C M Y CM MY CY CMY K naslovka.pdf 1 4.10.2019 11:38:48 5. Šola o ginekološkem raku Rak v nose nosti Zbornik znanstvenih prispevkov Ljubljana, 11. oktober 2019 2 5. šola o ginekološkem raku: Rak v nose nosti Zbornik znanstvenih prispevkov Urednika: asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med., doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med. Izdajatelj: Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD Recenzija: doc. dr. Andraž Perhavec, dr. med. Lektoriranje: Marko Janša Tisk: Tiskarna Fota-Cop Št. izvodov: 130 Organizacijski odbor in vodji šole: doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med., asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med. Strokovni odbor: doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med., asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med., prof. dr. Iztok Taka , dr. med., prof. dr. Borut Kobal, dr. med. 3 CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 616-006-055.26(082) ŠOLA o ginekološkem raku (5 ; 2019 ; Ljubljana) Rak v nosečnosti : zbornik znanstvenih prispevkov / 5. šola o ginekološkem raku, Ljubljana, 11. oktober 2019 ; [urednika Sebastjan Merlo, Barbara Šegedin]. - Ljubljana : Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD, 2019 ISBN 978-961-7092-01-1 1. Gl. stv. nasl. 2. Merlo, Sebastjan COBISS.SI-ID 302037248 4 AVTORJI: Asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana prof. dr. Darja Arko, dr. med., Klinika za ginekologijo in perinatologijo, UKC Maribor Sonja Bebar, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana Astrid Djuriši , dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana prof. dr. Ksenija Geršak, dr. med., Medicinska fakuteta Univerze v Ljubljani, Ginekološka klinika, UKC Ljubljana Andreja Gornjec, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana prof. dr. Marko Ho evar, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana prof. dr. Borut Kobal, dr. med., Ginekološka klinika, UKC Ljubljana Manja Kobav, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana asist. dr. Nina Kova evi , dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana dr. Nejc Kozar, dr. med., Klinika za ginekologijo in perinatologijo, UKC Maribor doc. dr. Miha Lu ovnik, dr. med., KO za perinatologijo, Ginekološka klinika, UKC Ljubljana doc. dr. Maja Marolt Muši , dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Erika Matos, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Barbara Peri , dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana asist. dr. Gašper Pilko, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana 5 dr. Tanja Južni Šetina, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Erik Škof, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana prof. dr. Iztok Taka , dr. med., Klinika za ginekologijo in perinatologijo, UKC Maribor 6 PROGRAM 1. Uvod – Merlo S. 8.10 – 8.20 2. Rak v nose nosti – pregled problematike Bebar S., Djuriši A. 8.20 – 8.35 3. Breme raka v nose nosti – Arko D., Taka I., Kozar N. 8. 35 – 8.50 4. Razvoj ploda – Geršak K. 8.50 – 9.05 5. Vpliv sistemske terapije glede na gestacijsko starost ploda – Gornjec A. 9.05 – 9.20 6. Vpliv radioterapije na reproduktivno zdravje – Kobav M., Šegedin B. 9.20 – 9.35 7. Vpliv sistemske terapije na reproduktivno zdravje – Škof E. 9.35 – 9.50 8. Diskusija 9.50 – 10.00 9. Satelitski simpozij Roche Nose nost po diagnozi rak dojke: »The POSITIVE study« - Matos E. 10.00 – 10.35 Odmor za kavo 10.35 – 11.00 10. Vodenje nose nosti pri rakavi bolnici – Lu ovnik M. 11.00 – 11.15 11. Slikovna diagnostika v nose nosti – Muši M. 11.15 – 11.30 12. Maligni melanom – Glumac N. 11.30 – 11.45 13. Rak dojke – Matos E. 11.45 – 12.00 14. Rak š itnice – Ho evar M. 12.00 – 12.15 15. Rak jaj nika – Merlo S. 12.15 – 12.30 7 16. Satelitski simpozij MSD Imunoterapija pri zdravljenju malignega melanoma – Mesti T. 12.30 – 13.05 Odmor za kosilo 13.05 – 13.45 17. Rak materni nega vratu – Kobal B. 13.45 – 14.00 18. Gestacijske trofoblastne bolezni – Kova evi N. 14.00 – 14.15 19. Limfomi – Južni Šetina T. 14.15 – 14.30 19. Rak debelega revesa – Petri R. 14.30 – 14.45 21. Diskusija in elektronsko preverjanje znanja 14.45 – 15.00 22. Zaklju ek 15.00 – 15.15 8 KAZALO VSEBINE Rak v nose nosti – pregled problematike Sonja Bebar…………………….12 Breme raka v nose nosti – Iztok Taka , Nejc Kozar, Darja Arko …………18 Razvoj ploda – Ksenija Geršak ……………………………………………..22 Vpliv sistemske terapije glede na gestacijsko starost ploda – Andreja Gornjec ………………………………………………………...…..26 Vpliv radioterapije na reproduktivno zdravje – Manja Kobav, Barbara Šegedin ……………………………………………..31 Vpliv sistemske terapije na reproduktivno zdravje – Erik Škof …………….34 Vodenje nose nosti pri rakavi bolnici – Miha Lu ovnik ……………………38 Slikovna diagnostika v nose nosti – Maja Marolt Muši …………………...42 Maligni melanom – Barbara Peri …………….……….……………………45 Rak dojke – Erika Matos ………………….………………………………...52 Rak š itnice – Marko Ho evar ……………………………………………...57 Rak jaj nika – Sebastjan Merlo ………………………….………………….62 Rak materni nega vratu – Borut Kobal ………………….………………….67 Gestacijska trofoblastna bolezen – Nina Kova evi ………………………..72 9 Limfomi – Tanja Južni Šetina ……………………………………………...76 Rak debelega revesa – Gašper Pilko ……………………………………….81 KAZALO TABEL: Tabela 1: Razvojne nepravilnosti, ki jih povzro ajo podani kemoterapevtiki v prvem, drugem in tretjem trimese ju ......................27 Tabela 2: Razvojne nepravilnosti po trimese jih, ki jih povzro ajo tar na in hormonska zdravila ter imunoterapija ....................................29 Tabela 3: Pregled ve jih metaanaliz raka jaj nika v nose nosti ..........65 Tabela 4: Stadij FIGO in klasifikacija gestacijske trofoblastne neoplazije ..............................................................................................75 10 Uvodni nagovor 5. šola o ginekološkem raku s temo Rak v nose nosti je nadaljevanje niza šol o ginekoloških rakih na Onkološkem inštitutu Ljubljana. Obdržali smo zastavljene cilje, ki so boljše poznavanje narave rakavih bolezni, pravoasno prepoznavanje in sodobno zdravljenje raka. Hkrati je šola priložnost, da se sre amo strokovnjaki, ki se z omenjeno patologijo sre ujemo in ukvarjamo, si izmenjamo izkušnje in postavimo temelje za prihodnje sodelovanje. Rak v nose nosti je redek, saj na leto odkrijemo enega na tiso nose nosti, kar pomeni okoli 0,1 odstotka vseh novoodkritih rakov. Glede na prizadetost razli nih organskih sistemov in razli ne stadije bolezni ob postavitvi diagnoze se tudi preživetje žensk mo no razlikuje. Rak v nose nosti je za strokovnjake svojevrsten izziv, saj zahteva celostno obravnavo tako matere kot ploda. Zdravljenje obsega multidisciplinaren pristop ginekologa onkologa, perinatologa, pediatra, radioterapevta in internista onkologa. Pri zdravljenju se upošteva tudi želja ženske o reproduktivnem zdravju. Glede na povpre no starost bolnic, dobrobit ploda in agresivno zdravljenje sta psihološki vidik in kakovost življenja po zdravljenju pomembna dejavnika, ki ju moramo pri na rtovanju zdravljenja upoštevati. Program šole je zastavljen tako, da zajema celostno obravnavo bolnic od diagnostike, zdravljenja pa do sledenja po zaklju enem 11 zdravljenju ter postavlja usmeritve za varno in zanesljivo obravnavo žensk z rakom v nose nosti. Sebastjan Merlo 12 Rak v nose nosti – pregled problematike Sonja Bebar Karcinomi v nose nosti so redki. Na leto odkrijemo enega na tiso nose nosti, kar je 0,07 do 0,1 odstotka vseh na novo odkritih rakavih bolezni. Najpogostejši so melanomi, rak dojke, rak vratu maternice, limfomi in levkemije. To so tudi najpogostejši raki pri mlajših nenose ih ženskah. Patofiziologija rakave bolezni v nose nosti ni povsem jasna, vpletene so hormonske spremembe, imunosupresija, pove ana vaskularizacija in permeabilnost. Pri akovati je, da bo pojavnost raka v nose nosti naraš ala, ker ženske rojevajo starejše. Klini ne znake rakave bolezni lahko prikrivajo fiziološke spremembe, ki se normalno pojavljajo v nose nosti, najpogosteje so to slabost in bruhanje, spremembe dojk in bole ine v trebuhu. Bojazen pred okvaro ploda z ionizirajoim sevanjem, kontrastnimi preiskavami in anestezijo botruje temu, da ne opravimo nekaterih diagnosti nih preiskav, zaradi tega rakavo bolezen odkrijemo pozneje. Tudi takrat, ko so diagnostine preiskave izvedene pravo asno, je tveganje zgrešene diagnoze ali lažnih negativni izvidov ve je, ker nose nost vpliva na senzibilnost in specifi nost diagnosti nih postopkov. Znano je, da izpostavljenost ionizirajo emu sevanju deluje na plod teratogeno, povzro a zastoj rasti, vpliva na razvoj možganov in 13 lahko povzro i celo smrt. Pomembno je, v kateri gestacijski starosti je plod izpostavljen sevanju, okvare pa so najhujše v prvih dveh mesecih organogeneze. Zelo pomembna je kumulativna radiacijska doza. Da se izognemo tem okvaram, v nose nosti izberemo preiskovalne metode, pri katerih ni ionizirajo ega sevanja, najpomembnejši sta ultrazvok (UZ) in magnetna resonanca (MR). Tudi pri uporabi kontrastnih sredstev je potrebna previdnost. Vemo, da gadolinij prehaja skozi placento in deluje teratogeno. Glede uporabe jodnih kontrastov v nose nosti ni dokon nih priporo il, tudi ta prehajajo skozi placento in jih odsvetujejo. Od diagnosti nih preiskav posežemo po rentgenskem slikanju prsnega koža z zaš ito abdomna, ultrazvo nih preiskavah in magnetni resonanci brez uporabe kontrastnih sredstev. Kirurški posegi v anesteziji so v nose nosti varni. Prednosti odvzema biopsij z odprto kirurgijo ali endoskopskimi posegi so ve je od morebitnega tveganja glede nose nosti. Patologa moramo na nose nost opozoriti, saj spremembe v tkivu dojke ali tkivu iz vratu maternice lahko prikrijejo rakave spremembe. Za doloitev varovalne bezgavke vbrizgani radioaktivni nukleotidi sevajo le malo in jih uporabimo, e je to potrebno. Izogibamo pa se vbrizgavanju modrila, saj lahko povzro i anafilakti no reakcijo. Rak dojke je najpogostejši rak v nose nosti. Bolezen praviloma odkrijemo pozneje zaradi nose nostnih sprememb dojke. Tumorji so ob odkritju bolezni obi ajno ve ji, pogostejši so zasevki v bezgavkah, 14 pogostejši je slabo diferenciran invazivni duktalni karcinom, progesteronski in estrogenski receptorji so obiajno negativni, karcinomi so HER2-negativni. Cilj zdravljenja je dose i lokalni nadzor bolezni in prepre iti metastaziranje. Metoda izbora zdravljenja je operacija, kemoterapijo lahko uvedemo v drugem trimese ju nose nosti, obsevanje pa po porodu. Raka vratu maternice v nose nosti odkrijemo trikrat pogosteje v stadiju I kot zunaj nose nosti. Predrakave spremembe praviloma zdravimo po porodu. Pri stadiju IA naredimo konizacijo, pri stadiju Ia1 in IB2 pa konizacijo ali trahelektomijo in laparoskopsko pelvi no limfadenektomijo. Poseg lažje naredimo pred 20. tednom nose nosti. Pri višjih stadijih bolezni lahko uvedemo neoadjuvantno kemoterapijo, da bi stabilizirali tumor do zrelosti ploda. Kemoterapija je razmeroma varna v drugem in tretjem trimese ju nose nosti, a je ve prezgodnjih porodov, pred asnih razpokov mehurja in zaostankov plodove rasti. Po porodu s carskim rezom sledi radikalno kirurško zdravljenje ali obsevanje. Melanome zdravimo kirurško. Majhne površinske lezije, ki so debele do 2 mm, izrežemo z varnostnim robom, pri melanomih, ki so debelejši, pa poleg tumorja odstranimo še varovalno bezgavko. Interferona v nose nosti ne predpisujemo. Po porodu vedno preverimo placento zaradi morebitnih metastaz, melanomi lahko namre zasevajo tudi v plod. 15 Od hematoloških malignomov je najpogostejši Hodgkinov limfom, sledi Nehodgkinov limfom in nato levkemije. Zdravljenje je odvisno od vrste bolezni in gestacijske starosti ploda. Kirurški posegi v anesteziji so v nose nosti varni. Po podatkih iz literature ni ve jega tveganja za smrt nose nic, prav tako ni ve jega tveganja za nastanek teratogenih okvar pri plodu. Za enega do dva odstotka se pove a tveganje za splav, to velja zlasti za prve tri mesece nose nosti. Malo ve je je tudi tveganje za porod otroka z majhno porodno težo in prezgodnji porod. Zapleti so pogostejši pri kirurških posegih v trebuhu in medenici. Anestetiki, ki jih uporabljamo v nose nosti, so varni in niso potencialno teratogeni. Glede na minimalno tveganje za plod in dobrobit zdravljenja za nose nico lahko onkološke kirurške posege izvajamo kadarkoli v nose nosti. To pa ne velja za rekonstruktivne posege, ki imajo estetski pomen, te odložimo na as po porodu. Obi ajna obsevalna doza je med 40 in 70 Gy in pomeni veliko tveganje za plod. Med nose nostjo pride obsevanje v poštev pri urgentnih stanjih, kot je kompresija hrbtenja e, zasevki v centralnem živ nem sistemu ali sindrom zgornje vene kave. Izjemoma pride obsevanje ob dobri zaš iti ploda v poštev na ekstremitetah, glavi, vratu in v predelu dojke. Ob vsem tem je zelo pomembna gestacijska starost ploda. Ve ina kemoterapevtikov ima majhno molekularno težo in prehaja skozi placento. Skoraj vsi od njih so potencialno teratogeni 16 glede na študije, ki so bile izvedene na živalih. Podatkov o škodljivem delovanju citostatikov pri nose nicah skorajda ni zaradi eti ne spornosti takih študij in zaradi redkega pojavljanja rakavih bolezni v nose nosti. Podobno kot pri obsevanju je tudi pri citostatikih obseg poškodb ploda odvisen od asa izpostavljenosti. V prvih dveh tednih po oploditvi vplivajo na implantacijo, kar vodi do spontanega abortusa. Drugi do osmi teden nose nosti je as organogeneze s hitro diferenciacijo in ob utljivostjo tkiv, v tem obdobju citostatiki povzro ijo najve je okvare ploda. Centralni živ ni sistem, genitalni organi, o i in hematopoetski sistem so zelo ranljivi tudi v naslednjih tednih prvega trimese ja nose nosti. Izpostavljenost citostatikom v drugem in tretjem trimese ju nose nosti, ko tkiva in organi rastejo in se dokon no oblikujejo, obi ajno vodi do zastoja v rasti. Sistemsko zdravljenje se v prvem trimese ju nose nosti odsvetuje. Kadar je nujno, svetujemo prekinitev nose nosti, možnost nastanka ve jih okvar ploda je v tem obdobju okoli 14-odstotna. Pozneje v nose nosti je tveganje za nastanek okvar ploda le okoli 3- odstotno, je pa ve je število obporodnih in poporodnih zapletov. Hormonsko zdravljenje v nose nosti je kontraindicirano, tamoksifen, ki je najpogosteje uporabljano zdravilo, je teratogen. Odkritje rakave bolezni v nose nosti je izziv. Pri na rtovanju zdravljenja mora sodelovati multidisciplinarni tim, ki predlaga najbolj u inkovito zdravljenje za nose nico z najmanjšim tveganjem za nastanek okvar pri plodu. Izbrati je treba varne diagnosti ne preiskave. Kirurški posegi so v nose nosti varni. Razen redkih izjem odložimo 17 obsevalno zdravljenje, sistemsko pa za nemo zdraviti po operaciji šele takrat, ko ocenimo, da je tveganje za nastanek poškodb ploda najmanjše. Literatura 1. Salani R, Billingsley CC et Crafton SM. Cancer in pregnancy: an overview for obstetricians and Gynecologists. Oncology 2014; 7: 7 14. 2. Hapner A, Negrini D, Hase EA e tal. Cancer during pregnancy: The oncologist overwiew. World J Oncol 2018; 10(1): 28 34. 3. Botha MH, Rajaram S, Karunaratne K. Cancer in pregnancy. Int J Gynecol Obstet 2018; 143 (Suppl 2): 137 142. 4. Mitrou S, Zarkavelis G, Fotopoulos G e tal. A mini review on pregnant mother with cancer: A paradoxical coexistence. J Adv Res 2016; 7: 559 63. 5. Amant F, Han SN, Mhallem Gziri M et al. Menagement of cancer in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2015; 29: 741 35. 6. Vanderbroucke T, Verheecke m, Fumagalli M et al. Effect of cancer treatment during pregnancy on fetal and child developement. Lancet Child Adolesc Health 2017; 1:302 10. 18 Breme raka v nose nosti Iztok Taka , Nejc Kozar, Darja Arko Rak se le redko pojavlja med nose nostjo. Ocenjena incidenca je namre ena na tiso nose nosti. Vendar je opaziti trend rasti, kar je predvsem povezano z višjo starostjo mater ob nose nosti. V Sloveniji je povpre na starost žensk ob porodu 30,9 leta, ob prvem porodu pa 29,4 leta. Za primerjavo je bila povpre na starost mater ob prvem porodu še leta 1995 v Sloveniji 25 let. Rak, povezan z nose nostjo, se obi ajno definira kot postavitev diagnoze med trajanjem nose nosti oziroma v prvem letu po porodu. Nekatere raziskave vkljuujejo tudi tiste vrste raka, ki jih diagnosticiramo neposredno pred za etkom nose nosti. Incidenca razli nih rakov pri nose nicah se med raziskavami nekoliko razlikuje, vendar je tesno povezana z incidenco raka v opazovani populaciji ter s starostno strukturo nose nic. Najpogostejše vrste so rak dojke, maligni melanom, rak materni nega vratu, limfom, rak š itnice, rak jaj nikov, rak debelega revesa in danke ter rak centralnega živ nega sistema. Rak dojke Rak dojke v nose nosti pomeni tako rak, diagnosticiran v nose nosti, kot tudi v prvem letu poporodnega obdobja. Rak dojke v nose nosti se sicer razume za naklju no najdbo in naj ne bi obstajala vzro na povezava med obema. Njegova incidenca raste s starostjo in 19 doseže vrh v starostni skupini od 60 do 69 let. Rak dojk pred 40. letom starosti se pojavi v manj kot 10 odstotkih primerov, vendar kljub temu opazimo zajetno število mladih žensk s to boleznijo. V razvitem svetu je to najpogostejši vzrok smrti zaradi raka pri ženskah, starih 30 let ali ve . Posledi no s prelaganjem nose nosti v starejše obdobje raste tudi incidenca raka dojk v nose nosti. Trenutna ocenjena incidenca je eden na tri tiso do eden na 10 tiso primerov, vendar je glede na demografsko dinamiko pri akovan porast. Pri incidenci raka je zelo pomembna tudi prisotnost mutacij BRCA 1/2. Rak materni nega vratu Diagnoza raka materni nega vratu v nose nosti ni pogosta, pojavi se pri enem na 1.200 do enem na 10 tiso primerov nose nosti, pri tem je ocenjena incidenca predrakavih sprememb materni nega vratu 1,3 do 2,7 na tiso nose nosti. Kljub temu rak materni nega vratu velja za enega pogostejših v nose nosti in naj bi po poro ilih pomenil kar polovico vseh primerov raka v nose nosti. Rak jaj nikov Nose nost in z njo povezane hormonske spremembe so obratno sorazmerne s tveganjem za pojav adenokarcinoma jaj nikov. Rak jaj nikov je sicer drugi najpogostejši ginekološki rak v nose nosti. Incidenca tumorjev jaj nikov v nose nosti se giblje od 1 do 4 odstotke. Ve ina teh tumorjev predstavlja rumeno telesce in druge funkcionalne 20 ciste. Nekateri tumorji vztrajajo, 1 do 8 odstotkov jih je malignih. Ocenjena incidenca tumorjev jaj nikov se giblje okoli enega na tiso in jih obiajno odkrijemo nakljuno med ultrazvono preiskavo nose nosti. Vpliv raka na nose nost Zaradi vedno boljše interdisciplinarne obravnave je zaznati vedno manjši delež prekinitev nosenosti in veji delež individualiziranega onkološkega zdravljenja. Ve ja raziskava, objavljena v prestižni reviji Lancet, opisuje, da se v obdobju petih let delež nose nic, ki bodo prejele specifi no zdravljenje, pove a za ve kratnik 1,1, delež nose nic, ki prejmejo kemoterapijo za 1,3 in delež živorojenih otrok za 1,04. Ob tem se je izboljšala tudi prognoza, delež iatrogenih prezgodnjih porodov se je zmanjšal za 0,91, se pa pri tem ob uporabi kemoterapije pove a verjetnost za porod ploda z manjšo porodno težo za 3,12 in verjetnost za sprejem v enoto neonatalne intenzivne terapije za 2,37. Literatura 1. Surbone A, Peccatori F, Pavlidis N, ur. Cancer and Pregnancy. Heidelberg: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2008. 2. Köhler C, Marnitz S. Cancer in pregnancy: evidence, or still empiricism? Lancet Oncol 2018; 19: 272−4. 3. Andersson TM, Johansson AL, Fredriksson I, Lambe M. Cancer during pregnancy and the postpartum period: A population-based study. Cancer 2015; 121: 2072−7. 21 4. Public Health England. Cancer before, during and after pregnancy; National Cancer Registration and Analysis Service. Public Health England. London; 2018. 5. Royal College of Obstetricians & Gynaecologists: Pregnancy and Breast Cancer: Green–top Guideline No. 12. RCOG, 2011. 22 Razvoj ploda Ksenija Geršak Tehnološki napredek, znanje genetike in celi nih mehanizmov so prinesli nov pogled v razumevanje življenja pred rojstvom. Razvoj je moderna embriologija razdelila v tri obdobja: • obdobje oploditve in ugnezditve zarodka v materni no sluznico • embrionalno obdobje od 3. do 8. embrionalnega tedna (od 5. do 10. tedna nose nosti) • fetalno obdobje od zaklju enega 8. embrionalnega tedna (10. tedna nose nosti) do poroda Po ugnezditvi se zarodkove celice razporedijo v obliko š ita, ki ima premer 1 mm. Š it raste v vse smeri in se razsloji v tri kli ne liste. Med prvimi se iz površinskega ektoderma razvije nevralna cev kot za etek nastajanja osrednjega živ evja – hrbtenja e in možganov. Vzporedno z nevralno cevjo se vzdolž š ita pojavijo prve krvne žile. Sklenjene med seboj in prek popkovnice z nastajajo imi žilami v posteljici oblikujejo preprosta obto ila ploda. Hkrati nastajajo tudi prve krvne celice v rumenjakovi vre ki. Ko je zarodek velik le nekaj mm, za ne utripati srce in požene kri po preprostem telesu in skozi posteljico. V petih tednih embrionalnega obdobja se oblikujejo zasnove za vse pomembnejše organe in organske sisteme. Spremeni se zunanja podoba zarodka. Podolgovati zadebeljeni š it se za ne upogibati in 23 zvijati v razli ne smeri ter dobi valjasto obliko. Ob nevralni cevi se iz srednjega sloja (mezoderma) zasnujejo vretenca, mišice, veziva in podkožje. V zgornjem delu nevralne cevi se pokažejo možganski mehur ki. Konec 2. meseca nose nosti imajo možgani vseh pet osnovnih enot, ki jih najdemo tudi pri odraslem loveku. Glava je velika in obsega polovico dolžine trupa. Na njej se razvije obraz z nosom, o mi in ušesi. Na za etku 4. tedna po oploditvi se pokažeta prva brsti a rok in teden dni pozneje izrastek za nogi. Prve zasnove prstov na roki so vidne že konec 6. tedna po oploditvi, po 1. tednu mu sledijo tudi zasnove prstov na nogah. Na koncu embrionalnega obdobja so vidni rami, komolca in dlani s prsti, nogi pa sta upognjeni v kolenih in prsti na stopalih so lo eni med seboj. Pojavijo se prvi gibi ploda in v 8. tednu po oploditvi so mišice že povezane z osrednjim živ evjem. Zaradi zvijanja in gubanja ostane del rumenjakove vre ke v plodovem telesu in tvori bodo e revesje. Ob njem nastajajo tudi jetra. Prednji del zarodka je široko povezan s posteljico prek popkovnice in v njej so vidne tri žile. Po kon ani organogenezi plod v fetalnem obdobju predvsem raste, še vedno pa se razvijajo osrednje živ evje, o i, ušesa, zobje, ledvici in zunanje spolovilo. Predvsem v drugi polovici fetalnega obdobja posamezni organski sistemi tudi funkcionalno dozorevajo. Kljub natannemu programu in številnim kontrolnim mehanizmom se v življenju pred rojstvom pojavijo napake. Prizadete so lahko: - vse celice od zigote dalje 24 - tkiva enega ali ve kli nih listov (ektoderm, mezodrem, endoderm) – v asu gastrulacije - derivati nevralne ploš e, škržnega revesa, paraksialnega in intermediarnega mezoderma ter bo ne ploš e – v embrionalnem obdobju - eden ali ve organov oziroma delov organov – v embrionalnem in fetalnem obdobju - levo-desna telesna simetrija in simetrija organov – prav tako v embrionalnem ali pozneje v fetalnem obdobju Posledice so razvojne nepravilnosti in fetalni tumorji. Razvojne nepravilnosti delimo v pomembnejše oziroma velike (major) in manjše (minor). Nastanejo zaradi genetskih dejavnikov (nepravilno število ali zgradba kromosomov, napake v zapisu DNK- molekule) ali zunanjih dejavnikov (hipoksija, kemi ni in fizikalni dejavniki, infekcije). Glede na nepravilno morfogenezo jih lahko delimo v malformacije, deformacije, disrupcije in displazije. Fetalni tumorji so redki. Nastanejo v embrionalnem in fetalnem obdobju, predvsem zaradi neposrednih genetskih sprememb in epigenetskih vplivov. Med tumorji je okoli 40 odstotkov histološko malignih. Najpogostejši so nevroblastomi, levkemije in tumorji centralnega živ evja. Literatura 1. Moore KL, Persaud TVN, Torchia MG. The developing human, 10th ed. Philadelphia: Elsevier, 2015. 25 2. Twining P, McHugo JM, Pilling DW. Fetal abnormalities. London: Churchill Livingstone, 2007. 3. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN. Robbins Basic Patology, 8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007: 1–79. 4. Alberts B, Bray D, Hopkin K, eta al. Essential Cell Biology, 3rd ed. New York: Garland Science, 2009: 1–860. 5. Sebire NJ, Jauniaux E. Fetal and placental malignancies: prenatal diagnosis and management. Review. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;33(2):235–44. 26 Vpliv sistemske terapije glede na gestacijsko starost ploda Andreja Gornjec Vpliv sistemskega zdravljenja na plod je odvisen od vrste uporabljenega sistemskega zdravila in gestacijske starosti ploda v asu zdravljenja. Sistemsko zdravljenje rakave bolezni ni sestavljeno samo iz kemoterapevtikov, v zadnjih letih so se mu pridružili že uveljavljeno hormonsko zdravljenje, tar na zdravila in imunoterapija. Plod je izpostavljen tistim zdravilom, ki lahko prehajajo ez posteljico, to pa je odvisno od topnosti zdravila v maš obi, ionizacije, molekularne teže in vezanosti zdravila na beljakovine v krvi. Zdravila z nizko molekularno težo ( 500 g/mol), topna v maš obah in nevezana na beljakovine, z ve jo verjetnostjo prehajajo posteljico. Zdravljenje s kemoterapijo v prvem trimese ju starosti ploda povzro a visoko tveganje za nastanek prirojenih nepravilnosti ploda. Po zdravljenju s kemoterapijo v drugem in/ali tretjem trimese ju je verjetnost nastanka razvojnih nepravilnosti ploda veliko manjša. V prvih dveh tednih po spo etju lahko ob zdravljenju s kemoterapijo pride do spontanega splava. Od 2. do 8. gestacijskega tedna poteka organogeneza. V teh asu je najve ja verjetnost za nastanek ve jih nepravilnosti v razvoju ploda. Po 8. tednu gestacije in do konca prvega trimese j a s o z a v e je prirojene nepravilnosti še zelo ob utljivi centralni živ ni sistem, o i, spolovila in hematopoetski sistem. Po podatkih v literaturi znaša pojavnost prirojenih malformacij ploda po 27 izpostavljenosti kateremukoli kemoterapevtiku v prvem trimese ju 14 odstotkov. Prevalenca prirojenih malformacij ploda v splošni populaciji znaša 3 odstotke. Kemoterapevtiki, ki najpogosteje povzroajo prirojene nepravilnosti v prvem trimese ju, so opisani v tabeli 1. Kemoterapevtiki, ki spadajo v dolo ene skupine z enakim ali podobnim na inom delovanja, povzro ajo tudi enake prirojene nepravilnosti pri plodu. Tabela 1: Razvojne nepravilnosti, ki jih povzroajo podani kemoterapevtiki v prvem, drugem in tretjem trimese ju KEMOTERAPEVTIK PRVO TRIMESE JE – RAZVOJNE NEPRAVILNOSTI PLODA DRUGO IN TRETJE TRIMESE JE Vinblastine razcep mehkega neba, traheoezofagealna fistula, atrezija požiralnika (32 %) clubfoot, sindaktilija (5 %) 5-fluorouracil mikrocefalija, hipertelorizem, ventrikulomegalija, skeletne nepravilnosti roke, mikrognatija, ena umbilikalna arterija, displazija ledvic, hipoplasti na aorta, atrezija anusa (31 %) hemihipertrofija spodnje ekstremitete, 'club foot' (2 %) Cisplatin blefarofimoza, hidrocefalus in mikrocefalija (20 %) ventrikulomegalija in cerebralna atrofija, dedna sferocitoza, nevrofibromatoza in naglušnost (4 %) Ciklofosfamid kranialne in skeletne deformacije, atrezija anusa, rektovaginalna fistula, mikrocefalija, ventrikulomegalija, atrezija požiralnika, malformacije ledvic, ve jih žil, sindaktilija in polidaktilija (18 %) stenoza pilorusa,'club foot', Downov sindrom, pulmonarna fistula (1 %) Metotreksat mikrocefalija, hipertelorizem, nizko kožna in kostna sindaktilija, 28 položena ušesa, mikrognatija (13 %) mikrognatija (2 %) Doksorubicin skeletne nepravilnosti, atrijski defekt septuma, atrezija anusa, rektovaginalna fistula, mikrocefalija, hidrocefalus (4 %) 'club foot', stenoza pilorusa, pulmonarna fistula, sindaktilija prstov Paklitaksel ni podatkov stenoza pilorusa (3 %) Karboplatin ni podatkov gastroshiza (6 %) Tveganje za nastanek ve jih nepravilnosti ploda po zdravljenje s kemoterapijo v drugem in tretjem trimese ju je 3-odstotno. Torej enako kot v splošni populaciji. Najpogostejše prirojene nepravilnosti pri plodu v tem obdobju so zapisane v tabeli 1. Kemoterapija ni povezana s spontanim prezgodnjim porodom. Delež spontanih smrti ploda v maternici in prisotnosti oligohidramnija je enak kot v splošni populaciji (13 in 2,9 odstotka), nekoliko se pove a delež intrauterinega zastoja rasti ploda. V drugem in tretjem trimese ju se nose nica lahko zdravi s kemoterapijo. Iatrogeni prezgodnji porod se odsvetuje do 37. tedna gestacije, e je to mogo e. Prekinitev zdravljenja s kemoterapijo se priporo a tri tedne pred predvidenim porodom. Zdravljenje s tar nimi zdravili in imunoterapijo se je uveljavilo v zadnjih letih kot del sistemskega zdravljenja rakavih bolezni. Hormonsko zdravljenje je prisotno že ve let. O varnem predpisovanju teh zdravil v nose nosti pa imamo malo podatkov. Za omenjena zdravila ne veljajo enaka priporo ila kot za zdravljenje s kemoterapijo in se ne uporabljajo samo v drugem in 29 tretjem trimese ju. Imajo namre druga ne lastnosti in druga no farmakokinetiko kot kemoterapevtiki. Razvojne nepravilnosti in priporo ila so podani v tabeli 2. Tabela 2: Razvojne nepravilnosti po trimese jih, ki jih povzro ajo tar na in hormonska zdravila ter imunoterapija ZDRAVILO PRVO TRIMESE JE – RAZVOJNE NEPRAVILNOSTI PLODA DRUGO IN TRETJE TRIMESE JE PRIPORO ILA V NOSE NOSTI Trastuzumab ni podatkov oligohidramnij, prezgodnji porod, neonatalna smrt se ne uporablja Rituksimab ni podatkov citopenija, zmanjšanje koncentracije B-celic ob rojstvu, brez posledic se lahko uporablja v posebnih primerih Imatinib skeletne in/ali urogenitalne nepravilnosti brez ve jih nepravilnosti se lahko uporablja v drugem in tretjem trimese ju ATRA spontani splavi nenormalna sr na funkcija se lahko uporablja v drugem trimese ju IFN- rojen en plod z razvojnimi nepravilnostmi brez ve jih nepravilnosti se uporablja Tamoksifen genitalni defekti, kraniofacialne nepravilnosti, Goldenharjev in Pierrjev Robinov sindrom ni podatkov oziroma jih je zelo malo se ne uporablja Iplimumab ni podatkov ni podatkov se ne uporablja Nivolumab/ pembrolizumab ni podatkov ni podatkov se ne uporablja Legenda: ATRA – vse transretinoi ne kisline (angl. all-transretinoic acid), IFN- – interferon 30 Literatura: 1. Kembra L., Howdeshell P, Shelby M D P, Walker VR,Thayer K A, . NTP Monograph Developmental Effects and Pregnancy Outcomes Associated With Cancer Chemotherapy Use During Pregnancy. 2013;(May). 2. Loibl S, Schmidt A, Gentilini O,Kaufman B, Kuhl C M, Denkert G et al. Breast Cancer Diagnosed During Pregnancy Adapting Recent Advances in Breast Cancer Care for Pregnant Patients. JAMA Oncol. 2019;1(8):1145–53. 3. Peccatori FA, Jr HAA, Orecchia R, Hoekstra HJ, Pavlidis N, Kesic V et al. Clinical practice guidelines Cancer, pregnancy and fertility : ESMO Clinical Practice clinical practice guidelines. 2013;24(June). 31 Vpliv radioterapije na reproduktivno zdravje Manja Kobav, Barbara Šegedin Približno 5 odstotkov bolnic z rakom zboli pred 35. letom starosti. Z uspešnim zdravljenjem in izboljšanjem preživetja teh bolnic je treba poskrbeti tudi za kakovost njihovega nadaljnjega življenja. Eden pomembnih na inov zdravljenja raka je obsevanje. Pozne posledice zdravljenja z obsevanjem se kažejo tudi z zmanjšano plodno sposobnostjo preživelih žensk. Vpliv radioterapije na plodno sposobnost delimo na posredni in neposredni. Odvisen je od lokacije obsevalnih polj, frakcionacije, skupne obsevalne doze in starosti bolnice ob zdravljenju. Pri obsevanju glave (možganski tumorji, profilakti no obsevanje glave) pride do okvare hipotalamo-hipofizne osi. To imenujemo indirektni vpliv na reproduktivno zdravje. Posledi no pride do znižanja vrednosti folikel stimulirajo ega in luteinizirajo ega hormona ter sekundarnega hipogonadizma. Pomembne hormonske spremembe opažamo pri obsevanju glave z dozo, ve jo od 35 Gy. Pri dozi od 18 do 24 Gy pa je že opisana manjša verjetnost zanositve. Pri obsevanju medenice in trebuha (tumorji v medenici, obsevanje celega telesa pred presaditvijo krvotvorne mati ne celice) lahko pride do poškodbe jaj nikov in/ali maternice. Takrat govorimo o direktnem vplivu na reproduktivno sposobnost. Do okvare ovarijskih foliklov pride zaradi direktne poškodbe DNK z obsevanjem. Kaže se s sterilnostjo in zmanjšano hormonsko funkcijo. Stopnja okvare je 32 odvisna od ovarijske rezerve pred obsevanjem. Jaj nik mlajših deklic je manj ob utljiv za obsevalno poškodbo kot jaj nik odraslih žensk. Za materni no telo pa velja, da je v predpubertetnem obdobju bolj ob utljivo. Rast maternice je motena tako zaradi direktne obsevalne poškodbe razvijajo ega se tkiva kot tudi zaradi zmanjšane hormonske funkcije prizadetih jajnikov. Obsevanje povzroi poškodbo materni nega žilja in endometrijo ter fibrozo miometrija, ki je posledi no manj raztegljiv. Zaradi naštetih posledic zdravljenja z obsevanjem je okvarjen mehanizem ugnezditve, pri zanositvi pa je ve je tveganje za spontani splav, prezgodnji porod ter majhno porodno težo in ve jo perinatalno smrtnost. Deklice in ženske, ki so imele obsevano hipotalamo-hipofizno os s 30 Gy ali ve ali pa so prejele ve kot 5 Gy na jaj nike ali maternico, imajo znatno znižano možnost zanositve. Doza 2 Gy na jaj nike uni i približno polovico oocitov. Pri obsevanju medenice z 10 Gy ali ve je možnost za zanositev izjemno nizka (RR 0,18). Pred zdravljenjem z obsevanjem je zato treba bolnice seznaniti z vplivom obsevanja na zmanjšanje plodnosti oziroma plodno nezmožnost ter z možnostjo hrambe genetskega materiala. Z uporabo modernih obsevalnih tehnik poskušamo zmanjšati dozo na rizi ne organe. V posameznih klininih primerih lahko posežemo po transpoziciji jaj nikov zunaj predvidenega obsevalnega polja. Le v redkih primerih lahko kot rizi ni organ š itimo materni no telo (rak nožnice brez regionalnega razsoja, izjemoma rak materni nega vratu). 33 Literatura 1. Green DM, Kawashima T, Stovall M, et al. Fertility of female survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol. 2009;27: 2677 2685. 2. De Vos M, Smitz J, Woodruff TK. Fertility preservation in women with cancer. Lancet. 2014;384:1302–1310. 3. Reinmuth S, Hohmann C, Rendtorff R. Impact of chemotherapy and radiotherapy in childhood on fertility in adulthood: the FeCt—survey of childhood cancer survivors in Germany. J Cancer Res Clin Oncol. 2013;139:2071–2078. 4. Ghadjar P, Budach V, Köhler C, et al. Modern radiation therapy and potential fertility preservation strategies in patients with cervical cancer undergoing chemoradiation. Radiat Oncol. 2015;10: 1 6. 5. Swift BE , Leung E, Vicus D, et al. Laparoscopic ovarian transposition prior to pelvic radiation for gynecologic cancer. Gynecol Oncol Reports. 2018;24:78 82. 6. Van der Kooi A, Brewster DH, Wood R, et al. Perinatal risks in female cancer survivors: A population-based analysis. PLoS ONE. 2018;13(8): e0202805. 34 Vpliv sistemske terapije na reproduktivno zdravje Erik Škof V zadnjih letih smo pri a porastu incidence raka tudi pri mlajših bolnicah. Petletno preživetje pri mlajših bolnicah je ve kot 80- odstotno, zato je ohranitev plodnosti eden pomembnih ciljev po zaklju enem zdravljenju raka. Glede na znane podatke iz literature imajo ženske, ki so bile zdravljene zaradi raka v mladosti, za 40 odstotkov manjšo verjetnost uspešne zanositve kot preostala populacija žensk iste starosti. Znano je, da sistemsko zdravljenje s kemoterapijo škodi ženskim spolnim celicam v jaj nikih. Do 80 odstotkov žensk z rakom ima po zaklju enem zdravljenju zmanjšano plodnost, ki je posledica zdravljenja raka. Zdravljenje s citostatiki lahko pospeši sicer naravni postopek zmanjševanja števila celic v foliklih jaj nikov (zmanjševanje folikularne rezerve), kar lahko vodi v prezgodnjo ovarijsko insuficienco in posledi no neplodnost. Vpliv na plodnost je odvisen od starosti bolnic in vrste citostatikov. Najbolj škodljivi so alkilirajo i citostatiki. Znano je, da ciklofosfamid, klorambucil, melfalan in tiotepa povzro ijo neplodnost pri ve kot 80 odstotkih bolnic. Zmerno škodljivi so citostatiki cisplatin, karboplatin in doksorubicin, ki povzro ijo neplodnost pri 40 do 60 odstotkih bolnic. Manj škodljivi so citostatiki vinkristin, metotreksat, daktinomicin, bleomicin, merkaptopurin in vinblastin, ki povzro ijo neplodnost pri manj kot 20 odstotkih bolnic. Škodljivost se pove a pri ve jem odmerku citostatika oziroma pri 35 kombiniranju citostatikov, kar je obi ajna praksa. U inek citostatikov na plodnost je lahko prehoden (denimo prehodna amenoreja med zdravljenjem s kemoterapijo) ali dokon en. Škodljiv vpliv kemoterapije se lahko pokaže še 10 let po zaklju enem zdravljenju, kar lahko vodi v prezgodnjo odpoved jaj nikov že pri mlajših ženskah, ki so bile zdravljene v otroštvu. Pred kratkim so bile objavljene posodobljene evropske in ameriške smernice, v katerih so navedeni postopki in ukrepi za ohranjanje plodnosti pri mlajših bolnicah, ki so zdravljene zaradi raka. Najbolj pomembno je proaktivno delovanje zdravnikov onkologov in ginekologov, ki so vklju eni v zdravljenje mladih in seznanjajo bolnice oziroma njihove starše o možnem pojavu neplodnosti in o ukrepih za njeno prepre evanje, in to še pred za etkom zdravljenja raka. Vse mlajše bolnice morajo biti seznanjene z možnostmi ohranjanja plodnosti. Postopki so odvisni od starosti bolnice in vrste specifi nega onkološkega zdravljenja ter ne nazadnje od asa, ki je na voljo pred za etkom zdravljenja raka. Zlati standard za ohranjanje plodnosti sta dva invazivna postopka – odvzem zarodkov in odvzem jaj nih celic, ki jih nato zamrznemo. Za oba postopka je treba vsaj za 14 dni odložiti sistemsko zdravljenje raka, kajti v tem asu se izvede hormonska stimulacija, ki ji sledi zbiranje celic. e je treba uvesti sistemsko zdravljenje raka prej, omenjena posega ne prideta v poštev. V tem primeru se izvedeta odvzem in zamrzovanje tkiva jaj nikov, pri emer predhodno stimuliranje jaj nikov ni potrebno. Omenjeni postopek sicer za zdaj 36 spada med eksperimentalne, vendar je v literaturi vedno ve podatkov o uspešnih porodih s pomo jo reimplantacije tkiva jaj nikov. e zgoraj navedeni invazivni postopki niso možni oziroma ne pridejo v poštev, obstaja možnost medikamentozne supresije ovarijev z agonisti gonadotropinov (GnRHa) med zdravljenjem s kemoterapijo. Pred kratkim je bila objavljena metaanaliza pri bolnicah z zgodnjim rakom dojke, ki je pokazala ugoden u inek njegove uporabe za ohranjanje ovarijske funkcije in s tem ve jo verjetnost zanositve, brez vpliva na prognozo. Podobna raziskava pri bolnicah s Hodgkinovim limfomom pa ni pokazala prednosti uporabe GnRHa med zdravljenjem s kemoterapijo. Zaradi tega se pripro a uporaba GnRHa le pri bolnicah z zgodnjim rakom dojke, vendar le e invazivni postopki z odvzemom zamrznjenih celic oziroma tkiv niso možni. Uporaba GnRHa za zdaj ni enakovredna alternativa zamrzovanju tkiv ali celic. Pri zdravljenju mlajših bolnic z rakom je nujno sodelovanje med onkologi in ginekologi, ki se ukvarjajo z reprodukcijo. Na voljo imamo ve možnosti za ohranitev plodnosti, ki jih mlajšim bolnicam predstavimo pred za etkom zdravljenja raka. V Sloveniji imajo dolgoletne izkušnje z izvajanjem postopkov za ohranjanje plodnosti pri mlajših bolnicah na Ginekološki kliniki UKC Ljubljana. Literatura 1. Dolmans MM, Lambertini M, Macklon KT, Santos TA, Ruiz-Casado A, Borini A, et al. EUropean REcommendations for female FERtility preservation (EU- REFER): A joint collaboration between oncologists and fertility specialists. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2019. 138: 233 40. 37 2. Oktay K, Harvey BE, Partridge AH, Quinn GP, Reinecke J, Taylor HS, et al. Fertility Preservation in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J. Clin Oncol 2018. 36: 1994 2001. 3. Lambertini, M., Moore, H.C.F., Leonard, R.C.F., Loibl, S., Munster, P., Bruzzone, M., et al. Gonadotropin-releasing hormone agonists during chemotherapy for preservation of ovarian function and fertility in premenopausal patients with early breast cancer: a systematic review and meta- analysis of individual patient-level data. J. Clin. Oncol 2018. 36 (19): 1981–90. 4. Demeestere I, Brice P, Peccatori FA, Kentos A, Dupuis J, et al. No Evidence for the Benefit of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist in Preserving Ovarian Function and Fertility in Lymphoma Survivors Treated With Chemotherapy: Final Long-Term Report of a Prospective Randomized Trial. J Clin Oncol 2016. 34:2568 74. 38 Vodenje nose nosti pri rakavi bolnici Miha Lu ovnik V Sloveniji smo med letoma 2008 in 2017 zabeležili 11 maternalnih smrti (smrt ženske v nose nosti ne glede na gestacijsko starost ali 42 dni po koncu nose nosti) in 17 poznih maternalnih smrti (smrt ženske po ve kot 42 dneh, a v prvem letu po porodu). Rak je bil vzrok za kar 11 (39 odstotkov) teh smrti (ena maternalna in deset kasnih maternalnih smrti). Najpogosteje je bila smrt posledica malignega melanoma (štirje primeri), sledita rak dojke (dva primera), osrednjega živ evja (dva primera) ter po en primer raka želodca, plju in jaj nika. Rak torej že danes predstavlja pomemben delež maternalne umrljivosti v Sloveniji. Z naraš anjem starosti nose nic pa se bo v prihodnjih letih pojavnost raka v nose nosti še pove evala. Vodenje nose nosti pri rakavih bolnicah je težek medicinski in eti ni izziv. Osnovno na elo vodenja teh nose nosti je, da se mora onkološko zdravljenje im manj razlikovati od zdravljenja bolnic, ki niso nosee. Ob zagotavljanju pravoasnega in u inkovitega zdravljenja matere pa moramo skrbeti tudi za dobrobit ploda oziroma novorojen ka. Zaradi strahu pred negativnimi u inki citotoksi nih zdravil na plod je bila še pred nekaj desetletji ve ini nose nic z rakom svetovana umetna prekinitev nose nosti. Danes imamo vse ve podatkov o tem, da je citotoksi no zdravljenje po prvem trimese ju za plod razmeroma varno. Zato vse ve nose nic z rakom prejema sistemsko zdravljenje. Kratkoro ni izidi pri njihovih novorojen kih 39 oziroma dojen kih so spodbudni, vendar imamo še vedno premalo dobrih podatkov o dolgoro nih izidih pri teh otrocih. Nosenice z rakom bi morali spremljati v terciarnem perinatalnem centru. Redno je treba ocenjevati plodovo rast, saj je zastoj plodove rasti (ang. intrauterine growth restriction IUGR) pri nose nicah z rakom pogostejši. Prav tako je treba spremljati koli ino plodovnice, pretoke skozi popkovni no arterijo in proti koncu nose nosti preverjati plodovo stanje s kardiotokografijo. Iatrogenemu prezgodnjemu porodu se, e je to le mogo e, želimo izogniti, saj je prav prezgodnji porod najpomembnejši dejavnik perinatalne obolevnosti, povezan pa je tudi s slabšim dolgoro nim nevrološkim razvojem otrok. Po dopolnjenem 37. tednu nose nosti je pri bolnicah, ki prejemajo citotoksi na zdravila, porod dobro na rtovati tako, da bosta od zadnjega odmerka do poroda minila vsaj dva tedna. S tem zmanjšamo tveganje za mielosupresijo in okužbe pri novorojen ku. Carski rez naredimo le v primeru porodniških ali onkoloških indikacij. Ena od slednjih je rak materni nega vratu. Ta rak je absolutna indikacija za carski rez zaradi tveganja za ve jo poporodno krvavitev in opisanih recidivov v epiziotomijski rani. Pri raku materninega vratu pogosto tudi neposredno po carskem rezu nadaljujemo kirurško zdravljenje (radikalno histerektomijo). Po porodu je pri bolnicah z rakom posteljico treba poslati na histopatološki pregled, da izklju imo sicer zelo redke zasevke v njej. Najve krat so bili ti opisani pri malignemu melanomu, levkemiji in limfomih. 40 Temeljnega pomena pri vodenju nose nosti pri rakavi bolnici je multidisciplinarna obravnava. Klju no je dobro sodelovanje med specialisti razli nih strok. Ob ve anju števila nose nic z rakavimi obolenji pa postaja tudi vse pomembnejše zbiranje podatkov o maternalnih in perinatalnih izidih pri teh bolnicah ter njihovih otrocih. V Sloveniji imamo za to izvrstno priložnost, saj podatke o bolnicah z rakom in njihovi obravnavi zbiramo v Registru raka Republike Slovenije, podatke o nose nostih, porodih, in novorojen kih pa v Nacionalnemu perinatalnemu informacijskemu sistemu. Povezovanje teh baz podatkov bi nam v prihodnje lahko omogo ilo še boljšo obravnavo nose nic z rakom. Literatura 1. Verdenik I, Novak Antoli Ž, Zupan J (ur.) Perinatologia Slovenica II : slovenski perinatalni rezultati za obdobje 2002-11. Ljubljana : Združenje za perinatalno medicino SZD, Ginekološka klinika, UKC, 2013. 2. Maggen C, van Gerwen M, Van Calsteren K, et al. Int J Gynecol Cancer 2019;29:404– 416. 3. de Haan J, Verheecke M, Van Calsteren K, et al. Oncological management and obstetric and neonatal outcomes for women diagnosed with cancer during pregnancy: a 20-year international cohort study of 1170 patients. Lancet Oncol 2018;19:337–46. 4. Amant F, Halaska MJ, Fumagalli M, et al. Gynecologic cancers in pregnancy: guidelines of a second international consensus meeting. Int J Gynecol Cancer 2014;24:394–403. 5. Ngu SF, Ngan HY. Chemotherapy in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2016;33:86–101. 41 6. Amant F, Van Calsteren K, Halaska MJ, et al. Long-term cognitive and cardiac outcomes after prenatal exposure to chemotherapy in children aged 18 months or older: an observational study. Lancet Oncol 2012;13:256–64. 42 Slikovna diagnostika v nose nosti Maja Marolt Muši V asu nose nosti moramo obasno opraviti radiološke preiskave, s katerimi izklju imo ali diagnosticiramo maligne bolezni. Uporaba diagnosti ih preiskav v tem obdobju mora biti skrbno na rtovana in pretehtana, saj zakasnitev lahko nepopravljivo škoduje zdravju bodo e mamice. Vrste preiskav V asu nose nosti imajo prednost preiskave, pri katerih ni škodljivega ionizirajo ega sevanja, to sta ultrazvok (UZ) in preiskava z magnetno resonanco (MR). Obe po doslej znanih podatkih nimata neposredno dokazanih škodljivih u inkov na plod in ju lahko varno uporabljamo ves as nose nosti. Po priporoilih FDA (Federal Drug Administration) magnetnoresonan no preiskavo opravljamo, ko je to zares nujno. Kadar so za diagnostiko sumljivih sprememb ali zamejitev bolezni potrebne preiskave, ki uporabljajo ionizirajo e sevanje, moramo skrbno pretehtati ali njihova uporaba upravi uje tveganje zaradi morebitnih okvar ploda. Razlikujemo med preiskavami, pri katerih je doza sevanja majhna in so razmeroma varne, kot je klasi no rentgensko slikanje, in preiskavami, pri katerih je doza sevanja ve ja, kot je ra unalniška tomografija (CT). 43 Tveganja pri ionizirajo em sevanju Izpostavljenost ploda ionizirajoemu sevanju povzro a deterministi ne in stohasti ne poškodbe. Detereministi ni u inki so odvisni od prejete doze in gestacijske starosti ploda. Najpogostejše so kongenitalne ali mentalne malformacije, zastoj rasti in odmrtje ploda. Nastanejo, kadar je prejeta doza sevanja za njihov nastanek presežena. Doza sevanja pod 50 mSv po doslej znanih podatkih nima škodljivega u inka na plod. Stohasti ni u inki sevanja lahko nastanejo ne glede na prejeto dozo sevanja, mednje spadajo genske mutacije ali nastanek raka. Verjetnost za nastanek se ve a z velikostjo prejete doze. Plod je najbolj ob utljiv na sevanje v asu od 8. do 15. tedna gestacije. Škodljive posledice preiskav e v nosenosti uporabljamo preiskavo z ionizirajo im sevanjem, je treba parametre slikanja posebno pazljivo prilagoditi, tako da je prejeto sevanje na plod im manjše. Uporaba zaš itnih sredstev (denimo svin enih plaš ev) pri ra unalniški tomografiji ne zmanjša prejetega sevanja na plod. Nosenici je treba natanno razložiti koristi na rtovane preiskave in morebitne škodljive u inke, ki jih prinaša. Pred preiskavo se mora bolnik z njo tudi pisno strinjati. 44 Poleg škodljivih u inkov, ki jih prinaša preiskava, moramo upoštevati tudi škodljive u inke, ki so posledica i. v. aplikacije kontrastnih sredstev (KS). Jodna kontrastna sredstva prehajajo skozi placento, a za zdaj ni dokazan njihov teratogeni ali kancerogeni u inek. Paramagnetna kontrastna sredstva, ki se uporabljajo pri preiskavah z magnetno resonanco, prav tako prehajajo skozi placento in nimajo dokazanih teratogenih u inkov. Povezana so s pove anim tveganjem vnetnih sprememb na koži, zato mora biti njihova uporaba skrbno pretehtana. V asu nose nosti imajo prednost preiskave, pri katerih ni ionizirajo ega sevanja, kot sta ultrazvok in magnetna resonanca. e je za diagnostiko ali zamejitev bolezni treba opraviti še druge preiskave, jih je treba skrbno na rtovati in prilagoditi postopke. Prav tako je treba skrbno premisliti o uporabi kontrastnih sredstev. Vse postopke je treba preiskovankam natan no razložiti in jih seznaniti s tveganji, ki jih prinašajo. Literatura 1. Committee on Obstetric, 2017 #423; Committee on Obstetric, 2017 #423). 2. Kruskal JB, Diagnostic imaging in pregant and nursing women UpToDate. Waltham, MA: UpToDate.Inc. https://www.uptodate.com (accessed on July 19, 2019). 45 Maligni melanom v nose nosti Barbara Peri Kožni melanom je v Sloveniji pogostejši pri moških, a tako kot v svetu tudi pri nas bolezen pogosto odkrijemo pri ženskah v rodni dobi. Avstralski raziskovalci menijo, da incidenca melanoma, povezanega z nose nostjo (kožni melanom, odkrit v asu nose nosti in 12 mesecev po porodu, ang. pregnancy-associated malignant melanoma PAMM), naraš a. V Avstraliji je bila incidenca PAMM leta 1994 37 na 100 tiso primerov, v Evropi pa nekoliko nižja, 5 do 10 na 100 tiso nose nosti. Kožni melanom predstavlja 8 odstotkov raka, odkritega v nose nosti, in je poleg raka dojk, raka materni nega vratu, akutne levkemije in limfoma eden najpogosteje odkritih rakov nose nic. Razlog za porast PAMM naj bi ti al v naraš ajo i povpre ni starosti žensk v asu nose nosti. Tveganje za PAMM je za 41 odstotkov manjše pri ženskah, ki se za prvo nose nost odlo ijo mlajše in so nose e ve krat. Omeniti je treba, da ni dokazov, ki bi potrjevali vpliv oralnih kontraceptivov, hormonske nadomestne terapije ali zdravljenje neplodnosti na pojav ali napredovanje kož nega melanoma. Klini ne znake kožnega melanoma lahko zmotno opredelimo kot hiperpigmentacijo nevusa v asu nose nosti, rast tumorja pa pripišemo pri akovanemu raztezanju kože. Zato je dobro vedeti, da se kožni melanom v asu nose nosti klini no in dermoskopsko ne razlikuje od tistega, ki se pojavi zunaj nose nosti. Sprememba roba ali barve ni del obi ajnih nose niških sprememb nevusa, tovrstne 46 spremembe vedno veljajo za sumljive. Ni namre dokazov, da nose nost vpliva na dermoskopske ali histološke zna ilnosti kožnega melanoma. Vsak nevus, ki se spreminja v asu nose nosti, moramo zato oceniti klini no in dermoskopsko ter opraviti biopsijo spremembe, e je treba. Nose nicam moramo svetovati tudi ustrezno zaš ito pred soncem, napotki pa se ne razlikujejo od tistih za ženske zunaj nose nosti. Imunosupresija v asu nose nosti naj bi bila dejavnik tveganja za pojav kožnega melanoma. Ena skupnih to k tolerance imunskega sistema, razvite v asu nose nosti ali raka, je PD1/PD-L1 T-celi na kontrolna to ka (ang. checkpoint). Ob prilagoditvi imunskega sistema se posteljica nemoteno razvije, ne da bi materini levkociti prepoznali o etove antigene kot tuje in sovražne. Na podoben na in lahko imunski sistem zaobidejo celice raka. Kljub morda podobnemu mehanizmu imunosupresije ni dokazov, na podlagi katerih bi lahko trdili, da imunske prilagoditve v nose nosti vodijo v nastanek ali napredovanje kožnega melanoma. Na podlagi sicer majhnega števila raziskav z ustreznim naborom bolnic in kontrol sklepamo, da nose nost v asu odkritja kožnega melanoma ne zmanjša preživetja bolnic. Prav tako ni ni manjše preživetje bolnic, katerih kožni melanom je bil odkrit pred nose nostjo ali pet let po porodu oziroma prej. Ker je 35 odstotkov žensk v asu odkritja kožnega melanoma v rodni dobi, nas pogosto zanima tudi, ali po koncu zdravljenja bolnica lahko na rtuje nose nost. Individualen posvet naj temelji na znanih 47 prognosti nih dejavnikih kožnega melanoma: debelini po Breslowu, prisotnosti ulceracije in regionalnih zasevkov ter starosti bolnice. Le tistim z neugodnimi prognosti nimi dejavniki odsvetujemo nose nost v obdobju dveh do treh let, saj se bolezen najpogosteje ponovi v prvih letih po odkritju kožnega melanoma. Z odloženo nose nostjo se poskušamo izogniti morebitnim stranskim u inkom sistemske terapije v nose nosti ter tveganju za odkritje zasevkov na posteljici ali pri plodu. Celotno nose nost lahko sumljivo kožno spremembo ali kožni melanom varno odstranimo ob uporabi lokalnega anestetika. Tudi posegi v splošni anesteziji so za nose nico varni ob upoštevanju nekaterih posebnosti. Tveganje za splav ob splošni anesteziji naj bi bilo v prvem trimese ju 10,5-odstotno, vzrok naj bi bil stres, ki ga ob uti nose nica. Kirurških posegov v splošni anesteziji zato, e je le mogo e, ne opravljamo v tem obdobju. Tudi biopsijo varovalne bezgavke svetujemo po izteku tega obdobja. Limfoscintigrafija s tehnecijem-99m (Tc-99m), ki se opravi ob tem, je varna, zaradi možnosti anafilakti ne reakcije (pogostost 2,7-odstotna) in teratogenega u inka pa ne uporabljamo modrila. Ob znanem ve jem tveganju za globoko vensko trombozo in plju no embolijo v asu nose nosti ob posegu predpišemo nizkomolekularni heparin. Pri odlo anju o nujnosti slikovne diagnostike moramo razmisliti o varnosti preiskave za plod, možnostih nadaljnjega zdravljenja v asu nose nosti in upoštevati želje nose nice. Potrebna je le pri nose nicah s kožnim melanomom klini nega stadija III ali IV. Ob stadiju III namre pri 30 odstotkih bolnikov s kožnim melanomom že lahko odkrijemo 48 oddaljene zasevke. Povsem varna je ultrazvo na (UZ) preiskava, pri tistih, kjer je nose nica izpostavljena sevanju, pa smo bolj previdni. V nujnih primerih po koncu prvega trimese ja lahko uporabimo ra unalniško tomografijo (CT). Pri nose nicah za zamejitev bolezni, ko je to treba, uporabljamo predvsem magnetno resonanco (MR). Ker morebitni teratogeni u inek ni raziskan, preiskavo, e je le mogo e, opravimo po koncu prvega trimese ja. Uporaba Gadolinijevega kontrasta zaradi teratogenosti ni dovoljena. Tudi med preiskavo 18F- PET/CT je nose nica izpostavljena dozi 5 do 10 mSv, zato se raje odlo imo za PET MR, e je ta na voljo. V primeru klini no odkritega zasevka v regionalni bezgav ni loži ali makrozasevka v varovalni bezgavki ob sicer prognosti no slabem kožnem melanomu je treba razmisliti o disekciji bezgav ne lože. e odkrijemo oddaljene zasevke kožnega melanoma pred 20. tednom nose nosti, svetujemo prekinitev nose nosti, po 34. tednu pa sprožitev poroda, kakor hitro je to mogo e. Pri doje i materi je potreben 24-urni interval med prejemom kontrasta za magnetno resonanco ali diagnostiko z ra unalniško tomografijo oziroma splošno anestezijo in nadaljevanjem dojenja. Ob oddaljenih zasevkih kožnega melanoma je treba skrbno na rtovati multidisciplinarno zdravljenje. e se bolnica s predlaganim pred asnim porodom ali prekinitvijo nose nosti ne strinja, lahko v primeru solitarnega zasevka svetujemo kirurški poseg. Podatki o varnosti uporabe ipilimumaba, nivolumaba, vemurafeniba, dabrafeniba, trametiniba ali cobimetiniba v asu nose nosti so namre skopi. Opisan 49 je le en primer nose nice, ki je prejemala tar no terapijo z vemurafenibom, otrok pa se je rodil zdrav. Zanimivo je tudi, da so se v redkih primerih uporabe dakarbazina in temozolamida v asu nose nosti otroci rodili zdravi, eprav ta na podlagi živalskih študij velja za teratogenega. Imunoterapija je tradicionalno veljala za tisto obliko zdravljenja, katere uporaba se v asu nose nosti odsvetuje, saj so živalske študije nakazovale petkrat ve je tveganje za splav. Predvsem je kot nevarna opredeljena terapija z nivolumabom, nekoliko manj pa z ipilimumabom. Leta 2019 so avstralski kliniki poro ali o nose nici, ki je zanosila v asu zdravljenja kožnega melanoma stadija IV z anti-PD1-terapijo v obliki nivolumaba. Tako mati kot otrok pa sta bila po porodu v 34. tednu nose nosti brez bolezni. Ker prospektivnih raziskav s podro ja kožnega melanoma stadija IV v asu nose nosti ni mogo e pri akovati, so poro ila o posameznih primerih dragocen pripomo ek pri multidisciplinarnem odlo anju o zdravljenju nose nic. O varnosti radioterapije v asu nose nosti ni zanesljivih podatkov, eprav avstralski avtorji menijo, da je to zdravljenje v nose nosti varno, e v polje obsevanja ni zajeta maternica. Poleg tega naj bi bila povsem varna stereotakti na radiokirurgija. Kožni melanom pogosteje kot drugi raki zaseva prek posteljice. Verjetnost za prisotnost zasevkov pri plodu matere s kožnim melanomom je 17-odstoten. Po porodu je zato nujen makro- in mikroskopski pregled posteljice. e pregled potrdi zasevke, je treba novorojen ka spremljati 24 mesecev. Pregled mora vklju evati pregled kože, ultrazvok jeter, rentgen (RTG) plju , dolo itev serumske ravni 50 jetrnih encimov in LDH. Kožni melanom v asu nose nosti je redka bolezen, nose nost pa na tveganje za nastanek bolezni ne vpliva. Vse odlo itve o zdravljenju mora sprejeti skupina izkušenih klinikov po multidisciplinarnem posvetu. Primerjava stadijev z bolnicami, ki v asu bolezni niso nose e, pokaže, da kožni melanom v nose nosti ne pomeni slabše prognoze bolezni. Po porodu bolnice s stadijem IV ne smemo pozabiti na ustrezen pregled in spremljanje otroka. Literatura: 1. Pregled obravnave bolnikov s kožnim melanomom v Sloveniji za inciden na leta 2013–2017, Poro ilo Klini nega registra kožnega melanoma, Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 2019. 2. Morton SK, Morton AP. Melanoma and pregnancy. Australas J Dermatol 2017. 3. Richtig G, Byrom L, Kupsa R, Schaider H, Hofmann-Wellenhof R, Wolf IH et al. Pregnancy as driver for melanoma. Br J Dermatol 2016. 4. Zagouri F, Dimitrakakis C, Marinopoulos S, Tsigginou A, Dimopoulos MA. Cancer in pregnancy: disentangling treatment modalities. ESMO Open 2016; 1(3):e000016. 5. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. Swetter SM, Tsao H, Bichakjian CK, Curiel-Lewandrowski C, Elder DE, Gershenwald JE, Guild V, Grant-Kels JM, Halpern AC, Johnson TM, Sober AJ, Thompson JA, Wisco OJ, Wyatt S, Hu S, Lamina T. J Am Acad Dermatol. 2019 Jan;80(1):208 250. 6. Driscoll MS, Martires K, Bieber AK, Pomeranz MK, Grant-Kels JM, Stein JA. Pregnancy and melanoma. J Am Acad Dermatol 2016; 75(4):669 678. 51 7. Byrom L, Olsen CM, Knight L, Khosrotehrani K, Green AC. Does pregnancy after a diagnosis of melanoma affect prognosis? Systematic review and meta- analysis. Dermatol Surg 2015; 41(8):875 882. 8. Martires KJ, Stein JA, Grant-Kels JM, Driscoll MS. Meta-analysis concerning mortality for pregnancy-associated melanoma. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016; 30(10):e107 e108. 9. Martires KJ, Pomeranz MK, Stein JA, Grant-Kels JM, Driscoll MS. Pregnancy- associated melanoma (PAMM): Is there truly a worse prognosis? Would not sound alarm bells just yet... J Am Acad Dermatol 2016; 75(2):e77. 10. Crisan D, Treiber N, Kull T, Widschwendter P, Adolph O, Schneider LA. Surgical treatment of melanoma in pregnancy: a practical guideline. J Dtsch Dermatol Ges 2016; 14(6):585 593. 11. Maleka A, Enblad G, Sjors G, Lindqvist A, Ullenhag GJ. Treatment of metastatic malignant melanoma with vemurafenib during pregnancy. J Clin Oncol 2013; 31(11):e192 e193. 12. De CS, Garofalo S, Degennaro VA, Zannoni GF, Salvi S, Moresi S et al. Placental and infant metastasis of maternal melanoma: a new case. J Obstet Gynaecol 2015; 35(4):417 418. 13. Pregnancy with successful foetal and maternal outcome in a melanoma patient treated with nivolumab in the first trimester: case report and review of the literature. Xu W, Moor RJ, Walpole ET, Atkinson VG. Melanoma Res. 2019 Jun;29(3):333 337. 52 Rak dojke Erika Matos Rak dojke je najpogostejša maligna bolezen pri ženskah in tudi najpogostejša maligna bolezen v asu nose nosti. Incidenca je v porastu, kar gre najverjetneje pripisati vse višji starosti žensk ob prvem porodu. V literaturi se pojavlja izraz rak dojke, povezan z nose nostjo, ki ozna uje posebno entiteto bolezni. To je rak dojke, odkrit v asu nose nosti ali v prvem letu po porodu oziroma v asu dojenja. Klini ni pregled dojk v asu nose nosti in dojenja je zaradi hormonsko spremenjenih dojk pogosto zelo nezanesljiv. V ve ini primerov v dojki otipamo zatrdlino, lahko tudi pove ane, vrste bezgavke v pazduhi ali supraklavikularni loži. Ultrazvo na preiskava dojk je osnovna diagnosti na metoda. V tem obdobju je zanesljiva in varna, omogo a tudi zanesljivejši odvzem reprezentativnega tumorskega tkiva za opredelitev morfoloških zna ilnosti bolezni. Potrebna je histološka opredelitev bolezni iz vzorca, odvzetega z debelo igelno biopsijo. V nose nosti so dojke mamografsko slabše pregledne. Kljub temu mamografija spada med osnovne diagnosti ne metode. Ob ustrezni zaš iti trebuha je plod izpostavljen minimalni dozi sevanja. Magnetnoresonan no (MR) slikanje dojk se v nose nosti odsvetuje iz vsaj dveh razlogov. Prvi je, da daljše ležanje nose nice na trebuhu v asu preiskave lahko zaradi pritiska na trebuh moti prekrvavitev maternice. Drugi razlog je Gadolinijevo kontrastno sredstvo, ki prehaja skozi placento in je 53 potencialno škodljivo za plod. Med osnovne diagnosti ne postopke spadajo še osnovne laboratorijske preiskave in rentgensko slikanje plju , opravljeno ob ustrezni zaš iti trebuha. Ob sumu na primarno razsejano bolezen se svetuje še ultrazvo ni (UZ) pregled jeter. Vse druge slikovne preiskave se opravijo le, kadar bi njihov rezultat vplival na na in zdravljenja. Raziskave kažejo, da je biologija raka dojke v nose nosti druga na, da je bolezen bolj agresivna. Tumorji so pogosteje hormonsko neodvisni, slabše diferencirani, ob postavitvi diagnoze pa bolj razširjeni. Priporo ila za zdravljenje raka dojke v asu nose nosti izhajajo ve inoma iz opisov primerov in manjših retrospektivnih kohortnih raziskav tipa primer kontrola. Prospektivnih randomiziranih raziskav ni. Potrebna je multidisciplinarna obravnava, v katero morajo biti vklju eni vsaj kirurg, internist onkolog, ginekolog ter porodni ar. Eno pomembnih za etnih vprašanj je, ali zdraviti najprej kirurško ali za eti s sistemskim zdravljenjem. Vrstni red je odvisen predvsem od obsega bolezni in trajanja nose nosti. e je bolnica ob odkritju raka dojke v prvem trimese ju nose nosti, ima prednost operacija. e je v drugem ali tretjem trimese ju, pa je vrstni red odvisen od obsega bolezni, enako kot pri bolnicah, ki niso nose e. Pri stadiju I ima prednost operacija. Pri bolj obsežni bolezni je priporo ljivo vrstni red obrniti, za eti sistemsko zdravljenje in po doseženem zmanjšanju obsega bolezni nadaljevati kirurško. 54 Kirurško zdravljenje je možno v vseh treh trimese jih. Možna je tako mastektomija kot ohranitvena operacija. Mastektomija ima prednost pri bolnicah v prvem trimese ju, saj je po ohranitveni operaciji potrebno obsevanje, ki ga zaradi nose nosti ni mogo e izpeljati v zahtevanem terminu. Za bolnice v drugem in tretjem trimese ju nose nosti ni zadržkov za ohranitveno operacijo. Ta je glede tveganja za ponovitev bolezni enakovredna mastektomiji, e ji sledi obsevanje, ki se izvede po porodu. Obseg operacije pazduhe sledi enakim smernicam, kot veljajo za preostalo populacijo bolnic z rakom dojke. Kadar so bezgavke klini no negativne, se svetuje odstranitev varovalne bezgavke. Metoda varovalne bezgavke, izvedena z radioaktivnim sledilcem (tehnecij), je v nose nosti dovoljena, uporaba kateregakoli modrila pa se odsvetuje. Obsevanje se v asu nose nosti ne izvaja. Kadar je treba, se izvede po porodu. Sistemsko zdravljenje lahko uvedemo po zaklju enem prvem trimese ju (po 14. tednu, ko je organogeneza v celoti zaklju ena). Odlaganje za etka zdravljenja na as po porodu se odsvetuje, saj je bilo tako postopanje povezano s slabšim izhodom bolezni. Sistemsko zdravljenje nose nic naj im bolj posnema priporo ila, ki veljajo za preostalo populacijo bolnic. Odmerek zdravila naj bo predpisan glede na trenutno telesno težo, asovni intervali naj ostanejo taki, kot veljajo za preostalo populacijo bolnic. Nose nost ni zadržek za zdravljenje po dozno gosti shemi ob podpori z rastnimi dejavniki za granulocite. Med zadnjo kemoterapijo in porodom naj mineta 2 do 3 tedni zaradi ve jega 55 tveganja za zaplete pri materi in novorojen ku v primeru poroda v asu citopenije. Vaginalni porod ima prednost pred carskim rezom zaradi hitrejšega okrevanja. Po porodu je potreben patohistološki pregled posteljice zaradi ugotavljanja sicer redko prisotnih zasevkov v njej. V asu nose nosti je varna uporaba antraciklinov. Najve je podatkov o varnosti doksorubicina, varna je tudi uporaba ciklofosfamida. O varnosti drugih citostatikov v asu nose nosti je podatkov manj, na voljo so le opisi posameznih primerov, zato se njihova uporaba za zdaj ne priporo a. Uporaba trastuzumaba v nose nosti ni dovoljena zaradi pogostejšega pojavljanja oligo- in anhidramniona. Enako velja tudi za preostala zdravila antiHER2, za katera je podatkov o varnosti v asu nose nosti zelo malo. Bolnice s HER2-pozitivnimi tumorji naj zdravila antiHER2 prejmejo po porodu. Hormonska terapija v asu nose nosti ni dovoljena. Od antiemetikov je varna uporaba ondansetrona in metoklopramida. Glukokortikoidi imajo pomembno mesto pri lajšanju slabosti in bruhanja ob citostatskem zdravljenju. Z raziskavami na živalskih modelih so po uporabi deksametazona ugotavljali pogostejše pojavljanje palatoshize. Zato se svetuje uporaba metilprednizolona. Med zdravila, ki so v nose nosti varna, štejemo tudi ranitidin in glede na izkušnje v zadnjih letih tudi rastne dejavnike za granulocite (filgrastim in pegfilgrastim). V preteklosti je veljalo, da ima rak dojke v nose nosti slabo prognozo, še zlasti e je bolezen ugotovljena v prvem trimese ju. Zato se je tem bolnicam svetovala prekinitev nose nosti. Novejše raziskave so to prepri anje ovrgle. Dejstvo je, da je rak dojke v nose nosti 56 pogosteje odkrit v poznejšem stadiju in ima zato slabšo prognozo. Odlo itev glede prekinitve nose nosti je individualna odlo itev bolnice, ki mora biti seznanjena z dejstvom, da ta ne vpliva na izid zdravljenja. Obravnava raka dojke v nose nosti je velik strokovni in eti ni izziv za vse lane multidisciplinarnega tima. Za vsako bolnico je treba izdelati individualni na rt zdravljenja, ki mora upoštevati as trajanja nose nosti in obseg ter zna ilnosti maligne bolezni. Le tako lahko zagotovimo optimalno in varno zdravljenje za bolnico in otroka. Literatura 1. Shachar SS, Gallagher K, McGuire K et al. Multidisciplinary Management of Breast Cancer During Pregnancy. Oncologist 2017; 22: 324 334. 2. Martínez MT, Bermejo B, Hernando C et al. Breast cancer in pregnant patients: A review of the literature. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2018; 230: 222 227. 3. Rojas KE, Bilbro N, Manasseh DM et al. A Review of Pregnancy-Associated Breast Cancer: Diagnosis, Local and Systemic Treatment, and Prognosis. J Womens Health (Larchmt) 2018 Nov 27. doi: 10.1089/jwh.2018.7264. 4. Peccatori FA, Azim HA, Jr, Orecchia R et al. Cancer, Pregnancy and Fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6): vi60 vi70. 57 Rak š itnice Marko Ho evar Nosenost povzroi pomembne spremembe v delovanju š itnice. Pove a se izlo anje joda prek ledvic, zviša se raven beljakovin, ki vežejo tiroksin (zlasti TBG), pove a se sinteza š itni nih homonov in stimulacija šitnice s hCG (humani horionski gonadotopin). Potreba po jodu se pove a za skoraj 50 odstotkov. Normalne vrednosti TSH so med nose nostjo nižje za 0,4 (spodnja meja) in 0,5 (zgornja meja) U/l. Med nose nostjo odkriti nodusi in rak š itnice so poseben izziv za klinika in nose nico. Prevalenca š itni nih nodusov pri nose nicah je po podatkih iz literature med 3 in 21 odstotki in s številom predhodnih nose nosti ter starostjo nose nice raste. Podatkov o prevalenci raka š itnice pri nose nicah je v literaturi malo. Po podatkih populacijske študije iz Kalifornije, ki je med letoma 1991 in 1999 zajela vse nose nice in vse bolnike z rakom š itnice, je prevalenca 14,4 na 100 tiso nose nosti. Diagnostika nodusa šitnice je pri nosenicah nekoliko specifi na v primerjavi z diagnostiko nodusa š itnice v splošni populaciji. Pomembna sta natan na družinska anamneza zaradi odkrivanju morebitnih dednih vrst raka š itnice (multiple endokrine neoplazije tipa 2, familiarnega papilarnega raka š itnice, sindroma PTEN, Cowdenovega, FAP, Carneyjevega in Wernerjevega sindroma) 58 in podatek o obsevanju vratu v preteklosti, ki povzro i ve jo incidence benignih in malignih nodusov š itnice. Ultrazvok (UZ) je najpomembnejša preiskava za odkrivanje š itni nih nodusov in raka š itnice. Pri nose nici upoštevamo enake ultrazvo ne kriterije kot pri splošni populaciji, na podlagi katerih lahko sklepamo o naravi sprememb v š itnici. Pri ultrazvo nem suspektnem izgledu nodusa preiskavo nagradimo z ultrazvo no vodeno tankoigelno biopsijo za postavitev citološke diagnoze. Tankoigelna biopsija med nose nostjo je varna in jo lahko opravimo v vseh treh trimese jih. Ker zdravljenje raka š itnice v ve ini primerov odložimo na as po porodu, lahko tudi s tankoigelno biopsijo na željo nose nice po akamo in je ne opravimo med nose nostjo. Kadar je prisoten citološko dokazan rak, poleg ultrazvoka š itnice opravimo tudi ultrazvok vratnih bezgavk. Pri vseh nose nicah z nodusom v š itnici moramo dolo iti raven serumskega TSH in pri interpretaciji upoštevati znižane normalne vrednosti TSH med nose nostjo. Pri nose nici, ki ima pozitivno družinsko anamnezo za MEN2 ali pa je že znana nosilka mutacije RET- protoonkogena, dolo imo tudi serumsko raven kalcitonina in CEA. Stimulacijski pentagastrinski test je med nose nostjo kontraindiciran. Plodova š itnica za ne kopi iti jod med 12. do 13. tednom gestacije. Scintigrafije š itnice s 123J ali tehnecijem med nose nostjo ne opravljamo, saj bi bil plod sicer izpostavljen sevanju zaradi prehoda izotopa ez placento in zaradi sevanja iz materinih organov (zlasti mehurja). 59 Prognoza raka š itnice, diagnosticiranega med nose nostjo ali v prvem letu po njej, se ne razlikuje od raka š itnice pri nenose i populaciji. Še pomembnje je, da as operativnega zdravljenja (med nose nostjo ali odloženo po porodu) ne spremeni preživetja. Operacija je najpomembnejši in osnovni na in zdravljenja diferenciranega raka š itnice. Ker odložitev operacije na as po porodu ne spremeni prognoze bolezni, je zelo pomembno razumeti možne zaplete operativnega zdravljenja med samo nose nostjo, preden se morebitna operacija predlaga nose nici z rakom š itnice. Z operacijo v prvem trimeseju nosenosti lahko povzroimo spremenjeno organogenezo in spontani splav, v tretjem trimese ju pa prezgodnji porod. Kadar se iz razli nih razlogov odlo imo za operacijo med nose nostjo, jo opravimo v drugem trimese ju. Pri tem je zelo pomembno, da jo opravi izkušen kirurg, ki ima nizek odstotek specifi nih zapletov operacije š itnice (poškodba povratnega živca in hipoparatiroidizem), ki so med samo nose nostjo še veliko manj zaželeni. Pri citološko diagnosticiranem papilarnem raku š itnice v prvem trimese ju nose nosti je potrebno ultrazvo no spremljanje. Samo e pride v 24. do 26. tednu gestacije do pomembne rasti tumorja ali do pojava citološko verificiranih zasevkov v vratnih bezgavkah, lahko razmišljamo o operaciji že med nose nostjo. e ostane bolezen med drugim trimese jem stabilna ali e je diagnosticirana v tretjem trimese ju, pa operacijo vedno odložimo na as po porodu. Pri nosenicah z na novo diagnosticiranim medularnim ali slabo 60 diferenciranim rakom (izjemno redko med nose nostjo) pa lahko odložitev operacije neugodno vpliva na prognozo bolezni, zato v teh primerih priporo amo operativno zdravljenje že med nose nostjo. Poseben problem so nose nice, ki so bile zaradi raka š itnice zdravljene že pred nose nostjo in so v asu zanositve na hormonskem zavornem zdravljenju (TSH pod 0,1). Ker latentna hipertireoza ne povzro a zapletov pri mami in plodu, lahko med nose nostjo varno vzdržujemo raven hormonske zavore kot pred samo nose nostjo. Za vzdrževanje potrebne stopnje zavore je treba med nose nostjo zvišati dnevno dozo l-tiroksina, zato te bolnice skrbno spremljamo z merjenjem ravni TSH in š itni nih hormonov. Zdravljenje z radiojodom med nose nostjo ni indicirano in ga vedno odložimo na as po porodu. Ker sevanje lahko vpliva na gonadno funkcijo, tudi odsvetujemo nose nost vsaj 6 mesecev po radiojodni ablaciji. O zdravljenju s tirozin kinaznimi inhibitorji (sorafenib, lenvatinib in cabozantinib) med nose nostjo ni skoraj nobenih podatkov. Vsa tri zdravila so bila v živalskih poskusih teratogena. Po navodilih proizvajalcev je zato treba na to opozoriti nose nice, pri levatinibu celo eksplicitno priporo ajo kontracepcijo med uporabo zdravila. Nose nost ne pove a tveganja za ponovitev bolezni pri ženskah, ki so bile v preteklosti zdravljene zaradi raka š itnice in nimajo ob zanositvi niti biokeminega niti strukturnega ostanka oziroma ponovitve bolezni. Te ženske zato med nose nostjo ne potrebujejo 61 nobenih dodatnih preiskav. Druga e pa je pri tistih, ki imajo ob zanositvi biokemi ne ali strukturne znake ostanka oziroma ponovitve bolezni. Pri teh nose nost lahko pomeni stimulus za progres bolezni in je zato med nose nostjo treba dodatno spremljanje (laboratorijske preiskave za dolo itev Tg in UZ). Pri ženskah, ki imajo že pred nose nostjo znano diagnozo raka š itnice in niso bile zdravljene, ampak so samo na aktivnem spremljanju, je med nose nostjo potrebna ultrazvo na kontrola vsake tri mesece. Literatura 1. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA et all. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017 Mar;27(3): 315 389. 62 Rak jaj nika Sebastjan Merlo Adneksalni tumorji prizadenejo 0,2 do 2 odstotka nose nic. Ve ina jih je benignih in izginejo do 16. tedna gestacije sami od sebe. Malignih je 1 do 6 odstotkov adneksalnih tumorjev v nose nosti. Incidenca malignih adneksalnih mas v nose nosti je ocenjena na 2 do 10 na 100 tiso nose nosti. Rak jaj nika je drugi najpogostejši ginekološki rak v nose nosti (prvi je rak materni ega vratu). Najpogostejši histološki tipi raka jaj nika so germinalni, epitelijski in borderline tumorji. Diferencialno diagnosti no pridejo v poštev hidrosalpinks, paraovarijske ciste, funkcionalne ciste jaj nika (hormonsko odvisne, ki izginejo spontano) in dermoidne ciste, endometriomi, pedunkularni fibroidni tumorji maternice ter cistadenomi. Stadij bolezni je najve ji neodvisni prognosti ni dejavnik. Glede na literaturo je petletno preživetje bolnic z rakom jaj nika stadija I 73-odstotno. Nose nice so obi ajno asimptomatske. Adneksalni tumorji se v ve ini primerov odkrijejo na rednih ultrazvo nih (UZ) pregledih v prvem trimese ju. Po podatkih iz literature 30 odstotkov nose nic navaja bole ino v spodnjem delu trebuha, 15 odstotkov pa pove an obseg trebuha in tipno tumorsko formacijo prek trebušne stene. 63 Izmed tumorskih markerjev, ki jih pridobimo z odvzemom periferne venske krvi, so najbolj pomenljivi HE4, inhibin B in AMH, ki praviloma v nose nosti niso povišani. CA125, -FP in -HCG so v nose nosti relativnega pomena, saj so praviloma povišani zaradi nose nosti same. Od slikovnih preiskav prideta v poštev magnetna resonanca (MR) trebuha in ra unalniška tomografija (CT) trebuha, e korist matere prevlada nad tveganjem ploda zaradi prejetega sevanja med preiskavo. Diagnosti ni kirurški poseg obi ajno pride v poštev pri adneksalnih tumorskih masah, ve jih od 6 cm, s suspektnim ultrazvo nim izgledom ob prisotnosti ascitesa oziroma masah, ki ne izginejo do 16. tedna gestacije. Poseg se obi ajno opravi med 16. in 26. tednom gestacije, obsega pa odvzem citologije iz trebušne votline, biopsije suspektnih predelov in enostransko adneksektomijo. Delež splavov po diagnosti nem posegu v prvem trimese ju je bil 10- odstoten, 76 odstotkov nose nic pa je rodilo v terminu. Glavne težave pri plodu zaradi raka jaj nika in postopkov za zagotovitev zdravja nose nice so nedonošenost, zastoj plodove rasti in odmrle nose nosti. Sklepa se, da prisotnost ovarijskega tumorja ustvarja suboptimalne pogoje za razvoj ploda v maternici in s tem pove uje verjetnost mrtvorojenosti. Pri zdravljenju izberemo kombinacijo kirurškega in sistemskega zdravljenja. Bistvenega pomena sta maternalna in fetalna varnost ter 64 dobrobit obeh. e je možno z vidika zdravja nose nice, as kirurškega posega prilagodimo gestacijski starosti ploda in oceni njegove zrelosti. Po porodu evropske in ameriške smernice govorijo v korist popolne citoreduktivne operacije (histerektomija z adneksi, omentektomija, biopsije peritoneja in odstranitev vseh makroskopsko vidnih lezij). Operacije 'fertility sparing' so sprejemljive le v posameznih primerih. Sistemsko zdravljenje med nose nostjo pride v poštev obi ajno po 20. tednu gestacije. Treba je poudariti, da glede na to, da gre za maloštevilne primere, ni podatkov velikih serij in ni jasnih navodil glede poteka zdravljenja raka jaj nika v nose nosti (tabela). Odlo itve o diagnostiki, nose nosti in zdravljenju raka jaj nikov v nose nosti se sprejmejo v multidisciplinarnem timu (ginekolog onkolog, pediater onkolog, perinatolog, internist onkolog), vsak primer pa se obravnava individualno. 65 Literatura: 1. Blake E.A., Kodama M., Yunokawa M., Ross M.S., Ueda Y., Grubbs B.H., Matsuo K. (2015). Feto-maternal outcomes of pregnancy complicated by epithelial ovarian cancer: a systematic review of literature. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 186. 97–105. 2. Fruscio R., de Haan J., Van Calsteren K., Verheecke M., Mhallem M., Amant F. (2017). Ovarian cancer in pregnancy. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 41. 108 117. 3. Grimm D., Woelber L., Trillsch F., Keller-Amsberg G., Mahner S. (2014). Clinical management of epithelial ovarian cancer during pregnancy. European Journal of Cancer, 50, 963– 971. 66 4. Hoover K., Jenkins T.R. (2011). Evaluation and management of adnexal mass in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 205(2). 97 102. 5. Machado F., Vegas C., Leon J., Perez A., Sanchez R., Parrilla J.J., Abad L. (2007). Ovarian cancer during pregnancy: Analysis of 15 cases. Gynecologic Oncology, 105. 446–450. 6. Marret H., Lhomme C., Lecuru F., Canis M., Le´ve`que J., Golfier F., Morice P. (2010). Guidelines for the management of ovarian cancer during pregnancy. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 149. 18–21. 7. Palmer J, Vatish M, Tidy J. (2009). Epithelial ovarian cancer in pregnancy: a review of the literature. BJOG;116:480–491. 8. Zhao X.Y., Huang H.F., Lian L.J., Lang J.H. (2006). Ovarian cancer in pregnancy: a clinicopathologic analysis of 22 cases and review of the literature. Int J Gynecol Cancer, 16. 8–15. 67 Rak materni nega vratu Borut Kobal Rak materni nega vratu, odkrit v nose nosti, je izjemno redek, po nekaterih ocenah naj bi bila groba incidenca štiri na 100 tiso nose nosti oziroma naj bi bil delež raka materni nega vratu v nose nosti eden do treh na tiso vseh rakov materni nega vratu. Pri ve ini nose nic ga odkrijemo v zgodnjih stadijih: IA do IB1 po klasifikaciji FIGO. Nose nost pa naj ne bi vplivala na preživetje ob standardnem onkološkem zdravljenju. Odkritje raka materninega vratu v nosenosti zahteva multidisciplinarni pristop, ginekološkega onkologa, onkologa, perinatologa, cilj pa je ozdravitev nose nice in ob nadaljevanju nose nosti zagotoviti najboljši izid za plod. Nose nica mora dobiti vse potrebne informacije, ki zadevajo tveganja za izid onkološkega zdravljenja in možnih perinatoloških zapletov. Dejavniki, ki vplivajo na odlo itve, povezane z zdravljenjem nose nice z rakom materni nega vratu, so: gestacijska starost ob postavitvi diagnoze, histološki tip in stadij ter želja po ohranitvi rodne sposobnosti oziroma nose nosti. Pred kratkim so bila objavljena skupna priporo ila Evropskega združenja za ginekološko onkologijo, Evropskega združenja za radioterapijo in Evropskega združenja za patologijo, v katerih so navedeni tudi osnovna navodila in postopki, ki so potrebni za zdravljenje raka materni nega vratu v nose nosti. 68 Stadij IA Za stadij IA se v zgodnji nose nosti priporo a konizacija ali trahelektomija, ob odkritju po prvem trimese ju pa poseg odložimo do konca nose nosti. Stadij IB1 Kadar je rak materni nega vratu odkrit v prvem trimese ju, se ve ina žensk odlo i za prekinitev nose nosti in onkološko zdravljenje. Podobno odlo itev lahko sprejmemo tudi pred zaklju enim drugim trimese jem. Pri mladih nose nicah, ki željo ohraniti rodnost, se lahko odlo imo za radikalno trahelektomijo in pelvi no limfadenektomijo, e so zanju izpolnjeni kriteriji. Ob odkritju raka materni nega vratu v tretjem trimese ju nose nost obi ajno dokon amo s carskim rezom, e je možno po 32 tednih nose nosti, ter v istem aktu nadaljujemo radikalno histerektomijo in pelvino/obaortno limfadenektomijo. Radikalno kirurško zdravljenje lahko izvedemo tudi po carskem rezu ter delni involuciji maternice. Pri nose nicah, ki ne želijo prekiniti nose nosti, se moramo v zadnjih dveh trimese jih odlo ati o odložitvi onkološkega zdravljenja. V literaturi so opisani primeri radikalne vaginalne in abdominalne trahelektomije z uspešno ohranitvijo nose nosti. Odložitev onkološkega zdravljenja ob koncu drugega ali v za etku tretjega trimese ja naj bi bilo razmeroma sprejemljiva pri majhnih tumorjih. Pri stadiju IB1 naj odložitev onkološkega zdravljenja ne bi bila daljša od 12 tednov. Tveganje za recidiv zaradi odložitve onkološkega zdravljenja je okoli 5 69 odstotkov, torej podobno kot pri nenose ih bolnicah. e je minilo ve kot 14 tednov nose nosti, pride v poštev zdravljenje z neoadjuvantno kemoterapijo s cisplatinom, zdravljenje pa nadaljujemo do 32. tedna nose nosti, ko naj bi bil sprožen porod in so asno opravljena radikalna histerektomija s pelvi no/obaortno limfadenektomijo. Stadij IB2 do IVA Prekinitev nose nosti in za etek standardnega onkološkega zdravljenja je najpogostejša izbira ob odkritju raka materni nega vratu v višjih stadijih na za etku nose nosti. Predpogoj za odložitev onkološkega zdravljenja je odsotnost metastatske bolezni. Tudi ob negativnih bezgavkah naj odložitev zdravljenja pri stadiju IB2 ne bi bila daljša od 6 tednov, pri daljšem odlogu onkološkega zdravljenja priporo ajo neoadjuvantno kemoterapijo s cisplatinom do 32. tedna, ko naj bi bil sprožen porod s carskim rezom in nadaljevanje zdravljenja z radiokemoterapijo. Krvavitev in možnost diseminacije raka pri vaginalnem porodu sta le dva izmed razlogov proti vaginalnemu porodu. Carski rez je tako prva izbira dokon anja poroda. V literaturi so objavljeni številni posami ni primeri, pri katerih se preživetje glede na stadij ni pomembno razlikovalo od nenose ih bolnic z rakom materni nega vratu. V edini ve ji seriji je Kohler pri 21 nose nicah, pri katerih je bilo zdravljenje odloženo z neoadjuvantno kemoterapijo, poro al o 95,7-odstotnem celokupnem preživetju v asu sledenja med 7 in 88 meseci. 70 Odkritje raka materni nega vratu v nose nosti ne spreminja standardnih onkoloških postopkov zdravljenja, pri odložitvi na ra un nadaljevanja nosenosti je ena možnih izbir neoadjuvantna kemoterapija. Vsako nose nico moramo obravnavati individualno, multidisciplinarno in z obširno pojasnilno dolžnostjo. Literatura 1. Amant F, Van Calsteren K, Halaska MJ, et al. Gynecological cancers in pregnancy: guidelines of an international consensus meeting. Int J Gynecol Cancer 2014;24(3): 394–403. 2. Hecking T, Abramian A, Domrose C, et al. Individual management of cervical cancer in pregnancy. Arch Gynecol Obstet 2016; 293: 931–939. 3. La Russa M, Jeyarajah AJ. Invasive cervical cancer in pregnancy. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2016; 33: 44 57. 4. Bravo E, Parry S, Alonso C, Rojas S. Radical vaginal trachelectomy and laparoscopic pelvic lymphadenectomy in IB1 cervical cancer during pregnancy. Gynecologic Oncology Reports 2012; 2: 78–79. 5. Cordeiro CN,, Gemignani ML. Gynecologic Malignancies in Pregnancy: Balancing Fetal Risks With Oncologic Safety. Obstet Gynecol Surv. 2017; 72(3): 184 193. 6. Arunachalam I. Neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer in pregnancy. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2016; 33: 102 107. 7. Ngu S-F,. Ngan HYS. Chemotherapy in pregnancy. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2016; 33: 86 101. 8. Kohler C, Oppelt P, Favero G, et al. How much platinum passes the placental barrier? Analysis of platinum applications in 21 patients with cervical cancer during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2015 ;213(2): 206e1 e5. 71 9. Fruscio R, Villa A, Chiari S, et al. Delivery delay with neoadjuvant chemotherapy for cervical cancer patients during pregnancy:a series of nine cases and literature review. Gynecol Oncol. 2012;126(2): 192 7. 10. Lee JM, Lee KB, Kim YT et al. Cervical cancer associated with pregnancy: results of a multicenter retrospective Korean study (KGOG-1006). Am J Obstet Gynecol. 2008; 198(1): 92.e1 6. 72 Gestacijska trofoblastna bolezen Nina Kova evi Gestacijska trofoblastna bolezen (GTB) je heterogena skupina bolezni, ki vzniknejo iz trofoblastnega tkiva kot posledica nepravilne oploditve. Delimo jih na benigne, kamor prištevamo hidatiformno molo (popolno in delno), ter maligne oziroma gestacijske trofoblastne neoplazije (GTN), ki vklju ujejo invazivno molo, horiokarcinom, trofoblastni tumor ležiš a posteljice in epiteloidni trofoblastni tumor. V Evropi se molarna nose nost pojavlja pri eni na 500 do 1000 nose nosti. 80 odstotkov vseh molarnih nose nosti je hidatiformnih mol, 15 odstotkov invazivnih mol, 3 odstotke horiokarcinomov in 2 odstotka epiteloidnega trofoblastnega tumorja in trofoblastnega tumorja ležiš a posteljice, ki ima najvišjo smrtnost. Popolna hidatiformna mola nastane kot posledica oploditve prazne jaj ne celice z enim spermijem, katerega DNK se nato podvoji, ali oploditve z dvema spermijema. Genotip je 46 XX ali 46 XY, genetski material pa je izklju no o etov. Delne hidatiformne mole so ve inoma triploidne (69 XXX, 69 XXY ali 69 XYY), pri emer je jaj na celica oplojena z dvema spermijema ali enim, ki se podvoji. Genetski material je tako o etov kot materin. Pri popolni hidatiformni moli klini no najpogosteje pride do krvavitve iz nožnice v nose nosti. Delne hidatiforme mole rastejo po asneje in se prav tako kažejo kot vaginalna krvavitev, nepopoln ali zadržan splav. Z razvojem ultrazvoka diagnozo postavimo v prvem trimese ju, tako da v asih klasi ne 73 klini ne znake, kot so ezmerno bruhanje v nose nosti, preeklampsija, hipertiroidizem, plju na embolija s trofoblastnim tkivom, danes redko vidimo. Vrednosti beta-HCG so višje kot pri normalni nose nosti. Izbor zdravljenja pri molarni nose nosti je vakuumska aspiracija in kiretaža maternice pod kontrolo ultrazvoka. Smiselna je uporaba uterotonikov, da zmanjšamo možnost nekontrolirane krvavitve po posegu. Histerektomija je redko indicirana. Kontrole beta-HCG so nujne za zgodnje odkrivanje postmolarne GTN. Po kirurškem zdravljenju so priporo ene tedenske kontrole, dokler ni vrednost beta-HCG tri tedne zapored negativna. Nato nadaljnjega pol leta sledijo še mese ne kontrole. V tem asu odsvetujemo zanositev, zato je priporo ena uporaba zanesljive kontracepcije. Uporabna intrauterinega sistema se odsvetuje zaradi možne perforacije maternice. Odbor FIGO je leta 2000 predlagal naslednja merila za postavitev diagnoze gestacijske trofoblastne bolezni: - stabilna vrednost beta-HCG pri štirih meritvah vsaj v obdobju treh tednov, merjeno 1., 7., 14. in 21. dan - dvig vrednosti beta-HCG v treh zaporednih tedenskih meritvah v zadnjih dveh tednih, merjeno 1., 7. in 14. dan - povišana vrednost beta-HCG ve kot 6 mesecev - histološko potrjen horiokarcinom Bolnice s potrjeno diagnozo gestacijske trofoblastne neoplazije za oceno možnih metastaz potrebujejo dodatno slikovno diagnostiko. Za to opravimo ultrazvok trebuha in rentgensko slikanje plju . e 74 slednje pokaže sumljive lezije, se priporo a nadaljnja diagnostika z ra unalniško tomografijo. Magnetno resonanco glave opravimo pri metastazah na plju ih, odkritih z ra unalniško tomografijo. Zdravljenje gestacijske trofoblastne neoplazije je sistemsko, in sicer s kemoterapijo. Kateri protokol uporabimo, je odvisno od stadija FIGO (tabela 4) in to kovnega sistema Svetovne zdravstvene organizacije (WHO), ki temelji na dejavnikih tveganja. Mednje spadajo starost bolnice, tip predhodne nose nosti, število mesecev od predhodne nose nosti, vrednost beta-HCG pred zdravljenjem, najve ja velikost tumorja ter število in mesto metastaz. Razdelimo jih v skupini z majhnim ali velikim tveganjem. V skupino z majhnim tveganjem spadajo bolnice s 6 ali manj to kami, kjer je predlagano zdravljenje monokemoterapija z metotreksatom ali aktinomicinom D. Bolnice, ki zberejo 7 to k ali ve , obravnavamo kot visoko tvegane in potrebujejo polikemoterapijo. Najpogosteje uporabljeni citostatiki so EMA-CO (etopozid, metoreksat, aktinomicin D, ciklofosfamid in vinkristin). Bolnice z metastazami v možganih lahko dodatno prejmejo še radioterapijo, e so zasevki po kon ani kemoterapiji še prisotni. Kirurško zdravimo predvsem zaplete, povezane z gestacijsko trofoblastno neoplazijo, nekontrolirane krvavitve iz maternice, jeter, vranice in gastrointestinalnega trakta. e je mogo e, pri množi nih krvavitvah iz maternice posežemo tudi po embolizaciji arterije uterine. 75 Tabela 4: Stadij FIGO in klasifikacija gestacijske trofoblastne neoplazije Stadij I gestacijski trofoblastni tumor, omejen na telo maternice Stadij II gestacijski trofoblastni tumor, ki se širi na jaj nike, jajcevode, nožnico, vendar je omejen na rodila Stadij III gestacijski trofoblastni tumor, ki se širi v plju a, z ali brez prizadetosti rodil Stadij IV metastaze v drugih organih Literatura: 1. Brown J, Naumann RW, Seckl MJ, et al. 15 years of progress in gestational trophoblastic disease: Scoring, standardization, and salvage. Gynecol Oncol. 2017;144(1):200–7. 2. Jiang F, Wan XR, XU T, et al. Evaluation and suggestions for improving the FIGO 2000 staging criteria for gestational trophoblastic neoplasia: A ten-year review of 1420 patients. Gynecol Oncol. 2018;149(3):539–44. 3. Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, et al. Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease. Int J Gynaecol Obstet. 2018;143 Suppl 2:79–85. 4. Shaaban AM, Rezvani M, Haroun RR, et al. Gestational Trophoblastic Disease: Clinical and Imaging Features. Radiographics. 2017;37(2):681–700. 5. Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. Lancet. 2010;376(9742):717–29. 76 Limfomi Tanja Južni Šetina Limfom je etrti najpogostejši rak, odkrit med nose nostjo, pred njim so rak dojke, rak materni nega vratu in levkemije. Eden najpogostejših limfomov, odkritih v nose nosti, je Hodgkinov limfom (HL), kar sovpada z njegovo incidenco, ki je najve ja pri mladih do 35. leta starosti. Incidenca Hodgkinovega limfoma niha od ene na tiso do ene na 6 tiso nose nosti in v tem obdobju za njim zboli 3 odstotke vseh bolnic. Nehodgkinov limfom (NHL), odkrit med nose nostjo, je redkejši, natan na incidenca pa ni znana. Klini na slika limfoma v nose nosti je podobna kot pri drugih bolnikih z novoodkritim limfomom. Bolnice imajo pove ane, nebole e periferne bezgavke oziroma imajo simptome, povezane s pove animi bezgavkami v mediastinumu. Nekateri simptomi, kot so utrujenost, težka sapa pri naporih, anemija, sovpadajo s klasi nimi težavami v nose nosti, kar je lahko razlog za zapoznelo diagnozo. Tako imenovani B-simptomi, kot so potenje, hujšanje in povišana temperatura, so pri nose nicah redki in kažejo na napredovalo bolezen. Diagnoza je histološka, potrjena z biopsijo ene od pove anih bezgavk ali odvzemom reprezentativnega vzorca obolelega organa. Ko je diagnoza potrjena, naredimo preiskave za zamejitev bolezni. Te vklju ujejo natan no anamnezo, status in laboratorijske preiskave, sedimentacijo, slikanje plju v eni projekciji, po potrebi magnetno resonanco (MR) prsnega koša ter ultrazvok (UZ) ali 77 magnetno resonanco trebuha. Preiskavi PET/CT se pri nose nicah izognemo. Glede na izvid krvne slike, prisotnost B-simptomov in histološki podtip limfoma, se odlo imo za punkcijo in biopsijo kostnega mozga. Zdravljenje Hodgkinovega limfoma Izbira zdravljenja je odvisna od asa trajanja nose nosti, histološkega podtipa limfoma, stadija bolezni ter klini nih težav bolnice. Specifino onkološko zdravljenje v prvem trimese ju nose nosti skušamo odložiti vsaj do drugega ali tretjega trimese ja ali celo do poroda. e pa bolezen resno ogroža zdravje matere (obstrukcija dihalnih poti, hitro rasto i limfom, B-simptomi), za nemo zdraviti takoj. Prva izbira je kemoterapija po shemi ABVD (doksorubicin, bleomicin, vinblastin, dakarbazin). V asih, ko je potreben le nadzor bolezni, se odlo imo za zdravljenje z vinblastinom v monoterapiji, saj je u inkovit citostatik z razmeroma malo stranskimi u inki. Za ve ino bolnic s Hodgkinovim limfomom v drugem trimese ju priporo amo kemoterapevtsko shemo ABVD. e so bolnice asimptomatske in stabilne, so možni opazovanje in redne kontrole do poroda ter za etek zdravljenja takoj po porodu in opravljenih zamejitvenih preiskavah. Obsevanju v smislu lokalnega nadzora bolezni se poskušamo izogniti zaradi teratogenega u inka na plod. V tretjem trimese ju nose nosti skušamo zdravljenje odložiti do poroda. Pri bolnicah s simptomi ali napredovalo boleznijo uvedemo zdravljenje po shemi ABVD. 78 Stranski u inki zdravljenja na plod v drugem in tretjem trimese ju vklju ujejo majhno telesno težo ploda, pred asno rojstvo, smrt zarodka, pozneje v življenju pa motnje koncentracije, težave pri u enju, zaostanek v rasti in motnje plodnosti. Prekinitev nose nosti zaradi Hodgkinovega limfoma je glede na to, da je zdravljenje uspešno tudi v prvem trimese ju nose nosti, redko indicirana. Indicirana je pri bolnicah s ponovitvijo bolezni, saj je v tem primeru prva izbira zdravljenja visokodozno zdravljenje z avtologno transplantacijo. Zdravljenje Nehodgkinovih limfomov Odlo itev o zdravljenju nose nice z Nehodgkinovim limfomom je odvisna od histološkega podtipa, stadija bolezni in asa nose nosti. V grobem Nehodgkinove limfome razdelimo na agresivne, hitro rasto e in indolentne, po asi rasto e. V skupino agresivnih limfomov spadajo velikoceli ni B-limfom, T-celi ni limfomi, limfom plaš nih celic in limfoblastni limfom. Kemoterapija v prvem trimese ju pove a tveganje za spontani splav, smrt ploda ter tveganje za okvare ploda, ki je 10- do 20-odstotno, zato je zaželeno, da se z zdravljenjem po aka do drugega ali tretjega trimese ja nose nosti. V dolo enih primerih, ko je hitro rasto agresivni limfom odkrit na za etku nose nosti, svetujemo prekinitev nose nosti in imprejšnjo uvedbo zdravljenja matere. Zdravljenje v drugem in tretjem trimese ju je na eloma varno za nose nico in plod. Najpogosteje se uporablja kemoterapevtska shema CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednisolon). Podatki o uporabi anti-CD20 monoklonalnega protitelesa rituksimaba med 79 nose nostjo so skromni. Rituksimab prehaja placento in lahko povzro i B-celi no deplecijo pri novorojencu. Na eloma pa je zdravljenje z rituksimabom v drugem in tretjem trimese ju v kombinaciji s shemo CHOP varno. Med najpogostejše indolentne Nehodgkinove limfome spadajo folikularni limfom, marginalnoceli ni limfom in kroni na limfocitna levkemija. Indolentni limfomi so med nose nostjo redki. Zanje je zna ilna po asna rast in kroni ni potek. Zdravljenje v ve ini primerov lahko odložimo do poroda. Odlo itev o uvedbi zdravljenja limfoma med nose nostjo je individualna, odvisna od histološkega podtipa limfoma, klini ne slike in stadija bolezni. Potreben je multidisciplinarni pristop, vse odlo itve pa sprejemamo v soglasju z bolnico. Zdravljenju v prvem trimese ju se poskušamo izogniti zaradi teratogenega u inka na plod. Literatura 1. Bachanova V, Connors JM. Hodgkin lymphoma in pregnancy. Curr Hematol Malig Rep. 2013; 8(3): 211 7. 2. Hodby K, Fields PA. Management of lymphoma in pregnancy. Obstet Med. 2009; 2(2): 46–51. 3. Lees CC, Tsirigotis M, Carr JV, Richards MA. T cell non-Hodgkin's lymphoma presenting in the first trimester of pregnancy. Postgrad Med J. 1994; 70(823): 371 2. 4. Pavlidis NA. Coexistence of Pregnancy and Malignancy. Oncologist. 2002;7(4): 279 87. 5. Pereg D, Koren G, Lishner M. The treatment of Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma in pregnancy. Haematologica. 2007; 92(9): 1230 7. 80 6. Pinnix CC, Andraos TY, Milgrom S, Fanale MA. The Management of Lymphoma in the Setting of Pregnancy. Curr Hematol Malig Rep. 2017; 12(3): 251 256. 81 Rak debelega revesa Gašper Pilko eprav je rak debelega revesa in danke (RD D) eden najpogostejših rakov pri ženskah, je to v nose nosti redka bolezen. Incidenca je med 0,002 in 0,008 odstotka, kar pomeni en primer na 13 tiso nose nosti. Razlog za majhno incidenco je, da se rak debelega revesa in danke pojavlja najpogosteje med 40. in 60. letom starosti, samo 5,4 odstotka je odkritega pred 45. letom. Kljub temu se incidenca raka debelega revesa in danke v nose nosti z naraš anjem povpre ne starosti ob prvem porodu ve a. Ker je rak debelega revesa in danke v rodni dobi redka bolezen, se pogosteje pojavlja pri ženskah z dejavniki tveganja za njegov nastanek. To so družinski nepolipozni rak debelega revesa in danke (sindrom Lynch), družinska adenomatozna polipoza, Gardnerjev sindrom, Peutz-Jeghersov sindrom in kroni na vnetna revesna bolezen. Karcinogeneza raka debelega revesa in danke v nose nosti še ni dobro raziskana. Najverjetneje pa so z nastankom povezani protein p53, encim COX-2 in spolni hormoni. Kar 20 do 54 odstotkov raka debelega revesa in danke ima izražene estrogenske in 42,8 odstotka progesteronske receptorje, eprav njihova vloga pri nastanku bolezni še ni dobro raziskana. Rak debelega revesa in danke v nose nosti ima navadno slabo prognozo, saj je obi ajno odkrit v napredovalem stadiju. Razlog za to 82 je, da so simptomi podobni simptomom nose nosti in je diagnoza postavljena pozno. To so bole ine v trebuhu, zaprtje, anemija, slabost, bruhanje in krvavitev iz danke. Pomembno je, da klinik prepozna, kdaj so simptomi mo neje izraženi, kot je za nose nost normalno, in za ne izvajati ustrezno diagnostiko. Diagnozo postavimo s klini nim pregledom, kolonoskopijo z biopsijo, merjenjem tumorskega markerja CEA in slikovnimi preiskavami. Zlati standard pri postavitvi diagnoze raka debelega revesa in danke je kolonoskopija z biopsijo sumljivih sprememb, vendar pa je treba preiskavo opraviti previdno, saj lahko zaradi manipulacije med njo pride do abrupcije placente in poškodbe ploda zaradi hipoksije in hipotenzije pri materi. Med preiskavo se priporo a, da ima nose nica nameš en kisik in da leži na levem boku, treba je meriti tudi plodov sr ni utrip. Za dolo itev stadija bolezni je treba opraviti slikovne preiskave. Ker je ra unalniška tomografija (CT) med nose nostjo zaradi visoke doze sevanja kontraindicirana, opravimo rentgensko (RTG) slikanje plju (potrebna je zaš ita trebuha), ultrazvok (UV) trebuha ali magnetno resonanco (MR) abdomna in male medenice brez kontrastnega sredstva. Namen zdravljenja raka debelega revesa in danke med nose nostjo je im bolj optimalno zdraviti bolezen pri materi in ob tem zagotoviti varnost otroka. Vse odlo itve o zdravljenju sprejemamo multidisciplinarno, v sodelovanju onkologov in ginekologov. Izbor 83 vrstnega reda zdravljenja je odvisen od gestacijske starosti ploda, stadija bolezni in od tega, ali je operacija nujna. e je bolezen odkrita v prvem trimese ju, se svetujeta prekinitev nose nosti in zdravljenje, sicer pa e operacija ni nujna, jo odložimo do drugega trimese ja, saj je to najbolj varno obdobje za kirurško zdravljenje. V tretjem trimese ju je najve je tveganje za plod prezgodnji porod, zato operacijo, e je to mogo e, odložimo do 32. tedna in nato sprožimo porod in opravimo operacijo. e je potreben carski rez, lahko operacijo opravimo hkrati s carskim rezom. Pogosto se rak debelega revesa in danke v nose nosti prvi izrazi šele z ileusom ali celo perforacijo revesja. V tem primeru je kirurški poseg seveda nujen, ne glede na gestacijsko starost. e tumor ni resektabilen, opravimo le kolostomo in nato nose nico zdravimo sistemsko. Kemoterapija je v prvem trimese ju kontraindicirana, saj je teratogena in lahko povzroi celo smrt ploda. Ve ina kemoterapevtikov, ki se uporabljajo za zdravljenje raka debelega revesa in danke, je varna v drugem in tretjem trimese ju. S kemoterapijo je treba za eti 6 do 8 tednov po operaciji, saj je njen odlog povezan s slabšim preživetjem. Najpogostejša kemoterapija, ki se uporablja, je 5-florouracil v kombinaciji z irinotekanom ali oksaliplatinom. Biološka zdravila so med nose nostjo kontraindicirana. Zaradi bližine ploda in teratogenosti je radioterapija med nose nostjo kontraindicirana. e je potrebna, svetujemo prekinitev nose nosti ali pa jo prestavimo na as po porodu. 84 Prognoza raka debelega revesa in danke v nose nosti je slaba zaradi poznega odkritja bolezni, e pa jo primerjamo po stadiju bolezni, je enaka kot zunaj nose nosti. Rak debelega revesa in danke med nose nostjo je redka bolezen in je izziv za vse, ki so vklju eni v multidisciplinarno obravnavo. Zagotoviti moramo pravo asno diagnostiko in zdravljenje. Cilj je optimalno zdravljenje raka pri nose nici, s tem da ne škodimo razvijajo emu se plodu. V prvem trimese ju je možno kirurško zdravljenje, vendar je bolj varno v drugem trimese ju. V drugem in tretjem trimese ju lahko zdravimo s kemoterapijo. Med nose nostjo ne uporabljamo bioloških zdravil ali radioterapije. Nose nico in plod skrbno vodi tudi ginekolog. Porod ob roku zagotavlja najve jo varnost za dolgoro ni razvoj otroka. Literatura 1. Wasif Saif M. Management of colorectal cancer in pregnancy: a multimodality approach. Clinl Colorect Cancer 2005; 5(4): 247 256. 2. Makhijani R, Bhagat VH, Fayek M. Colon cancer presenting as pseudo- obstruction during pregnancy-A case report. Obstet Med 2017; 10(4): 198 200. 3. Dahling MT, Xing G, Cress R, et al. Pregnancy-associated colon and rectal cancer: perinatal and cancer outcomes. J Maternal Fetal Neonat Med 2009; 22: 204 211. 4. Kanate AS, Auber ML and Higa GM. Priorities and uncertainties of administering chemoterapy in a pregnant woman with newly diagnosed colorectal cancer. J Oncol Pharm Pract 2009; 15: 5 8. Cappell MS. Colon cancer during pregnancy. Gastroenterol Clin North Am 1998; 27: 225 256. Reference: 1. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et. al.; for the KEYNO- TE-189 investigators. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non– small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(22):2078–2092. 2. Keytruda EU SmPC 3. Hamid O, Robert C, Daud A, et. al. 5-year survival outcomes for pati- ents with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Annals of Oncology 2019; 30: 582-588. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih zna- čilnosti zdravila! Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Ime zdravila: KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje pembrolizumab. Terapevtske indikacije: Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje: napredovalega (neoperabil- nega ali metastatskega) melanoma pri odraslih; za adjuvantno zdravljenje od- raslih z melanomom v stadiju III, ki se je razširil na bezgavke, po popolni kirurški odstranitvi; metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) v prvi liniji zdravljenja pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in brez pozitivnih tumorskih mutacij EGFR ali ALK; lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in so bili predhodno zdravljeni z vsaj eno shemo kemoterapije, bolniki s pozitivnimi tumorskimi mutacijami EGFR ali ALK so pred prejemom zdravila KEYTRUDA morali prejeti tudi tarčno zdravljenje; odraslih bolnikov s ponovlje- nim ali neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom (cHL), pri katerih avtolo- gna presaditev matičnih celic (ASCT) in zdravljenje z brentuksimabom vedoti- nom (BV) nista bila uspešna, in odraslih bolnikov, ki za presaditev niso primerni, zdravljenje z BV pa pri njih ni bilo uspešno; lokalno napredovalega ali metastat- skega urotelijskega karcinoma pri odraslih, predhodno zdravljenih s kemotera- pijo, ki je vključevala platino; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelij- skega karcinoma pri odraslih, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin in imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 ≥ 10, ocenjeno s kombi- nirano pozitivno oceno (CPS); ponovljenega ali metastatskega ploščatocelične- ga karcinoma glave in vratu (HNSCC) pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % iz- raženostjo PD-L1 (TPS), in pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino. Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega neploščatoceličnega NSCLC pri odra- slih, pri katerih tumorji nimajo pozitivnih mutacij EGFR ali ALK; v kombinaciji s karboplatinom in bodisi paklitakselom bodisi nab-paklitakselom je indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ploščatoceličnega NSCLC pri odraslih; v kombinaciji z aksitinibom je indicirano za prvo linijo zdravljenja napredovale- ga raka ledvičnih celic (RCC) pri odraslih. Odmerjanje in način uporabe: Testi- ranje PD-L1 pri bolnikih z NSCLC, urotelijskim karcinomom ali HNSCC: Pri bolni- kih z NSCLC je priporočljivo opraviti testiranje izraženosti PD-L1 tumorja z vali- dirano preiskavo. Bolnike s predhodno nezdravljenim urotelijskim karcino- mom ali HNSCC je treba za zdravljenje izbrati na podlagi izraženosti PD-L1, potrjene z validirano preiskavo. Odmerjanje: Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA za samostojno zdravljenje je bodisi 200 mg na 3 tedne ali 400 mg na 6 tednov, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Priporočeni odme- rek za kombinirano zdravljenje je 200 mg na 3 tedne, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Za uporabo v kombinaciji glejte povzetke glavnih značil- nosti sočasno uporabljenih zdravil. Če se uporablja kot del kombiniranega zdravljenja skupaj s kemoterapijo, je treba zdravilo KEYTRUDA aplicirati prvo. Bolnike je treba zdraviti do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri adjuvantnem zdravljenju melanoma je treba zdravilo uporabljati do ponovitve bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov oziroma mora zdravljenje trajati do enega leta. Če je aksitinib uporabljen v kombinaciji s pem- brolizumabom, se lahko razmisli o povečanju odmerka aksitiniba nad začetnih 5 mg v presledkih šest tednov ali več. Pri bolnikih starih ≥ 65 let, bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic, bolnikih z blago okvaro jeter prilagoditev od- merka ni potrebna. Odložitev odmerka ali ukinitev zdravljenja: Za primere, kjer je treba zdravljenje zadržati, dokler se neželeni učinki ne zmanjšajo na stopnjo 0-1 in kadar je treba zdravilo KEYTRUDA trajno ukiniti, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Povzetek posebnih opozoril, previ- dnostnih ukrepov, interakcij in neželenih učinkov: Imunsko pogojeni neže- leni učinki (pnevmonitis, kolitis, hepatitis, nefritis, endokrinopatije, neželeni učinki na kožo in drugi): Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so se po- javili imunsko pogojeni neželeni učinki, vključno s hudimi in smrtnimi primeri. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravlje- njem s pembrolizumabom, je bila reverzibilnih in so jih obvladali s prekinitvami uporabe pembrolizumaba, uporabo kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo. Pojavijo se lahko tudi po zadnjem odmerku pembrolizumaba in hkrati prizada- nejo več organskih sistemov. V primeru suma na imunsko pogojene neželene učinke je treba poskrbeti za ustrezno oceno za potrditev etiologije oziroma iz- ključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba zadrža- ti uporabo pembrolizumaba in uporabiti kortikosteroide – za natančna navodi- la, prosimo, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda. Zdravljenje s pembrolizumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih pre- sadkov čvrstih organov. Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poro- čali o hudih z infuzijo povezanih reakcijah, vključno s preobčutljivostjo in ana- fi laksijo. Pembrolizumab se iz obtoka odstrani s katabolizmom, zato presnov- nih medsebojnih delovanj zdravil ni pričakovati. Uporabi sistemskih kortikoste- roidov ali imunosupresivov pred uvedbo pembrolizumaba se je treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost pembroli- zumaba. Vendar pa je kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče upo- rabiti za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Kortikosteroide je mogoče uporabiti tudi kot premedikacijo, če je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji s kemoterapijo, kot antiemetično profi lakso in/ali za ublažitev ne- želenih učinkov, povezanih s kemoterapijo. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s pembrolizumabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku pembrolizumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo, med nosečnostjo in dojenjem se ga ne sme uporabljati. Varnost pembrolizumaba pri samostojnem zdravljenju so v kliničnih študijah ocenili pri 4.948 bolnikih z napredovalim me- lanomom, kirurško odstranjenim melanomom v stadiju III (adjuvantno zdravljenje), NSCLC, cHL, urotelijskim karcinomom ali HNSCC s štirimi odmerki (2 mg/kg na 3 tedne, 200 mg na 3 tedne in 10 mg/kg na 2 ali 3 tedne). V tej populaciji bolnikov je mediani čas opazovanja znašal 7,3 mesece (v razponu od 1 dneva do 31 mesecev), najpogostejši neželeni učinki zdravljenja s pembroli- zumabom so bili utrujenost (34,1 %), izpuščaj (22,7 %), navzea (21,7 %), diareja (21,5 %) in pruritus (20,2 %). Večina poročanih neželenih učinkov pri samostoj- nem zdravljenju je bila po izrazitosti 1. ali 2. stopnje. Najresnejši neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni učinki in hude z infuzijo povezane reakcije. Varnost pembrolizumaba pri kombiniranem zdravljenju s kemoterapijo so oce- nili pri 791 bolnikih NSCLC, ki so v kliničnih študijah prejemali pembrolizumab v odmerkih 200 mg, 2 mg/kg ali 10 mg/kg na vsake 3 tedne. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki naslednji: navzea (49 %), anemija (48 %), utrujenost (38 %), zaprtost (34%), diareja (31%), nevtropenija (29 %), in zmanjšanje apetita (28 %). Pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom je pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje znašala 67 %, pri zdravljenju samo s kemoterapijo pa 66 %. Varnost pembrolizumaba v kombinaciji z aksiti- nibom so ocenili v klinični študiji pri 429 bolnikih z napredovalim rakom ledvič- nih celic, ki so prejemali 200 mg pembrolizumaba na 3 tedne in 5 mg aksitiniba dvakrat na dan. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki diareja (54 %), hipertenzija (45 %), utrujenost (38 %), hipotiroidizem (35 %), zmanjšan apetit (30 %), sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (28 %), navzea (28 %), zvišanje vrednosti ALT (27 %), zvišanje vrednosti AST (26 %), disfonija (25 %), kašelj (21 %) in zaprtost (21 %). Pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje je bila med kombiniranim zdravljenjem s pembrolizumabom 76 % in pri zdravljenju s sunitinibom samim 71 %. Za celoten seznam neželenih učinkov, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Način in režim izdaje zdravila: H – Predpisovanje in izdaja zdravila je samo na recept, zdravilo se uporablja samo v bolnišnicah. Imetnik dovoljenja za promet z zdra- vilom: Merck Sharp & Dohme B.V. , Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozem- ska. Datum zadnje revizije besedila: 26. avgust 2019 Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d.o.o., Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana tel: +386 1/ 520 42 01, fax: +386 1/ 520 43 50 Pripravljeno v Sloveniji, september 2019; SI-KEY-00035 EXP: 09/2021 Samo za strokovno javnost. H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda, ki je na voljo pri naših strokovnih sodelavcih ali na lokalnem sedežu družbe. (pembrolizumab, MSD) Pomaga spreminjati pričakovanja o preživetju pri metastatskem NSCLC *,1,2 in napredovalem melanomu 3 *NSCLC – non-small cell lung cancer PM-0089-2019-FMI Odkrijte možnosti visoko kakovostnih storitev obširnega genomskega profiliranja FoundationOne®, ki olajšajo odločitev o najustreznejšem zdravljenju za posameznega bolnika z rakom, v različnih kliničnih stanjih. 4-6 Informacija pripravljena: maj 2019. Samo za strokovno javnost. DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Vodovodna cesta 109, 1000 Ljubljana rocheprotiraku.si / foundationmedicine.si Viri: 1. Frampton GM s sod. Nat Biotechnol 2013; 31:1023-1031. 2. Clark TA s sod. J Mol Diagn 2018; 20:686-702. 3. He J s sod. Blood 2016; 127:3004-3014. 4. FoundationOne® CDx Technical Information; dostopano april 2019 na: https://assets.ctfassets.net/vhribv12lmne/6Rt6csmCPuaguuqmgi2iY8/e3a9b0456ed71a55d2e4480374695d95/FoundationOne_CDx.pdf. 5. FoundationOne® Liquid Technical Specifications; dostopano april 2019 na: https://assets.ctfassets.net/vhribv12lmne/3SPYAcbGdqAeMsOqMyKUog/d0eb51659e08d733bf39971e85ed940d/F1L_TechnicalInformation_MKT-0061-04.pdf. 6. FoundationOne® Heme Technical Specifications; dostopano april 2019 na: https://assets.ctfassets.net/vhribv12lmne/zBxaQC12cScqgsEk8seMO/abf6133874f1e5929403f66d90c3b900/F1H_TechnicalInformation_06_digital.pdf. OBŠIREN VPOGLED ZA NAČRTOVANJE BOLNIKU PRILAGOJENEGA ZDRAVLJENJA 1-6 Več na foundationmedicine.si SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA LYNPARZA 100 mg filmsko obložene tablete, LYNPARZA 150 mg filmsko obložene tablete Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg olapariba ali 150 mg olapariba. INDIKACIJE: Rak jajčnikov: zdravilo Lynparza je indicirano kot monoterapija za: • vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnic z napredovalim (stadij III in IV po FIGO) epitelijskim rakom visokega gradusa z izvorom v jajčnikih, jajcevodih ali peritoneju z mutacijo gena BRCA1/2 (germinalno in/ali somatsko), ki so v odzivu (popolnem ali delnem) po zaključeni prvi liniji kemoterapije na osnovi platine. • vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnic, pri katerih je prišlo do ponovitve epitelijskega raka visokega gradusa z izvorom v jajčnikih, jajcevodih ali peritoneju, občutljivega na platino, ki so v popolnem ali delnem odzivu na kemoterapijo na osnovi platine. Rak dojk: zdravilo Lynparza je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z germinalno mutacijo gena BRCA1/2, ki imajo HER2-negativnega lokalno napredovalega ali metastatskega raka dojk. Bolniki morajo biti predhodno zdravljeni z antraciklinom in taksanom v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja ali zdravljenja metastatske bolezni, razen če za ti zdravljenji niso primerni. Pri bolnikih, ki imajo raka dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorji (HR), je morala bolezen prav tako napredovati med predhodnim hormonskim zdravljenjem ali po njem, ali morajo bolniki veljati za neprimerne za hormonsko zdravljenje. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Priporočeni odmerek zdravila Lynparza je 300 mg dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 600 mg). 100 mg tablete so na voljo za zmanjšanje odmerka. Bolnice morajo začeti zdravljenje z zdravilom Lynparza najpozneje v 8 tednih po zadnjem odmerku sheme zdravljenja na osnovi platine. Zdravljenje ponovitve raka jajčnikov in raka dojk je priporočljivo nadaljevati do napredovanja osnovne bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Zdravljenje prve linije raka jajčnikov je priporočljivo nadaljevati do radiološkega napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti do največ 2 leti, če po 2 letih ni radioloških znakov bolezni. V primeru znakov bolezni po 2 letih, se lahko zdravljenje nadaljuje če bi le to po mnenju zdravnika bilo koristno za bolnico. V primeru potrebe po zmanjšanju odmerka zaradi neželenih učinkov je priporočeno zmanjšanje odmerka na 250 mg dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 500 mg). Če je potrebno še dodatno zmanjšanje odmerka, je priporočljivo zmanjšanje odmerka na 200 mg dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 400 mg). Zdravljenje z zdravilom Lynparza mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Mutacijsko stanje BRCA mora določiti izkušen laboratorij z validirano testno metodo. Genetsko svetovanje bolnicam z mutacijami BRCA je treba opraviti v skladu z lokalnimi predpisi. Zdravilo Lynparza se lahko pri bolnicah z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 51 do 80 ml/min) uporablja brez prilagoditve odmerka. Pri bolnicah z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 31 do 50 ml/min) je priporočen odmerek 200 mg dvakrat na dan. Uporaba zdravila se pri bolnicah s hudo okvaro ali končno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina ≤ 30 ml/min) ne priporoča, ker varnost in farmakokinetika pri tej skupini bolnic nista bili raziskani. Zdravilo Lynparza se lahko daje bolnicam z blago ali zmerno okvaro jeter (klasifikacija Child-Pough A ali B) brez prilagoditve odmerka. Uporabe zdravila Lynparza se ne priporoča pri bolnicah s hudo okvaro jeter (klasifikacija Child-Pough C), ker varnost in farmakokinetika pri tej skupini bolnic nista bili raziskani. Zdravilo Lynparza je za peroralno uporabo. Tablete zdravila Lynparza je treba pogoltniti cele in se jih ne sme gristi, drobiti, raztapljati ali lomiti. Lahko se jih jemlje s hrano ali brez nje. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Dojenje med zdravljenjem in en mesec po zadnjem odmerku. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Hematotoksični učinki: Pri bolnicah, zdravljenih z olaparibom, so bili opisani hematotoksični učinki, vključno s klinično diagnozo in/ali laboratorijskimi izsledki, na splošno blage ali zmerne (stopnja 1 ali 2 po CTCAE) anemije, nevtropenije, trombocitopenije in limfocitopenije. Bolnice ne smejo začeti zdravljenja z zdravilom Lynparza, dokler ne okrevajo po hematotoksičnih učinkih predhodnega zdravljenja proti raku. Preiskava celotne krvne slike je zato priporočljiva na začetku zdravljenja, potem vsak mesec prvih 12 mesecev zdravljenja in pozneje redno. Če se pri bolnici pojavijo hudi hematotoksični učinki ali je odvisna od transfuzij krvi, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in uvesti ustrezno hematološko testiranje. Če krvne vrednosti ostanejo klinično nenormalne še 4 tedne po prekinitvi uporabe zdravila Lynparza, je priporočljivo opraviti preiskavo kostnega mozga in/ali krvno citogenetsko analizo. Mielodisplastični sindrom/akutna mieloična levkemija (MDS/AML): Celokupa pojavnost MDS/AML je bila pri bolnicah, ki so v kliničnih preizkušanjih prejemale monoterapijo z zdravilom Lynparza < 1,5 % in večina teh primerov je bila s smrtnim izidom. Vse bolnice so imele dejavnike, ki so lahko pripomogli k pojavu MDS/AML. Če je med zdravljenjem z zdravilom Lynparza potrjen MSD in/ali AML, je priporočljivo uporabo zdravila Lynparza prekiniti in bolnico ustrezno zdraviti. Pnevmonitis: V kliničnih študijah je bil pnevmonitis, vključno s smrtnim izidom, opisan pri < 1,0 % bolnic, ki so prejemale zdravilo Lynparza, spremljali pa so jih številni predispozicijski dejavniki. Če se pri bolnici pojavijo novi ali poslabšajo obstoječi dihalni simptomi, npr. dispneja, kašelj in zvišana telesna temperatura, ali je ugotovljen nenormalen radiološki izvid prsnih organov, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in takoj opraviti preiskave. Če je pnevmonitis potrjen, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in bolnico ustrezno zdraviti. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI IN DRUGE OBLIKE INTERAKCIJ: Zdravilo Lynparza se uporablja kot monoterapija in ni primerno za uporabo v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku, vključno z zdravili, ki poškodujejo DNA. Sočasna uporaba olapariba s cepivi ali imunosupresivnimi zdravili ni raziskana. Za presnovni očistek olapariba so pretežno odgovorni izoencimi CYP3A4/5, zato olapariba ni priporočljivo uporabljati z znanimi močnimi ali zmernimi induktorji tega izoencima. Če bolnik, ki že prejema zdravilo Lynparza, potrebuje zdravljenje z močnim ali zmernim induktorjem CYP3A, se mora zdravnik, ki predpisuje zdravilo, zavedati, da se lahko učinkovitost zdravila Lynparza bistveno zmanjša Sočasna uporaba zdravila Lynparza z znanimi močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 prav tako ni priporočljiva. Če je treba sočasno uporabiti močne ali zmerne zaviralce CYP3A, je treba odmerek zdravila Lynparza zmanjšati. Prav tako med zdravljenjem z zdravilom Lynparza ni priporočljivo pitje grenivkinega soka. In vitro je olaparib substrat efluksnega prenašalca P-gp, zato je potrebno bolnike, ki sočasno prejemajo substrate P-gp, ustrezno klinično spremljati. Olaparib in vitro zavira CYP3A4 ter in vitro predvidoma blago zavira CYP3A. Zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi olapariba z občutljivimi substrati CYP3A4 ali substrati, ki imajo ozko terapevtsko okno. Bolnike, ki sočasno z olaparibom prejemajo substrate CYP3A z ozkim terapevtskim oknom, je priporočljivo ustrezno klinično spremljati. In vitro so ugotovili indukcijo CYP1A2, 2B6 in 3A4, prav tako ni mogoče izključiti možnosti, da olaparib inducira CYP2C9, CYP2C19 in P gp, zato lahko olaparib po sočasni uporabi zmanjša izpostavljenost substratom teh presnovnih encimov in prenašalne beljakovine. In vitro olaparib zavira BCRP , OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 in MATE2K. Ni mogoče izključiti možnosti, da olaparib poveča izpostavljenost BCRP , OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 in MATE2K. Še zlasti je previdnost potrebna, če se olaparib uporablja v kombinaciji s katerim koli statinom. NEŽELENI UČINKI: Zelo pogosti neželeni učinki: anemija, nevtropenija, trombocitopenija, levkopenija, zmanjšanje apetita, omotica, glavobol, spremenjen okus, kašelj, dispneja, bruhanje, driska, navzea, dispepsija, bolečine v zgornjem delu trebuha in utrujenost vključno z astenijo. Pogosti neželeni učinki: limfocitopenija, izpuščaj, stomatitis, in zvišanje kreatinina v krvi. PLODNOST, NOSEČNOST IN DOJENJE: Ženske v rodni dobi ne smejo biti noseče na začetku zdravljenja z zdravilom Lynparza in ne smejo zanositi med zdravljenjem in še en mesec po prejetju zadnjega odmerka. Pri vseh ženskah v rodni dobi je potrebno pred zdravljenjem opraviti test nosečnosti in ga redno izvajati med celotnim zdravljenjem. Priporočljivi sta dve visoko učinkoviti in komplementarni obliki kontracepcije. Zaradi možnega medsebojnega delovanja olapariba s hormonsko kontracepcijo je treba razmisliti o dodatni nehormonski kontracepciji. Pri ženskah s hormonsko odvisnim rakom je treba razmisliti o dveh nehormonskih načinih kontracepcije. Zdravilo Lynparza je kontraindicirano med obdobjem dojenja in še en mesec po prejetju zadnjega odmerka. POMEMBNE RAZLIKE V ODMERJANJU MED KAPSULAMI IN TABLETAMI ZDRAVILA LYNPARZA Kapsule zdravila Lynparza (50 mg) se ne sme zamenjati s tabletami zdravila Lynparza (100 mg in 150 mg) na podlagi miligrama za miligram, ker se odmerjanje in biološka uporabnost med eno in drugo obliko razlikujejo. Zato je treba upoštevati specifična priporočila za odmerke za vsako posamezno obliko. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA: Zdravilo se izdaja le na recept. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: Junij 2019 (SI-0666). IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje , Švedska. Dodatne informacije so na voljo pri podjetju AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55, 1000 Ljubljana, telefon: 01/51 35 600. Prosimo, da pred predpisovanjem preberete celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. LITERATURA: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lynparza, junij 2019 2. Centralna baza zdravil, dostopno na http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/9DB3679CB2715F92C1257DF10004AD72?opendocument, dostopano 2. 9. 2019 Informacija pripravljena: oktober 2019 / Samo za strokovno javnost. / SI-0727 Astrazeneca uk Limited, Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 55, 1000 Ljubljana, tel.: (01) 513 56 00 ZDRAVLJENJE z zaupanjem LYNPARZA (olaparib) je edini zaviralec PARP, ki je odobren kot vzdrževalno zdravljenje v 1. liniji pri bolnicah z novo diagnosticiranim, napredovalim rakom jajčnikov ter prisotno mutacijo v genih BRCA. Indikacija - rak jajčnikov 1 Zdravilo Lynparza v obliki tablet je indicirano kot monoterapija za: • vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnic z napredovalim (stadij III in IV po FIGO) epitelijskim rakom visokega gradusa z izvorom v jajčnikih, jajcevodih ali peritoneju z mutacijo gena BRCA1/2 (germinalno in/ali somatsko), ki so v odzivu (popolnem ali delnem) po zaključeni prvi liniji kemoterapije na osnovi platine. • vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnic, pri katerih je prišlo do ponovitve epitelijskega raka visokega gradusa z izvorom v jajčnikih, jajcevodih ali peritoneju, občutljivega na platino, ki so v popolnem ali delnem odzivu na kemoterapijo na osnovi platine. * * Omejitev predpisovanja: Kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje bolnic z mutacijo gena BRCA, pri katerih je prišlo do ponovitve slabo diferenciranega seroznega epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarno peritonealnega karcinoma, občutljivega na platino, ki so v popolnem ali delnem odzivu na kemoterapijo na osnovi platine. Predpisovanje je omejeno na interniste onkologe. 2 1 . linija šteje MINAMed d.o.o. | Leskoškova cesta 10, 1000 Ljubljana +386 41 799 119 | +386 51 323 767 | info@mina-med.com ZAŠČITA RETRAKCIJA DOSTOP Aesculap ® Caiman ® CAIMAN odlikujejo: • posebna oblika čeljusti, ki se najprej zapira na distalnem delu in nato čez celo dolžino čeljusti, • enotna kompresija čez celo dolžino čeljusti, • minimalno lateralno segrevanje, < 1mm, • nizka temperatura zunanjega dela čeljusti, • Sposobnost varjenja in rezanja žil do 7 mm, • možnost laparoskopskih in odprtih operacij, • ergonomska oblika in enostavnost uporabe • Povprečen čas koagulacije je 2 – 4 sec. Generator prilagaja porazdelitev energije glede na specifičnost tkiva. Zabeležke: Zabeležke: C M Y CM MY CY CMY K naslovka.pdf 1 4.10.2019 11:38:48