516 OFTALMOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3259 Avtorske pravice (c) 2022 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Umetna inteligenca v obravnavi bolnika z boleznijo mrežnice Artificial intelligence for retinal disease management Maša Koce,1 Polona Jaki Mekjavič,2,3 Mojca Urbančič,2 Manca Tekavčič Pompe,2,3 Mojca Globočnik Petrovič2,3 Izvleček Umetna inteligenca predstavlja zaradi možnosti podpore pri odkrivanju in spremljanju bolezni ter napovedovanju izida novi mejnik v sodobni medicinski tehnologiji. Njena klinična uporabnost se je v zadnjih letih dramatično povečala pred- vsem na račun uvedbe konvolucijskih nevronskih mrež v modeliranje računalniško podprtih sistemov umetne inteligence. Celotna oftalmologija, zlasti pa področje bolezni mrežnice, pri kateri diagnosticiranje sloni na slikovnih preiskavah, se vodi izrazito tehnološko. Zato je edinstvena stroka pri vpeljavi novosti s področja umetne inteligence v klinično uporabo. Kljub temu pa je integracija umetne inteligence v presejanje, diagnosticiranje in zdravljenje oftalmoloških bolezni pred- vsem zaradi prevelikega posploševanja pri zaznavanju sprememb in slabih zmožnosti sočasnega prepoznavanja različnih kliničnih entitet zaenkrat še omejena. V članku se osredinjamo na nedavno predstavljene algoritme umetne inteligence, ki so prvenstveno namenjeni odkrivanju najpogostejših bolezni mrežnice in so, ali se še bodo, z morebitnimi izboljšavami, pridobljeno višjo občutljivostjo in specifičnostjo, vendarle uvedli v klinično prakso. Abstract Image recognition artificial intelligence represents a new milestone in modern medical technology since it has become a helpful tool in identifying suspicious changes and diseases, patient monitoring, and predicting treatment outcomes. Especially through the implementation of convolutional neural networks in the modelling of computer-based artificial intelligence systems, its clinical applicability has recently increased dramatically. Ophthalmology, particularly retinology, where diagnosis almost entirely relies on imaging, is highly technology-driven and as such uniquely positioned to bring AI innovations into clinical use. However, the integration of AI in the screening, diagnosis and treatment of ophthalmic diseases is however still limited, mainly due to the over-generalisation of lesion detection and the poor ability to identify different clinical entities simultaneously. This articleis focused on recent artificial intelligence algorithms and software, which are primarily aimed to support the detection of the most common retinal diseases and have been, or will be - with improved specificity and sensibility, introduced into clinical practice. Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Očesna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 3 Katedra za oftalmologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Maša Koce, e: masa.koce@gmail.com Ključne besede: umetna inteligenca; strojno učenje; starostna degeneracija makule; diabetična retinopatija; optična koherentna tomografija Key words: artificial intelligence; machine learning; age related macular degeneration; diabetic retinopathy; optical coherence tomography Prispelo / Received: 18. 4. 2021 | Sprejeto / Accepted: 15. 9. 2021 Citirajte kot/Cite as: Koce M, Jaki Mekjavič P, Urbančič M, Tekavčič Pompe M, Globočnik Petrovič M. Umetna inteligenca v obravnavi bolnika z boleznijo mrežnice. Zdrav Vestn. 2022;91(11–12):516–24. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3259 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3259 doi 18.4.2021 date-received 15.9.2021 date-accepted Ophtalmology Oftalmologija discipline Professional article Strokovni članek article-type Artificial intelligence for retinal disease man- agement Umetna inteligenca v obravnavi bolnika z bolezni- jo mrežnice article-title Artificial intelligence for retinal disease man- agement Umetna inteligenca v obravnavi bolnika z bolezni- jo mrežnice alt-title artificial intelligence, machine learning, age related macular degeneration, diabetic reti- nopathy, optical coherence tomography umetna inteligenca, strojno učenje, starostna degeneracija makule, diabetična retinopatija, optična koherentna tomografija kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2022 91 11 12 516 524 name surname aff email Maša Koce 1 masa.koce@gmail.com name surname aff Polona Jaki Mekjavič 2,3 Mojca Urbančič 2 Manca Tekavčič Pompe 2,3 Mojca Globočnik Petrovič 2,3 eng slo aff-id Division of Surgery, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenija Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 Department of Ophthalmology, University Clinical Centre Ljubljana, Slovenia Očesna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Department of Ophthalmology, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Katedra za oftalmologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 3 517 STROKOVNI ČLANEK Umetna inteligenca v obravnavi bolnika z boleznijo mrežnice 1 Uvod S pojmom umetna inteligenca (UI) razumemo spo- sobnost računalniškega sistema, da posnema človeški um in pri tem deluje neodvisno od človeka. Ta tip in- teligence obsega zmožnost povezovanja in obdelave po- datkov, učenja ter zaključevanja na podlagi algoritmov (1,2). Strojno učenje je področje umetne inteligence, ki temlji na načelih globokega učenja oz. konvolucijskih nevronskih mrež (3,4). Gre za koncept, ki omogoča obli- kovanje matematičnih modelov na osnovi vnešenih po- datkov, ter uporabo teh algoritmov za prepoznavanje in iskanje kompleksnih vzorcev v množici podatkov (5-7). Da lahko sistem zanesljivo analizira konkretni problem, je potrebna dovolj velika podatkovna množica, na pod- lagi katere sistem vadi in se uči. V medicinski stroki se UI najpogosteje uporablja pri slikovnem diagnosticira- nju, ki zaradi razširjenosti in standardizirane uporabe omogoča analizo in interpretiranje vzorcev slikovnih podatkov (8,9). Sodobne programske opreme, ki teme- ljijo na načelih UI, že lahko samostojno prepoznavajo odstopanja in nepravilnosti na posnetkih, jih med seboj primerjajo in ugotovljene spremembe celo klinično in- terpretirajo (3,5,7,10). Oftalmologija je ena od vej v medicini, v kateri sli- kovne preiskave sodijo v temeljno zdravstveno obravna- vo bolnika. Ker se v oftalmologiji vsak dan srečujemo z ogromno količino (več terabajtov) slikovnih podatkov, je to področje medicine dejansko edinstveno za uvaja- nje sistemov umetne inteligence v klinično prakso. Na podlagi fotografij očesnega ozadja in slikovnega prikaza posameznih slojev mrežnice ali papile vidnega živca z metodo optične koherentne tomografije (OCT) so al- goritmi, ki temeljijo na globokem učenju, sposobni pre- poznavati diabetično retinopatijo (DR), starostno de- generacijo makule (SDM), retinopatijo nedonošenosti (ROP) in glavkom (Tabela 1) (4,11-18). 2 Zgodnje odkrivanje diabetične retinopatije Diabetična retinopatija (DR) je najpogostejši kro- nični zaplet sladkorne bolezni in vzrok slepote med de- lovno sposobnim prebivalstvom (19). Približno tretjina bolnikov s sladkorno boleznijo ima DR, pri 10  % bol- nikov pa napredujoča bolezen resno ogroža vid (20,21). Bolezen dolgo poteka brez simptomov, zato je za prepre- čevanje zapletov, vključno s trajno izgubo vida, bistveno Legenda: DR – diabetična retinopatija; foto fundi – fotografija očesnega ozadja; OCT – optična koherentna tomografija; PKK – površina pod krivuljo (angl. area under the curve; AUC); ROP – retinopatija nedonošenosti; SDM – starostna degeneracija rumene pege; UI – umetna inteligenca; / – ni podatka. Študija Programska oprema Slikovne preiskave Uporabnost PKK Abramoff (11) IDx-DR foto fundi ugotavljanje zmerne DR 0,98 Chakravarthy (12) Notal OCT Analyser OCT spremljanje neovaskularne SDM od doma 0,87 Schmidt-Erfurth (13) / OCT napoved verjetnosti napredovanja SDM 0,68 Russakoff (14) AMDnet OCT napoved verjetnosti napredovanja SDM 0,78 Rogers (15) Pegasus OCT, foto fundi prepoznavanje patognomoničnih sprememb za glavkom, SDM, DR 0,89–0,94 De Fauw (16) DeepMind Health OCT prepoznavanje 50 različnih patologij mrežnice 0,99 Brown (4) I-ROP DL foto fundi odkrivanje bolezni PLUS pri nedonošenčkih 0,98 Redd (17) I-ROP DL foto fundi prepoznavanje posameznih stopenj ROP 0,96 Yildiz (18) I-ROP Assist foto fundi odkrivanje bolezni PLUS pri nedonošenčkih 0,99 Tabela 1: Povzetek in pregled sistemov UI za prepoznavanje bolezni mrežnice. 518 OFTALMOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3259 pravočasno oz. zgodnje odkrivanje sprememb. Uvedba presejalnega programa za zgodnje odkrivanje DR je pomembno zmanjšala pojavnost slepote med bolniki s sladkorno boleznijo. Sama izvedba programa pa v tre- nutni obliki dodatno obremenjuje zdravstveni sistem. Število bolnikov s sladkorno boleznijo v svetu, pa tudi pri nas, strmo narašča. Po statističnih podatkih Nacio- nalnega inštituta za javno zdravlje (NIJZ) se obolevnost vsako leto poveča za 3 % (22). Zaradi naraščajočega trenda obolevnosti in omejene razpoložljivosti usposo- bljenih specialistov je zdravstveno osebje preobremenje- no, dostop do ustrezne oftalmološke obravnave pa zato ponekod že otežen (23). Prizadetost mrežnice pri DR je zaradi uveljavljene standardne mednarodne klasifikacije posameznih sto- penj bolezni zelo primerna za uporabo UI pri analizi slik. Sistemi UI lahko enostavno prepoznavajo vzorce prizadetosti mrežnice in tako pomagajo pri presejanju in postavitvi diagnoze DR (11,16,29). Zlasti učinkoviti so algoritmi UI, ki odkrivajo klinično pomemben edem rumene pege in napredovale stopnje DR (11,23). Aprila 2018 je ameriška zvezna Agencija za hrano in zdravila (angl. Food and Drug Administration, FDA) odobrila sistem umetne inteligence, ki je sposoben sa- mostojno diagnosticirati DR, ne da bi moral rezultate interpreterati oftalmolog (24). Programska oprema IDx- -DR (Idx Technologies, Coralville, Iowa, ZDA), ki so jo razvili Abramoff in sod., temelji na strojnem učenju in računalniškem algoritmu, ki na podlagi standardi- ziranih posnetkov očesnega ozadja deluje kot presejal- ni program za ugotavljanje DR pri bolnikih z že znano sladkorno boleznijo (11). Program na fotografijah mre- žnice, posnetih z nemidriatično kamero (Topcon TRC NW 400), prepoznava mikroanevrizme, trde eksudate, mrežnične krvavitve, venske nepravilnosti in mehke eksudate (mikroinfarkte v sloju živčnih vlaken, angl. cotton wool spots) (Slika 1). Shematični prikaz (Slika 1, 2 in 3) s simulacijo programske analize je pripravljen na slikovnem materialu Očesne klinike UKCL z uporabo programa MacOS Preview. Če program na vsaj enem od štirih posnetkov mre- žnice zazna zmerno neproliferativno DR (stopnja DR > 35 po ETDRS lestvici, angl. Early Treatment for Diabe- tic Retinopathy Study severity scale) ali edem debeline > 300 μm v širšem področju rumene pege, se priporoča nadaljnja obravnava bolnika pri oftalmologu (23,25). Rezultat testa je podan v binarni obliki, tj. 0 ali 1, kjer je vrednost 0 odsotnost pomembne DR, vrednost 1 pa kaže na prisotnost DR, ki potrebuje nadaljnjo obravnavo (11). V klinični študiji na 900 prostovoljcih je IDx-DR dosegel občutljivost 87 % in specifičnost 91 % (23). Program ni primeren za obravnavo bolnikov z že znano DR, z obstoječo žilno patologijo mrežnice, kot so radiacijska retinopatija ali zapora mrežnične vene, ter bolnikov, ki so že prejeli znotrajočesno zdravljenje z injekcijami ali pa so bili operirani na očesu. Program Slika 1: Zmerna neproliferativna diabetična retinopatija (DR), slika očesnega ozadja. Shematični prikaz možnega avtomatiziranega prepoznavanja papile vidnega živca in makule (črtkano), krvavitev in/ali anevrizem (rumeno), mehkih eksudatov (modro), kot to omogoča IDx-DR. Slika je lastni vir Očesne klinike Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana. 519 STROKOVNI ČLANEK Umetna inteligenca v obravnavi bolnika z boleznijo mrežnice tudi ni namenjen slepim, bolnikom s sivo mreno (kata- rakto), otrokom in nosečnicam s hitro napredujočo DR (11,24). Oprema je namenjena izključno uporabi na primarni zdravstveni ravni, saj prepozna zgolj bolnike, ki zaradi napredovale DR potrebujejo nadaljnjo obravnavo pri oftalmologu. Informacij o splošnem očesnem stanju po- sameznika ali odsotnosti DR pa sistem ne nudi (23,25). Glavna pomanjkljivost takšnega sistema je, da med bol- niki z zgodnjejšo stopnjo DR ne prepoznava tistih z ve- čjim tveganjem za napredovanje bolezni. Sladkorna bo- lezen zaradi hormonskega neravnovesja sodi med znane dejavnike tveganja za nastanek in napredovanje katarak- te, starostne degeneracije rumene pege in glavkomske optične nevropatije (26-28). Ker sistem ne prepoznava drugih patologij, ki zahtevajo obravnavo pri oftalmolo- gu in lahko potrebujejo zdravljenje, utegne dati zaradi negativnega rezultata opravljenega testa bolnikom lažni občutek varnosti. Program IDx-DR je v Združenih državah Amerike komercialno dostopen od leta 2018 (24). Čeprav je pro- gram že leta 2013 pridobil certifikat CE, pa za trženje v večini evropskih držav zaenkrat še ni na voljo, saj neod- visne raziskave za dokaz učinkovitosti in primerljivosti programske opreme s klinično oftalmološko obravnavo še potekajo (29). 3 Spremljanje starostne degeneracije rumene pege Starostna degeneracija rumene pege oz. makule (SDM) je v razvitem svetu vodilni vzrok funkcionalne slepote po 55. letu starosti (30,25). To je napredujoča bolezen, ki prizadene centralni vid, potreben za vsa- kodnevna opravila, kot so branje, vožnja, prepoznava- nje obrazov. Bolezen sprva poteka brez simptomov, šele z napredovanjem bolezni se kaže s poslabšanjem vida, metamorfopsijo in kasneje s centralnim skotomom. Pri približno 10–15 % bolnikov s SDM bolezen napreduje v t.i. neovaskularno obliko, za katero je značilno razrašča- nje novih žil v makuli (angl. macular neovascularisation; MNV) in hitro slabšanje centralne vidne ostrine (31). Danes lahko slabšanje vida in nastanek funkcionalne slepote zaradi neovaskularne SDM uspešno prepereču- jemo z biološkimi zdravili proti žilnemu endotelnemu rastnemu faktorju (angl. vascular endothelial growth factor, VEGF), t.i. zdravili anti-VEGF. To zdravljenje je učinkovito le v začetnih stopnjah, ko novonastalo pato- loško žilje še ni zabrazgotinjeno. Za uspešno zdravljenje je ključno prepoznavanje ogroženih skupin bolnikov, pri katerih lahko pričakujemo napredovanje bolezni in zgodnje odkrivanje neovaskularne SDM. Poleg rednih oftalmoloških pregledov se v obrav- navi bolnika s SDM priporoča samospremljanje vida z Amslerjevo mrežo, s pomočjo katere bolniki sami zaznajo slabšanje vida. Kljub ustreznemu sodelovanju bolnikov je subjektivna zaznava sprememb v vidni ostri- ni pogosto prepozen kazalec napredovanja bolezni (32). Če zdravljenje začnemo pri slabši vidni ostrini, je tudi funkcionalni učinek zdravljenja oz. vidna ostrina po zdravljenju slabša in obratno: čim boljša je vidna ostrina na začetku zdravljenja, tem boljša bo tudi po zdravljenju (33,34). Z zgodnjim prepoznavanjem bolezni lahko na- poved izida za vid pomembno izboljšamo. Za zgodnje odkrivanje napredovanja suhe SDM v neovaskularno obliko so v podjetju Notal Vision (No- tal Vision Ltd, Manassas, Virginija, ZDA) razvili OCT za domačo rabo. Tako imenovani Home OCT združuje preiskovalno tehnologijo optične koherentne tomografi- je ter principe strojnega učenja in nevronskih mrež (12). Naprava posname tomografijo makule, ki jo Notalov lastniški algoritem NOA™ (angl. Notal OCT Analyser) avtomatizirano analizira. Če v centralnih 10 stopinjah mrežnice, tj. v makuli, zazna tekočino v mrežnici ali pod njo, o tem takoj opozori izbranega oftalmologa (Slika 2). Če tekočine ne zazna, mesečna poročila posreduje v oblak, do katerega lahko dostopa izbrani zdravnik (12). Naprava tako omogoča nenehno spremljanje bolezen- skega stanja makule pri bolnikih z visokim tveganjem in tako prispeva k hitremu prepoznavanju napredovanja bolezni in s tem skrajšanju časa od poslabšanja bolez- ni do pričetka zdravljenja (12). Znano je, da rezultati Slika 2: Shematični prikaz analize posnetka optične koherentne tomografije (OCT) makul. Identifikacija notranje mejne membrane in sloja pigmentnega epitela (zeleno), umeščenost podmrežnične tekočine (rdeče), kot to omogoča Natalov lastniški algoritem NOA. Slika je lastni vir Očesne klinike Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana. 520 OFTALMOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3259 zdravljenja SDM z zdravili antiVEGF v klinični praksi niso tako dobri kot v kliničnih raziskavah (12,35). Raz- log je veliko breme zdravljenja, ki zahteva redno spre- mljanje in zdravljenje v ustreznih časovnih presledkih. Zato spremljanje bolnikov s spremembami v makuli, ki predstavljajo visoko tveganje za napredovanje bolezni v neovaskularno obliko, ni redno. Naprava Home OCT za- zna patološko dogajanje v makuli, še preden spremembe pomembno vplivajo na vid, tj., ko je izhodiščna vidna ostrina še dobra. Če je oskrba pravočasna, je ukrepanje učinkovitejše in izid zdravljenja boljši. Naprava Home OCT je namenjena samostojnemu testiranju doma med redno načrtovanimi kliničnimi pregledi in ni nadome- stilo za redne preglede v ambulanti za bolezni mrežnice, saj je v primerjavi s profesionalnimi napravami OCT, ki se rutinsko uporabljajo v specialističnih ambulantah, premalo natančen (12). Prihod Home OCT na trg napo- vedujejo že letos. Naprava bi bila v osnovi na voljo bolni- kom z visokim tveganjem za napredovanje bolezni (12). Nedavno so na Univerzi na Dunaju oblikovali mo- del UI, ki na podlagi demografske pripadnosti, genet- skih polimorfizmov in analize slikovnih podatkov lah- ko ovrednoti verjetnost napredovanja v neovaskularno SMD (13). Sistem z uporabo avtomatizirane segmenta- cije v posameznih mrežničnih plasteh prepozna druze, psevdodruze, hiperreflektivne vključke in druge nepra- vilnosti v plasti pigmentnega epitela, ki posredno kažejo na visoko tveganje za razvoj neovaskularne SDM (13). Podoben algoritem predprocesiranja za analizo posnet- kov OCT so kot osnovo lastnega modela UI (AMDnet) uporabili tudi Russakoff in sod. Osnovni razčlenitvi mrežnice po plasteh sledi avtomatizirano prepoznavanje patognomoničnih mrežničnih nepravilnosti glede na strukturne parametre, kot so debelina in volumen (14). 4 Programska oprema za sočasno odkrivanje različnih bolezni mrežnice V britanskem podjetju Visulytix (London, Združeno kraljestvo) so razvili niz naprednih algoritmov, ki hkra- ti prepoznavajo različne patologije mrežnice. Njihova programska oprema Pegasus razčlenjeno interpretira in analizira posnetke OCT: fotografije očesnega ozadja in stereoskopske posnetke papile vidnega živca. Nudi takojšnjo podporo pri odločanju o nadaljnji obravnavi bolnikov z DR, SDM in glavkomom (15,36,37). Pegasus na posnetkih OCT prepoznava druze, atrofična področ- ja mrežnice ter znotrajmrežnično tekočino (angl. intra- retinal fluid, IRF) oz. kopičenje tekočine pod mrežnico ter tako ocenjuje pristonost makularnega edema, suhe, atrofične in neovaskularne SDM (36). Na fotografijah mrežnice prepoznava mikroanevrizme, mrežnične kr- vavitve in eksudate, prepoznava tudi anomalije papile vidnega živca in natančno izmeri vertikalno razmerje med premerom papile in ekskavacije (angl. cup to disc ratio, CDR) (15,37,38). Podjetje je leta 2019 zaključilo trgovsko prodajo. Pegasus so zasnovali z namenom razbremeniti oftal- mologe v terciarni zdravstveni dejavnosti, ki vsak dan interpretirajo ogromne količine slikovnih podatkov, po- snetih v ambulantah, kjer se izvajajo osnovni presejalni testi za očesne bolezni. Program avtomatično analizira slikovne podatke, do katerih bodisi dostopa neposredno iz naprave, ki je povezana z OCT oz. s fundusno kamero, Slika 3: Neovaskularna starostna degeneracija makule (SDM), posnetek optične koherentne tomografije (OCT) (desno) in možni shematični prikaz avtomatizirane analize posnetka s programsko opremo podjetja DeepMind (levo). Anatomska segmentacija mrežnice (zeleno), sloja pigmentnega epitela (oranžno) in žilnice (sivo). Identifikacija znotrajmrežnične tekočine (modro), hiperreflektivnih vključkov (vijolično) in neovaskularizacije (rdeče). Slika je lastni vir Očesne klinike Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana. 521 STROKOVNI ČLANEK Umetna inteligenca v obravnavi bolnika z boleznijo mrežnice ali pa informacije zajame iz oblaka (angl. cloud), kamor podatke lahko naložijo tudi zunanji izvajalci slikovnih preiskav (15,37). V specialističnih ambulantah se lahko program uporablja kot pomoč pri triažiranju in obravna- vi bolnikov, zunaj kliničnih centrov pa Pegasus omogo- ča zgodnejše prepoznavanje bolezni in tako poskrbi, da se nujni primeri obravnavajo v ustreznem času (15,37). Programska oprema Pegasus je v kliničnh študijah do- segla specialistično natančnost v odkrivanu glavkomske nevropatije in mrežnične patologije (40). Leta 2016 je Googlovo podjetje DeepMind (London, Združeno kraljestvo) v sodelovanju z očesno kliniko Moorfields v Londonu oblikovalo sistem UI, ki uspešno prepoznava več kot 50 patoloških sprememb na posnet- kih OCT (16). Sistem je eden najnaprednejših na tem področju, saj združuje funkcije dveh nevronskih mrež, kar omogoča dvostopenjsko analizo posnetkov OCT. V prvi stopnji prepoznava spremembe na mrežnici (druze, geografsko atrofijo, epiretinalno membrano, MNV, ma- kularni edem, foramen makule, steklovinsko-makularni vlek in centralno serozno retinopatijo), ki jih nato v dru- gi stopnji interpretira in v končni fazi poda sklep o di- agnozi (Slika 3) (16). Glede na resnost mrežnične pato- logije predlaga tudi priporočilo za nadaljnjo obravnavo bolnika, zato je tudi ta programska oprema prvenstveno namenjena tehnološki podpori v specializiranih oftal- moloških ambulantah. 5 Uporaba umetne inteligence za usmerjanje in ugotavljanje učinka zdravljenja Danes velja zdravljenje z zdravili anti-VEGF (afli- bercept, bevacizumab, brolucizumab, ranibizumab) za zlati standard v obravnavi bolnikov z neovaskularno SMD, s proliferativno DR in z diabetičnim makularnim edemom (DME), saj z vezavo na receptorje VEGF pre- prečujejo proliferiranje endotelnih celic in neovaskula- rizacijo, zmanjšujejo povečano propustnost žil in tako preprečujejo kopičenje znotrajmrežnične tekočine (angl. intraretinal fluid, IRF) in tekočine pod mrežnico (angl. subretinal fluid, SRF). Za približno količinsko oprede- litev tekočine v makuli nam je danes v pomoč meritev centralne debeline mrežnice (angl. central retinal thic- kness, CRT) na posnetku OCT. Rasti in sod. so programsko opremo CADNet (angl. Convolutional Attention-to-DME Network) zasnova- li za pomoč pri napovedovanju odziva na zdravljenje z zdravili anti-VEGF pri bolnikih z DME (40). Algoritem ob predpostavki o učinkovitosti uporabljenega zdravila in na podlagi izmerjene CRT na posnetkih OCT, pri- dobljenih pred pričetkom intravitrealnega zdravljenja, avtomatizirano oceni predvideno zmanjšanje debeline mrežnice, oz. učinek zdravljenja po treh mesecih (40). V primerjavi s podobnimi algoritmi (Extra Trees, Incep- tion V3, ResNet50, Visual Geometry Group 16, Xcep- tion), ki za ocenjevanje učinka zdravljenja zahtevajo vnos longitudinalnih posnetkov OCT, se je algoritem CADNet izkazal za bolj natančno orodje za napoved izi- da bolezni (39,40). V zadnjih letih je vse več dokazov, da debelina mre- žnice nikakor ni idealna metoda za zajemanje morfo- loških sprememb v mrežnici. CRT vsekakor ne bi smel biti edini parameter za odločanje o nadaljnji obravnavi bolnika (42-45). Vpliv na učinek zdravljenja z zdravili anti-VEGF imajo namreč poleg mrežnične tekočine tu- di strukturne spremembe mrežnice, kot so atrofija pi- gmentnega epitela, spremembe v sloju fotoreceptorjev in steklovinsko-mrežničnem stiku, vzorec porazdelitve IRF, cistična degeneracija, hiperreflektivni vključki, ne- urejenost notranjih slojev mrežnice (angl. disorganisa- tion of retinal inner layers, DRIL), in debelino žilnice (46). Prisotnost IRF je zaradi retinotoksičnosti najpo- membnejši dejavnik tveganja za slabšanje vidne ostri- ne pri bolnikih z neovaskularno SDM (47,48). Ker sta volumen in površina IRF neposredno povezana z vidno funkcijo, lahko torej z merjenjem količine in porazde- litve IRF določimo predvideni izid zdravljenja (48). Na podlagi teh ugotovitev so na Univerzi na Dunaju razvili kompleksen algoritem, ki na tridimenzionalnem posnet- ku OCT avtomatizirano ugotavlja prisotnost IRF, SRF in odstop pigmentnega epitela (49). Algoritem zanesljivo zaznava in prostorninsko ovrednoti tudi difuzno poraz- deljeno in multilokularno cistično IRF, ki jo je klinično sicer težko oceniti (49). V študiji se je algoritem izkazal kot obetavno orodje za odločanje o režimu intravitreal- nega zdravljenja bolnikov z neovaskularno SDM (49). 6 Avtomatizirano presejanje za retinopatijo nedonošenosti Preživetje zelo nezrelih nedonošenčkov se je zaradi napredka v perinatalni negi in oskrbi v zadnjem dese- tletju občutno povečalo, kar pomeni, da se v neonata- logiji srečujemo s problemom večje obolevnosti pre- živelih nedonošenčkov. Zaradi nezrelosti mrežnice so nedonošenčki z zelo nizko gestacijsko starostjo posebej ogroženi, da razvijejo retinopatijo nedonošenosti (an- gl. retinopathy of prematurity, ROP). ROP je v našem geografskem prostoru razmeroma redka vazoprolifera- tivna bolezen mrežnice, vendar pa je kljub temu eden najpogostejših vzrokov za nepovratno izgubo vida pri nedonošenih otrocih (50). V Ljubljani je v zadnjih 5 letih 522 OFTALMOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3259 povprečno 20 % nedonošenčkov, ki izpolnjujejo merila za presejanje na ROP, razvilo bolezen, pri 15–35 % ne- donošenčkov z ROP pa je bilo potrebno zdravljenje (51). Ob pravočasni postavitvi diagnoze lahko večji del za vid ogrožujoče ROP uspešno zdravimo, zato so v Sloveniji vsi nedonošenčki, rojeni pred dopolnjenim 31. tednom gestacije in/ali s porodno težo, nižjo kot 1500 g, vključe- ni v presejalni program za odkrivanje ROP (51). Presejanje nedonošenčkov na ROP obsega pregled očesnega ozadja s posrednim oftalmoskopom v 1- do 2-tedenskih presledkih, večinoma v starostnem obdob- ju 30–37 tednov gestacijske starosti. Število pregledov, starost ob začetku presejanja in zaključek presejanja so odvisni od stopnje ROP in pridruženih sistemskih stanj nedonošenčka. Stopnjo ROP določamo glede na velikost avaskularnega področja, glede na izgled meje (grebena) med vaskulariziranim in avaskularnim delom mrežnice ter glede na razširjenost in zvijuganost žilja že vaskulari- ziranega dela mrežnice (52). Za natančnejše sledenje sta- nja razvoja mrežničnega žilja v večini ustanov uporablja- jo širokokotne kamere, s katerimi dokumentirajo očesno ozadje ob vsakem presejalnem pregledu. Primerjava ve- likega števila fotografij normalnega očesnega ozadja pri različnih gestacijskih starostih nedonošenčkov s tistimi, ki imajo različne oblike ROP, je temelj vseh računalni- ških programov, ki vključujejo elemente UI. Večina do- sedanjih računalniško podprtih sistemov za odkrivanje ROP, npr. Vessel finder (53), RISA (54), RIVERS (55), CAIAR (56), je polavtomatiziranih in še ne dosegajo sposobnosti klasičnega oftalmološkega pregleda. Analizni postopki naprednejših avtomatiziranih al- goritmov za določanje stopnje ROP večinoma temeljijo na ovrednotenju razširjenosti in zvijuganosti mrežnič- nega žilja, t.i. bolezni PLUS. Tovrstni sistemi UI zagota- vljajo večjo objektivnost in ponovljivost, zaradi česar je natančnost odkrivanja bolezni PLUS primerljiva s kla- sičnim kliničnim pregledom. Brown in sod. so na osnovi globokega učenja in nevronskih mrež zasnovali sistem popolnoma avtomatiziranega presejalnega programa za ROP. Bolezen PLUS na fotografijah očesnega ozadja pre- pozna s specifičnostjo 94 % in občutljivostjo 93 % (4). Avtomatiziran računalniški sistem je v prepoznavanju bolezni celo prekašal izkušene pediatrične oftalmologe, vključene v klinično raziskavo (4). Z nadgradnjo istega sistema UI so Redd in sod. (17) omogočili diferenciacijo in stopenjsko kvantifikacijo ROP ob ohranjeni učinkovi- tosti in natančnosti programa. E. Ataer-Cansizoglu in V. M. Yildiz sta razvila podo- ben model umetne inteligence. Na fotografijah očesnega ozadja nedonošenčkov, ki so ogroženi za razvoj ROP, av- tomatično zaznava klinično značilne spremembe mre- žničnega žilja in tako nudi specifično prepoznavo posa- meznih stopenj ROP (18,57). Računalniški programi, podprti z UI, ki so v neka- tere širokokotne kamere za dokumetiranje očesnega ozadja nedonošenčkov že vgrajeni, so že danes lahko v veliko pomoč pediatričnemu oftalmologu pri pregledu. Zaenkrat sicer omogočajo le ločevanje med prisotno in odsotno boleznijo PLUS, slabše pa se odrežejo pri oce- njevanju stopnje (pre-)PLUS bolezni in pri drugih para- metrih za oceno ROP, kot so razširjenost vaskularizacije, prisotnost in višina grebena med avaskularno in vasku- larno mrežnico, pri prepoznavanju posamezne žile, ki prehaja preko grebena (in predstavlja dober napovedni dejavnik za nadaljevanje vaskularizacije), itd. Razvoj tehnologije za obdelavo fotografij, vedno bogatejše baze podatkov, natančnejše fotografije in dodane informaci- je Dopplerjeve ultrazvočnega slikanja mrežničnega žilja bodo v prihodnosti nedvomno bistveno olajšali presejal- no delo v številnih ustanovah po svetu. 7 Zaključek Z napredovanjem informacijske in kognitivne zna- nosti je UI v medicinski stroki doživela vzpon. Program- ska oprema, ki temelji na načelih globokega učenja in konvolucijskih nevronskih mrež, se je v oftalmologiji zaradi visoke zmogljivosti v obdelavi in analizi slikovnih podatkov izkazala kot učinkovito orodje predvsem pri obravnavi bolnikov z boleznimi mrežnice. Najpogostejši bolezni mrežnice, tj. diabetična retinopatija in starostna degeneracija makule, sta vodilni vzrok za trajno izgubo vida, hkrati pa njuna zgodnja zaznava omogoča učin- kovito zdravljenje in s tem bistveno poveča možnosti za ohranitev funkcionalnega vida. Prevalenca DR in SDM v razvitem svetu strmo narašča, na račun trajne izgube vida pa se povečuje tudi ekonomsko breme teh bolezni. Z zgodnjim odkrivanjem in zdravljenjem bolezni mre- žnice lahko slepoto v veliki meri preprečimo in doseže- mo, da se funkcionalni vid pri bolnikih ohrani dalj časa. Prvi algoritmi UI v oftalmologiji so bili zato izdelani z namenom zgodnjega prepoznavanja predkliničnih zna- kov. Zaradi natančnosti pri prepoznavanju mrežnične patologije pa se lahko uporabljajo tudi kot podpora pri odločanju o nadaljnji obravnavi oftalmoloških bolnikov. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. 523 STROKOVNI ČLANEK Umetna inteligenca v obravnavi bolnika z boleznijo mrežnice Literatura 1. Grewal PS, Oloumi F, Rubin U, Tennant MT. Deep learning in ophthalmology: a review. Can J Ophthalmol. 2018;53(4):309-13. DOI: 10.1016/j.jcjo.2018.04.019 PMID: 30119782 2. Ahuja AS, Halperin LS. Understanding the advent of artificial intelligence in ophthalmology. J Curr Ophthalmol. 2019;31(2):115-7. DOI: 10.1016/j. joco.2019.05.001 PMID: 31317087 3. Lu W, Tong Y, Yu Y, Xing Y, Chen C, Shen Y. Applications of artificial intelligence in ophthalmology: general overview. J Ophthalmol. 2018;2018:5278196. DOI: 10.1155/2018/5278196 PMID: 30581604 4. Brown JM, Campbell JP, Beers A, Chang K, Ostmo S, Chan RV, et al.; Imaging and Informatics in Retinopathy of Prematurity (i-ROP) Research Consortium. Imaging and Informatics in Retinopathy of Prematurity (i-ROP) Research Consortium.Automated diagnosis of plus disease in retinopathy of prematurity using deep convolutionalneural networks. JAMA Ophthalmol. 2018;136(7):803-10. DOI: 10.1001/ jamaophthalmol.2018.1934 PMID: 29801159 5. Kapoor R, Whigham BT, Al-Aswad LA. Artificial intelligence and optical coherence tomography imaging. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2019;8(2):187-94. PMID: 30997756 6. Kapoor R, Walters SP, Al-Aswad LA. The current state of artificial intelligence in ophthalmology. Surv Ophthalmol. 2019;64(2):233-40. DOI: 10.1016/j.survophthal.2018.09.002 PMID: 30248307 7. Keskinbora K, Güven F. Artificial intelligence and ophthalmology. Turk J Ophthalmol. 2020;50(1):37-43. DOI: 10.4274/tjo.galenos.2020.78989 PMID: 32167262 8. Xu J, Xue K, Zhang K. Current status and future trends of clinical diagnoses via image-based deep learning. Theranostics. 2019;9(25):7556-65. DOI: 10.7150/thno.38065 PMID: 31695786 9. Yu KH, Beam AL, Kohane IS. Artificial intelligence in healthcare. Nat Biomed Eng. 2018;2(10):719-31. DOI: 10.1038/s41551-018-0305-z PMID: 31015651 10. Ting DS, Pasquale LR, Peng L, Campbell JP, Lee AY, Raman R, et al. Artificial intelligence and deep learning in ophthalmology. Br J Ophthalmol. 2019;103(2):167-75. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2018-313173 PMID: 30361278 11. Abràmoff MD, Lavin PT, Birch M, Shah N, Folk JC. Pivotal trial of an autonomous AI-based diagnostic system for detection of diabeticretinopathy in primary care offices. NPJ Digit Med. 2018;1:39. DOI: 10.1038/s41746-018-0040-6 PMID: 31304320 12. Chakravarthy U, Goldenberg D, Young G, Havilio M, Rafaeli O, Benyamini G, et al. Automated Identification of Lesion Activity in Neovascular Age- Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2016;123(8):1731-6. DOI: 10.1016/j.ophtha.2016.04.005 PMID: 27206840 13. Schmidt-Erfurth U, Waldstein SM, Klimscha S, Sadeghipour A, Hu X, Gerendas BS, et al. Prediction of individual disease conversion in early AMD using artificial intelligence. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59(8):3199-208. DOI: 10.1167/iovs.18-24106 PMID: 29971444 14. Russakoff DB, Lamin A, Oakley JD, Dubis AM, Sivaprasad S. Deep learning for prediction of AMD progression: A pilot study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(2):712-22. DOI: 10.1167/iovs.18-25325 PMID: 30786275 15. Rogers TW, Jaccard N, Carbonaro F, Lemij HG, Vermeer KA, Reus NJ, et al. Evaluation of an AI system for the automated detection of glaucoma from stereoscopicoptic disc photographs: the European Optic Disc Assessment Study. Eye (Lond). 2019;33(11):1791-7. DOI: 10.1038/s41433- 019-0510-3 PMID: 31267086 16. De Fauw J, Ledsam JR, Romera-Paredes B, Nikolov S, Tomasev N, Blackwell S, et al. Clinically applicable deep learning for diagnosis and referral in retinal disease. Nat Med. 2018;24(9):1342-50. DOI: 10.1038/ s41591-018-0107-6 PMID: 30104768 17. Redd TK, Campbell JP, Brown JM, Kim SJ, Ostmo S, Chan RV, et al.; Imaging and Informatics in Retinopathy of Prematurity (i-ROP) Research Consortium. Evaluation of a deep learning image assessment system for detecting severe retinopathyof prematurity. Br J Ophthalmol. 2018;bjophthalmol:2018-313156. PMID: 30470715 18. Yildiz VM, Tian P, Yildiz I, Brown JM, Kalpathy-Cramer J. Plus Disease in Retinopathy of Prematurity: Convolutional Neural Network PerformanceUsing a Combined Neural Network and Feature Extraction Approach. Transl Vis Sci Technoll. 2020;9(2):10. DOI: 10.1167/tvst.9.2.10 PMID: 32704416 19. Bourne RR, Stevens GA, White RA, Smith JL, Flaxman SR, Price H, et al.; Vision Loss Expert Group. Causes of vision loss worldwide, 1990-2010: a systematic analysis. Lancet Glob Health. 2013;1(6):e339-49. DOI: 10.1016/ S2214-109X(13)70113-X PMID: 25104599 20. Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R, Lamoureux EL, Kowalski JW, Bek T, et al.; Meta-Analysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care. 2012;35(3):556-64. DOI: 10.2337/dc11-1909 PMID: 22301125 21. Lee R, Wong TY, Sabanayagam C. Epidemiology of diabetic retinopathy, diabetic macular edema and related vision loss. Eye Vis (Lond). 2015;2(1):17. DOI: 10.1186/s40662-015-0026-2 PMID: 26605370 22. Nacionalni inštitut za javno zdravje. Sladkorna bolezen v Sloveniji: Kje smo in kam gremo? Ljubljana: NIJZ; 2018 [cited 2020 Apr 25]. Available from: https://www.nijz.si/sl/sladkorna-bolezen-v-sloveniji-kje-smo-in- kam-gremo. 23. van der Heijden AA, Abramoff MD, Verbraak F, van Hecke MV, Liem A, Nijpels G. Validation of automated screening for referable diabetic retinopathy with the IDx-DRdevice in the Hoorn Diabetes Care System. Acta Ophthalmol. 2018;96(1):63-8. DOI: 10.1111/aos.13613 PMID: 29178249 24. US Food and Drug Administration. FDA permits marketing of artificial intelligence-based device to detect certain diabetes-relatedeye problems. Maryland: Food and drug administration; 2018 [cited 2020 Apr 25]. Available from: https://www.fda.gov/news-events/press- announcements/fda-permits-marketing-artificial-intelligence-based- device-detect-certain-diabetes-related-eye. 25. Li JQ, Welchowski T, Schmid M, Mauschitz MM, Holz FG, Finger RP. Prevalence and incidence of age-related macular degeneration in Europe: a systematicreview and meta-analysis. Br J Ophthalmol. 2020;104(8):1077-84. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2019-314422 PMID: 31712255 26. Chen X, Rong SS, Xu Q, Tang FY, Liu Y, Gu H, et al. Diabetes mellitus and risk of age-related macular degeneration: a systematic reviewand meta-analysis. PLoS One. 2014;9(9):e108196. DOI: 10.1371/journal. pone.0108196 PMID: 25238063 27. Khan A, Petropoulos IN, Ponirakis G, Malik RA. Visual complications in diabetes mellitus: beyond retinopathy. Diabet Med. 2017;34(4):478-84. DOI: 10.1111/dme.13296 PMID: 27917530 28. Mitchell P, Smith W, Chey T, Healey PR. Open-angle glaucoma and diabetes: the Blue Mountains eye study, Australia. Ophthalmology. 1997;104(4):712-8. DOI: 10.1016/S0161-6420(97)30247-4 PMID: 9111268 29. Nakhuda H. IDx-DR: Automated Screening for Diabetic Retinopathy/ Detection of Cognitive Impairmentand Dementia With Artificial Intelligence. Health Technology Update. 2018(22):4. 30. Jonas JB, Cheung CM, Panda-Jonas S. Updates on the epidemiology of age-related macular degeneration. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2017;6(6):493-7. PMID: 28906084 31. Bowling B, Kanski JJ. Kanski's clinical ophthalmology: A systematic approach. 68th ed. Edinburgh: Elsevier; 2016. 524 OFTALMOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3259 32. Ying GS, Huang J, Maguire MG, Jaffe GJ, Grunwald JE, Toth C, et al.; Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials Research Group. Baseline predictors for one-year visual outcomes with ranibizumab or bevacizumab forneovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2013;120(1):122-9. DOI: 10.1016/j. ophtha.2012.07.042 PMID: 23047002 33. Arias L, Armadá F, Donate J, García-Arumí J, Giralt J, Pazos B, et al. Delay in treating age-related macular degeneration in Spain is associated with progressivevision loss. Eye (Lond). 2009;23(2):326-33. DOI: 10.1038/ sj.eye.6703053 PMID: 18202712 34. Muether PS, Hermann MM, Koch K, Fauser S. Delay between medical indication to anti-VEGF treatment in age-related macular degenerationcan result in a loss of visual acuity. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249(5):633-7. DOI: 10.1007/s00417-010-1520-9 PMID: 20865421 35. Joachim N, Colijn JM, Kifley A, Lee KE, Buitendijk GH, Klein BE, et al. Five-year progression of unilateral age-related macular degeneration to bilateralinvolvement: the Three Continent AMD Consortium report. Br J Ophthalmol. 2017;101(9):1185-92. DOI: 10.1136/ bjophthalmol-2016-309729 PMID: 28108569 36. Notal Vision. Notal Vision Announces FDA Grants Breakthrough Device Designation for Pioneering Patient-Operated Home Optical Coherence Tomography (OCT) System. Tel Aviv: Notal Vision; 2018 [cited 2020 Apr 25]. Available from: https://nv.steadfa.st//assets/press-releases/Notal- Vision-Announces-FDA-Grants-Breakthrough-Device-Designation-for- Pioneering-Patient-Operated-Home-Optical-Coherence-Tomography- OCT-System.pdf. 37. Cohen SY, Mimoun G, Oubraham H, Zourdani A, Malbrel C, Queré S, et al.; LUMIERE Study Group. Changes in visual acuity in patients with wet age-related macular degeneration treatedwith intravitreal ranibizumab in daily clinical practice: the LUMIERE study. Retina. 2013;33(3):474-81. DOI: 10.1097/IAE.0b013e31827b6324 PMID: 23266880 38. Bhatia KK, Graham MS, Terry L, Wood A, Tranos P, Trikha S, et al. Disease classification of macular optical coherence tomography scans using deep learningsoftware: validation on independent, multicenter data. Retina. 2020;40(8):1549-57. DOI: 10.1097/IAE.0000000000002640 PMID: 31584557 39. Rogers TW, Gonzalez-Bueno J, Garcia Franco R, Lopez Star E, Méndez Marín D, Vassallo J, et al. Evaluation of an AI system for the detection of diabetic retinopathy from images capturedwith a handheld portable fundus camera: the MAILOR AI study. Eye (Lond). 2021;35(2):632-8. DOI: 10.1038/s41433-020-0927-8 PMID: 32382145 40. Al-Aswad LA, Kapoor R, Chu CK, Walters S, Gong D, Garg A, et al. Evaluation of a deep learning system for identifying glaucomatous optic neuropathybased on color fundus photographs. J Glaucoma. 2019;28(12):1029-34. DOI: 10.1097/IJG.0000000000001319 PMID: 31233461 41. Rasti R, Allingham MJ, Mettu PS, Kavusi S, Govind K, Cousins SW, et al. Deep learning-based single-shot prediction of differential effects of anti- VEGF treatmentin patients with diabetic macular edema. Biomed Opt Express. 2020;11(2):1139-52. DOI: 10.1364/BOE.379150 PMID: 32133239 42. Liu B, Zhang B, Hu Y, Cao D, Yang D, Wu Q, et al. Automatic prediction of treatment outcomes in patients with diabetic macular edemausing ensemble machine learning. Ann Transl Med. 2021;9(1):43. DOI: 10.21037/ atm-20-1431 PMID: 33553336 43. Keane PA, Liakopoulos S, Chang KT, Wang M, Dustin L, Walsh AC, et al. Relationship between optical coherence tomography retinal parameters and visual acuityin neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2008;115(12):2206-14. DOI: 10.1016/j. ophtha.2008.08.016 PMID: 18930551 44. Moutray T, Alarbi M, Mahon G, Stevenson M, Chakravarthy U. Relationships between clinical measures of visual function, fluorescein angiographicand optical coherence tomography features in patients with subfoveal choroidal neovascularisation. Br J Ophthalmol. 2008;92(3):361-4. DOI: 10.1136/bjo.2007.123976 PMID: 18303157 45. Sadda SR, Wu Z, Walsh AC, Richine L, Dougall J, Cortez R, et al. Errors in retinal thickness measurements obtained by optical coherence tomography. Ophthalmology. 2006;113(2):285-93. DOI: 10.1016/j. ophtha.2005.10.005 PMID: 16406542 46. Simader C, Ritter M, Bolz M, Deák GG, Mayr-Sponer U, Golbaz I, et al. Morphologic parameters relevant for visual outcome during anti- angiogenic therapyof neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2014;121(6):1237-45. DOI: 10.1016/j.ophtha.2013.12.029 PMID: 24684838 47. Schmidt-Erfurth U, Waldstein SM. A paradigm shift in imaging biomarkers in neovascular age-related macular degeneration. Prog Retin Eye Res. 2016;50:1-24. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2015.07.007 PMID: 26307399 48. Schmidt-Erfurth U, Vogl WD, Jampol LM, Bogunović H. Application of automated quantification of fluid volumes to anti-VEGF therapy of neovascularage-related macular degeneration. Ophthalmology. 2020;127(9):1211-9. DOI: 10.1016/j.ophtha.2020.03.010 PMID: 32327254 49. Kodjikian L, Decullier E, Souied EH, Roux A, Aulagner G, Huot L; GEFAL Study Group. Predictors of one-year visual outcomes after anti- vascular endothelial growth factortreatment for neovascular age- related macular degeneration. Retina. 2018;38(8):1492-9. DOI: 10.1097/ IAE.0000000000001736 PMID: 28654629 50. Waldstein SM, Philip AM, Leitner R, Simader C, Langs G, Gerendas BS, et al. Correlation of 3-dimensionally quantified intraretinal and subretinal fluid with visualacuity in neovascular age-related macular degeneration. JAMA Ophthalmol. 2016;134(2):182-90. DOI: 10.1001/ jamaophthalmol.2015.4948 PMID: 26661463 51. Bashinsky AL. Retinopathy of Prematurity. N C Med J. 2017;78(2):124-8. DOI: 10.18043/ncm.78.2.124 PMID: 28420777 52. Tekavčič Pompe M, Markelj Š, Kornhauser Cerar L.. Retinopathy of prematurity in the period 2015-2019 in a tertiary referral centre inSlovenia. Zdrav Vestn. 2021;90(9-10):488-95. DOI: 10.6016/ZdravVestn.3085 53. International Committee for the Classification of Retinopathy of PrematurityThe international classification of retinopathy of prematurity revisited. Arch Ophthalmol. 2005;123(7):991-9. DOI: 10.1001/ archopht.123.7.991 PMID: 16009843 54. Heneghan C, Flynn J, O’Keefe M, Cahill M. Characterization of changes in blood vessel width and tortuosity in retinopathy ofprematurity using image analysis. Med Image Anal. 2002;6(4):407-29. DOI: 10.1016/S1361- 8415(02)00058-0 PMID: 12426111 55. Gelman R, Martinez-Perez ME, Vanderveen DK, Moskowitz A, Fulton AB. Diagnosis of plus disease in retinopathy of prematurity using Retinal Image multiScaleAnalysis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(12):4734-8. DOI: 10.1167/iovs.05-0646 PMID: 16303973 56. Tsai CL, Madore B, Leotta MJ, Sofka M, Yang G, Majerovics A, et al. Automated retinal image analysis over the internet. IEEE Trans Inf Technol Biomed. 2008;12(4):480-7. DOI: 10.1109/TITB.2007.908790 PMID: 18632328 57. Ataer-Cansizoglu E, Bolon-Canedo V, Campbell JP, Bozkurt A, Erdogmus D, Kalpathy-Cramer J, et al. i-ROP Research Consortium. Computer-based image analysis for plus disease diagnosisin retinopathy of prematurity: performance of the “i-ROP” system and image featuresassociated with expert diagnosis. Transl Vis Sci Technol. 2015;4(6):5. DOI: 10.1167/ tvst.4.6.5