METABOLNA URGENTNA STANJA Jožica červek Metabolične motnje pri raku nastanejo zaradi: . vľaščanja primarnega raka ali zasevkov v okoliška zdrava tkiva in organe, . izločkov rakavih celic, kot so hormonom podobne substance, citokinov in različnih rastnih fakto{ev, . ali pa izločkov normalnih celic' ki se spľoščajo v večjih količinah kot odgovor na navzočnost tumorja. Pogoste metabolične motnje so: hiperkalcemija, sindrom čezmernega izločanja antidiuretskega hormona (vazopresina), hipoglikemija in sindrom hitrega razpada tumorja. Hipeľkalcemija Hiperkalcemija je najpogostejša metabolična motnja pri ľaku. Motnja je resna, saj lahko ogroža Življenje obolelega. Pogostost hiperkalcernijeje odvisna od vrste ľaka: pogostaje pri multiplem mielomu, ledvičnem, pljučnem ter uľoterijskem raku in raku dojke. Izjemoma pa nastane pri raku debelega črevesa, prostate in drobnoceličnem raku pljuč. Med svojo boleznijo dobi hiperkalcemijo l0 do 20 % bolnikov z rakom. o hiperkalcemiji govorimo, kadar je koncentracija serumskega kalcija večja od 2.6 mmoVl (samo kalcij' ki ni vezan na serumske proteine, je biološko aktiven). Do hiperkalcemije pride' kadar je dotok kalcija v kri iz kosti in prebavil večji, kot sta njegovo odlaganje v kosti in izločanje skozi ledvice. Hipeľkalcemija pľi ľaku Po mehanizmu nastanka ločimo 2 skupini lripeľkalcemij: . hiperkalcemija' ki nastane zaradi pospešene kostne resorpcije na mestilr kostnih zasevkov. Povzročajo jo lokalno delujoči izločki rakastih celic, npr. prostaglandini, citokini, lirnfotoksini, transÍbrmirani rastni dejavniki. Tä vrsta hipeľkalcemijeje značlrlnaza stopnjo raka, koje bolezen že ĺazšiĄena in ko lahko kostne zasevke ugotovimo s kliničnimi in Z rentgenskimi preiskavami. . Pri lrumoralni hipeľkalceIliji pa turnoľske celice izločajo v krvni obtok peptid, podoben paľatlrorlnonu, ki spodbuja osteoklaste k pospešeni kostni ľesorpciji in povečani ręabsorpciji kalcija v ledvičnih kanalih. Za to vrsto hiperkalcemije je značilno, da bolnik nima kostnih zasevkov, ľak pa pogosto še ni odkrit. Humoľalna lripeľkalcernija lahko nastane v vseh stadijih malignilr bolezni, to je začetnih alí razširjenih. Pogosta je pri skvamoznem raku pljuč, ledvičnem ľaku, raku jajčnikov in nevroendokľinih tumoľjih. Drugi vzľok humoralne hipeľkalcemije je tvoľba vitarninu D podobnega steroida. V tem primeru hipeľkalcemija nastane zaľadi čezĺnenle absorpcije kalcija iz čľevesja. Ta vľSta humoralne hipeľkalcemije nastane pľi limtbmih in granulomatoznilr boleznih. Pľim. Jožica Čen,ek, ĺĺľ. mecl., onkotoški inštitut Ljubtjana 7 Simptomi in znaki hiperkalcemije Simptomi in znaki pri hiperkalcemiji so posleclica motenj V clelovanju prebavil, obtočil' ledvic in živčnomišičnega sistema. Intenzivnost simptomov je odvisna od ravni in od hitrosti naraščanja serumskega kalcija, trajanja hiperkalcemije' staľosti bolnika in spremljajočih bolezni. Za hiperkalcemijo so značl|ni znaki poliurija' polidipsija in dehidracija, anoreksija, slabost, bruhanje in zaprtje. Na obtočilih pa se hipeľkalcemija kaže s hipertenzíjo, s spremembami v elektrokardiogľamu in pĺeobčutljivosdo na digitalis. V živčnomišičnem sistemu pa se hiperkalcemija kaŽe z motnjami koncentracije, depresijo, Zaspanostjo, motnjami zavesti, parezami in paľalizo. Zdľavljenje hiperkalcemije Pľi vseh vľstah lriperkalcemije je cilj zdĺavljenja zniźanje seľumskega kalcija z zvečanim izločanjem ka|cijaz urinom in zmanjšanje resorpcije kosti z inhibicijo osteoklastov. V postopkih zdravljenja je pomernbna ľehidracija bolnika z infuzijami fiziološke raztopine. Peroralna ľehidracija pri ľakavilr bolnikih večinoma ni uspešna zaľadi neješčnosti in bľuhanja. Z infuzijami fiziološke raztopine dosežemo le blago zmanjšanje koncentracije serumskega kalcija, zato je za uspešno zdravljenje hiperkalcemije bistvena zgodnja upoľaba bisÍbsfonatov. Diuretike pľi zdľavljenju lriperkalcemije uporabljamo samo izjemoma, če je diureza nizka in gre za volumensko preobľemenitev, zlasti pri staľejših bolnikih. Bisfosfonati zavirajo dozorevanje in delovanje osteoklastov, povzročajo njihovo apoptozo, S tem zavrejo povečano resorpcijo kosti in povečujejo izplavljanje kalcija skozi ledvice. Bisfoslbnati uspešno in dolgotrajno zniźajo raven seľumskega kalcija. Bisibsĺbnati so analogi piroÍbsfata, ki se tesno veźena kostno površino in zavirajo resorpcijo kosti. V upoľabi je več generacij bisfosÍbnatov: lodronat, pamidronat in bisfosÍbnati tretje geneľacije kotje zoledronat. Pamidľonatje učinkovit, dosegljiv in zato najpogosteje upoľabljan bisfosfonat. Zaradi slabe absoľpcije iz prebavnega trakta perorall]a aplikacija bisfosfonatov ni primeľna za zdravljenje akutnilr hiperkalcemij. Pľi hudih hiperkalcemijah v prvilr dneh zdravljenja uporabljamo skupaj z bisfosfonatom še kalcitonin, ki zaviľa resorpcijo kosti, poveča izločanje kalcija skozi ledvice in deluje analgetično. Učinek kalcitonina na hiperkalcemijo je hiteľ' vendar kratkotrajen. Glukokoľtikoidi so učinkoviti, kadar je hipeľkalcemija posledica ektopične hipcrvitaminoze vitarnina D, to je pľi liĺnÍbmih in multiplem mieloĺnu' Za dokončno zdľavljenje hipeĺkalceniije pa mofamo ustľezno zdľaviti osnovno bolezen, ki je lripeľkalcemijo povzľočila. Sočasna uporaba bisÍbsibnatov s standardniln zdľavljenjem kostnih metastaz ne zmanjšuje samo števila patoloških zlomov in bolečine v kostelr, ampak preprečuje nastanek hipeľkalceIničnilr sindľoInov. Hudo hiperkalcernijo najpogosteje povzľoči ľak, ľedkeje pľimaľni hipeľpaľatiľoidizem. Zdravljenje hipeľkalceĺnije je enako, ne glede na vzľok; njegov cilj je zInanjšati aktivnost osteoklastov, končna noľmalizacija pľesnove kalcija pa zalrteva zdľavljenje osnovne bolezni in vključitev bisfbsÍbnatov v sodobno kombiniľano zdľavljcnjc ostcolitičnih kostnih mctastaz. 8 Sindľom neustľeznega izločanja antidĺuretskega hormona (SIADH) SIADH se pojavi pri l do 2 ?o bolnikov z ľakom, označuje ga hiponatremija z nizko ozmolarnostjo p|azme, višja ozrnolarnost urina od ozmolarnosti plazme, čezmerno izločanje ĺatĺija z uĺinom, odsotnost hipotenzije, hipovolemije in oteklin, ter normalno delovanje ledvic in skorje nadledvične Žleze. Sindrom nima enotne etiologije, pojavlja se v sklopu številnilr bolezni. Pri nekaterih bolnikih gľe za ektopično izločanje antidiuretičnega hormona, najpogosteje iz mikrocelularnega raka pljuč, karcinoida ali raka trebušne slinavke. V drugih primerih je neustrezno izločanje antidiuretičnega hormona nastalo zaradi zvišane centralne spodbude in zvečane tvorbe v hipotalamičnih jedrih (bolezni osrednjega źiv čev ja ali pljuč' zdravila). Klinična slika. Odvisna je od stopnje in hitrosti nastanka hiponatremije. Bolniki, pri katerih je seľumska koncentracija natľija večja od 125 mmol/l, po navadi nimajo hujših teŽav in ne potrebujejo zdĺavljenja lriponatremije' ob večji hiponatremiji (pod l15 mmol/l) se pojavijo ĺazlični simptomi, ki so posledica nevroloških motenj. Blagi klinični znaki Iriponatremije so neješčnost, slabost, glavobol in mišični krči. Zmerni klinični znaki so: bľuhanje, zmedenost, osebna spľemenjenost, ataksija, hudi znaki pa so: krči, koma in smrt. Diagnoza. Diagnozo določimo z merjenjem koncentracije natrija v serumu (zniź.ana) in v uľinu (večja od 20 mmol/l)' prirnerjamo ozmolaľnost plazme in urina (prva je skoraj vedno niŽja od druge). SIADH moramo razlikovati od dľugih vrst hiponatremije' npr. od dilucijske hiponatrelnije, pri kateri je količina celotnega natrija normalna, količina tekočine V telesu pa povečana. Podobna vodnoelektrolitska motnja spremlja hipotireozo in pomanjkanje glukokortikoidov, zato opredelirno delovanje ščitnice in skorje nadledvičnilr žlez. Hiponatremija, ki jo spremlja Iripovolemija, nastane zaĺadi izgube natĺija in vode skozi ledvice in prebavila, hiponatremijo s hipeľvolemíjo pa spremljajo popuščanje srca, dekompenziĺana jetrna obolenja, nefrotski sindľom in ledvična odpoved. Zdravljenje. Če je mogoče, oclstranimo vzrok in zclľaviĺno bolezen, ki je povzľočila SIADH. Če zdľavljenje osnovne bolezni ni izvedljivo' zdľavimo lriponatľemijo: omejiĺno uŽivanje tekočin na 500 ml v 24 lr in skušamo vzdrževati koncentľacijo natľija na 130 mmol/l. Zdĺavi|a, ki zavirajo delovanje antidiuľetskega lroľInona na ledvice in povzľočijo nefrogeni diabetes insipidus, so demeklociklin in litijev karbonat, ťuľoseĺnid 40 do 80 mg/dan z nadomeščanjem soli (3 g NaCl/dan). Za intľirvensko infuzijo hipeľtonične ľaztopine NaCl se odločiĺno le pľi življenjsko ogľoženih bolnikih (s seľumskim natľijem okľog l l0 mmol/l), to je pri kolnatoznilr bolnikih ali takšnili z epileptiÍbrmnimi kľči. Učinek infuzije je kratkotľajen, lahko pa povzľoči vnovične krče, sľčno popuščanje ali celo smľt. 9 Hipoglikemija pri malignomih zunaj tľebušne slinavke Nekateri solidni malignomi' zlasti veliki tumorji mezenhimskega izvora (fibľosarkomi, ľabdomiosarkomi, mezoteliomi)' hepatomi, ľak nadledvičnic in redkeje različne vľste raka na prebavilih, lahko povzročajo spontane hipoglikemije. V tej heterogeni skupini rakavih bolezni je več vrst nastanka hipoglikemij: ektopično nastajanje in sproščanje inzulina ali inzulinu podobnih polipeptidov, imenovanih inzulinu podobni rastni dejavniki; drugi turĺorji sproščajo substance' ki v jetrih zaviĺajo glukoneogenezo in(ali) glikogenolizo. Hipoglikemija nastane tudi zaľadi metastatično uničene skorje nadledvičnic in(ali) večjega dela jetľne mase' Klinični znaki hipoglikemije so odvisni od stopnje hipoglikemije in okoliščin nastanka hipoglikemije. Najpogostejši simptomi so: utrujenost, oslabelost in motnje v delovanju osrednjega Živčevja zaradi neposrednega pomanjkanja glukoze. Laboľatoľijska prepoznava hipoglikemije je preprosta: določimo koncentľacijo glukoze v krvi in ta je pri hipoglikemiji zni'zana. V diferencialni diagnozi pa moramo hipoglikemijo, ki je nastala zaradi rakave bolezni' ločiti od hipoglikemije, do katere je prišlo zaradi uporabe eksogenega inzulina, antidiabetičnih zdravil', okvare nadledvičnic ali hipofize, alkoholne hipoglikemije in hipoglikemije, nastale zaradi podhranjenosti. Zdravljenje: Zdĺav|jenje hipo-elikemije je simptomatsko, prognoza pa je odvisna od možnosti zdravljenja in prognoze osnovne bolezni in možnosti speciĺičnega antitumorskega zdravljenja. Simptome blage hipoglikemije lahko odpravimo s pogostimi obľoki hľane. Pri hudi stopnji hipoglikemije pa so potrebne intravenozne infuzije glukoze. Ś kortikosteroiĺlí lahko closeŽemo pľehoclno izboljšanje, isto velja za porabo glukogena intermitentno ali v kontinuiľani infuziji s črpalko. Sindľom hitľega razpada tumorja Sindľoln lritrega razpada tumo{a nastane zaľadi hitrega propada tumorskih celic in sproščanja njihovih ZnotľajceličniI1 metabolitov v kľvni obtok in to v takšni količini' ki presega ekskľecijske zmožnosti ledvic. Laboľatoľijske značilnosti sindroma so . hipeľkalernija' . hipeľrlrikemija, . lripeľibsfatemija in . hipokalcernija. Klinično pa se sindľom hitľega ľazpada tumoľja każe z . motnjami sľčnega ľitma (hipeľkalemija), 10 . akutno ledvično odpovedjo (hiperfosiätemija) in . mišičnimi krči in tetanijo (hipokalcemija). Sindrom hitrega razpada tumorja nastane pri velikilt' hitro rastočih tumorjih, zelo občutljivih na zdravljenje s citostatiki. Sindrom se najpogosteje pojavi pľi Burkittovem limÍbmu in drugih visoko malignih limfomih, akutni levkemiji in kronični mieloični levkemiji v blastni krizi. Izjemoma pa se ta sindrotn pojavi pľi naslednjilr solidnih tumorjih: drobnoceličnem raku pljuč, raku dojke in meduloblastomu. Čeprav sindrom hitrega razpacla tumorja najpogosteje nastane po aplikaciji citostatikov, lahko nastane tudi pri zdravljenju z radioterapijo, ali pri hormonskem zdravljenjemu, zelo izjemoma pa se pojavi spontano. obľavnava. Sindľom hitľega razpada turĺorja je treba pľeprečiti, zato je prevencija bistvenega pomena: 24 ur pľed kemoterapijo bolnika ustľezno hidľirarno in poskrbimo za elektrolitsko in acidobazno ľavnotežje. Z aplikacijo natrijevega bikabornata in alopurinola pred aplikacijo citostatikov prepľečimo hipokalcelnijo in hiperurikeInijo. Po aplikaciji citostatikov pa prvilr 48 ur (na 6 do l2 ur) kontroliramo serumske elektrolite' ľetente, z monitorjem pa srčni ritem in E'KG. Pred kemoterapijo in po njej je bistvena ustrezna hidľacija z intravenoznimi infuzijami (3 do 4 l na dan, 48 ur). V primeru hiperkalemije (več kot 5.2 m Eql|) uporabljamo ionski izmenjevalec, pri ledvični odpovedi in hudih motnjah elektrolitov paje nujna dovolj zgodnja hemodializa. Liteľatura: ] ' Pa<-Ares L, Gal'cia-Caľbolteľo R. Meĺliccll emeľgellcies. Ill: Cąl,ąlli Ę Hallsell HH, Kav SB, eĺls' Te"ttbook of lnedical ollcologl,. 2ltd eĺl. Londoll: Martill Dunitz, 2000: 6]9-50. 2. Čelyek J. HĘeľkalcelllija - najpogostejša metaboličln nnĺnjtl ľaka. onkoĺogija ]999; 2:63-4. 3. Vclnhees SL, Pcĺl'idaens R Vąllsĺeellkiste JF. Sylltlrollle of iĺlcĺ1lplopľiate illtidiuretic llorntone ctssocicĺted yvitll cllemotlleľapł - illcluceĺl tLilnoLlľ lysis in snall-celĺ lung Cąncer: Cctse ľePorĺ cntl ĺiteľaÍuľe ľel,ie'yv. Alul oncol 2000; ] ]: ]061-5. 4. Bolveľ M, Bľa