NikKrajnc1,JanezJazbec2 He mo fa go cit na lim fo hi stio ci to za HemophagocyticLymphohistiocytosis IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:hemofagocitnalimfohistiocitoza,makrofag,citokinskanevihta,perforin Hemofagocitnalimfohistiocitozajeredek,vendarživljenjeogrožajočkliničnisindrom, zakateregajeznačilnanenadzorovanaaktivacijainrazmnoževanjemakrofagovinlim- focitovterznjopovezanacitokinskanevihta.Ločimoprimarnooblikosindroma,kijepo- vezanasštevilnimigenetskiminepravilnostmi,medkaterimijenajpogostejšepomanjkanje perforina,insekundarno,kijolahkosprožijookužba,avtoimunskabolezenalimaligno obolenje.Zanjosoznačilnivročina,hepatosplenomegalija,citopenijaininfiltracijahema- topoetskih organovzaktiviranimimakrofagi,kilahkovodivvečorganskoodpovedinsmrt. Zdravljenjejeusmerjenovzavoroimunskegasistemainodstranitevmorebitnihsprožil- nihdejavnikov. aBSTRaCT KEYWORDS:hemophagocyticlymphohistiocytosis,macrophage,cytokinestorm,perforin Hemophagocyticlymphohistiocytosisisararebutpotentiallyfatalsyndromecharacte- rizedbyuncontrolledactivationandproliferationofmacrophagesandlymphocytesto- getherwithanaccompanyingcytokinestorm.Itcanoccurasaprimarydisorder,which isassociatedwithvariousgeneticdefects,themostcommonbeingperforindeficiency, andsecondary,whichistriggeredbyinfection,anautoimmunedisorderorcancer.The syndromeisclinicallycharacterizedbyafever,hepatosplenomegaly,cytopeniaandthe infiltrationofhematopoieticorganswithactivatedmacrophages,oftenresultinginmulti- organsystemfailureanddeath.Treatmentisfocusedonimmunosuppressivetherapyand thetreatmentofanyexistingtriggers. 1 NikKrajnc,dr.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana;krajnc.nik@gmail.com 2 Izr. prof. dr.JanezJazbec,dr.med.,Kliničnioddelekzaotroškohematologijoinonkologijo,Pediatričnaklinika, UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Bohoričevaulica20,1000Ljubljana;Katedrazapediatrijo,Medicinska fakulteta,Univerzav Ljubljani,Bohoričevaulica20,1000Ljubljana 83MedRazgl.2019;58(1):83–92 • Pregledni članek UvOD Hemofagocitnalimfohistiocitoza(HLH)je redek,vendarizjemnonevarenklinični sin- drom,zakateregastaznačilniprekomerna aktivacijaimunskegasistemaincitokinska nevihta.Pogostejesepojavljapriotrocih, vendarlahkoprizadenetudiodrasle.Ocenje- naletnaincidencaje1–10/1.000.000otrok vEvropiinZDA.Najpogostejeseklinično izražaspovišanotelesnotemperaturoinhe- patosplenomegalijo,opredeljujejopajo tudi nekateraodstopanjavlaboratorijskihvred- nostih,kotstacitopenijainhiperferitine- mija(1). HLHjeizrednoraznolikaskupinamotenj imunskegasistema.Delimojonaprimar- no(družinsko)(angl.familiarhemophagocy- ticlymphohistiocytosis, FHL)insekundarno (pridobljeno)obliko.FHLsenajpogosteje pojavljapriotrocihinjepovezanazvečmu- tacijami, med katerimi je najpogostejša mutacijagenazaperforin.Pridobljenaob- likapajeznačilnatakozaotrokekottudi zaodraslespridobljenimimotnjamivde- lovanjucitotoksičnihlimfocitovTinnarav- nihcelicubijalk(angl.naturalkillers, NK). Med sprožilne dejavnikeHLHuvrščamo okužbo(predvsemvirusno),hematološke malignome(limfomcelicTinB,akutnalev- kemija)inavtoimunskesprožitelje(1). PaTOFIZIOLOGIJa Običajnocelice,kijihnapadepridobljeni imunski sistem, prepoznajo citotoksični limfocitiT, ki sevežejona izpostavljene človeškelevkocitneantigene(angl. human leukocyte antigens,HLA) I na njihovi po- vršini.CitotoksičnilimfocitiTnatodegra- nulirajoterizločajoperforiningrancime, polegtegapatudiinterferon(IFN)γindruge citokine,pomembnezaprivabljanjepreosta- lihlimfocitovnapodročjevnetja(2).Perfo- rinjeglavnacitolitičnabeljakovina,katere delovanje je povezano z oligomerizacijo, vstavitvijo vmembrano tarčne celice in oblikovanjempore,kivodivosmotskolizo tarčnecelice.Polegtegajeperforinpotre- benzavnosgrancimov,kikatalizirajoraz- gradnjobeljakovin,vtarčnocelico,kar sproži njenoapoptozo,stempaseodstranianti- genska stimulacija in se sprožiumiritev imunskegaodgovora(3−5).Podobnovlogo imajoceliceNK,kisosicerdelprirojene- gaimunskegasistema,aimajotudifunk- cijouravnavanjaprekizločanjainterlevkina (IL)10,kipreprečiaktivacijolimfocitovT intakopodpiravlogoregulatornihlimfo- citovT.Omenjenimehanizmiomogočajo tarčnodelovanje,kipreprečicitokinsko ne- vihto,kiserazvijemedHLH(2). IzgubanormalnefunkcijecelicNKin citotoksičnihlimfocitovTvodivzmanjšan nastanek citotoksičnihgranul innjihovo zmanjšanosproščanjevimunološkosinap- so(5).Zaradihiperaktivacijecitotoksičnih limfocitovT,povzročenezIL-2,sepoveča tudikoncentracijaIFN-γ, kijeodgovorenza neposrednoaktivacijomakrofagov.Enoiz- medmožnihprijemališčsodobnegazdrav- ljenja takopredstavljajoprotitelesaproti IFN-γ,kisoševfazikliničnegapreizkuša- nja.Podrugistranisonekatereraziskave pokazale,daIFN-γniediniodgovornidejav- nikzarazvojHLH,sajsejeslednjarazvila tudiprimiškahspomanjkanjemaliinhi- bicijoIFN-γ(6). Medgene,katerih ravensevpoteku HLHzviša,uvrščamogeneza IL-6, IL-8, IL-10inIL-17,torejprovnetnecitokine,ter antiapoptotskegene(7).Posledicaznačil- negautišanjainizražanjagenovjemotnja vuravnavanjuimunskegaodzivainnjego- vemutišanju,zaradičesarpridedopreko- mernegarazmnoževanjaimunskihcelicin posledičnekonstitutivneaktivacijeimun- skegasistema(8).Motenajetudisperfori- nomuravnavananegativnapovratnazanka medcitotoksičnimilimfocitiTinantigen predstavitvenimi celicami. Nenormalen imunskiodgovorvodivprekomernopro- dukcijocitokinov(tj.citokinskanevihta oz. hipercitokinemija),aktivacijomakrofagov ternenazadnjepoškodboendotelainmielo- supresijo,kistaposledicalimfocitneinva- 84 NikKrajnc,JanezJazbec He mo fa go cit na lim fo hi stio ci to za zijeinvoditavživljenjeogrožajočekrva- vitve,okužbeinodpovedorganov(9). EPIDEMIOLOGIJa PrevalencaHLHpriotrocihjeocenjenana 1/100.000spovprečnostarostjoobdiagno- zi1,8let.IncidencaHLHpriotrocihjeoce- njenana1–255/300.000živorojenihinse razlikujegledenageografskolego.Razli- kevpojavnostimedspolomani.NaŠved- skemjeincidencaHLHpriotrocihocenjena na1,2/1.000.000 letno, a jenajverjetneje podcenjenapredvsemnaračundrugačnega razumevanjainopredelitvesamegasindro- ma(10). Pri odraslih seHLH pojavi v srednji starosti50let,incidencapajeocenjenana 1/2.000bolnišničnihzdravljenjvterciarnem centru.Razdelitevpospolukaže,dajene- kolikopogostejšaprimoških(63%).Izjema je sindrom aktivacijemakrofagov(angl.ma- crophageactivatingsyndrome,MAS),kisepo- gostejepojavljapriženskah,karjenajverjet- nejepovezanozvečjoprevalencoavtoimun- skihboleznipriženskah.Večinoma(65%) sepojavljapribelcih,v13%pritemnopol- tih,10%Azijcihin7%hispancih(10). RaZDELITEv VečinaotroksFLHimaopredeljenegenet- skenapake,dedovanepoMendlovihzako- nih.Večinomagrezamutacijebeljakovin, kisopotrebnezanormalnofunkcijocito- toksičnihlimfocitovTinNK.OdraslaHLH jevečinomasekundarnainjeposledica zu- nanjihdejavnikov.Nedavneraziskavepaso pokazale,daimapribližno15%odraslih bol- nikovsHLHgenetskomutacijo,kijeskladna sFHL(10). Pri mar na (družin ska) ob li ka he mo fa go cit ne lim fo hi stio ci to ze FHLlahkogledenamutacijofunkcionalne beljakovinerazdelimovpetrazredov,ge- netskenepravilnostivposameznempodra- zreduprikazujetabela1(3).Vsemutacije vsklopuFHLsededujejoavtosomnorece- sivno(11). Prvagenetskanepravilnost,kisojood- krilivpovezavisFHL,jebilamutacijagena zaperforin(PRF1),kisepojavljapri58% FHL(FHL-2).Bolniki,kisejimkliničnasli- karazvijekasnejevživljenju,imajovsajmi- nimalno izražanje perforina, medtem ko bolnikiskliničnoslikovzgodnjemotroštvu 85MedRazgl.2019;58(1): Ta be la 1. Genetskenepravilnosti,povezanes primarno(družinsko)hemofagocitnolimfohistiocitozo(3). FHL –primarna(družinska)hemofagocitnalimfohistiocitoza(angl.familiarhemophagocyticlymphohi- stiocytosis),CHS –sindromChediak-Higashi(angl.Chédiak-Higashisyndrome),GS –sindromGriscelli(angl. Griscellisyndrome),XLP –nakromosomXvezanalimfoproliferativnabolezen,VT –vezikularnitransport, SAP−serumskiamiloidP,XIAP−X-vezanzaviralecapoptoze(angl.X-linkedinhibitorofapoptosis protein). Pod tip FHL Kro mo som Gen Funk ci ja gena Be lja ko vi na FHL-1 9q21.3-q22 neznan neznana neznana FHL-2 10q21-22 PRF1 sprožanjeapoptoze perforin FHL-3 17q25 UNC13D pripravaveziklov munc13-4 FHL-4 6q24 STX11 VT syntaxin11 FHL-5 19p12.2-3 STXBP2(UNC18B) VT munc18-2 CHS-1 1q42.1-q42.2 LYST VT lyst GS-2 15q21 RAB27A VT rab27a XLP-1 Xq25 SH2D1A prenossignalain SAP aktivacijalimfocitov XLP-2 Xq25 BIRC4 številnesignalne XIAP poti stejšeokužbeprisekundarnihemofagocit- nilimfohistiocitoziprikazujetabela2. Pomembnoje,darazlikujemomedizo- liranookužbozEBVinokužbizEBVpri- druženoHLH.Priizoliraniokužbivročina sčasomaupade,hepatosplenomegalijapa se postopoma izboljša.Citopenije so red- kejše(trombocitopenijav50%,nevtrope- nijav80%)terblažjeinsenormalizirajo vštirihtednihpookužbi.Blaghepatitisse razvijev50–80%,medtemkosopovišane vrednostijetrnihencimovponavadiblage insehitroizboljšajo.Vnekaterihprimerih pridetudidozlatenice,medtemkokoagu- lopatijepriizoliraniokužbipravilomane najdemo(4). PodrugistranisobolnikizokužbozEBV inpridruženoHLHbolnegaizgleda;vročina jehudainseneublaži,citopenijepasoživ- ljenjeogrožajoče.Bolnikiponavadipotre- bujejo transfuzijsko zdravljenje in so prednostnoobravnavanizaradisumanahe- matološkemalignome.Hepatitisimahujši potek,pogostajetudikoagulopatija,zara- diprizadetostijeterpabolnikineredkopo- trebujejopresaditev teh.Prisotna je tudi nevrološkaprizadetost,kisekažekotžariš- čnialiglobalnideficiti,epileptičninapadi alispremenjenoduševnostanje(4). Ma lig nom MalignomisopovzročiteljsekundarneHLH v27%;mednajpogostejšeuvrščamohema- 86 NikKrajnc,JanezJazbec He mo fa go cit na lim fo hi stio ci to za ponavadivsvojihNKalicitotoksičnihlim- focitihTperforinasplohnimajo.Dosedaj jebiloopredeljenihže63specifičnihmu- tacijvgenuzaperforin,odkaterihjenaj- pogostejšipolimorfizemC272T(A91V),ki sepojavljavoblikiFHLspoznimpotekom. PolegFHLsosHLHpovezanitudinekateri sindromiimunskepomanjkljivosti,vključno ssindromomChediak-Higashi,sindromom GriscelliinznakromosomXvezanolim- foproliferativnoboleznijo(3). Se kun dar na he mo fa go cit na limfo hi stio ci to za SsekundarnoHLHsopovezanaštevilnasta- nja,kijihopisujemovnadaljevanju.Med- njesodijovirusneokužbe(29%),malignomi (27%),drugeokužbe(20%),revmatološke bolezni(7%)insindromiimunskepomanj- kljivosti(6%)(3). Okužbe OkužbalahkosprožitakosekundarnoHLH kottudiFLH.Vsibolniki,kizadostujejome- rilom,bimorali biti testirani zaokužbo, vključnozodvzemomhemo-inurinokul- ture,RTGprsnegakošainaktivnimiska- njemspecifičnihokužb:virusEpstein-Barr (angl. Epstein-Barrvirus, EBV),citomegalo- virus,parvovirusB19,HIVinčloveškiher- pesvirus(6).HLHjelahkopovezanatudi sHIV-povezanimiokužbami,kotstapnev- mocistozainhistoplazmoza(3).Najpogo- Ta be la 2.Najpogostejšeokužbev sklopusekundarnehemofagocitnelimfohistiocitoze(3).HSV –virusher- pessimpleks(angl.herpessimplexvirus),HHV-8 –človeškiherpesvirus8(angl.humanherpesvirus8), VZV –virusvaričelezostra (angl.varicellazostervirus),CMV –citomegalovirus,HBV –virushepatitisaB (angl.hepatitisBvirus),HCV –virushepatitisaC(angl.hepatitisCvirus). Okužba Vi ru si adenovirus,parvovirusB19,HSV,HHV-8,VZV,CMV,HBV,HCV,rotavirus,enterovirus,virus coxsackie,virusgripetipaA,BinC,hantavirus,HIV Bak te ri je Babesia spp.,Bartonella spp.,Borrelia spp.,Brucella spp.,Coxiellaburnetii,Leptospira spp., Listeria spp.,Mycoplasmapneumoniae,Mycobacteriumavium,Mycobacteriumbovis, Mycobacteriumtuberculosis Gli ve Candida spp.,Cryptococcusneoformans,Histoplasmacapsulatum,Penicilliummarneffei Praživa li Leishmania spp.,Plasmodium spp.,Toxoplasmagondii tološkemalignome(94%),kijihdelimogle- denatipcelic,kijeprizadet(2,3).Priotro- cihjeHLHnajpogostejepovezanazakutno levkemijolimfoblastovB,lahkopanasto- pitudivprvihštirihtednihpopresaditvi krvotvornihmatičnihcelic.Diagnozateje izrednozapletena,sajkliničneinlaborato- rijskenajdbepravilomasovpadajosproli- feracijokostnegamozga(3).Priodraslihje najpogosteje posledica ne-Hodgkinovega limfoma,medtemkosesHodgkinovimlim- fomompojavilev6%(2,11). Čvrstitumor- jisoredkovzroksekundarneHLH(3%)(2). Av toi mun ske bo lez ni HLHsenajpogostejepojavivsklopusistem- skegalupusaeritematozusa,lahkopanasto- pitudikotreseninpogostosmrtenzaplet priotrocihssistemskimjuvenilnimidio- patskimartritisomalipriodraslihsStillovo boleznijo –vtemprimerugaimenujemo MAS.SHLHpovezujemotudidrugerev- matskebolezni,kotsopoliarteritisnodosa, mešana vezivnotkivna bolezen, pljučna sarkoidoza,sistemskasklerozainSjögrenov sindrom.Vizrednoredkihprimerihpalah- konastanekotzapletdružinskemediteran- skevročicealiperiodičnihvročinskihsin- dromov,povezanihskriopirinom(3,12). KLINIČNa SLIKa Obtriadivztrajajočevisokevročine,kisene odzivanazdravljenjezantibiotiki,patoloških testovjetrnefunkcijeincitopenijebimorali vednoizključitiHLH.Polegomenjenetria- dejoopredeljujejotudihepatosplenomega- lija,hemofagocitozavkostnemmozgu,bez- gavkah,jetrihalivranici.Vpotekubolezni lahkopridetudidokoagulopatije,plevralne- gaizlivaaliascitesaterinfiltracijeosrednjega živčevja(OŽ).Pogostoopisujejotudikožne lezije,podkožnevozličeinpljučneinfiltra- te,kisonajpogostejepovezanissekundar- nooblikoHLHinvključujejozEBVokužene limfociteB.ZUZtrebuhalahkoodkrijemo zadebeljenostenožolčnikainhiperehogenost periportalnegapodročja(13). Vročinajepridojenčkih,predvsemne- donošenih,pogostoodsotna,polegtega pa senevtropenijainporabnostnahipofibrino- genemijaspovišanimD-dimeromprife- brilnembolnikuponavadipojavitapozno vpotekubolezniinpredstavljataznakalar- ma.Številotrombocitovsedobroodzovena zdravljenjeinskupajsferitinompredstav- ljanapovednidejavnikzaozdravitev(11). Pri za de tost osred nje ga živčevja DoprizadetostiOŽpridepri37–73%otrok insekažessimptomi,kisovtretjinipri- merov prisotni ob diagnozi: zmanjšana stopnjazavesti,meningealniznaki,pareza možganskih živcev in epileptični napadi (11, 14). V likvorju najdemo pleocitozo v10–47%primerov,povišanevrednostibe- ljakovinpav11–41%,vendarsoslednjepo- navadileblagopovišane(500–1.000mg/l). Nobenaraziskavašenidokazalapovezano- sti izida bolezni s koncentracijo beljako- vin vlikvorju.Imajopapravilomabolniki znevrološkosimptomatikoinpatološkimi najdbamivlikvorjuslabšonapovedizida bolezni(petletnopreživetje40%namesto 67%) (15). MRI glave nam pokaže poli- morfne,multilobalneinobojestranskele- zije,najpogostejeperiventrikularnoinred- kejevtalamusuinbazalnihjedrih(13). Diferencialna diagnoza je v primeru prizadetostiOŽizrednoširokainvključuje akutnidiseminiraniencefalomielitis,akut- nonekrotizirajočoencefalopatijo,vaskuli- tisOŽ,multiplosklerozo,encefalitis,nevro- loškomanifestacijorevmatološkebolezni (npr.sistemskegaeritematoznegalupusa) ingenetskopogojenevnetnebolezniOŽ (npr.interferonopatije)(15). DIaGNOSTIČNa MERILa PrvamerilazadiagnozoHLHsobilaobjav- ljenaleta1991insotemeljilanakliničnih in laboratorijskih najdbah pri švedskih otrocih,mlajšihod15let,kisoimeliFHL. Prvotnamerilasovključevala(1): • vročino(vsajsedemdni,vrhovi≥38,5 °C), 87MedRazgl.2019;58(1): • splenomegalijo(vsaj3cmpodrebrnimlo- kom), • citopenijo(vsajdveizmedanemije,nev- tropenijeintrombocitopenije), • hipertrigliceridemijo(≥ 2mmol/l)in/ali hipofibrinogenemijo(≤ 150mg/dl)in • hemofagocitozovkostnemmozgu,vra- nicialibezgavkah. Triletakasnejejeistaskupinaobjavilapro- tokolzdravljenja(HLH-94)zaFHLskom- biniranokemo-inimunoterapijo.Vnada- ljevanju so ga razširili še s presaditvijo kostnegamozga,kijedoprineslakboljšemu preživetjuotroksFHL.Desetletjekasneje jebilrazvitnovprotokol(HLH-2004)zraz- širjenimidiagnostičnimimeriliinshemo zdravljenja (etopozid, deksametazon, ci- klosporininintratekalnimetotreksat).HLH- -2004jeohranilvsehpetmerilizleta1991 indodaltrinova(1): • povišanserumskiferitin(≥ 500µg/l), • topnireceptorzainterlevkin2(angl. solubleinterleukin-2receptor,sIL-2-R) ≥ 2.400 IE/mlin • znižanaaliodsotnaaktivnostNK. Izmedosmihmeriljihmorabitizadiagno- zopotrjenihvsajpet.Negledenapreosta- ladiagnostičnamerilalahkodiagnozoFLH potrdimozgoljzmolekularnodiagnostiko, kijeskladnasHLH.Polegomenjenihdiag- nostičnihmerilsopogoste(>80%bolnikov) najdbetudihipoalbuminemija,zvišanije- trniencimiinkoagulopatija(1). Od feritina občutljivejši označevalec HLHjeurinskiβ2-mikroglobulin(U-β2MG), kipanivključenvnobenadiagnostičname- rila.Mikroglobulinβ2 jemolekularazreda HLAIinseizražavprimerupovečanega izločanjaIFN-γ.ZgornjamejaU-β2MGje manjkot200µg/gkreatininaprizdravih odraslih,pribolnikihsHLHpalahkonara- stetudido10.000µg/gkreatinina.Priotro- cihsomejnevrednostidrugačne,normalne vrednostiU-β2MGpasobistvenovišje: pri dvomesečnihotrocihjezgornjameja U-β2MGnekaj1.000,pritrimesečnihotro- cihpaveč100µg/gkreatinina(9). Revmatologi so zaHLH v sklopu si- stemskegajuvenilnegaidiopatskegaartri- tisarazvilisvojamerila,prikaterihmora imetibolnikpolegpovišanetelesnetempe- ratureinznanegaalisumljenegajuvenil- negaidiopatskegaartritisatudi(16): • hiperferitinemijo(> 684µg/l)in • vsajdveizmedsledečihmeril: • trombocitopenija(≤ 181 × 109/l), • povišanevrednostiaspartattransami- naze(> 48 IE/l), • hipertrigliceridemija(> 156mg/dloz. 1,76mmol/l)ali • hipofibrinogenemija(≤ 3,6 g/l). Polegomenjenihdiagnostičnihmerilobsta- jajotudispecifičnitesti,predstavljenivna- daljevanju,kivprimerunegotovostibistve- noprispevajokdiagnoziHLH(17). Pre točna ci to me tri ja Z uporabo pretočne citometrije merimo izražanje perforina/grancima B in s sig- nalizacijo limfocitne aktivacijske mole- kule povezanihbeljakovin(angl.signaling lymphocyticactivationmolecule(SLAM)-as- sociatedprotein, SAP)napovršinicelicin znotrajceličnoizražanjeX-vezanegazavi- ralcaapoptoze (angl.X-linked inhibitorof apoptosisprotein, XIAP).DoločitevSAPin XIAPjeizrednegapomenaprihitridiagno- zimoškihzomenjenimaFLH(17). Funk ci ja na rav nih ce lic ubi jalk CeliceNK,pridobljeneizperifernekrvi,te- stiramonasposobnostlizeskromomobre- menjenihtarčnihcelic.Vprimeruaktivne HLHjefunkcionalnostaktivnihNKpona- vadioslabljena(17). CD107a KadarstimuliramocitotoksičnelimfociteT inNK,tisprožijoeksocitozomešičkoviniz- postavijo CD (angl. cluster of differentia- tion)107anasvojipovršini.Slednjegalahko 88 NikKrajnc,JanezJazbec He mo fa go cit na lim fo hi stio ci to za zaznamospomočjopretočnecitometrije. Vprimeru,daNKnisosposobnedegranu- lacijezaradiintrinzičnemotnjevcitotok- sičnipoti,nepridedoizpostavitveCD107a nanjihovipovršini.Testjenegativenvpri- merupomanjkanjaperforina(priFHL-2), XLPinprisekundarniHLH(17). ZDRavLJENJE V zdravljenje HLH vključujemo imuno- supresijska in imunomodulatorna zdra- vila, modifikatorje biološkega odgovora, zdravljenje vzroka sekundarne HLH in presaditevkrvotvornihmatičnihcelic.Cilj zdravljenjajezavretiprekomernovnetjein motenouravnavanjeimunskegasistema,ki nezdravljeno vodi v življenje ogrožajočo poškodbo organovindovzetnostzasmrto- nosneokužbe(13). Medpodpornozdravljenjeuvrščamo(18): • ustrezno širokospektralno antibiotično zdravljenje,doklernisonavoljorezultati odvzetihkultur, • profilaksostrimetoprim/sulfametoksa- zolom(dva-dotrikrattedensko), • peroralniantimikotikmedindukcijskim zdravljenjem, • antivirusnozdravljenjevprimerusočasno potekajočevirusneokužbeter • intravenskeimunoglobuline(0,5g/kg iv.) vsakeštiritednemedindukcijskiminna- daljevalnimzdravljenjem. In duk cij sko zdrav lje nje Indukcijskozdravljenjeobsegaosemted- novzdravljenjainvključujeetopozid,dek- sametazoninciklosporinA(CSA).Pribol- nikihsprizadetostjoOŽjepotrebnotudi intratekalnozdravljenje.Odmerkisopre- računaninam2 tudipriotrocih,lažjihod 10 kg(18). Eto po zid Vprvihdvehtednihgavnašamo150mg/m2 intravenskodvakrattedensko.Vprimeru, dajekostnimozeghipocelulareninštevilo levkocitovmanjšeod0,5×109/l,lahkovnos etopozidavprvihdvehtednihopustimo. Vnaslednjihšestihtednihgavenakidozi (150mg/m2 iv.) vnašamoenkrattedensko. Njegovineželeniučinkivključujejomielo- supresijo(levkopenija,trombocitopenija), hipotenzijo v primeru prehitre infuzije, poškodbojeter,slabost,bruhanje,vročino, glavobol,bolečinevtrebuhu,drisko,anorek- sijo,alopecijoinalergijskereakcije,izjemno redkopa tudisekundarnemalignome(lev- kemija,mielodisplastičnisindrom)(18). Dek sa me ta zon Vprvihdvehtednihgavnašamo10mg/m2/ dan,natoganadvatednanižamonapolo- vicoprejšnjedoze(odtretjegadočetrtega tedna5mg/m2/dan,odpetegadošestega tedna2,5mg/m2/daninvsedmemtednu 1,25mg/m2/dan).Vosmemtednuzdravlje- njezdeksametazonomukinemo.Svetova- na je sočasna zaščita želodčne sluznice zranitidinomalidrugimigastroprotektiv- nimiučinkovinami.Medneželenimiučinki sonajpomembnejšipovečanapetit,centri- petalnadebelost,zadrževanjetekočin,hiper- glikemija,imunosupresija,miopatija,osteo- poroza,aseptičnanekroza,peptičniulkus, vnetje trebušneslinavke,mentalnaspre- menjenost, katarakta, povišan krvni tlak, upočasnjenarast,amenoreja,slabšecelje- njeraninatrofijapodkožja(18). Ci klos po rin A DozajeodvisnaodkoncentracijeCSAvkrvi, ciljnavrednostznašaokoli200µg/l.Začetna dozavprvemtednujevprimerunormal- negaledvičnegadelovanja6mg/kg/dan,ki jopravilomarazdelimovdvaodmerka.Iz- med neželenih učinkov so najpogosteje opisaninefrotoksičnost,povišankrvnitlak, hipertrihoza,slabost,bruhanje,anoreksija, hiperplazijadlesni,jetrnadisfunkcijaspo- višanimitransaminazamiinbilirubinom, tremor,hipomagneziemija,utrujenost,pa- restezijeitd.(18). 89MedRazgl.2019;58(1): In tra te kal na in jek ci ja me to trek sa ta in pred ni zo lo na Likvorpregledamoobdiagnoziindvated- napozačetkuzdravljenja.Kadarpodveh tednihugotovimokliničnedokazezanapre- dujočonevrološkosimptomatikoalisere- zultati likvorske analize (število celic in beljakovin)nisoizboljšali,začnemosštiri- tedenskimintratekalnimzdravljenjem.Pri temmoramobitipozorninabolnikespo- višanim znotrajlobanjskim tlakom. Doza metotreksataznaša6mgprimlajšihodene- galeta,8mgpristarostiodenegadodveh let,10mgpristarostioddvehdotrehletin 12mg pristarejšihodtrehlet.Prednizolon zenakimoziromnastarostodmerjamopo 4,6,8in10mg(18). Na da lje val no zdrav lje nje Znadaljevalnimzdravljenjemnadaljujemo dovključno40.tednapozačetkuindukcij- skegazdravljenja.Njegovnamenjeohranja- njebolnikavremisiji.Prinekaterihotrocih sebolezenvtemčasuposlabša,zatojepo- trebnopovišatiodmerkeinpoostritishemo zdravljenja.PribolnikihssekundarnoHLH sezanadaljevalnozdravljenjeodločimole vprimeru,daindukcijskozdravljenjenioz- dravilobolezni.Nadaljevalnozdravljenje vključuje(18): • etopozid(150mg/m2 iv.vsakdrugiteden), • deksametazon(10mg/m2 tridnevnipulzi vsakdrugiteden)in • CSA(ciljnavrednostvkrvije200µg/l, trebajespremljatiledvičnofunkcijo). Pre sa di tev kr vo tvor nih ma tičnih ce lic Edinopravomožnostozdravitvevprime- ruFLHpredstavlja alogenskapresaditev krvotvornihmatičnihcelic.Glavnotežavo predstavlja iskanje sprejemljivega daro- valcainohranjanjebolnikaživega,dokler presaditveneizvedemo.Slednjoizvajamo voknu,kobolezenniaktivna(18).Druge indikacije za presaditev krvotvornihma- tičnihcelicsotudihematološkimaligno- mi,kisopovzročilisekundarnoHLH,inpri- zadetost OŽ (19). V primeru sekundarne HLHjopoosemtedenskemzdravljenjuin resolucijiopravimolevprimerureaktiva- cijebolezni(18). Predpresaditvijomatičnihcelicjepo- trebna mielo- ali nemieloablativna pri- pravazzdravili.Zaradimožnostirazvoja reakcije presadka proti gostitelju uvede- mo CSA,kigaukinemopošestihmesecih, vkombinacijizmetotreksatom(1.,3.,6.in 11.dan)alimikofenolatmofetilomprvih28 dnipopresaditvivprimeruoslabljeneje- trnefunkcije(20). Številneraziskavesodokazalepovečano umrljivostobuporabimieloablativnihshem zdravljenja(angl.myeloablativeconditioning, MAC),zatosenovejšeraziskaveosredoto- čajonaprednostishemzzmanjšanointenzi- tetozdravljenja(angl.reduced-intensitycondi- tioning,RIC).Slednjeimajomanjšotoksič- nost,avečajoverjetnostzarazvojmešanega himerizma(21).Tveganjezamešanihime- rizemjeodvisnoodbolezni,izvoramatičnih celicinshemezdravljenjazalemtuzuma- bom. Obstajajo raziskave, ki nakazujejo, da jezadostnaževsaditev10–20%celic,ki izražajoperforin,dasepreprečirazvojHLH. Podrugistraninajbi v20−30%himerizem delovalzaščitnopred poznoreaktivacijo,kar dodatno podpira domnevo, da je shema RICvprimerjavisshemoMACprimernejši pristopkalogenskipresaditvikrvotvornih matičnihcelic(22). Tarčna zdra vi la Obstajaomejenošteviloprimerovrefrak- tarnihHLH,kisobileuspešnozdravljene zinfliksimabom,anakinro,alemtuzumabom indaklizumabom,trenutnopašepotekajo raziskaveouporabizdravilprotiIFN-γ(23). RuksolitinibjezaviralecJanusovekina- ze(JAK)1inJAK2,kijuaktivirajocitokini, šeposebejIFN-γ,IL-2inIL-6,kisoglavni mediatorji vnetja v patofiziologiji HLH. Omenjenicitokinisevežejonareceptorje JAKinaktivirajotranskripcijskedejavnike 90 NikKrajnc,JanezJazbec He mo fa go cit na lim fo hi stio ci to za družineSTAT(angl.signaltransducerandac- tivatoroftranscription),karvodivprepis tarčnihgenov,odgovornihzavnetje.Bloka- daopisanepotizmanjšacitokinskosigna- lizacijoinvnetje.Ruksolitinibježeregistri- ranzazdravljenjepolicitemijerubrevere inmielofibrozepriodraslih.Nedavnerazi- skavepasoodkrile,dazmanjšasimptome prištevilnihprovnetnihboleznih,kotsorev- matoidniartritis,ulceroznikolitis,mielo- proliferativnebolezni,luskavicainbolezen presadkaprotigostitelju,kažepatudipo- tencialzazdravljenjesekundarneHLH(23). NaPOvED IZIDa BOLEZNI BrezzdravljenjaHLHpreživile5%bolni- kov,srednjepreživetjeznašadvameseca. Znovejšimikemoterapevtskimishemami inprotokolisejepreživetjezvišalona 54%, vendarostanev28%bolezenkliničnopo- membna,19%bolnikovpaimacelopozne nevrološkezaplete(24).Medugodnedejav- nikezanapovedizidabolezniuvrščamoFHL, nižjostarost(< 50 let),krajšičasdozačetka zdravljenja,padecpovišanetelesnetempe- raturepotrehdnehoddiagnoze,nizke vred- nostihistiocitovvkostnemmozgu,višje vrednostifibrinogenaterodsotnostdisemi- niraneintravaskularnekoagulacijealika- terekolidrugekoagulopatije(25). ZaKLJUČEK HLHjeredek,vendarživljenjeogrožajočkli- ničnisindrom,kijezaradiprekrivajočihse bolezenskihstanjinneznačilnekliničnesli- kepogostospregledan.Nanjmoramopomi- slitiobvztrajajočivročini,kiseneizboljšapo uvedbi antibiotika, hepatosplenomegaliji incitopeniji,šeposebejkoomenjenotriado spremljajookužba,malignomaliavtoimun- skabolezen.Zboljšimrazumevanjempa- togenezeHLHserazvijajotakospecifični diagnostičnitestikottudinova,predvsem tarčnazdravila,sčimersevišanesamode- ležpreživelih,ampaktuditistihspovrnje- nokakovostjoživljenja. 91MedRazgl.2019;58(1): LITERaTURa 1. OtrockZK,DaverN,KantarjianHM,etal.Diagnosticchallengesofhemophagocyticlymphohistiocytosis.Clin LymphomaMyelomaLeuk.2017;17S:S105–S10. 2. VickEJ,PatelK,ProuetP,etal.Proliferationthroughactivation:hemophagocyticlymphohistiocytosisinhema- tologicmalignancy.BloodAdv.2017;1(12):779–91. 3. GeorgeMR.Hemophagocyticlymphohistiocytosis:reviewofetiologiesandmanagement.JBloodMed.2014; 5:69–86. 4. MarshRA.Epstein-Barrvirusandhemophagocyticlymphohistiocytosis.FrontImmunol.2018;8:1902. 5. RosadoFG,KimAS.Hemophagocyticlymphohistiocytosis:anupdateondiagnosisandpathogenesis.AmJ ClinPathol.2013;139(6):713–27. 6. BrisseE,WoutersCH,AndreiG,etal.Howvirusescontributetothepathogenesisofhemophagocyticlympho- histiocytosis.FrontImmunol.2017;8:1102. 7. FilipovichAH,ChandrakasanS.Pathogenesisofhemophagocyticlymphohistiocytosis.HematolOncolClin NorthAm.2015;29(5):895–902. 8. LovisariF,TerziV,LippiMG,etal.Hemophagocyticlymphohistiocytosiscomplicatedbymultiorganfailure: a casereport.Medicine(Baltimore).2017;96(50):e9198. 9. MorimotoA,NakazawaY,IshiiE.Hemophagocyticlymphohistiocytosis:pathogenesis,diagnosis,and mana- gement.PediatrInt.2016;58(9):817–25. 10. Al-SamkariH,BerlinerN.Hemophagocyticlymphohistiocytosis.AnnuRevPathol.2018;13:27–49. 11. JankaGE,LehmbergK.Hemophagocyticsyndromes –anupdate.BloodRev.2014;28(4):135–42. 12. SepulvedaFE,deSaintBasileG.Hemophagocyticsyndrome:primaryformsandpredisposingconditions.Curr OpinImmunol.2017;49:20–6. 13. ImashukuS.ClinicalfeaturesandtreatmentstrategiesofEpstein-Barrvirus-associatedhemophagocyticlympho- histiocytosis.CritRevOncolHematol.2002;44(3):259–72. 14. WysockiCA.Comparinghemophagocyticlymphohistiocytosisinpediatricandadultpatients.CurrOpinAllergy ClinImmunol.2017;17(6):405–13. 15. HorneA,WickströmR,JordanMB,etal.Howtotreatinvolvementofthecentralnervoussysteminhemop- hagocyticlymphohistiocytosis?CurrTreatOptionsNeurol.2017;19(1):3. 16. SenES,StewardCG,RamananAV.Diagnosinghemophagocyticsyndrome.ArchDisChild.2017;102(3):279–84. 17. DegarB.Familialhemophagocyticlymphohistiocytosis.HematolOncolClinNorthAm.2015;29(5):903–13. 18. HemophagocyticLymphohistiocytosisStudyGroup.HLH-2004.Stockholm:HistiocyteSociety;2004. 19. JordanMB,AllenCE,WeitzmanS,etal.HowItreathemophagocyticlymphohistiocytosis.Blood.2011;118 (15):4041–52. 20. SeoJJ.Hematopoieticcelltransplantationforhemophagocyticlymphohistiocytosis:recentadvancesandcontro- versies.BloodRes.2015;50(3):131–9. 21. LaRoséeP.Treatmentofhemophagocyticlymphohistiocytosisinadults.HematologyAmSocHematolEduc Program.2015;2015(1):190–6. 22. WangY,WangZ.Treatmentofhemophagocyticlymphohistiocytosis.CurrOpinHematol.2017;24(1):54–8. 23. BroglieL,PommertL,RaoS,etal.Ruxolitinibfortreatmentofrefractoryhemophagocyticlymphohistiocytosis. BloodAdv.2017;1(19):1533–6. 24. QueirozAF,BenevidesGN,FernandesICOF,etal.Hemophagocyticsyndrome:a dilemmachasingtheintensivists. AutopsCaseRep.2015;5(1):11–9. 25. AkenroyeAT,MadanN,MohammadiF,etal.Hemophagocyticlymphohistiocytosismimicsmanycommon conditions:caseseriesandreviewofliterature.EurAnnAllergyClinImmunol.2017;49(1):31–41. Prispelo9. 5. 2018 92 NikKrajnc,JanezJazbec He mo fa go cit na lim fo hi stio ci to za