1 m o t"	VPLIV
co £ o	MOTILI IEIE
< cc č o	ŽELODCA
o x lu cc q_ <	NA PREHOD
z < o o g	FARMACEVTSKIH
lu >N lu b i- _i	OBLIK
i- o > _1	INFLUENCE
q_ >	OF GASTRIC
	MOTILITY
	ON THE TRANSIT
	OF DOSAGE
	FORMS
	AVTORJI / AUTHORS:
	Ana Krese, mag. farm.
	Prof. Aleš Mrhar, mag. farm.
	Prof. Marija Bogataj, mag. farm.
	Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani,
	Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana
	NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE:
	marija.bogataj@ffa.uni-lj.si
povzetek
Farmacevtska oblika je po zaužitju izpostavljena različnim fiziološkim vplivom. Pomemben del predstavljajo mehanski in hidrodinamski dogodki v želodcu, ki se pojavljajo v sklopu motilitete in praznjenja želodca. Poznavanje vzorcev gibanja v določenih časovnih okvirih pripomore k lažjemu razumevanju obnašanja zaužite farmacevtske oblike v želodcu. Članek podaja pregled motilitete želodca v stanju na tešče in s hrano, mehanizmov in poteka praznjenja tekočin in trdnih snovi ter vplivov na prehod farmacevtskih oblik skozi želodec.
KLJUČNE BESEDE: želodec, motiliteta, praznjenje
abstract
After oral administration, the dosage form is exposed to different physiological parameters. The mechanical and hydro-dynamical events in stomach could represent an important part of gastric motility and emptying. The knowledge of a gastric content movement and emptying provides important information for better understanding of the dosage form behaviour in the stomach. Gastric motility in fasted and fed state, emptying mechanism of liquids or solids and influence on the dosage form gastric transit are reviewed in the article.
KEYWORDS: stomach, motility, emptying
1 UVOD
Želodec je del prebavne cevi in organ z več nalogami. Vloga želodca je poleg delne prebave tudi shranjevanje, drobljenje in mešanje zaužite hrane in tekočine. Krčenje in relaksacija mišic želodca v ustreznem časovnem zaporedju, v sodelovanju z odprtjem ali zaprtjem pilorusa, ustvarja vzorce gibanja in praznjenja želodčne vsebine (1-3). Po zaužitju je tudi farmacevtska oblika (FO) izpostavljena širokemu spektru pogojev v želodcu. Poznavanje hidrodinamskih dogodkov in motilitete želodca je ključnega pomena za razumevanje obnašanja FO v tem delu prebavnega traka. Omenjeni parametri lahko bistveno
242
farm vestn 2016; 67
vplivajo na proces sproščanja učinkovine. Učinkovina v raztopljenem stanju pa je ključna, da lahko v nadaljevanju prebavnega trakta poteče njena absorpcija.
2
STRUKTURA ŽELODCA
Slika 1. Struktura želodca: fundus (svod), korpus (telo), antrum, pilorus (pilorični del), sinus in incisura angularis. Proksimalno (sivo) in distalno (belo) motorično območje želodca. Figure 1. Stomach: fundus, corpus, antrum, pylorus (pyloric segment), sinus and incisura angularis. Proximal (grey area) and distal (white area) gastric motor regions.
3
MOTILITETA
Na obliko želodca odločilno vplivajo njegova vsebina in organi, ki ga obdajajo. Največkrat ga primerjamo z obliko črke J. Strukturo želodca prikazuje slika 1. Na zunanji strani poteka velika krivina, na notranji pa mala krivina, ki se na določeni točki dodatno ukrivi (incisura angularis) (4, 5). Anatomsko se želodec razdeli na fundus (svod), korpus (telo), antrum in pilorus. Zaradi značilnega krčenja mišičja želodčne stene lahko želodec razdelimo na dve motorični območji (6). Prok-simalni del, ki ga predstavljata fundus in začetni del korpusa, služi kot rezervoar za zaužito vsebino, saj je njegova zmožnost razširitve tukaj največja. Distalni del želodca predstavljajo večji del korpusa, antrum in pilorus (pilorični del). Mišice, ki obdajajo ta del, omogočajo mešanje, drobljenje, potiskanje in presejanje želodčne vsebine (6, 7). Na spodnji strani di-stalnega želodca, kjer se ta lahko delno izboči zaradi zaužite vsebine, govorimo o sinusu (5, 6). Prazen želodec ima majhen lumen in bolj spominja na cev, izjema je fundus, ki zaradi prisotnih plinov ostane izbočen (5, 8).
Želodčna motiliteta zajema značilno gibanje želodčne mu-skulature, ki omogoča premike želodčne vsebine in praznjenje želodca. Gladke mišice, ki so razporejene v več plasteh, so odgovorne za krčenje oziroma gibanje želodčne stene (9). Na krčenje mišic lahko vpliva že samo videnje hrane, njeno okušanje ter požiranje, v večji meri pa količina in sestava želodčne vsebine, kar preko mehano- in kemo-receptorjev spodbudi ustrezne signalne poti (10). Na premike želodčne vsebine pomembno vpliva tudi z želodcem usklajena mišična aktivnost pilorusa in dvanajstnika. Motiliteto želodca razdelimo na dva različna načina aktivnosti, in sicer na motiliteto na tešče in po obroku.
3.1	MOTILITETA NA TEŠČE
Za motorično aktivnost na tešče je značilno nihanje gibanja v ciklusih, ki ga imenujemo migracijski motorični kompleks (MMC). Običajno se začne v distalnem želodcu, lahko tudi nižje in potuje vzdolž tankega črevesja proti kolonu. Sestavljen je iz 3 dobro opredeljenih faz, pri čemer obdobje mirovanja predstavlja prvo fazo (30-60 min), obdobje srednje močnih nerednih kontrakcij predstavlja drugo fazo (2040 min), nato sledi tretja kratka faza močnih kontrakcij (515 min). Nekateri omenjajo tudi četrto fazo (0-5 min), kjer se kontrakcije počasi umirjajo in predstavlja prehod med tretjo in prvo fazo. Namen močnih kontrakcij tretje faze, ki jim sledi široko odprtje pilorusa, je prenos večjih neprebavljenih delcev, ki so ostali v želodcu naprej proti tankemu črevesju (6, 11). Celoten cikel traja okvirno 90-120 min, vendar je lahko razpon tudi širši, 15-180 min (12). Ta vzorec gibanja prekine zaužitje kalorične tekočine ali hrane (13). Za proksimalni želodec ne omenjajo značilnega gibanja, ki bi se pojavljalo na tešče, možno pa je zaznati tonično kon-trakcijo, ki poveča tonus mišic in zoži lumen fundusa (6).
3.2	MOTILITETA PO OBROKU
Med obrokom hrana v bolusih prihaja v želodec in se nabira v fundusu. Bolusi hrane gredo preko korpusa po mali krivini v distalni del želodca. Hrana, ki še prihaja v želodec, se nato nabira v korpusu in ga posledično dodatno razširi, pri tem se pritisk v želodcu ne poveča, zato govorimo o re-ceptivni relaksaciji (5). Po obroku se značilne kontrakcije v proksimalnem delu želodca pokažejo kot počasne in šibke aktivnosti ter majhni premiki želodčne stene ali pa se pojavi
3
>o
š!
LU
I
z <
z
N
O lu _I
O
lu
cc
q_
243
farm vestn 2016; 67
m
0
1
co £
S
cc Č o o
X
lu
cc
q_ <
Z <
o o
3
LU >N LU
b
o

q_ >
tonična kontrakcija. Pri tem se mala krivina skrajša in meja med proksimalnim in distalnim delom želodca se premakne, kar povzroči prenos vsebine naprej. V distalnem delu se pojavljajo kontrakcije v rednih peristaltičnih valovih, ki se začnejo v sredini želodca in potujejo naprej proti pilo-rusu (14). Pri tem kontrakcije postopoma zapirajo čedalje večji del lumna in ga lahko tudi popolnoma zaprejo (15). Ko kontrakcija pripotuje do pilorusa, se le-ta postopoma zapre. Preden se to zgodi, gre lahko del želodčne vsebine, ki jo zajame in potiska antralna kontrakcija, skozi pilorus. Lahko pa je tudi že na področju dvanajstnika prisotna kontrakcija, ki potisne vsebino nazaj v želodec. Pilorus se nato zapre in večina vsebine ostane v želodcu in je izpostavljena nadaljnjim kontrakcijam (3). Antralne kontrakcije se pojavljajo s frekvenco okoli 3 min-1 in naenkrat so lahko prisotne 2 do 3 peristaltične kontrakcije v želodcu (2, 5, 16). Namen takega gibanja je mešanje in drobljenje hrane oziroma njena mehanska in kemična razgradnja. Trajanje takšnih kontrakcij naj bi bilo okoli 1 h za vsakih 200 kcal zaužitega obroka (17).
Ustrezno predelana želodčna vsebina zaradi svoje volumske in fizikalno-kemijske sestave izzove dodaten refleks, ki predstavlja antro-pilorično kontrakcijo. Gre za krčenje sten antruma in kratkotrajno odprtje pilorusa ter relaksacijo mišic dvanajstnika (18). To gibanje omogoči praznjenje želodčne vsebine oziroma njeno presejanje, saj pilorus prepusti samo delce, manjše od 1-2 mm (3, 19). Ko se želodec delno izprazni, se velika krivina približa mali, lumen antruma je ožji in delci vsebine želodca so bolj izpostavljeni kontrakcijam, tako da se njihova velikost lahko še zmanjša (8).Vzorec motilitete ob pogojih s hrano traja različno dolgo in je odvisen predvsem od količine in sestave vsebine želodca (20-22). Običajno je potrebno okoli 4 ure po zaužitju obroka s 600 kcal, da se želodec izprazni ter da nastopi nov vzorec gibanja, značilen za pogoje na tešče (4). Večji (> 2 mm) neprebavljivi delci se izpraznijo med tretjo fazo MMC-ja, redkeje lahko tudi že med drugo fazo (17).
4
HIDRODINAMIKA V ŽELODCU
Želodčna kapaciteta znaša do 1,7 L (23). Hitrost sekrecije želodčnega soka je okoli 1 mL/min na tešče, s hrano pa se poveča na 10-15 mL/min. V enem dnevu se tako izloči 2-3 L (3). Raziskave navajajo izmerjen volumen tekočine v želodcu na tešče v območju 13-72 mL (12, 24-26), pogosto med 25 in 30 mL (12, 27, 28). Pri proučevanju hidrodinamike v želodcu po obroku so na podlagi fizioloških podatkov in s pomočjo računalniškega modeliranja opisali dva značilna vzorca gibanja tekočin (16, 23). Vzrok za to so predvsem peristaltični valovi kontrakcij v distalnem delu želodca (5, 16, 23).
5
PRAZNJENJE ŽELODCA
Premikanje (tok) tekočin v želodcu je posledica gibanja želodčne stene ter odpiranja pilorusa. Pri tem ima tudi količina in sestava tekoče ali trdne hrane velik vpliv. Volumen tekočine v želodcu je odvisen od njene zaužite količine, hitrosti in obsega želodčne sekrecije in hitrosti praznjenja želodca.
5.1 VZOREC IN MEHANIZEM PRAZNJENJA
Za proces praznjenja želodca morajo biti prisotni valovi antralnih kontrakcij ali povečan gradient pritiska med di-stalnim želodcem in dvanajstnikom (Pa - Pd). Ta se pojavi zaradi povečanega tonusa mišičja v želodcu ali pritiska okoliških organov na želodec (na primer pljuča pri vdihu) (14, 29).
Mehanizem praznjenja se razlikuje glede na to, ali gre za praznjenje tekočin ali trdnega obroka. Praznjenje tekočine poteka tako, da se ta hitro razporedi po želodcu, brez znaka zadrževanja v proksimalnem želodcu (4). Praznjenje omogoča povečan pritisk v fundusu, ustrezen gradient Pa - Pd in odprtje pilorusa (3). Nekalorične tekočine se praznijo iz želodca eksponentno s kinetiko prvega reda, ki je neposredno odvisna od volumna zaužite tekočine. Praznjenje kaloričnih tekočin poteka počasneje, saj poteka kontrola preko receptorjev dvanajstnika in povratne signalne zanke tako, da je zagotovljen enakomeren dotok hranil v dva-najstnik (4).
Praznjenje trdnega obroka poteka v dveh fazah. Prva je faza zadrževanja z začetno relaksacijo proksimalnega želodca, kamor prihajajo bolusi hrane. Nato sledi postopna tonična kontrakcija fundusa, kar spodbudi premik vsebine v distalni del (4). Nekateri navajajo, da se lahko del vsebine nekaj ur zadržuje v proksimalnem delu, saj so premiki vsebine v distalni del postopni. Obenem pa zelo kaloričen obrok poveča in podaljša relaksacijo proksimalnega želodca ter poveča mišični tonus v distalnem želodcu (5). Trdnim prebavljivim delcem se v distalnem želodcu zaradi rednih kontrakcij zmanjša velikost, tako da lahko preidejo
244
farm vestn 2016; 67
pilorus. Vzroki za to so izrazit tok in močne strižne sile na področju antruma in piloričnega dela, ki povzročijo drobljenje večjih delcev v manjše (20, 30). Želodec tako opravlja tudi svojo nalogo ločevanja delcev (hrane), saj manjši delci (< 2 mm) lahko preidejo skozi pilorus, večji delci pa so potisnjeni nazaj v želodec (30). Poleg razlage, da velike delce v želodcu zadrži omejeno odprtje pilorusa, pa naj bi bila za ločevanje vsebine želodca odgovorna tudi sedi-mentacija težjih delcev. Pri nizki hidrodinamiki vsebine, se težji delci posedajo v spodnji distalni del želodca (sinus), preostala vsebina pa se izprazni nad njimi (8). Raziskava (1) je pokazala, da po zaužitju trdnega obroka in tekočine lahko pride do praznjenja tekočine in zelo majhnih delcev tudi po tako imenovani želodčni poti (stomach road). Slednja omogoča, da lahko tekočina in majhni delci zapustijo proksimalni del po ozki poti, ki poteka skozi antrum pri mali krivini in skozi pilorus v dvanajstnik. Pri tem obide vsebino distalnega želodca. Vendar omenjeno praznjenje velja za tekočine in dovolj majhne delce, ki lahko neomejeno prehajajo pilorus. To je prineslo nov pogled na praznjenje želodca, saj je do tedaj veljajo, da se vsebina proksimalnega dela izprazni nazadnje. Za pojav želodčne poti je potrebna prisotnost peristaltičnih valov kontrakcij v antrumu, ki imajo poleg praznjenja distalnega želodca, še to dodatno funkcijo. Lahko se zgodi, da del vsebine, ki je na želodčni poti, zaide v antrum in se izprazni pozneje, preostala vsebina na želodčni poti pa gre v dvanajstnik.
5.2	FAKTORJI PRAZNJENJA ŽELODCA
Za proces praznjenja želodca so najpomembnejši kemijska sestava in fizikalne lastnosti zaužitega obroka. To vpliva na volumen, viskoznost, kaloričnost, kislost, temperaturo, gostoto in teksturo vsebine želodca. Prav tako so pomembni tudi receptorji dvanajstnika, ki se odzovejo na razteg, prisotnost kislin, ogljikovih hidratov, maščob, proteinov, razliko v osmolarnosti glede na plazmo. Praznjenje želodca nadzorujejo tudi receptorji v želodcu. Dodatno lahko biološki faktorji posameznika sam proces praznjenja pospešijo ali upočasnijo. Nekateri od teh so: indeks telesne mase, hormonski vplivi, spol, raven glukoze v krvi, lega telesa, stres, depresija (3, 4).
5.3	PRAZNJENJE VEČJIH NEPREBAVLJIVIH DELCEV
Praznjenje večjih delcev, ki se jim velikost kljub mehanski aktivnosti želodca in prisotnosti prebavnih sokov ne more zmanjšati (na primer tudi nekatere trdne FO), pa poteka samo iz praznega želodca (ko v njem ni hrane), in sicer v
tretji fazi MMC, ne glede na to, ali je bil ta delec zaužit s hrano ali ne (12, 19, 21). Če je večji delec zaužit s hrano, potem mora želodec najprej zapustiti vsa hrana, se ponovno vzpostaviti gibanje v ciklih MMC in v tretji fazi cikla MMC lahko nato večji delec zapusti želodec. Včasih je potrebno tudi več ciklov MMC-ja, da večji delec zapusti želodec. Primer za to je raziskava, ko je tableta (5 x 7 mm), zaužita z obrokom, pri enem posamezniku zapustila želodec šele v tretji fazi tretjega ciklusa MMC-ja in se je tako zadrževala v želodcu 12 h (20) .
Po drugi strani pa so nekateri avtorji pokazali, da lahko praznjenje večjih trdnih delcev poteka že med praznjenjem obroka iz želodca, neodvisno od faze MMC-ja. Raziskava navaja (19), da se delci velikosti 3 mm praznijo linearno iz želodca, vendar z zamikom glede na prebavljive delce. Podobno so opazili celo pri delcih velikosti 7 mm (19, 20). Na podlagi rezultatov so zaključili, da je vloga tretje faze MMC-ja najverjetneje relativna in narašča z velikostjo delcev.
6
PRAZNJENJE FARMACEVTSKIH OBLIK IZ ŽELODCA
Motiliteta želodca ima lahko pomemben vpliv na čas zadrževanja, razpad trdne FO in sproščanje učinkovine iz nje. Za oceno tega vpliva sta ključna dva parametra, in sicer prisotnost hrane (FO, zaužita s hrano, oziroma na tešče) in velikost delcev (eno- ali večenotne trdne FO in eventualen razpad FO na manjše delce v želodcu). Na praznjenje FO, ki hitro razpade na zelo majhne delce, imata motiliteta in hidrodinamika želodca manjši vpliv. V tem primeru razpadla oblika zapusti želodec skupaj s tekočo vsebino. V primeru zaužitja na tešče faza MMC-ja nekoliko vpliva na hitrost praznjenja tekočine, saj je največja v času tretje faze (31). Pri pogojih po obroku se lahko zgodi, da FO razpade v proksimalnem želodcu in se zaradi praznjenja po želodčni poti pojavi v dvanajstniku hitro in v velikem obsegu (1). Običajno pa se raztopljena učinkovina pomeša z želodčno vsebino in je opazen zamik v absorpciji učinkovine zaradi zakasnjenega praznjenja želodca. FO, ki v želodcu ne razpadejo ali pa samo deloma, so lahko izpostavljene spektru mehanskih in hidrodinamskih pogojev v želodcu v različno dolgih obdobjih. Pri zaužitju na tešče je praznjenje FO iz želodca zelo odvisno od faze MMC-ja, v kateri je bil ob času aplikacije zdravila. Tako tableta lahko zapusti želodec kmalu zatem, ko je prišla vanj (če je ob aplikaciji prisotna tretja faza MMC-ja)
3
>o
š!
LU
I
z <
z
N
O LU _I
a
LU
cc
q_
245
farm vestn 2016; 67
m
0
1 N¿ CO
s
S
cc
o o
X
lu
cc
q_ <
Z <
o o
3
lu >N lu
b
o

q_ >
oziroma ostane v želodcu, dokler ne nastopi tretja faza MMC-ja. Povprečni čas prehoda skozi želodec tablet, apli-ciranih na tešče, ki v želodcu ne razpadejo, je tako 48 minut s širokim razponom 0-192 minut (32). Vplivu MMC gibanja so pri prehodu skozi želodec izpostavljene tudi pelete. Raziskovalci, ki so proučevali prehod pelet iz želodca na tešče, so ugotovili, da se lahko pojavijo različni vzorci praznjenja. Če z ustrezno metodo spremljamo prehod pelet iz želodca pri posameznikih, je pri nekaterih mogoče opaziti tako imenovano praznjenje v bolusih. Najprej se izprazni določen delež pelet, sledi obdobje brez praznjenja in nato praznjenje preostalih pelet. Razmik med dvema bolusoma je pogosto blizu dveh ur, kar navaja na predvidevanje, da se posamezni deleži pelet praznijo v tretjih fazah zaporednih ciklusov MMC. Časovni okvir za izpraznitev celotnega odmerka pelet iz želodca je tako med 15 minutami ter 3 urami in več (33). Pelete so običajno polnjene v trdne kapsule, lahko pa so tudi stisnjene v tablete. Opisan mehanizem prehoda pelet iz želodca velja, če se vse pelete iz aplicirane FO sprostijo v želodcu takoj po njenem prihodu tja. Če pa FO, ki vsebuje pelete, v želodcu ne razpade in se pelete iz nje ne sprostijo, preide želodec kot enoenotna FO.
Tekoče FO prehajajo želodec enako kot druge zaužite tekočine (glejte poglavje 5).
Pri zaužitju FO po obroku je le-ta izpostavljena motorični aktivnosti distalnega dela želodca. Kombinacija kontrakcij in mešanje vsebine lahko povečata hitrost sproščanja učinkovine ali pa samo razpad FO, ki se kasneje izrazi kot povečano sproščanje učinkovine (34). Če se velikost FO ne zmanjša dovolj, da bi prešla pilorus, mora FO počakati povečano motorično aktivnost želodca na tešče in široko odprtje pilorusa (tretja faza MMC-ja). Omenjeni procesi lahko razložijo dolg čas zadrževanja takih FO v želodcu ob aplikaciji po obroku, saj je bila FO prisotna v želodcu celoten čas praznjenja hrane iz želodca in nato še čas do nastopa tretje faze MMC-ja. Izrazito podaljšanje časa zadrževanja FO v želodcu ob aplikaciji po obroku v primerjavi z aplikacijo na tešče je opazno tako pri tabletah (35) kot pri peletah (33, 36, 37).
7
SKLEP
vanje značilnih premikov in kontrakcij v želodcu na tešče ali po obroku pomaga pri razumevanju ter napovedovanju obnašanja farmacevtske oblike. Bistvene razlike v praznjenju iz želodca lahko pričakujemo tudi glede na velikost (delcev) oblike, saj pilorus večino časa omejuje prehod prevelikim delcem.
8
LITERATURA
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Motiliteta želodca lahko predstavlja pomemben faktor pri prehodu farmacevtske oblike skozi prebavni trakt. Pozna-
Pal A, Brasseur JG, Abrahamsson B. A stomach road or "Magenstrasse" for gastric emptying. J Biomech 2007; 40(6): 1202-1210.
Marciani L, Young P, Wright J et al. Antral motility measurements by magnetic resonance imaging. Neurogastroenterol Motil 2001; 13(5): 511-518. Kong F, Singh RP. Disintegration of solid foods in human stomach. J Food Sci 2008; 73(5): R67-80. Hellstrom PM, Gryback P, Jacobsson H. The physiology of gastric emptying. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2006; 20(3): 397-407.
Schulze K. Imaging and modelling of digestion in the stomach and the duodenum. Neurogastroenterol Motil 2006; 18(3): 172183.
Kelly KA. Motility of the stomach and gastroduodenal junction. In: Johnson LR. Physiology of the gastrointestinal tract. Raven Press; 1981: 393-410.
Kelly KA. Gastric emptying of liquids and solids: roles of proximal and distal stomach. Am J Physiol 1980; 239(2): G71-76.
Brown BP, Schulze-Delrieu K, Schrier JE et al. The configuration of the human gastroduodenal junction in the separate emptying of liquids and solids. Gastroenterology 1993; 105(2): 433-440. Dajčman D. Osnove fiziologije želodca. Med Mes 2005; 21-28.
10.	Daniels ID, Allum WH. The anatomy and physiology of the stomach. In: Fielding JWL, Hallissey MT. Upper Gastrointestinal Surgery - (Springer Specialist Surgery Series). Springer-Verlag; 2005: 17-37.
11.	Ramkumar D, Schulze KS. The pylorus. Neurogastroenterol Motil 2005; 17(Suppl 1): 22-30.
12.	Mudie DM, Amidon GL, Amidon GE. Physiological parameters for oral delivery and in vitro testing. Mol Pharm 2010; 7(5): 1388-1405.
13.	Rees WD, Malagelada JR, Miller LJ et al. Human interdigestive and postprandial gastrointestinal motor and gastrointestinal hormone patterns. Dig Dis Sci 1982; 27(4): 321-329.
14.	Pallotta N, Cicala M, Frandina C et al. Antro-pyloric contractile patterns and transpyloric flow after meal ingestion in humans. Am J Gastroenterol 1998; 93(12): 2513-2522.
15.	Kwiatek MA, Steingoetter A, Pal A et al. Quantification of distal antral contractile motility in healthy human stomach with magnetic resonance imaging. J Magn Reson Imaging 2006; 24(5): 1101-1109.
16.	Pal A, Indireshkumar K, Schwizer W et al. Gastric flow and mixing studied using computer simulation. Proc Biol Sci 2004; 271(1557): 2587-2594.
17.	Camilleri M. Integrated upper gastrointestinal response to food intake. Gastroenterology 2006; 131(2): 640-658.
246
farm vestn 2016; 67
19.
20.
18. Shafik A, El Sibai O, Shafik AA et al. Mechanism of gastric emptying through the pyloric sphincter: a human study. Med Sci Monit 2007; 13(1): CR24-29. Stotzer PO, Abrahamsson H. Human postprandial gastric emptying of indigestible solids can occur unrelated to antral phase III. Neurogastroenterol Motil 2000; 12(5): 415-419. Coupe AJ, Davis SS, Evans DF et al. Correlation of the gastric emptying of nondisintegrating tablets with gastrointestinal motility. Pharm Res 1991; 8(10): 1281-1285.
21.	Cassilly D, Kantor S, Knight LC et al. Gastric emptying of a non-digestible solid: assessment with simultaneous SmartPill pH and pressure capsule, antroduodenal manometry, gastric emptying scintigraphy. Neurogastroenterol Motil 2008; 20(4): 311-319.
22.	Kellow JE, Borody TJ, Phillips SF et al. Human interdigestive motility: variations in patterns from esophagus to colon. Gastroenterology 1986; 91(2): 386-395.
23.	Ferrua MJ, Singh RP. Modeling the fluid dynamics in a human stomach to gain insight of food digestion. J Food Sci 2010; 75(7): R151-162.
24.	Schiller C, Fröhlich CP, Giessmann T et al. Intestinal fluid volumes and transit of dosage forms as assessed by magnetic resonance imaging. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22(10): 971979.
25.	McConnell EL, Fadda HM, Basit AW. Gut instincts: explorations in intestinal physiology and drug delivery. Int J Pharm 2008; 364(2): 213-226.
Steingoetter A, Fox M, Treier R et al. Effects of posture on the physiology of gastric emptying: a magnetic resonance imaging study. Scand J Gastroenterol 2006; 41(10): 1155-1164. Vertzoni M, Dressman J, Butler J et al. Simulation of fasting gastric conditions and its importance for the in vivo dissolution of lipophilic compounds. Eur J Pharm Biopharm 2005; 60(3): 413-417.
26
27
28.	Lydon A, Murray C, McGinley J et al. Cisapride does not alter gastric volume or pH in patients undergoing ambulatory surgery. Can J Anaesth 1999; 46(12): 1181-1184.
29.	Hausken T, Mundt M, Samsom M. Low antroduodenal pressure gradients are responsible for gastric emptying of a low-caloric liquid meal in humans. Neurogastroenterol Motil 2002; 14(1): 97-105.
30.	Marciani L, Gowland PA, Fillery-Travis A et al. Assessment of antral grinding of a model solid meal with echo-planar imaging. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 280(5): G844-849.
31.	Oberle RL, Chen TS, Lloyd C et al. The influence of the interdigestive migrating myoelectric complex on the gastric emptying of liquids. Gastroenterology 1990; 99(5): 1275-1282.
32.	Pislar M, Brelih H, Mrhar A et al. Analysis of small intestinal transit and colon arrival times of non-disintegrating tablets administered in the fasted state. Eur J Pharm Sci 2015; 75(131-141.
33.	Locatelli I, Mrhar A, Bogataj M. Gastric emptying of pellets under fasting conditions: a mathematical model Pharm Res 2009; 26(7): 1607-1617.
34.	Garbacz G, Wedemeyer RS, Nagel S et al. Irregular absorption profiles observed from diclofenac extended release tablets can be predicted using a dissolution test apparatus that mimics in vivo physical stresses. Eur J Pharm Biopharm 2008; 70(2): 421428.
35.	Davis SS, Hardy JG, Fara JW. Transit of pharmaceutical dosage forms through the small intestine. Gut 1986; 27(8): 886-892.
36.	Burmen B, Locatelli I, Burmen A et al. Mathematical modeling of individual gastric emptying of pellets in the fed state. J Drug Del Sci Tech 2014; 24(4): 418-424.
37.	Burmen B, Locatelli I, Mrhar A et al. Analysis of factors influencing gastric emptying of pellets in a fed state. Expert Opin Drug Deliv 2015; 12(8): 1225-1238.
3
>o
LU
I <
N
O lu _l o
lu
cc
q_
247
farm vestn 2016; 67