12 KAKO IN ZAKAJ NASTANE RAK Gregor Serša Povzetek. Maligna transformacija celice oz. karcinogeneza je proces, ki je posledica kopi- enja mutacij v deoksiribonukleinski kislini (DNA). Razli ni karcinogeni dejavniki povzro ajo mutacije genov, ki nadzirajo celi ni ciklus, apoptozo, popravilo DNA itd. Vse te spremembe v celicah vodijo v nastanek malignih celic, ki se ne odzivajo na signale, ki upravljajo rast, smrt in diferenciacijo celic. Maligno spremenjene celice imajo zna ilne biološke lastnosti, kot so neprestana celi na delitev in invazivnost, njihove molekularne zna ilnosti pa so tar a raznih vrst zdravljenj. UVOD Rak je bolezen, oziroma skupina bolezni, za katere je zna ilna nenadzoro- vana rast celic v razli nih organih, brez fiziološke funkcije za ta organ. Tumor, ki nastaja, okvarja fiziološke funkcije organa, zaradi invazivnosti celic pa nastajajo oddaljeni zasevki ali metastaze. Nastanek rakavih celic ali karci- nogeneza je proces, kjer z mutacijami genov v celici nastajajo spremembe, ki povzro ijo nenadzorovano celi no delitev, invazivnost in metastaziranje. Vzrokov mutacij je ve in postopno spreminjajo fiziološke lastnosti celic [1]. Pridobljene lastnosti so mnogotere in jih lahko razvrstimo v ve kategorij zna ilnosti raka, angleško imenovanih »hallmarks of cancer« [2]. S pozna- vanjem molekularnih mehanizmov maligne transformacije celic spoznavamo tudi njihove pridobljene specifi ne lastnosti, proti katerim se v zadnjem asu razvijajo terapevtski pristopi, t.i. tar no zdravljenje s tar nimi zdravili [3]. RAK IN MALIGNA TRANSFORMACIJA CELICE V zdravem organizmu je delitev celic uravnavan proces – celice se za rast organov in njihovo obnavljanje delijo glede na potrebe. Zato je delitev ustavljena, ko je celic zadosti, in znova spodbujena, ko so potrebne nove celice. Po prenehanju celi ne delitve celice vstopijo v proces diferenciacije, s katerim pa tudi izgubljajo sposobnost delitve. Zato imamo v organih izvorne (mati ne) celice, ki so sposobne celi ne delitve, in zrele celice, ki te sposobnosti nimajo ve [4]. Proces karcinogeneze je ve stopenjski proces. Maligno transformirane celice nastajajo pod vplivom karcinogenih dejavnikov, ki povzro ajo poškodbe (mutacije) v genih (molekule DNA). Te mutacije za celico niso smrtne, ampak ji omogo ijo nadaljnjo delitev. Znanih je ve vrst karcinogenih dejavnikov – od kemi nih, fizikalnih (UV-sevanje, ionizirajo e sevanje) do bioloških (virusi), ki lahko povzro ajo mutacije v DNA-molekuli katere koli 13 celice; imenujemo jih iniciatorji karcinogeneze, celico, ki je postala poško- dovana (mutirana) pod vplivom karcinogenega dejavnika, pa inicirana celica. Poleg tega k nastanku raka prispevajo tudi dejavniki, kot so hormoni in drugi promocijski dejavniki; ne delujejo neposredno na DNA, ampak spodbujajo celi no delitev iniciranih celic. V DNA celic pa je znanih vedno ve mutacij, ki so prirojene, podedovane od staršev; to so t.i. dedne muta- cije, ki so zna ilne pri nekaterih vrstah rakov, npr. raku dojke. To vrsto rakov imenujemo dedni raki. Podedovane mutacije ve Za transformacijo v rakavo celico, torej da celica pridobi vse lastnosti rakave, je potrebnih ve zaporednih, asovno lo enih dogodkov (mutacij in promocij) [1, 5]. BIOLOŠKE ZNA ILNOSTI MALIGNO SPREMENJENIH CELIC Nastanek rakave celice je torej ve stopenjski proces, kjer razli ni dejavniki postopoma spreminjajo lastnosti celic v smeri manjše odzivnosti na signale, ki regulirajo rast, smrt in diferenciacijo celic. Signali, ki regulirajo rast, smrt in diferenciacijo celic, delujejo kot spodbujevalci in kot zaviralci celi ne delitve. Tako signali za spodbujanje celi ne delitve vplivajo na gene v celici, ki spodbudijo celico, da vstopi v celi ni ciklus, v proces rasti celice, podvaja- nja DNA-molekule in celi ne delitve. V normalnih celicah so to protoonkogeni, ki so v malignih celicah mutirani v onkogene. Ti geni pa so pod nadzorom genov, ki so sposobni zavreti celico v celi ni delitvi, torej so sposobni ustaviti celice v celi nem ciklusu; imenujemo jih supresorski geni tumorja. e ti geni mutirajo, se lahko izgubi nadzor nad celi nim ciklusom. Mutacija enega od alelov protoonkogena lahko povzro i, da se ti niso sposobni odzvati na zaviralne regulacijske signale in neprestano spodbujajo celico k celi ni delitvi. Gre za onkogene. Tudi mutacija supresorskih genov tumorja lahko povzro i spremenjeno signalizacijo v celici, saj produkti teh mutiranih supresorskih genov ne ustavljajo celice v njeni delitvi. Za njihovo u inkova- nje je potrebna mutacija na obeh alelih supresorskih genov, ker je njihova funkcija v celici recesivna. Pri onkogenih pa govorimo o dominantni funkciji njihovega produkta (proteina). Poleg teh opisanih genov v celici delujejo tudi drugi geni, ki skrbijo za popravljanje napak pri prepisovanju DNA in nasploh za prepoznavanje napak v genomu celice. Ti geni, ki jih imenu- jemo popravljalni geni DNA, so tudi lahko mutirani in doprinesejo k maligni transformaciji celic. Poleg mutacij v genih, ki nosijo zapis za proteine, pa k maligni transformaciji doprinesejo tudi mutacije v regijah molekule DNA, ki nosijo zapis za molekule mikro-RNA (miRNA). Te miRNA uravnavajo izra- ilne RNA (mRNA). e je torej miRNA mutirana in je vpletena v nadzorovanje 14 Slika 1. Maligne celice imajo nekaj zna ilnih bioloških lastnosti, t.i. »hallmarks of cancer«. Povzeto po Hanahan and Weinberg [3] lzcgibsnje ceNfnl smrti Vzpostavitev sl•ln• tvor'be 211, poll'ebolh zarasttumoJJ• - ariglogeneza Neobfu\jrvosl na zaViralce ras~ Sposobnost lnVaiiJe v tkiva In meta.staztran)a Pndobitev zmotnosti neome)oneg• PQdvoJevaoJa 15 TUMOR KOT KOMPLEKSNO TKIVO V asih smo mislili, da so za rast in razvoj tumorja pomembne samo tumor- ske celice, s asoma pa se je uveljavil pogled na tumor kot kompleksno tkivo. Poleg tumorskih celic ga sestavljajo tudi stromalne celice – fibroblasti, dotelijskimi celicami (slika 2). Zani- mivo je, da so te, t.i. »normalne celice« v tumorju spremenjene, tako da sodelujejo s tumorskimi celicami in jim omogo ajo oziroma pomagajo pri njihovem razvoju in rasti. Znano je, da so endotelijske celice spremenjene; imajo druga ne celi ne markerje kot endotelijske celice v zdravih tkivih. Poleg tega so imunske celice v tumorju onemogo ene in ne morejo uni e- vati novonastalih tumorskih celic. Na tumor je treba gledati tudi kot na dinami no tkivo, ki se s asom spreminja. Spreminjajo se populacije tumorskih celic z vedno novimi mutacijami, ki so posledica njihove genomske nestabilnosti. V asu razvoja tumorja se zara- di imunskega odziva in njegove interakcije s tumorskimi celicami izvaja t.i. imunsko urejanje (ang. immuno editing). Na za etku je imunski sitem še kar u inkovit, a se tumorske celice prilagajajo in izogibajo imunskemu nad- zoru. Zato se tumorske celice selekcionirajo, ostajajo vedno bolj »sposobne«, nih fazah rasti tumorja je razli presnovne lastnosti tumorskih celic. Kompleksno tumorsko tkivo torej sestavljajo razli ne populacije tumorskih celic in normalne (stromalne), a pod vplivom tumorskih celic se celice spre- a, na katero je mogo e ciljati z novimi terapijami; v zadnjem asu postaja zanimiva tar [3, 8–10]. Slika 2. Tumor je kompleksno tkivo, sestavljeno iz tumorskih in stromalnih celic. Stromalne celice so fibroblasti, imunske in endotelijske ce Hanahan and Weinberg [2] Rakave celice Rakave celice Imunske celice Endotelijske celice Fibroblasti 16 KATERE LASTNOSTI MORAJO CELICE PRIDOBITI? Slika 3. V procesu maligne transformacije celice pridobivajo nove lastnosti. Za popolno preo- brazbo v maligne morajo pridobiti nekaj zna ilnih lastnosti. Zaporedje pridobivanja teh lastnosti je za nastanek razli nih vrst raka lahko razli no. Povzeto po Hanahan and Weinberg [2] EMU JE NAMENJENO VSE TO ZNANJE? A Lastnost Pridobljena lastnost Primer mehanizma Samozadoslnosl v prolzvod!1jl Akllvacija H-ras onkogena ra•lnih signalov Neobčulljfvosl na zavlralce rasti Izguba relfnoblaslomokega zavlralca n Izogibanje cell~nr smrlf Produ~cija IG F pref111elvenega faktorja Neomejeno podvojeva nje Akllvac\ja lelomeraze Stalna angtogeneza Produkcija VEGF il1duldorja w Tkivna lnvazl)ll rn Deaktivacija E-kadherina metastazlranfe B 17 jena zdravljenja. Specifi na zdravljenja razumemo kot pristope, ki delujejo na pridobljene lastnosti tumorskih celic, ki so zanje specifi ne in jih nimajo zdrave celice. Taka zdravljenja naj bi delovala samo na tumorske celice in se imenujejo tar na zdravljenja. O teh zdravljenjih je slišati vedno ve . Slika 4 prikazuje povezave med »hallmarks of cancer« in novimi tar nimi pristopi zdravljenja raka. Trenutno se ve inoma zdravijo bolniki z eno vrsto tar nih zdravil, dejansko pa imajo njihove tumorske celice lahko ve speci- fi nih tar , ki bi jih lahko so asno napadli [11, 12]. Podoben koncept kot pri poli-kemoterapiji lahko uporabimo za ve tar no zdravljenje. Verjetno ni dale ljenja bolnikov z rakom. Slika 4: Pridobljene lastnosti rakavih celic so dejansko molekule, ki jih proizvajajo celice po zapisih mutiranih genov. S spoznanjem teh molekul dobimo tar e, proti katerim lahko razvijamo tar na zdravila. Tak pristop je pristop individualiziranega zdravljenja, ki naj bi imel specifi inkov. Povzeto po Hanahan and Weinberg [3] LITERATURA 1. Novakovi 24–35. Aerobni Jnhlbllorjl ,glikol"° Pro.,.popto!Sl