrodi, druga pa zaznava čas prevajanja in amplitudo evociranega potenciala. Nato po- stopek ponovimo v nasprotni smeri. Tako dobimo podatke o času prevajanja evociranih potencialov v obe smeri, prav ta- ko pa lahko analiziramo amplitudo prevedenih evociranih potencialov. V primeru prisotnosti zavrnitvene reakcije se čas prevajanja podaljša, amplituda evociranih potencialov pa se zmanjša. Tako lahko na podlagi analize prekatnih evociranih potencialov posumimo na prisotnost akutne zavrnitve (8). Tak način odkrivanja zavrnitvene reakcije ima zelo veliko ne- gativno napovedno vrednost (97–99%), specifičnost pa je raz- meroma majhna (50%) (9). Na amplitudo in čas prevajanja intraprekatnih evociranih potencialov poleg akutne zavrnit- ve vplivajo še prisotnost okužbe, elektrolitnih motenj ali va- skulopatije presadka (10). Zato je pri tolmačenju meritev evo- ciranih potencialov potrebno upoštevati tudi te dejavnike. Izkušnje Transplantacijskega programa Kliničnega centra v Ljubljani V našem programu presaditev srca opravljamo meritve evo- ciranih potencialov po ustaljeni shemi, ki sicer velja za izvaja- nje rutinskih biopsij v obdobju po presaditvi. Ker je metoda neinvazivna, meritve ponavljamo večkrat. Če sta amplituda in čas prevajanja evociranih potencialov normalni, se za bio- psijo miokarda ne odločimo. Ker je specifičnost metode majh- na, je v ostalih primerih za natančno opredelitev suma na za- vrnitveno reakcijo še vedno potrebna biopsija. Na tak način smo v zadnjem obdobju bistveno zmanjšali število biopsij mio- karda, hkrati pa nam je metoda omogočila zgodnje odkriva- nje zavrnitvenih reakcij in pravočasno terapevtsko ukrepa- nje (11). Poleg navedenih prednosti pri zgodnjem odkrivanju zavrnitve, implantirani srčni spodbujevalnik predstavlja tudi zaščito pred bradikardnimi motnjami srčnega ritma, ki so po- gost zaplet v zgodnjem obdobju po presaditvi. V letu 2000 je bilo v Kliničnem centru Ljubljana narejenih 7 ortotopnih presaditev srca in vsi bolniki so prejeli dignostični srčni spodbujevalnik Physios CTM 01. Vsi bolniki so prejeli in- dukcijsko zdravljenje z antilimfocitnim serumom v prvih treh dneh in vzdrževalno zdravljenje z imunosupresivnimi zdravi- li, ki so vsebovala ciklosporin A, azatioprin in prednizon. V obdobju spremljanja bolnikov smo izvršili 18 biopsij miokar- da in naredili 105 meritev EPP. Meritve EPP smo opravljali v rednih časovnih razmikih s pričetkom 4. dan po operaciji in v času hospitalizacije, sicer pa pri vsaki ambulantni kontroli in na dan, ko je bila narejena biopsija miokarda. Sprva smo po- leg klinične slike, laboratorijskih izvidov in izvida intramiokar- dnega elektrograma za potrditev diagnoze opravili še biopsi- jo miokarda, s pridobivanjem izkušenj pri meritvah intramio- kardnega elektrograma pa smo biopsijo kot rutinsko meto- do občasno opustili. Klinični primer Potek zdravljenja z značilnimi odstopanji EPP je prikazan na sliki 1. Pri 48-letnem moškem je bila 1. 5. 2000 narejena orto- topna presaditev srca zaradi dilatacijske kardiomiopatije. Te- den dni po presaditvi smo posneli začetne referenčne vre- dnosti EPP, biopsija miokarda je nakazala možnost humoral- ne zavrnitve, celične zavrnitve ni bilo (I). Ob redni kontroli (bolnik je bil asimptomatski) smo 2. 6. posneli EPP. Iz zmanj- šanja RSP smo sklepali na zavrnitveno reakcijo, ki smo jo potrdili z biopsijo miokarda (celična zavrnitev stopnje 1B in 1A, možnost humoralne zavrnitve), sledilo je imunosupresiv- no zdravljenje s pulzom kortikosteroidov (II). RTG p.c. je 5. 6. pokazal dve okrogli omejeni zgostitvi, iz sputuma smo osa- mili glivo Aspergillus fumigatus. Bolnika smo zdravili z amfo- tericinom do popolnega izginotja pljučnih infiltratov, ob kon- trolni biopsiji miokarda celična zavrnitev skoraj ni bila več prisotna (stopnja 0), še vedno pa je ostajala možnost humo- ralne zavrnitve (III). 24. 7. (10 dni po odpustu iz bolnišnice) je zbolel s povišano temperaturo, mrzlicami, glavobolom, bole- činami v stegnih in mečih. V področju pooperacijske brazgo- tine je bil prisoten velik ulkus z gnojnim dnom, ugotovili smo tudi kožno spremembo v področju mezinca leve noge, ki je bila sumljiva za septično embolijo. Zdravili smo ga z dvo- tirno antibiotično terapijo. V posnetku EPP z dne 10. 8. smo iz znižanja RSP ponovno sklepali na zavrnitveno reakcijo, biopsija miokarda je pokazala celično zavrnitev stopnje 3A in možnost humoralne zavrnitve (IV). Po pulznem zdravljenju s Sl. 1. Klinični primer meritev prekatnih evociranih potencia- lov po transplantaciji srca. Figure 1. A clinical case illustrating the use of intramyo- cardial electrograms in cardiac transplant recipient. I-35 kortikosteroidi ni bilo več znakov za zavrnitveno reakcijo v EPP, tako da se za nadaljnje kontrolne biopsije miokarda nismo odločili (V). Sklepi Uporaba prekatnih evociranih potencialov po presaditvi sr- ca predstavlja nov, neinvaziven način odkrivanja akutnih zavrnitvenih reakcij, ki se čedalje bolj uveljavlja v svetu in tudi pri nas. Kljub temu, da biopsij miokarda ob uporabi te metodologije zaenkrat ni mogoče povsem opustiti, lahko število biopsij bistveno zmanjšamo, kar vodi do manjšega nelagodja bolnika, manjšega števila hospitalizacij in manjših stroškov. S pogostimi meritvami evociranih potencialov lah- ko zavrnitveno reakcijo odkrijemo v zelo zgodnji fazi, kar je temelj za pravočasno terapevtsko ukrepanje in boljšo pro- gnozo bolnika. Literatura 1. Baran DA, Galin ID, Gass AL. Current practices: immunosuppression induction, maintenance, and rejection regimens in contemporary post- heart transplant patient treatment. Curr Opin Cardiol 2002; 17: 165–70. 2. John R, Rajasinghe HA, Chen JM, Weinberg AD, Sinha P, Mancini DM, et al. Long-term outcomes after cardiac transplantation: an experience based on different eras of immunosuppressive therapy. Ann Thorac Surg 2001; 72: 440–9. 3. Kobashigawa JA. Postoperative management following heart transplan- tation. Transpl Proceedings 1999; 31: 2038–46. 4. Deng MC. Cardiac transplantation. Heart 2002; 87: 177–84. 5. Mahaux V, Demoulin JC, Biessaux Y, Radermecker M. Heart graft monito- ring by the ventricular evoked response. PACE 2000; 23: 2003–5. 6. Richartz BM, Radovancevic B, Bologna TM, Frazier OH. Usefulness of the QTc interval in predicting acute allograft rejection. Thorac Cardiovasc Surg 1998; 46: 217–21. 7. Grasser B, Iberer F, Schaffellner S, Kniepeiss D. Non-invasive graft moni- toring after heart transplantation: rationale to reduce the number of endomyocardial biopsies. 8. Grasser B, Iberer F, Scheier G. Intramyocardial electrograms for non- invasive rejection monitoring: initial experience with an infection-specific parameter. Transpl Int 1998; 11: 508–11. 9. Grasser B, Iberer F, Schreier G, Kastner P. Computerized heart allograft- recipient monitoring: a multicenter study. Transpl Int 2003; 16: 225–30. 10. Eisen HJ. Noninvasive detection of cardiac transplant rejection using electronic monitoring. Curr Opin Cardiol 1999; 14: 151–4. 11. Zupan I, Vrtovec B, Breskvar UD, Gabrijelcic T. Noninvasive monitoring of rejection therapy based on intramyocardial electrograms after orthotopic heart transplantation. Initial experience with 14 cases. Int Immunophar- macol 2005; 5: 59–65. VRTOVEC B, GABRIJELČIČ T, BRESKVAR U, ZUPAN I. UPORABA PREKATNIH EVOCIRANIH POTENCIALOV PRI BOLNIKIH PO TRANSPLANTACIJI SRCA