ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA, KATEDRA ZA ONKOLOGIJO, SEKCIJA ZA INTERNISTIČNO ONKOLOGIJO 5.ŠOLA TUMORJEV PREBAVIL NOVOSTI V ZDRAVLJENJU TUMORJEV PREBAVIL ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 30.NOVEMBER 2016 Strokovni in organizacijski odbor: Izr.prof.dr.Janja Ocvirk, dr.med. Mag.Zvezdana Hlebanja, dr.med. Urednica zbornika: Asist.dr.Martina Reberšek, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): SEKCIJA ZA INTERNISTIČNO ONKOLOGIJO pri SZD ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA KATEDRA ZA ONKOLOGIJO Ljubljana, November 2016 5. ŠOLA TUMORJEV PREBAVIL (NOVOSTI V ZDRAVLJENJU TUMORJEV PREBAVIL) dne 30. novembra 2016 Organizatorji: Sekcija internistične onkologije pri SZD Onkološki inštitut Ljubljana Katedra za onkologijo LJUBLJANA, Onkološki inštitut, Predavalnica stavba C, Zaloška 2, Ljubljana Organizacijski in Strokovni odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med., mag. Zvezdana Hlebanja, dr. med. PROGRAM: 7.00 – 8.30 Registracija udeležencev 8.30 – 8.50 Dejavniki, ki vplivajo na odločitev o dopolnilnem zdravljenju kolorektalnega raka dr. Neva Volk, dr. med. 8.50 – 9.10 Vloga biomarkerjev v zdravljenju napredovalih tumorjev prebavil asist. dr. Martina Reberšek, dr. med. 9.10 – 9.25 Razprava 9.25 – 9.40 Odmor 9.40 – 10.00 Novosti v sistemskem zdravljenju raka trebušne slinavke mag. Zvezdana Hlebanja, dr. med. 10.00 – 11.00 SATELITNI SIMPOZIJ – Novosti v sistemskem zdravljenju karcinoma želodca in predstavitev primerov izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. dr. Neva Volk, dr. med. 11.00 – 11. 15 Razprava 11.15 – 11.30 Odmor 11.30 – 11.50 Novosti v sistemskem zdravljenju CRC dr. Tanja Mesti, dr. med. 11.50 – 12.10 Novosti v zdravljenju tumorjev danke izr. prof. dr. Vaneja Velenik, dr. med. 12.10 – 12.30 Nove obsevalne tehnike tumorjev prebavil Ana Jeromen, dr. med. 12.30 – 13.30 SATELITNI SIMPOZIJ – Vloga bioloških zdravil v zdravljenju MCRC izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 13.30 – 14.30 Odmor za kosilo 14.30 – 14.50 Toksičnost fluoropirimidinov Marko Boc, dr. med., Maja Ravnik, dr. med. 14.50 – 15.10 Toksičnost tarčnih zdravil v zdravljenju tumorjev prebavil Maja Ebert Moltara, dr. med. 15.10 – 15.30 Pomen zgodnje paliativne oskrbe v zdravljenju napredovalih tumorjev prebavil Andrej Žist, dr. med. 15.30 – 15.45 Odmor 15.45 – 16.05 PET-CT in MRI pri načrtovanju obsevanja tumorjev prebavil mag. Franc Anderluh, dr. med. 16.05 – 16.45 Stereotaksija primarnih in sekundarnih tumorjev jeter doc. dr. Irena Oblak, dr. med. 16.45 – 17.05 HIPEC Rok Petrič, dr. med. 17.05 – 17.25 Elektrokemoterapija zasevkov v jetrih asist. dr. Ibrahim Edhemović, dr. med. dr. Erik Brecelj, dr. med. 17.25 – 17.45 Perkutano lokalno zdravljenje z nanopartikli jetrnih lezij doc. dr. Peter Popovič, dr. med. Nina Boc, dr. med. 17.45- 18.00 Razprava in zaključek 1 Dejavniki, ki vplivajo na odločitev o dopolnilnem zdravljenju raka debelega črevesa in danke Dr. Neva Volk, dr.med. Onkološki inštitut Sektor za internistično onkologijo Za uvod: preživetje bolnikov z rakom debelega črevesa….. ….pred obdobjem kemoterapije – pred letom 1970… ….in leta 2010** 5-letno preživetje Dukes*A Omejen na mukozo 61%-81% Dukes B Invazija skozi muskularis mukoze, brez zasevkov v regionalnih bezgavkah 25%-64% Dukes C Zasevki v regionalnih bezgavkah 6%-28% *Klasifikacija po Dukesu (1932) **De Gramont. Clinical Colorectal Cancer, Vol. 10, No. 4, 218-26 2011 ***The TNM staging system, AJCC/UICC 7th edition 5-letno preživetje Stadij II *** 60%-80% Stadij III 30%-60% Nezaznavne tumorske celice 2 Dejavniki, ki vplivajo na zdravljenje BOLNIK  Starost in spol  Stanje zmogljivosti  Spremljajoče bolezni  Poop. morbiditeta  Odnos do bolezni in zdravljenja Kirurg/poročilo Čas (od posega) TUMOR Lastnosti tumorja TNM Perforacija Biologija tumorja Epitelijsko-mezenhimska tranzicija Nieto et all. Cell 2016 Molekularni podtipi raka debelega črevesa • Iskanje podtipov RDČ; predvsem st III, z visokim tveganjem; zaenkrat noben od genskih podpisov ne more napovedati koristi zdravljenja • Mezenhimski podtip – velika ekspresija mezenhimskih genov – slabša prognoza • Colorectal Cancer Subtyping Consortium – 6 skupin (15+ ustanov) > 30 kohort bolnikov - 4,000 vzorcev, st. II-III DRČD Še niso v klinični praksi ! 3 Rak debelega črevesa in danke - razporeditev po stadijih Stadiji I II III IV T1, N0, M0 A: T3, N0, M0 A: T1-2, N1/N1c, M0; T1, N2a, M0 A: katerikoli T ali N, M1a T2, N0, M0 B: T4a, N0, M0 B: T3-4a, N1/N1c, M0; T2/3, N2a, M0; T1-2, N2b, M0 B: katerikoli T ali N, M1b C: T4b, N0, M0 C: T4a, N2a, M0; T3-4a, N2b, M0; T4b, N1-2, M0 Delež incidence 15 % 25 % 35 % 25 % Edge S et al. AJCC Cancer Staging Manual, 7 th ed. New York, NY: Springer 2009. Opazovano 5-letno preživetje glede na TN stadij NSABP*- C-01 *NSABP_ National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project 4 Nadaljnji poskusi? Peroralna zdravila CPT 11 kapecitabin Bevacizumab 2017 Interferon Edrecolomab Cetuximab 2005 Aspirin ??? STADIJ III Izboljšanje celokupnega preživetja: 5FU vs kontrola Stadij III: več kliničnih raziskav faze III: +10-12 % 5 Stadij III: X-ACT celokupno preživetje Oksaliplatin MOSAIC 1 : 2246 bolnikov s st. II (40%) in st. III (60%) •FOLFOX4 •relaps: 21.1%vs. 26.1% • 3- letno preživetje brez bolezni (DFS): 78.2% vs 72.9% (5,3 mes.) HR=0.77; p=0.002 1. André T et. al. N Engl J Med 2004 MOSAIC - 10-letno obdobje stadij III +8,1% +4,2% André T et al. J Clin Oncol 2015 6 Adjuvantni FOLFOX st. III pT3-4 N+ Standard za st. III: fluoropirimidini + oksaliplatin 1. Andre T. J Clin Oncol 2009 2. Yothers G. J Clin Oncol 2011 3. Haller D. J Clin Oncol 2011 1 2 3 STADIJ II 7 Stadij II • Majhna dobrobit s 5FU - le 3% • Ni izboljšanja s FOLFOX • Korist FOLFOX V podskupini z visokim tveganjem za ponovitev? 75,4% 71,7% Dejavniki visokega tveganja –RDČD stadij II ASCO 2004 NCCN 2017 ESMO 2013 T4 + + + Nezadostno število vzorčenih bezgavk +(<13) + (<12) + (<12) Slabo dif. karcinom + + (razen pri MSI-H tumorjih) + perforacija + + (lokalizirana) + obstrukcija + + LVI + + + PNI + + + Robovi R1/ nedoločljivo/blizu + NCCN: trenutna definicija dejavnikov tveganja ni ustrezna! Mikrosatelitna nestabilnost (MSI) 9,4 - 24,4% tumorjev stadija II in III 8 MSI kot prognostični dejavnik za stadij II in III MSI kot prediktivni dejavnik za učinkovitost floropirimidinopv pri stadiju II? Nasprotujoči si podatki: ni škodljivega učinka pri KT v stadiju II: • Quasar 1 • CALBG 9581, CALBG 89803 2 1. Hutchins G et al, 2011 2. Bertagnolli MM et al, 2011 9 NCCN smernice 2017 testiranje MSI za vse bolnike z RDČD: • identifikacija bolnikov z Lynchevim sindromom • odločitve o imunoterapiji pri metastatski bolezni • odločitev o uvedbi KT pri stadiju II     NE adj. KT pri stadiju II brez dejavnikov tveganja, če gre za MSI-H tumor (slabo diferenciran tumor ni dejavnik tveganja pri MSI-H!) Oksaliplatin in MSI/MSS status 10 Prognostični in prediktivni dejavniki v raziskavah • 18q delecija • MSI/dMMR; • Timidilat sintetaza (TS) - prekomerna ekspresija in/ali genotip • K-ras, BRAF mutacije • p53 mutacije • Pomanjkanje ekspresije transkripcijskega faktorja CDX2 • Hipermetilacija (epigenetična inaktivacija)- vpliva na gene v poti ekstracelularnega matriksa • Ekspresija genov • 12-gene recurrence score assay (Oncotype DX Colon Cancer Assay) • 18-gene classifier (ColoPrint) • 13-gene classifier (ColoGuideEx) in drugi seti • Analiza ekspresije mikroRNA • Določanje prisotnosti cirkulirajočih tumorskih celic z molekularnimi metodami STAROSTNIKI IN DOPOLNILNA KEMOTERAPIJA RAKA DEBELEGA ČREVESA Dopolnilna kemoterapija pri starejših? 11 Da! • S fluoropirimidini, pozor pri kapecitabinu • Priporočeni režim pri st. III: sLV5FU2 • Vloga oksaliplatina kontroverzna; mFOLFOX6 – le za bolnike v odlični kondiciji , posebno pri N2 in/ali ženskem spolu in/ali MSI Starostniki in tveganje za zaplete pri kemoterapiji raka debelega črvesa Renfro LA. J Natl Cancer Inst 2014 Pripomočki za izračunavanje tveganja • Stadij III: na osnovi ACCENT raziskave: http://www.mayoclinic.org/medical- professionals/cancer-prediction-tools/colon-cancer • Za stadij II in III: Uptodate – Adjuvant online/Newadjuvant.com; trenutno ne dela! 12 NEŽELENI UČINKI ZDRAVIL Kardiotoksičnost in fluoropirimidini • Incidenca (aritmije, nekroza ,miokarda, vazospazem) v raziskavah (N> 400 ) do 4,3%, posamezna poročila do 12,5%; smrtnost do 0,5% 1 • Tveganje lahko > koristi adjuvantne KT • Stadij II – prekiniti • Stadij III – sodelovanje s kardiologom, monitoring? (težko v praksi) • Opcije: zamenjava zdravljenja – ralitreksed (Tomudex ® ). Učinkovitost TOMOX = FOLFOX; ni rand raziskav faze III. Toksičnost ralitrekseda pri ledvični insuficienci! Druga možnost: tegafur- uracil. 1. Polk A. Cancer Treat Rew 2013 Sopojavi: MOSAIC - periferna polinevropatija po zdravljenju s KT po shemi FOLFOX Andre et al, JCO 2009 13 Periferna polinevropatija • Simptomi se lahko pokažejo 3 mesece po KT, pri večini izzvenijo 6-12 mesecev po KT • preeksistentna nevropatija - samo fluoropirimidini Neplodnost • Incidenca RDČ med mladimi narašča  pomisliti na načrtovanje družine • Zelo malo raziskav na živalskih modelih, še manj na ljudeh: 5FU vpliva na spermatogenezo, ni jasno, če si opomore • Oksaliplatin: 41%izguba menzesa med KT, ne sproži menopavze • Posvet: napotitev na krioprezervacijo sperme/oocitov, embrijev; GnRH pri ženskah Kapecitabin in inhibitorji protonske črpalke • TRIO-013/LOGiC (GE prehod, metastatski): inhibitorji protonske črpalke zmanjšujejo učinkovitost kapecitabina z višanjem pH, kar vodi v spremenjeno disolucijo in absorpcijo. 1 • Retrospektivna analiza RDČD, st. I-III, 298 bolnikov: krajši RFS v skupini z IPČ (HR, 1.65; 95% CI, 0.93-2.94; P = .09) 2 1. Chu MP et al. JAMA Oncol. 2016 Oct. 2. Sun J. et al. Clinical Colorectal Cancer, Vol. 15, No. 3, 257-63 ª 2015 14 Odprta vprašanja - trajanje adjuvantnega zdravljenja in … • IDEA – International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy –prospektivna, mednarodna – 6 RCT, > 12.000 bolnikov 3 vs. 6 mesecev XELOX/FOLOX rezultati 2017??? …začetek zdravljenja z adjuvantno KT • Klinične raziskave: uvedba 4-8 tednov po op • Metaanaliza 1 : 15510 bolnikov, retrospektivna, razen 1 kohorte: 4 tedne zamika, npr. s 4 na 8 tednov - preživetje (OS) za 14% 1 • Začetek KT 8 in 12 tednov po op: 14 in 30 % manjši OS po 5 letih KONSENZ: uvedba KT takoj ko je bolnik za to sposoben, vsekakor pred 12. tednom po posegu. Korist po 8. tednu pa je večja pri kombinaciji z oksaliplatinom 1. Biaggi JJ. JAMA 2011 Smernice 15 Hvala za pozornost... Hvala za pozornost! 1 5.ŠOLA TUMORJEV PREBAVIL POMEN BIOMARKERJEV V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU GI tumorjev Onkološki inštitut Ljubljana 30.november 2016 Asist.dr.Martina Reberšek,dr.med. Definicija biomark erja‐ NCI Dictionary of Cancer Terms (NATIONALCANCER INSTITUTE) “A biological molecule found in blood, other body fluids, or tissues that is a sign of a  normal or abnormal process, or of a condition or disease. A biomarker may be used to  see how well the body responds to a treatment for a disease or condition. Also called  molecular marker and signature molecule. “ Vlog a biomark erje v v onk ologiji 2 Prognostični dejavniki pri metastatskem karcinomu debelega črevesa in danke ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer . A personalized approach to clinical decision making (H. J. Schmoll, et al. Annals of Oncology 23: 2479–2516, 2012) Prediktivni dejavniki pri metastatskem karcinomu debelega črevesa in danke ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer . A personalized approach to clinical decision making (H. J. Schmoll, et al. Annals of Oncology 23: 2479–2516, 2012) KRAS….RAS • KRAS status v kodonih 12 in 13 prvi molekularni označevalec za  napoved odgovora na zdravljenje z EGFR zaviralci pri bolnikih z mCRC  (2008) • mtKRASv kodonih 12 in 13 ≈ 30‐40 % • Vsi bolniki z wtKRASv kodonih 12 in 13 ne odgovorijo na EGFR zaviralce • Druge mutacije vzdolž RAS/RAF/MAPK signalne poti, ki napovedujejo  odgovor na sistemsko zdravljenje  3 Mutacije vzdolž EGFR signalne poti pri mCR C RA S pr oteins ar e pr edicti v e biomark ers f or r esponse to anti‐EGFR mAbs Schubbert S, et al. Nat Rev Cancer 2007;7:295–308; Foon KA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:984–90; Berg M, Soreide K. Discov Med 2012;14:207–14; Custodio A, Feliu J. Crit Rev Oncol Hematol 2013;85:45–81. EGF, epidermal growth factor; MT, mutant; WT, wild type. Example signalling pathways, simplified for illustrative purposes. RAS GDP RAS GTP EGFR dimer EGF P P EGFR signalling via RAS RAS effector pathways e.g. Tumour proliferation Panitumumab Cettuximab RAS GTP Constitutive signalling Tumour proliferation RAS MT Attenuation of signalling RAS WT RAS GDP RAS GTP Panitumumab Cetuximab Impact of anti‐EGRF mAb by RASmutation status Inhibition of tumour proliferation RAS GTP RAS WT Biomark er‐guided tr eatment has the potential to impr o v e clinical outcomes Conley BA, Taube SE. Dis Markers 2004;20:35 43; Kelloff GJ, Sigman CC. Eur J Cancer 2005;41:491 501; President’s Council of Advisors on Science and Technology (PCAST): Priorities for Personalized Medicine. 2008 (accessed 13-01-16); Heinemann V, et al. Cancer Treat Rev 2013; 39:592 ‒601. Concentrate therapeutic interventions on  patients likely to benefit Efficacy Efficiency Spare expense in patients not likely to benefit Predictive biomarkers Spare potential side effects in patients not likely to benefit Safety 4 NRAS status ‐nov biomarker v zdravljenju metastatskega raka debelega črevesa in danke  Status mutacij v KRAS genu je prvi molekularni napovedni dejavnik za odgovor na zdravljenje z EGFR zaviralci pri mCRC: Obvezno testiranje pred zdravljenjem z EGFR zaviralciodleta2008(Podatkiizrandomiziranihkliničnih raziskavfazeIIin III)  mutacija v BRAF genu V600E – v 5 do 10 odstotkih, prognostični dejavnik (testiranje na OILod2010)  KRASmutacijevkodonih 61,146,NRASmutacijevkodonih12,13,61,146  MutacijevKRAS,BRAFinNRASgenuse izključujejo  Status mutacij v NRAS genu novi molekularni napovedni dejavnik za odgovor na zdravljenjezEGFRzaviralciprimCRC‐obveznotestiranjesept.2013/jan.2014  Mutacije v KRAS genu‐ kodon 61 in 146, in v NRAS genu‐ v kodoni 12, 13, 61 in 146: prisotnev ≈15% Retrospektivna analiza prevalence RASmutacije pri bolnikih z mCRC • malo podatkov iz predhodnih klin.raziskav o prevalenci RASpri bolnikih z mCRC • Klin.raziskava faze III‐PRIME: 52% • Klin.raziskava faze II‐52% • mtBRAF: 5‐15%  • Rezultati‐5 klin.raziskav faze III in  faze Ib/II, II z wtKRASv eksonu 2: Vključenih 1860  bolnikov: Prevalenca drugih RAS mutacij‐mtKRASeksonih 3 in 4,mtNRASv eksonih 2,3,4 19.1% Peeters  et al, Prevalence of RAS mutations among patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized control trials . ASCO GI, 2015 R etr ospekti vne analize OIL • Wt KRAS 54.5 % (LI ČAR et al. KRAS mutations in Slovene patients with colorectal cancer : frequency, distribution and correlation with the response to treatment. Int. j. oncol., 2010;36: 1137-1144) • Wt KRAS 53.8 %, m BRAF 5.1 % (LI ČAR et al. Distribution of some activating KRAS and BRAF mutations in Slovene patients with colorectal cancer. Med. oncol. (Northwood), 2011:36 (5): 1137-1144) • Wt KRAS 64.5 %, m BRAF 7.4 % (Rebersek et al. Efficacy of First- line systemic treatment in correlation with BRAF V600E and different KRAS mutations colorectal cancer- a single institution retrospective analysis. Radiol Oncol 2011;45(4):285-291. 5 Prevalenca mtBRAF ‐5 klin.raziskav • Prevalenca mtBRAF8.1% • Višja pri ženskah kot pri moških: 10.3% vs 6.9%, p=0.024 • Višja pri karcinomu kolona kot pri karcinomu rektuma: 10.1% vs 4.5%, p<0.001 • Mejno statistično značilno višja v histol.vzorcih metastaz kot v primarnem tumorju:  13% vs 7.9%, p=0.059 • Nižja pri bolnikih z mCRC PS ECOG 0 vs PS ECOG 1‐2:  6% vs 10.3% Peeters  et al, Prevalence of RAS mutations among patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized control trials . ASCO GI, 2015 mtBRAF kot molekularni biomarker za prognozo bolezni • Srednje preživetje vseh bolnikov z nemutiranim in mutiranim BRAF genom (p= 0.05) RebersekM, Doktorska disertacija:VPLIV MUTACIJ V KRASIN BRAFGENU TER HISTOLOŠKIH PARAMETROV NA POTEK BOLEZNI PRI BOLNIKIH Z  RAZSEJANIM  ADENOKARCINOMOM DEBELEGA ČREVESA IN DANKE OB SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU, 2013. IzkušnjeOIL: SLOQUES T 6 Refining the population for anti-EGFR therapy: key publications and EU product label variations in mCRC 1. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h281.htm (accessed 15-12-15); 2. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h423.htm (accessed 15-12-15); 3. Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337–45; 4. Jonker DJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2040–8; 5. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2007;25:1658 ‒64; 6. Amado RG, et al. J Clin Oncol 2008;26:1626 34; 7. Karapetis CS, et al. N Engl J Med 2008;359:1757–65; 8. Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–71; 9. Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408–17; 10. Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010;28:4697–705; 11. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010;28:4706–13; 12. Kohne CH, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2012;138:65–72; 13. Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013;369:1023–34; 14. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240–7; 15. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692–700; 16. Bokemeyer C, et al. Eur J Cancer 2015;51:1243–52; 17. Peeters M, et al. Clin Cancer Res 2015;21:5469–79. CTx, chemotherapy; IRI, irinotecan; RA, retrospective analysis. *This slide shows selected label updates, focussing on changes relating to the patient population eligible for anti-EGFR therapy. Therapeutic indications have been abbreviated; please see product labels for full details; † and intolerant to irinotecan; ‡ subgroup analysis by (K)RAS mutation status; § WT KRAS status required for study eligibility; ¥ for patients who have received 1 st- line fluoropyrimidine-based chemotherapy (excluding irinotecan). 2007 2004 Panitumumab Cetuximab 20020408 (PRA‐KRAS ‡ ) 6 20050181 (PA‐KRAS ‡ ) 119 PRIME (PA‐KRAS ‡ ) 10 BOND (All pts) 3 CRYSTAL  (RA‐KRAS ‡ ) 9 20050181 (PRA‐RAS ‡ ) 17 CRYSTAL  (RA‐RAS ‡ ) 15 OPUS (RA‐RAS ‡ ) 16 CO.17 (All pts) 4 PEAK (PA‐KRAS § / PRA‐RAS ‡ ) 14 EU label variations* Publications Combination:  IRI (CTxR) 1 Monotherapy (CTxR) (WT  KRAS) 2 Combination: FOLFOX  or FOLFIRI (1 st line); FOLFIRI (2 nd line ¥ ); monotherapy (CTxR)  (WT RAS) 2 Combination: CTx; Monotherapy (CTxR † ) (WT KRAS) 1 Label variation (WT RAS) 2 Label variation (WT RAS) 1 Combination: IRI‐based  CTxor FOLFOX4; monotherapy  (CTxR † ) (WT KRAS) 1 Combination: FOLFOX (1 st line); FOLFIRI (2 nd ‐line); monotherapy  (CTxR) (WT KRAS) 2 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 20020408 (All pts) 5 CO.17 (RA‐KRAS ‡ ) 7 OPUS (RA‐KRAS ‡ ) 8 20060314 (PRA‐KRAS ‡ ) 12 PRIME (PRA‐RAS ‡ ) 13 Unselected WT KRAS exon 2  WT RAS  Combination: IRI‐based  CTx; FOLFOX (1 st line);  monotherapy (CTxR † ) (WT KRAS) 1 CR YST AL: Greater patient selection extended the OS benefit with cetuximab + FOLFIRI HR=0.69 (0.54–0.88) p=0.0024 ∆ = 8.2 months HR=0.796 (0.67–0.95) p=0.0093 HR=0.878 (0.77–1.00) p=0.0419 ∆ = 3.5 months ∆ = 1.3 months 1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019; 2. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692–700; 3. Douillard J‐Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023–1034;  4. Erbitux SmPC June 2014; 5. Vectibix SmPC February 2015.  Figure adapted from data from Van Cutsem E, et al. 2 Cetuximab and panitumumab are approved in patients with RAS wt mCRC. 4,5  Cetuximab and panitumumab are not indicated for the  treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown. 4,5 Cetuximab + FOLFIRI (n=178) FOLFIRI (n=189) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Months 54 42 48 18 61 2 2 43 03 6 28.4 20.2 0 Months 54 42 48 23.5 20.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 18 0 6 12 24 30 36 Months 54 42 48 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 18 0 6 12 24 30 36 OS estimate 19.9 18.6 Cetuximab + FOLFIRI (n=599) FOLFIRI (n=599) Cetuximab + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350) RAS wt 2 KRAS exon 2 wt 1 ITT (unselected) 1 A similar effect of increasing biomarker selection was observed in the Phase III PRIME study of 1st line  FOLFOX ±panitumumab 3 7 E S MO consensus guid el ines for t h e management of patients with metastatic colorectal cancer (E. V an Cutsem et al. Annals of Oncology 0: 1–38, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw235) Tki vna vs. tek oča biopsija krvi 1. Diaz LA, Bardelli A. J Clin Oncol 2014;32:579–86; 2. Crowley E, et al. Nat Rev Clin Oncol 2013;10:472–84. Tissue biopsy Clinically validated ‘gold standard’ 1 Suitable for inaccessible tumours 2 Liquid biopsy Source of fresh DNA 1 Provides tumour histology 2 Dynamic patient monitoring 1 Minimally invasive 1 May reflect tumour heterogeneity 1 Source of analysed material known (i.e. primary  tumour or metastasis) P otential clinical applications of liquid biopsy 1. Diaz LA, Bardelli A. J Clin Oncol 2014;32:579–86; 2. Haber DA, Velculescu VE. Cancer Discov 2014;4:650–61. Diagnosis Treatment Response Detecting minimal  residual disease 1,2 Monitoring levels of tumour markers 1,2 Identifying  emergent resistant  clones 1,2 Detecting early  response  to therapy 1,2 Early detection 1,2 Predicting  eligibility  for targeted  therapy 1,2 Assessing tumour heterogeneity 1,2 Progression Primary tumour cell Metastatic tumour cell 8 Hahn S, et al. ECC 2015 (Abstract No. 402), updated information presented at meeting. An in vitro diagnostic for RAS, using liquid biopsies, by Sysmex Inostics in collaboration with Merck, received a CE mark  in April 2016. OncoBEAM RAS CRC complies with the current legislation of medical devices. The test is intended to be  used to help determine whether a patient with RAS wt metastatic colorectal cancer (mCRC) would be suitable for  treatment with anti‐epidermal growth factor receptor (EGFR) therapy. Please see the IFU for additional information. HER 2 testir anje • Pomen HER 2 pri mCRC • Biomarkerpri metastatskem karcinomu želodca in GE prehoda • Ključni faktor v tumorogenezi nastanka karcinoma želodca in GE prehoda • HER2 je pomnožen ali prekomerno izražen v <20% karcinoma želodca in GE prehoda DOLOČANJE: ‐ Fluorescenčna in situ hibridizacija (FISH) ‐ Imunohistokemično (IHC) HER2 prekomerna izraženost pogostejša pri intestinalnem tipu (30%) kot pri difuznem  tipu (5%) karcinoma želodca HER 2 expression in gastric cancer Jorgensen et al Oncology 2010; 78: 26 Range: 8,2%‐53,4% IMMUNOHISTOCHEMISTRY (IHC) IN SITU HYBRIDISATION (ISH) Range: 16%‐27,1%  9 Proti HER 2 usmerjena zdravila 1980‐ta 2000 2006 2004 1990‐ta 2008 2011 2013 1981: odkritje HER2 Odobritev  trastuzumaba s  paklitakselom v EU (2001 SIo) Razvoj trastuzumaba Odobritev  trastuzumaba z docetakselom v EU Odobritev  trastuzumaba v  dopolnilnem  zdravljenju v EU in ZDA Odobritev  lapatiniba v EU in ZDA Odobritev  trastuzumaba v  neoadjuvantnem  zdravljenju v EU in ZDA Odobritev  pertuzumaba v EU marec Odobritev  trastuzumab  emtanzina v EU november Odobritev  trastuzumaba v  kombinaciji s KT za metastatski  rak želodca v  EU (januar) 2010 T oGA: Phase III study of trastuzumab in aGC • Bang, et al. Lancet 2010. • * IHC 3+ and/or FISH+ DoR, duration of response; PFS, progression-free survival. 5-FU or capecitabine + cisplatin (n = 290) 5-FU or capecitabine + cisplatin + trastuzumab (n = 294) Patients with HER2-positive* advanced gastric or GEJ cancer (n = 584) R  Primary endpoint: OS  Secondary endpoints: ORR, PFS, TTP , DoR, safety Klini čna raziskava faze III ‐ToGa T rastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2‐positiv e advanced gastric or gastro‐oesophageal junction cancer (T oGA): a phase 3, open‐label, randomised controlled trial ( Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376: 687–97) 10 HER2 testiranje pri karcinomu želodca in  GE prehoda (algoritem) 0 ISH + – primeren za zdravljenje s trastuzumabom 1+ 2+ 3+ IHC Vzorec bolnikovega tumorja IHC‐imunohistokemična metoda ISH ‐in situ hibridizacijska metoda Klinična r azisk a v a f aze III‐ T oGa (2)‐ OS, PFS T oGA: OS benefit w as greatest in patients with high HER2‐expressing tumours* • Bang, et al. Lancet 2010. • † months * IHC3+ or IHC2+ confirmed by ISH-positive result Events Median OS † HR 95% CI Trastuzumab + XC/FC 120 16.0 0.65 0.51 0.83 XC/FC 136 11.8 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Survival probability 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 228 218 218 198 196 170 170 141 142 112 122 96 100 75 84 53 65 39 51 28 39 20 28 13 20 11 12 4 11 3 5 3 4 0 1 0 0 0 11.8 16.0 Time (months) 4.2 months No. at risk 11 T esting of HER‐ 2 positivity in adenokar cinoma of stomach and gastroesophageal junction (THEIA) Kavalar R, et al. P oster 1079 (XXVIII W orld Congress of the W orld Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine) • V sklopu laboratorijske raziskave je bilo testiranih 802 vzorcev bolnikov z  adenokarcinomom želodca in GE prehoda: ‐ Bioptični vzorci: 71.3% ‐ Resektati primarnih tumorjev: 27.9% • Pozitivnost 17%, kar je v skladu s ToGA klinično raziskavo (16.6%) ALGORITEM – 1.red terapije metastatske bolezni Bendell J, et  al. Systemic therapy for locally advanced  unresectable and metastatic esophageal and gastric cancer. ©2016 UpToDate MSI testir anje pri mCR C • v primeru MSI pozitivnega metastatskega karcinoma debelega črevesa in danke(3.5 ‐ 5%), za odločitev o zdravljenju z imunoterapijo (anti‐PD1 monoklonalna protitelesa) Priporočila NCCN Guidelines Version 1.2017 Colon cancer: imunoterapija z nivolumabom alipembrolizumabom v 2.ali 3.liniji MSI pozitivnega metastatskega mCRC 12 ZAKLJUČKI • Biomarkerji: ‐ Napovedni dejavnik za odgovor na zdravljenje ‐ Prognostični dejavnik za izhod bolezni • V prihodnosti………….. ‐ Nove metode določanja biomarkerjev (tekoča biopsija krvi) ‐ Novi biomarkerji (MSI pri mCRC za imunoterapijo) Hvala za pozornost 1 Novosti v sistemskem  zdravljenju raka trebušne  slinavke Zvezdana Hlebanja Zahrbten, pozno odkrit, hitro  potekajoč, smrten 2030: 1 – ca plju č 2 – ca Pankreasa 3 – ca dojke Zahrbten, pozno odkrit, hitro  potekajoč, smrten 5 letno preživetje: 5-6% Radikalna kirurgija: cca 10% 2 Rak trebušne slinavke O Pogost: 7. najpogostejši v Evropi O V Slo zboli skoraj 400 bolnikov letno (ve č žensk kot moških) O Zdravljenje zahteva multidisciplinarni pristop O Edino kurativno zdravljenje je kirurško (15-20%) O Ve činoma le paliativno Rak trebušne slinavke O 95% neoplazem trebušne slinavke so exokrini raki O Simptomi bolezni nastopijo pozno (bole čina, zlatenica, izguba teže) O Prva diagnosti čna metoda je obi čajno UZ (odkrije tu > 3cm ) O ERCP diagnosti čna in terapevtska metoda za razrešitev zlatenice O Za dolo čitev stadija bolezni CT prsnega koša in CT trebuha O Pred zdravljenjem dolo čitev TM CA 19-9 O Histološka potrditev (ni vedno nujna) Delitev glede na resektabilnost  O V grobem jih delimo na: - Jasno resektabilne - Neresektabilne O V primeru dvoma je potrebna laparoskopija ali laparotomija 3 Sistemsko zdravljenje raka  trebušne slinavke O Adjuvantno O Napredovale rake trebušne slinavke delimo v: - metastatske - lokalno napredovale Adjuvantna kemoterapija O Po R0 resekciji O Za četek 4 – 6 tednov po operaciji – skupno 6 mesecev O Pred uvedbo adjuvantne KT opravimo CT trebuha O Dolo čimo nivo CA 19-9 O NCCN in ESMO smernice priporo čajo adjuvantno KT vsem bolnikom, ki so bili uspešno resecirani, saj je verjetnost sistemskega razsoja visoka (ve č kot 80%, možnost lokalne ponovitve pa > 20% Adjuvantna kemoterapija O ESMO – adjuvantno priporo ča samo zdravljenje s KT O Radiokemoterapijo pa samo v sklopu randomiziranih raziskav O NCCN – vklju čujejo radiokemoterapijo, kot dodatek k adjuvantni kemoterapiji, dopuš čajo možnost zdravljenja samo z adjuvantno KT O Številne randomizirane, kontrolirane študije in meta – analize ugotavljajo, da se celokupno preživetje podaljša, če so bolniki po R0 operaciji adjuvantno zdravljeni s KT 4 GemcitabinadjuvantnovsBSC O CONKO – 001 (faza III) O Podaljša DFS (13,4 m vs 6,9 m) O Podaljša OS (22,8 m vs 20,2 m) O 5 letno preživetje (20,7% vs 10,4%) O 10 letno preživetje (12,2% vs 7,7%) CONKO ‐001 Citostatiki v adjuvantnem  zdravljenju  O Fluoropirimidini (5 – FU, Kapecitabin) – ESPAC-1 O Gemcitabin – CONKO-001 O ESPAC – 3 -G e m c i t a b i nv s . i n f u z i j s k i5 –F U - DFS, MS in OS enak (MS 23 mesecev) -Gemc i tab i nmanjt ok s i čen Potekajo klini čne študije s kombinacijami citostatikov GEMCAP, FOLFIRINOX 5 Sistemsko zdravljenje  napredovalega raka trebušne  slinavke  O 15 – 20% operabilnih O Ostali lokalno napredovali ali metastatski O MS 8 – 12 mesecev za lokalno napredovale O Samo 3 – 6 mesecev za metastatske O VRSTO KT DOLO ČA ZLASTI PS BOLNIKA ! PS bolnika Sistemsko zdravljenje  napredovalega raka trebušne  slinavke O NOBENA KT NE OZDRAVI METASTATSKEGA RAKA TREBUŠNE SLINAVKE O OLAJŠA SIMPTOME BOLEZNI O UPO ČASNI NAPREDOVANJE BOLEZNI O PODALJŠA ŽIVLJENJE 6 Sistemsko zdravljenje  napredovalega raka trebušne  slinavke O Odvisno od PS bolnika, je KT lahko monoterapija, ki ostaja osnovni princip zdravljenja za PS < 1, (Noben od uporabnih citostatikov ne presega ORR > 10% oz MS 6-7 mesecev) vendar je klini čna dobrobit > 27% O Razlog relativne kemorezistence raka trebušne slinavke ni povsem znan, verjetno gre za inhibicijo TSG, kar omogo ča tumorskim celicam, da se izognejo s KT inducirani apoptozi O Za bolnike v izrazito dobrem PS priporo čamo kombinacije citostatikov, zlasti Folfirinox (ACCORD 11 študija) oz Gemcitabin + Nab Pacli (MPACT študija) ACCORD 11 7 ACCORD 11  O Toksi čni profil MPACT  Sistemsko zdravljenje  napredovalega raka trebušne  slinavke –KT  1. reda O UP TO DATE 2016 O PS (0-1) O Ni komorbidnosti O Bilirubin < 1,5x zvišan: O Folfirinox raje kot Gemcitabin ali GEM + Nab Pacli ali GEM CAP O Za bolnike z Bilirubinom >= kot 1,5x zvišan Folfox (raje kot GEM +/- / metabolizira čez jetra ) 8 O PS = 2 O Zmerna komorbidnost O Bilirubin < 1,5x zvišan – mono Gemcitabin ali GEM CAP ali Kapecitabin ali S-1 mono O Zelo selekcionirani bolniki s PS = 2 in izredno visokim tumorskim bremenom GEM + Nab Pacli (boljši RR) O Bilirubin > 1,5x zvišan –F ol f o x O PS >= 3 izbira KT izrazito individualna priporo ča se BSC ! Kemoterapija 2. reda je  odvisna od: Kt 1. reda PS Pridružene bolezni Kemoterapija 2. reda O PS (0-1) O Za te bolnike ima kt 2. reda prednost pred BSC O Ni optimalnih kombinacij O Če je KT 1. reda temeljila na Gemcitabinu, se za te bolnike priporo ča da kt 2. reda temelji na derivatih 5 – FU (Folfox, Folfirinox ?, Folfiri) 9 Kemoterapija 2. reda O PS (0-1) O Če je kt 1. reda temeljila na derivatih 5-FU (Folfirinox), se za te bolnike v 2. redu priporo čajo kombinacije Gemcitabina ( +/- Nab Pacli ) O Če je PS = 2 – monoterapija Gemcitabin O Če je bila kt 1. reda Folfox (zaradi zvišanega Bilirubina) naj bo kt 2. reda Gemcitabin mono eventuelno GEM +Nab Pacli O PS >= 3 –B S C ! Povzetek in priporočila  O Vsi bolniki z rakom pankreasa, naj imajo za dolo čitev stadija CT prsnega koša in trebuha O Dolo čen naj imajo nivo TM CA 19-9 pred za četkom zdravljenja O Nujna je multidisciplinarna obravnava (+ upoštavanje bolnikovih preferenc, tumorskega bremena in psihi čnih vidikov) O NUJNO JE AGRESIVNO ZDRAVLJENJE BOLE ČINE IN DRUGIH, Z RAKOM POVEZANIH SIMPTOMOV O POTREBNA JE VKLJU ČITEV BOLNIKOV V ZGODNO PALIATIVNO OSKRBO O Vsem bolnikom, kjer je to možno, ponudimo informacije, o potekajo čih klini čnih študijah O Bolnikom z lokalno napredovalo ali metastatsko boleznijo, ponudimo zdravljenje s sistemsko KT, v skladu z ASCO, NCCN, ESMO smernicami O Zdravljenje s KT zmanjša znake bolezni in podaljša preživetje O BOLNIKI MORAJO RAZUMETI, DA JE KT PALIATIVNA IN NE KURATIVNA 10 1 Janja Ocvirk NOVOSTI V SISTEMSKEM  ZDRAVLJENJU  METASTATSKEGA  KARCINOMA ŽELODCA Ljubljana, 30.11.2016 SIRAM00007, 13.05.2016 SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST Razkritje Predavanje sponzorira podjetje Eli Lilly Farmacevtska družba, d.o.o. Predstavitev odraža mnenja in izkušnje predavatelja, ki niso nujno stališča  podjetja Eli Lilly in njihovih zaposlenih. Ostala sodelovanja s podjetjem Eli Lilly v zadnjih 24 mesecih: • Članica Svetovalne skupine • Predavateljica  Prognoza napredovale bolezni je slaba z <10% 5-letnim preživetjem  Vloga kemoterapije je paliativna  Nove kombinacije KT dajejo višje odgovore, malo CR, čas trajanja odgovorja in OS sta še vedno kratka Napredovala bolezen 2 Bolniki z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom želodca ali požiralnika, ki niso bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo R A N D O M I Z A C I J A Epirubicin Cisplatin 5-FU Epirubicin Cisplatin Kapecitabin (X) Epirubicin Oksaliplatin 5-FU Epirubicin Oksaliplatin Kapecitabin (X) Na črt 2 X 2 n = 204(interimna analiza) n celokupno = 1002 Primarni cilj: OS (non-inferiority/superiority) Sumpter K et al. Br J Can 2005; 92:1976 −1983 NCRI REAL-2 trial Čas do napredovanja bolezni 0 20 40 60 80 100 0123456 Time since randomisation (years) Probability of remaining progression free (%) ECF EOF ECX EOX Arm PFS (m) 1 year PFS (95% CI) p-value HR (95% CI) ECF EOF ECX EOX 6.2 6.5 6.7 7.0 24.7 (19.6-30.5) 22.4 (17.4-27.9) 23.6 (18.5-29.1) 30.1 (24.4-35.5) 0.769 0.802 0.074 1 0.97 (0.81-1.17) 0.98 (0.82-1.17) 0.85 (0.70-1.02) Preživetje m KŽ (ITT) Arm OS (m) 1 year survival (95% CI) p-value HR (95% CI) ECF EOF ECX EOX 9.9 9.3 9.9 11.2 37.7 (31.8-43.6) 40.4 (34.2-46.5) 40.8 (34.7-46.9) 46.8 (40.4-52.9) 0.612 0.389 0.020 1 0.96 (0.79-1.15) 0.92 (0.76-1.11) 0.80 (0.66-0.97) 0 20 40 60 80 100 0123 Time since randomisation (years) Probability of survival (%) ECF EOF ECX EOX 3 Rezultati REAL • primarni: • Kapecitabine ni inferioren 5-FU • Oksaliplatin ni inferioren cisplatinu • Tripleti • Kapecitabine lahko nadomesti PVI 5-FU • Oksaliplatin lahko nadomesti cisplatin • EOX izboljša u činkovitost v primerjavi z ECF p=0.0201 HR: 1.293 (95% CI: 1.041 - 1.606) Zmanjšanje tveganja: 22.7% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 bolniki TCF: 221 199 149 93 68 45 36 28 22 17 12 7 5 CF: 224 195 136 87 54 35 17 11 8 meseci preživetje (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 TCF CF Mediana (meseci) 9.2 8.6 (95%CI) (8.38-10.58) (7.16-9.46) smrti 162 (73.3%) 172 (76.8%) Celokupno preživetje Tax 325 8 1 –letno preživetje 40.2% 31.6% 2 –letno preživetje 18.4% 8.8% TCF CF ToGA Zasnova raziskave 1 • Odprta študija HER2 pozitivni napredovali ali metastatski rak želodca ali GEJ (n=584) 5-FU ali kapecitabin a + cisplatin (n=290) R 5-FU ali kapecitabin a + cisplatin + trastuzumab (n=294) 3.807 bolnikov testiranih za HER2 status, od tega 810 HER2 pozitivnih (22.1%) Stratifikacija • napredovali vs. metastatski • rak želodca vs. GEJ • merljiva vs. nemerljiva bolezen • ECOG PS 0-1 vs 2 • kapecitabin vs. 5-FU a po presoji raziskovalca Odmerki v shemah • Xeloda 1000 mg/m 2 bid d1-14 q3w x 6 • 5-FU 800 mg/m 2 /dan v kontinuirani iv. infuziji d1-5 q3w x 6 • cisplatin 80 mg/m 2 q3w x 6 • Herceptin 8 mg/kg uvajalni, nato 6 mg/kg q3w do progresa 4 Izbor bolnikov • Zožitev tar čne populacije z 22,1% na 16,6% 1 1. Chung et al. Poster 6511; ECCO-ESMO, 2009 0 10 20 30 40 50 60 Celokupni odgovor 1 Sekundarni cilj 2.4% 5.4% 32.1% 41.8% 34.5% 47.3% ITT – z namenom zdravljenja ORR= CR + PR CR, popolni odgovor; PR, delni odgovor p=0.0599 p=0.0145 F+C + trastuzumab F+C p=0.0017 Bolniki (%) CR PR ORR 1. Bang et al. Abstract 4556, ASCO 2009, Celokupno preživetje pri IHC3+ ali IHC2+/FISH+ 1 Eksplorativna analiza 11 3 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Čas (meseci) 11.8 16.0 FC + H FC dogodki 120 136 HR 0.65 95% CI 0.51, 0.83 mediana OS 16.0 11.8 0.1 0.3 0.5 0.7 0.9 218 198 4 0 5 3 12 4 20 11 228 218 196 170 170 141 142 112 122 96 100 75 84 53 65 39 51 28 1 0 0 0 No. at risk 39 20 28 13 1. Bang et al. Abstract 4556, ASCO 2009 5 Napredek v zdravljenju napredovalega karcinoma želodca 1. linija mediana celokupnega preživetja (mOS) pri napredovalem/metastatskem raku želodca 0 5 10 15 Trastuzumab + X/FC (8) EOX (6) XP (7) ECX (6) ECF (6) DCF (4) EOF (6) IF (5) CF (4) FAMTX (2) BSC (1) meseci C+S1 (3) HER2 IHC 2+ / FISH+ and IHC 3+ 1. Murad, 1993 2. Vanhoefer,2000 3. Ajani, 2009 4. Van Cutsem, 2006 5. Dank, 2008 6. Cunningham, NEIM 2008 7. Kang, 2007 8. Van Cutsem, ASCO 2009 2. Linija zdravljenja • Irinotekan • Paklitaksel • Ramucirumab + paklitaksel • ramucirumab 1. Wilke H et al. Lancet Oncol.2014;15(11):1224–1235. 2. Fuchs CS et al. Lancet.  2014;383(9911):31–39.Ajani JA et al. J Natl Cancer institut 1994,; 86: 1086‐91 4.  Sym SJ et al. Cancer Chemother Pharacol  2013; 71: 481‐88 Mediana preživetja  do  napredovanje bolezni je bila 2.6meseca in mediana  celokupnaga preživetja7.8  meseca.  Neželeni učinki so bili blagi,  najpogostje neutropenija, ki  se je pojavila pri 16%  bolnikov v ≥gradus3. 6 Folfiri in irinotekan v  monoterapiji sta enako  učinkovita Med zdarvljenjem z irinotekanom  samim ali irinotekanom in  cisplatinom ni  statistično značilnih  razlik Ni statistično pomembne razlike me  zdravlejnje z irinotekanom in  paklitakselom v 2 liniji zdarvljenja  napredovalega karcinoma želodca J Clin Oncol 31:4438‐4444.  2013 7 RAMUCIRUMAB(CYRAMZA) • Humano monoklonsko protitelo,  usmerjeno proti receptorjem, je odobreno  kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji s  paklitakselom za zdravljenje bolnikov z  napredovalim rakom želodca ali  adenokarcinomom OGJ po predhodni  kemoterapiji. • Specifično se veže na receptor VEGF 2 in  zavira vezavo VEGF‐A, VEGF‐C in VEGF‐D. 1,2 OGJ = gastroezofagealni spoj; VEGF = vaskularni endotelijski rastni faktor References: 1. Clarke JM, Hurwitz HI.Expert Opin BiolTher. 2013;13(8):1187‐1196. 2. Cyramza EU Summary of Product Characteristic,  approved 24.9..2015. 3. Fuchs CS et al. Lancet. 2014;383(9911):31‐39. 4. Wilke H et al. Lancet Oncol.2014;15(11):1224‐1235. ZDRAVILOCYRAMZAJE ANTIANGIOGENO ZDRAVILO, KI SPECIFIČNO  ZAVIRA AKTIVACIJO RECEPTORJA ZA VEGF 2 1 MEHANIZEM DELOVANJA: RAMUCIRUMAB–PREGLED  VEGF = vaskularni endotelijski rastni faktor Reference: 1. Cyramza EU Summary of Product Characteristic, approved 25.1.2016 NEOPERABILEN, LOKALNO NAPREDOVALI ALI  METASTATSKI RAK ŽELODCA/GEPREHODA • Napredovanje med ali v 4 mesecih po 1L  kemoterapije • ECOG PS 0−1 NEOPERABILEN, LOKALNO NAPREDOVALI ALI  METASTATSKI RAK ŽELODCA/GE PREHODA  • Napredovanje med ali po: ‐4 mesecih 1L kemoterapije  ALI ‐6 mesecih adjuvantne kemoterapije • ECOG PS 0−1 CYRAMZARamucirumab –2  raziskavi  1,2 GE prehod = gastroezofagealni prehod; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group [Vzhodna skupina za sodelovanje v onkologiji]; PS = stopnja zmogljivosti; BSC = najboljše podporno zdravljenje; q2w = na 2 tedna * Stratifikacijski dejavniki: Geografsko obmo čje, merljiva bolezen proti nemerljivi bolezni in čas do napredovanja bolezni po zdravljenju prve izbire (<6 mesecev proti ≥ 6 mesecem). † Ciklus je trajal 28 dni. ‡ Stratifikacijski dejavniki: Geografsko obmo čje, lokacija primarnega tumorja in izguba telesne mase v zadnjih 3 mesecih ( ≥ 10% proti <10 %). § Ciklus je trajal 14 dni. Reference: 1. Wilke H et al. Lancet Oncol.2014;15(11):1224–1235. 2. Fuchs CS et al. Lancet. 2014;383(9911):31–39. RAINBOW: KOMBINIRANO ZDRAVLJENJE (N = 665) REGARD: MONOTERAPIJA (N = 355) Randomizacija 1:1* Randomizacija 2:1 ‡ CYRAMZA + paklitaksel † (n = 330) 8 mg/kg q2w (~60min  infuzija) + 80 mg/m 2 (~60min  infuzija)  Placebo + paklitaksel † (n = 335) q2w + 80 mg/m2 (~60min  infuzija)  CYRAMZA § (n = 238) 8 mg/kg q2w(~60‐min  infuzija) +  BSC Placebo § (n = 117) q2w + BSC  PRIMARNI OPAZOVANI DOGODEK:  CELOKUPNO PREŽIVETJE PRIMARNI OPAZOVANI DOGODEK:  CELOKUPNO PREŽIVETJE 8 ZDRAVILO CYRAMZAJE PRVO ANTIANGIOGENO ZDRAVILO, S KATERIM SE  DOSEŽE ZNAČILNO IZBOLJŠANJE PREŽIVETJA PRI NAPREDOVALEM RAKU  ŽELODCA 1,2 Reference: 1. Wilke H et al. Lancet Oncol.2014;15(11):1224–1235. 2. Fuchs CS et al. Lancet. 2014;383(9911):31–39. DVE VELIKI MULTICENTRIČNI, DVOJNO SLEPI, RANDOMIZIRANI RAZISKAVI III. FAZE RAINBOW  (kombinirano zdravljenje) REGARD  (monoterapija) PRIMARNI OPAZOVANI  DOGODEK Celokupno preživetje Celokupno preživetje SEKUNDARNI OPAZOVANI  DOGODEK Preživetje brez napredovanja Objektivni odziv tumorja  Objektivni delež odziva   Stopnja nadzora bolezni Kakovost življenja Preživetje brez napredovanja Preživetje brez napredovanja po 12 tednih  Vnaprej določena časovna točka Objektivni odziv tumorja  Objektivni delež odziva   Stopnja nadzora bolezni Kakovost življenja P C C RAINBOW: OS 1 OS = celokupno preživetje; HR = razmerje tveganja; CI= interval zaupanja Referenca: 1.Wilke H et al. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224–1235. SREDNJA VREDNOST OS: MESECI         PRIMARNI OPAZOVANI DOGODEK 30% POVEČANJE  SREDNJE VREDNOSTI  OS 9.6 meseca meseca meseca 7.4 meseca ČAS (MESECI) VERJETNOST OS Število s tveganjem RAINBOW: PFS 1 PFS = preživetje brez poslabšanja bolezni; HR = razmerje tveganja; CI= interval zaupanja Referenca: 1.Wilke H et al. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224–1235.  SREDNJA VREDNOST PFS: MESECI       SEKUNDARNI OPAZOVANI DOGODEK 52% POVEČANJE  SREDNJE VREDNOSTI  PFS meseca meseca 4.4 meseca 2.9 meseca VERJETNOST PFS ČAS (MESECI) Število s tveganjem 9 RAINBOW: ORR 1,2 ORR = objektivna stopnja odziva; OR = razmerje obetov; CI ‐interval zaupanja Reference: 1.Wilke H et al. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224–1235. 2. Data on file. Eli Lilly and Company. I4T‐IE‐JVBE(IMCL CP12‐0922). STOPNJA NADZORA BOLEZNI Objektivna stopnja odziva (ORR) Popoln odziv (CR) Delni odziv (PR) Stabilna bolezen (SD) Stopnja nadzora bolezni (CR + PR + SD) je bila pri zdravljenju s CYRAMZA +  paklitaksel 80,0%  (n = 330), pri zdravljenju s placebom + paklitaksel (n = 335) pa  63,6 %  (OR [95 % IZ] = 2,32 [1,63; 3,31]; P < 0,0001). RAINBOW: CYRAMZA JE V KOMBINACIJI SPAKLITAKSELOM  V  SPLOŠNEM DOSEGLAPROFIL TOKSIČNOSTI, KI SO GA BOLNIKI  DOBRO PRENAŠALI 1 NEŽELENI UČINKI S POGOSTNOSTJO  ≥5%  PRI BOLNIKIH, KI SO PREJEMALI CYRAMZA V KOMBINACIJI  S PAKLITAKSELOM AE = neželeni učinek; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities [Medicinski slovar za regulatorne dejavnosti]; GI= gastrointestinalni ‡ Vključuje analno krvavitev, krvavitev ob driski, krvavitev v želodcu, gastrointestinalno krvavitev,  hematemezo, hematohezijo, krvavitev iz hemoroidov, Mallory‐ Weissov sindrom, melena, krvavitev požiralnika, krvavitev zadnjika in krvavitev iz zgornjih prebavil. § Vključuje hipertenzivno kardiomiopatijo. Referenca: 1. Cyramza Povzetek glavnih zna čilnosti zdravila, odobren 25.01.2016 CYRAMZA + paklitaksel (n = 327) PLACEBO + paklitaksel (n = 329) Neželene reakcije po organskem sistemu (MedDRA) Vseh stopenj (%) ≥3. stopnje (%) Vseh stopenj (%) ≥3. stopnje (%) Levkopenija 33,9 17,4 21,0 6,7 Nevtropenija 54,4 40,7 31,0 18,8 Trombocitopenija 13,1 1,5 6,1 1,8 Driska 32,4 3,7 23,1 1,5 Gastrointestinalne  krvavitve ‡ 10,1 3,7 6,1 1,5 Stomatitis 19,6 0,6 7,3 0,6 Utrujenost 56,9 11,9 43,8 5,5 Periferniedem 25,1 1,5 13,7 0,6 Hipoalbuminemija 11,0 1,2 4,9 0,9 Proteinurija 16,8 1,2 6,1 0 Epistaksa 30,6 0 7,0 0 Hipertenzija § 25,1 14,7 5,8 2,7 Delež prekinitev zaradi neželenih učinkov je bil podoben v obeh vejah zdravljenja –12%  bolnikov, zdravljenih z zdravilom  CYRAMZA + paklitakselom, proti 11% bolnikov, zdravljenih s placebom + paklitakselom. RAINBOW: NAJPOGOSTEJŠI NEŽELENI UČINKI 1 . GI = gastrointestinalni Reference: 1. Cyramza Povzetek glavnih zna čilnosti zdravila, odobren 25.01.2016 10 RAINBOW: izbrani neželeni učinki 1 GI=gastrointestinalni • Z zdravljenjem povezani neželeni u činki, ne glede na vzro čnost; vklju čeni so združeni izrazi za neželene u činke Reference: 1.Wilke H et al. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224‐1235. »IZBRANI NEŽELENI UČINKI« SO UČINKI, POTENCIALNO POVEZANI Z ANTIANGIOGENIM  UČINKOM ALI TERAPEVTSKIMI PROTITELESI.* RAINBOW: IZBOLJŠANAQOL 1 QOL = kakovost življenja  Reference: 1. Al‐BatranS‐E et al. J ClinOncol. 2014;32:5s. Abstract 4058. PODOBNI VZORCI SO BILI VIDNI TUDI NA VEČINI DRUGIH LESTVIC –EG,  ŽIVLJENJSKI SLOG,  AKTIVNOSTI IDR. Utrujenost Splošno zdravstveno stanje Telesna zmogljivost Bolečina TEDNI TEDNI BOLNIKI, KI SO NAVAJALI STABILNE ALI  IZBOLJŠANE REZULTATE QOL (%) NEOPERABILEN, LOKALNO NAPREDOVALI ALI  METASTATSKI RAK ŽELODCA/GE PREHODA  • Napredovanje med ali po: ‐4 mesecih 1L kemoterapije  ALI ‐6 mesecih adjuvantne kemoterapije • ECOG PS 0−1 REGARD: MONOTERAPIJA (N = 355) Randomizacija 2:1 ‡ CYRAMZA § (n = 238) 8 mg/kg q2w (~60‐min infuzija) + BSC Placebo § (n = 117) q2w + BSC  PRIMARNI OPAZOVANI DOGODEK:  CELOKUPNO PREŽIVETJE REGARD 1 GE prehod= gastroezofagealni prehod; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group [Vzhodna skupina za sodelovanje v onkologiji]; PS = stopnja zmogljivosti; BSC = najboljše podporno zdravljenje; q2w = na 2 tedna ‡ Stratifikacijski dejavniki: Geografsko obmo čje, lokacija primarnega tumorja in izguba telesne mase v zadnjih 3 mesecih ( ≥ 10 % proti < 10 %). § Ciklus je trajal 14 dni. 1. Fuchs CS et al. Lancet. 2014;383(9911):31‐39. 11 REGARD: CELOKUPNO PREŽIVETJE 1 HR = razmerje tveganja; CI= interval zaupanja; OS = celokupno preživetje Referenca: 1. Fuchs CS et al. Lancet. 2014;383(9911):31-39. meseca meseca 5.2 meseca 3.8 meseca 37% POVEČANJE  SREDNJE  VREDNOSTI OS SREDNJA VREDNOST OS: MESECI                  PRIMARNI OPAZOVANI DOGODEK ČAS (MESECI) VERJETNOST OS Število s tveganjem PFS = preživetje brez napredovanja Referenca: 1.Fuchs CS et al. Lancet.2014;383(9911):31‐39.  REGARD: PFS 1 STOPNJA PFS PO 12 TEDNIH SEKUNDARNI OPAZOVANI DOGODEK  (vnaprej določen) ČAS (MESECI) VERJETNOST PFS Število s tveganjem REGARD: SEKUNDARNI OPAZOVANI DOGODEK  QOL GLOBALNI QOL 6 TEDNOV PO ZAČETKU ZDRAVLJENJA PO  BOLNIKOVI SAMONAVEDBI 1 Manjkajo či podatki so ve činoma posledica prekinitve zdravljenja pred na črtovanim ocenjevanjem QOL. • Napredovanje bolezni je prispevalo k > 70% prekinitev zdravljenja. 2 QOL = kakovost življenja References: 1.Fuchs CS et al. Lancet. 2014;383(9911):31‐39. 2. Chau I et al. Poster presented at: European Cancer Congress 2013; 27  September‐1 October 2013; Amsterdam, Netherlands. Abstract P416. IZHODIŠ ČE 6 TEDNOV n = 110 n = 26 CYRAMZA n = 238 Placebo n = 117 Zdravilo CYRAMZA proti placebu (izboljšano ali stabilno) 34,0 % proti 13,7 % (P = 0,23 zaradi manjkajo čih podatkov) 12.2% 24.4% 9.7% Worsened Stable Improved 8.5% 9.4% 4.3% Worsened Stable Improved 12 SMERNICE NCCN IN  ESMO 2016 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer: Version 1.2016 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Esophageal and Esophagogastric Junction  Cancers: Version 3.2015 13 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Esophageal and Esophagogastric Junction  Cancers: Version 3.2015 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Esophageal and Esophagogastric Junction  Cancers: Version 3.2015 ESMO priporočila 2016 14 Zaklju čki • kemoterapija na osnovi 5FU in platine • kapecitabin in oksaliplatin sta uporabni alternativi 5FU in cisplatina • docetaksel +5FU – ve čja u činkovitost v primerjavi 5FU/cisplatin • vloga antraciklinov pri adenokarcinomu • Trastuzumab je prvo tar čno zdravilo, ki ima dobrobit na preživetje bolnikov z napredovalim adenokarcinomom HER2+ . Zdravljenje metastatske bolezni - 2 linija •Kemoterapija s paklitakselom samim ali v  kombinaciji ali kemoterapija z irinotekanom  lahko podaljšata preživetje. •Ramucirumab podaljša preživetje  in  preživetje do napredovanja bolezni bolnikom  z napredovalim adeno‐karcinomom želodca in  gastroezofagealnega prehoda v 2. liniji v  monoterapiji ali v kombinicaiji s  paklitakselom. Hvala za pozornost 1 Dr. Neva Volk, dr.med. Sektor za internistično onkologijo Onkološki inštitut • Predavanje sponzorira podjetje Eli Lilly  Farmacevtska družba, d.o.o. • Predstavitev odraža mnenja in izkušnje  predavatelja, ki niso nujno stališča podjetja Eli  Lilly in njihovih zaposlenih. • 21.9.2015 prvi pregled na OI, v radioterapevtski ambulanti • FA: mati imela kožni limfom, brat raka na želodcu –je  zdrav • Anamneza: že eno leto hujša (10 kg), 2 meseca bolečine v trebuhu • PS po WHO 0, klinični status bp Diagnostika • UZ trebuha, Rtg pc–bp • Gastroskopija 3.9.2015: 1 cm nad zobato linijo eksulcerirantumor,  distalnonekaj cm prerašča kardijo • Hi: dobro dif. tubulniadenokarcinom kardije • EndoUZ: preraščanje tumorja kardije skozi vse sloje stene želodca  do m. proprije(T2) na 45cm, širi se do globine 38 cm, na tej globini  v zadnjem mediastinumu11 mm patološka bezgavka 2 • CT prsnega koša in  trebuha 22.9.2015: 4 mm  suspektnavelika zgostitev v pljučih D, v jetrih v  2 seg. 17 mm, v 7 seg. 15 mm‐metastazi, tik  pod kardijo s tumorjem 4 suspektnebezgavke  do 9mm • Tumorski markerji28.9.2015: CEA 35.8, CA 19‐9 687, CA 72‐4 58 • MDT 30.9.2015: sistemsko specifično  zdravljenje • FISH:–gen za Her‐2 pomnožen • 20.10.2015 –HOX;  po 10 dneh kapecitabina enterokolitisIII. stopnje • 2.‐6. ciklus KT po shemi HOF –zaradi driske I.  st. 5‐FU v 75% odmerku do 18.2.2016, po 6.  ciklu periferna polinevropatijaI. st. 3 • CT prsnega koša in trebuha 5.1.2016:  ni več jasnega tumorja v želodcu, ni več  povečanih regionalnih bezgavk; v jetrih 2 leziji v  5 seg. 10 mm, v 3 seg. 20 mm. V D zg. pljučih  še vedno ovalna sprememba, nesumljiva za  metastazo • Normalizacija tumorskih markerjevpo 3.  ciklu KT  • Trastuzumab vzdrževalno 10.3.2016 ‐2.6.2016 • Že 31.3.2016 povišan tumorski markerCEA, v  naslednjih tednih naraščanje še drugih markerjev (CA 19‐9 in CA 72‐4) • CT prsnega koša in trebuha 15.4.2016: nadaljnji  regres dveh zasevkov v jetrih (4 in 6 mm), v  pljučih drobna interlobarna bezgavka • CT prsnega koša in trebuha 29.6.2016: v jetrih  številne novo nastale metastaze do 25 mm,  ponovno viden tumor kardije40x45 mm, zelo  zožen lumen požiralnika 4 • 30.6.2016uvedena Cyramza(ramucirumab) v  kombinaciji s paklitakselom(100 %) • Ob uvedbi disfagija, pasaste bolečine v zg. delu  trebuha, PS po WHO 0 • Laboratorijski izvidi ob uvedbi:  transaminaze: AST 1,44 ALT 1,63  encimi holestaze: AF 3,28, GGT 4,26 LDH: 14,49 markerji: CEA 579,8, CA 19‐9 >10000, CA 72‐4 >600 • Po 1A ciklu disfagija prehodno izzveni, hrani se normalno,  izboljšanje hepatograma, prehoden padec LDH  • Prejel 3 popolne cikle do 8.9.2016 –disfagija  manjša, poslabšanje polinevropatije po prstih rok in podplatih (2.  st.), brez drugih neželenih učinkov • CT prsnega koša in trebuha 12.9.2016: povečane bezgavke  med jetri in trunkus celiakus so večje in številčnejše, merijo  do 19x28 mm, patološke bezgavke segajo do odcepišča renalnega žilja, največja meri prečno 17 mm, številne lezije  v jetrih so večje, največja do 45 mm (prej 20 mm )  metastaz, povečanje primarnega tumorja kardije, stena  zadebeljena na  35 mm (prejšnjič 23 mm) dolžina 7 mm  (prej 65 mm). Mnenje: progres. Trastuzumab HOX/HOF Ramucirumab+paclitaksel 5 21.9.2016 –doma  melena; v oskrbi mobilnega  paliativnega  ma, † 3.10.2016 WilkeH. etal. Lancet 2014;15:1224‐35 6 1 Novosti v sistemskem zdravljenju  CRC Dr.TanjaMesti, dr.med Bevacizumab (humanizirano protitelo) Aflibercept (himerno protitelo) AFLIBERCEPT –VEGF  zaviralec VELOUR: Afliberceptpri predhodno  zdravljenih bolnikih z mRDČD 2 VELOUR: Afliberceptpri predhodno  zdravljenih bolnikih z mRDČD Van Cutsem E et al. JCO 2012 Trial Treatment Control RR% Median OS, mo (HR) Median PFS, mo (HR) Velour Aflibercept +  FOLFIRI (n=612) FOLFIRI  (n=614) 19.8 vs 11.1 p<0.001 (n=531/530) 13.5 vs 12.1 (0.82; p=0.0032) 6.9 vs 4.7 (0.76; p<0.0001) VELOUR: Afliberceptpri predhodno  zdravljenih bolnikih z mRDČD Aflibercept Zdravljenje RAS WT in MT bolnikov 2L zdravljenja  Neželeni učinki: • krvavitve • perforacije prebavil/nastanek fistule • arterijska hipertenzija • tromboemboličnidogodki • proteinurija • neutropenija • driska 3 REGORAFENIB –Multikinaznizaviralec GrotheyA etal. Lancet 2013; 381:303–312  Regorafenib Regorafenib Zdravljenje RAS WT in RAS MT bolnikov 3L ali 4L zdravljenja Neželeni učinki: • krvavitve • miokardna ishemija in infarkt • sindrom posteriornereverzibilne encefalopatije • gastrointestinalna perforacija in fistula • arterijska hipertenzija • zapleti pri celjenju ran • neželeni učinki na kožo (handandfootsindrom) 4 TAS‐102 (trifluridine+ tipiracil hydrochloride) TAS‐102 5 Povzetek Aflibercept–2L Regorafenib–monoterapija, po izžčpani sist.ter. • Neželjeniučinki obeh: žilni zapleti (tromboze,  embolije), perforacija notranjih votlih organov,  arterijska hipertenzija, proteinurija TAS‐102 –ko  fluoropiridiniodpovejo • Neželjeniučinek: neutropenija 1 Novostiv zdravljenjurakadanke VanejaVelenik Multimodalnozdravljenje Kajje standard? 2 Predop CRT je učinkovitejša kot poop CRT  5let  (11 let) Poop CRT Preop CRT p Lok.ponovitev 13% 6% 0.006 Ohranitev sf 19% 39% 0.004 Akut.toks.G 3‐4 40% 27% 0.001 Pozna toks. G3 ‐4 24% 14% 0.01 Odd.zasevki 38% 36% 0.84 OS 76% 74% 0.80 Sauer et al.N Eng J Med 2008 CAO/ARO/AIO‐04 Predop CRT je učinkovitejša kot predop RT Gerard JP et al. J Clin Oncol 2006 Bosset  JF et al. N Eng J Med 2006 Kratek režim RT • 3 ključne raziskave Kapiteijn E et al.N Eng J Med 2001 Sebaq‐Montefiori D et al. Lancet 2009 R RT 5x5 Gy TME  krg TME  krg KT 5‐FU/LV KT 5‐FU/LV če je CRM+ 3 RT ne izboljša LK ob “slabi krg“ • MRC CR 07 raziskava TME kakovost Stopnja lokalnih ponovitev (3 leta) N RT+TME TME HR „Poor“ Defekti v muskularis proprii 154 (13%) 10% 16% 2.0 „Moderat“ Intra‐mezorektalna ekscizija 398 (34%) 4% 10% 2.8 „Optimal“ Mezorektalna ekscizija 604(52%) 1% 7% 4.5 Sebaq‐Montefiori D et al. Lancet 2009 Kaj vemo? • Zaporedje RT, KT, krg je pomembno  (CAO/ARO/AIO‐94) • Sinergističen učinek RT‐KT s 5‐FU  (FFCD 9303, EORTC 22921) • RT lahko dopolni le optimizirano operacijo (Dutch TME, MRC CR 07) 5x5 ali CRT? T1‐3 N0‐/+ 5x5 in  takoj krg T3‐4 ali N+ CRT in  odložena krg 4 5x5 ali CRT? T1‐3 N0‐/+ T1‐3 N0‐/+ 5x5 + krg vs krg Švedi N= 1168 Švedi N= 1168 LR po 13 L 9% vs 26% p<0.001 LR po 13 L 9% vs 26% p<0.001 OS po 13 L 38% vs 30% p<0.008 OS po 13 L 38% vs 30% p<0.008 Dutch TME N=1861 Dutch TME N=1861 LR po 10 L 5% vs 11%  p<0.001 LR po 10 L 5% vs 11%  p<0.001 OS po 10 L 48% vs 49% n.s. OS po 10 L 48% vs 49% n.s. MRC CR 07  N=1350 MRC CR 07  N=1350 LR po 5 L 5% vs 12% p<0.001 LR po 5 L 5% vs 12% p<0.001 OS po 5 L 70% vs 68% n.s. OS po 5 L 70% vs 68% n.s. Fokesson et al. JCO 2005 Van Gijn et al. Lancet Oncol2011 Sebag‐Montefiore et al. Lancet 2009 5x5 ali CRT? T3‐4 ali N+ T3‐4 ali N+ CRT s 5‐FU+ krg vs... CAO/ARO/AIO N= 823 CAO/ARO/AIO N= 823 LR po 10 L preCRT vs post CRT 7% vs 10% P=0.04 LR po 10 L preCRT vs post CRT 7% vs 10% P=0.04 OS po 10 L 60% vs 60% n.s. OS po 10 L 60% vs 60% n.s. FFCD 9203 N=762 FFCD 9203 N=762 LR po 10 L preCRT vs preRT 8% vs 16%  p<0.05 LR po 10 L preCRT vs preRT 8% vs 16%  p<0.05 OS po 10 L 68% vs 67% n.s. OS po 10 L 68% vs 67% n.s. EORTC 22921  N=1011 EORTC 22921  N=1011 LR po 10 L preCRT vs preRT 12% vs 22% p<0.001 LR po 10 L preCRT vs preRT 12% vs 22% p<0.001 OS po 5 L 51% vs 49% n.s. OS po 5 L 51% vs 49% n.s. Sauer et al. JCO 2012 Gerard et al. JCO 2006 Bosset et al. Lancet Oncol 2014 5x5 ali CRT? Poljska N=312 Vstopni kriteriji (DRE) Nizki T3‐4 Nvsi Primarni cilj Ohranitev sfinkra (15% razlika) Trans‐Tasman N=326 Vstopni kriteriji  (EUZ;MRI) T3 Nvsi Primarni cilj Lokalna ponovitev (10% razlika po 3 L) CRT s 5‐FU Bujko K et al. Radiother Oncol 2004 Bujko K et al. Br J Surg 2006 Pietrzak L et al. Radiother Oncol 2007 5 5x5 ali CRT? Poljska študija 5x5 Gy CRT p Akut. toksičnost (G3‐4, %) 3 18 <0.001 pCR (%) 1 16 <0.001 CRM+ (%) 13 4 0.02 Ohranitev sfinktra (%) 61 58 n.s. LR (4L, %) 11 16 n.s. OS (4L, %) 67 66 n.s. Pozna toksičnost (G3‐4, %) 10 7 n.s. Bujko K et al. Radither Oncol 2004 Bujko K et al.Br J Surg 2006 Pietrzak L et al. Radiother Oncol 2007 5x5 ali CRT? Trans‐Tasman študija 5x5 Gy CRT p Akut. toksičnost (G3‐4, %) 2 28 <0.001 pCR (%) 1 15 <0.001 Ohranitev sfinktra (%) 63 69 0.22 LR (3L, %) 7.5 4.4 0.24 OS (5L, %) 74 70 0.62 Pozna toksičnost (G3‐4, %) 5.8 8.2 0.53 Ngan SY al. JCO 2012 *< 5cm od AKČ                                  12.5%               vs        0%         5x5 ali CRT? ‐Nižja akutna toksičnost ‐Bolniku prijazna th ‐Nižja cena ‐ Večje zmanjšanje tumorja ‐Manjša kirurška morbiditeta ‐Lahko varno kombiniramo s KT CRT s 5‐FU 6 Kaj vemo? • Standardna CRT zagotavlja:  – boljšo LK – Večji delež pts z ohranjenim sfinktrom • Kratek režim je bolj toksičen • Večji delež LR pri kratkem režimu (7.5% vs 4.4% CRT),  posebno pri nizko ležečih (12.5% vs 0% CRT) NSABP-R02 INT-0114 Norway GITSG-1 NSABP-R01 Mayo-NCCTG INT-PVI GITSG-2 Dutch-TME Ulsan CAO/ARO/AIO Deležoddaljenihzasevkov 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Oddaljenizasevki(%) krgsamo krg RT             krg KTRT KTRT TME  AdjuvantnaKTizboljša preživetje 5457 pts • AdjKT izboljša5y OS (RO 0.64) in 5y DFS (RO 0.71), zmanjša deležDM (RO 0.88) in LR (RO 0.72) • 5y OS je boljšepri bolnikiz downstagingomin v  retrospektivnih serijah • 5y DFS je boljšev vseh raziskavah zaradi boljše LK 7 Adj. KT z oksaliplatinom je učinkovitejša Zhao L et al. Colorectal Dis 2016 Bolniki s pCR imajo boljšo prognozo • Only 2 ofthe studies were documented as  prospective cohort studie Br J Surg 2012 4x manjša verjetnost za lokalno ponovitev 4x manjša verjetnost pojava oddaljenih zasevkov 3.3x večja verjetnost boljšega celokupnega preživetja 4.3 x večja verjetnost  biti brez bolezni čez 5 let Bolniki s pCR imajo boljšo prognozo • Only 2 ofthe studies were documented as  prospective cohort studie Br J Surg 2012 4x manjša verjetnost za lokalno ponovitev 4x manjša verjetnost pojava oddaljenih zasevkov 3.3x večja verjetnost boljšega celokupnega preživetja 4.3 x večja verjetnost  biti brez bolezni čez 5 let 8 Večina ne zaključi zdravljenja • četrtinabolnikovkljubpriporočilomne prejmeadjKT • Manjkotpolovicajo dokončapoprotokolu Zamudas pričetkomadjKT za4 tednezmanjša OS in DFS za14% Kaj vemo? • Bolniki s pCR imajo boljšo prognozo • Bolniki ne dokončajo zdravljenja po operaciji Celotno zdravljenje je neoadjuvantno Resektabilni, lok.  napredovali, ≤12  cm od AKČ 4x XELOX CRT (50.4 Gy +  cap + oxali) CRT (50.4. Gy +  cap + oxali) krg krg 4x XELOX 5‐6 t 5‐6 t 82% 76% Fernandez‐Martos C  et al. JCO 2010 Indukcijska KT Adjuvantna KT G3‐4toks.  med KT 19% 54% Pričeli  z ind/adj KT 100% 92% Prejeli ind/adj KT 75% 51% 9 NCCN v 1.2015 shemazdravljenja http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/rectal.pdf Kajje tudi pomembno danes? Skupine tveganja na osnovi MRI Prodor tumorja v mezorektalno maščevje v mm Oddaljenost tumorja/lgl od MRF  (v mm) 10 Evropska/Skandinavskashemazdravljenja LOW RISK T1‐2 N0 T3  ＜5mm (sr. in zg tretjina) MRF+, EMVI‐ LOW RISK T1‐2 N0 T3  ＜5mm (sr. in zg tretjina) MRF+, EMVI‐ INTERMEDIATE RISK T3 ＞5mm N1‐2 MRF –( ＞1 mm) EMVI+ INTERMEDIATE RISK T3 ＞5mm N1‐2 MRF –( ＞1 mm) EMVI+ HIGH RISK T4 MRF+ HIGH RISK T4 MRF+ TME TME Predoperativna 5x5 Gy aliCRT TME Adjuvantna KT Predoperativna 5x5 Gy aliCRT TME Adjuvantna KT Predoperativna 5x5 Gy aliCRT TME Adjuvantna KT Predoperativna 5x5 Gy aliCRT TME Adjuvantna KT GlimeliusB et al. Ann Oncol2013 (ESMO guidelines) Intenzitetno Modulirano RT izpodriva 3D RT   Rodel C et al. CurrOpinOncol2012 • Konkaven volumen • Hitrejšipadecdoze • dozanakritičneorgane • SIB • toksičnost • boljšiodzivtarče Intenzitetno Modulirano RT izpodriva 3D RT   RaziskavafazeII Št. pts pCR R1 LK OS Belgijska Engels2014 108 8 %8  %9 7  %   (5 l) 68 %   (5 l) Kitajska Jin‐luan2012  63 31 %0  %9 4  %   (2 l) 96 % ( 2 l) Španska Hernando 2014  72 30,6 %3 % 9 5  %(3  l *) 86 %(3  l *) Slovenska But 2016 51 25.5% 0% 11 Intenzitetno Modulirano RT izpodriva 3D RT   RaziskavafazeII Št. pts pCR Znižanje T Znižanje N But2015 51 25.5 %6 8  %8 3  %   Velenik2006 55 9 %4 0  %5 3  %   Velenik V et al.  CroMed j 2006 ButJ et al. IJROBP 2016 Kakood tudalje? Raziskave s 5x5 Gy cT3N1 5x5 Gy in takojšnja vs  odložena op cT2‐3  nizki 5x5 Gy in lokalna  ekscizija pri odgovoru „high risk“  ali M1 5x5 Gy, sledi KT +  odložena op  12 Raziskave s 5x5 Gy cT3N1 5x5 Gy in takojšnja  vs odložena op Stockholm III (klinično resektabilni RD  <15 cm od AKČ)  Primarni cilj: čas do LR Sekundarni cilji: akutna i pozna toksičnost, OS, QOL Raziskave s 5x5 Gy cT3N1 5x5 Gy in takojšnja  vs odložena op Stockholm III (klinično resektabilni RD  <15 cm od AKČ)  Pettersons et al. Br J Surg 2010 Raziskave s 5x5 Gy cT3N1 5x5 Gy in takojšnja  vs odložena op Stockholm III (klinično resektabilni RD  <15 cm od AKČ)  Pettersons et al. Br J Surg 2015 13 Raziskave s 5x5 Gy cT1‐3  nizki 5x5 Gy 4‐8 ted Lokalna  ekscizija Poljska prospektivna multicentrična ( 64 pts): ypT0‐1 67% LR (2L) 12% Bujko C et al. Radiother Oncol 2013 cTx M1 5x5 Gy 6x CAPOX+bev op Nizozemska „M1“( 50 pts): pCR 26%, Ro resekcija vseh lokalizacij v 72%  Van Dijk et al. Ann Oncol 2013 Raziskave s 5x5 Gy vs CRT • Poljska II: randomizirana faza III  – kriteriji „High risk“ fiksirani T3 ali T4, neresektabilni Primarni cilj: delež R0 resekcij (potrebnih 540 pts) Raziskave s 5x5 Gy vs CRT • Poljska II: randomizirana faza III  – kriteriji „High risk“ fiksirani T3 ali T4, neresektabilni Srednji čas  sledenja 35 mes Bujko C et al. ASCO GI 2016 14 Raziskave s 5x5 Gy vs CRT • RAPIDO: randomizirana faza III  – kriteriji „High risk“ definiran z MRI: cT4 ali MRF+ ali N2 ali  lat N+ ali EMVI+ Primarni cilj: 3L DFS (potrebnih 850 pts) Potekajoče raziskave s CRT cT3‐4 M0 CRTs 5‐FU/oxali ali  tarčnimi zdravili cT3‐4 M0 CRT + „wait and  see“pri cCR cT3‐4 M0 indukcijska KT (+  CRT) odložena op  pCR =daljši čas od CRT do op pCRza6%  pCRza6%  15 Potekajoče raziskave s CRT • TIMING raziskava Garcia‐Aquilar J et al. Lancet Oncol 2015 Potekajoče raziskave s CRT • TIMING raziskava Garcia‐Aquilar J et al. Lancet Oncol 2015 Potekajoče raziskave s CRT • US‐ Rectal Cancer Consortium (randomizirana faza II) – Z MRI definirani T2‐3N0 ali Tvsi N1‐2 Primarni cilj: 3L DFS 16 Zaključki (I): kaj smo se naučili? • Zaporedje RT, KT, krg je pomembno (CAO/ARO/AIO‐94) • Sinergističen učinek RT‐KT s 5‐FU (FFCD 9303, EORTC 22921) • RT lahko dopolni le optimalno operacijo (Dutch TME, MRC CR 07) • Pomemben je interval od RT do op (Timing, Stockholm III) • Več bolnikov dokonča predoperativno kot pooperativno  zdravljenje (CAO/ARO/AIO‐94) Zaključki (II): kaj smo se naučili? • 5x5 + takojšnja op vs CRT + odložena op  – podobna učinkovitost glede SP, LK in OS, pozne  toksičnosti (Poljska, Trans‐Tasmanijska) – Downsizing: raje CRT za T4, MRF+, nizko ležeče (?) – Morda bo mnenje spremenjeno na kratek režim +  odložena op (Stockholm III, Poljska II, Rapido) Zaključki (III): kako od tu dalje z obema  konceptoma? • Totalna Neoadjuvantna Terapija –Op odložena ali brez • Selekcija in montoring z modernimi slikovnimi  metodami! CRT (50.4 Gy/1.8Gy +5‐ FU cont) mFOLFOX 6x,q15 CAPOX 6x,q21 5x5 Gy ali ali 17 Hvalazapozornost. 1 Nove tehnike obsevanja  tumorjev prebavil 2 Pogled v preteklost… 2 D3  D CRT IMRT (IntensityModulatedRadioTherapy) ‐več žarkovnih snopov  ‐gibanje lističev MLC‐spreminjanje intenzitete žarkovnega snopa ‐rezultat: večji indeks konformonosti različni deli tarčnih volumnov so obsevani z različno dozo IMRT bolj konformna in homogena  porazdelitev doze strm doznigradient na robu   tarče ščitenje kritičnih organov simultani integrirani boost eskalacija doze ‐ bolj kompleksno planiranje ‐ daljši čas obsevanja ‐ več MU ‐ možnost poddoziranjatarče  na robu ‐ večja celokupna obremenitev  telesa s sevanjem 3 VMAT (VolumetricModulatedArcTherapy) ‐rotacija glave obsevalnikaza 360° ‐med proženjem se žarka ves čas spreminja oblikaobsevalnega polja, hitrost izsevane dozein hitrost vrtenja glave obsevalnika ‐rezultat: konformnostin zaščita rizičnih organov primerljiva z IMRT (ali še boljša) bistveno krajši čas obsevanja manjše število monitorskihenot sevanja IGRT(Image‐GuidedRadiationTherapy) sodobne slikovne metode za zagotavljanje topografske natančnosti obsevanja  (primerjamo lego posameznih obsevalnih polj in njihovo obliko, z lego in obliko polj,  kot smo ju določili pri planiranju) Rak požiralnika Lin et al, 2015:manj umrljivost zaradi bolezni srca pri IMRT kot pri 3D  Freilichet al, 2015: 3D vsIMRT: ni razlik v OS in DFS;  manjša izguba teže, manj hospitalizacije Kole et al, 2015: Dmeanin V30 za srce  signifikantno manjša pri IMRT na pram 3D Yang et al, 2016: 3D vsIMRT vsVMAT (cervikalni del):  ‐ni razlik v 2 yrOS in DFS, ‐pri 3D CRT za pljuča večja Dmeanin V20, večji Dmax medule, več G1 pneumonitisa Lin et al, 2015: ‐zg.1/3: IMRT:   Dmeanin V5 za pljuča ‐srednje in spod. 1/3: IMRT   V5 in Dmeanza  pljuča;    D maxmedule, Dmeanza srce in V20 za pljuča ‐pokritost PTV pri zg. in spod 1/3 primerljiv, pri srednji boljši IMRT plan Schroderet al, 2016:IMRT vsVMAT:, ni razlik v  pljučnih funkcijskih testih (razen znižane DLCO po  6 tednih pri VMAT) Nguyenet al, 2011: 3D vstomoterapija:  nižji Dmeanza pljuča in srce 4 Rak želodca  • Wieland et al, 2004: ‐AP PA vs3D vsIMRT  ‐IMRT. manjša doza na ledvice (predvsem levo) • Zhipinget al, 2013: ‐IMRT vsVMAT  ‐ VMAT: višji CI in HI; nižji V13, V18 in Dmeanza ledvice  ‐IMRT: nižji V30 in Dmeanza jetra • Zhanget al, 2015: ‐3D vsIMRT vsVMAT ‐ višji CI in HI pri IMRT in VMAT  ‐VMAT: najnižja Dmaxmedule, V30 jeter      in V20 ledvic; Dmeanpa je za vse enaka • Hawrylewiczet al, 2015: ‐ 3D vsIMRT (predopRTKT) ‐ največja razlika v dozi na ledvice         (predvsem levo!) in medulo Dozimetrične študije: IMRT/VMAT  omogočata nižje doze na rizične organe  in zagotavljata večji indeks konformnosti in homogenosti. Rak želodca doprinos v kliničnih rezultatih ?  Rak danke Thoet al, 2006: nižja Dmeanna tanko črevo Guerrero Urbano et al, 2006: nižja V45 in V50 za tanko črevo Arbeaet al2010:  višji CI, nižja doza na tanko črevo & mehur Salmaet al, 2012: manj G3 toksičnosti, manj prekinitev RT,  manj hospitalizacij Samuelianet al, 2012: manj GI toksičnosti Parekh et al, 2013: manj GI toksičnosti, manj prekinitev RT Huanet al2016: manj GI toksičnosti, boljša LC  Nget al, 2012: manj diarej G ⩾2, manjša GU toksičnost 3D vsIMRT 5 Še korak dlje v obsevanju rakov danke… Hernando‐Requejo et al, 2014: predoperativna RTKT z IMRT (SIB) +kapecitabin TD: 46Gy v 23 frakcijah, z integriranim boostomdo 57,5 Gy na tumor in patološke bezgavke pCRdosežen pri 30,6% . Zmanjšanje tumorja doseženo pri 73,68% in bezgavk pri 47,2%. Brez akutnih zapletov G4. Li et al, 2012: predoperativna RTKT  z IMRT (SIB)+  kapecitabin TD: 41,8 Gy v 22 frakcijah z boostom50,6Gy pCRdosežen pri 31%.  G3 diareja pri 9,5%, G3 radiodermatitispri 3,2%, brez toksičnosti G4  Engels et al, 2014: IMRT  s SIB ,  s TD 46Gy v 23 frakcijah s SIB 55,2Gy Akutna GI toksičnost G≥3: 9% Vse kasne toksičnosti G≥3: 13% 5 yrLC: 97% 5 yrPFS: 57% 5 yrOS: 68%G But‐Hadzic, et al.Acute Toxicity and Tumor Response in Locally Advanced RectalCancer After Preoperative  Chemoradiation Therapy With Shortening of the Overall Treatment Time Using Intensity‐Modulated  Radiation Therapy With Simultaneous Integrated Boost: A Phase 2 Trial. Int J RadiatOncolBiolPhys.   2016;96:1003‐1010.  Rak analnega kanala • Primarno zdravljenje je radikalna  RTKT • Veliki tarčni volumni • Bližina rizičnih organov • Retrospektivne študije: IMRT  zmanjša toksičnost, manj  prekinitev obsevanj! 6 Povzeto iz: Shridhar et al, 2015 RTOG 0529 KachnicLA, WinterK, MyersonRJ, et al. RTOG 0529: a phase2 evaluationofdose‐paintedintensitymodulatedradiation therapyin combinationwith5‐fluorouracil andmitomycin‐C forthereductionofacutemorbidityin carcinomaoftheanal canal. IntJ RadiatOncolBiolPhys.  2013;86:27‐33  • 63 pts, T2‐4N0‐3 M0, PCC analnega kanala • elektivne bezgavčnelože:  TD: 42‐45 Gy boostna tumor in prizadete bezgavke:TD: 50,4‐54Gy IMRT tehnika s SIB (28‐30 x) • Konkomitantno: 5‐FU in mitomycinC RTOG0529 (IMRT) RTOG 9811 (3D) Hematološka  ⩾ G2 73% 85% GI  ⩾G3 21% 36% Dermatološka  ⩾ G3 23% 49% Akutna toksičnost  • 2 yrLRC: 80 % • Kasne posledice? Obsevanje tumorjev prebavil pri nas… • Tehnike obsevanja (radikalna RT): 3D CRT, IMRT, VMAT • Verifikacija obsevalnih polj: MV EPID, KV ortogonalno slikanje,  ExacTrac, KV CBCT 7 • Rak požiralnika: IMRT tehnika (SIB pri različnih doznihnivojih) • Rak želodca: 3D pri adjuvantnemin IMRT pri predoperativnem  zdravljenju • Rak danke: 3D; pri T4 tumorjih z obsevanimi ložami ob a .iliaciext.  /ingvinamiIMRT s SIB • Rak analnega kanala: IMRT s SIB Zaključki • Hiter in neprestan razvoj novih obsevalnih tehnik v zadnjih desetletjih • Sočasno se razvija tudi IGRT • Povečana natančnost obsevanja ima ob vseh dobrobiti tudi svojo ceno 1 Vloga bioloških zdravil v  zdravljenju mCRC Prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. Bevacizumab + IFL (n=402) Placebo + IFL (n=411) AVF2107g: study design and endpoints Bevacizumab = 5mg/kg q2w IFL = irinotecan, 125mg/m 2 ; fluorouracil, 500mg/m2; LV, 20mg/m 2 once weekly for 4 weeks, cycle  repeated every 6 weeks 5‐FU/LV = fluorouracil, 500mg/m 2 ; LV, 500mg/m 2 once weekly for  6 weeks, cycle repeated every 8 weeks Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004 Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, ORR, duration of response, QoL Primary endpoint was met Previously untreated  mCRC (n=923) Bevacizumab + 5‐FU/LV (n=110)* R Trial started 2000  NCT00109070 *Prespecifieddiscontinuation of enrolment in arm 3 when bevacizumab in combination with  the bolus‐IFL regimen was deemed no more toxic than with 5‐FU/LV AVF2107g: OS was significantly longer  in the bevacizumab + IFL group Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004  Bevacizumab+IFL (n=402) Placebo + IFL (n=411) HR=0.66 p<0.001 OS estimate 15.6 20.3 01 02 03 0 Time (months) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 402 362 320 178 73 20 1 411 363 292 139 51 12 0 2 AVF2107g: PFS was also significantly  longer in the bevacizumab + IFL group Bevacizumab+IFL (n=402) Placebo + IFL (n=411) HR=0.54 p<0.001 PFS estimate 6.2 10.6 01 02 03 0 Time (months) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 402 269 143 36 6 0 411 225 73 17 8 0 Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004 44.8 Bevacizumab + IFL (n=402) 50 Response rate (%) AVF2107g: ORR was significantly  increased in the bevacizumab+ IFL  group 34.8 Placebo + IFL (n=411) p=0.004 40 30 20 10 0 Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004 AVF2107g: significant increases in OS  and PFS for bevacizumab + IFL in 1L OS estimate 15.6 20.3 0 5 10 15 20 25 30 Time (months) 1.0 HR=0.66  p<0.001 Time (months) 10.6 6.2 HR=0.54 p<0.001 PFS estimate 0 5 10 15 20 25 30 OS (primary endpoint) PFS Bevacizumab+IFL (n=402) Placebo + IFL (n=411) 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Bevacizumab+IFL (n=402) Placebo + IFL (n=411) Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004 3 AVF2107g: survival benefit was independent of BRAF and  KRAS mutation status 1 • 1. Ince, et al. J Natl Cancer Inst2005; 2. Jubb, et al. J Clin Oncol2006 (0.45–1.10) (0.15–0.70) 0.70 0.32 26.4 25.1 99 47 17.5 16.3 92 28 191 75 p53 overexpression Positive Negative (0.30–0.95) (0.32–1.42) 0.54 0.67 27.7 NR 76 35 21.7 16.4 63 31 139 66 p53 mutation status MT WT (0.37–1.20) (0.31–1.06) 0.67 0.57 19.9 27.7 51 68 13.6 21.7 37 57 88 125 KRAS and BRAF mutation  status Either MT Both WT (0.01–1.06) (0.34–0.82) 0.11 0.53 15.9 26.4 7 120 8.0 17.5 3 97 10 217 BRAF mutation status MT WT (0.37–1.31) (0.34–0.99) 0.69 0.58 19.9 27.7 44 85 13.6 17.6 34 67 78 152 KRAS mutation status MT WT (0.39–0.85) 0.57 26.4 147 17.5 120 267 All subjects (95% CI) HR Median  (months) n Median  (months) n N Biomarker Placebo  + IFL 0.2 0.5 1 2 5 HR Bevacizumab  + IFL Survival benefit also independent of VEGF (plasma and tissue) and thrombospondin‐2 2 1.0 Time (months) OS estimate HR=0.69  (95% CI: 0.37–1.31) p=0.26 13.6 19.9 Bevacizumab+ IFL (n=44) Placebo + IFL (n=34) 0 5 10 15 20 25 30 KRAS MT  (n=78) 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Time (months) 17.6 27.7 Bevacizumab+ IFL (n=85) Placebo + IFL (n=67) HR=0.58  (95% CI: 0.34–0.99) p=0.04 OS estimate KRAS WT (n=152) 0 5 10 15 20 25 30 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 AVF2107g: OS according to KRAS  mutation status Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004 0 5 10 15 20 25 Pooled analysis*: OS and PFS with bevacizumab +  chemotherapy were similar in both age subgroups 9.2 19.3 10.5 19.9 Median survival(months) ≥65 years (n=218) <65 years (n=288) OS PFS Kabbinavar, et al. J Clin Oncol 2009 *Pooled analysis of AVF2107g and AVF2192g 4 Recruitment June 2003–May 2004 Recruitment February 2004–February 2005 NO16966: study design and endpoints Primary endpoint: PFS (non‐inferiority of CAPOX vs FOLFOX4;  superiority of bevacizumab+ CT vs placebo + CT)  Secondary endpoints: on‐treatment PFS (for events that occurred >28 days after the last intake of  study medication, the patient was censored back to the date of last known nonprogression), OS,  ORR, duration of response, time to treatment failure Primary endpoint was met Saltz, et al. ASCO 2007 Saltz, et al. J Clin Oncol2008 Bevacizumab= 7.5mg/kg d1 q3w with CAPOX; 5mg/kg d1 q2w with FOLFOX4 CAPOX = oxaliplatin, 130mg/m 2 d1; capecitabine1,000mg/m 2 bid d1–14 q3w FOLFOX4 = oxaliplatin, 85mg/m 2 d1; LV, 200mg/m 2 d1; 5‐FU 400mg/m 2 bolus then 600mg/m 2 continuous infusion over 22h, d1 and d2, q2w CAPOX  (n=317) FOLFOX4  (n=317) Placebo + CAPOX (n=350) Bevacizumab +  CAPOX (n=350) Placebo +  FOLFOX4 (n=351) Bevacizumab +  FOLFOX4 (n=350) Initial 2‐arm, open‐label study  (n=634) Protocol amended to 2 ×2 placebo‐controlled design after bevacizumabphase III  data became available (n=1,401)* Trial started 2003  NCT00069095 NO16966: PFS, but not OS, was significantly increased with  bevacizumab + CAPOX/FOLFOX4  OS PFS (primary endpoint) 8.0 9.4 HR=0.83  (97.5% CI: 0.72–0.95)  p=0.0023 0 5 10 15 20 25 PFS estimate Time (months) 1.0 19.9 21.3 HR=0.89 (97.5% CI: 0.76–1.03)  p=0.0769 0 6 12 18 24 30 36 OS estimate Time (months) 1.0 Bevacizumab + CAPOX/FOLFOX4  (n=699) Placebo + CAPOX/FOLFOX4  (n=701) Bevacizumab + CAPOX/FOLFOX4  (n=699) Placebo + CAPOX/FOLFOX4  (n=701) 0.8 0 0.6 0.4 0.2 0.8 0 0.6 0.4 0.2 Saltz, et al. J Clin Oncol 2008 NO16966: clinical benefit in patients  ‘on treatment’* • *Prespecified secondary analysis; ‘on treatment’  defined as events occurring within 28 days of last  dose only Bevacizumab+ CAPOX/FOLFOX4 Placebo + CAPOX/FOLFOX4 PFS estimate 1.0 0 5 10 15 20 Time (months) General: HR=0.83 (97.5% CI: 0.72–0.95)  p=0.0023 PFS: 9.4 vs 8.0 months On treatment: HR=0.63  (97.5% CI: 0.52–0.75)  p<0.0001 PFS: 10.4 vs 7.9 months 6 months 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Saltz, et al. J Clin Oncol 2008 5 NO16966: resection rates after oxaliplatin±bevacizumab‐ based chemotherapy • *Includes patients with disease not  limited to the liver • Okines, et al. Br J Cancer 2009 Patients (%) 6.1 8.4 Placebo +  CAPOX/ FOLFOX4 Patients undergoing surgery  with curative intent (ITT)* Patients undergoing  R0 resection (liver‐only disease at  baseline) 10 Patients (%) 11.6 12.3 20 Bevacizumab+  CAPOX/FOLFOX4 Placebo +  CAPOX/ FOLFOX4 15 10 5 Bevacizumab+  CAPOX/FOLFOX4 2 8 6 4 00 n=701 n=699 n=207 n=211 NO16966: updated OS analysis Cassidy, et al. Br J Cancer 2011 FOLFOX4/ placebo + FOLFOX4 (n=668) CAPOX/ placebo + CAPOX (n=667) Bevacizumab + FOLFOX4 (n=349) Bevacizumab + CAPOX (n=350) No. of events 573 546 274 274 Median OS, months 18.9 19.0 21.0 21.6 HR (97.5% CI) 0.95 (0.83–1.09) 0.95 (0.78–1.15) AVEX: study design and endpoints Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, confirmed best overall response, ORR, DCR, duration of  response, safety Patients had a median age of 76 (70‒87) years Primary endpoint was met Bevacizumab= 7.5mg/kg d1 q3w Capecitabine= 1,000mg/m 2 bid d1–14 q3w Cunningham, et al. Lancet Oncol2013 Patients aged ≥70 years  with previously untreated  mCRCand single‐agent  chemotherapy deemed  appropriate (n=280) Capecitabine (n=140) Bevacizumab+  capecitabine (n=140) R PD PD Trial started 2007 NCT00484939 6 AVEX: PFS and OS Bevacizumab + capecitabine (n=140) Capecitabine (n=140) HR=0.53  (95% CI: 0.41‒0.69) p<0.0001 5.1 9.1 OS PFS (primary endpoint) Time (months) HR=0.79  (95% CI: 0.57‒1.09) p=0.18 16.8 20.7 Bevacizumab + capecitabine (n=140) Capecitabine (n=140) PFS estimate OS estimate 1.0 0 481 21 62 02 42 83 23 64 04 4 1.0 0 6 12 18 24 30 36 42 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Time (months) Cunningham, et al. Lancet Oncol 2013 AVEX: significantly improved ‘on‐treatment’ PFS with bevacizumab + capecitabine vs capecitabine in patients aged ≥70 years • Saunders, et al. ECC 2013 1.0 PFS estimate 0 Time (months) Bevacizumab+ capecitabine (n=140; 77 events; 63 events) Capecitabine (n=140; 102 events; 38 events) 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HR=0.46 (95% CI: 0.34–0.62) p<0.001 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 1 4 01 1 59 17 05 94 43 22 31 81 21 0543222210 1 4 01 0 37 44 82 81 797543111111100 5.0 10.5 TRIBE: study design and endpoints Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: ORR, OS, resection rate of metastases, safety Primary endpoint was met Bevacizumab = 5mg/kg d1 q2w FOLFIRI = irinotecan, 180mg/m 2 d1; LV, 200mg/m 2 d1; FU, 400mg/m 2 bolus then 2,400mg/m 2 continuous infusion  over 46h q2w FOLFOXIRI = oxaliplatin, 85mg/m 2 d1; irinotecan, 165mg/m 2 d1;  LV, 200mg/m 2 d1; FU, 3,200mg/m 2 over 48h q2w • Loupakis, et al. N EnglJ Med 2014 Previously untreated,  unresectable mCRC (n=508) Bevacizumab + FOLFIRI* (n=256) Bevacizumab + FOLFOXIRI* (n=252) R Bevacizumab +  5‐FU/LV (n=114) Bevacizumab + 5‐FU/LV (n=130) PD PD Induction Maintenance *Up to 12 cycles Trial started 2008  NCT00719797 7 1.0 0.6 0.2 0 PFS estimate 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 0.8 0.4 Time (months) 9.7 12.1 TRIBE: 1L bevacizumab + FOLFOXIRI produces superior PFS  to bevacizumab + FOLFIRI HR=0.75 (95% CI: 0.62–0.90) p=0.003 256 203 94 46 26 14 7 3 0 0 252 208 125 74 35 21 11 5 2 1 Bevacizumab + FOLFIRI (n=256; 226 events) Bevacizumab + FOLFOXIRI (n=252; 213 events) Loupakis, et al. N Engl J Med 2014 TRIBE: trend towards improved OS with bevacizumab +  FOLFOXIRI (data immature) • Median follow‐up = 32.2 months 25.8 31.0 256 233 216 172 109 69 36 15 5 0 252 234 205 175 119 70 35 15 4 0 1.0 0.6 0.2 0 OS estimate 0.8 0.4 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Time (months) HR=0.79 (95% CI: 0.63–1.00) p=0.054 Bevacizumab + FOLFIRI (n=256; 155 events) Bevacizumab + FOLFOXIRI (n=252; 131 events) Loupakis, et al. N Engl J Med 2014 TRIBE: updated OS  (follow‐up of 48.1 months) • Cremolini, et al. WCGC 2015 OS estimate 1.0 0.7 0.5 0.2 0 Time (months) 0 6 12 18 24 78 256 252 234 236 219 208 179 181 137 148 55 57 15 19 0 3 0 0 Bevacizumab + FOLFIRI (n=256; 200 events) Bevacizumab + FOLFOXIRI (n=252; 174 events) HR=0.80 (95% CI: 0.65–0.98) p=0.030 30 36 42 48 54 60 66 72 86 95 31 34 3 9 0 0 109 123 0.8 0.6 0.3 0.1 0.9 0.4 25.8 29.8 Estimated 5‐year OS rate for  bevacizumab + FOLFOXIRI vs bevacizumab + FOLFIRI:  24.9% vs 12.4% 8 TRIBE: patients with BRAF or RAS MT have significantly  worse OS compared with RAS/BRAF WT population Loupakis, et al. ASCO 2015 p<0.001 OS estimate 1.0 0.9 0.7 0.5 0.2 0 Time (months) 0.8 0.6 0.3 0.4 0.1 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 RAS and BRAF WT RAS MT BRAF MT 25.6 37.1 13.4 TRIBE: OS and PFS according to RAS or BRAF status –OS  as  ASCO 2015, PFS new data at WCGC 2015 • A multivariate model accounting for factors significantly associated with shorter OS  was developed – treatment effect on OS: adjusted HR=0.79 (95% CI: 0.61–1.04), p=0.087  – effect of BRAF mutation: HR=2.24 (95% CI: 1.32–3.81), p=0.003 – effect of RAS mutation: HR=1.30 (95% CI: 0.94–1.79), p=0.113  • *p for interaction  • Cremolini, et al. WCGC 2015 Beneficial effects of bevacizumab + FOLFOXIRI are consistent across all molecular subgroups (KRAS/RAS/BRAF),  in particular in the BRAF MT population Median OS of 41.7 months in the RAS/BRAF WT population is the longest observed to date Median OS, months Median PFS, months n Bevacizumab  + FOLFIRI Bevacizumab  + FOLFOXIRI  HR P value Bevacizumab  + FOLFIRI Bevacizumab  + FOLFOXIRI HR P value ITT population 508 25.8 29.8 0.80 0.030 9.7 12.3 0.77 0.006 RAS and BRAF  evaluable 357 24.9 28.6 0.84 0.159 9.8 12.1 0.80 0.042 RAS and BRAF WT 93 33.5 41.7 0.77 0.522* 12.2 13.7 0.85 0.679* RAS MT 236 23.9 27.3 0.88 9.5 12.0 0.78 BRAF MT 28 10.7 19.0 0.54 5.5 7.5 0.57 RAS WT 121 26.8 37.1 0.78 0.658* 11.0 12.8 0.84 0.767* RAS MT 236 23.9 27.3 0.88 9.5 12.0 0.78 TRIBE: early tumour shrinkage (ETS) and deepness of response  (DpR) by  treatment arm ETS 1 Defined as: relative change in the sum of the  longest diameters of RECIST target lesions at  week 8 compared to baseline. Data cutoff value:  20% 2 DpR 1 Defined as: relative change in the sum of the  longest diameters of RECIST target lesions at the  nadir in the absence of new lesions or  progression of non‐target lesions compared to  baseline. Exploratory cutoff: median DpR in  evaluable patients 3 1. Cremolini, et al. ECC 2013 2. Piessevaux, et al. J Clin Oncol2013  3. Mansmann, et al. ASCO 2013 n=443* Bevacizumab + FOLFIRI (n=222) Bevacizumab +  FOLFOXIRI (n=221) p value Range, % −100 to +56.9 −100 to +54.5 Median, % −21.4 −30.2 <0.0001 ETS >20%, n (%) 114 (51) 142 (64) ETS ≤20%, n (%) 108 (49) 79 (36) 0.006 n=484* Bevacizumab + FOLFIRI  (n=245) Bevacizumab +  FOLFOXIRI  (n=239) pvalue Range, % −100 to +56.9 −100 to +54.5 Median, % −33.8 −42.2 0.0009 DpR >38.9%, n  (%) 103 (42) 138 (58) DpR ≤38.9%, n (%) 142 (58) 101 (42) 0.0008 *65 patients were not evaluable for ETS *24 patients were not evaluable for DpR 9 ETS ˃20% (n=256) ETS ≤20% (n=187) DpR ˃ median*  (n=241) DpR ≤ median*  (n=243) Median PFS, months 12.7 10.0 13.1 9.3 HR (95% CI) 0.66 (0.52–0.79)  0.61(0.49–0.73) p value <0.0001 <0.0001 Median OS, months 35.8 22.4 36.8 21.3 HR (95% CI) 0.54 (0.39–0.67) 0.47 (0.35–0.58) p value <0.0001 <0.0001 (n=208) (n=171) (n=201) (n=217) Median PPS, months 17.1 10.7 18.4 10.5 HR (95% CI) 0.64 (0.47–0.81) 0.58 (0.44–0.73) p value 0.0005 <0.0001 TRIBE: ETS and DpRcorrelate with progression‐free, post‐ progression and overall survival • *Median DpR= 38.9% • Cremolini, et al. ASCO GI 2014 TRIBE: ETS correlates significantly with  PFS, OS and PPS • 1. Cremolini, et al. ECC 2013 2. Cremolini, et al. ASCO GI 2014  10 20 30 40 50 60 0 PFS estimate 1.0 0.8 0.6 0.2 0 Time (months) 10.0 12.7 0.4 PFS 1 10 20 30 40 50 60 0 OS estimate 1.0 0.8 0.6 0.2 0 Time (months) ETS >20% (n=256) ETS ≤20% (n=187) HR=0.54  (95% CI: 0.39–0.67) p<0.0001 0.4 22.4 35.8 10 20 30 40 50 60 0 PPS estimate 1.0 0.8 0.6 0.2 0 Time (months) 0.4 10.7 17.1 OS 2 ETS >20% (n=256) ETS ≤20% (n=187) HR=0.66  (95% CI: 0.52–0.79) p<0.0001 ETS >20% (n=208) ETS ≤20% (n=171) HR=0.64  (95% CI: 0.47–0.81) p=0.0005 PPS 2 TRIBE: DpRcorrelates significantly with  PFS, OS and PPS • 1. Cremolini, et al. ECC 2013 2. Cremolini, et al. ASCO GI 2014  10 20 30 40 50 60 0 PFS estimate 1.0 0.8 0.6 0.2 0 Time (months) 9.3 13.1 0.4 PFS 1 10 20 30 40 50 60 0 OS estimate 1.0 0.8 0.6 0.2 0 Time (months) DpR ˃median* (n=241) DpR ≤median* (n=243) HR=0.47  (95% CI: 0.35–0.58) p<0.0001 0.4 21.3 36.8 10 20 30 40 50 60 0 PPS estimate 1.0 0.8 0.6 0.2 0 Time (months) 0.4 10.5 18.4 OS 2 DpR ˃median* (n=241) DpR ≤median* (n=243) HR=0.61  (95% CI: 0.49–0.73) p<0.0001 DpR ˃median* (n=201) DpR ≤median* (n=217) HR=0.58  (95% CI: 0.44–0.73) p<0.0001 PPS 2 10 Maintenance bevacizumab+ capecitabine (n=279) CAIRO3: study design and endpoints Primary endpoint: PFS2 (PFS after reintroduction of bevacizumab+ CAPOX) Secondary endpoints: PFS1, OS, TT2PD (time to PD2 on any treatment including bevacizumab+ CAPOX),  QoL, ORR, safety PFS2 was considered to be equal to PFS1 for patients in whom bevacizumab+ CAPOX was not reintroduced  after PFS1 for any reason Primary endpoint was met Simkens, et al. Lancet 2015 Bevacizumab = 7.5mg/kg d1 q3w Capecitabine = 625mg/m 2 bid CAPOX = oxaliplatin, 130mg/m 2 d1; capecitabine, 1,000mg/m 2 bid d1–d14 q3w Previously  untreated mCRC (n=558) R Bevacizumab +  CAPOX (x6) CR PR SD Bevacizumab +  CAPOX  (n=132) PD2 PD1 PFS1 PFS2 (Bevacizumab + CAPOX) TT2PD (any treatment) Bevacizumab +  CAPOX  (n=168) PD2 PD1 Trial started 2007  NCT00442637 Observation (n=279) CAIRO3: PFS2 (primary endpoint) significantly improved  with maintenance bevacizumab + capecitabine 01 22 43 64 86 0 8.5 11.7 Bevacizumab + capecitabine (n=278) Observation (n=279) HR=0.63 (95% CI: 0.53–0.77) p ≤0.0001 PFS2 estimate Time (months) 278 136 46 13 6 3 279 101 16 7 3 1 1.0 0.8 0.6 0.4 0 0.2 PFS2 = PFS1 for patients in whom bevacizumab + capecitabine is  not re‐introduced after PFS1 for any reason Simkens, et al. Lancet 2015 CAIRO3: QoLanalysis • Punt, et al. ECC 2013 Number of randomised patients (n=558) Patients included  in QoL analysis (n=491) Observation (n=248) Bevacizumab+ capecitabine (n=243)  Missing QoL information  (n=32)  No baseline assessment  (n=35) 11 CAIRO3: QoLwas higher in the observation group compared  with maintenance bevacizumab + capecitabine • *Significant within group change (p<0.05) Global QoL Between group difference:  3.9 (95% CI: 1.2–6.5)  p=0.004 (not clinically relevant) * Bevacizumab + capecitabine Observation 01 02 03 04 05 06 0 Time (weeks) 100 80 60 40 0 20 Mean QoLscore Punt, et al. ECC 2013 CAIRO3: best OS for patients with maintenance therapy  after achieving a CR/PR in induction  • Induction treatment of six cycles bevacizumab +  CAPOX prior to randomisation not included (4–5 months) • Koopman, et al. ASCO 2014  15.2 24.1 OS estimate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Time (months) 01 22 43 64 86 0 184 136 65 26 11 2 Bevacizumab+ capecitabine Observation Bevacizumab+ capecitabine Observation p<0.0001 CR/PR (n=366) SD (n=191) 95 62 24 9 3 0 182 140 86 32 11 4 96 66 26 7 2 0 18.8 16.9 Bevacizumab + standard 2L CT (oxaliplatin- or irinotecan-based)* until PD (n=409) Bevacizumab + standard 1L CT (either oxaliplatin- or irinotecan-based) (n=820) Standard 2L CT (oxaliplatin- or irinotecan-based)* until PD (n=411) PD ML18147: study design and endpoints Primary endpoint: OS from randomisation Secondary endpoints: PFS, best overall response, OS from start of 1L therapy, ‘on  treatment’ PFS (i.e. disease progression occurred ≤28 days after the last confirmed dose  of study treatment) Primary endpoint was met Bennouna, et al. Lancet Oncol2013 *2L CT was determined by the 1L regimen (i.e. patients given 1L  oxaliplatinwere switched to 2L irinotecan, and vice versa) Bevacizumab = 5mg/kg q2w or 7.5mg/kg q3w R Trial started 2006  NCT00700102 12 ML18147: OS and PFS from  randomisation 0 6 12 18 24 30 36 42 Time (months) 1.0 0.8 0.6 0.4 0 0.2 PFS estimate 4.1 5.7 Bevacizumab + CT (n=409)  CT (n=410) HR=0.68 (95% CI: 0.59–0.78) p<0.0001 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) 1.0 0.8 0.6 0.4 0 0.2 OS estimate Bevacizumab + CT (n=409)  CT (n=410) HR=0.81 (95% CI: 0.69–0.94) p=0.0062 9.8 11.2 OS (primary endpoint) PFS Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013 0 6 12 18 24 30 36 42 48 11.1 15.4 HR=0.69 (95% CI: 0.53–0.90) p=0.0052 OS estimate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 KRAS WT ML18147: OS from randomisation by KRAS mutation status • *The interaction test by KRAS status was performed to examine whether the effect of treatment varied based on  whether patients had KRAS MT or WT disease. The interaction test by KRAS status was negative for OS  (p=0.1266), indicating that there is no evidence that the treatment effect is dependent on the KRAS mutational  status • Kubicka, et al. Ann Oncol2013 Bevacizumab + CT (n=151) CT (n=165) Interaction test by KRAS status was negative (p=0.1266)* Time (months) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 10.0 10.4 HR=0.92 (95% CI: 0.71–1.18) p=0.4969 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 KRAS MT Bevacizumab + CT (n=164) CT (n=136) Time (months) OS estimate ML18147: OS from randomisation in patients aged <65  years and ≥65 years • Bouche, et al. ESMO 2012 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) Bevacizumab + CT (n=225; 176 events) CT (n=233; 187 events) <65 years OS estimate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) ≥65 years 9.9 11.6 9.8 10.7 HR=0.79 (95% CI: 0.65–0.98) p=0.0274 HR=0.83 (95% CI: 0.66–1.04) p=0.1056 Bevacizumab + CT (n=184; 141 events) CT (n=177; 151 events) OS estimate 13 BOND NCIC CTC Co17  PFS 3.7 vs 1.9 HR=0.40 p<0.001 NCIC CTC Co17  OS 9.5 vs 4.8 HR=0.55 p<0.001 BSC   RR 13% vs 0 14 2nd line cetuximab therapy + CT provides PFS  and ORR benefits for patients who missed an  opportunity to receive such therapy in 1st  line † 1. Langer C, et al. ESMO 2008 (Abstract No. 385P); 2. ErbituxSmPCJune/2014. *Cetuximab is approved in patients with RAS wt mCRC. 2 Cetuximab is not indicated for the  treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor  status is unknown. 2 2. red zdravljenja Phase III EPIC study of 2nd line irinotecan ±cetuximab (KRAS exon 2 wt*) 1 Cetuximab + irinotecan (n=97) Irinotecan (n=95) 2.8 0 25 50 75 100 18 6 01 2 4.0 Months PFS, % HR=0.77 (95% CI: 0.57–1.04) KRAS exon 2 wt* Cetuximab + irinotecan (n=97) Irinotecan (n=95) ORR, % 10.3 7.4 (orig. 1300 pts: 192 KRAS tested) Randomized Phase III trials of anti‐EGFR  agents + gold standard CT The weight of clinical evidence for RAS wtmCRCpatients: 1. Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11);  2. Lenz HJ, et al. ESMO 2014 (Abstract No. 501O); 3. Quin S, et al. WCGIC 2016 (Abstract No O‐025); 4. Van Cutsem E, et al. J ClinOncol 2015;33:692–700; 5. Maughan TS, et al. Lancet 2011;377:2103–2114; 6. Xu JM, et al. ECC 2015 (Abstract No. 2117); 7. Douillard J‐Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023–1034; Area of bubbles reflect RAS wt sample size Phase III trials Phase II trials CALGB/ SWOG  80405 2 (n=526) FIRE‐3 1‡ (n=400) PRIME 7 (n=512) CRYSTAL 4 (n=367) BELIEF 6† (n=93) PEAK 8 (n=170) COIN 5 *  (n=190) Patients with RAS wt mCRC in cetuximab trials Patients with RAS wt mCRC in panitumumab trials TAYLOR 3 (n=393) 15 43 CRYSTAL: Greater patient selection  extended the OS benefit with  cetuximab+ FOLFIRI HR=0.69 (0.54–0.88) p=0.0024 ∆ = 8.2 months HR=0.796 (0.67–0.95) p=0.0093 HR=0.878 (0.77–1.00) p=0.0419 ∆ = 3.5 months ∆ = 1.3 months 1. Van Cutsem E, et al. J ClinOncol 2011;29:2011–2019; 2. Van Cutsem E, et al. J ClinOncol 2015;33:692–700; 3. DouillardJ‐Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023–1034;  4. Erbitux SmPC June 2014; 5. Vectibix SmPCFebruary 2015.  Figure adapted from data from Van Cutsem E, et al. 2 Cetuximab and panitumumab are approved in patients with RAS wt mCRC. 4,5  Cetuximab and  panitumumab are not indicated for the treatment of patients with mCRC whose tumorshave RAS  mutations or for whom RAS tumorstatus is unknown. 4,5 Cetuximab + FOLFIRI (n=178) FOLFIRI (n=189) 0.0 0.2 0. 4 0.6 0.8 1.0 Months 54 42 48 18 61 2 2 43 03 6 28.4 20.2 0 Months 54 42 48 23.5 20.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 18 0 6 12 24 30 36 Months 54 42 48 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 18 0 6 12 24 30 36 OS estimate 19.9 18.6 Cetuximab + FOLFIRI (n=599) FOLFIRI (n=599) Cetuximab + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350) RAS wt 2 KRAS exon 2 wt 1 ITT (unselected) 1 A similar effect of increasing biomarker selection was observed in the Phase  III PRIME study of 1st line FOLFOX ±panitumumab 3 CRYSTAL: Cetuximab + FOLFIRI vs FOLFIRI increased PFS and OS in both LLD  and non‐LLD (RAS wt*) 1 1. Köhne CH, et al. ESMO 2014 (Abstract No. 5692); adapted from updated information presented at meeting. PFS OS LLD (n=89) Probability 03 Months 0.0 0.8 1.0 6 9 12 15 18 21 0.2 0.4 0.6 HR=0.21 p=0.0001 8.1 14.0 Probability 0 0.0 0.8 1.0 61 2 0.2 0.4 0.6 18 24 30 36 42 48 54 HR=0.65  p=0.11 29. 5 29. 8 Months Non‐LLD (n=278) Probability 03 Months 0.0 0.8 1.0 6 9 12 15 18 24 0.2 0.4 0.6 21 HR=0.65 p=0.0156 8.5 11.2 Probability 0 0.0 0.8 1.0 61 2 0.2 0.4 0.6 18 24 30 36 42 48 54 17.4 27. 1 HR=0.71 p=0.012 Months Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI *retrospective analysis 16 46 Title of Presentation| DD.MM.YYYY 1. red zdravljenja: faza II  OPUS 47 1. red zdravljenja: faza III (ERBITUX + FOLFOX vs FOLFOX) TAYLOR (WCGIC Abstract No.O‐025) 48 Title of Presentation| DD.MM.YYYY ALL ENDPOINTS SIGN. BETTER IN ERBITUX  ARM!!!  Primary: PFS  Secondary: RR and OS 17 FIRE ‐3 1. StintzingS, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11); 2. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075. FIRE ‐3 1. StintzingS, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11); 2. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075. 51 FIRE‐3: Increased OS benefit with cetuximab in final  RAS wt vs KRAS wt population 1,2 HR=0.697 (0.54–0.90)  p=0.0059 ∆ = 8.1 months HR=0.77 (0.62–0.96)  p=0.017 ∆ = 3.7 months 1. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075;  2. Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11), adapted  from updated information presented at the meeting;  3. Erbitux SmPC June 2014. FIRE‐3 did not meet its primary endpoint of significantly improving overall response rate (ORR) in patients  with KRAS (exon 2) wt mCRC based on investigators’ read 1 Cetuximab is approved in patients with RAS wt mCRC. 3 Cetuximab is not indicated for the treatment of  patients with mCRC whose tumorshave RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown. 3 *KRAS and NRAS exon 2, 3 and 4 wild‐type. 25.0 33.1 0.75 1.0 0.50 0.25 12 24 36 48 60 72 Months since start of treatment 0.0 Probability of survival Probability of survival 28.7 25.0 0.75 1.0 0.50 0.25 0.0 12 24 36 48 60 72 Months since start of treatment ― Cetuximab + FOLFIRI (n=297) ― Bevacizumab + FOLFIRI (n=295) ― Cetuximab + FOLFIRI (n=199) ― Bevacizumab + FOLFIRI (n=201) RAS* wt population 2 KRAS exon 2 wt population 1,2 18 Phase III evidence for anti‐EGFRs with gold standard CT (FOLFIRI and FOLFOX):  1. Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11); 2. Lenz HJ, et al. ESMO 2014 (Abstract No. 501O);  3. VenookAP, et al. ASCO 2014 (AbstractNo. LBA3) 4. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075. CALGB/SWOG 80405 2,3‡ FIRE-3 1† Randomized Phase III trials of cetuximab + CT vs bevacizumab + CT (RAS wt*) 25.0 33.1 Δ=0.8 months Cetuximab + mFOLFOX6/FOLFIRI(n=270) Bevacizumab + mFOLFOX6/FOLFIRI (n=256)  *Retrospective analysis; †FIRE‐3 did not meet its primary endpoint of significantly improving ORR in patients  with KRAS (exon 2) wt mCRC based on investigators’ read 4 ; CALGB/SWOG 80405 did  not meet its primary endpoint of significantly improving OS in the cetuximab +  FOLFOX/FOLFIRI vs bevacizumab + FOLFOX/FOLFIRI arm in patients with KRAS (exon 2)  wt mCRC 3 ‡Investigator’s choice ofFOLFIRI or mFOLFOX6 CT backbone. 3 Cetuximab + FOLFIRI (n=199) Bevacizumab + FOLFIRI (n=201)  Conclusion: Cetuximab has a similar efficacy and safety profile for pts aged <65 and >65 years. This NIS reports one of the largest mCRC collectives >65 years (305) and reduced performance status (80%), British Journal of Cancer (2012) 106, 274–278. doi:10.1038/bjc.2011.554 www.bjcancer.com Panitumumab in 1 st ‐line mCRC Randomised phase 3 study of  panitumumabwith FOLFOX4 vs.  FOLFOX4 alone as 1 st ‐line treatment in  mCRCpatients: the PRIME trial 19 PRIME study  FOLFOX4 ±panitumumabin 1 st ‐line  treatment of metastatic CRC www.amgentrials.com; protocol ID: 20050203; ClinicalTrials.gov identifier: NCT00364013. HRQoL, health-related quality of life Metastatic  CRC (n = 1183) R 1:1 • Study endpoints: PFS(1°); OS, ORR, safety, HRQoL • KRASstatus was prospectively analysed L o n g t e r m f o l l o w u p Disease assessment every 8 weeks FOLFOX4 (Q2W)+ panitumumab 6 mg/kg (Q2W) FOLFOX4 (Q2W) E n d o f t r e a t m e n t PRIME study  Key eligibility criteria Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4697-705. • ≥18 years of age • Previously untreated metastatic adenocarcinoma of the colon/rectum  • Adjuvant 5‐FU‐based therapy allowed if disease progression occurred >6  months after completion; prior oxaliplatinnot allowed • Measurable disease • Paraffin‐embedded tumour tissue from primary tumour or metastasis  available for central biomarker testing • EGFR expression and KRASstatus not required at entry • ECOG performance status 0‐2 PRIME study Prospective KRASanalysis Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4697-705; 1. Amado RG, et al. J Clin Oncol 2008; 26:1626-34. *KRAS testing was performed using allele-specific polymerase chain reaction (DxS, Manchester, UK) • First randomised study in 1 st ‐line prospectively analysed by KRASmutation  status • KRASstatus determined by blinded, independent central testing* – Identification of seven somatic mutations located in KRASexon 2 (codons12  and 13) 1 • High ascertainment rate of 93% • 60% WT KRAS exon 2 in both arms 20 PRIME study Statistical considerations 1. Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4697-705; 2. Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34; 3. Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29(suppl):abstract 3510 (and oral presentation). WT KRAS, WT KRAS in codons 12/13 54 68 82 Primary Analysis 1,2 August 29, 2009 Patients with an OS event, %(tumourstatus: WT KRASexon2) • Pre‐specified  • When >50% of patients with WT KRAS exon 2 had an OS event Final Analysis 3 August 02, 2010 Updated OS Analysis 2 January 24, 2013 • Pre‐specified  • 30 months after last patient was  enrolled • Exploratory • When >80% of patients in both the WT  & MT KRAS exon 2 subgroups had an OS  event Panitumumabin 1 st ‐line mCRC The PRIME study: Panitumumab+  FOLFOX4 treatment in WT RAS mCRC PRIME study RASanalysis  KRAS, NRASand BRAFmutation hotspots Based on Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34; Oliner KS, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2275 (and poster). Percentages have been rounded; 7 patients harboured either KRAS or NRAS codon 59 mutations EXON 2 EXON 3 EXON 4 EXON 1 12 13 61 117 146 EXON 2 EXON 3 EXON 4 EXON 1 12 13 61 117 146 EXON 15 EXON 16 EXON 1 600 40% 5% 6% 4% 4% 0% 59 59 9% Among WT KRASexon 2 patients, an additional 17% of tumours  with RASmutations were found 12 13 61 117 146 59 12 13 61 117 146 59 600 Overall RAS and BRAF ascertainment rate: 89% Overall RAS ascertainment rate: 90% NRAS BRAF KRAS 21 PRIME study RASanalysis  PFS (primary analysis) Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34. WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4 (includes 7 patients harbouring KRAS/NRAS codon 59 mutations) 012345 8 1 01 1 1 3 1 6 14 15 23 18 19 21 22 Months 72 0 17 12 9 6 Proportion event‐free (%) 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 HR = 0.72 (95% CI, 0.58–0.90 P=  0.004 Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) 156 (60) 10.1 (9.3–12.0) FOLFOX4 (n = 253) 170 (67) 7.9 (7.2–9.3) WT RAS PRIME study RASanalysis OS (primary analysis) Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34. WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4 (includes 7 patients harbouring KRAS/NRAS codon 59 mutations) 024681 01 21 41 61 8 2 4 20 22 36 26 28 30 32 34 Proportion alive (%) 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 Months HR = 0.78 (95% CI, 0.62–0.99 P=  0.043 Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) 128 (49) 26.0 (21.7–30.4) FOLFOX4 (n = 253) 148 (58) 20.2 (17.7–23.1) WT RAS PRIME study RASanalysis   OS (primary & updated OS analyses) 1. Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34. WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4 (includes 7 patients harbouring KRAS/NRAS codon 59 mutations) 54 83 Patients with an OS event, %(tumourstatus: WT RAS) Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) 128 (49) 26.0 (21.7–30.4) FOLFOX4 (n = 253) 148 (58) 20.2 (17.7–23.1) OS (primary analysis) 0 6 12 18 24 72 30 36 Proportion alive (%) Months HR = 0.78 (95% CI, 0.62–0.99) P = 0.043 Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) 204 (79) 25.8 (21.7–29.7) FOLFOX4 (n = 253) 218 (86) 20.2 (17.6–23.6) OS (updated OS analysis) Months HR = 0.77 (95% CI, 0.64–0.94) P = 0.009 Proportion alive (%) 42 48 54 60 66 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 72 30 36 42 48 54 60 66 WT RAS 22 PRIME study RASanalysis  Summary of adverse events (primary  analysis) Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34. WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4 (includes 7 patients harbouring KRAS/NRAS codon 59 mutations); AE, adverse event Adverse event WT RAS MT RAS Panitumumab + FOLFOX4 (n = 256) FOLFOX4 (n = 250) Total (n = 506) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 268) FOLFOX4 (n = 275) Total (n = 543) Patients with any AE, n (%) 256 (100) 248 (99) 504 (100) 266 (99) 273 (99) 539 (99) Worst grade of 3 146 (57) 124 (50) 270 (53) 153 (57) 146 (53) 299 (55) Worst grade of 4 71 (28) 51 (20) 122 (24) 63 (24) 55 (20) 118 (22) Worst grade of 5 14 (5) 16 (6) 30 (6) 19 (7) 10 (4) 29 (5) Any serious AE 110 (43) 92 (37) 202 (40) 121 (45) 84 (31) 205 (38) AE leading to permanent discontinuation of any study drug 65 (25) 40 (16) 105 (21) 60 (22) 37 (13) 97 (18) Not serious 48 (19) 28 (11) 76 (15) 50 (19) 24 (9) 74 (14) Serious 24 (9) 15 (6) 39 (8) 17 (6) 14 (5) 31 (6) PRIME study RASanalysis  Metastasectomyand complete resection rates  (LLD patients, updatedanalysis) Peeters M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 4):abstract MC13-0022 (and poster). LLD, liver-limited disease WT RAS LLD (n = 89) Patients (%) P = 0.349 P = 0.216 Metastasectomy 0 10 20 30 Panitumumab + FOLFOX4 (n = 48) 35 25 15 5 Complete resection FOLFOX4 (n = 41) n = 15 n = 9 n = 7 n = 14 PRIME study RASanalysis  PFS, OS (LLD patients, updatedanalysis) Peeters M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 4):abstract MC13-0022 (and poster). LLD, liver-limited disease PFS Events n (%) Median, months (95% CI) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 48) 38 (79) 11.3 FOLFOX4 (n = 41) 37 (90) 9.9 Events n (%) Median, months (95% CI) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 48) 32 (67) 40.7 FOLFOX4 (n = 41) 31 (76) 33.4 OS Months 0 20 40 60 80 100 90 70 50 30 10 Kaplan-Meier estimate 03 6 4 8 12 16 28 32 20 24 40 44 48 52 HR = 0.75 (95% CI, 0.48–1.19) P = 0.2223 0 20 40 60 80 100 90 70 50 30 10 Kaplan-Meier estimate Months 06 4 4 8 12 16 20 24 28 32 60 56 52 48 44 40 36 HR = 0.71 (95% CI, 0.43–1.16) P = 0.1737 23 PEAK study  mFOLFOX6 + panitumumab or bevacizumab in 1 st ‐line treatment of WT  KRAS exon 2 mCRC Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster); Protocol ID: 20070509; ClinicalTrials.gov identifier: NCT00819780. ORR, objective response rate; mFOLFOX6, modified FOLFOX6 Metastatic CRC WT KRAS exon2 (n = 285) TumourAssessment Q8W (±7 days); Treatment  administered until disease progression, death, or withdrawal from study 1:1 mFOLFOX6 (Q2W)+ panitumumab 6 mg/kg (Q2W) mFOLFOX6 (Q2W) + bevacizumab 5 mg/kg (Q2W) • Study endpoints: PFS (1°); OS, ORR, safety, exploratory biomarker analysis • No formal hypothesis testing was planned E n d o f t r e a t m e n t S a f e t y f o l l o w u p P o s t t r e a t m e n t f o l l o w u p E n d o f s t u d y 30 days (+ 3 days) Every 3 months ( ±28 days) until  end of study R PEAK study RASanalysis  Biomarker testing methodology Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). • Banked patient tumour specimens characterized as WT KRASexon 2 were  selected for analysis:  – KRAS exon 2 (codons 12/13), exon 3 (codons 59/61) & exon 4 (codons 117/146) – NRAS exon 2 (codons 12/13), exon 3 (codons 59/61) & exon 4 (codons 117/146) • Analytical methods were qualified and the testing lab blinded to treatment  assignment and patient outcome EXON 2 EXON 3 EXON 4 EXON 1 NRAS 12 13 61 117 146 5% 6% 0% BRAF 600 EXON 15 EXON 16… EXON 1… 6% EXON 2 EXON 3 EXON 4 EXON 1 KRAS 61 117 146 7% 4% PEAK study RASanalysis KRAS, NRAS andBRAF mutation  hotspots 1. Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl):abstract 3631 (and poster); 2. Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). Percentages have been rounded; # WT KRAS exon 2 tumour status was defined in the trial eligibility criteria; N/A, not applicable 59 59 12 13 N/A # Overall RAS ascertainment rate: 82% 24 PEAK study RASanalysis   RAStesting Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). ITT, intent-to-treat WT KRAS exon 2 planned for testing (n = 281) MT KRASexon2* (n = 4) Any KRASor RAS result (n = 233) PEAK WT KRASexon 2 ITT population (n = 285) Failed testing  (n = 6) WT KRASexon2 with a  RAS result (n = 221) Samples unavailable for testing (n = 31) WT RAS (n = 170) WT KRASexon2 / MT other RAS (n = 51) Samples available for testing (n = 250) Inadequate sample (n = 15) WT KRASexon2  tested for RAS (n = 227) MT KRASexon2 (by Sanger/WAVE test) (n = 8) PEAK study RASanalysis PFS (longer follow‐up analysis) Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). *Stratified Cox proportional hazards model; No formal hypothesis testing was planned; WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4 Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88) 57 (65) 13.0 (10.9–15.1) Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82) 66 (80) 10.1 (9.0–12.7) 0 Proportion alive (%) 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 Months 4 8 12 16 20 24 28 36 40 32 HR* = 0.66 (95% CI, 0.46–0.95) P = 0.03 WT RAS PEAK study RASanalysis  OS (longer follow‐up analysis) Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). *Stratified Cox proportional hazards model; No formal hypothesis testing was planned; WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4; NR, not reached 0 Proportion alive (%) 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 Months 481 21 62 02 42 83 23 64 04 4 WT RAS HR* = 0.63 (95% CI, 0.39–1.02) P = 0.06 Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab + FOLFOX6 (n = 88) 30 (34) 41.3 (28.8–41.3) Bevacizumab FOLFOX6 (n = 82) 40 (49) 28.9 (23.9–31.3) 25 PEAK study RASanalysis  Efficacy data (longer follow‐up analysis) 1. Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl):abstract 3631 (and poster); 2. Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). WT RAS, WT KRAS and NRAS exons 2/3/4 WT KRAS exon 2 1 WT RAS 2 Panitumumab +  mFOLFOX6 (n = 142) Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 143) Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88) Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82) Median PFS, months (95% CI) 10.9 (9.7–12.8) 10.1 (9.0–12.0) 13.0 (10.9–15.1) 10.1 (9.0–12.7) Hazard ratio (95% CI) 0.84 (0.64–1.11)  P = 0.22 0.66 (0.46–0.95) P = 0.03 Median OS, months (95% CI) 34.2 (26.6–NR) 24.3 (21.0–29.2) 41.3 (28.8–41.3) 28.9 (23.9–31.3) Hazard ratio (95% CI) 0.62 (0.44–0.89)  P = 0.009 0.63 (0.39–1.02) P = 0.06 ASPECCT study Panitumumabvs. cetuximab in 3 rd ‐line treatment of WT  KRAS exon 2 mCRC(open‐label, phase 3) Price T, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):LBA 18 (and oral presentation); Protocol ID: 20080763; ClinicalTrials.gov identifier: NCT01001377. WT KRAS, WT KRAS in codons 12/13 • Study endpoints: OS (1°); PFS, ORR, safety • Crossover between arms during study treatment was not allowed 1:1 R 1:1 Panitumumab 6 mg/kg IV (Q2W) Cetuximab 400 mg/m 2 loading dose, 250 mg/m 2 IV (QW) Metastatic mCRC WT KRAS exon 2 (n = 999) S u r v i v a l PD PD ASPECCT study Key eligibility criteria Price T, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):LBA 18 (and oral presentation); Protocol ID: 20080763; ClinicalTrials.gov identifier: NCT01001377. • 18 years • Metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum  • WT KRASexon 2 tumour status • No prior anti‐EGFR therapy • Disease progression or intolerability on irinotecan‐, oxaliplatin‐and  fluorouracil‐based therapy for mCRC • Measurable or non‐measurable disease • Adequate hematologic, renal, hepatic, metabolic function • No symptomatic brain metastases • Signed informed consent  26 ASPECCT study OS (primary analysis) Price T, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):LBA 18 (and oral presentation). HR = 0.97 (95% CI, 0.84–1.11) P = 0.0007 Z-score = -3.19 Retention score = 1.06 (95% CI, 0.82–1.29) Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab (n = 499) 383 (76.8) 10.4 (9.4–11.6) Cetuximab (n = 500) 392 (78.4) 10.0 (9.3–11.0) Proportion alive (%) 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 Months 0 6 12 18 24 30 36 ASPECCT study PFS (primary analysis) Price T, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):LBA 18 (and oral presentation). HR = 1.002 (95% CI, 0.882–1.138) Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab (n = 499) 477 (95.6) 4.1 (3.2–4.8) Cetuximab (n = 500) 477 (95.4) 4.4 (3.2–4.8) Proportion event-free (%) 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 Months 0 6 12 18 24 30 36 VELOUR: Aflibercept Phase III Trial in Previously  Treated mCRC PRIMARY ENDPOINT: OS SECONDARY ENDPOINTS: ORR, PFS, safety, PK FIRST PATIENT IN: November 2007 ENROLLMENT COMPLETED: 1226 randomized, 1216 treated Final analysis at 863 OS events 1:1 DISEASE PROGRESSION DEATH STRATIFICATION FACTORS: Prior bevacizumab (Y/N) ECOG PS (0 vs 1 vs 2) Patients with metastatic  colorectal cancer after failure of an oxaliplatin‐ based regimen R 600 pts Aflibercept 4 mg/kg IV + FOLFIRI q 2 weeks 600 pts Placebo + FOLFIRI q 2 weeks Van Cutsem E, et al. JCO 2012;30:3499‐506  27 VELOUR: OS results 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 KAPLAN-MEIER ESTIMATE TIME (months) Cut‐off date: February 7, 2011 Median follow‐up: 22.28 months SURVIVAL PROBABILITY 4 Stratified HR=0.817 [95.34% CI, 0.713–0.937] Log‐rank P=0.0032 Aflibercept/FOLFIRI median OS¹=13.5 months mean OS²=23.2 months 75% quartile 3 : 25.59 (22.01–31.70) Placebo/FOLFIRI median OS¹=12.1 months mean OS²=20.3 months 75% quartile 3 : 21.03 (18.92–22.80) 79.1% 50.3% 30.9% 18.7% 12.0% 81.9% 56.1% 38.5% 28.0% 22.3% Aflibercept/FOLFIRI Placebo/FOLFIRI Censor Δ= 1.4 mo Δ= 2.6 mo Δ= 4.4 mo 6‐Month Interval OS Hazard Ratios   (Piecewise Cox Proportional Hazard Model) Time (months) HR (95.34% CI) vsPlacebo/FOLFIRI t ≤ 6 0.860 (0.664‐1.114) 6 < t ≤ 12 0.838 (0.673‐1.043) 12 < t ≤ 18 0.782 (0.582‐1.050) t > 18 0.676 (0.463‐0.988) 036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Median 13.5 months Median 12.1 months Mo = months. Van Cutsem E, et al. JCO 2012;30:3499‐506  VELOUR: response Van Cutsem E, et al. JCO 2012;30:3499‐506  VELOUR: Efficacy data stratified by Prior Bevacizumab – ITT Population Allegra, et al. JCO 2012;30(suppl): Abstract 3505. 187 170 138 115 81 54 37 22 13 186 178 150 121 89 59 36 22 13 NUMBER AT RISK HR = 0.862 [95.34% CI, 0.673–1.104] Censor Aflibercept/FOLFIRI: median = 12.5 months Placebo/FOLFIRI: median = 11.7 months 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 PROPORTION OF PATIENTS OS TIME (months) 0 3691 21 51 82 12 42 7 39 30 33 36 187 96 33 19 8 6 2 186 124 66 23 7 3 2 NUMBER AT RISK HR = 0.661 [95% CI, 0.512–0.852] Censor Aflibercept/FOLFIRI: median = 6.7 months Placebo/FOLFIRI: median = 3.9 months 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 PROPORTION OF PATIENTS TIME (months) PFS 0 3691 21 51 82 12 42 730 Not poweredfor direct comparisons(stratification factor) 28 VELOUR ITT Population: Overall Survival EXPERIMENTAL ARM 12 MONTHS 18 MONTHS 24 MONTHS  30 MONTHS Absolute OS increase, %* ~6% ~8% ~9% ~10% Proportional OS increase, %* ~12% ~25% ~50% ~86% Modest benefit for all on prior oxaliplatin‐ based regimen Large benefit for some SOURCES: Ruff et al. Eur J Cancer. 2015 Jan;51(1):18‐26. Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012;30:3499‐3506. BETTER RESPONDERS ITT POPULATION  PLACEBO/ FOLFIRI (n=406) AFLIBERCEPT/  FOLFIRI (n=404) PLACEBO/ FOLFIRI (n=614) AFLIBERCEPT/  FOLFIRI (n=612) No. metastatic organs involved, % 0 0.5 0.5 1.0 0.3 1 58.4 56.9 44.1 41.8 >1 41.1 42.6 54.9 57.8 Metastatic sites, % Liver 69.7 72.8 70.2 75.0 Lung 39.4 37.6 45.1 44.3 Lymph 21.7 24.8 29.5 28.3 Liver only 33.0 34.9 23.8 25.0 ECOG status, % 0 77.3 78.5 57.0 57.0 1 22.7 21.5 40.7 40.8 20 0 2 . 3 2 . 1 Prior bevacizumab, % Yes 32.8 32.7 30.5 30.4 No 67.2 67.3 69.5 69.6 Baseline Characteristics: VELOUR ITT Population vs Better  Responders SOURCE: Chau et al. BMC Cancer. 2014;14:605.  ITT POPULATION 1 BETTER RESPONDERS 2 Results: OS in VELOUR ITT Population and Better  Responders Subgroup 84 Placebo/FOLFIRI Median OS: 12.06 months (95% CI, 11.072‐13.109) Stratified HR=0.817 (95% CI, 0.713‐0.937) Log‐rank P=0.0032 Aflibercept/FOLFIRI Median OS: 13.50 months (95% CI, 12.517‐14.949) 0.3 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Proportion of Patients Time (months) Aflibercept/FOLFIRI Median OS: 16.2 months (95% CI, 14.5‐18.1) Adjusted HR=0.73 (95% CI, 0.61‐0.86) Proportion of Patients Time (months) 0.3 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Placebo/FOLFIRI Median OS: 13.1 months (95% CI, 11.7‐14.2) Median OS difference: 1.4 months Median OS difference: 3.1 months Placebo/FOLFIRI 83 54 34 22 12 Aflibercept/FOLFIRI 88 64 46 35 27 Probability of survival (%) (95% CI) 1. Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012;30:3499‐3506. 2. Chau et al. BMC Cancer. 2014;14:605.  29 ITT POPULATION 1 BETTER RESPONDERS 2 Results: PFS in VELOUR ITT Population and Better Responders  Subgroup 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 03691 21 51 82 12 42 73 0 Proportion of Patients Time (months) Placebo/FOLFIRI Median PFS: 4.67 months (95% CI, 4.21‐5.36) Aflibercept/FOLFIRI Median PFS: 6.90 months (95% CI, 6.51‐7.20) Stratified HR=0.758 (95% CI, 0.661‐0.869) Log‐rank P=0.00007 0.0 0.2 0.6 0.8 1.0 0.4 061 2 18 24 30 Proportion of Patients Time (months) 3 9 15 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 21 27 Placebo/FOLFIRI Median PFS: 4.8 months (95% CI, 4.2‐5.4) Aflibercept/FOLFIRI Median PFS: 7.2 months (95% CI, 6.8‐8.2) Adjusted HR=0.68 (95% CI, 0.57‐0.80) 1. Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012;30:3499‐3506. 2. Chau et al. BMC Cancer. 2014;14:605.  Results: ORR* in VELOUR ITT  Population vs Better Responders 86 N=614 N=612 N=406 N=404 *ORR = complete response + partial response. SOURCE: Chau et al. BMC Cancer. 2014;14:605.  SURVIVAL BENEFIT FOR BETTER RESPONDER PATIENTS COMPARED TO POOR RESPONDER PATIENTS IN VELOUR 1 MEDIAN OS  (months) PLACEBO + FOLFIRI AFLIBERCEPT +FOLFIRI ΔMEDIAN OS BRP group 13.11 16.23 3.12 PRP group 10.35 9.63 ‐0.72 Summary: Good Responder Patient Group Derived Greater  Benefit in VELOUR • Overall survival was improved in the  patient subgroup that excluded the  adjuvant‐only patients and included only those patients with PS 0 or PS 1 with ≤1 metastatic site. • The probability of survival in the GRP  group at 6 months was 83% in the  placebo + FOLFIRI group compared with 88% in the aflibercept + FOLFIRI  group; over time the difference between the two groups increased:  – The probability of survival at 12 months  was 54% vs. 64%, respectively – At 24 months it was 22% vs. 35%,  respectively – At 30 months, the probability of  survival was more than double in the aflibercept + FOLFIRI group (12% vs. 27%, respectively) Better responder group Poor responder group RESPONSE RESPONSE MORE NEGATIVE MORE POSITIVE MORE NEGATIVE MORE POSITIVE Adjuvant  Patients Metastatic sites >1 Metastatic sites ≤1 PS=0 PS=1 PS=2 ×   ×  × × × × SOURCE: Chau et al. BMC Cancer. 2014 Aug 20;14:605.  30 GOOD RESPONDER PATIENTS PLACEBO + FOLFIRI (N=406) [95% CI] AFLIBERCEPT + FOLFIRI (N=404)  [95% CI]  HR Median OS (months) 13.11 [11.70; 14.19] 16.23 [14.49; 18.14] 3.12 0.718 [0.605; 0.851] Mean OS (months) 18.62 24.83 6.21 ‐ Median PFS(months) 4.76 [4.24; 5.42] 7.16 [6.77; 8.21] 2.4 0.678 [0.572; 0.803] WITH PRIOR BEV (N=133) WITH PRIOR BEV (N=132) Median OS (months) 12.29 [10.32; 14.26] 15.47 [13.80; 18.79] 3.18 0.744 [0.551; 1.005] Mean OS (months) 18.71 22.47 3.76 ‐ Median PFS(months) 4.17  [3.15; 5.42] 6.93  [5.85; 8.57] 2.76 0.646  [0.475; 0.879] WITHOUT PRIOR BEV (N=273) WITHOUT PRIOR BEV (N=272) Median OS (months) 13.54 [11.70; 14.72] 16.85 [14.29; 18.76] 3.31 0.707 [0.575; 0.869] Mean OS (months) 18.53 25.90 7.37 ‐ Median PFS(months) 5.32 [4.37 ; 5.55] 7.20  [6.80 ; 8.28] 1.88 0.693 [0.566; 0.850] Consistent with improved OS benefit observed in better responders group, there was also an increase in the incremental benefit in survival when analyzed by prior bevacizumab use. Summary: Efficacy Results in the Better Responders  Sub‐group of VELOUR ‐by Prior Bevacizumab Use 88 SOURCE: Chau et al. BMC Cancer. 2014 Aug 20;14:605.  RAISE: Study Design a Irinotecan (180 mg/m 2 , 90-minute IV), followed by or concurrent with folinic acid (400 mg/m 2 , 120-minute IV); followed by 5-fluorouracil (400 mg/m 2 IV bolus over 2-4 minutes); then 5-FU (2400 mg/m 2 continuous 48-hour infusion) Tabernero J et al. Lancet Oncol 2015;16:499- 508 Treatment until: • Disease progression • Unacceptable toxicity • Patient/ physician decision • Death Ramucirumab (8 mg/kg) once every 2 weeks by IV followed by FOLFIRI regimen a N=536 Placebo once every 2 weeks by IV followed by FOLFIRI regimen a N=536 R A N D O M I Z E 1:1 Study Design Global, placebo-controlled, randomized, double-blind Phase 3 study comparing the efficacy and safety of ramucirumab + FOLFIRI vs. placebo + FOLFIRI as second-line therapy in patients with mCRC whose disease had progressed during or after first-line treatment including bevacizumab Primary Endpoint Overall survival Stratification • Geographic region • KRAS mutation status • Time to first-line disease progression S C R E E N N=1072 Placebo + FOLFIRI n=536 RAISE: Patient Disposition a Platelet count decreased and small intestine obstruction; b 1 patient randomized to placebo + FOLFIRI received ramucirumab as the first dose and was included ramucirumab + FOLFIRI group for the safety analysis Tabernero J et al. Lancet Oncol 2015;16:499-508 Patients screened, n=1361 Patients randomized, n=1072 (1:1 randomization) Excluded, n Did not meet study criteria Patient declined participation Death Adverse event a Unknown Ramucirumab + FOLFIRI n=536 Ramucirumab-treated, n=529 b Safety population Did not receive treatment, n=7 Did not receive treatment, n=8 Placebo-treated, n=528 b Safety population Reasons for Discontinuation (ITT population) n Progressive disease Patient decision Investigator decision Adverse event Death from study disease Death due to adverse events Other (protocol entry criteria not met, protocol violation, sponsor decision) Total patients discontinued from study 338 57 35 59 5 13 4 511 Reasons for Discontinuation (ITT population) n Progressive disease Patient decision Investigator decision Adverse event Death from study disease Death due to adverse events Other (protocol entry criteria not met, protocol violation, sponsor decision) Total patients discontinued from study 417 30 25 23 2 11 5 513 289 241 38 6 2 2 Placebo + FOLFIRI n=536 Intent-to-treat (ITT) population Ramucirumab + FOLFIRI n=536 Intent-to-treat (ITT) population 31 RAISE: Primary Endpoint –Overall   Survival of ITT Population  Tabernero J et al. Lancet Oncol 2015;16:499-508 497 345 195 78 34 12 0 536 421 269 114 53 4 22 0 486 329 166 66 22 2 1 536 400 228 108 44 2 10 0 Patients at Risk Placebo + FOLFIRI Ramucirumab + FOLFIRI Ramucirumab + FOLFIRI __ l __ Placebo + FOLFIRI __ l __ 0.5 1 1.6 RAISE: Forest Plot –Overall  Survival Tabernero J et al. Lancet Oncol 2015;16:499-508 Favors Ramucirumab + FOLFIRI Favors Placebo + FOLFIRI PBO Group N RAM Group N HR (95% CI) Overall 536 536 0.854 (0.741, 0.984) Region N America 143 143 0.748 (0.570, 0.981) Europe 235 235 0.893 (0.724, 1.103) Other 158 158 0.873 (0.663, 1.149) PD from 1 st line ≥6 months 407 411 0.855 (0.726, 1.007) <6 months 129 125 0.855 (0.644, 1.134) KRAS status Mutant 261 269 0.893 (0.733, 1.088) Wild-Type 275 267 0.815 (0.665, 0.999) Sex Male 326 289 0.947 (0.784, 1.143) Female 210 247 0.735 (0.592, 0.912) Age (years) ≥65 215 212 0.849 (0.676, 1.065) <65 321 324 0.857 (0.715, 1.028) Race White 410 405 0.855 (0.727, 1.005) Asian 103 111 0.957 (0.688, 1.331) Other 18 18 0.333 (0.148, 0.749) ECOG PS 0 259 263 0.824 (0.666, 1.020) 1+ 275 269 0.889 (0.734, 1.076) # metastatic sites 1 157 171 0.814 (0.610, 1.085) 2 194 205 0.903 (0.720, 1.134) ≥3 182 157 0.854 (0.674, 1.081) Liver only metastases No 441 444 0.835 (0.715, 0.975) Yes 95 92 0.963 (0.679, 1.367) Site of primary tumor Colon 358 358 0.850 (0.716, 1.011) Rectum 171 174 0.873 (0.676, 1.126) CEA <200 g/L 393 389 0.828 (0.699, 0.981) ≥200 g/L 107 108 0.874 (0.649, 1.177) © 2015 Eli Lilly and Company RAISE: Secondary Endpoint –PFS  of ITT  Population Tabernero J et al. Lancet Oncol 2015;16:499-508 381 142 38 11 5 1 0 536 234 77 20 6 1 2 0 345 92 31 10 1 0 0 536 182 52 17 3 0 00 Patients at Risk Placebo + FOLFIRI Ramucirumab + FOLFIRI __ l __ Placebo + FOLFIRI __ l __ Ramucirumab + FOLFIRI 32 RAISE: Secondary Endpoint –PFS  of ITT  Population Tabernero J et al. Lancet Oncol 2015;16:499-508 381 142 38 11 5 1 0 536 234 77 20 6 1 2 0 345 92 31 10 1 0 0 536 182 52 17 3 0 00 Patients at Risk Placebo + FOLFIRI Ramucirumab + FOLFIRI __ l __ Placebo + FOLFIRI __ l __ Ramucirumab + FOLFIRI Podatki  iz randomiziranih raziskav 1.  reda zdravljenja  33 mCRC –je  stran pomembna? Venook A, ASCO 2016 Lokacija je progniostični dejavnik za OS 19,3 meseca je velika razlika v OS! Venook A, ASCO 2016 34 Venook A, ASCO 2016 Venook A, ASCO 2016 Primary Tumor Location as a Prognostic Factor in Metastatic Colorectal Cancer Loupakis F, JNCI 2015 35 Bolniki s sistemsko razširjeno boleznijo in  dobrim stanjem zmogljivosti naj bi bili deležni  zdravljenja s sistemsko terapijo –kemoterapijo  in tarčnimi zdravili. Srednja preživetja tako  zdravljenih bolnikov presegajo 30 mesecev. 36 Sistemsko zdravljenje mCRC je čedalje bolj  zapleteno, saj imamo na voljo več zdravil in  njihovih kombinacij, z različno učinkovitostjo in  neželenimi učinki, kar moramo upoštevati pri  odločitvi o zdravljenju, kakor tudi biologijo  tumorja, zato le‐to sodi samo v roke izkušenega  internista onkologa, načrtovanje celotnega  zdravljenja teh bolnikov pa potrebuje  multidiscilinarno obravnavo. 1 Marko Boc, dr.med. ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA Maja Ravnik, dr.med. UKC MARIBOR ŠOLA CRC LJUBLJANA, NOVEMBER 2016  NAJBOLJ POGOSTI TOKSI ČNI SOPOJAVI FLUOROPIRIMIDINOV  UKREPI  KARDIOTOKSI ČNOST  DPD in DPDd  KLINI ČNI PRIMER BOLNIKA Z HUDO TOKSI ČNOSTJO OB KAPECITABINU Twelves et al. N Engl J Med 2005 X-ACT 2  Kapecitabin, 5-fluorouracil,  Srednji čas do pojava je 79 dni (11-360),  92,9% znotraj prvih dveh ciklusov 1,2  Po prekinitvi KT izboljšanje po 1-2 tednih 2  Gradiranje 3 1. Cassidy J. Clin Colorectal Cancer 2005; 5 (Suppl. 1): 47-50. 2. Abushullaih S et all. Cancer Invest 2002; 20: 3-10. 3. Gressett et al. J Oncol Pharm Pract. 2006; 12: 131-141. ZNAK SIMPTOM Gradus 1 eritem parastezije disestezija Gradus 2 1+edem diskomfort bole čina + Gradus 3 2+razpoke bole čina ++, oteklina, paronihija Gradus 4 3+mehurji bole čina +++, deskvamacija, ulceracija KOŽNA TOKSI ČNOST (Sindrom roka-noga) Nadaljevanje th. Prilagoditev odmerka? Gradus 1 nadaljevanje z enakim odmerkom nadaljevanje z enakim odmerkom Gradus 2 1. manifestacija 2. manifestacija 3. manifestacija 4. manifestacija prekinitev do G 0-1 prekinitev do G 0-1 prekinitev do G 0-1 prenehanje zdravljenja 100% 75% 50% - Gradus 3 1. manifestacija 2. manifestacija 3. manifestacija prekinitev do G 0-1 prekinitev do G 0-1 prenehanje zdravljenja 75% 50% - Gradus 4 1. manifestacija prenehati oz. če predvidevamo veliko dobrobit zdravljenja prekinitev do G 0-1 50% *Gressett et al. J Oncol Pharm Pract. 2006; 12: 131-141. KOŽNA TOKSI ČNOST (Sindrom roka-noga) Prekinitev zdravljenja oz. prilagajanje odmerkov* KOŽNA TOKSI ČNOST (Sindrom roka-noga) Primeri 1/4 – STOPNJA 1 3 KOŽNA TOKSI ČNOST (Sindrom roka-noga) Primer 2/4 – STOPNJA 2-3 KOŽNA TOKSI ČNOST (Sindrom roka-noga) Primeri 3/4 – STOPNJA 3-4 KOŽNA TOKSI ČNOST Primeri 4/4 – PARONIHIJA 4  nefarmakološki pristop + dvignjene noge in roke + hlajenje dlani in stopal (hladne kopeli) + izogibanje izpostavljanja kože topli vodi + ohlapna obla čila in obutev + blaga mila + skrbeti za stalno vlažnost in oljnost kože - drgniti kože z brisa čo, temveč pivnati - aktivnost, kjer je koža izpostavljena velikemu pritisku in trenju - uporaba gumijastih rokavic - izpostavljanje soncu in vro čini  farmakološki pristop  Kreme z vsebnostjo uree  Vitamin B 6  topi čni kortikosteroidi  pri paronihijah (okužba)  antibioti čna mazila  peroralni AB *Cancer chemotherapy an Hand-Foot syndrome. http://www.xeloda.com. KOŽNA TOKSI ČNOST (Sindrom roka-noga) Priporo čila glede obvladovanja  Srednji čas do pojava G 2-4 je 34 dni 1,2  Pogostnost odvajanj presega število, ki je za bolnika obi čajno  >5x dnevno  kontakt z zdravnikom  Svetujemo  Uživanje zadostne koli čine teko čine  Rehidracijske raztopine  Nega zadnjika (umivanje s hladno vodo, uporaba hladilnih mazil)  Dieta (izogibanje mastni in z vlakninami bogati hrani)  Ne sveže iztisnjenih sadnih sokov  Loperamid hydrochlorid DRISKA 1. Cassidy J. Clin Colorectal Cancer 2005; 5 (Sippl. 1): 47-50. 2. Abushullaih S et all. Cancer Invest 2002; 20: 3-10.  2 ali ve čkrat v obdobju 24 ur  Svetujemo  Uporabo antiemetikov (metoclopramide ali tietilperazin)  Ve č manjših obrokov  Izogibanje mastni in ocvrti hrani  Pitje nesladkanih, hladnih in bistrih sokov  Pitje pred ali po in ne med obrokom  Uživanje hrane brez mote čega vonja, ki bi lahko sprožil slabost  Izogibanje vonjem, ki motijo SLABOST, BRUHANJE, IZGUBA TEKA 5  Redna nega ustne votline  Uporabljanje mehkejše zobne š četke  Izpiranje z žajbljevim ali kamili čnim čajem  Pitje zadostne koli čine teko čin (vsaj 2L)  Uživanje pasirane oz. teko če hrane STOMATITIS, MUKOZITIS KARDIOTOKSI ČNOST FLUOROPIRIMIDINOV 1/2 Opisane vrste kardiotoksi čnosti: 1.Angina pektoris 2.Miokardni infarkt 3.Kongestivna odpoved srca 4.Kardiomiopatija 5.VT 6.SVT 7.Podaljšanje QT 8.Nenadna smrt 9.Kardiogeni šok 10.Koronarna disekcija Možni mehanizmi: 1.Koronarni vazospazem 2.AI poškodba miokarda 3.Poškodba endotelija 4.Trombogeni efekt 5.Direktna miokardna toksi čnost zaradi nekroze 6.Globalna disfunkcija 7.Akumulacija metabolitov Incidenca: 1.2-18% Odvisna od odmerka. Bolus: 1.6-3% Podaljšana inf.: 7.6-18% BOLNIKI Z ŽE ZNANO KMP!!! Tsibiribi et al. Bull Cancer, 2006; 93: 27-30. 1350 bolnikov brez kardialnih bolezni 1.2% kardiotoksi čnosti (MI, KVS, AP) Sorrentino MF, et al. Cardiol J, 2012; 19(5):453-8.  KVS/AP – najbolj pogost kardialni simptom 1  19%, lahko traja še 12 ur po ustavitvi inf. 2  bole čina za prsnico v mirovanju z spremembami ST spojnice v EKG, +/- troponin  ponavadi so že prisotne aterosklerozne spremembe na koronarnem žilju (ni pa nujno 3 )  mehanizem: konstrikcija vaskularnih gladkih mišic preko aktivacije protein kinaze C  prenehanje zdravljenja  reindukcija  ponovitev v 82-100% 4  18% smrtnost 5 1. Meydan N, et al. Jpn J Clin Oncol, 2005; 35: 265-70. 2. Wacker A, et al. Oncology 2003; 65: 108-12. 3. Sorrentino MF, et al. Cardiol J, 2012; 19(5): 453-8. 4. Becker K, et al. Abstract. Drugs, 1999; 57: 475-484. 5. Saif M, et al. Expert Opin Drug Saf, 2009; 8: 191-202. KARDIOTOKSI ČNOST FLUOROPIRIMIDINOV 2/2 6 DPD (dihidropirimidin dehidrogenaza) Prvi od treh encimov pri metabolizmu 5-fluoropirimidinov Zadolžen za 80-90% metabolizma Walther A, et al. Nature Reviews Cancer 9 (July 2009), 489-499.  Znanih preko 40 mutacij in polimorfizmov dihidropirimidin dehidrogenaznega gena (DPYD), ki vodijo v zmanjšano aktivnost DPD  Prevalenca 1 :  delno pomanjkanje: 3 - 5% bolnikov z rakom  popolno pomanjkanje: 0,5% bolnikov z rakom  pogojeno z raso in spolom,  najnižja incidenca pri belcih,  ve čja pri ženskah (2x) DPD deficienca (DPDd) 1/4 1. Law L, et al. J Adv Pract Oncol. 2014 May-Jun; 5(3): 205–210. 2. Morel A, et al. Cancer Therapeutics, 2006, 5 (11), 2895-2904. 3. van Kuilenburg AB, et al. International Journal of Cancer, 2002, 101 (3), 253-258. DPD aktivnost < 95 percentila N DPD aktivnost < 99 percentila N oz. nedetektibilno N=0.182-0.688 nmol/min/mg proteina Bolniki na 5-FU s hudo toksi čnostjo: 30-57% zaradi DPDd 2,3 Avtosomno recesivno dedovanje  Popolno ali delno pomanjkanje aktivnosti vodi v hudo toksi čnost  Akumulacija toksi čnih produktov in prolongirana izpostavljenost 5-FU DPD deficienca (DPDd) 2/4 Hud mukozitis H-F Sy Huda diareja Nevtropenija Cerebelarna ataksija Cerebelarna disfunkcija Smrt (100%) pri 100% DPDd G3-4 5-FU G3-4 Kepecitabin Law L, et al. J Adv Pract Oncol. 2014 May-Jun; 5(3): 205–210. 7 Law L, et al. J Adv Pract Oncol. 2014 May-Jun; 5(3): 205–210. DPD deficienca (DPDd) 3/4 DPD deficienca (DPDd) 4/4 More S, et al. Oncol Nurs Forum, 2009; 36(2):149-152. KLINI ČNI PRIMER 1/8  04/2013  63-letni bolnik  Stanje po R0 resekciji adenokarcinoma sigme  pT3N0(0/25)M0  stadij IIA  VI+  26.04.2013  Za čne dopolnilno terapijo z kapecitabinom  Odmerek 2000mg/12 h 8 KLINI ČNI PRIMER 2/8  09.05.2013 (14 dni)  Sprejem v dežurstvu  Kapecitabin je jemal 7 dni  Vnetje v ustih  Težave z hranjenjem in pitjem teko čin  Driska  Peko če in pordele dlani in podplati  Ob sprejemu  WHO 3  Mukozitis  Huda oslabelost  HFsy 1-2 stopnje Laboratorij ob sprejemu: L 4,59 N 3,26 Hb 134 TR 88 CRP 22 KLINI ČNI PRIMER 3/8  10.-17.05.2013  Postane febrilen  Prejme AB in AM  Parenteralna prehrana  Parenteralna hidracija  Iz HK E. colli  G- sepsa  Menjan AB po antibiogramu  Transfuzija E in T  17.05.2014 plju čni edem Laboratorij 4 dan hospitalizacije L 0,23 Hb 103 TR 11 CRP 126 Laboratorij 6 dan hospitalizacije L 0,27 Hb 87 TR 10 CRP 221 pCT 9,1 KLINI ČNI PRIMER 4/8  20.05.2013  Hemodinamsko nestabilen  Premestitev na INT. ODD.  Respiratorna insuficienca  ARDS – intubacija  Hidrokortizon  Hemodinamska podpora z NA  Poslabšanje enterokolitisa  Paraliti čni ileus  Poslabšanje kožne toksi čnosti  epidermoliza  Maksimalna AB in AM th.  Conet, Vankomicin, Anidulafungin, Tavanic  Krvavitev iz sluznic  Transfuzije T in E  Prejme rastni dejavnik Laboratorij 11 dan ob premestitvi na INT. L 0,49 Hb 81 TR 7 CRP 214 pCT 32 Bill 116/102 AST 5,7 ALT 1,58 Kreatinin 122 Se čnina 32 P Č/INR 0,23/2,79 9 KLINI ČNI PRIMER 8/8  Dokazana invazivna okužba z Aspergillus-om  Multiorganska odpoved  22.05.2013  13. dan po sprejemu bolnik umre kljub MAKSIMALNI PODPORNI TERAPIJI Laboratorij 13 dan hospitalizacije L 0,31 Hb 69 TR 7 CRP 221 pCT 9,1 P Č/INR 0,18/3,96 Kreatinin 210 Se čnina 28,6 D-dimer 10840 Bill 161/138 AST 19,4 ALT 7,99 LDH 30 CRP 158 PCT 30 LA ČN SM FUL DRUGA ČN! 1 Toksičnost tarčnih zdravil  pri zdravljenju tumorjev prebavil Maja Ebert Moltara Onkološki inštitut Ljubljana 30. november 2016 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 2 Definicija: Tarčna zdravila so tista, katerih mehanizem  delovanja v razvoju/rasti rakave celice, je  natančno poznan.  Delujejo lahko preko znanih tarčnih molekul ali  v posameznih stopnjah v celičnem razvoju. Namen uporabe zdravil v obravnavi raka prebavil: • ozdravitev • preživetje • zmanjšanje simptomov Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 3 2 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 4 požiralnik herceptin (HER2+) ramicirumab želodec herceptin (HER2+) ramicirumab debelo črevesja/ bevacizumab aflibercept cetuksimab panitumumab regorafenib trebušna slinavka / jetra sorafenib žolčni vodi / Uporaba tarčnih zdravil  ‐ESMO/NCCN guidelines Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 5 KARDIOTOKSIČNOST GASTROINTESTINALNA  TOKSIČNOST LEDVIČNA  TOKSIČNOST KOŽNA  TOKSIČNOST Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 6 KARDIOTOKSIČNOST ARTERIJSKA HIPERTENZIJA DIASTOLNA DISFUNKCIJA PODALJŠANJE QTc DOBE TROMEMBOLIČNI ZAPLETI 3 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 7 KARDIOTOKSIČNOST ARTERIJSKA HIPERTENZIJA DIASTOLNA DISFUNKCIJA PODALJŠANJE QTc DOBE TROMEMBOLIČNI ZAPLETI Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 8 ARTERIJSKA HIPERTENZIJA • Najpogosteje pri zdravilih, ki  delujejo na nivoju VEGF liganda ali  njegovega receptorja VEGFR • Zdravila:  o monoklonska protitelesa, ki  se vežejo na VEGF ligand  (bevacizumab) o fuzijska molekular VEGFR, ki  vežejo VEGF ligand  (aflibercept) o monoklonsko telo, ki se veže  na VEGFR‐2 in blokira  njegovo aktivacijo  (ramicirumab) o TKI male molekule (sorafenib,  regorafenib,...) Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 9 ARTERIJSKA HIPERTENZIJA MEHANIZEM: • VEGF zvišuje delovanje endotelijske NO  sitetaze in s tem nivo dušikovega oksida  (NO), ki je vazodilatator. Anti‐VEGF zdravila  zato znižujejo nivo endogenega NO v stenah ožilja, kar vodi v vazokonstrikcijoin  zvišan krvi tlak. • VEGF inhibicija moti zaznavo  baroreceptorjev in zvišuje tonus žilja. • Zmanjšan razvoj arteriol in kapilar,  „otrdelost“ ožilja zvišuje periferni odpor • Zmanšanje izločanje Na in s tem povečanje  srčnega afterloada 4 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 10 ARTERIJSKA HIPERTENZIJA Definicija: Gradus 1 Prehipertenzivno  stanje systolic BP 120 ‐139 mm Hgor diastolic BP 80 ‐89 mm Hg Gradus 2 Stopnja 1  hipertenzije systolic BP 140 ‐159 mm Hg or diastolic BP 90 ‐99 mm Hg;  medical intervention indicated;  recurrent or persistent (>=24 hrs); symptomatic  increase by >20 mm Hg (diastolic) or to >140/90 mm Hg  if previouslyWNL; monotherapy indicated Gradus 3 Stopnja2  hipertenzije systolic BP >=160 mm Hgor  diastolic BP >=100 mm Hg;  medical intervention indicated; more than one drug or  moreintensive therapy than previously used indicated Gradus 4 Življenje  ogružujoča  hipertenzija malignant hypertension, transient or permanent neurologic deficit, hypertensive crisis;  urgentintervention indicated CTCAE4.02 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 11 ARTERIJSKA HIPERTENZIJA POGOSTOST (SMPC): vsi gradusi gradus 3/4 opombe bevacizumab 42% do 17% (do 1%) brez JO25567 aflibercept 41% do19% (0,2%)  mCRC bolniki regorafenib 30% 7,6% (0%) mCRC bolniki ramucirumab 25% 14%  RAINBOW sorafenib 16% 1,8% Yan Li et al. A Systematic Review and Meta‐Analysis Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 12 ARTERIJSKA HIPERTENZIJA OBRAVNAVA: • natančna anamneza in ocena tveganja za kardiovaskularne zaplete • individualno odločanje –tveganje/dobrobit • bolniki primerni za pričetek zdravljenja RR pod 140/90, bolniki s SB ali  ledvično insuficienco pod 130/80 • nato reden nadzor krvnega tlaka, sprva tedensko (2 ciklusa), nato na 2‐3  tedne Kdaj pričeti s terapijo: ‐ tlak nad 140/90 ‐ sistolični nad 160 mmHg ‐ diastolični nad 100 mmHg ‐ porast diastoličnega za 20mmHg ZDRAVLJENJE: • nefarmakološko (gibanje, prehrana, sol?) • farmakološko  5 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 13 ARTERIJSKA HIPERTENZIJA Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 14 KARDIOTOKSIČNOST ARTERIJSKA HIPERTENZIJA DIASTOLNA DISFUNKCIJA PODALJŠANJE QTc DOBE TROMEMBOLIČNI ZAPLETI Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 15 TROMEMBOLIČNI ZAPLETI (TEZ)  • Arterijski tromembolični zapleti  možganski infarkt, TIA, srčni infarkt, angina pektoris • Venski tromembolični zapleti  globoka venska tromboza, pljučna embolija, tromboflebitis PROTOTIP: BEVACIZUMAB 6 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 16 TROMEMBOLIČNI ZAPLETI (TEZ)  • Arterijski tromembolični dogodki  pri bolnikih, ki prejemajo bevacizumab (SMPC) se ugotavlja TEZ v 3,8% vs 2,1% zapleti s smrtjo 0,8 vs. 0,5% TIA 2,7 vs 0,5% miokardni infarkt 1,4 vs 0,7%  pri bolnikih na bevacizumabu, ki so  že imeli srčni infarkt je verjetno ponovitve 5x večja stari nad 65 let 3x večja imajo arterijsko hipertenzijo 2x večja Bolniku, ki utrpi arterijsko TEZ, je potrebno prekiniti zdravljenje z  bevacizumabom. PROTOTIP: BEVACIZUMAB Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 17 Abdullah K. Et al. Thromboembolic Events Associated with Bevacizumab plus Chemotherapy for Patients with  Colorectal Cancer:A Meta‐Analysis of RandomizedControlled Trials Meta‐analiza 22 RCT • 13285 bolnikov mCRC Incidenca ATE: 2.3% vs 1,1% Tveganje (RR): 1,627 (P .005) 62%  tveganje za ATE TROMEMBOLIČNI ZAPLETI (TEZ) ‐BEVACIZUMAB Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 18 • Venski trombembolični dogodki (SMPC)  incidenca 2,8% –17,3% (grade 3‐5: 7,8 vs 4,9%) Herbert I. Hurwitz et al. Venous Thromboembolic Events With Chemotherapy PlusBevacizumab: A Pooled Analysis of  Patients in RandomizedPhase II and III Studies Pooled anlysis 10 RCT 6055 bolnikov Incidenca any G: 10,9% vs 9,8%  G3‐5: 6,4 vs 6,3% TROMEMBOLIČNI ZAPLETI (TEZ) ‐BEVACIZUMAB 7 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 19 Abdullah K. Et al. Thromboembolic Events Associated with Bevacizumab plus Chemotherapy for Patients with  Colorectal Cancer:A Meta‐Analysis of RandomizedControlled Trials Incidenca VTE: 8% vs 6,5% Tveganje (RR): 1,244 (P .001) Meta‐analiza 22 RCT • 13285 bolnikov mCRC 24%  tveganje za VTE TROMEMBOLIČNI ZAPLETI (TEZ) ‐BEVACIZUMAB Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 20 TROMEMBOLIČNI ZAPLETI (TEZ)  all TE ATE VTE opombe bevacizumab 10% 2,3% 8% (G3‐4: 6%) aflibercept 13% 2,6%  (G3‐4: 1,8%) 9,3% (G3‐4:7,9%) regorafenib 12% = = CORRECT ramucirumab NP sorafenib 4% 1,4% 3,2% cetuksimab 5,7% (vs. 3,9%) panitumumab 6,1%(vs. 4,8%) TK Choueiri e al. Risk of arterial thromboembolic events with sunitinib and sorafenib: a systematic review and meta‐ analysis of clinical trials Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 21 GASTROINTESTINALNA TOKSIČNOST DRISKA GIT KRVAVITVE/PERFORACIJE CELJENJE RAN HEPATOTOKSIČNOST DVIG ENCIMOV TREBUČNE SLINAVKE 8 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 22 GASTROINTESTINALNA TOKSIČNOST Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 23 GASTROINTESTINALNA TOKSIČNOST DRISKA GIT KRVAVITVE/PERFORACIJE CELJENJE RAN HEPATOTOKSIČNOST DVIG ENCIMOV TREBUČNE SLINAVKE Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 24 GASTROINTESTINALNA TOKSIČNOST ‐DRISKA MEHANIZEM: • driska ob zdravlenju z EGFR inhibitorji se pojavi po 2 tednih • Korelira z odmerki zdravila (ne s serumsko koncentracijo) • EGFR je močno izražen na celicah normalne sluznice, ki uravnava  sekrecijo Cl in absorbcijo Na • Inhibicija EGFR zato vodi v sekrecijsko drisko INCIDENCA  • monoklonskih EGFR: 20 –28%, le redko G3‐4 (1‐2%) • TKI: 50‐60%, G3‐4: 5% (dose limiting)  Sorafenib: 39%, 8% G3 • Anti VEGF  Bevacizumab 12%, 0 G3‐4 9 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 25 GASTROINTESTINALNA TOKSIČNOST ‐DRISKA OBRAVNAVA: • izključi druge možnosti driske (okužbe,...) • izključi uporabo odvajal • standardni postopki: hidracija, prilagoditev prehrane • terapija izbora: loperamid  (opiatni agonist brez prehajanja v CŽS in učinka na bolečino) • razmisli o prilagoditvi odmerka (zlasi pri TKI)  • ob hudih driskah –nadzor  bolnika? Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 26 GASTROINTESTINALNA TOKSIČNOST DRISKA GIT KRVAVITVE/PERFORACIJE CELJENJE RAN HEPATOTOKSIČNOST DVIG ENCIMOV TREBUČNE SLINAVKE Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 27 GASTROINTESTINALNA TOKSIČNOST –CELJENJE/PERFORACIJE • Najpogosteje pri zdravilih, ki delujejo na nivoju VEGF, saj je le ta  pomembni del v kompleksnem mehanizmu angioneogenezi. • BEVACIZUMAB je povezan z 4,5% zapleti ob celjenju  posoperativnih ran. • elektivne operacije se odsvetujejo 28 ‐48 dni po aplikaciji  zdravila • po večjih operacijah se svetuje, da se  z aplikacijami ne prične  prej kot po 28 dneh • razpolovni čas BEVACIZUMABA je 21 dni 10 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 28 GASTROINTESTINALNA TOKSIČNOST –CELJENJE/PERFORACIJE • INCIDENCAGI PERFORACIJ: 2,4% • Pri tem gre za življenje ogrožajoče stanje –smrtnost  30% • Prepozavanje:   abdominalne bolečine, zaprtje, bruhanje MEHANIZEM: neznan • regres tumorskega tkiva • perforacija na mestu operacije • Infekt, abces, divertukul, fistula  Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 29 LEDVIČNA TOKSIČNOST • poškodbe na nivoju nefrona  poškodbe glomerulov (glomerulonefritis, proteinurija)  poškodbe  tubulov tubularna acidoza, motnje v distalnih tubulih)  intersticijske poškodbe (alergični intersticijski nefritisi) • poškodbe zaradi motenj v prekrvavitvi  (trombotična mikroangiopatija) Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 30 LEDVIČNA TOKSIČNOST • Najpogosteje pri zdravilih, ki delujejo na  nivoju VEGF liganda ali njegovega  receptorja VEGFR MEHANIZEM: VEGF ima pomembno vlogo v delovanju  glomerulov in peritubularnem žilju. Anti‐VEGF tako motijo prekrvavitev  glomerulov vpliv na permeabilnost)  in  posledično proteniurijo. 11 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 31 LEDVIČNA TOKSIČNOST Monoklonska protitelesa BEVACIZUMAB Proteinurija Nefrontski sindrom Glomerulonefritis Intersticijski nefritis Trombotična mikroangiopatija CETUKSIMAB Hipomagnesemija PANITUMUMAB Hipomagnesemija TKI SORAFENIB Intersticijski nefritis Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 32 LEDVIČNA TOKSIČNOST Klasifikacija: • poškodbe na nivoju nefrona  poškodbe glomerulov (glomerulonefritis,proteinurija)  poškodbe  tubulov (Fanconijev sindrom, tubularna acidoza, motnje v distalnih tubulih)  intersticijske poškodbe (alergični intersticijski nefritisi) • poškodbe zaradi motenj v prekrvavitvi  (trombotična mikroangiopatija) Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 33 Bevacizumab Increases Risk for Severe Proteinuria in Cancer Patients Shenhong Wu,* LEDVIČNA TOKSIČNOST ‐ PROTEINURIJA PROTOTIP: BEVACIZUMAB Meta‐analiza 16 RTC: 12568 pts Low dose 2,5mg/teden:  tveganje 1,4 High dose 5mg/teden: tveganje 2,2 Shenhong Wu et al. Bevacizumab Increases Risk for Severe Proteinuria inCancer Patients 12 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 34 LEDVIČNA TOKSIČNOST ‐ PROTEINURIJA incidenca Gradus3(4) opombe bevacizumab 0,7 ‐54,7% 8,1% (1,4%) SMPC aflibercept 62,2% 7,9%(0,5%) SMPC regorafenib 7,4% 1,4 SMPC,  Meta‐analiza TKI: 6882 pts ramucirumab 5,8‐17% 2% Meta‐analiza:5694 pts sorafenib 11, 6 (18,7%  TKI) 0,9% (TKI 2,4%) Meta‐analiza TKI: 6882 pts cetuksimab // SMPC panitumumab // SMPC Abdel‐Rahman Oet  al. Proteinuria in Patients with Solid TumorsTreated with Ramucirumab: A Systematic Review and Meta‐Analysis Ze‐Feng Zhang. Risks of Proteinuria Associated with Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer  Patients: A Systematic Review and Meta‐Analysis Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 35 LEDVIČNA TOKSIČNOST ‐ PROTEINURIJA OBRAVNAVA PROTEINURIJE: Pred vsako aplikacijo BEVACIZUMABA/AFLIBERCEPT je potrebno določiti  proteinurijo. Če je v urinu več kot 2g/24H urinu je potrebno z zdravilom prekiniti, do  izboljšanja ledvične funkcije. Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 36 LEDVIČNA TOKSIČNOST Klasifikacija: • poškodbe na nivoju nefrona  poškodbe glomerulov (glomerulonefritis,proteinurija)  poškodbe  tubulov (Fanconijev sindrom, tubularna acidoza, motnje v distalnih tubulih)  intersticijske poškodbe (alergični intersticijski nefritisi) • poškodbe zaradi motenj v prekrvavitvi  (trombotična mikroangiopatija) 13 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 37 LEDVIČNA TOKSIČNOST –TUBULARNA ACIDOZA • Najpogosteje pri zdravilih, ki delujejo na nivoju EGFR • ZNAČILNOST: znižan Mg Anke L. LAMERIS et al. Drug‐induced alterations in Mg2+ homoeostasis. Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 38 LEDVIČNA TOKSIČNOST –TUBULARNA ACIDOZA OBRAVNAVA HIPOMAGNEZEMIJE: • Ob uporabi zdravil, ki delujejo na EGFR konrola Mg v serumu, zlasti če je prisotna utrujenost in hipokalcemija. • Nadomeščanje.  Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 39 KOŽNA TOKSIČNOST TOKSIČNOST EGFR ZDRAVIL TOKSIČNOST TKI ZDRAVIL 14 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 40 KOŽNA TOKSIČNOST TOKSIČNOST EGFR ZDRAVIL TOKSIČNOST TKI ZDRAVIL Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 41 KOŽNA TOKSIČNOST –EGFR ZDRAVILA Kožne spremembe: • Akneformni izpuščaj • Suha koža • Ekcem • Fisure • Spremembe na nohtih • Spremembe na laseh, obrveh • Teleangiektazije • hiperpigmentacija Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 42 KOŽNA TOKSIČNOST TOKSIČNOST EGFR ZDRAVIL TOKSIČNOST TKI ZDRAVIL 15 Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 43 KOŽNA TOKSIČNOST –TKI ZDRAVILA Kožne spremembe: • Hand‐foot‐skin reaction • Asimptomatkske krvavitve pod nohti • Suha koža in sluznice Toksičnost tarčnih zdravil pri zdravljenju tumorjev prebavil 44 HVALA! Maja Ebert Moltara Onkološki Inštitut Ljubljan mebert@onko‐i.si 1 MRI IN PET-CT PRI NA ČRTOV ANJU OBSEV ANJA TUMORJEV PREBA VIL mag. Franc Anderluh, dr.med. 5. šola tumorjev prebavil Onkološki inštitut 30.11.2016 Uporabnost modernih slikovnih preiskav (CT, MRI, PET-CT) v onkologiji: 1. Diagnostika 2. Spremljanje odgovora na zdravljenje – med in po zaklju čenem zdravljenju 3. Na črtovanje obsevanja CT Snemanje ve čjega števila rentgenskih posnetkov pod razli čnimi koti okoli ene osi rotacije Digitalno geometrijsko procesiranje iz ve čjega števila 2-D rentgenskih slik Tomografski posnetki („virtualne rezine“) struktur v notranjosti telesa z možnostjo prikaza v razli čnih ravninah in 3-D rekonstrukcijo 2 CT • v uporabi od 1970 dalje • uporaba v medicini, industriji, arheologiji • problem izpostavljenosti ionizirajo čemu sevanju • danes ve činoma spiralni CT-ji z ve črezinskimi („multi-slice“) detektorji → hitrejša preiskava in nižja izpostavljenost sevanju MRI • slikanje z magnetno resonanco je tehnika, s katero lahko prostorsko odvisnost obnašanja atomskih jeder v magnetnem polju prikažemo kot dvo ali tridimenzionalno sliko • za slikanje uporabljamo pojav jedrske magnetne resonance, kjer magnetni momenti atomskih jeder v zunanjem magnetnem polju procesirajo okrog smeri zunanjega magnetnega polja MRI Bolnik leži na premi čni mizi, ki jo lahko premaknemo v mo čno magnetno polje, ki ga generira cirkularni magnet. V magnetnem polju pride do poravnavanja protonov vodikovih atomov v molekulah (voda in maš čoba!), ki jih nato izpostavimo snopu radijskih valov. To povzro či zasuk protonov, ki ga detektorji zaznajo v obliki šibkega signala. Jakost signala je povezana z gostoto protonov v tkivu. Tomografski posnetki („virtualne rezine“) struktur v notranjosti telesa z možnostjo prikaza v razli čnih ravninah in 3-D rekonstrukcijo. Digitalno geometrijsko procesiranje. 3 MRI Digitalno geometrijsko procesiranje MRI sekvenca Vnaprej programirani seti spremenljivih radiofrekven čnih pulzov in magnetnih gradientov, ki rezultirajo v setu slik dolo čenega izgleda. Vsaka sekvenca vsebuje razli čno število parametrov, ve č sekvenc pa združujemo v MRI protokole za posamezne anatomske lokalizacije. MRI • v uporabi od 1980 dalje • ni problema izpostavljenosti ionizirajo čemu sevanju, je pa preiskava bistveno daljša kot CT preiskava • v primerjavi s CT boljša metoda za ugotavljanje razlik na mehkih tkivih!!! 4 MRI PET-CT Kombinacija: PET (pozitronske emisijske tomografije) in CT (ra čunalniške tomografije) S preiskavo pridobimo informacijo o: → anatomiji (CT) → prostorski razporeditvi metabolne oz. biokemi čne aktivnosti v telesu (PET) PET-CT Kombinacija: PET (pozitronske emisijske tomografije) in CT (ra čunalniške tomografije) 1. Detektor sevanja PET skener in CT 2. Radiofarmak: - 18 F-FDG - drugi radiofarmaki ozna čeni z 18 F: holin, timidin,... - drugi pozitronski sevalci: 11 C, 13 N, 15 O, 68 Ga,... 5 PET-CT • 18 F-FDG (2-deoksi-2-[18F]fluoro-D-glukoza) se v telesu obnaša enako kot glukoza • 18 F-FDG-6-fosfat (FDG-6-P) je metabolit 18 F-FDG, ki se kopi či v celicah in prikaže porabo glukoze v organih in tkivih telesa (maligne celice imajo pove čano izražanje glukoznega prenašalca GLUT-1) • 18 F - pozitronski sevalec -t 1/2 110 min - aktivnost 250 - 370 MBq • sevanje zaznavajo detektorji PET skenerja PET-CT Pri evaluaciji rezultatov je potrebno biti pozoren na to, da gre za semikvantitativno preiskavo! SUV – standardized uptake value 6 Uporabnost PET-CT 1. onkologija: → postavitev diagnoze (redko) → staging → ocena u činkovitosti zdravljenja → sledenje 2. infektologija: → prikaz vnetja, vro čina neznanega izvora, kroni čna vnetna bolezen črevesja (aktivnost, razširjenost) 3. nevrologija: → opredeljevanje demenc, dolo čitev mesta epileptogenega žariš ča,... 4. kardiologija: → ocena viabilnosti miokarda POZOR! - pri bolnikih po OP, KT, RT → zaradi spremeb v tkivih po specifi čnem onkološkem zdravljenju (vnetje, edem, nekroza,..) so rezultati lahko zavajajo či → ne prej kot 8-12 tednov po zdr. - pri bolnikih s sladkorno boleznijo NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA Zaporedje postopkov, s katerimi bolnika pripravimo na obsevanje 1. Postavitev indikacije za obsevanje Multidisciplinarni konzilij 2. Simulacija obsevanja CT simulator (radiološki inženir v sodelovanju z radioterapevtom) 1. pravilna namestitev bolnika z uporabo fiksacijskih pripomo čkov 2. po potrebi aplikacija kontrastnega sredstva (po, iv ali intrakavitarno) 3. preslikava dolo čenega dela telesa 7 NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA 3. Vrisovanje tar čnih struktur Vrisovalnica (radioterapevt, po potrebi v sodelovanju z radiologom) 1. tar čnih volumnov: -GT V -CT V -PT V 2. zdravih tkiv (= rizi čnih organov), ki se nahajajo znotraj tar čnih volumnov ali na poti obsevalnih žarkov NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA 1. dolo čitev števila, vstopnih kotov in energije žarkov ter postavitev zaš čit za zdrava tkiva 2. evaluacija izdelanega obsevalnega na črta: → ustrezna doza in pokritost tar čnih volumnov → ocena doze znotraj rizi čnih organov 4. Izdelava obsevalnega na črta Planirnica (medicinski fizik/ dozimetrist, po potrebi v sodelovanju z radioterapevtom) NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA 5. Pregled in potrditev obsevalnega na črta Vrisovalnica in/ali planirnica (radioterapevt v sodelovanju z medicinskim fizikom/ dozimetristom) Evaluacija izdelanega obsevalnega na črta glede na namen obsevanja in klini čno sliko: → ustrezna absorbirana doza znotraj vrisanih tar čnih volumnov → ne presežena toleran čna doza v zdravih tkivih 8 NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA (korekcija obsevalnega plana) (planirnica) (medicinski fizik/dozimetrist v sodelovanju z radioterapevtom) (reevaluacija obsevalnega plana) (vrisovalnica in/ali planirnica) (radioterapevt v sodelovanju z medicinskim fizikom/dozimetristom) (CT simulator) (radiološki inženir: korekcija oznak na koži glede na izdelan obsevalni na črt) (naris izocentra) NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA 6. Obsevanje Linearni pospeševalnik (radiološki inženir, po potrebi v sodelovanju z radioterapevtom in medicinskim fizikom NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA – ra čunanje absorbirane doze Kompleksni ra čunalniški algoritmi, ki absorbirano dozo ra čunajo na osnovi gostote tkiv → informacije pridobljene iz seta CT slik 9 NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA – ra čunanje absorbirane doze Težave pri: 1. CT slikah z veliko artefakti MAR – „metal artifact reduction“ NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA – ra čunanje absorbirane doze Težave pri: 2. Veliki koli čini apliciranega kontrastnega sredstva (praviloma sredstva z veliko elektronsko gostoto, ki jih planirni sistemi zaznavajo kot tkiva, v katerih je absorbcija žarkov navidezno ve čja kot v resnici) Ustvarimo nov volumen z gostoto vode NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA S POMO ČJO PET-CT in/ali MRI Zakaj? • s pomo čjo informacije iz PET in MRI slik pridobiti dodatne informacije o obsegu bolezni → natan čnejša dolo čitev obsega bolezni in velikosti tar čnih volumnov → boljše š čitenje zdravih tkiv znotraj obsevalnih polj ali v njihovi neposredni bližini Spremembe v volumnu vrisanih struktur!!! 10 NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA S POMO ČJO PET-CT in/ali MRI Zakaj? • na podro čju prebavil problem zlasti pri: → tumorjih, ki ležijo nizko v mali medenici (npr. ploš čatoceli čni karcinomi analnega kanala in adenokarcinomi spodnje 1/3 rektuma) → tumorjih, katerih obseg je težje dolo čljiv zaradi njihovih patofizioloških lastnosti (npr. ploš čatoceli čni karcinom požiralnika, ki se lahko širi submukozno) NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA S POMO ČJO PET-CT Bolnik pripravo na obsevanje namesto na CT simulatorju opravi na PET-CT aparatu! 1. seti CT slik, ki služijo izdelavi obsevalnega na črta 2. seti PET slik, ki nam dajo dodatno informacijo o obsegu bolezni in fizioloških zna čilnostih tumorja NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA S POMO ČJO PET-CT Problemi: 1. aparat je potrebno za potrebe na črtovanja obsevanja ustrezno dodatno opremiti oz. prilagoditi: → ravna miza, fiksacijski pripomo čki, sistem laserjev 2. dostopnost do preiskave (aparat in radioizotop) 3. pazljivost pri dolo čanju ustreznih SUV vrednosti pri interpretaciji PET slik → lažno prevelika ali premajhna podro čja kopi čenja radiofarmaka v tumorju 11 NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA S POMO ČJO PET-CT V procesu vrisovanja tar čnih volumnov lahko poleg GTV generiramo tudi strukturo, ki kopi či na PET (GTV-PET) → proces je lahko ro čen ali v popolnosti avtomatiziran → pazljivo pri nastavitvah vrednosti SUV (lažno prevelika ali premajhna podro čja kopi čenja radiofarmaka v tumorju) „Fully automated contouring can sometimes be 100% reproducible but 100 % wrong.“ „Do it right, or don’t do it at all.“ NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA S POMO ČJO MRI Bolnik mora pripravo na obsevanje opraviti tako na CT simulatorju kot MRI aparatu! 1. seti CT slik, ki služijo izdelavi obsevalnega na črta in na katere se vrisujejo tar čni volumni 2. seti MRI slik, ki nam dajo dodatno informacijo o obsegu bolezni (boljša lo čljivost mehkih tkiv!!!) Za potrebe na črtovanja obsevanja posnamemo le dolo čene sekvence (postopek je krajši od diagnosti čnega MRI) NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA S POMO ČJO MRI Problemi: 1. aparat je potrebno za potrebe na črtovanja obsevanja ustrezno dodatno opremiti oz. prilagoditi: → ravna miza, fiksacijski pripomo čki, sistem laserjev (2. dostopnost do preiskave) 3. pazljivost pri zlivanju slik → ob neustrezni registraciji je informacija lahko napa čna! 12 NA ČRTOV ANJE OBSEV ANJA S POMO ČJO PET-CT in/ali MRI na OIL MRI PET-CT GIT Spodnja 1/3 rektuma Analni kanal, požiralnik, kardija želodca GUT TRT: prostata, mehur, (cervix) BRT: prostata, cervix, nožnica / Plju ča (Pancoastovi tumorji) Plju ča Glava&vrat Obnosne votline, žrelo / LPS Možgani, hrbtenica (sarkomi) Dojka// 28.11.2016 1 SBRT primarnih in sekundarnih  tumorjev jeter Irena Oblak SBRT(stereotaktična radioterapija ali stereotaktična  radioablacija) je novejša tehnika RT, ki omogoča precizno  posredovanje visoke D obsevanja na TU z minimalno D  obremenitvijo sosednjih zdravih tkiv.  SBRT • ↑ D na TU v eni ali nekaj frakcijah; • ↑tumoriciden učinek (↑ kot pri konvencionalni  frakcionaciji); • Predpogoj: a) Linearni akceleratorji novejše generacije, ki  omogočajo tehniko SBRT (IGRT); b) Kontrola respiratorne gibljivosti med RT; c) Natančna imobilizacija bolnika. 28.11.2016 2 Linearni akcelerator (aparat 8) SBRT hrbtenice na novem aparatu 4 Dihalno proženje RPM = Real-time Position Management 28.11.2016 3 Kontrola respiratorne gibljivosti Stereotaktična radioterapija • Moderna tehnika obsevanja; • Omogoča ↑ D na TU (ablativno); • 1 do nekaj frakcij (↓OTT); • Neinvazivnametoda (brez anestezije, bolečin,..); • Ambulantno zdravljenje; • Odlična  lokalna kontrola primarnega TU ali M+; • Zadovoljiv toksični profil.  Indikacije za SBRT • Standardno zdravljenje zgodnjega pljučnega raka,  ki ni za OP: LC 3 90%; • Standardno zdravljenje HCC, ki ni za OP (NCCN smernice,  Wang et al, 2015); • Za izbrane bolnike z rakom prostate (Alongi et al, 2015); • Za že obsevane bolnike z rakom prostate (Arcangeli et  al, 2015); • Recidivi v področju lobanjske baze (Krengly et al, 2014); • Ponovno obsevanje lokalnega recidiva pljučnega  raka (Amendola et al, 2015); 28.11.2016 4 Indikacije za SBRT • Pljučni zasevki raka dojke (Navarria etal, 2015); • Zasevki v hrbtenici (Greco et al, 2015); • Jetrni zasevki različnih rakov, ki niso primerni za  OP (Comito etal, 2014); • Izbrani bolniki z recidivom v bezgavkah (Jereczek‐Fossa et al, 2015); • Zasevek v nadledvičnici (Ippolito etal, 2015); • Paliativno ali predoperativno pri raku trebušne  slinavke (Hajj and Goodman  et al, 2015); • …. SBRT pri HCC • Za izbrane bolnike, kjer OP ni možna; • Za 1‐3 lezije; • Velikost lezije pogojuje volumen zdravega  jetrnega tkiva, • Kot premostitveno TH pri bolnikih, ki čakajo  transplantacijo; • Ob 2 letih po SBRT:LC 95%, OS 69% (Kwon JH, 2010) 28.11.2016 5 Raziskave faze I‐II SBRT jetrnih  zasevkov 28.11.2016 6 Prospektivna raziskava faze II SBRTza jetrne  zasevke (januar 2010‐avgust 2011) VKLJUČITVENI KRITERIJI: oInoperabilni zasevki oMax. TU diameter < 6cm o 3 lezije oPS 0‐2 CILJI: oPRIMARNI:  LC oSEKUNDARNI: toksičnost,  PFS,  OS Scorsetti, 2013 Doza/fr Št. fr Srednja doza Standardna D 25Gy 3 75 Gy Zmanjšanje D 10% 22.5 Gy 3 67.5 Gy Zmanjšanje D 20% 20. 63 Gy 3 61.89 Gy Zmanjšanje D 30% 18.75 Gy 3 56.25 Gy ORGAN Dose-Volume omejitve Drugo Zdrava jetra > 700 cc pri < 15 Gy v 3 fr Volumen zdravih jeter> 1000 cc Hrbtenja ča < 18 Gy v 3 fr Ledvica (R+L) V15 Gy < 35% želodec, duodenum, tanko črevo < 21 Gy v 3 fr Bolniki z GTV < 8 mm od srca, želodca, duodenuma in tankega črevesa so izklju čeni Srce <30 Gy v 3fr Predpisane doze in restrikcije za RT jeter Bolniki Št. bolnikov 57 Starost 67 (39 – 85) let Spol (M:Ž) 35:22 Št. lezij 77 Št.lezij na bolnika 1 pri 43 bolnikih (74%) 2 pri 11 bolnikih (19 %) 3 pri 4 bolnikih ( 7%) Preiskava za definiranje TU 57 CT 32 CT-PET 2 MRI Prospektivna raziskava faze II SBRT za jeterne zasevke (januar 2010- avgust 2011) Predpisana D Št. lezij 75 Gy 63 (82%) 67,5 Gy 5 ( 7%) 61,89 Gy 5 ( 7%) 56,25 Gy 4 ( 4%) Skupaj 77 (100%) 28.11.2016 7 Odgovor Lezije (št/%) CR 25 (52%) PR 15 (31%) SD 5 (11%) PD 3 ( 6%) Total 48 (100%) Mediani čas sledenja 7 mesecev 43 evaluabilnih bolnikov (48 lezij) AKUTNA TOKSIČNOST: •4 bolniki:G2 slabost, bruhanje  •3 bolniki:G2 toksičnost mehkih tkiv  (kožni eritem in bolečina) LC 94% Rezultati Primerjava SBRT v  1 fr (24‐26 Gy) z RFA Stintzing, 2013: SBRT vs RFA SBRT > RFA pri TU ≥ 3 cm Michigan, 2013: 28.11.2016 8 Kriteriji za SBRT • Velikost: ≤6 cm • Št. lezij: ≤5 • Brez aktivne ekstrahepatične bolezni • >700 cc zdravih jeter • Fokalni TU • >5mm od lumna črevesja Ugotovitve nekaterih raziskovalcev • Lee, 2009: 68 bolnikov z neresektabilnimi zasevki v jetrih CRC  raka, raka dojke, žolčnika,… rak dojke ima daljše preživetje v primerjavi z ostalimi raki  • Swaminath, 2011:  nekateri bolniki z 1‐5 zasevkov v jetrih po SBRT živijo 5‐10  let brez bolezni  • Scorsetti, 2013: 57 bolnikov z 77 zasevki v jetrih CRC  raka  dojke, 36% bolnikov stabilno extrahepatično bolezen LC 94%, mediano preživetje 19 mesecev Najnižja stopnja tveganja za SBRT  (centralno: stran od črevesja, reber, biliarnega trakta)  28.11.2016 9 Nizka stopnja tveganja za SBRT (zgornja  lateralna jetra) Srednja stopnja tveganja za SBRT  (centralne lezije, ob biliarnem traktu) Visoka stopnja tveganja za SBRT (bližina  želodca, črevesja) 28.11.2016 10 PAZLJIVOST • Centralne lezije: večja toksičnost • Prehodno prekini sistemsko terapijo • Pazljivost pri antiangiogenski terapiji SBRT JETER : 25Gy x 3; Instituto clinico humanitas, Milano SBRT JETER: 25Gy x 3 Instituto clinico humanitas, Milano 28.11.2016 11 PET pred zdravljenjem SBRT JETER: 25Gy x 3 PET po 6 mesecih 2013 • Januarjem 2010 - oktober 2011 • 30 bolnikov z inoperabilnim ali recidivivnim adenocarcinomom pancreasa • KT z gemcitabinom pred SBRT • predpisana doza 45Gy v 6 frakcijah po 7.5Gy SBRT INOPERABILNEGA CA PANKREASA Rezultati: •Srednji čas sledenja 11 mesecev (2–28 mesecev) •LC 91% pri 6 mesecih, 85% pri 1 letu. MEDULA D1cc<18 Gy LEDVICA V15Gy <35% DUODENUM V36Gy<1cc ŽELODEC V36Gy<1cc TANKO ČREVO V36Gy<3cc JETRA (Vcela jetra – V21Gy)>700cc Restrikcije 28.11.2016 12 Pancreas Doza: 6x  7.5 Gy  SBRT   KARCINOMA PANCREASA Bolnik: 56 let. Neresektabilni adenokarcinom pankreasa;  GEM + FOLFIRI in RT (45Gyv 6frakcijah  ) ‐> OP(R0). SBRT KARCINOMA PANCREASA ZAKLJUČEK • SBRT za neoperabilne HCC in jeterne zasevke; • najboljši rezultati pri zasevkih velikosti < 6cm  in številu <5. 1 Citoreduktivnakirurgija (CRS) in hipertermična intraperitonealnakemoterapija (HIPEC)  Rok Petrič • Peritonej = organ • Peritonealni zasevki = lokoregionalna bolezen • CRS + HIPEC • Preživetje podobno kot pri jetrnih zasevkih Hipertermija in intraop. KT • poveča prehod  kemoterapevtika v tkiva • poveča citotoksičnost kemoterapevtika • anti tumorski učinek  • dosežemo večjo lokalno koncentracijo KT • manjša sistemska toksičnost KT 2 Indikacije standardno zdravljenje: • peritonealni psevdomiksom • peritonealni mezoteliom • kolorektalni rak z omejeno karcinozo v fazi raziskovanja: • ovarijski karcinom  • rak želodca Elias et al. EJC, 2014 Diagnostika • CT trebuha • CT toraksa • PET‐CT • MR trebuha Kvantitativni prognostični kazalci • PCI  • CCS  • PSS 3 Indeks peritonealnekarcinomatoze(PCI) Completeness of Cytoreduction after surgery (CC Score) Odstranitev vseh zasevkov > 2,5 mm (CC‐0 ali 1) Prior Surgical Score (PSS)  PSS 0 –1  regija  PSS 1 –2  do 5 regij  PSS 2 –5  ali več regij  PSS 3 –kompletna CRS brez HIPEC Opredeli obseg kirurških posegov pred kompletno CRS in HIPEC‐ om. 4 Posegi pri CRS Peritonektomija • Anteriorna parietalna peritonektomija • Peritonektomija L zg. kvadranta • Peritonektomija D zg. kvadranta • Pelvična peritonektomija • Omentalna bursektomija Resekcije • Kožna brazgotina, epigastrično  maščevje • Omentektomija in splenektomija • Kapsulektomija jeter • Histerektomija z ovariektomijo • Resekcija rektosigmoidnega kolona • Holecistektomija 5 Indikacije standardno zdravljenje: • peritonealni psevdomiksom • peritonealni mezoteliom • kolorektalni rak z omejeno karcinozo v fazi raziskovanja: • ovarijski karcinom  • rak želodca Elias et al. EJC, 2014 Indikacije standardno zdravljenje: • peritonealnipsevdomiksom • peritonealnimezoteliom • kolorektalni rak z omejeno karcinozo v fazi raziskovanja: • ovarijskikarcinom  • rak želodca Elias et al. EJC, 2014 Psevdomiksom peritoneja • 1‐2/1000000 • > 90 % tumorji slepiča (ovarij, kolon, pankreas) • low in high grade • citoredukcija: 88 % relaps, 21 % 10 letno preživetje  • CCRS + HIPEC: srednje preživetje 16 let, 63 % 10 letno  preživetje Chua, Sugarbaker et al. JCO, 2012 6 Klinični znaki PMP ženske  moški Vnetje slepiča 20% 34% Zvečan obseg trebuha 19% 27% Ovarijski tumor 39% ‐ Kila 4% 25% Ascites 4% 5% Bolečina v trebuhu 3% 5% Drugo 11% 4% Sugarbaker, Cancer J, 2009  Mukokela slepiča Mukokela slepiča 7 Omental cake Mucinska cista Preživetje glede na PCI ‐‐‐‐‐PCI   1‐20 ‐‐‐‐‐PCI   21‐39 Sugarbaker, Cancer J, 2009 8 Preživetje glede na PCI ‐‐‐‐‐PCI   1‐20 ‐‐‐‐‐PCI   21‐39 Preživetje glede na PSS ‐‐‐‐‐PSS   0‐2 ‐‐‐‐‐PSS   3 Sugarbaker, J Surg Oncol, 2007 Preživetje glede na PSS ‐‐‐‐‐PSS   0‐2 ‐‐‐‐‐PSS   3 Sugarbaker, J Surg Oncol, 2007 9 Preživetje glede na CCS ‐‐‐‐‐ CCS   0‐1 ‐‐‐‐‐ CCS   2‐3 Sugarbaker, J Surg Oncol, 2007 Preživetje glede na CCS ‐‐‐‐‐ CCS   0‐1 ‐‐‐‐‐ CCS   2‐3 Sugarbaker, J Surg Oncol, 2007 Zapleti Zapleti 4.stopnje  –19% Sugarbaker, Ann Surg Oncol, 2007 10 Reoperacije zaradi zapletov ̴11,2% Sugarbaker, Ann Surg Oncol, 2007 Indikacije standardno zdravljenje: • peritonealni psevdomiksom • peritonealni mezoteliom • kolorektalni rak z omejeno karcinozo v fazi raziskovanja: • ovarijski karcinom  • rak želodca Elias et al. EJC, 2014 Peritonealni mezoteliom • 0,3‐3/1000000 • vloga azbesta(?) • različni podtipi Yan, Deraco et al. JCO, 2009 • epiteloidni • tubulo‐papilarni • sarkomatoidni • bifazični • nediferencirani • limfo‐histiocitoidni • malocelični • deciduoidni 11 Peritonealni mezoteliom • KT: srednje preživetje 12 mesecev • CCRS + HIPEC: srednje preživetje 53 mesecev, 5 letno  preživetje 47 % • PCI vpliva na prognozo (meja?) • CCS 0‐3 Yan, Deraco et al. JCO, 2009 Indikacije standardno zdravljenje: • peritonealni psevdomiksom • peritonealni mezoteliom • kolorektalni rak z omejeno karcinozo v fazi raziskovanja: • ovarijski karcinom  • rak želodca Elias et al. EJC, 2014 Kolorektalni rak • karcinoza peritoneja 20 % • 50 % brez oddaljenih zasevkov • preživetje: * brez zdravljenja: srednje preživetje 6 mesecev * KT: srednje preživetje 12 mesecev * KT + tarčna zdravila: srednje preživetje 15   mesecev, 5 letno preživetje 4 % Klaver et al. EJSO, 2012 12 • CRS + HIPEC: srednje preživetje 50‐60  mesecev; 1, 2 in 5 letno preživetje: 86, 70 in 51 % Kolorektalni rak Elias et al. JCO, 2009 13 • CCR in PCI vplivata na prognozo • PCI > 20 kontraindikacija za operacijo Kolorektalni rak Elias et al. JCO, 2010 Karcinoza peritoneja in jetrni zasevki: • operacija v selektivnih primerih • PCI < 12                                  • < 3 jetrni zasevki Kolorektalni rak 3 letno preživetje 27%                    srednje preživetje 40 mesecev Maggiori et al. Ann Surg, 2013 Kontraindikacije za CRS in HIPEC • prizadetost več kot 2/3 tankega črevesa oziroma  mezenterija TČ • metastatska bolezen jeter (več kot 3 nekapsularni  zasevki) • metastatska bolezen plevre • PCI >20 14 Naši rezultati 2009‐2015(marec) • 37 CCRS + HIPEC pri 36 bolnikih • 10 M, 26 Ž • starost 25‐70 let, mean 51, median 52 let • diagnoza: * 14 kolorektalni rak * 15 ovarijski karcinom * 6 psevdomiksom * 1 mezoteliom Naši rezultati • čas hospitalizacije 10 –114 dni, mean 32, median 24 dni • mortaliteta 0% • morbiditeta 50 % * absces: 8 bolnikov * dehiscenca anastomoze: 4 bolniki * ARDS, ledvična odpoved, vnetje rane, krvavitev,       pljučnica, PE, odpoved prebavil Naši rezultati 15 • spremljanje 1‐71 mesecev, mean 29, median 25 mesecev • živih 64 % • živih brez bolezni 42 % Naši rezultati Kolorektalni rak • 14 bolnikov • 9 M, 5 Ž • starost 30‐70 let, mean 52, median 52 let • CCR‐0 in 1    93 % CCR‐2 in 3      7 % • PCI 4‐35, mean 13, median 10 Kolorektalni rak • pri 71,5 % ponovitev bolezni * 28 % jetra * 28 % trebuh * 21 % pljuča • 43 % živih • 28,5 % živih brez bolezni • srednje preživetje 41 mesecev • 2 letno preživetje 78 % 16 Peritonealni psevdomiksom • 7 operacij pri 6 bolnikih • 1 M, 5 Ž • starost 30‐70 let, mean 54, median 57 let • CCR‐0 ali 1 pri 6 posegih (86 %) CCR‐2 ali 3 pri 1 posegu  (14 %) • PCI 13‐29, mean 21, median 19 Peritonealni psevdomiksom • pri 1 bolniku (17%) ponovitev bolezni v trebuhu • vsi živi • 5 bolnikov (83%) živih brez bolezni Povzetek 17 CRS in HIPEC Sta metodi zdravljenja skrbno izbranih bolnikov zaradi peritonealne  karcinomatoze s katero dosežemo izboljšanje preživetja teh bolnikov. Raziskave Raziskave 18 Raziskave Raziskave Kolorektalni rak –bolniki  s tveganjem za razvoj PC • Perforiran primarni tumor • Izoliran ovarijski zasevek • Odstranjena lokalizirana karcinoza peritoneja • T4 tumorji • Pozitivna peritonealna citologija • Okluzivni ali krvaveči tumorji  >40% 8‐30% 19 HVALA 1 Ibrahim Edhemovic, Erik Brecelj Institute of Oncology Ljubljana, Slovenia Elektrokemoterapija zasevkovv jetrih It is a combination ofreversibile electroporationandchemotherapy  Electroporation is phenomenom whichfollows the  application of high electric fields on a cell membrane which leads to the cell membrane permeabilization. Courtesy of Dr. Mounir Tarek, Theory Modeling and Simulations group, Université de Lorraine, Nancy, France 2  Electroporation is phenomenom whichfollows the  application of high electric fields on a cell membrane which leads to the cell membrane permeabilization. Reversibile Ireversibile  Adapted from: Depertment of molecular dynamics studies. University of Buenos Aires YarmushM, GolbergA, SersaG, Kotnik T, MiklavcicD. Electroporation‐BasedTechnologies forMedicine: Principles, ApplicationsandChallenges. Annu. Rev. Biomed. Eng. 2014. 16:295–320 Adapted from: Depertment of molecular dynamics studies. University of Buenos Aires Cell membrane separates the  cell from its surrounding  environment and provides  selective transport. 3 Adapted from: Depertment of molecular dynamics studies. University of Buenos Aires If a cell is exposed to an external  electric field, cell membrane  permeability is temporarily  increased allowing molecules  otherwise deprived of transport  mechanisms to cross the cell  membrane. As electroporation is a transient  phenomenon, after some time  the cell membrane reseals and  the transported molecules remain  trapped inside the cell.  Fluorescence of the cell; A: 150 ms, B:1500 ms, and C:3 min after pulse  delivery.   The images were corrected for background fluorescence and the brightness was  automatically enhanced. The cell was exposed to a single 260 V (650 V/cm)  rectangular pulse (750 µs). Propidium Iodide (100 µM) was added to suspension  before the pulse was applied to visualize the permeabilized regions. Bar  represents 10 µm. A B C 150 ms 1500 ms 3 min E Sersa et al. EJSO 2007  Effective for  hydrophilic drugs with  hampered transport through the plasma  membrane  Drugs that have clinical  applicability:  Bleomycin(BLM)  Cisplatin(CDDP) BLM CDD P 4 Drugs tested Potentiation  Bleomycin 100‐5000 ‐fold  Cisplatin 3‐80 ‐fold  Carboplatin 10‐13 ‐fold  Methotrexate  Melphalan  Mithramycin  Actinomycin D  Adriamycin  Cyclophosphamide  Mitomycin C  Doxorubicin  5‐fluorouracil  Vinblastine  Vincristine  Paclitaxel  Taxotere  Drugs: electrochemotherapy  Nucleicacids(DNA,siRNA…)  Proteins  Smallmolecules  Cellsuspensionwasmixed withdrug solutionand immediatellyexposedto  electricpulses.  Cytotoxicitywas potentiated~1000 fold. Orlowski et al. Biochem Pharmacol 1988 BLM BLM+EP 5 Bleomycin concentration (M) 10 -9 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 10 -3 Survival 0,05 0,08 0,3 0,5 0,8 0,1 1 BLM ECT Cisplatin concentration (mM) 10 100 1000 Survival 0,003 0,005 0,03 0,05 0,3 0,5 0,001 0,01 0,1 1 CDDP ECT B16 melanoma Bleomycin concentration (mg/ml) 0,1 1,0 10,0 100,0 1000,0 10000,0 100000,0 1000000,0 Survival 0,02 0,05 0,2 0,5 0,01 0,1 1 BLM ECT Cisplatin concentraion (mg/ml) 0,2 0,4 2 4 20 40 200 0,1 1 10 100 Survival 0,02 0,05 0,2 0,5 0,01 0,1 1 CDDP ECT LPB  fibrosarcoma Cisplatin conc. (mg/ml) 0,1 1 10 100 1000 Surviving fraction 0,001 0,01 0,1 1 IGROV 1 CDDP IC 50 =12 g/ml IGROV 1 ECT IC 50 =0.6 g/ml IGROV 1/DDP CDDP IC 50 =ND IGROV 1/DDP ECT IC 50 =40 g/ml IGROV‐1 and  IGROV‐1/DDP carcinoma CDDP CDDP BLM BLM CDDP Sersa et al. Cancer Res 1995; Cemazar M et al. Jpn J Cancer Res 1998; Cemazar et al. Anticancer Res 1998 Control OnlyEP: 8 pulses 1300 V/cm 1 Hz, 100  s OnlyBLM 20µg/mouse ECT Sersa G, Cemazar M, Miklavcic D, Rudolf Z. Elektrokemoterapija postaja standardno zdravljenje. Onkologija 2, 84‐87. 29‐11‐2005  Electrochemotherapy(ECT) is a new, non‐thermal local  treatment modality that combines the use of poorly or non‐ permeant chemotherapeutics, such as bleomycin(BLM)or  cisplatin(CDDP)with electroporation which facilitates drug  diffusion into the cells.  This increases their cytotoxicityfor >1000 times for BLM and  >80 times for CDDP. Mir LM, Orlowski S, Belehradek J, Jr., Paoletti C. Electrochemotherapy potentiation of  antitumour effect of bleomycin by local electric pulses. Eur J Cancer 1991;27(1):68‐72. Sersa G, Cemazar M, Miklavcic D. Antitumor effectiveness of electrochemotherapy with cis‐ diamminedichloroplatinum(II) in mice. Cancer Res 1995 Aug 1;55(15):3450‐5. 6  Approx. 80% objectiveofresponsesin treatmentofprimaryand metastatictumorsin skin*:  Melanoma  Basal cell carcinoma   Kaposi sarcoma  Cervix leiomyosarcoma  Head and neck cancer  Hypernephroma  Squamous cell carcinoma of  the skin  Breast cancer *Marty M, SersaG, GarbayJR, GehlJ, Collins CG, SnojM, et al. Electrochemotherapy ‐An easy, highly effective and  safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: Results of ESOPE (European Standard Operating  Procedures of Electrochemotherapy) study. European Journal of Cancer Supplements 2006 Nov;4(11):3‐13. * Sersa. The state‐of‐the‐art of electrochemotherapy before the ESOPE study; advantages and clinical uses.  European Journal of Cancer Supplements 2006 Nov;4(11):52‐9. US guidedinsertionof theelectrodes Insertedelectrodes Electricpulsegenerator  –CliniporatorVitae 7  Sufficient coverage of the tumor with electric  field  Sufficient concentration of the cytotoxic drug  in the tumor  Axial T1W MRI image, showing a  hypointenselesion (M) in between inferior vena cava(IVC), superior righthepaticvein (sRHV)and middlehepaticvein(MHV), in  late liver phase, 20 min post Gd‐EOB‐ DTPA. •S i n g l e  metastasisin Sg1, on the inferior  cavalvein, between the right hepatic vein  and the common trunktreatedwithChT andcetiximab–some downsizing achieved. •C o n s i d e r i n g  specific location RFA could  not be effectivebecause of cooling effect  of the veins.  • Radical resection was potentially possible  with right trisectionectomy(leaving only  lateral part of the left liver –toosmall   liver remnant–damagefromChT) Edhemovic I et al. TechnolCancerRes Treat 2011 8 • 3‐D model geometry was built  based on segmented MRI images  of the patient • Positioning of the electrodes for  optimal coverage of the tumor  with electric field Edhemovic I et al. Technol Cancer Res Treat 2011 9 Miklavcic et al. Towards treatment planning and treatmentof deep‐seated solid tumors byElectrochemotherapy. BioMedical Engineering OnLine 2010, 9:10 Voltage between electrodepairs Tumor coverage www.visifield.com • Verification of target  lesion • Ultrasound guided  insertion of  electrodes according  to the treatment plan • Connection of  electrodes to  Cliniporator Vitae • Injection of Bleomycin  intravenously        (15  000 IU/m 2 ) Edhemovic I et al. Technol Cancer Res Treat 2011 10 Edhemovic I et al. TechnolCancerRes Treat 2011 • Delivery of pre‐pulses is to verify  the connections between the  electrodes and Cliniporator  VITAEoutputs and also to predict  (based on the current measured  at low voltage) the current levels  for the imminent electroporation  pulses.  • Triggering of electric pulses was  synchronized with ECG signals,  through the ECG triggering  device AccuSyncto avoid  delivery of pulses in vulnerable  period of the heart AccuSync Patient R trigger signal ECG  signal EP pulses ECG signal Cliniporator Edhemovic I et al. TechnolCancerRes Treat 2011 • Two months after electrochemotherapyCT was performed • No change in size of the metastasis treated  • CT image showed that margins were blurred, which demonstrated that treatment had some  effect  • Reoperationplanned Edhemovic I et al. TechnolCancerRes Treat 2011 11 • The otherwise fragile  and tender hepatic  veins walls were firm  and not vulnerable • The whole tumor was  resected • Macroscopically the  tumor was necrotic Resection of Sg1 with common trunk and MHV exposed: Necrotic metastasis  (M) is visible in Sg1, close to the MHV and IVC. Edhemovic I et al. Technol Cancer Res Treat 2011 • The patient is 5 yrs.  without reccurent disease Professor Eldar M. Gadzijev  Based on previous encouraging reports  Phase I/II trial, approved by institutional and national ethical  committee  The primary objective of the study was evaluation of the  feasibility and safety ofintraoperative electrochemotherapy  of colorectal liver metastases  The secondary objectivewas to determine the efficacy of  the treatment based on histologicalanalysis of the treated metastases and radiologicalevaluation of the ECT treated  metastases 12 Patient Stratification Gruop I Group II Group III 1 st operation (incl. ECT) ECT only  op. Radiology  Radiology  2 nd operation  Pathology  2 nd Radiology  Fullfill criter. Cliniporator VITAE – IGEA S.p.A., Carpi Italy Longe needle electrodes (left) with variable geometry and electrodes with fixed geometry (right)  Agent:  Bleomycin–BLM: Bleomycinum, Heinrich Mack Nachf.  GmbH & Co. KG, Illertissen, Germany  Dosage: 15 mg/m 2  Administration: intravenous in bolus  Interval to application of electric pulses: 5‐30 min  Electroporation:  Up to 6 singleselectrodes, one (or two) inserted centrally  into the tumor, the other around the tumor in normal tissue  with 1.0 safety marginor electrodeswithfixedgeometry  Electrical parameters:  electrical pulses with amplitude up  to 3000 V, 100 μsduration,  synchronized with hearth beat 13  16pts. (12males, 4females)  Median age 60,3 (36,6–69,1)  Response evaluable on 15 patients  27 evaluable metastases out of 29 treated  21 evaluable metastases treated with long needle electrodes and 6 with  fixed geometry electrodes  Median diameter of the metastases: 18 mm (6 –29mm)  13 metastases (48%) were located near or in‐between the major blood  vessels of the liver  The median duration of the patient’s hospitalization was 13 days (range 7 –42  days); excluding 3 patients that needed prolonged hospitalization due to the reoperation  NC –no  visible changes  PR –mixed  signs for vital and necrotic tumor tissue   CR –complete  respond –changes  equal to changes  induced by RFA PR CR 14 Before ECT 2 months after ECT 6 monthsafterECT Institute of Oncology ljubljana Intraop. US Institute of Oncology ljubljana Before ECT 1months  after ECT 2 monthsafterECT MRI before ECT MRI after ECT ECT treated metastasis regressed,  visible are changes similiar than after RFA Non treated metastasis has grown 15 MRI before ECT CT after ECT ECT treated metastases in Sg. V and VI regressed,  changes are similiar to those after RFA MRI before ECT CT after ECT Closedtrial Extendedtrial(+ 8 newpatients) No. ofpatients 16 (12m, 4 f) 24 (17 m, 7 f) Median age 60,3 (36,6 –69,1) 62,3 (32,4 –76,6) Responseevaluableon 15 patients 23 patients Responseevaluableon 27/29metastases 37/39 metastases Electrodetype 21 long, 6fixed 23  long, 10 fixed(4 missingdata) Major vesselsproximity 13 (48%) 17 (51%) (4 missingdata) Median diameter 18 mm(16 –29) 20  mm (5 –50) 16 Evaluation Total evaluated Complete response Partial response No Changes Progress Allpts., 1st ev.  evaluation 37 27 (73 %) 85 %* 7 (19 %) 15 %* 1 (3 %) ‐* 2 (5 %) ‐* Allpts., final evaluation 37 26 (71 %) 5 (13 %) 1 (3 %) 5 (13 %) 23 evaluable pts, 37 metastases Evaluation Total evaluated Complete response Partial response Progress 1 st 19 15 (79 %) 4 (21 %) 0 (0 %) 2 nd 19 14 (73 %) 0 (0%) 5 (26 %) Patientswith2 radiological evaluations –11  pts, 19 metastases *resultsfromourprevioustrial Location Totalevaluated Completeresponse Central (adjacent to the major vessels) 17 10 (59%) Peripheral(awayfrommajor vessels) 16 15 (94%) 19 pts.33 metastases, 4 pts. missingdata Chi‐square test: p= 1 Courtesy of Gorana Gasljevic, Institute of Oncology Ljubljana 17 Percent of viable tumor tissue Fibrotic involution of the metastasis with some smaller  focuses ofresidual  tumor tissue in the central part of the  tumor (arrows). Courtesy of  G.  Gasljevic, Institute of  Oncology Ljubljana 18 Courtesy of  G.  Gasljevic, Institute of  Oncology Ljubljana Partial respond TreatedMetastases NonTreatedMetastases Numberofmetastases 13 22 Viabletumor tissue 0 –30% 0,25 –70% Average 9,2% 34,1% Median 0,5% 35% t‐test: two‐tailed P‐value = 0,00116 7 patients evaluable (all 6 from group I and 1 out of 2 from group II) Group Pathologicresponse Compl. (0‐<1%) Major(1‐25%) Medium(26‐50%) Minor (>51%) All Control 1 (4,5%) 9 (40,9%) 7 (31,9%) 5 (22,7%) 22 ECT 7 (54,0%) 3 (23,0%) 3 (23,0%) 0 (0,0%) 13 All 8 12 10 5 35 Chi‐square test: p= 0.006 Edhemovic I, Brecelj et al. Electrochemotherapyofthelivermetastases, JSO, 2104 RFA  Thermal injuryof surroundingtissue  Non –selective  Takes longer  Coolingeffect  Relasingofdifferent tissueproducts Electroporation  No thermalinjury  Selective  Takeslesstime  No coolingeffect 19 Courtesy of Maja Music, Institute of Oncology Ljubljana Star – fibroseus nodus (regresessicv changes) after ECT Circle –residual, partialy necrotic tumor Triangle –preserved  biliar duct within fibroseous nodus Rectangle – preserved, somehow edematoseus blood cessels within fibroseous nodus Courtesy of Gorana Gasljevic, Institute of Oncology Ljubljana R. Czymeket al. Intrahepaticradiofrequency ablationversuselectrochemical treatmentin  vivo/ SurgicalOncology21 (2012) 20 IrreversibleElectroporationfortheAblationofLiverTumors. Are WeThereYet? Kevin P.  Charpentier,  MD. ARCH SURG/VOL 147 (NO. 11), NOV 2012 Courtesy of Gorana Gasljevic, Institute of Oncology Ljubljana Star –necrotic  tumor with some vital tumor tissue Triangle –preserved  blood vessel with recanalized thrombus Courtesy of Gorana Gasljevic, Institute of Oncology Ljubljana 21 Courtesy of Gorana Gasljevic, Institute of Oncology Ljubljana Star – necrotic tumor Circle –unchanged portal triad,surrounded with healthy liver tissue  All patients included in the study were extensively  pretreated with systemic therapy or had had previous  abdominal operations  All the post‐operative adverse events that occurred can  therefore be attributed to the general condition of the  patients and the complexity of the surgery, so it is  unlikely that any of these complications could be  attributed to the ECT itself  Fever (CTC‐AE grade 1) –2  pts. 2pts.  with complications / 14 pts.  with no complications 22 2pts.  with complications / 14 pts.  with no complications  Infection NOS (CTC‐AE grade1)–1 pt.  Pulmonary hypertension (CTC‐AE grade 3)–1  pt. SIRS(1) Small bowel obstr. (3) Infection NOS (1) Atrial fibrillation (2) Colon perforation (3) Ascites (2) Colon perforation (3) Pleural effusion (2) Infection NOS (1) Abd. abscess (3) Abd. abscess (3) Pneumonia (1) Wound infection (2) Cholestaticicterus (2) Infection NOS (1) Biliary fistula (3) Transient liverfailure (2) Transient renal failure (3) Pleural effusion (2) Transient liver failure (2) Infection NOS (1) Biliary fistula (3) Ascites (2) Infection NOS (1) Supravent. tachycard. (2) 12 pts. with  complications  4 pts.  with no  complications Groups ID Complications III (one operation) 09 Ascites (2) Infection NOS (1) 10 Supravent. tachycard. (2) 11 Small bowel obstr. (3) Infection NOS (1) 12 Ascites (2) Colon perforation (3) Pleural effusion (2) 13 Abd. abscess (3) 14 • 15 Cholestaticicterus (2) Infection NOS (1) Biliary fistula (3) Transient liver failure (2) Transient renal failure (3) Pleural effusion (2) 16 Infection NOS (1) Biliary fistula (3) Groups ID Complications I (two stage) 01 SIRS(1) 02 • 03 Atrial fibrillation (2) Colon perforation (3) 04 • 05 • 06 Infection NOS (1) II (two operat.) 07 Abd. abscess (3) Pneumonia (1) Wound infection (2) 08 Transient liver failure  (2) 12 pts. with complications 4 pts.  with no complications 23  No significant heart rhythm disturbances or  pathological morphological changes that would indicate  the development of myocardial ischemia afterECT detected  ECG analysis revealed some statistically significant but  clinically irrelevant changes in the properties of the ECG  during and after the surgical procedure  The most obvious one was a mild increase in heart rate  immediately after ECT(2 pts) and also during the first  24 hours after the procedure (3 pts)  The treatment of 13 metastases (48%) that were  located near or in‐between the major blood vessels  of the liver was safe  Neither intraoperativelynor postoperatively was  bleeding observed. In some cases, the retraction of  the electrodes resulted in mild bleeding, which was  immediately stopped by electrocoagulation. 24 Before ECT 2 months after ECT 6 months aftre ECT Institute of Oncology ljubljana  Electrochemotherapyis safe and efficient treatment  modality  It is widely accepted in national guidelines fomvarious skin  tumors  In liver, it was shown that ECThave a specific place in  difficult to treat metastases, located in the vicinity of major  hepatic vessels, not amenable to surgery or radiofrequency  ablation  Has the time come? 25  Prof. dr. Eldar Gadžijev, surgeon, principal investigator  Prof. dr. Gregor Serša, coordinator  Prof. dr. Maja Čemažar  Dr. Erik Brecelj ‐surgeon  Dr. Ibrahim Edhemović ‐surgeon  Prof. dr. Marko Snoj –surgeon  Dr. Janja Ocvirk –medical  oncologist  Dr. Maja MaroltMušič ‐radiologist  Dr. Gorana Gašljević ‐pathologist  Tjaša Pečnik, research nurse  Prof.dr. Damijan Miklavčič  Dr. AnžeŽupanič  Dr. Bor Kos  Prof. dr. Tomaž Jarm,  Dr. BarbaraMali  Dr. Denis Pavliha  Dr. Marija Marčan  The study was financially supported by the Slovenian  Research Agency (P3‐0003 and P2‐0249)  Research was conducted in the scope of the EBAM  European Associated Laboratory (LEA)  In collaboration with IGEA   D.M.holds patents (US 7625729 B2; EP 1395333 B1; US  7306940 B2) of which some have been licensed to IGEA  SpA 1 Perkutano lokalno zdravljenje jetrnih lezij Popovi č Peter Nina Boc Klini čni Inštitut za radiologijo, UKC Ljubljana Oddelek za radiologijo, Onkološki Inštitit Ljubljana Medicinska Fakulteta, Univerza v Ljubljani, 30.11.Ljubljana Intraarterijska lokoregionalna terapija • Transarterijska kemoembolizacija – “conventional” cTACE (lipiodol) “Drug-eluting Microspheres” TACE Doxorubicin - DEBDOX Irinotekan - DEBIRI • Radioembolizacija (SIRT):Ytrium 90 radioaktivni mikrodelci (<30 mikronov) 2 BCLC klasifikacija Forner, A. et al. (2014) Treatment of intermediate-stage hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. UKC Ljubljana • Register raka 2009 133 HCC/leto*. • Januar 2011- december 2012 (144 bol)  kirurgija 20 bol  TX jeter 3 bol. (18,8%)  RFA 4 bol  DEBDOX 70 bol  Radioembolizacija 5 bol (59,7%)  DEBDOX+sorafenib 11 bol  sorafenib 31 bol (21,5%) *www.onko-i.si/rss BCLC klasifikacija Forner, A. et al. (2014) Treatment of intermediate-stage hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 3 Srednji štadij HCC: Prognoza - EASL, EORTC • srednje preživetje 11- 16 mesecev • multidisciplinarni pristop EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma Journal of Hepatology 2012 vol. 56 j 908–943 BCLC Classification and Treatment Schedule Forner, A. et al. (2014) Treatment of intermediate-stage hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. Adjuvant therapy after resection OLT-extended Neoadjuvant therapy in waiting lis t LDLT Downs taging I nternal r adiation Y90 R esect i on Le ve ls o f evi dence (NCI) Gr ade of r ecommendati on (GRADE) 1 2 3 2 (weak) 1 (s trong) RF (<5 cm), RF/PEI (<2 cm) Chemoembolization External/palliative radiotherapy Sor af eni b A CB A CB OLT-M ilan EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma Journal of Hepatology 2012 vol. 56 j 908–943 Available on: http://www.easl.eu/assets/application/files/d38c7689f123edf_file.pdf Intermediate stage HCC: Levels of evidence and grade of recommendation Adjuvant therapy after resection OLT-extended Neoadjuvant therapy in waiting list LDLT Downstaging Internal radiation Y90 Resection Levels of evidence (NCI) Grade of recommendation (GRADE) 1 2 3 2 (weak) 1 (strong) RF (<5 cm), RF/PEI (<2 cm) Chemoembolization External/palliative radiotherapy Sorafenib A CB A CB OLT-Milan EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma Journal of Hepatology 2012 vol. 56 j 908–943 Available on: http://www.easl.eu/assets/application/files/d38c7689f123edf_file.pdf Intermediate stage HCC: Levels of evidence and grade of recommendation cTACE 4 Serum doxorubicin pic value (5 min) Conventional TACE : 890ng/ml Precision TACE : 90ng/ml J Hepatology, 2007 Clinical Management and Research in HCC: Building Multidisciplinary Consensus “Compared with conventional TACE, drug eluting bead has a standardized methodology, is more reproducible, and offers improved response and a significantly better safety profile”. Cancer Treat Rev 2010 DEBDOX TACE-standardizirana metoda • 75 -100 µ ,100-150 mgDoxorubicin • Superselektivni pristop (mikrokateter) pod kontrolo CBCT • mRECIST • “On demand” # Iwazawa, J., et al. Eur. J. rad., 2012 *Popovi č P et al. Radiology and Oncology 2016 5 Algoritem za vodenje bolnikov v srednjem štadiju HCC (“on demand”) Dufour J et al. Ann Oncol 2013 © Dufour JF.Annals of Oncology 2013 Odgovor na zdravljenje • CT & MRI na 3 mesece • odgovor na zdravljenje Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST). Table 2. Overall response for all possible combinations of tumor response for target and nontarget lesions with or without the apperance of a new lesions* Target lesion Nontarget lesion New lesion Overall response CR CR No CR CR Incomplete response/SD No PR PR Non-PD No PR SD Non-PD No SD PD Any Yes or no PD Any PD Yes or noPD Any Any Yes PD *CR=complete response, PR=partial response, SD=stable disease, PD=progressive disease Llovet JM, et al. J Natl Cancer Inst. 2008 Malagari et al. CVIR 2012 DEB-TACE Burrel M et al. J of Hepatol 2012 DEB-TACE Popovic et al. Radiology and oncology 2016 DEB-TACE Llovet et al Lancet 2002 Lo et al. Hepatology 2002 cTACE mOS 43.8 mo 48.6 mo. 33.9 mo. 20-24 mo. 3-y OS A/B 62/51% A/B 68/64% 26-29% 5 - y OS A/B 29/13% A/B 34/39% mOS 25-37 mesecev Rezultati-preživetje mOS 11-16 mesecev 6 Radioembolizacija (SIRT) (selektivna notranja radioterapija, hepati čna brahiterapija) Mikrodelci (20-40 um) Y-90 Y-90: Beta sevanje povpre čna razdalja: 2,5 mm najve čja razdalja: 11 mm doza do 3 GBg 120 Gy raspolovni čas: 64 h selektivna intraarterijska aplikacija zelo visoke doze sevanja v tumorje v jetrih, ob prejeti majhni dozi sevanja normalnega jetrnega tkiva 51 let, Ž, HCC 18 cm, brez ciroze nekroza hcc Candidates for TACE Poor Candidates for TACE Failed TACE/TAE Contraindicated for TACE not reached 95% Confidence Interval Sangro et al. Hepatology 2011; 54: 868–878. Ettorre et al. ASCO Annual Meeting, J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abs. 4099. 24.4 months (n = 52) 23.2 months (n = 32) 22.8 months (n = 39) 15.4 months (n = 55) 16.6 months (n = 48) 15.4 months (n = 31) 10.0 months (n = 183) 10.2 months (n = 73) Median Survival (months) 0 6 12 18 24 30 36 42 BCLC A (unresectable) BCLC B unilobar BCLC B 1–5 nodules BCLC B bilobar BCLC B >5 nodules BCLC B failed TACE/TAE BCLC C BCLC C + PVT ENRY Study of SIR-Spheres microspheres in HCC: Survival outcomes for specific HCC cohorts 513 pts 7 54 let, Ž, multifokalni HCC 12 cm, BCLC B, Child A JUNIJ 2013 Junij 2013 Oktober 2016 36 mesecev 54 let, Ž, multifokalni HCC 12 cm, BCLC B, Child A 3 x SIRT & Nexavar KO 8 Klini čne raziskave v teku SIRT pri bolnikih v srednjem in napredovalem štadiju HCC SIRT- naše izkušnje • junij 2012-februar 2016 • 13 bolnikov, povpre čne starosti 62 let (razpon 50 – 85 let) – HCC 12 bol – (slabi kandidati za TACE - bilobarna bolezen in/ali velik tumor >10 cm; neuspešen TACE, progres po TACE) – jetrni zasevki karcinoma želodca 1 bol SIRT naše izkušnje zapleti Manjši zapleti zaplet število zdravljenje bole čina 3 Ne opijatni analgetiki 3/20 posegov (15%) 9 SIRT naše izkušnje odgovor na zdravljenje SIRT Objektivni odgovor (CR+PR) Stabilna bolezen (SD) Progres NT 13 pts 10/13 pts. 1/13 pts. 2/13 pts. 76.9% 7.7% 15.4% mCRC-oligometastatska bolezen 10 Recommendation 16: embolisation. • For patients with liver-limited disease failing the available chemotherapeutic options ° Radioembolisation with yttrium-90 microspheres should be considered [II, B]. °Chemoembolisation may be also considered as a treatment option [IV , B]. • Radioembolisation (and chemoembolisation) of CLM in earlier treatment lines may be interesting as ‘consolidation treatment’ but should be limited to clinical trials. mCRC - DEBIRI • Fiorentini et al., Anticancer Research 2014;34:575-84 13,3-25 mesecev RCT: DEBIRI&FOLFIRI Median survival was 22 months, for DEBIRI and 15 months for FOLFIRI (p=0.031, log-rank). AnticancerRes 2012 11 TACE (DEBIRI) - indikacije • stadij IV kolorektalni karcinom z neresektabilnimi zasevki v jetrih • neodzivni na kemoterapijo (z/brez irinotekana) • le jetrni zasevki ali minimalni ekstrahepati čni zasevki • zasevki zajemajo < 70% parenhima • ustrezna jetrna in ledvi čna funkcija Martin R.Journal of Oncology 2009 mCRC DEBIRI Naše izkušnje • Junij 2010 – juli 2016 • 21 bolnikov (63,9 let, razpon 34 -78 let) • 63 DEBIRI (3,4 , razpon 2-4) • Rektum 13 bol, kolon 8 bol • Predhodna kemoterapija 11/21 bolnikov 12 • ODGOVOR: Glede na mRECIST kriterije • Popolni odgovor: ponovni CT vsake 3-4 mesece v 1. letu in vsake 6 mesecev v 2. letu • Progres v jetrih: ponovna ocena lezij in obsega prizadetosti jeter ter na črtovanje ponovnega zdravljenja • Progres zunaj jeter: na črtovanje nadaljnega zdravljenja v sodelovanju z onkologom (dodatna sistemska terapija ali nadaljevanje lokalnega zdravljenja) Martin R.Journal of Oncology 2009 Naše izkušnje - spremljanje mCRC-naše izkušnje DEBIRI TACE Spremljanje Mrtvi Srednje preživetje celokupno Srednje preživetje po DEBIRI TACE 21 bol. 35,4 (1-68) mes. 17/21 bol. 43,4 mes. (22.2-64,6 m) 13,9 mes. (9,1-18,6m) *Kaplan-Meier survival test. Calculated with SPSS package version 19. To assess the efficacy and safety of adding targeted radiation (SIR-Spheres ® microspheres) to standard-of-care systemic chemotherapy (FOLFOX6m + bevacizumab), compared to FOLFOX6m chemotherapy (+ bevacizumab) alone as 1 st -line therapy in patients with non-resectable colorectal liver metastases, with or without evidence of extra-hepatic metastases Design: Prospective open-label, multi-centre, multi-national RCT Eligible Patients: • Unresectable liver-only or liver- predominant metastatic CRC • No prior chemotherapy for mCRC • Fit for combination therapy and SIRT SIR-Spheres SIR-Spheres microspheres day 3–4, Cycle 1; * oxaliplatin 60 mg/m 2 Cycles 1–3 in chemo-SIRT arm; C4/C1 bevacizumab from Cycle 4 in test arm, Cycle 1 (or per institutional protocol) in control arm; SIRFLOX raziskava Secondary endpoints: PFS in liver Overall survival Response rate Quality of life Recurrence rate Toxicity Resection rate Primary endpoint: Progression-free survival (PFS) Sponsor: Sirtex PIs: Prof. Peter Gibbs; Prof. Guy van Hazel Status: Currently enrolling Stratify: • Presence of extra- hepatic metastases • Degree of liver involvement • Institution • Use of bevacizumab http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00724503; www.sirflox.com FOLFOX6m + bevacizumab C1 FOLFOX6m * +bevacizumab C4 Randomise 1:1 n = 518 13 SIRFLOX - protokol raziskave 1. Bevacizumab allowed at investigator’s discretion, per institutional practice. 2. Work-up procedure at Day (D) -14 to D-3 prior to SIRT; SIR-Spheres ® Y-90 resin microspheres administered on either D3 or D4, of either Cycle 1 or Cycle 2. Treatment arm: mFOLFOX6 (+ bevacizumab) (1) + SIRT (2) Work up for SIRT Preparation On day -14 to -3 Control arm: mFOLFOX6 (+ bevacizumab) (1) Cycle 1 Bev OX = 85 mg/m 2 Cycle 2 Cycle 3 Cycle ≥4 F O L F O X Bev OX = 85 mg/m 2 F O L F O X Bev OX = 85 mg/m 2 F O L F O X Bev OX = 85 mg/m 2 F O L F O X OX = 60 mg/m 2 OX = 60 mg/m 2 OX = 60 mg/m 2 Bev OX = 85 mg/m 2 Cycle 2 Cycle 3 Cycle ≥4 Cycle 1 F O L F O X F O L F O X F O L F O X F O L F O X SIRT On day 3 or 4 Gibbs P et al. Presented at 2015 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): Abs 3502. Van Hazel G et al. J Clin Oncol 2016. Progression-Free Survival in the Liver Probability of Hepatic Progression 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 nM e d i a n FOLFOX (+ bev) 263 12.6 months FOLFOX (+ bev) + SIRT 267 20.5 months HR: 0.69 (95% CI: 0.55–0.90), p=0.002 0 12 24 36 48 60 Time from Randomization (months) Number at risk FOLFOX 263 96 29 9 5 2 FOLFOX + SIRT 267 106 33 11 5 2 7.9 month improvement in median PFS in the liver 31% reduction in risk of disease progression in the liver Van Hazel G et al. J Clin Oncol 2016. SIRT –rezultati preživetja 2017 14 Holangiokarcinom - zdravljenje • kirurgija (8-47% 5 let) • 70% inoperabilni • sistemska kemoterapija in radioterapija (srednje preživetje -11,7 mes) •T A C E / S I R T ? Khan S A et al., Lancet 2005 Valle JN et al., Engl J Med. 2010 Holangiokarcinom - TACE/DEBDOX/ SIRT srednje preživetje 13 mesecev Holangiokarcinom DEBDOX Naše izkušnje • maj 2011 – februar 2016 • 8 bolnikov (62,8 let, razpon 50 -76 let) • 21 DEBDOX ( 2,6 , razpon 1-6) • Kemoterapija 6/8 (75%) 15 • TACE marec 2013 Vir-arhiv KIR 51 let. F, inoperabilni holangiokarcinom, januar 2013, DEBDOX TACE 6 x DEBDOX TACE (4x 2013 in 2x 2015) Sistemska KT Preživetje 45,2 mes Holangiokarcinom-naše izkušnje DEBDOX TACE Spremljanje Mrtvi Srednje preživetje Srednje preživetje po TACE prežievtje 1 let. preživetje 2 let. 8 bol. 22,6 mes. 7/8 bol. 30,0 mes. (8.9-65 m) 22,6 mes. (2,5-54,4m) 75% 50 % *Kaplan-Meier survival test. Calculated with SPSS package version 19. • Radioembolisation may be considered in patients with inoperable iCCA, usually after first- line chemotherapy; patients should be encouraged to participate in clinical trials. 16 The choice of the ablative or locoregional procedure such as radiofrequency ablation (RFA), laser-induced thermotherapy or selective hepatic transcatheter arterial embolization (TAE), chemoembolization (TACE) and selective internal radiotherapy (SIRT) depends on the local expertise, number and size of lesions and location of liver involvement management of advanced/metastatic disease • Sistemska kemoterapija Oktober 2013 in 2014 • Junij 2014 progres (FRL 25%) • TACE Julij & Avgust 2014 (pred op) • PVE Avgust 2014 (pred op) 50 let, M, svetlo celi čni karcinom želodca, stanje po op želodca 2011, jetrni zasevki 50 let, m, ca želodca, zasevki v jetrih, KT Embozene 250,500, 700, 900, 1300 17 50 let, m, ca želodca, zasevki v jetrih, KT • KT Oktober 2013 • KT 2014 • TACE Julij & Avgust 2014 • PVE Avgust 2014 • Desna hepatektomija oktober 2014 • Zasevki v jetrih – progres maj 2015 50 let, M, svetlo celi čni karcinom želodca, stanje po op želodca 2011, jetrni zasevki Clear cell gastric adenocarcinoma is a unique subgroup of gastric cancer which, although heterogeneous, has a poor prognosis. 18 • management of advanced/metastatic disease • first-line treatment: doublet or triplet platinum/fluoropyrimidine combinations are recommended for fit patients with advanced gastric cancer • second-line chemotherapy with a taxane (doc- etaxel, paclitaxel), or irinotecan, or ramucirumab as single agent or in combination with paclitaxel is recommended for patients who are of PS 0–1 • srednje preživetje 8 mesecev 50 let, M, svetlo celi čni karcinom želodca, stanje po op želodca 2011, jetrni zasevki , KT, DEBDOX, PVE, desna hepatektomija, progres maj in nov., 2015, 22.7.2015 SIRT SIRT 15.12..2015 MR MR 522 MBq 421 MBq 10.9..2015 7.3. 2016 Svetlo celi čni karcinom želodca jetrni zasevki • Delna gastrektomija 2011 • okctober 2013 ECX, ECF • 2014 TOF • 2014 TACE + PVE • 2014 desna hepatektomija • 2015 SIRT-julij 2015 • 2015 SIRT – december 2015 • october 2016 MR stabilna bolezen 36 months 50 let M 19 realni svet Zaklju čki • Intervencijska onkologija - četrti steber v vodenju onkoloških bolnikov (kirurgija, kemoterapija, radioterapija) • Multidisciplinarni pristop