POMEN SISTEMSKE TERAPIJE PRt OPERABILNEM RAKU DOJKE Čufer* Prognoza bolnic z operabilnim rakom dojke je odvisna od številnih lastnosti prvotnega tumorja, med katerimi so najpomembnejše: velikost tumorja, število prizadetih pazdušnih bezgavk, histopatološki tip tumorja s stopnjo malignosti in hormonska odvisnost tumorja. Te lastnosti štejemo že za klasične napovedne dejavnike pri bolnicah s karcinomom dojke (1). V zadnjem času ugotavljajo nove, dodatne napovedne dejavnike, kot so: DNA-ploidija tumorja, odstotek celic v fazi S, prisotnost onkogenov itd., ki nudijo dodatne informacije o agresivnosti bolezni pri posameznih bolnicah (1) (tabela 1). Preživetje bolnic, bodisi celokupno ali brez znamenj bolezni, je odvisno od že naštetih napovednih dejavnikov, med katerimi velja še vedno za najpomembnejšega prizadetost pazdušnih bezgavk. Bolnice z agresivnejšim tumorjem imajo že ob postavitvi diagnoze večjo verjetnost razsoja bolezni. Čeprav z našimi preiskovalnimi možnostmi, ob postavitvi diagnoze karcinoma dojke še ne dokažemo oddaljenih zasevkov, slednji pri določenem odstotku bolnic ali celo - po trditvah nekaterih avtorjev - pri vseh bolnicah že obstajajo. Takrat govorimo o mikrometastazah, ki so vzrok kasnejše manifestne metastatične bolezni, katero lahko odkrijemo šele več let po operativni odstranitvi prvotnega tumorja. Zlasti pogosto pride do kasnejšega razsoja bolezni pri bolnicah s karcinomskimi zasevki v pazdušnih bezgavkah, ugotovljenimi med operacijo. Pri več kot polovici teh bolnic pride, če so bile zdravljene le z lokoregionalno terapijo (kirurgija z ali brez lokoregionalne radioterapije), v desetih letih do metastatičnega razsoja bolezni; pri bolnicah z več kot štirimi pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami pa celo v 75 %. Z željo, da bi zboljšali rezultate, so na podlagi dokazane učinkovitosti sistemske terapije pri metastatičnem raku dojk začeli sredi šestdesetih let uporabljati dopolnilno (adjuvantno) kemoterapijo ob lokoregionalni kirurški ali radioterapiji. Uporaba dopolnilne kemoterapije temelji na že omenjeni predpostavki, da so pri bolnicah, pri katerih se kasneje razvijejo metastaze, že ob postavitvi diagnoze prisotne mikrometastaze, katere lahko uničimo s citostatiki. To tezo je kasneje potrdil in matematično obdelal Goldie (2). Neposredno po operativni odstranitvi tumorja je število tumorskih celic v telesu najmanjše, obenem je najmanjše tudi število za citostatike neobčutljivih celic; medtem ko je proliferativna aktivnost velika, zato je to čas, ko je vpliv citostatika na vsako celico zase, pa tudi na celokupno tumorsko maso največji. Kmalu po uvedbi so enako učinkovito sistemsko terapijo, to je hormonsko zdravljenje karcinoma dojke, ki ima bistveno manj stranskih pojavov, začeli uporabljati kot dopolnilno sistemsko terapijo operabilnega karcinoma dojke. Danes poznamo dve vrsti sistemske dopolnilne terapije raka dojke, in sicer kemoterapijo in hormonsko terapijo. *Asist. mag. Tanja Čufer, dr. med., Onkološki inštitut, Zaloška 2,61000 Ljubljana Zaradi velike verjetnosti kasnejšega razsoja bolezni smo dopolnilno sistemsko terapijo do sedaj uporabljali predvsem pri bolnicah s prizadetimi pazdušnimi bezgavkami Po svetu so v zadnjih dveh desetletjih opravili Številne Študije z dopolnilno kemoterapijo in/ali hormonsko terapijo pri prcmenopavaalnih in postmenopavzaInih bolnicah s pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami. Rezultate vseh teh Študij je zbral, strnil in obdelal Peto s sodelavci iz Oxforda (3). Njegove metaanalize so zajele zelo veliko Število bolnic, ki so bite v zadnjih dvajsetih letih vključene v Številne Študije dopolnilne sistemske terapije po vsem svetu. Peto s sodelavci je ugotovil, da dopolnilna kemoterapija (katerakoli) zmanjša umrljivost bolnic s pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami za 14 %, in sicer mlajših od 50 let za 22 %, starejSih od 50 let pa le za 4 %. Najuspešnejša sc je izkazala pol i kemoterapij a po' shemi CMF, ki vsebuje tele citostatike: ciklofosfamid, metotreksat in 5-lluorouracil, Z uporabo te sheme se je umrljivost bolnic, mlajših od 50 let, zmanjšala za 37 %, starejSih od 50 let pa za 9 %. Petletno preživetje bolnic, mlajših od 50 let, se je z uporabo dopolnilne kemoterapije po shemi CMF zvišalo oc! 66 % na 73 %, kar pomeni statistično pomembno zboljšanje 5-let nega preživetja. Petletno preživetje bolnic, starejSih od 50 let, se z uporabo dopolnilne kemoterapije praktično ni zboljŠalo (66 % versus67 %) (tabela 2). Kljub temu, da so se v zadnjih letih pojavili številni novi učinkoviti citostatiki za zdravljenje metastatičnega raka dojke, pa rezultati dosedanjih študij za zdaj Se niso dokazali, da bi bila katerakoli druga kombinacija citostatikov bistveno učinkovitejša od klasične CMF pol i kemoterapije pri bolnicah z operabilnim rakom dojke (4). Na podlagi dosedanjih rezultatov sc za zdaj porajajo le vprašanja o mogočem boljšem uspehu agresivnejših polikemoterapevtičnih shem, ki vsebujejo antracikline ali zelo visoke odmerke posameznih citostatikov, pri bolnicah z zelo agresivnim primarnim tumorjem (visoko število pozitivnih pazdušnih bezgavk, visoka patohistološka malignostna stopnja tumorja) (4). Na ta vprašanja še nimamo dokončnih odgovorov. Kar zadeva trajanje dopolnilne sistemske terapije, je dokazano, da je 6-mesečna dopolnilna kemoterapija po shemi CMF enako uspešna kot 12-mesečna (5). Zaradi slabšega uspeha dopolnilne kemoterapije pri postmenopavzalnih ženskah ob dokaj izraženih toksičnih stranskih pojavih so po letu 1980 Številni centri začeli s študijem dopolnilne hormonske terapije z antiestrogeni (Tomoksifen) pri postmenopavzalnih ženskah s pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami in pozitivnimi hormonskimi receptorji. Številne Študije so pokazale večje preživetje brez znakov bolezni, nekatere pa tudi zbojšano celokupno preživetje teh bolnic (6). Rezultate vseli teh Študij, ki so zajele okoli 16 000 bolnic, je prav tako zbral Peto s sodelavci (3). Na podlagi teh rezultatov je dopolnilna hormonska terapija s Tamoksifenom pri ženskah, starejSih od 50 let, zmanjšala umrljivost za 20 %, medtem ko se ni izkazala za uspešno pri premenopavzalnih ženskah (tabela 3). Treba pa je povedati, da je v zadnjem letu prav Peto s sodelavci na podlagi dodatnih analiz prikaza! rezultate, po katerih naj bi bila tudi pri premenopavzalnih bolnicah hormonska terapija, in sicer pri ovariektomiji, uspešno dopolnilno zdravljenje. Se vedno obstaja tudi dilema, kako dolgo naj dopolnilna hormonska terapija s TamoxifenOm traja. Ta dilema je predmet študij, ki Sc trajajo. Dokazano pa jc že, da je dopolnilna hormonska terapija, ki traja dve leti ali več, uspešnejša od enoletne (tabela 3). Kombinirana kemohormonalna dopolnilna terapija ni dala nič boljših rezultatov kot sama dopolnilna kemoterapija ali hormonska terapija (4). Zaradi kasnejšega razsoja bolezni ne umirajo le bolnice s pozitivnimi pazdušnimi bezgavami, ampak ga ima lahko tudi približno četrtina bolnic z negativnimi pazdušnimi bezgavkami. Katere so te bolnice in kateri so prognostični znaki, na podlagi katerih bi lahko selekcionirali najbolj ogroženo populacijo teh bolnic, še ni zagotovo znano. Razumljivo je, naj bi bile to bolnice s sicer negativnimi pazdušnimi bezgavkami, vendar z drugimi prisotnimi lastnostmi, kot so visoka histopatološka maligna stopnja tumorja, negativni hormonski receptorji in še nekateri drugi, ki napovedujejo visoko stopnjo agresivnosti tumorja. Po svetu so opravili več raziskav pri bolj ali manj selekcioniranih skupinah bolnic z negativnimi pazdušnimi bezgavkami. Rezultati teh študij (7, 8, 9) so pokazali boljše preživetje brez znakov bolezni pri bolnicah, ki so prejemale dopolnilno kemoterapijo, vendar še vedno ne boljšega celokupnega preživetja - morda zaradi razmeroma kratke opazovalne dobe bolnic. Izjema je le milanska skupina, ki je štela sorazmerno malo bolnic (le 93) z negativnimi pazdušnimi bezgavkami in negativnimi hormonskimi receptorji ter dokazala zboljšanje preživetja brez znakov bolezni in tudi celokupnega preživetja (10). Njeni rezultati kažejo, daje doponilna kemoterapija smiselna tudi pri določeni podskupini bolnic z negativnimi pazdušnimi bezgavkami. Odgovor na to, katere so te podgrupe bolnic, bodo dali rezultati številnih študij, ki trenutno še tečejo. Tako kot vsako zdravljenje s citostatiki spremljajo tudi dopolnilno kemoterapijo stranski pojavi. Ti so prehodni in ob pravilnem dajanju citostatikov in uporabi podporne terapije ne poslabšajo bistveno kvalitete življenja bolnic med prejemanjem citostatikov. Kar zadeva pozne posledice dopolnilne terapije moramo povedati, da zlaslti pri ženskah, starejših od 40 let, velikokrat pride do prezgodnje amenoreje, kar je glede na to, da je precejšen odstotek karcinomov dojk hormonsko odvisnih, celo zaželeno. Na podlagi svetovnih študij so ugotovili, da po uporabi dopolnilne kemoterapije pri bolnicah z rakom dojke zasledimo za okoli en odstotek večje obolevanje za levkemijami, medtem ko drugih sekundarnih malignomov niso ugotavljali (11). Ugotovljeni odstotek lahko upravičeno štejemo za zanemarljiv zaradi 30-odstotnega zmanjšanja umrljivosti po uporabi dopolnilne kemoterapije pri premenopavzalnih bolnicah s pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami. Na podlagi današnjega vedenja o dopolnilni kemoterapiji in hormonski terapiji lahko oblikujemo nekatere sklepe, ki naj bi bili trenutno vodilo pri vsakodnevnem rutinskem delu. Strnjeni so v priporočilih konference o dopolnilni kemoterapiji raka dojke iz leta 1985 (12) (tabela 4). Za zdaj priporočajo rutinsko uporabo dopolnilne kemoterapije po shemi CMF pri vseh premenopavzalnih bolnicah s pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami in dopolnilne hormonske terapije s Tamoksifenom pri vseh postmenopavzalnih bolnicah s pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami in pozitivnimi hormonskimi receptorji. Za vse druge bolnice še ne moremo priporočiti uporabe rutinske dopolnilne sistemske terapije, kar pa nikakor ne pomeni, da številne med njimi te terapije ne potrebujejo. Glede na to, da ostaja še veliko odprtih vprašanj o uporabi dopolnilne sistemske terapije (vrsti terapije, intenziteti, času trajanja...) pri različnih podskupinah bolnic, priporočajo po svetu kot pri nas vključevanje čim večjega števila bolnic v kontrolirane klinične študije. Te naj bi edine odgovorile na številna še vedno odprta vprašanja v zvezi z dopolnilno sistemsko terapijo bolnic z operabilnim rakom dojke. Tabela 1. Napovedni dejavniki pri operabilnem karcinomu dojke___ Dejavniki z dokazano napovedno vrednostjo: Prizadetost pazdušnih bezgavk Velikost tumorja Histopatološki tip tumorja s stopnjo malignosti Hormonski receptorji Proliferativna aktivnost tumorja (TLI) Dejavniki, ki potrebujejo še dodatne raziskave za razjasnitev napovedane vrednosti DNA-ploidija Prisotnost onkogenov Receptorji za epidermalni rastni faktor Katapresin D Tabela 2. Zmanjšanje umrljivosti bolnic z operabilnim rakom dojke po zdravljenju z dopolnilno kemoterapijo _ __ _ Starost <50 vse >50 Število bolnic 3372 5697 Zmanjšanje umrljivosti Katerakoli kemoterapija 22% 14% 4% Katerakoli polikemoterapija 26% 8% Shema CMF 37% 9% 5-letno preživetje 66->73% 66->67% Razlika 6,9% 1,2% Povzeto po: referenca (3) Tabela 3. Zmanjšanje umrljivosti bolnic z operabilnim rakom dojke po zdravljenju z dopolnilno hormonsko terapijo s Tomoksifenom _ Starost <50 vse >50 Število bolnic 3652 12861 Zmanjšanje umrljivosti Tamoksifen -1% 16% 20% Tamoksifen < = 1 leto -7% 15% Tamoksifen > = 2 leti 1% 23% 5-letno preživetje 70->71% 68->73% Razlika 0,5% 5,9% Povzeto po: referenca (3) Tabela 4. Priporočila za adjuvantno terapijo raka dojke (Consensus Development conference on Adjuvant Chemoterapy for Breast Cancer 1985) _____ Menopavzalni status Pazdušne bezgavke HR Priporočilo premenopavza pozitivne +ali- Dop. KT v polni dozi kot rutinsko zdravljene postmenopavza pozitivne + Tamoksifen kot rutinsko zdravljenje postmenopavza pozitivne - Morebitna dop. KT postmenopavza negativne - Morebitna dop. KT postmenopavza negativne + Rutinska dop. terapija ni priporočljiva postmenopavza negativne +ali- Rutinska dop. terapijam priporočljiva Povzeto po: referenca (12) Literatura 1. McGuire W.L.: Prognostic factors for recurrence and survival in human breast cancer. Breast Cancer Res Treat 10: 5-9,1987 2. Goldie J.H.: Scientific basis for adjuvant and primary (neoadjuvant) chemotherapy. Semin Oncol 14/1:1-7,1987 3. Early Brast Cancer Trialists Collaborative Group. The effects of adjuvant tamoxifen and cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer: An overview of 61 randomized trials among 28.896 women. New. Engl. J. Med. 319 1681-1692,1988 4. Henderson I.C.: Adjuvant systemic therapy: State of the art, 1989. Breast Cancer Res. Treat. 14: 3-22,1989 5. Bonadonna G., P. Vallagussa, A. Rossi in sod.: Ten year experience with CMF based adjuvant chemotherapy in resectable breast cancer. Breast Cancer Res Treat 5: 95-115,1985 6. Nolvadex Adjuvant Trial Organisation. Controlled trial of tamoxifen as single adjuvant agent in management of early breast cancer. Analysis at six years. Lancet 1: 836-840,1985 7. Ludwig Breast Cancer Study Group. Prolonged disease - free survival after one course of perioperative adjuvant chemotherapy for node negative breast cancer. New. Engl. J. Med. 320: 491-496,1989 8. Fisher B., C. Redmond, N. Dimitrov in sod.: A randomized clinical trial evaluating sequential methotrexate and fluorouracil in the treatment of patients with node negative breast cancer who have estrogen-receptor-negative tumors. New, Engl. J. Med. 320:473-478,1989 9. Mansour E.G., R. Gray, A.H. Shatila in sod.: Efficacy of adjuvant chemotherapy in high-risk node-negative breast cancer. New Engl. J. Med. 320: 485-490,1989 10. Bonadonna G., P. Valagussa, G. Tancini in sod.: Current status of Milan adjuvant chemotherapy trials for node positive and node negative breast cancer. NCIMonogr. 1: 65-69, 1986 11. Fisher B., H. Rockette, E.R. Fisher in sod.: Leukemia i breast cancer patients folowing adjuvant chemotherapy orpostoperative radiotherapy: The NSABP experience. J. Clin. Oncol. 3:1640-1658,1985 12. Bonadonna G., P. Valagussa: Current status of adjuvant chemotherapy for breast cancer. Semin Oncol 14/1/: 8-22,1987