1Uvod
Kronična limfocitna levkemija (KLL) je s pojavnostjo 4–5
obolelih na 100.000 prebivalcev letno najpogostejša lev-
kemija pri odraslih v Sloveniji kot tudi sicer v Zahodnem
svetu (1, 2). Za KLL je značilna klonska ekspanzija in kopi-
TARČNO ZDRAVLJENJE
KRONIČNE LIMFOCITNE
LEVKEMIJE Z ZAVIRALCI
BRUTONOVE TIROZIN
KINAZE
TARGETING
BRUTON’S TYROSINE
KINASE IN ChRONIC
LYMPhOCYTIC
LEUKEMIA
AVTORJI / AUThORS:
Damjan Avsec, mag. farm.1
izr. prof. dr. Helena Podgornik, univ. dipl.
inž. kem. inž., spec. med. biok., spec. lab.
med. genetike1, 2
doc. dr. Matevž Škerget, dr. med., spec. 
internist in hematolog2, 3
prof. dr. Irena Mlinarič-Raščan, mag. farm.1
1 Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo,
Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana
2 Univerzitetni klinični center Ljubljana, Klinični
oddelek za hematologijo, Zaloška cesta 7, 1000
Ljubljana
3 Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, 
Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE:
E-mail: irena.mlinaric@ffa.uni-lj.si
POVZETEK
Kronična limfocitna levkemija (KLL) je bolezen ko-
pičenja monoklonskih limfocitov B v krvi in limfatičnih
organih in predstavlja najpogostejšo levkemijo pri
odraslih v Sloveniji. V zadnjem desetletju je zdra-
vljenje KLL doživelo korenito prenovo, saj so zlati
standard kemoimunoterapijo nadomestile majhne
tarčne molekule. Prvi v tej vrsti so zaviralci Bruto-
nove tirozin kinaze (ibrutinib, akalabrutinib) in fosfa-
tidilinozitol 3-kinaze (idelalizib, duvelizib), ki delujejo
na receptorsko pot limfocitov B. V tem članku pred-
stavljamo razvoj, pomen in prihodnost zaviralcev
Brutonove tirozin kinaze pri tarčnem zdravljenju KLL.
KLJUČNE BESEDE: 
akalabrutinib, BTK, ibrutinib, kronična limfocitna lev-
kemija
ABSTRACT
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is characterised
by the progressive accumulation of monoclonal B
lymphocytes in the blood and lymphoid organs,
and represents the most prevalent leukemia among
adults in Slovenia. In the last decade, CLL treatment
has undergone a radical change, as the standard
of care chemoimmunotherapy has been replaced
by small targeted molecules. The first among them
are selective inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
(ibrutinib, acalabrutinib) and phosphatidylinositol 3-
kinase (idelalisib, duvelisib), which target B-cell re-
ceptor signalling pathway of lymphocytes B. In this
review, we present the development, significance
and future of Bruton’s tyrosine kinase inhibitors in
the targeted therapy of CLL.
KEY WORDS: 
acalabrutinib, BTK, chronic lymphocytic leukemia,
ibrutinib
410
TA
R
Č
N
O
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 K
R
O
N
IČ
N
E
 L
IM
FO
C
IT
N
E
 L
E
V
K
E
M
IJ
E
 Z
 Z
A
V
IR
A
LC
I B
R
U
TO
N
O
V
E
 T
IR
O
Z
IN
 K
IN
A
Z
E
farm vestn 2022; 73
izboljšalo klinični izid bolnikov, pa je neuspešno pri bolnikih
z del/mut TP53 (6,8). Za te bolnike do 2014, ko sta bila
odobrena prva zaviralca receptorske poti celic B, ibrutinib
in idelalizib, ustrezne alternative pravzaprav ni bilo (8). Od
2016 je za zdravljenje KLL na voljo tudi venetoklaks, prvi
predstavnik antagonistov Bcl-2 (9).
2ReceptoRSka pot celic B
Ker je receptorska pot celic B ključna za preživetje, prolife-
racijo in normalni razvoj limfocitov B, predstavljajo posame-
zne kinaze v tej poti pomembne tarče v terapiji KLL (slika 1).
Poglavitni element receptorske poti celic B je B-celični re-
ceptor (BCR), ki sestoji iz membransko vezanega imuno-
globulina (mIg) in heterodimera Igα/Igβ v razmerju 1 : 1. Po
aktivaciji BCR transdukcija signala poteče preko Igα/Igβ,
ki imata v citoplazemskem delu imunoreceptorske aktiva-
cijske motive na osnovi tirozina (immunoreceptor tyrosine-
based activation motif, ITAM), ki so ključni za aktivacijo
čenje na videz zrelih, vendar funkcijsko nesposobnih CD5+,
CD19+, CD23+ monoklonskih limfocitov B v krvi, kostnem
mozgu in limfatičnem tkivu (2). Bolezen prizadene pred-
vsem starejše. Mediana starosti ob diagnozi je 72 let in
zgolj 10 % bolnikov je mlajših od 55 let (3,4). Klinični potek
bolezni in zdravljenje sta odvisna od genetskih označeval-
cev, pri čemer sta napovedno neugodnega pomena dele-
cija ali mutacija gena za tumorski zaviralec p53 (del/mut
TP53) in del(11q), ki vodi v izgubo gena ATM. Kot po-
membni napovedni pokazatelj se je uveljavil mutacijski sta-
tus gena za variabilno regijo težke verige imunoglobulina
(IghV). Nemutiran status IghV, ki je opredeljen z več kot
98-odstotno skladnostjo z zarodno linijo, je v številnih razi-
skavah pokazal krajši čas do napredovanja bolezni in slabši
odgovor na zdravljenje s kemoimunoterapijo (2, 3, 5). Po-
drobneje so diagnostični in napovedni označevalci pregle-
dani v članku Podgornik in sod. (6). Dolga leta je zdravljenje
temeljilo na uporabi kemoterapije, vključujoč alkilirajoča
sredstva (ciklofosfamid, bendamustin) in nukleozidne ana-
loge (fludarabin, citarabin) (7). Kasneje so kemoterapiji pri-
ključili monoklonski protitelesi proti CD20 rituksimab in obi-
nutuzumab, s čimer se je pričelo obdobje
kemoimunoterapije. Čeprav je to zdravljenje pomembno
411 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
Slika 1: Signalne poti in tarče v celicah KLL in njihovem mikrookolju. 
Figure 1: Signaling pathways and targets in CLL cells and their microenvironment. 
412
TA
R
Č
N
O
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 K
R
O
N
IČ
N
E
 L
IM
FO
C
IT
N
E
 L
E
V
K
E
M
IJ
E
 Z
 Z
A
V
IR
A
LC
I B
R
U
TO
N
O
V
E
 T
IR
O
Z
IN
 K
IN
A
Z
E
farm vestn 2022; 73
nereceptorskih tirozin kinaz. Mednje sodijo tirozin kinaze iz
družine Src (Fyn, Lyn, Blk), vranična tirozin kinaza (Syk) in
Brutonova tirozin kinaza (BTK). Kinaze iz družine Src fos-
forilirajo ITAM, čemur sledita privabljanje in aktivacija Syk
(10–12). Pod vplivom aktivne Syk, ki jo uravnava BLNK
(B-cell linker protein) (13, 14), se aktivirajo številne signalne
poti (slika 1). Najpomembnejša med njimi je BTK, ki aktivira
fosfolipazo C (PLC) γ2 in protein kinazo C (PKC) (10, 11,
13). PKC sproži translokacijo NFκB v jedro in prepis antia-
poptotičnih proteinov Bcl-2 in Mcl-1. Dodatno Syk aktivira
signalno pot Ras/Raf/mitogen aktivirana protein kinaza
(MEK)/z zunajceličnim signalom regulirana kinaza (ERK) in
c-Jun N-terminalno protein kinazo (JNK) (slika 1). Tirozin
kinaze iz družine Src obenem aktivirajo tudi signalno pot
NF-κB (11). Drugo pomembno tarčo v receptorski poti
celic B predstavlja fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K). Aktivirajo
jo vezava liganda CD40 na CD40/JAK, Lyn in CD19, kar
vodi v aktivacijo preživetvenih poti Akt/mTOR (mammalian
target of rapamycin) in NFκB (15, 16).  
3zaviRalci BRUtonovetiRozin kinaze
BTK je osrednja komponenta receptorske poti celic B in
pomemben regulator proliferacije in preživetja limfocitov B.
Pomen BTK v razvoju limfocitov B je razviden iz raziskav s
kromosomom X povezane agamaglobulinemije, kjer sta
zaradi različic v BTK zavrta dozorevanje in končna diferen-
ciacija limfocitov B v plazmatke (12, 17). Ker je BTK v pri-
merjavi z normalnimi limfociti B povišano izražena v malignih
limfocitih B, je ciljanje BTK v KLL smiselno (18). Zaviralci
BTK po strukturi posnemajo ATP in z njim tekmujejo za
vezavo v ATP-vezavni žep (17). Trenutno poznamo tri ge-
neracije zaviralcev BTK, pri čemer se razvoj premika od
kovalentnih ireverzibilnih k nekovalentnim reverzibilnim za-
viralcem.
3.1 IBRUTINIB
Ibrutinib (PCI-32765) je bil prvi predstavnik zaviralcev BTK,
ki sta ga FDA in EMA v letu 2014 odobrili za zdravljenje
hematoloških malignih bolezni (19, 20). Varnost in klinično
učinkovitost ibrutiniba so potrdili v številnih kliničnih razi-
skavah III. faze pri bolnikih s predhodno nezdravljeno KLL
in pri bolnikih s ponovljeno ali na zdravljenje neodzivno bo-
leznijo (19). V raziskavah je ibrutinib v primerjavi s kontrolnim
zdravljenjem zmanjšal tveganje za napredovanje ali smrt in
tudi pokazal izboljšanje v celokupnem preživetju. V EU je
ibrutinib v obliki monoterapije ali v kombinaciji z obinutu-
zumabom odobren za zdravljenje odraslih bolnikov s pred-
hodno nezdravljeno KLL (prva linija), lahko pa se ga upo-
rablja tudi v drugi liniji (19).
Po mehanizmu delovanja spada ibrutinib med kovalentne
zaviralce BTK. Za delovanje je ključen akrilamidni fragment
v strukturi (preglednica 1), s katerim se ireverzibilno veže
na cisteinski ostanek (Cys-481) v kinazni domeni BTK (21).
Ibrutinib ima ugodne farmakodinamične lastnosti; zavira
BTK v nizkem nanomolarnem območju, zasedenost BTK
24 ur po zaužitju je več kot 95-odstotna (18, 22).  
Ibrutinib zavira tudi kinaze iz družine Tec (npr. TEC) in dru-
žine EGFR (npr. EGFR, ErbB2/hER2), ki v aktivnem mestu
vsebujejo cisteinu 481 homologni cisteinski ostanek (22–
24). To se odraža v neželenih učinkih, ki predstavljajo vzrok
za 50–60 % vseh prekinitev zdravljenja (25). Najpogostejši
neželeni učinki stopnje 3 ali več pri zdravljenju z ibrutinibom
so nevtropenija (26 %), trombocitopenija (10 %) in pljučnica
(10 %) (19). Krvavitve vseh stopenj pri bolnikih na ibrutinibu
(31 %) (19) so posledica zaviranja signalnih poti BTK in
TEC v trombocitih, kar zavira adhezijo in agregacijo (26).
Neželeni učinki ibrutiniba na srčno-žilni sistem (atrijska fi-
brilacija, hipertenzija) so posledica neposrednega zaviranja
zgoraj omenjenih kinaz iz družine EGFR in posrednega za-
viranja nižje ležečih signalnih poti (npr. PI3K/Akt) (18, 22,
23, 27). 
Okoli 25 % bolnikov preneha zdravljenje z ibrutinibom za-
radi napredovanja KLL ali Richterjeve transformacije (25,
28). Pojavnost različic na ravni BTK in nižje ležeče PLCγ2,
ki botrujejo odpovedi ibrutiniba, je 80-odstotna (29). Izguba
aktivnosti kovalentnih zaviralcev BTK je pogosto posledica
zamenjave cisteina na mestu 481 v kinazni domeni BTK z
drugo aminokislino, med njimi je najpogostejša različica
p.C481S, ki vodi v zamenjavo cisteina s serinom. Poleg
p.C481S v odpornost KLL na zaviralce BTK vodijo
p.C481R, p.C481F, p.C481Y in p.C481T (12, 17). Dodatno
so za odpornost odgovorne p.L528W, p.T474I in p.T474S
(17). Dodaten mehanizem odpornosti predstavljajo različice
s pridobitvijo funkcije PLCγ2, kot so p.R665W, p.L845F in
p.S707Y (17). Konstitutivno aktivna PLCγ2 namreč aktivira
preostale signalne poti v receptorski poti celic B neodvisno
od BTK (12). Tako farmakološko zaviranje BTK nima več
pomena in so za zdravljenje KLL potrebni drugi pristopi. 
Poleg genetskih poznamo tudi negenetske mehanizme
odpornosti na zaviralce BTK. Ti so v glavnem posledica
povečanega izražanja CD79B (Igβ), onkogena MYC, spre-
menjenih signalnih poti Akt/MAPK in NF-κB (27). Napori
413 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
raziskovalcev so usmerjeni v razvoj novih selektivnejših in
na različice odpornih zaviralcev BTK (21). 
3.2 DRUGA GENERACIJA ZAVIRALCEV
BTK 
Akalabrutinib
Akalabrutinib (ACP-196) je tako kot ibrutinib ireverzibilni
zaviralec BTK, pri čemer je za njegovo učinkovitost ključna
reaktivna butinamidna skupina, ki v aktivnem mestu BTK
tvori kovalentno vez s Cys-481 (preglednica 1) (18). Akala-
brutinib doseže 95-odstotno zasedenost BTK, ob tem je
aktiven tudi njegov glavni metabolit ACP‐5862 (30). Aka-
labrutinib je od 2019 na voljo za zdravljenje v ZDA (30), od
novembra 2020 pa tudi v EU (31). Indiciran je kot monote-
rapija ali v kombinaciji z obinutuzumabom za zdravljenje
odraslih bolnikov s predhodno nezdravljeno KLL (prva linija)
ali kot monoterapija pri odraslih bolnikih s KLL po vsaj
enem predhodnem zdravljenju (druga linija) (31). 
Regulatorno odobritev FDA je akalabrutinib pridobil na os-
novi dveh kliničnih raziskav III. faze, ELEVATE-TN
(NCT02475681) in ASCEND (NCT02970318). V obeh ra-
ziskavah so ugotovili, da so imeli bolniki, ki so prejemali
akalabrutinib boljše odzive in večje preživetje brez napre-
dovanja bolezni v primerjavi s kontrolnim zdravljenjem (30). 
Jakost zaviranja BTK s strani akalabrutiniba je manjša v
primerjavi z ibrutinibom. Polovična maksimalna inhibitorna
koncentracija (IC50) akalabrutiniba na BTK je 5,1 nM, med-
tem ko je za ibrutinib 0,5–1,5 nM (18, 22). Na račun večje
selektivnosti pri zdravljenju z akalabrutinibom so opazili
manj neželenih učinkov, ki se sicer pogosto pojavljajo pri
zdravljenju z ibrutinibom (18, 30). Najpogostejši neželeni
učinki stopnje 3 ali več pri bolnikih na akalabrutinibu (razi-
skava ASCEND) so bili nevtropenija (23 %), anemija 
(15 %) in okužbe (15 %). Zdravljenje z akalabrutinibom je
zaradi neželenih učinkov prenehalo 10 % bolnikov s po-
novljeno/neodzivno KLL (30), kar je v primerjavi s 
15–20 % vseh prekinitev zdravljenja z ibrutinibom (25) pre-
cej manj.
Različice v aktivnem mestu BTK in PLCγ2 vodijo v odpor-
nost na akalabrutinib (32). Pojav C481S se kaže v 14-krat
manjši sposobnosti akalabrutiniba za zaviranje BTK (33).
Pogosto pojav različic več mesecev vnaprej predvidi od-
poved zaviralca BTK, zato bi jih bilo smiselno spremljati
med zdravljenjem (29). 
Za preprečevanje odpornosti na tarčna zdravila pri KLL
lahko kombiniramo zdravila z delovanjem na različne tarče.
Ker brutinib in akalabrutinib na raven Bcl-2 v celicah KLL
nimata vpliva (18), je smiselno hkratno zaviranje BTK z
akalabrutinibom in antagonizem Bcl-2 z venetoklaksom
(NCT03836261). Tak pristop poleg sinergističnega delo-
vanja lahko prepreči pojav odpornosti na zaviralec BTK ali
jo celo premosti (NCT03513562).
Zanubrutinib
Zanubrutinib (BGB-3111) je ireverzibilen zaviralec BTK, za
njegovo aktivnost je ključna akrilamidna skupina, ki s ci-
steinom 481 tvori kovalentno vez (preglednica 1). V klinični
raziskavi III. faze ALPINE bodo vrednotili njegovo učinkovi-
tost v primerjavi z ibrutinibom na 600 bolnikih s pono-
vljeno/neodzivno KLL (NCT03734016). Bolniki bodo pre-
jemali po 160 mg zanubrutiniba dvakrat dnevno.
Tirabrutinib
Tirabrutinib (ONO/GS-4059) je ireverzibilni kovalentni zavi-
ralec BTK, pri čemer je za njegovo delovanje ključna buti-
namidna skupina (preglednica 1). V primeru p.C481S ima
petkrat manjšo sposobnost zaviranja BTK, v primeru
p.T474I in p.T474M pa se v BTK ni sposoben vezati (33).
Za zdravljenje neodzivne/ponovljene KLL ga preskušajo v
dveh kliničnih raziskavah II. faze (NCT02968563,
NCT02983617). V obeh raziskavah bolniki prejemajo 
80 mg enkrat dnevno. Odzivi bolnikov na tirabrutinib so
podobni odzivom bolnikov na ibrutinib, a zaradi večje se-
lektivnosti do BTK tirabrutinib izkazuje ugodnejši varnostni
profil (34).  
Spebrutinib
Spebrutinib (CC-292) spada med ireverzibilne kovalentne
zaviralce BTK (preglednica 1) (27). Njegovi varnost in učin-
kovitost za zdravljenje ponovljene/neodzivne KLL so ovred-
notili v klinični raziskavi I. faze (NCT01351935). Bolniki so
spebrutinib (1000 mg enkrat dnevno ali 500 mg dvakrat
dnevno) dobro prenašali. Spebrutinib je dosegel krajše od-
zive v primerjavi z ibrutinibom in akalabrutinibom (35) in
odpovedal v primeru pojava različic v BTK, zato je njegov
nadaljnji klinični razvoj vprašljiv (33).
3.3 TRETJA GENERACIJA ZAVIRALCEV
BTK 
Zaviralci 3. generacije so nekovalentni, s tem pa tudi re-
verzibilni zaviralci, kar ima za posledico aktivnost tudi v
primeru pojava različic C481 v BTK (27).
ARQ-531 je visoko selektiven, reverzibilen, nekovalenten
zaviralec BTK. V predkliničnih raziskavah se je izkazal za
učinkovitega pri KLL z različicama BTK in PLCγ2 (27). V
I/II. fazi kliničnega preskušanja ga bodo ovrednotili pri 146
414
TA
R
Č
N
O
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 K
R
O
N
IČ
N
E
 L
IM
FO
C
IT
N
E
 L
E
V
K
E
M
IJ
E
 Z
 Z
A
V
IR
A
LC
I B
R
U
TO
N
O
V
E
 T
IR
O
Z
IN
 K
IN
A
Z
E
farm vestn 2022; 73
Preglednica 1: Pregled zaviralcev Brutonove tirozin kinaze pri KLL.
Table 1: Overview of Bruton’s tyrosine kinase inhibitors in CLL.
Tarča Učinkovina Struktura
Mehanizem
delovanja
Faza
preskušanja
Številka NCT 
BTK
Ibrutinib
(PCI-32765)
Kovalenten
zaviralec
III, odobren 2014
NCT01722487
NCT02264574
NCT01578707
NCT01611090
BTK
Akalabrutinib
(ACP-196)
Kovalenten
zaviralec
III, odobren 2019
NCT02475681
NCT02970318
NCT03836261
BTK
Zanubrutinib
(BGB-3111)
Kovalenten
zaviralec
II
NCT03336333
NCT03734016
BTK
Tirabrutinib
(ONO/GS-4059)
Kovalenten
zaviralec
II
NCT02983617
NCT02968563
BTK
Spebrutinib
(CC-292, AVL-292)
Kovalenten
zaviralec
I NCT01351935
BTK ARQ-531
Nekovalenten 
zaviralec
I/II NCT03162536
415 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
bolnikih s ponovljenimi/neodzivnimi hematološkimi novot-
vorbami, vključno s KLL z različico BTK na mestu C481
(NCT03162536).
GNE-431 je nekovalenten zaviralec BTK in izkazuje izvrstno
aktivnost v primeru pojava različic v BTK (33). Vrednosti
IC50 za zaviranje nemutirane BTK (3.2 nM) in različic
p.C481S (2,5 nM), p.C481R (8.4 nM), p.T474I (11 nM) in
p.T474M (8,8 nM) so med seboj primerljive. Klinično GNE-
431 še niso ovrednotili pri zdravljenju KLL, predstavlja pa
spojine, ki zavirajo BTK neodvisno od statusa različic, zato
ima velik potencial za zdravljenje odporne KLL.
Pirtobrutinib (LOXO-305) je po delovanju podoben GNE-
431, vendar deluje bolje na nemutirani in C481S-mutirani
BTK (IC50 � 1 nM). Zaviranje BTK v primerjavi z več kot 98
% od 350 testiranih kinaz je 100-krat večje, kar predpo-
stavlja minimalne učinke mimo tarče in vivo (21). V klinični
raziskavi I/II faze je pirtobrutinib pokazal dobro učinkovitost
tudi pri bolnikih z boleznijo, neodzivno na ibrutinib in pri-
sotno različico C481 (36). To zdravilo predstavlja pomem-
bno možnost zdravljenja po odpovedi trenutno odobrenih
zaviralcev BTK.
CG-806 je dvojni nekovalentni zaviralec, zavira BTK (neod-
visno od statusa različic) in receptorsko tirozin kinazo FLT3
(Fms-like tyrosine kinase 3). V poskusih in vitro na primarnih
celicah bolnikov s KLL so pokazali, da deluje podobno ci-
totoksično kot ibrutinib (37). Varnost, toleranco in učinko-
vitost CG-806 v ponovljeni/neodzivni KLL bodo ovrednotili
v klinični raziskavi I. faze (NCT03893682). Začetni odmerek
bo 150 mg dvakrat dnevno.
4zakljUček
Vpeljava zaviralcev BTK v terapijo KLL je korenito spreme-
nila klinične izide bolnikov z napovedno neugodno KLL.
Kljub izjemni klinični učinkovitosti omejitev uporabe zavi-
ralcev BTK predstavljajo številni neželeni učinki in pojav
odpornosti. Prihodnost zaviralcev BTK v terapiji KLL je
kljub temu svetla, saj so v razvoju tudi visoko selektivni in
na različice odporni zaviralci naslednjih generacij. Do tedaj
za zdravljenje bolnikov s KLL, ki se na zaviralce BTK ne
odzivajo, ostajata na voljo dva razreda tarčnih zdravil. To
so zaviralci PI3K in antagonisti Bcl-2, ki uspešno izpodrivajo
kemoimunoterapijo iz prve linije zdravljenja. S tem v mislih
lahko zaključimo, da je zdravljenje KLL iz obdobja kemo-
terapije in kemoimunoterapije dokončno prestopilo v dobo
tarčnih zdravil.
BTK GNE-431
Nekovalenten
zaviralec
/ /
BTK Pirtobrutinib /
Nekovalenten
zaviralec
I/II NCT03740529
BTK/
FLT3
CG-806
Nekovalenten
zaviralec
I NCT03893682
Kovalentni zaviralci Brutonove tirozin kinaze (BTK) vsebujejo akrilamidni (modro) ali butinamidni strukturni fragment (rumeno), s katerim tvorijo
kovalentno vez s tiolno skupino C481 v aktivnem mestu BTK. Zaviralec CG-806 poleg BTK zavira receptorsko tirozin kinazo FLT3 (Fms-like
tyrosine kinase 3).
416
TA
R
Č
N
O
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 K
R
O
N
IČ
N
E
 L
IM
FO
C
IT
N
E
 L
E
V
K
E
M
IJ
E
 Z
 Z
A
V
IR
A
LC
I B
R
U
TO
N
O
V
E
 T
IR
O
Z
IN
 K
IN
A
Z
E
farm vestn 2022; 73
5izjava o RazkRitjUinteReSov
Prvi in vodilni avtor nimata navzkrižja interesov. Eden izmed
avtorjev je v zadnjih dveh letih prejel honorarje za opravljena
izobraževanja in sodelovanje v posvetovalnih telesih s strani
podjetij AbbVie, Janssen, Roche in AstraZeneca. Eden iz-
med avtorjev je prejel honorar za predavanja in svetovanje
s strani podjetij AbbVie in Janssen.
6liteRatURa
1. Rak v Sloveniji 2015. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana,
Epidemiologija in register raka, Register raka Republike
Slovenije, 2018. 
2. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on
diagnosis, risk stratification and treatment. American Journal of
Hematology. 2019;94(11):1266–87. 
3. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the
diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: A
report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic
Leukemia updating the National Cancer Institute-Working
Group 1996 guidelines. Vol. 111, Blood. 2008. p. 5446–56. 
4. Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, et al. Chronic lymphocytic
leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2015;26:vi50–4. 
5. Lin KI, Tam CS, Keating MJ, et al. Relevance of the
immunoglobulin VH somatic mutation status in patients with
chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine,
cyclophosphamide, and rituximab (FCR) or related
chemoimmunotherapy regimens. Blood. 2009 Apr
2;113(14):3168–71. 
6. Podgornik H, Gržinič N, Černelč P. Kronična limfatična
levkemija. Farmacevtski Vestnik. 2013;64(5):354–62. 
7. Rai KR, Jain P. Chronic lymphocytic leukemia (CLL)-Then and
now. American Journal of Hematology. 2016;91(3):330–40. 
8. Avsec D, Mlinarič-Raščan I. Zdravljenje kronične limfocitne
levkemije. Spatula. 2020;81:4–8. 
9. Avsec D, Podgornik H, Mlinarič-Raščan I. Tarčno zdravljenje
kronične limfocitne levkemije z antagonisti antiapoptotičnih
proteinov. Farmacevtski vestnik. 2022;73(1):31–9. 
10. Rawlings DJ, Scharenberg AM, Park H, et al. Activation of BTK
by a phosphorylation mechanism initiated by SRC family
kinases. Science (New York, NY). 1996 Feb;271(5250):822–5. 
11. Wang LD, Clark MR. B-cell antigen-receptor signalling in
lymphocyte development. Immunology. 2003 Dec;110(4):411–
20. 
12. Smith CIE. From identification of the BTK kinase to effective
management of leukemia. Oncogene. 2016/09/26 ed. 2017
Apr;36(15):2045–53. 
13. Fu C, Turck CW, Kurosaki T, et al. BLNK: a Central Linker
Protein in B Cell Activation. Immunity. 1998;9(1):93–103. 
14. Baba Y, Hashimoto S, Matsushita M, et al. BLNK mediates Syk-
dependent Btk activation. Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United States of America.
2001/02/13 ed. 2001 Feb 27;98(5):2582–6. 
15. Srinivasan L, Sasaki Y, Calado DP, et al. PI3 kinase signals
BCR-dependent mature B cell survival. Cell. 2009 Oct
30;139(3):573–86. 
16. Okkenhaug K, Vanhaesebroeck B. PI3K in lymphocyte
development, differentiation and activation. Vol. 3, Nature
Reviews Immunology. 2003. p. 317–30. 
17. Roskoski RJ. Ibrutinib inhibition of Bruton protein-tyrosine
kinase (BTK) in the treatment of B  cell neoplasms.
Pharmacological research. 2016 Nov;113(Pt A):395–408. 
18. Patel V, Balakrishnan K, Bibikova E, et al. Comparison of
acalabrutinib, a selective Bruton tyrosine kinase inhibitor, with
ibrutinib in chronic lymphocytic leukemia cells. Clinical Cancer
Research. 2017;23(14):3734–43. 
19. Imbruvica, INN-ibrutinib. Povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Dostopno na: https://www.ema.europa.eu/documents/product-
information/imbruvica-epar-product-information_sl.pdf. Poskus
dostopa: 13.1.2021. 
20. IMBRUVICA® (ibrutinib) - FDA. Dostopno na:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/2
10563s000lbl.pdf. Poskus dostopa: 7.9.2020. 
21. Kim HO. Development of BTK inhibitors for the treatment of B-
cell malignancies. Archives of pharmacal research. 2019
Feb;42(2):171–81. 
22. Berglöf A, Hamasy A, Meinke S, et al. Targets for Ibrutinib
Beyond B Cell Malignancies. Scandinavian journal of
immunology. 2015 Sep;82(3):208–17. 
23. Ahn IE. Cardiovascular adverse events of ibrutinib. Blood. 2019
Nov 28;134(22):1881–2. 
24. Vitale C, Burger JA. Chronic lymphocytic leukemia therapy: new
targeted therapies on the way. Vol. 17, Expert Opinion on
Pharmacotherapy. 2016. p. 1077–89. 
25. Mato AR, Nabhan C, Thompson MC, et al. Toxicities and
outcomes of 616 ibrutinib-treated patients in the United States:
a  real-world analysis. Haematologica. 2018 May;103(5):874–9. 
26. Levade M, David E, Garcia C, et al. Ibrutinib treatment affects
collagen and von Willebrand factor-dependent platelet
functions. Blood. 2014 Dec;124(26):3991–5. 
27. George B, Chowdhury SM, Hart A, et al. Ibrutinib Resistance
Mechanisms and Treatment Strategies for B-Cell lymphomas.
Cancers. 2020 May 22;12(5):1328. 
28. Sharma S, Galanina N, Guo A, et al. Identification of a
structurally novel BTK mutation that drives ibrutinib resistance in
CLL. Oncotarget. 2016;7(42):68833–41. 
29. Ahn IE, Underbayev C, Albitar A, et al. Clonal evolution leading
to ibrutinib resistance in chronic lymphocytic leukemia. Blood.
2017;129(11):1469–79. 
30. Calquence. Full prescribing information. Dostopno na:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/2
10259s006s007lbl.pdf. Poskus dostopa: 13.6.2022. 
31. EMA. Calquence. Dostopno na:
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-
opinion/calquence. Poskus dostopa: 28.11.2020. 
32. Woyach J, Huang Y, Rogers K, et al. Resistance to
Acalabrutinib in CLL Is Mediated Primarily By BTK Mutations.
Blood. 2019 Nov 13;134(Supplement_1):504. 
33. Johnson AR, Kohli PB, Katewa A, et al. Battling Btk Mutants
With Noncovalent Inhibitors That Overcome Cys481 and
Thr474 Mutations. ACS Chemical Biology. 2016 Oct
21;11(10):2897–907. 
34. Walter HS, Rule SA, Dyer MJS, et al. A phase 1 clinical trial of
the selective BTK inhibitor ONO/GS-4059 in relapsed and
417 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
refractory mature B-cell malignancies. Blood. 2015/11/05 ed.
2016 Jan 28;127(4):411–9. 
35. Brown JR, Harb WA, Hill BT, et al. Phase I study of single-agent
CC-292, a highly selective Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, in
relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia.
Haematologica. 2016/05/05 ed. 2016 Jul;101(7):e295–8. 
36. Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or
refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. The
Lancet. 2021 Mar 6;397(10277):892–901. 
37. Kim E, Zhang H, Sivina M, et al. CG-806, a First-in-Class Pan-
FLT3/Pan-BTK Inhibitor, Exhibits Broad Signaling Inhibition in
Chronic Lymphocytic Leukemia Cells. Blood. 2019 Nov
13;134(Supplement_1):3051.