DETERMINISTIČNI MODEL EPIDEMIJE ALEŠ MOHORIČ Fakulteta za matematiko in fiziko Univerza v Ljubljani Ključne besede: epidemija, deterministični model, model SIR Prispevek opisuje najpreprosteǰsi model širjenja epidemije v populaciji. Opisane so glavne značilnosti modela in virusa ter primerjave z aktualno epidemijo virusa SARS- CoV-2. DETERMINISTIC MODEL OF EPIDEMY Article describes the simplest model of epidemic spread. Basic properties of the model are demonstrated on the case of the current SARS-CoV-2 epidemic. Ob izbruhu virusa SARS-CoV-2 in z njim povezane bolezni Covid-19 smo postali pozorni na širjenje virusnih bolezni. Pri tem mediji omenijo nekaj lastnosti, kot so inkubacijska doba, kužnost, nalezljivost, smrtnost in podobno. Kaj so ti podatki in kaj nam povedo o širjenju bolezni? In še pomembneǰse vprašanje: zakaj smo med epidemijo primorani v karanteno? Epidemije To poglavje lahko preskočite, če vas definicije pojmov dolgočasijo. Okužba se začne, ko v osebo prodrejo kužni (patogeni) organizmi (npr. virusi, bak- terije, glive, paraziti) in se začnejo razmnoževati. Razširjenost patogena v telesu je odvisna od odziva telesa in od patogena samega, saj nekateri ne povzročajo simptomov. Imunski sistem telesa se na okužbo lahko odzove in patogen uniči, takrat telo kaže klinične znake bolezni. Okužbo prepoznamo po kliničnih znakih ali pa tako, da dokažemo prisotnost z laboratorijskim testom, v katerem v kliničnem vzorcu npr. osamimo virus, odkrijemo nukle- insko kislino virusa, ali pa dokažemo prisotnost specifičnih protiteles proti virusu. Bolezen je nalezljiva, če se patogeni lahko prenašajo od bolnega na zdravega in nekateri patogeni se širijo hitreje, imajo večjo nalezljivost (infektivnost, kužnost). Nalezljivost patogeni izzovejo preko bolezenskih mehanizmov, npr. kašljanje, kihanje, krvavenje, pri čemer se patogeni na- hajajo v npr. izkašljanih kapljicah, usedajo se lahko na površino in od vrste patogena ter okolǐsčin, v katerih se nahaja, je odvisno, koliko časa preži- vijo v okolju brez gostitelja. Od okužbe do pojava kliničnih znakov poteče inkubacijska doba (slika 1), kužnost (sposobnost prenašanja patogenov na druge) pa se lahko pojavi že prej, ko od vnosa patogena preteče latentna doba. Obzornik mat. fiz. 66 (2019) 6 221 Aleš Mohorič Slika 1. Tipičen potek okužbe: po vnosu patogena se ta razvija v telesu. V latentni fazi oseba še ni kužna. Po inkubacijski dobi se ob dovolj visoki koncentraciji patogena pojavijo klinični znaki bolezni. Bolezen se širi zaradi prenašanja patogenov od okuženih na zdrave osebe, kar v določeni populaciji beležimo z incidenco ali pojavnostjo, to je s števi- lom novih primerov bolezni v določenem obdobju (npr. en dan). Prevalenca, razširjenost ali pogostost pomeni število vseh bolnikov v populaciji v času opazovanja (npr. na določen datum). Pojem obolevnost ali morbiditeta pomeni število bolnikov v populaciji v določenem obdobju. S sledenjem in- cidence izražamo dinamiko bolezni, zaradi česar je osnovni kazalec dinamike epidemije. Epidemija je pojavljanje določene bolezni z veliko incidenco v do- ločeni populaciji. Posledice epidemije opǐsemo z obolevnostjo (morbidnost), ki je delež bolnikov v populaciji, smrtnostjo (letalnost), ki je število ali delež umrlih (od vseh zbolelih), in umrljivostjo (mortaliteta), ki je delež umrlih od populacije v določenem časovnem obdobju. Incidenco opǐse rastna ali epidemična krivulja, v kateri prepoznamo štiri glavne zaporedne faze: laten- tno, eksponentno, stacionarno in fazo umirjanja. Eksponentno fazo opǐsemo s konstanto specifične hitrosti rasti oz. s konstanto eksponentne hitrosti rasti ali inverzno vrednostjo podvojitvenega časa. Modeli širjenja epidemije V najbolj preprostem modelu začetek epidemije opǐsemo s številom novih bolnikov, ki jih okuži en oboleli, in časom, v katerem se okužba prenese na naslednjo generacijo obolelih. Število označimo z R0, čas pa s τ . Če z x označimo kvocient t/τ , bo za N0 okuženih ob x = 0, število okuženih ob x = 1 enako R0N0. Ko x zraste na dva, se število okuženih poveča za R 2 0N0, bolezen se širi in število obolelih ob času t = nτ je N = ∑n x=0R x 0N0 (slika 2). V primeru, da bolniki ozdravijo po času t = xzτ , bomo število obolelih izračunali iz N = ∑n x≥n−xz RxN0. Če epidemiologi dovolj dobro opravijo svoje detektivsko delo, najdejo indeksni primer, prvega bolnika ob času, v katerem je N0 = 1. S sledenjem 222 Obzornik mat. fiz. 66 (2019) 6 Deterministični model epidemije Slika 2. Naraščanje števila obolelih pri epidemiji je povezano s povprečnim številom oseb, ki jih okuži bolnik. vseh kontaktov prvega bolnika, ki jih dovolj zgodaj izolirajo, se epidemija lahko zaustavi na začetku. Če nadzor ni učinkovit, epidemija izbruhne in ce- lotno območje se izolira – uvede se karantena. Število ogroženih je omejeno s številom oseb v karanteni (pri predpostavki, da se okužba iz te množice ne razširi drugam). Število okuženih znotraj izolirane populacije po do- volj dolgem času ne narašča več eksponentno, temveč opazimo nasičenje, saj začne zmanjkovati ogroženih. Prevalenco opǐse krivulja nasičenja, inci- denca pa ima zvonasto porazdelitev. Ko pade epidemična krivulja na nič, je epidemija končana. Dejansko prenos okužbe seveda ne poteka tako enostavno. Procesi pre- nosa so naključni, posamezni bolniki okužijo več ogroženih, drugi spet manj. Zato parametre iz preǰsnjega opisa razumemo kot neke povprečne vredno- sti, katerih vrednosti se lahko tudi spremenijo z ukrepi, ki jih v uvedemo za ustavitev epidemije. Epidemijo opǐsemo z različnimi modeli, ki lahko napovedo njen po- tek [11]. Modeli temeljijo na nekaterih predpostavkah in parametrih. S temi parametri lahko merimo učinkovitost ukrepov npr. karantene ali mno- žičnega cepljenja. Modeliranje lahko pomaga zdravstvenemu sistemu pri izbiri ustreznih ukrepov. Prvi, ki je uporabil matematični model širjenja bolezni, je bil Daniel Bernoulli [1], matematik in fizik, ki ga morda še naj- bolje poznamo po Bernoullijevi enačbi, ki povezuje gostoto kinetične ter potencialne energije s tlakom na tokovnici. Bernoulli je proučeval demo- grafske podatke iz poljskega Wroclawa o okužbah in številu umrlih zaradi črnih koz, ki jih je zbral Edmund Halley (po njem je imenovan komet). To je bila bolezen, ki je med otroki takrat predstavljala enega največjih vzrokov smrtnosti, bila pa je že v endemični fazi, to pomeni, da se obolevnost po- pulacije ni spreminjala. Z analizo smrtnosti in primerjavo z modelom, ki je upošteval število preživelih brez okužbe, je Bernoulli utemeljeval smiselnost preventivnega cepljenja. Predpostavke modelov določajo njihovo uporabnost. Med njimi so npr. predpostavke o številnosti generacij in pričakovani življenjski dobi. Naj- bolj preprost model privzame, da je število oseb v vsaki generaciji enako. Naslednja predpostavka je npr. predpostavka o homogenem mešanju, kar pomeni, da so vse osebe populacije v medsebojnem stiku na podoben način. 221–232 223 Aleš Mohorič Seveda so možna odstopanja, npr. podmnožica najstnikov, ki se bolj družijo med sabo, ali bolj odročne skupine, pripadniki geta in podobno. V grobem delimo modele na stohastične in deterministične. V stoha- stičnih modelih pripǐsemo posameznim izidom verjetnostne porazdelitve in ǐsčemo ujemanje z dejanskim potekom z variacijo nekaterih ključnih para- metrov. V determinističnih modelih posameznike v populaciji razdelimo v podskupine, ki predstavljajo določeno fazo epidemije. Hitrost prehoda iz ene skupine v drugo izrazimo z ustrezno diferencialno enačbo. Velikost po- pulacije v posamezni skupini je časovna spremenljivka in proces epidemije je determinističen, torej je sprememba populacije podskupine podana z njeno preteklostjo in določena s parametri modela. Bazično reprodukcijsko število R0 je merilo za to, kako nalezljiva je bo- lezen. V grobem pomeni povprečno število ljudi, ki jih okuži ena kužna oseba v času svoje kužnosti. To število določa, ali obolevnost narašča ek- sponentno, R0 > 1, ostaja konstantna, endemična, R0 = 1, ali pa upada, R0 < 1. S frekvenco prenosa β, to je število ogroženih, ki jih v časovni enoti okuži en bolnik, in dobo kužnosti bolne osebe 1/γ izrazimo reprodukcijsko število kot R0 = β/γ. Pri tem privzamemo, da se vsak iz populacije lahko okuži z enako verjetnostjo. Nalezljivost lahko zmanǰsamo tako, da zmanj- šamo pogostost stikov (s karanteno, omejitvijo gibanja), verjetnost prenosa patogena (zaščitne rokavice, maske) ali pa skraǰsamo dobo kužnosti (tako da bolnike izoliramo). Model SIR V preprostem determinističnem modelu SIR razdelimo populacijo na tri podskupine: ogroženih (susceptible – S), okuženih (infected – I) in odstra- njenih (removed – R). Njihove populacije obravnavamo kot zvezne časovne spremenljivke [4–7]. Okuženi lahko posredujejo bolezen ogroženim (zdra- vim), odstranjenim pa ne. V kategorijo odstranjenih sodijo ozdraveli, ki postanejo imuni, ali pa bolni, ki umrejo. Posameznik v populaciji se lahko seli med podskupinami le v smeri S → I → R. Če privzamemo populacijo s stalnim številom N = S(t) + I(t) +R(t), opǐsemo prehode med podskupi- nami v najpreprosteǰsem modelu z diferencialnimi enačbami: Ṡ = − βSI N (1) İ = βSI N − γI (2) Ṙ = γI (3) V modelu privzamemo, da je verjetnost okužbe za vse člane podmnožice S enaka in poteka s kontaktno oz. infekcijsko hitrostjo (frekvenco prenosa) 224 Obzornik mat. fiz. 66 (2019) 6 Deterministični model epidemije β. Okuženi posameznik stopi v časovni enoti v stik in prenese bolezen na β ogroženih. Inverzna vrednost hitrosti, s katero podskupino bolnih zapuščajo člani (ozdravitve), 1/γ je povprečna doba kužnosti. Hitrost spreminjanja velikosti podskupine je sorazmerna velikosti podskupine, ki na spremembo lahko vpliva. V modelu SIR dokaj enostavno ocenimo R0. Na začetku epidemije lahko privzamemo, da je število ogroženih konstantno (se skoraj nič ne spreminja) in je enako številu celotne populacije N . Enačba za število okuženih je tedaj İ = (β − γ)I. Rešitev uganemo: število okuženih narašča eksponentno I = I0e (β−γ)t = I0e (R0−1)γt. Reprodukcijsko število je, kot omenjeno v preǰsnjem poglavju, R0 = β/γ. V začetni fazi bolezni se števila verjetno ne da določiti iz naraščanja števila obolelih s časom, saj na začetku epidemije testiranja vedno zaostajajo in kažejo manǰse število prizadetih, vendar se za posamezne virusne bolezni pozna zaostanek. Na začetku je število odkritih primerov dominirano z odkrivanjem skupin, ne pa inherentno kužnostjo. Kasneje pa socialni dejavniki začnejo vplivati na parametre. Odgovorimo še na vprašanje, koliko ljudi se bo med epidemijo okužilo, mar vsi? Delimo enačbo (2) z enačbo (1) in dobimo dI dS = −1 + γN βS . Ko ločimo spremenljivki in integriramo od začetka okužbe (ko je I = 0), do konca okužbe (ko je I = 0 in S = S∞): ostane 0 = S0 − S∞ + N R0 ln S∞ S0 . Število ogroženih na začetku je kar enako začetni populaciji S0 = N . Delež okuženih na koncu lahko torej izrazimo kot s∞ = S∞ N in rešitev zadošča transcendentni enačbi ln s∞ = R0(s∞ − 1). Ta enačba ima dve rešitvi za R0 > 1, a le eno v intervalu (0, 1). Slika 3 kaže delež populacije, ki ga okužba NE prizadene kot funkcijo R0. Kot vidimo, npr. za R0 = 3 ne zboli zgolj 6 % populacije. Sistem enačb modela SIR je nelinearen, vendar ima analitične rešitve. Ob pogoju stalne populacije dN dt = dS dt + dI dt + dR dt = 0 je dovolj obravnavati le Slika 3. Delež populacije, ki med epidemijo ne zboli, v odvisnosti od R0. 221–232 225 Aleš Mohorič dve sklopljeni spremenljivki, tretja pa je podana z njima. Dinamika rešitve je odvisna le od razmerja β in γ (torej od osnovnega reprodukcijskega števila). Analitično rešitev dobimo z nastavkom za S(t) = S0e −ξ(t). Iz (1) sledi ξ̇ = −βI/N , iz (3) Ṙ = γξ̇N/β, torej je R(t) = R0 + γ β Nξ(t) in ξ(t) = β N ∫ t 0 I(t ′)dt′. Model SIR je pomanjkljiv in obstaja veliko dopolnjenih modelov, npr. model, ki upošteva rojstva in smrti. Ta model uporabljamo za opis epi- demije, ki traja dolgo v primerjavi z življenjsko dobo. V enačbah upošte- vamo frekvenco rojstev Λ in umiranja µ. Enačbe so Ṡ = Λ − µS − βSI N , İ = βSI N − γI − µI in Ṙ = γI − µR. V modelu SIS ozdraveli ne postanejo imuni, ampak se vrnejo v skupino ogroženih in Ṡ = −βSI N + γI ter İ = βSI N − γI. Upoštevamo lahko, da imunost traja le omejeno obdobje (model SIRS) ali pa, da ima bolezen latentno fazo, v kateri bolnik ni kužen (model SEIS ali SEIR). Tu E pomeni izpostavljenost (exposed), torej okuženega, ki pa še ni kužen. Epidemija Covid-19 Pa si oglejmo, kaj model SIR pove o okužbi s COVID-19 v Sloveniji. Za N vzamemo 2 milijona, za R0 3,5 (to oceno dobimo iz naklona krivulje ln I za dejanske podatke iz prvega tedna epidemije) za dobo kužnosti pa 12 dni. Ti podatki v času pisanja članka še niso dobro znani, vzamem bolj pesimističen scenarij. Sistem enačb enostavno rešimo z Mathematico. Krivulje S(t), I(t) in R(t) lahko interpretiramo kot: 1− S(t)/N je stopnja prevalence, časovni odvod stopnje prevalence pa je stopnja incidence d ( 1− S N ) /dt. Prevalenca ni enaka številu okuženih I(t), saj se število okuženih s časom manǰsa zaradi ozdravitev. Dobljene podatke/grafe je koristno primerjati z grafi, ki jih dobimo v razmerah strogih zajezitvenih ukrepov, ko zmanǰsamo infekcijsko hitrost β s prepovedjo gibanja in srečevanja ter razkuževanjem in zaščitnimi sredstvi, ter skraǰsamo dobo kužnosti (to dobo pravzaprav lahko skraǰsamo le z zdravljenjem, z epidemičnega vidika jo efektivno skraǰsamo tako, da čim prej po znakih okužbe bolnika osamimo) na 7 dni. Slika 4 kaže primerjave grafov (leva) deleža obolelih, (srednja) stopnje prevalence in (desna) stopnja incidence za slab scenarij z R0 = 3,5 (polna črta) in dober scenarij R0 = 1,4 (črtkana črta). Na grafu epidemične krivulje na sliki 4 desno se jasno opazi prvo, laten- tno fazo, ko izbruha ni zaznati (do dneva 40, po slabem scenariju), potem pa drugo fazo eksponentne rasti. Okoli dneva 60 se razmere začnejo umir- jati, bolezen doseže vrhunec okoli dneva 70 in konča po stotih dneh. Vloga cepiva je, da cepljeni postanejo imuni ali vsaj manj dovzetni za okužbo in 226 Obzornik mat. fiz. 66 (2019) 6 Deterministični model epidemije Slika 4. Levo: delež okuženih I/N ; sredina: stopnja prevalence; desno: stopnja incidence v dneh po prvem okuženem za slab scenarij z R0 = 3,5 (polna črta) in dober scenarij z R0 = 1,4 (prekinjena črta). Na diagramu desno vidimo »sploščitev krivulje«, z ostrimi ukrepi zmanǰsamo incidenco, podalǰsamo čas epidemije in na ta način razbremenimo zdra- vstveni sistem. s tem zmanǰsamo delež ogroženih v populaciji, kar tudi prispeva k manj- šemu razmahu ali celo imunosti družbe. Cepivo za Covid-19 v času priprave članka še ni razvito. Poglejmo nekaj realnih podatkov, ki jih ažurno objavljajo razni vladni uradi za spremljanje nalezljivih bolezni, npr. [12]. Slika 5 kaže prevalenco, slika 6 pa incidenco bolezni na Kitajskem in v svetu posebej. Očiten je zamik izbruha bolezni po svetu za približno en mesec. Slika 5. Prevalenca bolezni na Kitajskem in po svetu. Viden je enomesečni zamik izbruha po svetu za Kitajsko. V oči bode skok prevalence na Kitajskem v sredini februarja. Takrat so spremenili potrjevanje bolezni iz testiranja bolezni na potrjevanje iz klinične slike. Čemu so pravzaprav namenjeni ukrepi, kot je odpoved javnih srečanj in pouka v času epidemije? Pokazali smo, da že v preprostem modelu incidenco okužb lahko opǐsemo z zvonasto krivuljo. Z ukrepi se zmanǰsa kontaktna frekvenca in tudi množica ogroženih se lahko zaradi izolacije zmanǰsa. Slika 7 kaže primer smrtnosti med epidemijo španske gripe leta 1918 v ZDA. V Filadelfiji so epidemijo podcenjevali in so organizirali parado, v St. Louisu pa so parado odpovedali. Vrh števila tedenskih žrtev v Filadelfiji se je zato zgodil hitro in je dosti vǐsji, kot vrh v St. Louisu. Res je, da je 221–232 227 Aleš Mohorič Slika 6. Incidenca bolezni po svetu. Visoka incidenca sredi februarja pomeni spremenjen način dokazovanja okužbe na Kitajskem. Drugače pa sta jasno vidna dva vrha – zgodneǰsi, začetek februarja, ustreza epidemiji na Kitajskem, kasneǰsi, sredina marca, pa epidemiji po svetu. Iz časovnega poteka incidence lahko ocenimo osnovne parametre bolezni/modela in spremljamo uspešnost ukrepov za zajezitev. zaradi neprekuženosti, manǰse imunosti in manǰse kontaktne hitrosti bolezen v St. Louisu trajala dlje (vrh je širši), je pa skupno število mrtvih tam vendarle manǰse. Zelo pomembno pri tem ukrepu je tudi, da se z znižanjem in zamikom vrha razbremeni zdravstveni sistem, ki z manǰsimi kapacitetami zmore pomagati obolelim. Slika 7. Histogram presežnega števila mrtvih na 100 000 prebivalcev v enem tednu za posledicami epidemije španske gripe leta 1918 v Filadelfiji in St. Louisu, ZDA. Zaradi odpovedi javnih dogodkov v St. Louisu je bilo število mrtvih tam manǰse, epidemija je sicer trajala dlje časa, a so bile posledice mileǰse. Vir: [3]. Številne študije so raziskovale vpliv zaprtja šol na posledice epidemije. V vsakem primeru je to težka odločitev, ki ima posledice tudi na gospodarstvu in zdravstvu. Vseeno študije kažejo, da zaprtje šol veliko prispeva k blažjemu poteku epidemije [8]. Prej ko so šole zaprli (celo vnaprej, pred pojavom bolezni), manj je bilo smrtnih žrtev, kot kaže diagram na sliki 8. 228 Obzornik mat. fiz. 66 (2019) 6 Deterministični model epidemije Slika 8. Raziskava primerov smrti v 43 amerǐskih mestih v času epidemije španske gripe kaže število dodatno umrlih v odvisnosti od dneva zaprtja šol glede na razglasitev epidemije [8]. Analize zapiranja šol kažejo [2], da je šole bolje zapreti pred prvim poja- vom okužbe v šoli. Uspešnosti ukrepanja držav pri zaviranju širjenja bolezni se lahko spremlja po objavljenih podatkih in jih lepo pokažejo grafi na sliki 9. Prevalenca v državah, ki odlašajo z ukrepi, poteka povsod podobno, za Covid-19 s približno tretjinskim dnevnim prirastom (iz tega prirasta in dobe kužnosti lahko izračunamo reprodukcijsko število). V državah, kjer ukrepajo ustrezno, je rast števila okuženih bistveno počasneǰsa. Primer je Japonska, ki ima veliko izkušenj že od izbruha gripe H1N1 [9], očitna pa je sprememba strmine krivulje za Južno Korejo, kjer so po začetnem hu- dem izbruhu sprejeli ostre ukrepe, ki so stopnjo incidence spustili na raven Japonske. Strategija Singapura, ki tudi dobro deluje, ni zapiranje šol, izva- jajo pa zelo veliko testiranj, kontrol in skrbijo za primerno dezinfekcijo in izolacijo [13]. Pri vsaki bolezni je najbolj zaskrbljujoča smrtnost, to je delež obolelih, katerih bolezen ima smrtni izid. V tabeli 1 so primerjave med različnimi virusnimi boleznimi. Nekatere bolezni so močno nalezljive in imajo veliko smrtnost. Če je bolezen kratka, kot npr. ebola, njene epidemije pravzaprav ne povzročajo veliko žrtev, saj bolezen izzveni na omejenem območju, pre- den se lahko raznese širše. Bolezni z dolgo inkubacijsko dobo ali počasnim potekom, kot npr. okužba s HIV, tudi ne vzbujajo toliko strahu, ker je ljudje ne zaznajo kot nevarnost. Zelo razširjena in ponavljajoča se bolezen gripa ima relativno nizko reprodkucijo in smrtnost, a zaradi svoje razširjenosti povzroča veliko žrtev. Kako se s temi boleznimi vzporeja Sars-Cov-2? Kako primerjamo vsakoletne epidemije gripe, prehladov (tudi virusi tipa corona) z epidemijo Covida-19? Smrtnost Covida-19 je relativno visoka, nekaj desetkrat vǐsja kot pri gripi. Tudi reprodukcijsko število je dvakrat večje. A vendar, povprečna starost umrlih je dokaj visoka, začetni podatki za Italijo govorijo o starosti 81 let, večina teh pa je že imela obstoječe bolezni (60 % umrlih vsaj 3, 221–232 229 Aleš Mohorič Slika 9. Grafi prevalence bolezni v različnih državah, zamaknjeni v datumu tako, da ustrezajo sočasnemu zabeleženju prvega (ali prvih) primerov okužbe. Število okuženih je normirano na število milijonov prebivalcev države. Na Japonskem imajo izkušnje iz preǰsnjih epidemij, ki so z evropskega vidika izzvenele daleč na vzhodu. bolezen prenos R0 smrtnost [%] ošpice po zraku 12–18 1–3 davica slina 6–7 5–10 črne koze kapljično 5–7 30–65 mumps kapljično 4–7 1 oslovski kašelj kapljično 5,5 3,7 HIV/AIDS spolno 2–5 85 SARS kapljično 2–5 11 COVID-19 kapljično 1,4–3,9 3,5 španska gripa kapljično 2–3 >2,5 ebola telesne tekočine 1,5–2,5 85 gripa kapljično 1,4 <0,1 MERS kapljično 0,3–0,8 45 Tabela 1. Različne bolezni, način njihovega prenosa, osnovno reprodukcijsko število in njihova stopnja smrtnosti. 90 % pa vsaj eno), najmlaǰsi umrli je imel 55 let. Porazdelitev smrtnosti po starostnih skupinah je na sliki 10. Podatki za Italijo v najhuǰsih dneh govorijo o stotinah mrtvih. Ko slǐsimo podatek o 100 smrtih, se to zdi veliko, a moramo ta podatek primerjati z normalnimi razmerami. Statistika števila smrti v enem dnevu, povprečna čez cel mesec, za za- dnjih 18 let v območju Lombardije in Veneta je prikazana na sliki 11. Število ustreza območju s populacijo 16 milijonov, številke za celo Italijo so slabe štirikrat vǐsje. Črn graf kaže povprečje čez vsa leta, označena je tudi stan- 230 Obzornik mat. fiz. 66 (2019) 6 Deterministični model epidemije Slika 10. Delež smrtnih primerov po starostnih skupinah za bolezen Covid-19. dardna deviacija povprečja. Razlika med poletjem in zimo je okoli 100/dan, raztros pa je januarja in februarja tudi precej večji. Sezonska variacija skupaj z upoštevanim raztrosom je v prvem tednu epidemije ustrezala veli- kostnemu redu števila dnevnih žrtev zaradi nove bolezni. Morda so zato v Italiji podcenjevali nevarnost bolezni. Trenutni podatki govorijo o več sto dnevnih žrtvah, kar pa je že statistično pomembno. Slika 11. Povprečno dnevno število umrlih v Lombardiji in Venetu za posamezni mesec za zadnjih osemnajst let in povprečje čez ta leta kaže, da se ob koncu zime število umrlih vedno poveča, tja do 100 primerov več kot poleti. Tudi raztros je velik – podoben številu mrtvih, kot jih poročajo v prvem tednu izbruha. Vir: [10]. Nova bolezen nas skrbi, ker je nova in populacije še nimajo razvite imu- nosti, nekaterih njenih lastnosti še ne poznamo, npr. obnašanja pri toplej- šem vremenu, ponovljivosti okužbe, nimamo pa še zdravila in cepiva. Kot zdravilo obetajo stara zdravila, ki jih uporabljajo pri zdravljenju malarije, razvijajo pa nova, ki so podobna zdravilom za ebolo in bodo verjetno že letos 221–232 231 Aleš Mohorič prestala klinične teste. Prav tako lahko že letos pričakujemo prva cepiva. S precepljenjem populacije povečamo skupinsko imunost in zmanǰsamo hi- trost širjenja in nevarnost bolezni. Če obstaja nevarnost ponavljanja, bodo naši organizmi po večkratni izpostavljenosti verjetno bolje pripravljeni na okužbo in bolezen lahko upade na nivo navadnega prehlada ali gripe. LITERATURA [1] An attempt at a new analysis of the mortality caused by smallpox and of the advan- tages of inoculation to prevent ity Daniel Bernoulli, Reviewed by Sally Blower* AIDS Institute and Department of Biomathematics, David Geffen School of Medicine at UCLA, 1100 Glendon Avenue, PH2, Los Angeles, CA 90024, USA, Rev. Med. Virol. 2004; 14: 275–288. [2] N. M. Ferguson, D. A. T. Cummings, C. Fraser, J. C. Cajka, P. C. Cooley in D. S. Burke, Strategies for mitigating an influenza pandemic, Nature, 442 (2006), 448–452. [3] R. J. Hatchett, C. E. Mecher in M. Lipsitch, Public health interventions and epidemic intensity during the 1918 influenza pandemic, PNAS May 1, 2007, 104 (18), 7582– 7587; dostopno na doi.org/10.1073/pnas.0610941104, ogled 24. 3. 2020, edited by B. H. Singer, Princeton University, Princeton, NJ, and approved February 14, 2007 (received for review December 9, 2006). [4] W. Kermack in A. McKendrick, Contributions to the mathematical theory of epidemics–I, Bulletin of Mathematical Biology, 53 (1991), 33–55. [5] W. Kermack in A. McKendrick, Contributions to the mathematical theory of epidemics–II, The problem of endemicity, Bulletin of Mathematical Biology, 53 (1991), 57–87. [6] W. Kermack in A. McKendrick, Contributions to the mathematical theory of epidemics–III, Further studies of the problem of endemicity, Bulletin of Mathema- tical Biology, 53 (1991), 89–118. [7] T. Koprivnikar,Model SIR, diplomsko delo, Pedagoška fakulteta, Univerza v Ljubljani, 2017. [8] H. Markel, H. B. Lipman, J. A. Navarro, A. Sloan, J. R. Michalsen, A. M. Stern in M. S. Cetron, Nonpharmaceutical Interventions Implemented by US Cities During the 1918-1919 Influenza Pandemic, JAMA, 2007, 298(6), 644–654. [9] Substantial Impact of School Closure on the Transmission Dynamics during the Pan- demic FluH1N1-2009 in Oita, Japan, Shoko Kawano, Masayuki Kakehashi, PLOS ONE DOI:10.1371/journal.pone.0144839 December 15, 2015. [10] Marko Žnidarič, osebna komunikacija [11] Mathematical modelling of infectious disease, dostopno na en.wikipedia.org/wiki/ Mathematical_modelling_of_infectious_disease, ogled 24. 3. 2020. [12] Coronavirus disease (COVID-2019) situation reports, dostopno na www.who.int/ emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports, ogled 24. 3. 2020. [13] No plans to close schools for now, says Education Minister Ong Ye Kung, dostopno na www.straitstimes.com/singapore/health/ no-plans-to-close-schools-for-now-says-education-minister-ong-ye-kung, ogled 24. 3. 2020. 232 Obzornik mat. fiz. 66 (2019) 6