ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 5.&6. MAREC 2020 16. ŠOLA MALIGNEGA MELANOMA • KATEDRA ZA ONKOLOGIJO • SEKCIJA ZA INTERNISTIČ NO ONKOLOGIJO Strokovni odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. prof. dr. Marko Hočevar, dr.med. prof. dr. Primož Strojan, dr.med. asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. dr. Tanja Mesti, dr.med. Organizacijski odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. Marko Boc, dr.med. ga. Lidija Kristan Urednika zbornika: Marko Boc, dr.med. asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. dr. Tanja Mesti, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistično onkologijo Katedra za onkologijo Ljubljana, marec 2020 ...................................................................................................................................................................... PROGRAM SREČANJA: ČETRTEK, 05.03.2020 – NEMELANOMSKI KOŽNI RAKI ...................................................................................................................................................................... 12.30-13.00 REGISTRACIJA UDELEŽENCEV ...................................................................................................................................................................... 13.00-13.30 SATELITNO PREDAVANJE 1 BCC IN SCC Moderator: dr. Barbara Perić, dr.med., Aleksandra Dugonik, dr.med., izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. 13.30-14.00 A Dugonik: Obravnava bolnika s sumom na nemelanomsko obliko kožnega raka 14.00-14.30 O. Blatnik: Patohistološki izvid – kožni melanom, BCC, SCC, karcinom Merklovih celic 14.30-14.50 M. Marovt: Prepoznavanje benignih lezij 14.50-15.10 B.Perić: Kirurgija BCC in SCC 15.10-15.30 P. Strojan: Radioterapija BCC in SCC 15.30-16.00 J. Ocvirk: Sistemsko onkološko zdravljenje BCC in SCC K. Leskovšek, J. Ocvirk: Prikaz primera RAZPRAVA ...................................................................................................................................................................... 16.00-16.20 ODMOR ...................................................................................................................................................................... NEVROENDOKRINI KARCINOM KOŽE – KARCINOM MERKLOVIH CELIC Moderator: prof. dr. Marko Hočevar, dr.med., prof. dr. Primož Strojan, dr.med., izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. 16.20-16.40 M. Hočevar: Kirurugija karcinoma Merklovih celic 16.40-17.00 P. Storjan: Radioterapija karcinoma Merklovih celic 17.00-17.20 J. Ocvirk: Sistemsko onkološko zdravljenje karcinoma Merklovih celic L. Bogdan, J. Ocvirk: Prikaz primera RAZPRAVA 17.50-18.20 SATELITNO PREDAVANJE 2 ...................................................................................................................................................................... PROGRAM SREČANJA: PETEK, 06.03.2020 – KOŽNI MELANOM ...................................................................................................................................................................... 08.00-08.30 SATELITNO PREDAVANJE 3 Moderator: doc. dr. Barbara Perić, dr.med., Aleksandra Dugonik, dr.med., asist. dr. Tanja Mesti, dr.med. 08.30-08.45 S. Tomšič, V. Zadnik: Epidemiologija – klinični register- podatki registra za leto 2018 08.45-09.05 B. Perić: Genetika melanoma 09.05-09.20 T. Mesti: Vloga biomarkerjev v sistemskem zdravljenju melanoma 09.20-09.50 A. Dugonik: Obravnava bolnika s sumom na melanom 09.50-10.20 N. Boc: Slikovne preiskave pri bolnikih z melanomom RAZPRAVA ...................................................................................................................................................................... 10.30-10.40 ODMOR ...................................................................................................................................................................... Moderator: prof. dr. Marko Hočevar, dr.med., doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. 10.40-11.10 M. Hočevar: Kirurško zdravljenje melanoma 11.10-11.40 M. Reberšek: Sistemsko dopolnilno zdravljenje kožnega melanoma – imunoterapija in tarčna terapija J. Knez-Arbeiter, M. Reberšek: Prikaz primera 11.40-12.20 D. Schadendorf, University Hospital Essen, Germany »Long follow-up results with dabrafenib and trametinib in adjuvant approach to treatment of patients with BRAF+ melanoma« RAZPRAVA ...................................................................................................................................................................... 12.30-13.30 ODMOR ZA KOSILO ...................................................................................................................................................................... Moderator: prof. dr. Primož Strojan, dr.med., izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. 13.30-13.45 M. Boc: Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma – tarčna terapija R. Arko, M. Boc: Prikaz primera 13.45-14.30 J. Ocvirk: Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma - imunoterapija N. Hribernik: Predstavitev retrospektivne analize – sistemsko zdravljenje bolnikov z metastatskim melanomom z imunoterapijo v 1. redu 14.30-15.00 M. Ignjatović: Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma - kemoterapija 15.00-15.35 SATELITNO PREDAVANJE 4 15.35-15.55 P. Strojan: Mesto radioterapije v zdravljenju melanoma 15.55-16.15 U. Smrdel: Stereotaksija RAZPRAVA ...................................................................................................................................................................... 16.25-16.35 ODMOR ...................................................................................................................................................................... Moderator: prof. dr. Marko Hočevar, dr.med. 16.35-17.35 Predstavitev kliničnih primerov bolnikov z vidika dermatologa K. Šmuc-Berger: Klinični primer 1 T. Bremec: Klinični primer 2 M. Janc: Klinični primer 3 G. Serša: Pomen elektrokemoterapije v zdravljenju kožnih rakov 17.35-18.05 A. Benedičič: Zaščita pred soncem 18.05-18.15 M. Hočevar, J. Ocvirk: Zaključki 16. šole malignega melanoma VSEBINA 16. ŠOLE MALIGNEGA MELANOMA: BCC IN SCC Aleksandra Dugonik: Obravnava bolnika s sumom na nemelanomsko obliko ko žnega raka……………………………………………..7 Olga Blatnik: Patohistološki izvid – kožni melanom, BCC, SCC, kar cinom Merklovih celic………………………………….. 29 Maruška Marovt: Prepoznavanje benignih lezij……………………………………………………………………………………………………….. 59 Barbara Perić: Kirurgija BCC in SCC……………………………………………………………………………………………………………………… 61 Primož Strojan: Radioterapija BCC in SCC……………………………………………………………………………………………………………… 71 Janja Ocvirk: Sistemsko onkološko zdravljenje BCC in SCC………………………………………………………………………………… 82 Katja Leskovšek, Janja Ocvirk: Prikaz primera…………………………………………………………………………….. 104 NEVROENDOKRINI KARCINOM KOŽE – KARCINOM MERKLOVIH C ELIC Marko Hočevar: Kirurugija karcinoma Merklovih celic…………………………………………………………………………………………. 110 Janja Ocvirk: Sistemsko onkološko zdravljenje karcinoma Merklovih celic……………………………………………………… 128 Primož Strojan: Radioterapija karcinoma Merklovih celic…………………………………………………………………………………….139 Lucija Bogdan, Janja Ocvirk: Prikaz primera ……………………………………………………………………………………………………………………………. 146 KOŽNI MELANOM Sonja Tomšič, Vesna Zadnik: Epidemiologija – klinični register- podatki registr a za leto 2018…………………………………………………. 149 Barbara Perić: Genetika melanoma…………………………………………………………………………………………………………………… 159 Tanja Mesti: Vloga biomarkerjev v sistemskem zdravljenju melanom a…………………………………………………………...169 Aleksandra Dugonik: Obravnava bolnika s sumom na melanom…………………………………………………………………………………..172 Nina Boc: Slikovne preiskave pri bolnikih z melanomom……………………………………………………………………………. 193 Marko Hočevar: Kirurško zdravljenje melanoma………………………………………………………………………………………………….. 206 Martina Reberšek: Sistemsko dopolnilno zdravljenje kožnega melanoma – imunoterapija in tarčna terapija………….. 222 Jasna Knez-Arbeiter, Martina Reberšek: Prikaz primera……………………………………………………………… 232 Marko Boc: Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma – tarč na terapija……………………………………………..135 Rozala Arko, Marko Boc: Prikaz primera……………………………………………………………………………………..248 Janja Ocvirk: Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma – imun oterapija…………………………………………….. 252 Nežka Hribernik: Predstavitev retrospektivne analize – sistemsko zdr avljenje bolnikov z metastatskim melanomom z imunoterapijo v 1. redu……………………………………………………………………………………….271 Marija Ignjatović: Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma – kemo terapija………………………………………………. 278 Primož Strojan: Mesto radioterapije v zdravljenju melanoma…………………………………………………………………………….. 282 Uroš Smrdel: Stereotaksija…………………………….……………………………………………………………………………………………….. 291 Katarina Šmuc-Berger: Klinični primer 1………………………………………………………………………………………………………………………….305 Tomi Bremec: Klinični primer 2………………………………………………………………………………………………………………………….318 Monika Janc: Klinični primer 3………………………………………………………………………………………………………………………….337 Gregor Serša: Pomen elektrokemoterapije v zdravljenju kožnih rako v…………………………………………………………….. 350 Ana Benedičič: Zaščita pred soncem……………………………………………………………………………………………………………………365 OBRAVNAVA BOLNIKA S SUMOM NA NEMELANOMSKO OBLIKO KOŽNEGA RAKA ALEKSANDRA DUGONIK DERMATOLOŠKI ODDELEK UKC MARIBOR nemelanomski (keratinocitni) melanom nevralni in nevroendokrini tumorji maligni vaskularni tumorji kože maligni adneksalni tumorji maligni tumorji kože karcinom Merklovih celic… bazalnocelični ploščatocelični 7 FENOTIP KOŽE 1. Incidenca svetlopoltih 230 na 100.000, temnopolti 3.4 ‘100.000 2. BCC: intermitentni tip sončenja, SCC: dolgotrajna povečana ekspozicija UV in sončne opekline GENETSKA PREDISPOZICIJA 1. Xerodema pigmentosum,okulokutani albinizem, veruk oidna epidermodisplazija,distrofična bulozna epider moliza, Gorlin sy STAROST IN SPOL 1. Do starosti 40 let večja pojavnost pri ženskah n ato 2-3x večja pri moških KUMULATIVNA DOZA UV SEVANJA 1. Avstralija : M do 70 let v 70% vsaj en NMSC (Ž 5 8%) 2. Poklicna ekspozicija 3. Terapevtske UV ekspozicije (SCC: RR 8,6 med 100-3 37 obsevanj) 8 KEMIČNE SNOVI IN IONIZIRAJOČE SEVANJE 1. Pesticidi, asfalt, tar,policiklični aromatski hidrokarboni,arzen,mineralna olja,cigaretni dim 2. RR narašča z frakcionirano dozo sevanja (> 12-15 Gy ), dolga latentna doba HUMANI PAPILOMA VIRUS 1. Različni onkogeni sevi za sluznice kožo 2. Anogenitalni SCC pri HIV in bolnikih s transplan tiranimi organi, tudi v splošni populaciji SUPRESIJA IMUSKEGA SISTEMA 1. Po trasplantaciji organov >RR za SCC 40-250, za B CC5-10, > metastaziranje, 5-27% umrljivost renalnih t zaradi SCC 2. Sistemski glukokortikoidi,tiopurini, biološka zdr avila ? 3. BRAF inhibitorji 25 % razvije multiple SCC-kerat oakantome 4. HIV KRONIČNE RANE, BRAZGOTINE PLOŠČATOCELIČNI KARCINOM 9 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 10 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. LIHENOIDNE 5. PIGMENTIRANE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 11 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. LIHENOIDNE 5. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 12 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 13 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 14 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. LIHENOIDNE 5. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 15 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 16 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 17 AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. LIHENOIDNE 5. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI AKTINIČNE KERATOZE 1. MULTIPLE 2. HIPERKERATOTIČNE 3. ATROFIČNE 4. PIGMENTIRANE 5. LIHENOIDNE 6. AKTINIČNI HELITIS SCC IN SITU 1. LUŠČEČ(I) ROŽNAT PLAK 2. EROZIJA USTNICE, SLUZNICE, KI NE CELI 3. BOWENOIDNA PAPULOZA INVAZIVNI SCC 1. PLAKI, NODULI FOTOEKSPONIRANIH REGIJ 2. KARATOAKANTOM 3. VERUKOZNI TUMORJI 18 BAZALNOCELIČNI KARCINOM SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) 19 SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI, Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI, Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) 20 SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) 21 SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) 22 SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) 23 SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS) 24 SUPERFICIALNI POVRŠINSKI 1. SOLITARNI 2. MULTIPLI Gorlin-Golz sindrom NODULARNI 1. KLASIČNI 2. PIGMENTIRAN 3. ULCERATIVNI 4. DESTRUKTIVNI MORFEIFORMNI SKLEROZIRAJOČI 1. TIP BRAZGOTINE 2. HIPOPIGMENTIRAN PLAK FIBROEPITELIALNI (PINKUS ) PREVENTIVA 25 ALGORITEM OBRAVNAVE SPREMLJANJE BOLNIKA PO ZDRAVLJENJU 26 NAPOVEDNI DEJAVNIKI ZA RECIDIV BOLEZNI KARCINOM MERKLOVIH CELIC 27 28 Standardizirani histopatološki izvidi pri kožnih rakih Olga Blatnik Oddelek za patologijo Onkološki inštitut Ljubljana Pomen • Prognoza in obravnava bolnika sta odvisni od dejavnikov primarnega tumorja in statusa varovalnih bezgavk • V izvidu mora patolog korektno in razumljivo podati potrebne informacije • S standardizacijo izvidov dosežemo, da ti vsebujejo vse potrebne podatke, so bolj pregledni in primerljivi • Č e se držimo standardiziranega izvida, je manj verjetno, da bomo kakšno informacijo pozabili podati • Lažje retrospektivno iskanje podatkov iz izvidov • Sinoptič ni izvidi? • Ustrezna makroskopska obdelava in priprava preparatov v laboratoriju • Toč ni podatki o pacientu 29 Melanom Nač in odvzema  ekscizija  incizijska biopsija  punch biopsija  shaving  drugo: __________ (navedi) Popolna ekscizija lezije, da lahko ocenimo simetrijo, omejenost in debelino - shave, punch biopsije Delne biopsije melanocitnih lezij so povezane tudi z več jo verjetnostjo napač ne diagnoze!!! Izjeme: funckionalne in/ali kozmetske posledice Izogibanje intraoperativnim zaledenelim rezom tako ekscizij kot varovalnih bezgavk! (artefakti, slabša morfologija tudi v definitivnih rezinah) 30 Tip melanoma Nivo invazije po Clarku • II: papilarni dermis ni v celoti izpolnjen s tumorskimi celicami • III: papilarni dermis je v celoti izpolnjen s tumorskimi celicami • IV: tumor vrašč a v retikularni dermis • V: tumor vrašč a v podkožno mašč evje • Manj reproducibilna ocena kot ocena debeline! 31 Globina invazije po Breslowu globina invazije ____mm (v milimetrih, zadostuje natanč nost na eno decimalko. Nač in zaokroževanja je naslednji: od 0 do 4 navzdol, od 5 do 9 navzgor. Debelino 0,44 mm zaokrožimo na 0,4 mm, debelino 1,25 mm na 1,3 mm). • Merimo pravokotno na okolno kožo • Od zgornjega roba granularnega sloja epidermisa ali baze ulceracije do najgloblje toč ke invazije • Ne upoštevamo periadneksalne invazije (razen č e je to edini fokus invazije), mikrosatelitov, nevrotropizma in limfovaskularne invazije • Č e je zaradi nepopolne ekscizije globoki rob infiltriran, lahko ocenimo, da tumor meri vsaj ...mm in dopišemo, da ocena debeline ni zanesljiva zaradi nač ina odvzema Radialna rast 32 Vertikalna rast • Vertikalna rast - invazivni melanom • Eno ali več gnezd melanomskih celic v dermisu • >10 celic preko premera gnezda • Prisotnost vsaj ene mitoze v dermalnem gnezdu (lahko ni mitoz!) • Dermalno gnezdo, ki je več je od največ jega intraepidermalnega gnezda Ulceracija • Defekt celotne debeline epidermisa (odsotnost poroženele plasti in bazalne membrane) • Reaktivne spremembe: odlaganje fibrina, prisotnost nevtrofilcev • Stanjšanje ali reaktivna hiperplazija okolnega epidermisa • Upoštevamo samo “tumorigeno” ulceracijo! - podatki o predhodnih posegih (npr. biopsija), poškodbi...!!! • Č e je ulceracija prisotna v predhodni biopsiji, za potrebe staginga štejemo tumor za ulceriran • Ocena velikosti - natanč nejša prognoza 33 Pigmentacija Limfocitna vnetna infiltracija v tumorju 34 Regresija • Nadomešč anje tumorskih celic z limfociti • Stanjšanje epidermisa • Nelaminarna dermalna fibroza z vnetnicami, melanofagocitozo in telangiektazijami Število mitoz/1 mm 2 (le za melanome v vertikalni fazi rasti, ocenjujemo le mitoze v invazivni komponenti) • Ni mitoz • Na 1 mm 2 tumorja je .... mitoz (preštejemo v predelu, kjer jih je največ ) • Izrazimo s celim številom/mm 2 • “Hot spot” • Invazivni melanom <1mm 2 : poroč amo dejansko število mitoz (npr. č e v melanomu velikosti 0.5 mm 2 najdemo eno mitozo - 1/mm 2 in ne 2/mm 2 !) • Niso potrebne dodatne globine, č e ne najdemo mitoz • Štetje na ustreznem številu vidnih polj za mikroskop! 35 Vaskularna invazija (limfne in krvne žile) • Melanomske celice v lumnih limfnih in/ali krvnih žil • IHK Perinevralna invazija • Ne • Prisotna • Nevrotropizem (intra- in/ali perinevralna invazija) • Lahko korelira z več jo verjetnostjo ponovitve 36 Satelitski mikroinfiltrati • Ne • Prisotni • Ni mogoč e oceniti, zaradi_____________(navedi) • Mikroskoske kožne metastaze ob primarnem tumorju, loč ene od tumorja z normalnim dermisom (ne s fibrozo in/ali vnetjem: lahko regresija!) • RCPath: >0.05 mm v premeru, vsaj 0.3 mm in znotraj 20 mm od glavne tumorske lezije Spremljajoč i melanocitni nevus 37 Stranski kirurški robovi • Niso tumorsko infiltrirani • oddaljenost od bližjega stranskega kirurškega roba _____ mm (v milimetrih na eno decimalko) • Tumor sega v stranski kirurški rob (invazivni, in situ melanom) • Ni mogoč e oceniti, zaradi_____________(navedi) • Makroskopski pregled: barvanje robov Globoki kirurški rob • Ni tumorsko infiltriran • oddaljenost od globokega kirurškega roba ____ mm • Tumor sega v globoki kirurški rob • Globokega kirurškega roba ni mogoč e oceniti, zaradi_____________(navedi) 38 Koža zunaj tumorja • Brez posebnosti • V koži zunaj tumorja je: • melanocitni nevus_____________(navedi vrsto) • aktinič na keratoza • solarna elastoza • drugo:_____________(navedi) Stadij primarnega tumorja (pT) • pT1 (globina invazije ≤ 1mm, status ulceracije nepoznan) •  pT1a (globina invazije < 0,8 mm, brez ulceracije) •  pT1b (globina invazije < 0,8 mm, z ulceracijo •  pT1b (globina invazije 0,8–1,0 mm, z/brez ulceracije • pT2 (globina invazije >1,0–2,0 mm, status ulceracije nepoznan) •  pT2a (globina invazije >1,0–2,0 mm, brez ulceracije) •  pT2b (globina invazije >1,0–2,0 mm, z ulceracijo) •  pT3 (globina invazije >2,0–4,0 mm, status ulceracije nepoznan) •  pT3a (globina invazije >2,0 –4,0 mm, brez ulceracije) •  pT3b (globina invazije >2,0–4,0 mm, z ulceracijo) •  pT4 (globina invazije >4 mm, status ulceracije nepoznan) •  pT4a (globina invazije >4,0 mm, brez ulceracije) •  pT4b (globina invazije >4,0 mm, z ulceracijo) 39 Biomarkerji • BRAF • NRAS • KIT • Drugo • Rezultati testiranj (vrsta mutacije) • Metoda testiranja PROTOKOL PATOHISTOLOŠKEGA IZVIDA BIOPSIJE VAROVALNE BEZGAVKE PRI MELANOMU • Standardiziran izvid za biopsijo varovalne bezgavke pri melanomu mora vsebovati podatke o številu, lokaciji (subkapsularna, parenhimska, multifokalna, kombinirana, ekstenzivna), velikosti in morebitnem ekstranodalnem širjenju zasevka • Protokol spremenjen! • Bezgavko narežemo na 2 mm debele rezine • Iz vsake rezine 1xHE, 1xS100, 1xHMB45 40 PROTOKOL PATOHISTOLOŠKEGA IZVIDA DISEKCIJE BEZGAVK PRI MELANOMU • Standardiziran patološki izvid za disekcijo bezgavk mora vsebovati podatke o številu metastatskih bezgavk, številu vseh izoliranih in mikroskopsko potrjenih bezgavk, velikosti največ jega zasevka in morebitnem ekstranodalnem širjenju zasevka Stadij bezgavk (pN) 41 (p)TNM STADIJ • Deskriptorji v posebnih situacijah: • “y”: predhodna sistemska th/RT • “r”: rekurentni tumor (rTNM ne spremeni prvotnega stadija) • “a”: tumor prepoznan post mortem Melanom in situ • 1. Mesto in vrsta vzorca: • Koža, ekscizija • Koža, incizijska biopsija • Koža, punch biopsija • Koža, shaving • Koža, drugo (navedi) 42 • 2. Melanom in situ • Površinsko rastoč i tip • Tipa lentigo maligna • Akralni lentiginozni tip • Drugo (navedi) • 3. Regresija in njena debelina (podatek o regresiji navajamo samo, č e je prisotna) • Prisotna je regresija, največ je debeline …mm. 43 • 4. Spremljajoč i melanocitni nevus • Ni spremljajoč ega melanocitnega nevusa. • Prisoten je spremljajoč i…(navedi vrsto: displastič ni, kongenitalni…) melanocitni nevus. • 5. Stranski kirurški robovi • Stranski kirurški robovi niso tumorsko infiltrirani, od bližjega stranskega kirurškega roba je melanom in situ oddaljen …mm (v mm na eno decimalno številko). • Melanom in situ sega v stranski kirurški rob. 44 • 6. Globoki kirurški rob • Globoki kirurški rob ni tumorsko infiltriran. • Melanom in situ sega v globoki kirurški rob (intraepitelno širjenje po kožnih adneksih, predvsem pri lentigo maligna!) Karcinom Merklovih celic • Največ ji premer tumorja v milimetrih (makro- in mikroskopske meritve) • Nivo invazije • Clark I-V • Navedi strukturo, v katero tumor vrašč a • MCC izjemoma raste samo znotraj epidermisa (in-situ MCC, intraepidermalni MCC, Clark I). • Debelina tumorja v mm (kot pri melanomu) 45 Število mitoz • Število mitoz na mm 2 (kot pri melanomu; cave apoptoze!) • Štetje na ustreznem številu vidnih polj za mikroskop! • a. Proliferacijski indeks (MIB1): navedi odstotek pozitivnih tumorskih celic (opcijsko!) • >50% ?slabša prognoza Histološki tip rasti in histološki podtip tumorja • 5. Histološki tip rasti • a. Nodularni • b. Infiltrativni • Podatki nakazujejo, da je nodularni tip rasti povezan z ugodnejšim biološkim potekom. • 6. Histološki podtip tumorja • a. Intermediarni (difuzna rast relativno velikih tumorskih celic, ponavadi v tumorskih plažah) • b. Drobnocelič ni (majhne okrogle diskohezivne celice) • c. Trabekularni (plaže tumorskih celic so debele 2-3 celič ne sloje) • d. Kombinirani (navedi, katere kombinacije) • Č eprav napovedni pomen histoloških podtipov zaenkrat ni jasen, ima drobnocelič ni podtip najverjetneje ugodnejši biološki potek. 46 Limfocitni infiltrat in regresija • Limfocitni infiltrat v tumorju (kot pri melanomu) • a. Odsoten • b. Brisk • c. Non-brisk • Prisotnost limfocitnega infiltrata znotraj tumorja je najverjetneje negativni napovedni dejavnik. • Regresija (kot pri melanomu) • a. Odsotna • b. Prisotna Limfovaskularna invazija • a. Odsotna • b. Prisotna, zunaj tumorja • c. Prisotna, znotraj tumorja • Zaenkrat je dokazana le napovedna vrednost limfovaskularne invazije zunaj tumorja. • V izvidu navedemo tudi prisotnost oziroma odsotnost znotrajtumorske limfovaskularne invazije. 47 In-transit zasevki • a. Odsotni • b. Prisotni (navedi oddaljenost od kirurških robov v milimetrih) • In-transit zasevek je definiran kot tumor, ki je loč en od primarnega tumorja z normalnimi tkivnimi strukturami. • Zaradi dodatne mednarodne standardizacije je in-transit zasevek MCC dodatno definiran kot: diskontinuiran tumorski otoč ek oziroma skupinica tumorskih celic, premera več kot 0,05 mm in jasno loč en od primarne tumorske mase (najmanj 1 mm) z normalnim dermisom. Pridruženi tumor • a. Ni prisoten • b. Prisoten (navedi, kateri, postopaj po standardiziranem histopatološkem izvidu • MCC se pogosto pojavlja skupaj z drugimi malignimi tumorji na isti lokaciji (v več kot 30 %). Najpogostejši takšni tumorji so kronič na limfocitna levkemija, plošč atocelič ni karcinom (in situ ali invazivni), melanom in adneksalni tumorji kože. • Č e je prisotna sekundarna malignost, v izvidu navedemo standardiziran izvid za ta tip malignoma. 48 Kirurški robovi, status bezgavk • a. Navedi oddaljenost od bližjega stranskega kirurškega roba in kirurškega dna (v mm). • Status bezgavk • a. Bezgavka/bezgavke niso tumorsko infiltrirane (ni zasevkov – nujna uporaba imunohistokemič nih označ evalcev) • b. Prisotni so zasevki - navedi status bezgavk, izražen kot razmerje med številom metastatskih bezgavk in številom vseh pregledanih bezgavk • i. Navedi premer največ jega zasevka v milimetrih • ii. Navedi število in lokacijo (subkapsularna, parenhimska, multifokalna, kombinirana, ekstenzivna) zasevka/zasevkov • iii. Navedi morebitno ekstrakapsularno/ekstranodalno širjenje. Varovalna bezgavka • Č e z mikroskopskim pregledom v nevarovalni bezgavki najdemo jasen zasevek, ki morfološko ustreza primarnemu karcinomu, dodatna imunohistokemič na barvanja niso potrebna. Na vseh bezgavkah, v katerih v preparatih, obarvanih s hematoksilinom in eozinom (H&E), ne najdemo zasevka, je treba opraviti vsaj imunohistokemič no barvanje s CK20 in po potrebi še s katerim od drugih ustreznih protiteles, preden bezgavko razglasimo za negativno. • Č e je v imunohistokemič nemu barvanju s širokospektralnim citokeratinom, zlasti CKAE1/AE3, pozitivna samo ena celica ali le posamezne izolirane celice, je nujna korelacija z morfologijo v preparatih H&E in v določ enih primerih tudi dodatna imunohistokemič na barvanja, saj lahko nekatere druge celice in strukture v bezgavki, npr. makrofagi, navzkrižno reagirajo s protitelesi proti citokeratinom. • Izolirane tumorske celice v bezgavki klasificiramo kot mikrometastaze (pN1a). 49 Imunofenotipizacija tumorja • Diagnozo MCC moramo dodatno potrditi z uporabo imunohistokemič nih označ evalcev, s katerimi izključ imo tudi ostale diferencialno diagnostič ne možnosti (npr. melanom, limfom, zasevke nevroendokrinega karcinoma v kožo, rabdomiosarkom...). • Klasič en imunofenotip MCC je naslednji: CK20 +, CAM 5.2 +, CK-AE1/AE3 +, CD56+, kromogranin +, sinaptofizin +, nevrofilament + in nevronsko specifič na enolaza +. Vzorec pozitivnosti je ponavadi perinuklearen in pikč ast, lahko je tudi citoplazmatski in membranski, oziroma kombinacija vseh treh. • Zelo redko so primarni kožni MCC CK20 - in CK7 +, izjemoma tudi TTF1 +. V takšnih primerih je nujna ustrezna klinič no-patološka korelacija za izključ itev morebitnega zasevka drobnocelič nega karcinoma pljuč ! • Minimalni nabor imunohistokemič nih preiskav ob sumu na MCC mora vsebovati naslednje imunohistokemič ne označ evalce: CK20, CK AE1/AE3 in/ali CAM 5.2, kromogranin in/ali sinaptofizin, TTF-1, CD45, S100 in MelanA. TNM 50 Invazivni plošč atocelič ni karcinom • Mesto in vrsta vzorca • Koža, navedi lokacijo, • Ekscizija • Incizija (diagnostič na biopsija) • Punch biopsija • Shave biopsija • Kiretaža • Ostalo (navedi) • Histološki tip • Klasič ni/ni posebnega tipa • Vretenastocelič ni • Akantolitič ni (psevdoglandularni/adenoidni/psevdoangiomatozni) • Verukozni • Dezmoplastič ni • Bazaloidni • Svetlocelič ni • Ostalo 51 • Gradus tumorja • Dobro diferenciran • Zmerno diferenciran • Slabo diferenciran • Nedifirenciran (anaplastič ni) • Tumor vrašč a v • Dermis (zg. polovica, sp. polovica) • Podkožno mašč evje • Preko podkožnega mašč evja (navedi strukture) • Največ ja debelina tumorja je …mm. • Perinevralna invazija • Ni perinevralne invazije • Prisotna je perinevralna invazija • Perinevralne invazije ni mogoč e zaneljivo oceniti (navedi zakaj) 52 • Limfovaskularna invazija • Ni limfo/vaskularne invazije • Prisotna je limfo/vaskularna invazija • Limfo/vaskularne invazije ni mogoč e zanesljivo oceniti (navedi zakaj) • Kirurški robovi • Tumor vrašč a v stranski kirurški rob (navedi kateri, č e je bil vzorec orientiran) • Tumor je oddaljen …mm od stranskega kirurškega roba. • V stranskem kirurškem robu je aktinič na keratoza. • V stranskem kirurškem robu je plošč atocelič ni karcinom in situ. • Tumor vrašč a v ekscizijsko dno. • Tumor je oddaljen …mm od ekscizijskega dna. 53 • Spremembe na koži izven tumorja • Na koži izven tumorja ni sprememb. • Na koži izven tumorja je aktinič na keratoza. • Na koži izven tumorja je solarna elastoza. • Navedi ostale morebitne spremembe. Bazalnocelič ni karcinom • Mesto in vrsta vzorca • Koža, navedi lokacijo, • Ekscizija • Incizija (diagnostič na biopsija) • Punch biopsija • Shave biopsija • Kiretaža • Ostalo 54 • Histološki tip (lahko prisoten več kot en) • Nodularni • Površinsko rastoč i (superficialni) • Infiltrativni/morfea • Mikronodularni • Ostalo (navedi) • Dodatna diferenciacija • Plošč atocelič na komponenta s hudimi atipijami oz. plošč atocelič ni karcinom = bazeoskvamozni karcinom (navesti, č e je prisotna) • Ostalo • S folikularno diferenciacijo (keratotič ni tip) • S sebacealno diferenciacijo • Z ekrino diferenciacijo • S pilomatriksno diferenciacijo 55 • Tumor raste v • Zg. polovici dermisa • Sp. polovici dermisa/prerašč a celotno debelino dermisa • Vrašč a v podkožno mašč evje • Infiltrira (navedi strukturo) • Največ ja debelina tumorja je …mm (opcijsko). • Perinevralna invazija (navesti le za infiltrativni in mikronodularni tip) • Ni perinevralne invazije • Prisotna je perinevralna invazija • Perinevralne invazije ni mogoč e zanesljivo oceniti (navedi zakaj) 56 • Limfovaskularna invazija (navesti samo, č e je prisotna) • Prisotna je limfo/vaskularna invazija • Limfo/vaskularne invazije ni mogoč e zanesljivo oceniti (navedi zakaj) • Kirurški robovi • Tumor vrašč a v stranski kirurški rob (navedi kateri, č e je bil vzorec orientiran) • Tumor je oddaljen …mm od stranskega kirurškega roba • Tumor vrašč a v ekscizijsko dno • Tumor je oddaljen …mm od ekscizijskega dna 57 • Spremembe na koži izven tumorja • Na koži izven tumorja ni sprememb • Na koži izven tumorja je aktinič na keratoza • Na koži izven tumorja je solarna elastoza • Navedi morebitne ostale spremembe Viri • https://www.cap.org/protocols-and-guidelines/cancer-reporting-tools/cancer-protocol- templates • https://www.rcpath.org/profession/guidelines/cancer-datasets-and-tissue-pathways.html • https://www.onko-i.si/dejavnosti/zdravstvena-dejavnost/priporocila-in-klinicne-poti/priporocila • Elder DE, Massi D, Scolyer RA, Willemze R, editors (2018). WHO classification of skin tumours. 4th ed. Lyon: IARC. • Luzar B, Jurč ić V, Pižem J, Calonje E, ur. (2009). Novosti v dermatopatologiji. XL. memorialni sestanek profesorja Janeza Pleč nika z mednarodnim simpozijem. V Ljubljani: Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta. 58 Prepoznavanje benignih kožnih sprememb doc. dr. Maruška Marovt, dr. med., specialistka dermatovenerologije Posamezniki v svojem življenju opazijo številne različ ne kožne spremembe. Specialist družinske medicine bi naj znal razlikovati med morebitno malignimi in benignimi kožnimi spremembami. Več ino jih lahko diagnosticiramo s pomoč jo anamneze in klinič nega pregleda. Za malignom sumljive, spreminjajoč e se, simptomne ali kozmetič no moteč e spremembe potrebujejo zdravljenje, preprost poseg, ali napotitev k specialistu. Tabela 1. Primerjava pogostih benignih kožnih tumorjev (Higgins JC. Am Fam Physician 2015; 92 (7): 601-7) Sprememba Znač ilnost Diferencialna diagnoza Zdravljenje Pecljat fibrom Papula kožne do rjave barve na ozkem peclju Starajoč se dermalni nevus Kriokirurgija, elektrodesikacija, ekscizija Senilni angiom Kupolasta majhna svetlo rdeč a do vijolič asta mehka iztisljiva papula Piogeni granulom Elektrodesikacija, laserska ablacija Dermatofibrom Č vrsta privzdignjena rjava do rdeč e- rjava papula ali nodus; jamica ob lateralni kompresiji Celič ni dermatofibrom, protuberantni dermatofibrosarkom Punch ekscizija Epidermalna inkluzijska cista Č vrst, mobilen, podkožni nodus s centralnoim izvodilom; neboleč (v kolikor ni vnet) Lipom, absces Ekscizija Keratoakantom Hitro rastoč a kupolasta hiperkeratotič na papula na od sonca okvarjeni koži Plošč atocelič ni karcinom, virusna bradavica, hipertrofič na aktinič na keratoza Ekscizija Lipom Mehak, premič en podkožni nodus Epidermalna inkluzijska cista, liposarkom, globok hemangiom Incizija ali punch ekscizija in ekspresija Piogeni granulom Hitro rastoč , rumen do vijolič ast krhek nodus, pogosto obdan s kolaretnim lušč enjem Amelanotič ni melanom, Spitz nevus, bazalnocelič ni karcinom, plošč atocelič ni karcinom Shave ekscizija z elektrodesikacijo baze Sebacealna hiperplazija Kupolasta papula s centralno umbilikacijo in enotnimi rumenimi lobuli Bazalnocelič ni karcinom Kemič na kavterizacija, kriokirurgija, elektrodesikacija, laserska ablacija, oralni izotretinoin, fototerapija, shave ekscizija Seboroič na keratoza Dobro omejena rumena do rjava “prilepljena” papula ali plak Atipič ni nevus, melanom Kriokirurgija, kiretaža, elektrodesikacija, laserska ablacija, shave ekscizija 59 Tabela 1. Primerjava pogostih benignih kožnih tumorjev (Higgins JC. Am Fam Physician. 2015; 92 (7): 601-7), nadaljevanje Sprememba Opomba Previdnost in kriteriji napotitev Pecljat fibrom Ne pošiljati več vzorcev v eni posodi Kriokirurgija previdno pri temnejši koži; napotitev pri spremembah na vekah Senilni angiom Številne spremembe in zgodnji pojav kažejo na Fabryjevo bolezen Genetska obravnava pri sumu na Fabryjevo bolezen Dermatofibrom Hiter pojav številnih lahko pri osebah, okuženih z virusom HIV, ali tistih s sistemskim lupus eritematozusom Napotitev bolnikov s celič no različ ico in protuberantnim dermatofibrosarkomom Epidermalna inkluzijska cista Prisotnost izvodila pomaga razlikovati od lipoma; anamneza pomaga razlikovati od abscesa (akutno) Bolj zapletena ekscizija vnetih in tistih s predhodno incizijo in drenažo; napotitev bolnikov s spremembami na obrazu Keratoakantom Histološko ni mogoč e loč iti od plošč atocelič nega karcinoma Napotitev ob ponovitvi po popolni eksciziji Lipom Ultrazvoč na preiskava lahko pomaga pri razlikovanju od drugih globokih neoplazem Previdnost pri spremembah na obrazu in ponavljajoč ih se po eksciziji Piogeni granulom Poslati na histološki pregled zaradi izključ itve melanoma Napotitev bolnikov s ponavljajoč imi se ali spremembami na obrazu Sebacealna hiperplazija S tanko shave biopsijo lahko izključ imo bazalnocelič ni karcinom Bazalnocelič ni karcinom je navadno rdeč ali rožnat ter raste Seboroič na keratoza Pri nenadnem pojavu številnih pomisliti na malignom Kriokirurgija previdno pri temnejši koži 60 Barbara Perić Odd. za kirurško onkologijo Epidemiologija NMRK • Slovenija 56,53/100.000 (SSS incid.,SLORA, julij 2019) • 1. mesto med raki • ocenjen delež letne spremembe SSS 2,99% • prevalenca 28.098 oseb • starostno standard. umrljivost 0,45/100.000 • 20-25% SCC 61 Dejavniki tevganja NMKR • KRONIČ NA UV izpostavljenost • incidenca ↑ starostjo • Fitzpatrick I in II • delo zunaj • RTG žarki • arzen, policiklič ni ogljikovodiki • kronič na rana, brazgotina • imunosupresija • epidermolysis bullosa, xeroderma pigmentosum, albinizem, MC1R, Gorlinov sin. TNM 8 th AJCC 62 KIRURGIJA NMKR • zlati standard • patohistološka ocena celotnega tumorja • ocena globokega in stranskih robov • ↑ odstotek lokalnega nadzora Namen kirurškega zdravljenja • ozdravitev – negativen stranski in globoki rob, R0 • optimalen funkcijski in estetski rezultat 63 Nač rtovanje krg zdravljenja • klinič ni tip in histološke znač ilnosti • anatomsko mesto tumorja • velikost tumorja, kl.pregled • kirurgi, dermatologi, otorinolaringo., oftalmologi, družinski zdravniki • lokalno napredoval → MDT Slikovna diagnostika • UZ regionalne bezgavč ne lože • MRI mehkih tkiv • CT s kontrastom (ocena prizadetosti kostnine) • uho, ustnica • kronič na rana • > 2cm • globlje od podkožja • slabo dif. • imunosupresija • Breslow >2 mm • vretenastocelič en, dezmosplastič en,.... • hitra rast, ponovitev NE, RAZEN V PRIMERU... 64 Ekscizija SCC • 5-letna ozdravitev 95% SNB ? SCC • 5-letna ozdravitev 91% • 4.6% ponovitev • 3.7% lgl (85% meta lgl, pljuč a, jetra,...) • 2.1% smrti • 75% ponovitev prvi 2 leti D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f i n v a s i v e s q u a m o u s c e l l c a r c i n o m a o f t h e s k i n : E u r o p e a n c o n s e n s u s - b a s e d i n t e r d i s c i p l i n a r y g u i d e l i n e . S t r a t i g o s A , G a r b e C , L e b b e C , e t a l ; E u r o p e a n D e r m a t o l o g y F o r u m ( E D F ) ; E u r o p e a n A s s o c i a t i o n o f D e r m a t o - O n c o l o g y ( E A D O ) ; E u r o p e a n O r g a n i z a t i o n f o r R e s e a r c h a n d T r e a t m e n t o f C a n c e r ( E O R T C ) . E u r J C a n c e r . 2 0 1 5 S e p ; 5 1 ( 1 4 ) : 1 9 8 9 - 2 0 0 7 . R e v i e w . 65 Ekscizija BCC • 5-letna 92 – 98% uspešnost • MAJHNO TVEGANJE → 2-3 mm • VELIKO TVEGANJE → 3-4 mm Priporoč ila za obravnavo.....;Ahč an U, Bertenjev I, Benedič ič A et.; Onkologija, Leto XXIII, št.1. Junij 2019. Kirurška tehnika • široka ekscizija z oceno robov • Mohsova kirurgija • SCC in SNB • primarno zaprtje • kritje defekta s presadkom delne debeline • SCC celjenje per sec. • SCC kožni reženj NE, č e nujen le ob NEGATIVNIH robovih 66 67 SCC sateliti ali in transit zasevki ↑ tveganje progresa & ponovitve bolezni HILP • TNF-α , melfalan • lokalna kontrola SCC sateliti ali in transit zasevki EKT • 20 – 70% lokalna kontrola • bleomicin, cisplatin Cliniporator™ Elektrode Tumor Zdravilo D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f i n v a s i v e s q u a m o u s c e l l c a r c i n o m a o f t h e s k i n : E u r o p e a n c o n s e n s u s - b a s e d i n t e r d i s c i p l i n a r y g u i d e l i n e . S t r a t i g o s A , G a r b e C , L e b b e C , e t a l ; E u r o p e a n D e r m a t o l o g y F o r u m ( E D F ) ; E u r o p e a n A s s o c i a t i o n o f D e r m a t o - O n c o l o g y ( E A D O ) ; E u r o p e a n O r g a n i z a t i o n f o r R e s e a r c h a n d T r e a t m e n t o f C a n c e r ( E O R T C ) . E u r J C a n c e r . 2 0 1 5 S e p ; 5 1 ( 1 4 ) : 1 9 8 9 - 2 0 0 7 . R e v i e w . 68 Sledenje BCC Priporoč ila za obravnavo.....;Ahč an U, Bertenjev I, Benedič ič A et.; Onkologija, Leto XXIII, št.1. Junij 2019. Sledenj SCC 69 HVALA ! 70 BAZALNOCELIČNI IN PLOŠČATOCELIČNI KARCINOM: RADIOTERAPIJA PrimožStrojan OnkološkiinštitutLjubljana Ljubljana,5.3.2020 RADIOTERAPIJA •Primarnitumor •Področnizasevki(PCK) •Oddaljenizasevki(PCK) 71 RADIOTERAPIJA KRG RT EKT MT RADIOTERAPIJA • Neinvazivnametoda • Nipotrebnaanestezija • Nipotrebnaodstranitevzdravegatkivavokolici tumorja estetskiučinek (bližinaoči,nos,ušesa) • Tudiobantikoagulantnemzdravljenju • Nimožnostihistopatološkekontrolerobov "geografskanapaka " • Trajanjezdravljenja (frakcionacija) • Možnostneželenihučinkov koža: radiodermatitis,spremenjena pigmentacija,atrofija,te leangiektazije, fibrozanekroza 72 RADIOTERAPIJA • Kontaktnain površinska RT(orto/kilovoltnisnop) • MegavoltnaRT(linarnipospeševalnik) • elektronski snop • fotonski snop • (Brahiterapija) RADIOTERAPIJA 80kV 73 RADIOTERAPIJA • Kontaktnain površinska RT(orto/kilovoltnisnop) tumorjido 6cm&debeline2.5cm nakonkavnihpovršinah • MegavoltnaRT(linarnipospeševalnik) • elektronski snop večjitumorji(>6cm) stranodočializračnihvotlin naploskihpovršinah • fotonski snop majhniinvelikitumorjivglobinitelesa • (Brahiterapija) RADIOTERAPIJA • Edinozdravljenje(definitivna) • Pooperativna • Paliativna • Majhnitumorji majhnapolja&višjidnevni odmerki • Varnostnirob5-20mm(elektronskisnop:+5mm) 74 RADIOTERAPIJA • Uspešnost zdravljenja: • velikosttumorja • invazijavokolnestrukture • histološki(pod)tip(npr.sklerozirajočitipBCC) • recidivnitumorji • tehničnoneustreznoizvedenaRT 1 RADIOTERAPIJA • Estetski rezultat Plast Reconstr Surg. 2000Jun;105(7):2544-51. Evaluation of cosmetic results of a randomized trial compar ing surgery and radiotherapy in the treatment of basal cell carcinoma of the face. Petit JY ,Avril MF ,Margulis A ,Chassagne D ,Gerbaulet A ,DuvillardP ,Auperin A ,Rietjens M InštitutGustave-Roussy,Francija KRG174,RT173 • …Thefinal cosmetic results after 4 years offollow-upwererated significantly better with surgery than with radiotherapy (good in 87 perce nt versus 69 percent according to the patient, 79 percent versus 40 perce nt according to the dermatologist ,andrespectivelyforeachoftheobservers).Evolutionoft he ratingsduringthefollow-updemonstratedan improvement of the cosmesis after surgery and stable or deteriorated results after radi otherapy .Thesame trendwasobservedregardlessofthesiteofthetumoronthef ace,exceptforthe nose,wherethedifference--stillinfavorofthesurgery-- wasnotsignificant.… 75 • Starejšibolniki(>60let) Estetske spremembe IndukcijanovihTU • TUnauhlju,nosu,ustnici, periorbitalno • Multipli • Večji&odokoliceslabše omejeniTU • RecidivniTUpooperaciji • Pooperativno: povečano tveganjezalokalno ponovitev • ekscizijaR1/R2–dodatna operacijaninamestu (kozmetski/funkcionalni razlogi) • perinevralnainvazija • obsežni&infiltrativniTU (vraščanjevkost,hrustanec, mišico) RADIOTERAPIJA • Indikacije za RT • porfirija • epidermodysplasia verruciformis • recidivniTUpopredhodnem obsevanju • RTNIPRIPOROČJIVA: Gorlinovsindrom Skleroderma Sistemskilupuseritematozus RADIOTERAPIJA • KONTRA- indikacije za RT Povečanaz RT-povezana morbiditeta 76 • BAZALNOCELIČNI KARCINOM T1 96.1% T2 95.6% T3 88.6% • PLOŠČATOCELIČNI KARCINOM <1cm 97.8% 1-3cm 80-90% >3cm,recidivniTU 50-88% Perineuralnainvazija naključna 80% klinična 55% Lokalnonapredovali 55% RADIOTERAPIJA–primarnitumor Schulteetal.JAmAcadDermatol2005 Parikhetal.F1000PrimeReports2014 Mendenhalletal.OralOncol2012 RADIOTERAPIJA (foto:JančarB) Ženska 91let BCK 21mespoRT Moški 70let PCK 9mespoRT 77 RADIOTERAPIJA Foto:JančarB Moški 66let BCC 12mespoRT Moški 78let PCK Obkoncu RT Foto:StrojanP RADIOTERAPIJA (foto:JančarB) Ženska 88let PCK 78 RADIOTERAPIJA (foto:JančarB) Ženska 64let PCK RADIOTERAPIJA (foto:JančarB) Ženska 97let PCK 3mespoRT 6mespoRT 79 Ženska,91let, BCK,cT4N0M0 RT1: 12 x 3 Gy v21dneh, IMRT Obkoncu RT POkoncuRT1: dan12–enukleacija (D)&vstavitev proteze dan19–RT2: 8 x 3 Gy v14dneh, IMRT umrla11mespoDg/8mespoRT2 ObDg 4mespoRT Foto:StrojanP 80 HVALA ZA POZORNOST! 81 Sistemsko onkološko zdravljenje BCC Janja Ocvirk Ljubljana, 5.3.2020 Napredovali bazalnocelični karcinom Lokalno napredovali BCK (lnBCK) • Agresivna oblika bolezni s poškodbo lokalnih tkiv • Pogoste ponovitve po operaciji • Operacija bi povzročila deformacijo Metastatski BCK (mBCK) • Redka, a resna oblika BCK • Vključuje prisotnost metastaz (npr. bezgavke, kosti, pljuča, jetra) 1 • Slab izid (mediana preživetja: 8–14 mesecev 2,3 ; 5-letna stopnja preživetja: 10% 3,4 ) Lokalno napredovali BCK nBCK (1-2%) Metastatski BCK BCK 2 1. Ting PT et al. J Cutan Med Surg 2005;9:10–15 2. von Domarus H, Stevens PJ. J Am Acad Dermatol 1984; 10:1043–60 3. Lo JS et al. J Am Acad Dermatol 1991;24:715–19 4. Wong CSM et al. Br Med J 2003;327:794–8 82 Kriteriji za opredelitev napredovale oblike BCK • Velikost lezije ≥ 10 mm • Vraščanje tumorja v okoljna tkiva in strukture • Kirurško zdravljenje/obsevanje je kontraindicirano zaradi lege tumorja ali bi vodilo v znatno obolevnost/ deformacijo/izgubo funkcije • Dve ali več ponovitev lezije na enakem mestu 3 1. Basset-Seguin N. et al. Mol Cancer Ther2015; 1–9 1 Sy . bazalnoceličnega nevusa ( Gorlin Goltz ) • Redka AD dedna bolezen kože in drugih organov (1:19,000, M=Ž, mutacija PTCH gena) 1 • Od otroštva pojav: -številnih BCK (lahko več tisoč) - palmoplantarne diskeratoze - pogostejši meduloblastom CŽS, ovarijski fibrosarkom • Druge spremembe: - KOSTI keratociste v čeljusti, spina bifida, kifoskolioza - ŽIVČNI SISTEM alteracije v EKG-ju, kalcifikacija dur e - OČI povečan razmik med očmi, katarakta 4 1. Jones E.A etal. Journal of Skin CancerVolume 2011 , Article ID 217378 4 83 Tveganje za lokalno ponovitev 5 Kaj preostane bolniku, ko so vse lokalne možnosti zdravljenja izčrpane? Puig S. Clin Transl Oncol DOI 10.1007/s12094-014-1272-9 6 84 Vismodegibje peroralni selektivni zaviralec signalne poti Hedgehog (HPI) 1. Epstein EH. Nature Rev Cancer 2008;8:743 –54 2. Von Hoff DD et al. N Engl J Med 2009;361:1164 –72 3. RudinCM et al. N Engl J Med 2009;361:1173 –8 4. Graham RA et al. J ClinOncol 2010;28(suppl):Abst e 13009 Vismodegib je „mala molekula“, zaviralec signalne poti Hedgehog • Molekularna teža 421.3 g/mol • Vismodegib je močan selektivni zaviralec receptorja SMO 1–4 Ni ciljnega izražanja genov VismodegibzaviraSMO, ki je osrednji posrednik signalne poti Hedgehog Vismodegib se veže na SMO in prepreč i prenos signala po signalni poti Hedgehog Ni prenosa znotrajceličnega signala Zmanjšana rast tumorja in zvečana apoptoza 85 More than 2000 BCC patients treated with HPIs Trial Design Population ERIV ANCE BCC 1 Single-arm, open-label pivotal phase 2 study Advanced BCC (n=104) US EAP 2 Single-arm, open-label, US-based expanded access study Advanced BCC (n=119) STEVIE 3 Single-arm, open-label phase 2 study Advanced BCC (n=1215) RegiSONIC 4 Prospective, observational US-based disease registry Advanced BCC and multiple (n=503) Operable BCC 5 Non-randomised, open-label, 3-cohort phase 2 study Operable BCC (n=74) MIKIE 6 Randomised, double-blind, phase 2 study Patients with multiple BCC (n=229) VISMONEO 7 Open-label, non-comparative, neoadjuvant phase 2 study BCC ≥ 3 cm in diameter in zones at intermediate risk of recurrence, or≥ 2 cm in diameter in zones at higher risk of recurrence (n=55) Vismodegib Sonidegib Trial Design Population BOL T 8 Randomised, double-blind, phase 2 study Advanced BCC (n=230) 79 patients were treated with the approved dose 1. Sekulic A et al. N Engl J Med 2012;366:2171–2179; 2. Chang ALS et al. J Am Acad Dermatol 2014;70:60–69; 3. Basset-SØguin N et al. Eur J Cancer 2017;86:334–348; 4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01604252; 5. Sofen H et al. J Am Acad Dermatol 2015;73:99–105; 6. DrØno B et al. Lancet Oncol 2017;18:404–12; 7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02667574; 8. Migden MR et al. Lancet Oncol 2015;16:716–28 STEVIE: largest ever BCC study  Primary objective: Safety  Secondary objectives:  Overall response  Time to response  Duration of response  PFS and OS  Quality of life Vismodegib 150 mg once daily Until disease progression, intolerable toxicity, or withdrawal from study Patients with locally advanced BCC and metastatic BCC n=1215 Safety follow-up, months 1, 3, 6, 9 and 12  Primary analysis  Locally advanced BCC (n=1 1 19), metastatic BCC (n=96)  Median duration of treatment: 8.6 months  1068 patients (88%) discontinued treatment OS, overall survival; PFS, progression-free survival Basset-SØguin N et al. Eur J Cancer 2017;86:334–48 86 Most common TEAEs TEAE Patients with TEAEs, % Any grade Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 Any TEAE 98 15 40 35 5 4 Muscle spasms 66 35 24 8 <1 0 Alopecia 62 36 24 1 <1 0 Dysgeusia 55 34 18 2 <1 0 Weight decreased 41 21 15 4 <1 0 Decreased appetite 25 16 8 2 0 0 Asthenia 24 15 8 2 <1 <1 Nausea 18 13 5 <1 0 0 Aguesia 18 10 7 1 <1 0 Fatigue 17 10 5 2 <1 0 Diarrhoea 16 1 1 4 1 0 0 Arthralgia 10 7 3 <1 0 0  The majority of TEAEs were mild to moderate TEAEs reported occurring in ≥ 10% patients. TEAEs defined as occurring between the first administration and 30 days after the last administration of study drug (inclusive) TEAE, treatment-emergent adverse event Basset-SØguin N et al. Eur J Cancer 2017;86:334–48 Response to treatment 33,4 4,8 35,1 32,1 25,1 46,4 1,9 10,7 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Locally advanced BCC Metastatic BCC Proportion of patients (%) Complete response Partial response Stable disease Disease progression ORR: 68.5% Disease control (CR+PR+SD): 92.9% ORR: 36.9%  Median time to response: 3.7 months (95% CI 2.9–3.7) locally advanced BCC; NE (95% CI 5.5–NE) metastatic BCC  Median DOR: 23.0 months (95% CI 20.4–26.7) locally advanced BCC; 13.9 months (95% CI 9.2–NE) metastatic BCC Data based on patients with histologically confirmed measurable disease at baseline (n=1077 locally advanced BCC and n=84 metastatic BCC) CI, confidence interval; CR, complete response; DOR, duration of response; NE, not estimable; ORR overall response rate; PR, partial response; SD, standard deviation Basset-SØguin N et al. Eur J Cancer 2017;86:334–48 87 Response to treatment by Gorlin syndrome status 45,1 28,2 36,6 34,7 15 29,1 0,5 3,1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 With Gorlin syndrome Without Gorlin syndrome Proportion of patients (%) ORR: 81.7% ORR: 63.0%  Median DOR: 28.8 months (95% CI 24.8–NE) with Gorlin syndrome; 18.5 months (95% CI 16.4–20.8) without Gorlin syndrome  Median time to response: 2.9 months (95% CI 2.8–3.7) with Gorlin syndrome; 3.7 months (95% CI 3.7–3.8) without Gorlin syndrome Data based on patients with histologically confirmed measurable disease at baseline (n=218 with Gorlin syndrome and n=968 without Gorlin syndrome) Basset-SØguin N et al. Eur J Cancer 2017;86:334–48 Complete response Partial response Stable disease Disease progression Progression-free survival Number of patients at risk Locally advanced 1103 885 596 380 266 147 72 25 14 7 2 Metastatic 89 68 51 36 23 10 3 1 1 1 Time, months 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 Day 1 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Locally advanced (n=1 103) Metastatic (n=89) + Censored + + ++ + + + + + + + + + + + + + + ++ + + + + ++ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ++ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ++ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +++ + + ++ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ++ + + ++ + + + + + + + ++ + + ++ Survival distribution function Median PFS metastatic BCC: 13.1 months Median PFS locally advanced BCC: 23.2 months + + ++ + + + + + + + + + + + + + + ++ + + + + ++ + + + + + + + + + + + + + + + + + + PFS, progression-free survival Data based on patients with histologically confirmed BCC and available disease status at baseline (measurable/non-measurable) (n=1192) Basset-SØguin N et al. Eur J Cancer 2017;86:334–48 88 STEVIE: primer z Onkološkega inštituta 23. 9. 2013 19. 12. 2013 31. 7. 2014 • Hitri odgovor na zdravljenje • Neželeni učinki: alopecia gr. 2 po enem letu zdravlj enja, zvišan CPK gr.1, mišični krči gr.1 15 STEVIE: primer z Onkološkega inštituta 8. 11. 2012 16. 10. 2014 Bolnik z Gorlinovim sindromom (multipli BCK) Neželeni učinki: alopecia gr.1 izguba teže gr.2 zvišan CPK gr.1-3 16 89 Zdravljenje z vismodegibom v Sloveniji • Od leta 2015 v okviru klinične raziskave STEVIE • Od leta 2017 v redni klinični praksi • Število zdravljenih bolnikov 2017-2019 - 36: • 30 bolnikov z lnBCK ali multipli BCK • 6 bolnikov z Goltz-Gorlin sindromom lnBCK; 18; 50% multipli BCK; 12; 33% Goltz-Gorlin sindrom; 6; 17% BCK bolniki, zdravljeni z vismodegibom (N=36) lnBCK = lokalno napredovali bazalnocelični karcinom Karakteristike bolnikov: spol Ženske; 21; 58% Moški; 15; 42% BCK bolniki po spolu (N=36) BCK = bazalnocelični karcinom 90 Karakteristike bolnikov: starost 0 2 4 6 8 10 12 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90- Število bolnikov Starost ob začetku zdravljenja z vismodegibom Bolniki z lnBCK ali multiplimi BCK (N=30) 0 1 2 3 4 40-49 50-59 60-69 Število bolnikov Starost ob začetku zdravljenja z vismodegibom Bolniki z Goltz -Gorlin sindromom (N=6) lnBCK = lokalno napredovali bazalnocelični karcinom Skupina bolnikov z lnBCK ali multipli BCK (N=30) 1; 13; 43% 2-3; 6; 20% >3; 11; 37% Število tarčnih lezij obraz (oči, nos, usta, ušesa); 16; 84% trup; 2; 11% ekstremitete; 1; 5% Lokalizacija tarčne lezije v primeru ene lezije (N=19) lnBCK = lokalno napredovali bazalnocelični karcinom 91 Izidi zdravljenja pri bolnikih z lnBCK in multipli BCK CR; 7; 23% PR; 16; 53% SD; 5; 17% PD; 2; 7% Objective response rate (ORR) = 76 % Disease control rate (DCR) = 93 % Varnost zdravljenja z vismodegibom • Mediana trajanja zdravljenja (DoT) je bila 7,8 mesecev (rang: 1,3-29,8) pri bolnikih z lnBCK + multipli BCK in 27,1 mesecev (rang: 4,8-86,4) pri bolnikih z G-G sindromom . • Ob času analize je en bolnik v skupini lnBCK + multipl i BCK umrl (zaradi drugih vzrokov kot rak). • Neželene dogodke katerekoli stopnje je imelo 97 % bolnikov v skupini lnBCK + multipli BCK in 83 % bolnikov v skupini z G-G sindromom. • Večina neželenih dogodkov v skupini lnBCK + multipli BCK je bila stopnje 1 ali 2 ( 96 % ), 4 % je bilo neželenih dogodkov stopnje 3 : mišični krči pri 3 bolnikih, respiratorne infekcije , bruhanje in anemija pri 1 bolniku vsak. • Večina neželenih dogodkov v skupini z G-G sindromom je bila stopnje 1 ali 2 ( 87 % ), 13 % je bilo neželenih dogodkov stopnje 3 : mišični krči pri 2 bolnikih, izguba telesne teže in driska pri 1 bolniku vsak. • Neželenih dogodkov stopnje 4 ali 5 ni bilo. 92 Zaključki • V redni klinični praksi je zdravljenje z vismodegib om učinkovito: • Pri bolnikih z lnBCK + multiplim BCK : je ORR = 76 % in DCR = 93 % • Pri bolnikih z G-G sindromom : je ORR = 83 % in DCR = 100 % • Neželeni učinki so pogosti, vendar večinoma stopnje 1 ali 2. • Z dobrim poznavanjem in obvladovanjem neželenih sop ojavov zdravljenja, dosežemo klinične dobrobiti pri bolniki h z lnBCK, multiplimi BCK, kot tudi pri bolnikih z G-G sindromom. Hvala za pozornost 24 93 Sistemskoonkološkozdravljenje ploščatoceličnegakarcinoma kože Janja Ocvirk Ljubljana, 5.6.2020 Commonly Used Agents in Advanced CSCC Therapeutics Chemotherapy Platinum agents Taxanes 5-FU Capecitabine EGFR-Targeted Agents Cetuximab Erlotinib Gefitinib Panitumumab Single or combination therapies when surgery or radiation may no longer be an option. NCCN Guidelines. V2.2018. https://www.nccn.org/prof essionals/physician_gls/pdf/squamous.pdf. Accessed 29 Aug 2018. 94 Tumor Mutational Burden in CSCC 1,000 100 10 1 0.01 0.1 Somatic Mutation Frequency (/Mb) SCCHN (178) LUSC (178) Melanoma (121) CSCC (39) 8.2 13.2 61.2 3.2 Formation of Neoantigens Frequently Regularly Occasionally Tumor Type Potential Sensitivity to Immunotherapy Red horizontal line and associated number in figurer = median mutations per MB. CSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; LUSC, lung squamous cell carcinoma; Mb, megabase of DNA; SCCHN, Squamous cell carcinoma of the head and neck. Pickering CR, et al. Clin Cancer Res. 2014;20:6582–6592. 95 RazlogizaimunoterapijopriCSCC •Velika obremenitev tumorskih mutacij (TMB) in imuno genskirak • Visoka TMB lahko prispeva k večji proizvodnji neoan tigena, kar lahko poveča antigenosttumorja 1 •Imunosupresijaje dobro opisan dejavnik tveganja za CSCC (zlasti pri bolnikih s presaditvijo organov) 2 •PD-L1 ekspresijoso ugotoviliprinapredovalemCSCC 3 1. Pickering CR, et al. Clin Cancer Res. 2014;20:6582-92; 2. Euvrard E, et al. N Engl J Med. 2003;348:1681-1691. 3. Slater NA, et al. J Cutan Pathol. 2016;43:663-70. Kandidatizaimmunotherapijo prinapredovalemCSCC •Bolnikiz napredovalimCSCC Lokalno napredovala / metastatskabolezen •Bolniki, s ponovitvamipopredhodnih operacijah •Bolniki, ki niso kirurški kandidati zaradi obolevno sti / potencialne izčrpanosti ali nizke stopnje zaupanja v jasne meje •Bolniki, ki niso kandidati za radioterapijo 96 Migden MR, et al. N Engl J Med. 2018;379:341-351. EMPOWER-CSCC-1 Study Design (NCT02760498) 8 Group 1 – Adult patients with metastatic (nodal and/or distant) CSCC Cemiplimab 3 mg/kg Q2W IV, for up to 96 weeks (retreatment optional for patients with disease progression during follow-up) Tumour imaging Q8W for the assessment of efficacy Tumour response assessment by ICR (RECIST 1.1 for scans; modified WHO criteria for photos) Key inclusion criteria • ECOG performance status of 0 or 1 • Adequate organ function • Groups 1 & 3: o At least one lesion measurable by RECIST 1.1 • Group 2: o At least one lesion measurable lesion by RECIST 1.1 criteria (for scans) or modified WHO criteria (for photos) o CSCC lesion that is not amenable to surgery or radiotherapy per investigator assessment Key exclusion criteria • Ongoing or recent (within 5 years) autoimmune disease requiring systemic immunosuppression • Prior anti–PD-1 or anti–PD-L1 therapy • History of solid organ transplant, concurrent malignancies (unless indolent or not considered life threatening; for example, basal cell carcinoma), or haematologic malignancies Group 2 – Adult patients with locally advanced CSCC Group 3 – Adult patients with metastatic (nodal and/or distant) CSCC* Cemiplimab 350 mg Q3W IV, for up to 54 weeks Tumour imaging Q9W for the assessment of efficacy *Data not yet available CSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; IV, intravenous; PD, programmed cell death; PD-L, PD- ligand; Q[n]W, every [n] weeks; RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria In Solid Tumours version 1.1; WHO, World Health Organisation. Group 1: Data cut-off date: September 20, 2018 Group 2: Data cut-off date: October 10, 2018 1. Guminski et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 9526) [poster presentation]. 2. Migden MR, et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 6015) [poster presentation]. 97 Tumor Response Assessment by Independent Central Review in Pat ients with Advanced CSCC (Group 1 and 2) Metastatic CSCC (N=59) 1 Locally Advanced CSCC (N=78) 2 Medianduration of follow-up, months (range) 16.5 (1 .1–26.6) 9.3 (0.8 –27.9) Best overall response, n (%) CompleteResponse (CR) 10 (16.9) 10 (12.8) Partial Response 19 (32.2) 24 (30.8) Stable Disease 9 (15.3) 28 (35.9) Non-CR/non-PD † 4 (6.8) 0 ProgressiveDisease (PD) 10 (16.9) 9 (11.5) Not evaluable ‡ 7 (11.9) 7 (9.0) Objective response rate (ORR), % (95% CI) 49.2 (35.9–62.5) 43.6 (32.4–55.3) ORR by INV % (95% CI) 49.2 (35.9-62.6) 52.6 (40.9-64.0) CompleteResponse / Partial Response 4 (6.8) / 25 (42.3) 13 (16.7) / 28 (35.9) Disease control rate, % (95% CI) 71.2 (57.9–82.2) 79.5 (68.8–87.8) Durable disease control rate, % (95% CI) § 62.7 (49.1–75.0) 62.8 (51.1–73.5) Median observed time to response, months (range) ¶ 1.9 (1.7–9.1) 1.9 (1.8–8.8) Data cut-off date: Sept 20, 2018 (Group 1); Oct 10, 2018 (Group 2) † Patients with non-measurable disease on central review of baseline imaging. ‡ Include missing and unknown tumor response. § Defined as the proportion of patients without progressive disease for at least 105 days. ¶ Data shown are from patients with confirmed responses. INV investigator assessment 1. Guminski et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 9526) [poster presentation]. 2. Migden MR, et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 6015) [poster presentation]. Kaplan–Meier Estimation Overall Survival, Progressio n-Free Survival, and Duration of Response in Advanced CSCC Patients Median PFS by ICR was 18.4 months (95% CI: 7.3– not evaluable) Median OS has not been reached; Kaplan-Meier estimation of OS at 24 months was 70.6% (95% CI: 57.0–80.6;) Months Probability of PFS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 0 1 10 15 18 25 26 26 26 32 36 39 43 59 Number at risk Months Probability of survival 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 1 6 14 24 32 39 41 46 47 47 49 52 56 59 Number at risk Group 1: Median duration of follow-up = 16.5 mos (range 1.1 – 26.6); Group 2: Median duration of follow-up = 9.3 mos (range 0.8 – 27.9) Data cut-off date: Sept 20, 2018 (Group 1); Oct 10, 2018 (Group 2) CI, confidence interval; CSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; ICR, independent central review; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; NR, not reached 1. Guminski et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 9526) [poster presentation]. 2. Migden MR, et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 6015) [poster presentation]. Locally Advanced CSCC (Group 2) 2 MedianPFS NR K-MEstimatedPFS at 12 months 58.1% (95% CI: 43.7–70.0) Median OS NR K-M EstimatedOS at 12 months 93.2% (95% CI: 84.4–97.1) Median DOR NR Metastatic CSCC (Group 1) 1 Median DOR not reached 98 Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs), Regardless of Attribution, in Patients with Advanced CSCC Data cut-off date: Sept 20, 2018 (Group 1); Oct 10, 2018 (Group 2) CSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; TEAE, treatment-emergent adverse event. 1. Guminski et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 9526) [poster presentation]. 2. Migden MR, et al. J Clin Oncol. 2019:37 (suppl; abstr 6015) [poster presentation]. 3. Data on File, Regeneron Pharmaceuticals Inc. Group 1 Metastatic CSCC (N=59) 1 Group 2 Locally advanced CSCC (N=78) 2 Overall (N=137) 3 Any grade Grade ≥3 Any grade Grade ≥3 Any grade Grade ≥3 Any 59 (100.0) 30 (50.8) 78 (100.0) 34 (43.6) 137 (100.0) 64 (46.7) Serious 24 (40.7) 20 (33.9) 23 (29.5) 19 (24.4) 47 (34.3 ) 39 (28.5) Led to discontinuation 6 (10.2) 4 (6.8) 6 (7.7) 5 (6.4) 12 (8.8) 9 (6.6) Metastatic CSCC (Group 1) 1 Grade ≥ 3 TEAEs occurring in >1 patient  Cellulitis (n=4; 6.8%)  Pneumonitis (n=3; 5.1%)  Anemia, dyspnea, hypercalcemia, new primary CSCC, pleural effusion, and pneumonia (each n=2; 3.4%) Grade ≥ 3 TEAEs leading to treatment discontinuation  Pneumonitis (n=3; 5.1%)  Aseptic meningitis, confusional state, and neck pain (all in the same patient: n=1; 1.7%) Locally advanced CSCC (Group 2) 2 Grade ≥ 3 TEAEs occurring in >1 patient  Hypertension (n=6; 7.7%)  Pneumonia (n=4; 5.1%)  Hyperglycemia and cellulitis (each n=3; 3.8%)  Breast cancer, fall, hyponatremia, lymphopenia, muscular weakness, pneumonitis, sepsis, and urinary tract infection (each n=2; 2.6%) Grade ≥ 3 TEAEs leading to treatment discontinuation  Pneumonitis (n=2; 2.6%)  Encephalitis, hepatitis, increased aspartate aminotransferase, pneumonia, and proctitis (each n=1; 1.3%) Any grade Grade ≥3 Any grade Grade ≥3 EMPOWER -CSCC -1:D uration of response K -M estimated event -free probability by ICR in responding patients CSCC, cutaneous squamous cell carcinoma; ICR, independent central review. Data cut-off date: 20 Sep 2018 (Group 1); 10 Oct 2018 (Group 2). Median duration of response has not been reached. 1.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Number of patients at risk Metastatic CSCC 29 29 28 27 22 22 22 22 15 11 7 0 0 0 Locally advanced CSCC 34 30 27 23 17 14 12 9 6 6 4 1 1 0 Month Metastatic CSCC Locally advanced CSCC 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Probability of no progression or death 96.4% 96.2% 88.9% 87.8% 82.5% 87.8% 99 EMPOWER-CSCC-1: Progression-free and overall survival Group 1 Group 2 Group 3 Metastatic CSCC Cemiplimab 3 mg/kg Q2W N=59 Locally advanced CSCC Cemiplimab 3 mg/kg Q2W N=78 Metastatic CSCC Cemiplimab 350 mg Q3W N=56 Progression-free survival* 6 months 66.0% (52.0, 76.8) 71.5% (58.9, 80.9) 59.3% (45.0, 71.0) 12 months 53.1% (39.1, 65.2) 58.1% (43.7, 70.0) 44.6% (26.5, 61.3) Overall survival* † 12 months 81.3% (68.7, 89.2) 93.2% (84.4, 97.1) 76.1% (56.9, 87.6) *Based on Kaplan Meier estimates, presented as % (95% confidence intervals). †Overall survival does not require central review CSCC, cutaneous squamous-cell carcinoma; Q2W, every 2 weeks; Q3W, every 3 weeks Cemiplimab SmPC, available at https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/libtayo-epar-product-information_hr.pdf; accessed January 2020 PD 1 antibodies in SCC Boradori et al. Br J Dermatol, 2016. 175: 1382-6 Beaforetreatment Aftertreatment 100 PembrolizumabforRecurrent/MetastaticCutaneousSquamousCellCar cinoma: EfficacyandSafetyResultsFromPhase 2 KEYNOTE-629 Study J.-J. Grob et al., KEYNOTE-629 EfficacyandSafetyofp embrolizumabin patientswithR/M cSCC, Poster present edat ESMO 2019 Studiendesign CR, completeresponse; cSCC, cutaneoussquamouscellca rcinoma; DCR, diseasecontrolrate; DOR, durationofresponse; ECOG PS, Eastern Cooperati veOncologyGroup performancestatus; LA, locallyadvanced; ORR, objectiveresponserate; OS , overallsurvival; PFS, progression-freesurvival; Q3W, every3 weeks; R/M recurrentand/ormetastatic. a Patientswhodiscontinuetreatmentafter achievingCR ma ybeeligibletoreceivean additional 17 cyclesofpembrolizumabifdiseaseprogressionoccurs. PembrolizumabforRecurrent/MetastaticCutaneousSquamousCellCar cinoma: EfficacyandSafetyResultsFromPhase 2 KEYNOTE-629 Study J.-J. Grob et al., KEYNOTE-629 EfficacyandSafetyofp embrolizumabin patientswithR/M cSCC, Poster present edat ESMO 2019 Summary of Confirmed Responses in the R/M Cohort Total First Line Second Line Total n = 105 First Line n = 14 Second Line and Beyond n = 91 Objective response rate, % (95% CI ) a 34.3 (25-44) 50.0 (23-77) 31.9 (23-43) Disease control rate, % (95% CI) b 52.4 (42-62) 64.3 (35-87) 50.5 (40-61) Best overall response, n (%) Complete response 4 (3.8) 2 (14.3) 2 (2.2) Partial response 32 (30.5) 5 (35.7) 27 (29.7) Stable disease 31 (29.5) 3 (21.4) 28 (30.8) Stable disease ≥12 weeks 19 (18.1) 2 (14.3) 17 (18.7) Progressive disease 28 (26.7) 4 (28.6) 24 (26.4) Not evaluable c 2 (1.9) 0 2 (2.2) Not assessed d 8 (7.6) 0 8 (8.8) BICR, blindedindependentcentralreview; R/M, recurrentand/ormetastatic. Tumor responsewas assessedbyBICR usingRECIST v1.1. a Includescompleteandpartial responses. b Includesstabledisease≥12 weeks, partial responses, andcompleteresponses. c Postbaselineassessmentavailablebut not evaluable. d Nopostbaselineassessmentavailablefor responseevaluation. 101 PembrolizumabforRecurrent/MetastaticCutaneousSquamousCellCar cinoma: EfficacyandSafetyResultsFromPhase 2 KEYNOTE-629 Study J.-J. Grob et al., KEYNOTE-629 EfficacyandSafetyofp embrolizumabin patientswithR/M cSCC, Poster present edat ESMO 2019 PFS a in the R/M Cohort OS a in the R/M Cohort NR, not reached; OS, overallsurvival; PFS, progress ion-free survival; R/M, recurrentand/ormetastatic. a Fromproduct-limit (Kaplan-Meier) methodforcensoredd ata. PembrolizumabforRecurrent/MetastaticCutaneousSquamousCellCar cinoma: EfficacyandSafetyResultsFromPhase 2 KEYNOTE-629 Study J.-J. Grob et al., KEYNOTE-629 EfficacyandSafetyofp embrolizumabin patientswithR/M cSCC, Poster present edat ESMO 2019 Effects of Pembrolizumab Monotherapy in 2 Patients With R /M cSCC cSCC, cutaneoussquamouscellcarcinoma; R/M, recurren tand/ormetastatic. (A) 80-year-old male patientwithcSCCat thetemple wh opreviouslyreceived surgery, at baseline, after 6 weeksoftreatment, and at themostrecent follow-up. (B) 87-year-old femalepatientwithcSCCat thejawwhopr eviously receivedsystemictherapyand radiation, at baseline, after 6 weeksof treatment, and at themostrecentfollow-up. 102 Zaključki •Incidenca narašča •Številne mutacije pri UV-induciranem raku •Kirurgija je standardna terapija za nezapletene pri mere •Imunoterapijaje novo standardnozdarvljenjezanapredo valeSCC 103 SISTEMSKO ONKOLOŠKO ZDRAVLJENJE BCC – PRIKAZ PRIMERA KATJA LESKOVŠEK, DR. MED. IZR. PROF. DR. JANJA OCVIRK, DR. MED. GOSPA, 67 LET DA: negativna za kožne tumorje. Dosedanje bolezni: hipotiroza, stanje po prebolelem virusnem hepatitisu. Kadilka. Redna terapija: Euthyrox. Brez alergij. 104 JUNIJ 2019 SB Murska Sobota Infekcijski oddelek • okužba oslabelost, anemija, hipotiroza • CT trebuha (03.06.2019): tumorska formacija na koži levo spodaj, kavdalno prehaja v globlje strukture, ob simfizi levo sega v globino 2,5 cm, obojestransko ob simfizi drobne bezgavke Urgentna Dermatološka ambulanta • 30 x 12 cm ulkus na trebuhu levo spodaj, dokaj globok, zg. rob privzdignjen nad nivo kože, vijolično-rdeče obarvan, krvava sekrecija • 1 cm uleknjeno žarišče na čelu, v celoti prekrito z luskami; dermatoskopsko na zg. robu drobne razširjene žilice •punchbiopsija sprememb (05.06.2019) Patohistološki izvid: BAZALNOCELIČNI KARCINOM 1. PREGLED – 17.06.2019 PS po WHO: 3-4. Dermatološki status: 30 x 12 cm ulkus, 1 cm uleknjena sprememba na sredini čela. laboratorij: Hb 116, ALT 0.57, CRP 17,8. Brez predhodnih lokalnih zdravljenj. Lokalno napredovali BCC trebuha. 2 tarčni leziji, 2 lokalizaciji. Uvedba tarčnega zdravljenja –VISMODEGIB 150 mg/dan. 105 1. PREGLED – 17.06.2019 PO 1. CIKLU VISMODEGIBA Še vedno hospitalizirana, PS po WHO: 3-4. Pljučnica z izlivom – antibiotična terapija. Dermatološki status: trebuh: 25 x 12 cm, robno celjenje, brez dvignjenih robov, brez sekrecije, čelo: 0,7 cm. NU: - slabši okus 106 PO 3. CIKLU DSO. Samostojno pokretna, PS po WHO: 2. Dermatološki status: trebuh: 10 x 5 cm medialno in 7 x 3 cm lateralno, okolica rožnata, čelo: 0,7 cm. Laboratorij: ALT, AST <1,5 x ULN. NU: - slabši okus - izpadanje las PO 5. CIKLU Dermatološki status: trebuh: ulkus v večini preraščen, manjša razjeda, i z katere izteka, čelo: komaj vidna sprememba. Laboratorij: SR 37, CRP 8,2 L12. NU: - slabši okus - izpadanje las - bolečina v ramenskih obročih - jutranja okorelost sklepov rok - krči v mišicah 107 PO 5. CIKLU PO 6. CIKLU Izrazite bolečine v ramenskih obročih. Ostali NU enaki kot po 5. ciklu. Dermatološki status: trebuh: ulkus zaceljen ingvinalno levo, en majhen pr edel pokrit z lusko, koža na zacelitvi pordela, čelo: komaj vidna sprememba. Zelo dober klinični odgovor. Ukinitev vismodegiba za 2 meseca zaradi NU ob dobrem kliničnem regresu bolezni. 108 PO 6. CIKLU ZAKLJUČEK ZDRAVLJENJA - 03.02.2020 Pokretna s hojico, brez bolečine v mišicah in kosteh, lasje izpadli. Dermatološki status: trebuhu: del prekrit s krusto, čelo: praktično brez vidne spremembe. Bolnica ne želi več nadaljevati zdravljenja zaradi NU. Zelo dober klinični regres bolezni. 109 OB ZAKLJUČKU ZDRAVLJENJA POVZETEK Lokalno napredovali BCC. Dve tarčni leziji, dve lokalizaciji. Brez predhodnih lokalnih zdravljenj. Uvedba tarčnega zdravljenja: 17.06.2019. Skupno 6 ciklov vismodegiba. Zaključek tarčnega zdravljenja zaradi neželenih str anskih učinkov: 03.02.2020. NU: disgevzija, alopecija, artralgija, mialgija, kr či v mišicah, zvišana ALT<1,5 X ULN. Dosežen zelo dober klinični odgovor. 110 Priporočila za obravnavo bolnikov s karcinomom Merklovih celic Marko Hočevar, Primož Strojan, Janja Ocvirk, Martina R eberšek, Marko Boc, Barbara Perić, Boštjan Luzar, Jože Pižem, Olga Blat nik, Katarina Karner, Tomi Bremec Karcinom Merklovih celic • redek, agresiven nevroendokrini karcinom kože • starejši in svetlopolti ljudje • 1972 Cyril Toker ˝trabekularni karcinom˝ kože • Nastane iz • Merklovih celic –kožni mehanoreceptorji • Nezrela pluripotentna matična celica 111 Epidemiologija • Incidenca ↑ po celem svetu • Švedska • 1993 0,18/100 000 • 2007 0,33/100 000 • Najvišja incidenca Avstralija in Nova Zelandija • Queensland 2006 -2010 1,6/100 000 • Slovenija • 2005-2014 64 bolnikov • 2 do 12/leto → 0,1 –0,6/100 000 Etiopatogeneza • okužba s poliomavirusom Merklovih celic ( Merkel cell polyomavirus - MCPyV) • 80% vseh MCC • UV sevanje • na soncu izpostavljenih delih kože pri svetlopoltih • na geografskih predelih z višjim ultravijoličnim B (UVB) solarnim indeksom • Imunosuprimiranost • pospeši razmnoževanje MCPyV 112 Merkel cell polyomavirus - MCPyV • 5400 bp dvojnovijačni DNA virus • Veliki in mali T onkoprotein • survivin→retinoblastoma protein Klinična slika • Neboleč, hitro rastoč, čvrst, sijoč, rdečkast ali m odrikast nodus • AEIOU • asimptomatski ( A symptomatic ) • hitro rastoč ( E xpanding rapidly ) • imunosuprimirani ( I mmune suppression ) • starejših od 50 let ( O lder than 50 years age) • UV sevanju izpostavljeni predeli kože ( U ltraviolet- -exposed area/fair skin ) • nima značilne dermoskopske slike 113 Diferencialna diagnoza • bazalnocelični karcinom • ploščatocelični karcinom • amelanotični melanom • kožni limfom • kožne metastaze • piogeni granulom • lipom • adneksalni tumorji Diagnoza • citološka punkcija • kirurška biopsija s 5 mm varnostnim robom 114 Patologija (standardiziran sinoptičen izvid) • maksimalni premer tumorja • nivo invazije/debelina tumorja • število mitoz, (Ki67/MIB1) • histološki tip rasti (nodularni, infiltrativni) • histološki podtip tumorja (intermediarni, drobnoceli čni, trabekularni, kombinirani) • limfocitna infiltracija tumorja • regresija • limfovaskularna invazija • in-transit zasevki • prisotnost pridruženega tumorja (KLL, ploščatoceličn i karcinom, melanom, adneksalni tumorji kože) • kirurški robovi Imunofenotipizacija tumorja • imunohistokemični označevalci s katerimi izključimo tudi ostale diferencialno diagnostične možnosti (melanom, limfo m, zasevki nevroendokrinega karcinoma v kožo, rabdomiosarkom.. .) • klasičen imunofenotip MCC • CK20 +, CAM 5.2 +, CK-AE1/AE3 +, CD56+, kromogranin +, sin aptofizin +, nevrofilament + in nevron specifična enolaza +. 115 Zamejitev • palpacija regionalnih bezgavk • slikovne zamejitvene preiskave • klinično prisotni regionalni zasevki • simptomi in znaki sistemskega razsoja • FDG PET-CT ali CT vratu/prsnega koša/trebuha/medeni ce s kontrastom in MRI glave • opcijsko MCPyV onkoprotein protitelesa v serumu. • seronegativni večje tveganje ponovitve bolezni • seropozitivni –naraščajoč titer zgodnji pokazatelj ponovitve bolezni Prognostični dejavniki • velikost primarnega tumorja • preraščanje v sosednje strukture (fascija, mišica, hr ustanec ali kost) • debelina Breslow • kirurški robovi • limfovaskularna invazija • mitotski indeks • tip rasti • limfocitna infiltracija • prisotnost sekundarnih rakov • regionalni zasevki 116 TNM TX Primarnegatumorjanimogočeoceniti T0 Primarnega tumorjani Tis Insituprimarni tumor T1 Klinično največji premer tumorja≤2 cm T2 Klinično največji premer tumorja>2 cma≤5 cm T3 Klinično največji premer tumorja>5 cm T4 Primarni tumorsega vfascijo,mišico,hrustanec alikost TNM NX Regionalnih bezgavk ni mogoče oceniti (predhodno odstranjene,habitus) pNX Regionalnih bezgavk ni mogoče oceniti (predhodnoodstranjene,habitus) N0 Klinični pregled in/ali slikovna diagnostika ne odkrijeta reg. zasevkov pN0 Reg.zasevkov patohistološka analiza ne potrdi N1 Zasevki v reg. bezgavkah pN1 Zasevki v reg. bezgavkah pN1a(sn) Klinično okultni zasevki v reg.bezgavkah odkriti z SNB pN1a Klinično okultni zasevki v reg.bezgavkah odkriti podisekciji lože pN1b Klinično in/ali s slikovno diagnostiko odkriti zasevki vreg.bezgavkah potrjeni mikroskopsko N2 In transit zasevki v odsotnosti reg. zasevkov pN2 Intransit zasevki v odsotnosti reg.zasevkov N3 In transit zasevki skupaj z reg. zasevki pN3 Intransit zasevki skupaj zreg. zasevki 117 TNM M0 Klinični pregled ali slikovna diagnostika ne odkrijeta oddaljenih zasevkov M0 Klinični pregled ali slikovna diagnostika ne odkrijeta oddaljenihzasevkov M1 Oddaljeni zasevki odkriti s kliničnim pregledom in/ali slikovno diagnostiko pM1 Oddaljeni zasevki potrjeni mikroskopsko M1a Odd. zasevki kože, podkožja ali bezgavk izven reg.lože pM1a Odd. zasevki kože, podkožja ali bezgavk izven reg.lože potrjeni mikroskopsko M1b Pljučni zasevki pM1b Pljučni zasevki potrjeni mikroskopsk o M1c Zasevki drugih visceralnih organov pM1c Zasevki drugih vis ceralnih organov potrjeni mikroskopsko TNM Klinični stadij PatološkISTADIJ Tis N0 M0 0 Tis N0 M0 0 T1 N0 M0 I T1 N0 M0 I T2-3 N0 M0 IIA T2-3 N0 M0 IIA T4 N0 M0 IIB T4 N0 M0 IIB T0-4 N1-3 M0 III T1-4 N1a(sn) ali N1a M0 IIIA T0 N1b M0 IIIA T1-4 N1b-3 M0 IIIB T0-4 Katerikoli N M1 IV T0-4 Katerikoli N M1 IV 118 Zdravljenje multimodalno↔multidisciplinaren konzilij • Kirurgija • Radioterapija • Sistemsko zdravljenje Kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze 119 Primarna lezija • Ekscizijska biopsija • Varnostni rob 5 mm • Orientacija v smeri limfnih poti Primarna lezija - histologija Adekvaten rob 5 mm • Benigno • bazalnocelični karcinom • ploščatocelični karcinom • kožni limfom • kožne metastaze • piogeni granulom • lipom • adneksalni tumorji Neadekvatn rob 5 mm • Karcinom Merklovih celic • Amelanotični mlanom 120 Primarna lezija - radikalna ekscizija • široka ekscizija z 1 –2 cm lateralnega varnostnega roba • do spodaj ležeče fascije • obsežno podminiranje tkiva ali rekonstrukcija defek ta odložena do potrditve negativnih kirurških robov !! • defekta ni možno primarno zašiP → kritje s kožnimi presadki in ne lokalnimi režnji Kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze 121 Regionalne metastaze Klinično ugotovljene • Radikalna limfadenektomija • En-blockodstranitev celotne bezgavčne lože Klinično okultne • BVB (biopsija varovalne bezgavke) Radikalna limfadenektomija • Vrat (≥15LN) • Aksila (≥10LN) • Ingvine (≥5LN) 122 Vratna limfadenektomija Kompletna • RND • mRND • I (XI.nerve) • II (XI. nerve, SCM) • III (XI.nerve, SCM, jugular vein) Selektivna O’Brien CJ. Head&Neck 1995; 17: 232-241. Shah JP. Am J Surg 1991; 162: 320-323. Vratna limfadenektomija • Nivoji I-III • Nivoja IV, V 123 Aksilarna limfadenektomija • Kompletna • Nivoji I-III Ingvinalna limfadenektomija • Superficialna (ingvinalna ) • Globoka (ingvinoiliakalna) 124 BVB • Limfoscintigrafija • Patnt Blue modrilo • Sonda Kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze 125 In transit metastaze • Multifokalne kožne ali podkožne metastaze, ki se širijo po limfatičnem sistemu distalno in/ali proksimalno od mesta primarnega tumorja in regionalno bezgavčno ložo In transit metastaze • ↓ število majhnih in-transit metastaz (< 5) • kirurška ekscizija z minimalnim negativnim robom • številne in/ali velike in-transit metastaz na udih • Isolated limb perfusion (ILP) • Hipertermija (40-41 o C) • Melfalan (phenylalanine mustard) +/-TNF • EKC (perfuzor, oksigenator) • transfuzija • Isolated limb infusion (ILI) • Hipertermija (40-41 o C) • Melfalan, D actinomicin • Interventni radiolog • Ni transfuzije 126 Kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Metastazektomija (oligometastatska bolezen) • Solitarne metastaze • CŽS • pljuča • jetra • vranica • mehka tkiva • Ileus 127 Radioterapija Primarni tumor • premer < 1 cm, široka ekscizija, z negativnimi prognostičnimi dejavniki (limfovaskularna invazija, imunosupresija) fi pooperativna RT • premer >1 cm, široka ekscizija fi pooperativna RT • neoperabilen tumor, bolnik zavrne/ni primeren za operativni poseg, operacija bi povzročila nesprejemljivo morbiditeto fi definitivna RT Regionalne bezgavke • cN0, BVB ni bila narejena ali je bila izvedena neuspešno/tehnično neustrezno fi RT drenažnega področja • cN0, BVB negativna IN: • predhodno narejena ekscizija primarnega tumorja (možnost spremenjenih drenažnih poti) ali • imunohistokemija varovalne bezgavke ni/neustrezno narejena • področje glave in vratu (aberantna limfatična drena ža in pogosto multipli drenažni bazeni) • imunosupresija (npr. po transplantaciji organa) • fi možnost lažno negativnega izvida fi RT drenažnega področja • cN0, BVB pozitivna fi pooperativna RT (po disekciji bezgavk drenažnega področja, samo pri znatnem tumorskem bremenu ) • cN+ fi pooperativna RT (po disekciji bezgavk drenažnega področja, če so s karcinomom preraščene multiple bezgavke in/ali je prisotno ekstrakapsularno širjenje ) • cN0, BVB pozitivna ALI cN+: bolnik odkloni/ni sposo ben za operativni poseg fi definitivna RT 128 napredovali KMC • Do leta 2017 ni standardov sistemskegazdravljenja: -kemoterapija 1. linije: ORR ≈ približno 57% median e PFS 3 mesece -2. linijakemoterapije: ORR ≈ 23% z omejeno trajnos tjo (trajanje odziva ≈4 mes; srednji PFS, 61 dni; 6-mesečni trajn i odziv, 6,7%) Za bolnike, ki so napredovali po sistemiski kemoter apiji1L ni bilo vzpostavljene 2L terapije 1Lebbe C, et al. Eur J Cancer 2015;51(16):2396-2403; 2. NCCN guidelines. MCC. 2016.v1;.3 Iyer JG, et al . J Clin Oncol 2014;32( Do not duplicate or distrib ute without Suppl):Abstract 9091 and unpublished data Razlog za uporabo imunoterapije pri m K MC • PD-L1 se izraža v Merklovihtumorskih celicah in inf iltratih sosednih imunskih celic 1 • Disfunkcija MCPyV-specifičnihT celic 2 • Nivoji CD8 T celic se zvišajo z večjim tumorskim br emenom • Exhausted fenotip (PD-1 + , Tim-3 + ) • MCPyV-negativni tumorji imajo večje breme mutacij in neoantigenov 3 1. Lipson EJ, et al. Cancer ImmunolRes . 2013;1(1):54-63; 2. AfanasievO, et al. Clin Cancer Res . 2014;19(19):5351-60; 3. Goh G, et al. Oncotarget . 2016;7(3):3403-15. 129 39 JAVELIN MERKEL 200 1. NCT02155647 . Available at ClinicalTrials.gov (accessed Oct 201 7). 2. Kaufman HL et al. Lancet Oncol2016;17:1374–8 5. N=200 (estimated) A phase II, open-label, multicenter trial to invest igate the clinical activity and safety of avelumab (MSB0010718C) in subjects with Merkel cell carcinoma Tumor assessments every 6 weeks (RECIST v1.1; IERC) Patients with • Histologically- proven mMCC • ECOG PS 0–1 Avelumab10 mg/kg IV (1-h infusion) every 2 weeks until disease progression, clinical deterioration, unacceptable toxicity or other criterion for withdrawal Part A: PRIMARY ENDPOINT: • Best Overall Response SECONDARY ENDPOINTS: • DoR, PFS, OS, safety, anti-drug antibodies, PK Part B: PRIMARY ENDPOINT: • Durable response SECONDARY ENDPOINTS: • BOR, DoR, PFS, OS, safety, anti- drug antibodies, PK Part A : patients have received at least one line of chemotherapy (n=88) 2 Part B : patients have not received any prior systemic treatment for mMCC(n=112) 1,2 40 Part A cohort, mMCC 2L+: design 1 1. NCT02155647 . Available at ClinicalTrials.gov (accessed Oct 201 7 ). n=88 (estimated) A phase II, open-label, multicenter trial to invest igate the clinical activity and safety of avelumab (MSB0010718C) in subjects with Merkel cell carcinom a Tumor assessments every 6 weeks (RECIST v1.1; IERC) Key Inclusion Criteria • Histologically-proven Stage IV MCC • ECOG PS 0–1 • Patients received at least one line of chemotherapy Avelumab 10 mg/kg IV (1-h infusion) every 2 weeks until disease progression, clinical deterioration, unacceptable toxicity or other criterion for withdrawal PRIMARY ENDPOINT: • Durable response* KEY SECONDARY ENDPOINTS: • BOR**, DoR, PFS, OS, safety, anti- drug antibodies, PK **Best Overall Response is defined as complete resp onse, partial response, stable disease, or progressive disease, according to RECIST version 1. 1 and assessed by an independent review committee. Part A: PRIMARY ENDPOINT: •Best Overall Response SECONDARY ENDPOINTS: •DoR, PFS, OS, safety, anti-drug antibodies, PK 130 41 In previously treated patients who received aveluma b 52% are still alive at 1 year 1 1. Kaufman HL et al. AACR 2017. Abstract CT079 (presen tation). – ≥ 12 monthfollow-up Number at risk Months since initiating treatment 88 81 68 59 50 41 27 19 6 3 1 0 46 9 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 OS (%) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Avelumab OS n=88 Events, n (%) 48 (54.5) Median, months (95% CI) 12.9 (7.5, –) 1-year rate, % (95% CI) 52 (41–62) 42 Part B cohort, mMCC –Treatment naïve - 1L: design 1 1. NCT02155647 . Available at ClinicalTrials.gov (accessed Oct 20 17). 2. Kaufman HL et al. Lancet Oncol2016;17:1374– 85. Estimated primary completion date: September 2019 n=112 1,2 (estimated) A phase II, open-label, multicenter trial to invest igate the clinical activity and safety of avelumab (MSB0010718C) in subjects with Merkel cell carcinom a Tumor assessments every 6 weeks (RECIST v1.1; IERC) Key Inclusion Criteria • Histologically-proven Stage IV MCC • ECOG PS 0–1 • Not received any prior systemic treatment for mMCC Avelumab 10 mg/kg IV (1-h infusion) every 2 weeks until disease progression, clinical deterioration, unacceptable toxicity or other criterion for withdrawal PRIMARY ENDPOINT: • Durable response* KEY SECONDARY ENDPOINTS: • BOR, DoR, PFS, OS, safety, anti-drug antibodies, PK *Durable response is defined as proportion of patie nts of the total ITT population with objective response (CR or PR) according to RECIST v1.1, with a duration of at least 6 months .* * * By Kaplan Meier Method 131 43 Avelumab in 1L mMCC: High ORR 62.1% and >80% on-going for at least 6 mont hs CR in 4 patients Preliminary Efficacy Data –Treatment naïve –1L 1 1. D'Angelo SP, et al. Efficacy and Safety of First -lineAvelumabTreatment in Patients With Stage IV Me tastatic Merkel Cell Carcinoma: A PreplannedInterim Analysisofa Clinical Trial. JAMA Oncol 2018 Sep 1;4(9):e180077; J ClinOncol 37:693-702. 2019 • V tem večcentričnempreskušanju faze II (CancerImmun otherapy TrialsNetwork-09 / Keynote-017) je 50 odraslih, ki p redhodno še niso bilizdraviijenizaradimKMC, do 2 leti prejemalopembr olizumab(2 mg / kg vsake 3 tedne). Radiografskiodzivi so bili oce njeni centralno po merilih za oceno odziva pri solidnihtumorjih (RECIS T) v1.1. 132 • ORR na pembrolizumabje bil 56% (popoln odziv [24%] plus delni odziv [32%]; 95% IZ, 41,3% do 70,0%), OR R 59% pri virusu pozitivnih in 53% pri virusno negati vnih tumorjih. • Srednji čas spremljanja je bil 14,9 mesecev (razpon od 0,4 do 36,4+ mesecev). • Med 28 bolniki z odgovoromnazdravljenje mediana traja nja odziva ni bila dosežena (razpon od 5,9 do 34,5+ mesecev). • 24-mesečna stopnja PFS je bila 48,3%, srednji PFS p a 16,8 meseca (95% IZ, 4,6 meseca, ki ga ni mogoče oceniti). • 24-mesečna stopnja OS je bila 68,7%, povprečni OS pa ni bil dosežen. • Čeprav virusni status tumorja ni v korelaciji z ORR , PFS ali OS, je pri bolnikih s PDL-1-pozitivnimi t umorji prišlo do izboljšanja PFS in OS. • Neželeni učinki 3. stopnje ali več so se pojavili p ri 14 (28%) od 50 bolnikov in pri sedmih (14%) od 5 0 bolnikov privedli do prekinitve zdravljenja, vključ no z 1smrtjo, povezano z zdravljenjem. J ClinOncol 37:693-702. 2019 J ClinOncol 37:693-702. 2019 133 Pri bolnikih z mKMC, ki so prejemali v prvilinijiPe mbrolizumab, je le ta pokazal trajen nadzor bolezni, splošno obvladljiv v arnostni profil in ugoden OS v primerjavi z zgodovinskimi podatki pri bolnikih, zdravljenih s kemoterapijov 1 liniji. J ClinOncol 37:693-702. 2019 48 Nivolumab -raziskava : CheckMate358 (NCT02488759) PRIMARY ENDPOINT Safety and tolerability, ORR in metastatic patients , surgery delay rate SECONDARY ENDPOINTS Change in immune cells of viral-specific T-cells; change in immune activation/inhibitory molecules of viral- specific T-cells; PFS; OS Non-comparative, two-cohort, single-arm, open-label , Phase I/II study of nivolumab (BMS-936558) in subje cts with virus-positive and virus-negative solid tumors N=500 NEOADJUVANT COHORT Nivolumab METASTATIC COHORT Nivolumab Tumor types: MCC, gastric or GEJ carcinoma, nasopharyngeal carcinoma, SCC of cervix, vagina or vulva, SCCHN • NCT02488759 . Available at: ClinicalTrials.gov (accessed Decemb er 2016). 134 49 Nivolumab v 1L napredovalega KMC - učinkovitost RESPONSE* (n=15) ORR, % (95% CI) 73 (45–92) CR,n (%) PR,n (%) 7 (47) 4 (27) *By RECIST v1.1, investigator assessed 1. TopalianSL et al. AACR 2017. Abstract CT074 (pre sentation). 50 Nivolumab* v 2L+ - učinkovitost RESPONSE* (n=10) ORR, % (95% CI) 50 (19–81) CR,n (%) PR,n (%) 10 (1) 40 (4) *By RECIST v1.1, investigator assessed 1. TopalianSL et al. AACR 2017. Abstract CT074 (pre sentation). 135 Anti PD-1/PD-L1 pri napredovalem KMC • ORR 1 linija56-73% 2linija33-50% • PFS 1 linija17 mes (mediana) 2 linija3 mes (mediana) • OS 1 linijamediana nibiladosežana 2 linija13 mes (mediana) • PrejšnjaKT poslabša rezultate anti-PD-1 / PD-L1 • Kotzdravljenje prve linije je treba uporabiti anti-PD-1 / PD-L1 • KT je treba preložiti v 2. linijo 136 Sistemsko zdravljenje • adjuvantno • ne • regionalno napredovala nemetastatska bolezen • ne • metastatskabolezen • Imunoterapija • anti-PD-L1 (avelumab) • anti-PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) • Kemoterapija • Cisplatin +/- etopozid • karboplatin +/- etopozid • topotekan • CAV-ciklofosfamid, doksorubicin ali epirubicin, vin kristin • Klinične študije!!! Sledenje • 1 -2 leto po zaključku zdravljenja vsakih 3 –6 mese cev • 3 –5 leto vsakih 6 –12 mesecev • anamneza, kliničen pregled celotne kože in bezgavčn ih lož • določanje prisotnost MCPyV onkoprotein protiteles v serumu • Slikovna diagnostika (PET CT) • Simptomi in znaki • Imunosuprimirani bolniki 1x letno 137 Zaključki • Zelo redek tumor • Koncentracija na 1 center in „nekaj“ kirurgov • Multidisciplinaren konzilij 138 KARCINOM MERKLOVIH CELIC: RADIOTERAPIJA PrimožStrojan Onkološki inštitutLjubljana Ljubljana,5.3.2020 RADIOTERAPIJA •Primarnitumor •Področnizasevki •Oddaljenizasevki 139 RADIOTERAPIJA–primarnitumor •Premertumorja<1cm: • širokaekscizija, znegativnimiprognostičnimidejavniki (limfovaskularna invazija,imunosupresija) pooperativna RT •Premertumorja>1cm: • širokaekscizija pooperativna RT •Drugo: • neoperabilentumor • bolnikzavrne/niprimerenzaoperativniposeg definitivna RT • operacijabipovzročilanesprejemljivomorbiditeto RADIOTERAPIJA–primarnitumor Furfovaetal. CeskSlovOftalmol2018 Rojoaetal.JSurgCaseRep2018 140 RADIOTERAPIJA–primarnitumor • uporababolusa(zazagotavljanjeustreznovisokekožne doze) • širok rob (5 cm) okoli primarnega tumorja (če je to možno) • predhodnaoperacija–adjuvantnaRT (2Gy/frakcijo) : • R0,50-56Gy • R1,56-60Gy • R2(dodatnaresekcijanimožna), 60-66 Gy • brezpredhodneoperacije–definitivnaRT: 60-66 Gy (2Gy/frakcijo) • paliativnaRT:krajšiobsevalnirežimizvišjimidnevnimi frakcijami (npr.30Gy/10frakcijah) RADIOTERAPIJA–"robni"recidiv OILjubljana,2020 Leeetal. ArchPlastSurg2019 141 RADIOTERAPIJA–področnizasevki • cN0&BVBninarejenaaliizvedenaneuspešno/neustrezno • cN0&BVBnegativnain možnostlažnonegativnegaizvida : • predhodnonarejenaekscizijaprimarnegatumorja(možnost spremenjenihdrenažnihpoti) • imunohistokemijavarovalnebezgavkeni/neustreznonarej ena • področjeglaveinvratu(aberantnalimfatičnadrenažainpo gosto multiplidrenažnibazeni) • imunosupresija(npr.potransplantacijiorgana) • cN0&BVBpozitivna podisekcijibezgavk drenažnegapodročja,samopriznatnem tumorskem bremenu • cN+ podisekcijibezgavk drenažnegapodročja,česoskarcinomo mpreraščene multiplebezgavkein/alijeprisotnoekstrakapsularnošir jenje • bolnikodkloni/nisposobenzaoperativniposeg cN0&BVBpozitivna ALI cN+ RADIOTERAPIJA–področnizasevki • čejeprimarnitumor blizu drenažnega področja ,tudiRTin- transitlimfangij(sicerne–morbiditeta) • ni narejena BVBali disekcija bezgavkdrenažnegapodročja (2Gy/frakcijo): • kliničnoevidentnalimfadenopatija, 60-66 Gy • kliničnonitipnih/vidnihbezgavk,tveganjezasubkliničn obolezen, 46-50 Gy • narejena BVB,brezdisekcije bezgavkdrenažnegapodročja: • BVBnegativna, tveganjezalažnonegativenizvid, 50-56 Gy • BVBpozitivna,znatnotumorsko breme, 50-56 Gy • pN+, zmultiplimiprizadetimibezgavkamiin/ali ekstrakapsularnimširjenjem: 50-60 Gy 142 RADIOTERAPIJA–učinkovitost • POOPERATIVNA RT Petrelli,RadiotherOncol2019 • meta-analiza,29študij,17.179bolnikov • RTvs.brezRT: preživetje,HR=0.81 preživetjebrezbolezni,HR=0.45 lokalno,HR=0.21 lokoregionalno,HR=0.30 • DEFINITIVNA RT • stadijI-III:brezlokalnegarelapsa,po5letih=90% Harrington&Kwan,AnnSurgOncol2014 • stadijI-II:recidiv=7.6% stadijIII: =16.3% Gunaratneetal.JAmAcadDermatol2017 RADIOTERAPIJA–oddaljenizasevki • popresojimultidisciplinarnegakonzilija Bloometal.FrontOncol2019 Maugerietal.SurgNeurolInt20 17 Yiangetal.OncoTargTher2019 Caramanti et al. Surg neurol Int2019 143 RADIOTERAPIJA–oddaljenizasevki •velikost •število •mesto •prisotnostboleznilokalno/področno •splošnostanjebolnika krajšialidaljšiRTrežimi enostavnealikompleksneRTtehnike paliativnaalikurativnadoza RADIOTERAPIJA–sluzničnelezije Rossietal.AmJOtolaryngol2019 144 RADIOTERAPIJA –sinergističniučinekzimunoterapijo? Xuet al. Radiat Oncol 2018 HVALA ZA POZORNOST! 145 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE KARCINOMA MERKLOVIH CELIC Lucija Bogdan, dr. med. izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med . PRIKAZ PRIMERA ŠESTNAJSTA ŠOLA O MELANOMU – Melanom in nemelanomski kožni raki  Predstavitev bolnika R. K., 63 let, ♂ ◦ Dosedanje in kronične bolezni: ◦ Srčno popuščanje ◦ AH ◦ Mešana HLP ◦ Debelost (172 cm, 116 kg) ◦ Motena toleranca za glukozo ◦ KLB ◦ GERB ◦ Brez znanih imunskih bolezni ◦ Kardiološke diagnostične preiskave: ◦ Obremenitveno testiranje: VES bigeminija, polimorfne VES v salvah. ◦ UZ srca: blaga do zmerna aortna hiba, blago povečan LA, mote na relaksacija LV, LVEF 61%. ◦ Koronarografija: bp. ◦ Srčno popuščanje z ohranjenim iztisnim deležem , NYHA 3 ◦ Redna terapija: enalapril/hidroklortiazid 20mg zj., enalapril 20 m g zv., amlodipin 4 mg zj., bisoprolol 5 mg zj. amiodaron 100 mg zj., fenofibrat 250 mg zv., atorvastatin 20 mg zv., omeprazol 20 mg zj. 146 Julij 2018: REZISTENCA INGVINALNO DESNO • Biopsija : metastatski depoziti znatno nekrotičnega drobnoceli čnega karcinoma neznanega izvora • PET/CT: brez oddaljenih zasevkov • Odstranitev primarnega tumorja in disekcija bezgavk ingvinalno desno: KARCINOM MERKLOVIH CELIC KOŽE IN PODKOŽJA , pribl. 50% nekroze, N0. R0 resekcija. September 2018 –november 2018: POOPERATIVNO OBSEVANJE Radiodermatitis III. stopnje prekinitev SLEDENJE z rednimi pregledi pri kirurgu in obdobni PET/CT-ji November 2019: DOKAZANPROGRES •Klinični status: podkožni nodus na desni goleni (1 cm), rezistenca ingv inalno desno 4 cm x 3 cm •PET/CT: metastaze v bezgavkah poplitealno desno, v podkožju l ateralnega dela D goleni, suspektno tudi v bezgavkah/podkožju ingvinalno desno •Citološka punkcija spremembe ingvinalno desno: karcinom Merklovih celic Sistemsko zdravljenje ◦ Sklep konzilija ob progresu: obravnava pri internistu onkologu s sistemsko terapijo ◦ Pembrolizumab 200 mg/3 tedne ◦ December 2019 - prvi pregled in uvedba zdravljenja ◦ 6.1.2020 - pregled pred 2. ciklom ◦ Mialgije, atralgije nekaj dni po aplikaciji pembrol izumaba ◦ Nenamerno shujšal 6 kg v 1 mesecu ◦ Prejme pembrolizumab ◦ 30.1.2020 –pregled pred 3. ciklom ◦ Nadalje nenamerno shujšal, občasno tremor, sedaj te hta 107 kg TSH 0,382 0,35-5,50 T3 5,7 3,5-6,5 T4 27,9 11,5-22,7 TSH 0,03 0,35-5,50 T3 6,5 3,5-6,5 T4 33,9 11,5-22,7 147 Sistemsko zdravljenje ◦ Sum na imunski tiroiditis kot neželen učinek zdravljenja z imunoterapijo ◦ Pembrolizumab prejme ◦ Napotitev k tirologu •Klinično evtirotičen , pulz 80/min, ščitnica ni tipno povečana, laboratorijsko hipertirotičen •UZ ščitnice: difuzno povečana žleza, hipoehogena in nehomogena. •Ščitnična Ab neg. •Prejme tirostatik Athyrazol 2x1 tbl. •Posvet s kardiologom glede možnosti menjave amoiodarona z drugim antiaritmikom. ◦ 20.2.2020 – pregled pred 4. ciklom ◦ Utrujenost, občasno tremor ◦ Mialgije, atralgije ( imunska etiologija? ) Sistemsko zdravljenje ◦ Pembrolizumab prejme ◦ Ponovna kontrola pri tirologu ◦ Klinični odgovor na zdravljenje: infiltrat na goleni izginil, zmanjšanje mase ingvinalno desno (2 cm x1 cm) ◦ Naročili CT preiskave za oceno učinka zdravljenja •Klinično evtirotičen , pulz 64/min, ščitnica ni tipno povečana, laboratorijsko hipertirotičen •Cordarona ne jemlje več • tirostatik Athyrazol na 2x2 tbl. TSH <0,005 0,35-5,50 T3 8,9 3,5-6,5 T4 40,4 11,5-22,7 148 Imunski tiroiditis ◦ V 5-10% pri zdravljenju z anti-PD-1 ali anti-PD-L1, 20% pri kombinaciji ◦ Kontrole ščitničnih hormonov ob uvedbi in 1x mesečno med zdravljenjem ◦ Znižan TSH v kombinaciji z znižanim T4 kahko kaže na hipopituitarizem določi kortizol ◦ Latentni hipertirozi lahko sledi hipotiroza Hipotiroidizem TSH >10 T4 normalen Hipertiroidizem TSH normalen T4 •Nadaljuj imunoterapijo •Tiroksin ob simptomih •Tirološke preiskave (UZ, protitelesa, scintigram s Tc) •Zdravljenje ob simptomih ( beta-bloker , tirostatik , ob bolečem tiroiditisu prednizolon ) •Huda tirotoksikoza: začasno prekiniti do kontrole simptomov VIRI IN LITERATURA ◦ ESMO Supportive Care 2018 - Pocket guidelines Hvala za pozornost! 149 Pregled bremena in obravnave bolnikov s KOŽNIM MELANOMOM v Sloveniji na podlagi podatkov nacionalnega registra kožnega melanoma za incidenč na leta 2015 ― 2018 Sonja TOMŠIČ, dr. med., spec. izr. prof. dr. Vesna ZADNIK, dr. med., spec. Onkološki inštitut Ljubljana Epidemiologija in register raka www.slora.si vzadnik@onko-i.si ŠESTNAJSTA ŠOLA O MELANOMU 6. marec 2020 KAZALNIKI BREMENA RAKA REGISTER RAKA RS BOLNIŠNICE KOŽNI MELANOM: ICD-3: 8720-8780 (C43, C51, C60,C61) IN SITU MELANOM (D03) Služba za zbiranje in obdelavo podatkov o vseh novi h primerih raka (incidenci) in o preživetju bolnikov z rakom .  Na Onkološkem inštitutu Ljubljana: Ur. l. RS, št. 3 1/18  Prijavnice, ki jih pošiljajo iz bolnišnic in diagno stičnih centrov, izjemoma iz ambulant osnovnega zdravstvene ga varstva  Podatki o osebi, bolezni in zdravljenju 150 Državni program obvladovanja raka Do konca leta 2020 za najpogostejše vrste rakov vzpostavi ti klinične registre oziroma za izbrane vrste rakov razširi ti nabor podatkov, ki jih spremlja Register raka Republike Slovenije, tako da omogočajopripravokazalnikovza vrednotenjekakovostiobravnaveonkološkegabolnika . RRRS: MELANOM  Lokacija telesa  Histološke različice  TNM, Breslow, Clark  KRG (varovalna b., rob, ustanova)  Sistemsko (KT, biološka - da/ne)  RT (da/ne)  Datumi (incidenca, preživetje) RRRS -KRMel KLINIČNI REGISTER MELANOM Register raka Republike Slovenije KRMel  Razširjen nabor podatkov:  HISTOLOŠKE ZNAČILNOSTI  ZAMEJITEV, BRAF  KIRURGIJA – re-ekscizije, operaterji  SISTEMSKA TERAPIJA – vrsta, doze, odziv  PONOVITEV BOLEZNI 151 https://www.onko-i.si/rrs/kr/ Breme kožnega melanoma v Sloveniji in svetu [1] 152 Breme kožnega melanoma v Sloveniji in svetu [2] Breme kožnega melanoma v Sloveniji in svetu [3] 153 Breme kožnega melanoma v Sloveniji in svetu [4] Lastnosti bolnikov in bolezni Oddelek za molekularno diagnostiko OIL 154 Diagnostika USTANOVE Diagnostika PATOLOGIJA: Vsebinski svetovalec: prof. dr. Boštjan LUZAR 155 Diagnostika ZAMEJITEV Kirurgija KIRURGIJA: Vsebinska svetovalca: prof. dr. Marko HOČEVAR, doc. dr. Barbara PERIĆ 156 Sistemsko zdravljenje SISTEMSKO ZDRAVLJENJE: Vsebinski svetovalec: prof. dr. Janja OCVIRK Ponovitev bolezni 157 Dejavniki tveganja RRRS -KRMel KLINIČNI REGISTER MELANOM Register raka Republike Slovenije  Testni primer kliničnega registra  Omogoča pripravo kazalnikov za vrednotenje kakovost i obravnave onkološkega bolnika  Kazalniki obravnave na voljo 1 leto po diagnozi in naprej  Podatki za leto 2017 in naprej 158 doc.dr. Barbara Perić, dr. med. spec.spl.krg Oddelek za kirurško onkologijo OI Lj Genetika melanoma • zarodne mutacije • penetranca • gensko svetovanje, testiranje • somatske • vrste melanoma 159 Melanom OKOLJE UV žarki, solarij GOSTITELJ Fenotip, imunosupresija GENSKA PREDISPOZICIJA Etiologija < 90% < 10% 160 ANAMNEZA Je kdo v družini zbolel? Ste do sedaj sami že kdaj zboleli? Ocena tveganja https://genomel.moffitt.org/GenoMELPREDICT/ 161 MUTACIJE Case-control analysis identifies shared properties of rare germline variation in cancer predisposing genes . Artomov M, Joseph V, Tiao G, Thomas T, et al. Eur J Hum Genet. 2019 Feb 4. doi: 10.1038/s41431-019-034 6-0. Update in genetic susceptibility in melanoma .Potrony M, Badenas C, Aguilera P, Puig -Butille JA, Carrera C, Malvehy J, Puig S. Ann Transl Med. 2015 Sep;3(15) MELANOM 162 Penetranca genov CDKN2A • 20-40% družin • p16 in p14ARF • penetranca ↔ geografska lega Značilnosti:  multipli primarni  > 3 družinski člani,  pankreas  zgodnje obolevanje  Breslow > 0.4 mm 163 Gensko svetovanje in testiranje • „ the results influenceclinical decisions and treatment can be implemented to preventor improve clinical outcomes “ • ! samopregledovanje, zaščita pred soncem, pogostejši pregledi, osveščenost Melanomagenetics .Read J, Wadt KA, Hayward NK. J Med Genet. 2016 Jan;53(1):1-14. Indikacija SVETOVANJE • KM 2 sorodnika v prvem kolenu • 2 s KM v družini, če je eden od bolnikov zbolel z več primarnimi KM ali ima sindrom atipičnih nevusov • družina s ≥ 3 sorodniki z KM ODVZEM KRVI • posameznik z ≥ 3 KM • 3 s KM v I. ali II. kolenu sorodstva • 2 s KM in bolnik z rakom trebušne slinavke v I. ali II. kolenu sorodstva • s KM in 2 bolnika z rakom trebušne slinavke v I. ali II. kolenu sorodstva • melanom žilnice (uvea) 164 OI gen. testiranje • 2001 –2018 • 266 pts • 33 pts CDKN2A • Gly101Trp → Italija → Kelti • IVS1-1G>A !!! 0 2 4 6 8 10 12 14 16 BAP1 CDKN2A BRCA2 - naključna najdba? 2 16 5 Nove družine Svetovanje • obisk pri dermatologu (pregled kože skalpa, oralne mukoze, nohtov, genitalij); – več kot 50 nevusov, številni atipični nevusi –prvič v 3 mesecih po svetovanju, nato na 6 mesecev – več kot 50 nevusov, nesumljivi –na 6 mesecev, če ni zko tveganje obiski 1x letno – maloštevilni nevusi –prvič po 6 mesecih, nato 1x le tno • 1x mesečno samopregledovanje kože z upoštevanje ABC DE kriterijev, ob odkritju sumljivega znamenja posvet z osebnim zdrav nikom • preprečiti nastanek sončnih opeklin • v primeru visokega UV indeksa uporabiti zaščitna ob lačila • uporaba zaščitnih krem na delih telesa, katere ne m oremo zaščititi z oblačili. Priporočene so tiste z SPF 30 ali več ter UVA in UVB zaščito. Nanašati jih je potrebno vsaki 2 uri, v primeru kop anja pa pogosteje. • poskrbite za ustrezen vnos vitamina D (200 IU, 5mcg , po 50 letu starosti 400 IU, 10mcg vit D dnevno) 165 Somatske mutacije Prekurzor The GeneticEvolution of Melanoma from PrecursorLesions .Shain AH, Yeh I, Kovalyshyn I, et al.N Engl J Med. 2015 Nov 12 166 Vrste melanoma Rabbie R, Ferguson P, Molina-Aguilar C, et al. Mela noma subtypes: Genomic profiles, prognostic molecul ar markers and therapeutic possibilities. J Pathol 2019; 247 • Kožni melanom ( cutaneous, CM) • AL melanom ( acral, AM) • Sluznični ( mucosal, MM) • Melanom žilnice ( uveal , UM) • BRAF – mutiran 45-50% • NRAS -mutiran 30% • izguba NF1 10-15% • divji tip 5-10% ( triple wild-type , TWT) • TWT večina AM, MM, UV 167 Korelacija • BRAF mlajši, intermitentna, trup, SSM, manj somatskih mut., preživetje ↓,.... • NRAS starejši, kronična, nodularni tip, zasevki NRAS poz. preživetje ↑,.... • UM -↓Mb, GNA11 in BAP1 , krom. 3 aberacije, preživetje ↓,... • MM –↓Mb, GNAQ, SF3B1, rezistenten,.... • Dezmoplastični MM – NF1, CDKN2A, PTEN progres, rezistenten,.... Histopatološke značilnosti Zdravljenje  tarčna terapija  imunoterapija Preživetje HVALA ! 168 VLOGA BIOMARKERJEV V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU MALIGNEGA MELANOMA ASIST.DR.TANJA MESTI, DR.MED. 16.ŠOLA MELANOMA ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA, 06.MAREC 2020 UGOTOVITVE TCGA ANALIZE • 4 GLAVNI VODILNI TIPI MUTACIJ – BRAF, RAS, NF1 IN TR OJNO DIVJI TIP • DEREGULACIJA MAPK/ERK SIGNALNE POTI – NEKONTROLIRANO CELIČNO RAST • BRAF MUTACIJA – 52% • RAZLIČNI MOLEKULARNI PROFILI • TROJNO DIVJI – MULTITIROZINKINAZNIZAVIRALCI • RAS IN NF1 – MEK ZAVIRALCE • RAS, NF1 IN TROJNO DIVJI TIP – MEK IN PI3K/AKT/MTOR Z AVIRALCE (AKT3) • IMUNSKI SISTEM – POMEMBNO VLOGO • MALIGNI MELANOMI Z VEČJIM ŠTEVILOM IMUNIH CELIC, KI VRAŠČAJO V TUMOR IN OKREPLJENO T CELIČNO SIGNALIZACIJO – BOLJŠO PROGNOZO 169 TIP BRAF MUTACIJE Obdobje: april 2013 – december 2017 (197 BRAF+ bolnikov) ?! 170 ZAKLJUČKI • TCGA – RAZLIČNI PODTIPI MALIGNEGA MELANOMA, KI SE OB NAŠAJO KOT RAZLIČNE BOLEZNI • BRAF MUTACIJE SO TUDI RAZLIČNE RAZLIČEN ODGOVOR NA Z DRAVLJENJE • NRAS MUTACIJA – IMUNOTERAPIJA ALI MEK ZAVIRALCI • CKIT MUTACIJE - IMATINIB HVALA ZA POZORNOST 171 Obravnava bolnika s sumom na melanom ALEKSANDRADUGONIK Oddelek za kožne in spolne bolezni UKC Maribor 172 odkrivanje melanoma v zgodnjem stadiju 173 diagnostične in terapevtske odločitve na osnovi: • sodobnih epidemioloških spoznanj • sodobne diagnostike in organizacije dela • primarne in sekundarne preventive diagnostične in terapevtske odločitve na osnovi sodobnih epidemioloških spoznanj 174 pojav melanoma je interakcija genetske pedispozicije in ne /prilagoditve na življensko okolje posamezniki z večjim tveganjem za pojav melanoma Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM številne epidemiološke raziskave kažejo, da so določene fenotipskeznačilnosti kože in las povezane z večjo incidenco KM in jih zato uvrščamo med dejavnike tveganja za razvoj KM Stopnja Relativno tveganje za razvojKM nizko 2 - 3 zmerno 3 - 6 povečano 10 -20 izredno povečano > 100 Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, Kruger S et al . Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: mult inenter case-contol study of the central malignant melanoma Registry of German Dermatological Society. J Inve st Dermatol 1994; 102(5): 695-9. 175 Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: Melanocitni nevusi • • faktor tveganja za razvoj KM ≈ linearno narašča s številom melanocitnih nevusov delitev števila nevusov na skupine do 10, 50, 100 in več kot 10 0: v vsaki nadaljnji skupini se relativno tveganje podvoji Garbe C, Buttner P , Weiss J, Soyer HP , Stocker U, Kruger S et al . Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: mult inenter case-contol study of the central malignant melanoma Registry of German Dermatological Society. J Inve st Dermatol 1994; 102(5): 695-9. 176 Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: • relativno tveganje je nekoliko večje (1,6) že pri manjšem številu(1-4) atipičnih nevusov na koži • pri večjem številu (>5) se poveča na 6,1 (zmerno tveganje) in se nato ne veča z večanjem števila atipičnih nevusov Atipični melanocitni nevusi • določanje kriterijev za AMS* zgolj na podlagi kliničnih zna kov in ne histološke slike * sindrom atipičnih nevusov Garbe C, Buttner P , Weiss J, Soyer HP , Stocker U, Kruger S et al . Risk factors for developing Cutaneous melanoma and criteria for identifying persons a t risk: multicenter case-contol study of the central malignant melanoma Registry of German Dermatol ogical Society. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. SINDROM ATIPIČNIH NEVUSOV > 100 nevusov veliko atipičnih nevusov veliko tveganje za pojav KM (> 100) 177 Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM : • redek pojav 1: 200.000 nevusov na leto pri ljudeh mlajših od 40. let 1: 33.000 za moške nad 60. letom starosti • le 20 - 30 % KM razvije iz melanocitnega nevusa Maligna transformacija melanocitnih nevusov (N + melanomi) • • • življenjsko tveganje za razvoj KM iz MN do 80. leta starosti za osebo staro 20 let: 0, 03 % (1 na 3.164) za moške in 0,009 % (1 na 10.800) za ženske za N+ melanome značilen fenotip z velikim številom nevusov značilna za mlajše bolnike trup površinsko rastoči tip KM (SSM) tanjše KM Tsao H, Bevona C, Goggins W . The transformation rate of moles into cutaneous melanoma. Archives of Dermatology 2003; 139: 282-8. nepotrebno napačno ekscizije MN in benignih lezij laserska ali RF ablacija MN 178 nd Dejavnik tveganja • • pri bolnikih s KMN pojavlja KM v 0,05 % do 10,7 % tveganje za razvoj KM pri posameznikih, ki imajo KMN, 465-krat večje v obdobju otroštva in adolescence za razvoj KM: • tveganje za razvoj KM v KMN koreliraz velikostjoKMN • KMN s Æ >20 cm imajo tveganje za pojav KM > 100 • ni uporabnih raziskav, ki bi opredelile tveganje za pojav KM v srednje velikih KMN ( Æ 1,5 do 20cm) Kongenitalni • tveganje za pojav KM v malih KMN ( Æ < 1,5 cm) neznano ; nevusi (KMN) težko razločevanje od navadnih melanocitnih nevusov Krengel S, Hauschild A, Shaefer T. Melanoma risk in congenit al melanocytic nevi: a systematic review. Br J Dermatol 2006; 155: 1-8 Carli P, Salvini C. Melanocytic nevi. In: Williams H, ed. Evi dence-based dermatology. 2 ed. Blackwell Publishing. Oxford 2008; 339 179 Dejavnik tveganja za razvoj KM: • • • več kot dva sorodnika s KM v prvem kolenu ali več oddaljenih so rodnikov sorodniki s KM, ki se razvil zgodaj v življenju sorodniki multiplimi nevusi in KM in/ali rakom trebušne slin avke • (CDKN2A, CDK4 autosomal dominant type mutacije)) sorodniki z multiplimi KM Družinska obremenjenost s KM Psaty EL,Scope A, Halpern AC,Marghood AA.Defining the pati ent at high risk for melanoma .Internatiolnal Journal of Dermatology 2010;49:362-376 Dejavnik tveganja za razvoj KM Age-specificincidenceratesintheFederalRepublicofGer many.Estimatesofincidenceratesinmen( dark bars )and women( light bars )arebasedondatafromseveralcancerregistriesindiffere ntFederalStates GarbeC,LeiterU.Melanomaepidemiologyandtrends.Clinic indermatology2009;27,3-9 Rak v Sloveniji 2016.Ljubljana.Onkološki inštitut Ljublj ana,Epidemiologija in register raka, Register raka republike Slovenije, 2019 ŠtevilonovihprimerovKMgledenastarostinspol Slovenija,2016 Starost, spol Tveganje za razvoj KM narašča z leti, posebej pri moških Pojav de-novo, hitro rastočih (nodularnih) oblik KM 180 Tveganje za razvoj KM narašča z leti, posebej pri moških Pojav de-novo, hitro rastočih (nodularnih) oblik KM 181 Dejavnik tveganja • • relativno tveganje za razvoj sekundarnega KM je > 10 največje v prvih dveh letih po primarnem KM za razvoj KM: KM in druge oblike kožnega raka • Nemelanomske oblike raka : tveganje zmerno povečano, cca 4 Psaty EL,Scope A, Halpern AC,Marghood AA.Defining the pati ent at high risk for melanoma .Internatiolnal Journal of Dermatology 2010;49:362-376 Nove, solitarne, rožnate lezije so lahko amelanotična obli ka KM 182 Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: • dejavnik tveganja za razvoj KM pri svetlih tipih kože je 1,4 , ki pa se razvije zgolj ob dodatnem vplivu zunanjih dejavnikov oz. izpostavljenosti kože UV svetlobi • Relativno tveganje za rdeče lase : 3,5 (zmerno) Barva kože in las Garbe C, Buttner P , Weiss J, Soyer HP , Stocker U, Kruger S et al . Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: mult inenter case-contol study of the central malignant melanoma Registry of German Dermatological Soci ety. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. 183 Dejavnik tveganja za razvoj KM: Pri znakih, značilnih za aktinično okvaro kože, npr. aktini čni oziroma solarni lentigo, že manjše število sprememb tega tipa na kož i posameznika zveča relativno tveganje za 2,1, veliko števil o pa za 3,4 Aktinične okvare kože Garbe C, Buttner P , Weiss J, Soyer HP , Stocker U, Kruger S et al . Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: multinenter case-control study of the central malignant melanoma. Registry of German Dermatolog ical Society. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: Specifične regije 184 Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: Specifične regije diagnostične in terapevtske odločitve ob sodobni organizaciji dela 185 Kaj je dermoskopija ? ... je tehnika optične povečave in dodatne osvetlitve zgornjih plasti kože, ki omogoča ogled morfoloških struktur v koži Strukture v koži Unna (1885): “ vzorec v pigmentni leziji na koži je posledica disperzije svetlobe na keratinocitih v epidermisu in področnih akumulacij pigmenta (posebej melanina) 186 dermatoskopija NI NADOMESTEK HISTOLOGIJE • ne da vedno odgovora ali je lezijaMM • pomoč pri odločitvi , ali naj bo suspektna lezija ekscidiranain histološkoopredeljena Strukture v koži Unna (1885): pattern of pigmented lesions in the skin is due to the dispersion of light on the keratinocytes in the epidermis and sectoral accumulations of pigment (melanin separately) 187 primarna in sekundarna preventiva 188 Primarna preventiva • popularizacija postopka samopregledovanja in prepoznava nja suspektnih lezij na koži ( Euromelanoma day) • izobraževalni program ``Varno s soncem • priporočila za zakonsko direktivo MZ o nevarnostih solari jev nd ‘’Soproga je bila tista, ki ga je opozorila na nevsakdanje znamenje, ve ndar se na njena prigovarjanja, naj obišče dermatologa, na začetku ni odzval. Ker je kot vsaka mlada mama pogosto preveč zaščitniška do svoje družin e, jo je jemal nekoliko z rezervo. Pravo resnejše opozorilo so prinesle fotografije malignih znamenj, ki si jih je ogledal v službi’’ Jan Uderman, 32-letni očka dveh deklic • 44% pacientov opazi KM sama (57,1% žensk : 33,8% moških) • 25,3 % zdravniki • 18,6% partnerji ( partnerka 26,7% : 8,1% partner) • 12,1% ostali Epidemiološka študija /Queensland /vzorec 3772 bolnikov s KM Carli P, Salvini C. Melanocytic nevi. In: Williams H, ed. Evi dence-based dermatology. 2 ed. Blackwell Publishing. Oxford 2008; 339 189 novo nastala lezija na koži rast in spreminjanje nevusa Sekundarna preventiva • lastno izobraževanje prepoznavanje suspektnih lezij na koži s strani zdravnikov učne delavnice Prepoznavanje melanoma in drugih kožnih lezij, Šola o melan omu • hitra obravnava bolnika s sumom na KM s strani dermatologa • spremljanje bolnikov z (zelo) visokim tveganjem za pojav KM s strani dermatologa • sodobne smernice za obravnavo bolnika s KM 190 • Starost bolnika Sekundarna preventiva • • • • • število suspektnih lezij (solitarna/multiple) časovna opredelitev nastanka/spreminjanja lezije Rak kože v preteklost Družinska obremenjenost z rakom kože /trebušne slinavke Imunosupresivno stanje Klinični/dermatoskopskipregledlezije Upoštevanjefenotipskihdejavnikovtveganja zapojav KM Začetna oskrba Melanocitna/ne-melanocitnalezija Lezijasuspektnanamelanom STOPNJA NUJNOSTIOBRAVNAVE:ZELOHITRO DIAGNOSTIČNAEKSCIZIJA:v 4.tednih STANDARDIZIRAN HISTOPATOLOŠKIIZVID : v 3.tednih Hočevar M, Strojan P, Ocvirk J, Reberšek M et al. Priporočila za zdravljenje bolnikov s kožnim melanomom.Onkologija.20 18; 2:32-48 191 Sekundarna preventiva 1. Novo nastala, solitarnalezija,ki ni podobna drugim 2. Solitarna, rožnata, nodularna lezija 3. Vsaka nova lezija pri bolniku, ki je že imel kožnega raka 4. Spreminjanjeizgledasolitarnelezije, najpogosteje nevusa 5. Akralna lezija /razjeda, ki krvavi ali ne celi Sum na melanom Hawryluk EB, Fisher DE.Melanoma epidemiology, risk factor s and clinical phenotypes.Advances in Malignant Melanoma – Clinical and Research Perspectives .2010.DOI: 10.5772/23 293 192 SLIKOVNE PREISKAVE PRI BOLNIKIH Z MELANOMOM Nina Boc, dr.med. VLOGA RADIOLOGIJE • Ocena razširjenosti bolezni • Detekcija –lokalno, sistemsko • Karakterizacija • Ocena učinka terapije • Sledenje 193 DETEKCIJA LOKALNO ZAMEJITVENE PREISKAVE • Pri bolnikih stadija 0 in IA ni treba opraviti doda tnih zamejitvenih preiskav. • Pri bolnikih stadija IB in II: Zamejitvene preiskav e: UZ bezgavčne lože, citološka punkcija po presoji kirurga onkologa, PET- CT, CT prsnega koša/abdomna le ob simptomih in znakih. • Pri bolnikih stadija IIIA razmislimo o PET-CT (CT p rsnega koša/abdomna). Pri tem upoštevamo prognozo bolezni in načrtovano dodat no zdravljenje • Pri bolnikih stadija IIIB in IIIC opravimo PET-CT b rez/z MR možganov s kontrastom. Namesto PET-CT lahko opravimo CT prsneg a koša, abdomna in medenice s kontrastom. • Pri asimptomatskih bolnikih stadija IIID in IV pole g PET-CT (CT prsnega koša/abdomna) razmislimo tudi o MR možganov s kontr astom. Dodatno slikovne preiskave opravimo ob simptomih in znakih bolezni (UZ, rtg...). 194 SLIKOVNO-DIAGNOSTIČNA OCENA RAZŠIRJENOSTI BOLEZNI • Lokoreginalno: UZ bezgavčne lože bolj senzitivno ko t CT + možnost ABTI • Slikovno-diagnostična detekcija in karakterizacija: • Maligno/benigno • Verjetnost vrste lezije v jetrih (FNH, HCC..), ledvic i (RCC), pankreasu (IPMN), pljuča (epidermoidni), nadledvičnica (adenom) • Slikovno-diagnostične metode: • UZ (hemangiom hiperehogen)  CEUS • CT s KS  faze slikanja • MR s KS + DWI • PET-CT (metabolna aktivnost) • Resnica je na konici igle!  standardiziran patološki izvid SLIKOVNO-DIAGNOSTIČNA OCENA RAZŠIRJENOSTI BOLEZNI - ULTRAZVOK • Poceni, • Ni sevanja –ultrazvočni valovi • Odlična metoda za oceno bezgavk in možnost ABTI • Možna detekcija in/ali karakterizacija z uporabo ul trazvočnega KS • Sonovue -sulphur hexafluoride microbubbles • KI: nestabilna angina pectoris, AMI, tipična AP v mi rovanju v zadnjih 7 dneh, signifikantno poslabšanje srčne funkcije v zadnjih 7 dneh, nedavn a koronarografija s stentiranjem, znana alergija..... 195 • Sevanje –doza  ALARA • Faze slikanja –klinično vprašanje: • nativna faza –pri bolnikih z MM ni diagnostična • arterijska faza –krvavitve, ishemija, hipervaskularni tumorji, pred kirurgijo • venska faza –parenhimska faza za detekcijo • pozna, nefrografska, ekskretorna faza, faza po 15 min za nadledvičnice, po 2 min za CŽS • Peroralni KS: gastromiro, sorbitol, voda, zrak • Intravenski KS: vsa KS jodna  ESUR guidelines on contrast media SLIKOVNO-DIAGNOSTIČNA OCENA RAZŠIRJENOSTI BOLEZNI - CT • Sevanje –doza  ALARA • Radiofarmaki: 18F-FDG, 18F-holin, C11- metionin, 18F-FET, PSMA.. • Metabolna aktivnost –za metabolno aktivne tumorje SLIKOVNO-DIAGNOSTIČNA OCENA RAZŠIRJENOSTI BOLEZNI - 5CT 196 OCENA UČINKA TERAPIJE – RECIST 1.1 • R esponse E valuation C riteria I n S olid T umors • Standardizirana ocena učinka terapije za solidne tumorje • RECIST je kombinacija kvalitativne in kvantitativne ocene • Temelji na konceptu tarčnih in netarčnih lezij • Tarčne lezije so kvantitativna ocena • Netarčne lezije so kvalitativna ocena Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. doi: 10.1016/j .ejca.2008.10.026. New response evaluation criteria in solid tumours: revi sed RECIST guideline (version 1.1). Guidelines (version 1.1) OCENA PREISKAV • Baseline–prva preiskava • Tarče –vsota najdaljših premerov • Opis netarčnih lezij in ostalih sprememb • Evaluacija • Tarče –vsota najdaljših premerov in primerjava s prvo preiskavo pred zdravljenjem ali nadir • Netarčnelezije • Ocena ev. novo nastalih sprememb • TARČNE LEZIJE • merljive lezije ≥10 mm (spiralni CT 5 mm) • 5 lezij, max. 2 na organ • Bezgavke >15 mm • NETARČNE LEZIJE • Nemerljive lezije in ostale (sledimo kvalitativno) • Lezije <20 mm na Rtg pc, lezije <10 mm na CT • LN 10-14 mm • Lezije v skeletu • Predhodno obsevane lezije • Ascites, plevralni izliv, cistične lezije, vnetni karcinom dojke, karcinoza mening • NOVE LEZIJE • Za oceno učinka terapije –enaka preiskava kot predhodna • Scintigrafijaskeleta, PET, angiografija, tumorski markerji, citologija/histologija niso del RECIST 197 Recist 1.1 ODGOVOR (tarčnih/netarčnih lezij) 198 ODGOVOR NA TERAPIJO Target Lesions Non-target Lesions New Lesions Overall Response CR CR No CR CR SD(Non- CR/non-PD) No PR PR CR or SD No PR SD CR or SD No SD PD Any Yes or No PD Any PD Yes or No PD Any Any Yes (PD) PD CR –completeresponse–popoln odgovor PR –partialresponse–delni odgovor SD –stabledisease–stabilna bolezen PD –progressivedisease–progres bolezni PROGRES BOLEZNI Povečanje seštevka premerov tarčnih lezij za >20% Vsaka novo nastala lezija 199 DELNI REGRES BOLEZNI Zmanjšanje seštevka premerov tarčnih lezij za >30% Netarčnelezije, ki so nespremenjene ali so se zmanj šale Ni novih lezij NOVI KRITERIJI - IMMUNE RESPONSE CRITERIA 200 i RECIST • Temelji na kriterijih RECIST 1.1 • Ima prefix‚ i‘ • Glavna razlika = progres bolezni 1. radiološko ugotovljeni progres bolezni  iUPD (unconfirmedprogressiondisease) opravimo kontrolno preiskavo čez 4-8 tednov v kolikor potrdimo, da je bolezni več kot na prvi p reiskavi  confirmedprogressiondisease(iCPD) • Vsak naslednji prvi progres pomeni iUPD in ponovimo preiskavo čez 4-8 tednov PSEVDO-PROGRES Najprej povečanje patoloških sprememb ali nastanek novih patoloških sprememb  nato zmanjšanje kot odgovor na terapijo Mehanizem: • infiltracija tumorja z imunskimi celicami • nadaljnja rast tumorja dokler imunski sistem ne pos tane močnejši 201 PSEVDO-PROGRES • Pri cca 7% bolnikov • Mlajši bolniki –bolj odziven imunski sistem • Lahko povezan s kliničnim poslabšanjem • Najpogosteje okrog 12 tedna HerbstRS et al. Nature.2014 Nov 27;515(7528):563-7, NishinoM at alClinCancerres Hodi F J ClinOncol2016; 34: 1510-1517; NishinoM Cli nOncol2017 POTRDITEV PROGRESA • 4-8 tednov • Nishinoet al103 bolniki z melanomom –4% pseudoprogresov • Srednji čas od prve preiskave do zmanjšanja tumorskega bremena 6,8 mes (3,4-6,9mes) • RANO workinggroup(neuro-oncology) priporoča 3 mesečni zamik za potrditev progresa bolezni HIPERPROGRES (HPD) Jong Yeob Kim et. Al., HyperprogressiveDisease durin g Anti-PD-1 (PDCD1) / PD-L1 (CD274) Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis, Cancers (Basel ).2019 Nov;11(11):1699 • Pri cca 6-10% bolnikov • Potencialni predikUvni faktorji za HPD: ↑ LDH, > 2 metastatska mesta ali jetrne metastaze, KOLITIS 202 HEPATITIS PANKREATITIS 203 PNEUMONITIS HYPOPHYSITIS 204 SLEDENJE • Namen kliničnih pregledov pri bolnikih z melanom po primarnem zdravljenu je odkriti morebitno ponovitev bolezni. V ta namen lahko poleg inspekcije in palpacije mesta ekscizije in re gionalnih bezgavk uporabljamo tudi določitev tumorskega markerja S-10 0 v serumu. Slikovne preiskave (CT, MR, PET-CT) opravljamo vedn o ob simptomih in znakih, pri stadijih IIB-IV pa po presoji onkolo ga tudi periodično na 3—12 mesecev prva 3 leta. • UZ+ABTI  le v 1/5 bolnikov pravilna diagnoza • PET-CTbolj zanesljivo identificira bolnike z metast atsko boleznijo ali ponovitvijo Dinnes J et. Al.,How good are ultrasound, CT, MRI, a nd PET-CT for identifying spread of disease in the body among people with melanoma?, Cochrane Library Take home massage • Novo zdravljenje  novi vzorci radiološkega odgovora na terapijo  Novi kriteriji za ocenjevanje učinka terapije  iRECIST • Kasnejše zmanjšanje tumorskega bremena • Časovno daljše trajanje odgovora • PSEVDO-PROGRES –najprej povečanje sprememb, nato zmanjšanje • Novi spektri stranskih učinkov • Pomen slikovne diagnostike = ocena sprememb glede n a vzorce in značilnosti  ne delamo pa z mikroskopom! 205 Maligni melanom – kirurško zdravljenje Marko Hoč evar Onkološki inštitut Zdravljenje raka 206 Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Primarna lezija • Ekscizijska biopsija – Varnostni rob 2-5 mm • Incizijska biopsija/punch biopsija – Celotna debelina najbolj suspektnega dela • Ablacija nohta (subungualni melanom) 207 Primarna lezija - histologija • Benigno • In situ melanom • Invazivni melanom 2-5 mm ≥ 1 cm } Primarna lezija - radikalna ekscizija – Veronesi U N Engl J Med. 1988 ;318(18):1159-62. • <2 mm 1-3 cm – Balch CM Ann Surg Oncol. 2001 ;8(2):101-8. • 1-4 mm 2-4 cm – Ringborg U Cancer. 1996 ;77(9):1809-14. • 0,8-2 mm 2-5 cm – Thomas JM N Engl J Med. 2004 ;350(8):757-66. • > 2 mm 1-3 cm – Haigh PI Can J Surg. 2003 Dec; 46(6): 419-26. – Zitelli JA J Am Acad Dermatol. 1997 ;37(3):422-9. • Več ina <1,5 mm – 6 mm (83%) – 9 mm (95%) – 12 mm (97%) 208 Primarna lezija - radikalna ekscizija • Melanom in situ 5 mm • Melanom < 1 mm 1 cm • Melanom 1-4 mm 1-2 cm • Melanom > 4 mm ≥ 2 cm Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze 209 Melanom – regionalne metastaze • Najpomembnejši prognostič ni dejavnik • 65% bolnikov → sistemski razsoj Shaw HM. Pathology 1985; 17: 271-274 210 Melanoma TNM Classification N1 1 node a:micrometastasis b:macrometastasis N2 2-3 nodes a:micrometastasis b:macrometastasis c:in transit met(s)/satellite(s) without metastatic nodes N3 4 or more metastatic nodes, or matted nodes, or in transit met(s)/satellite(s) with metastatic nodes Regionalne metastaze 211 Regionalne metastaze Regionalne metastaze Klinič no ugotovljene • Radikalna limfadenektomija – En-block odstranitev celotne bezgavč ne lože Klinič no okultne • SLNB (biopsija sentinel bezgavke) 212 Radikalna limfadenektomija • Vrat (≥ 15LN) • Aksila (≥ 10LN) • Ingvine (≥ 5LN) Vratna limfadenektomija Kompletna • RND • mRND – I (XI.nerve) – II (XI. nerve, SCM) – III (XI.nerve, SCM, jugular vein) Selektivna O’Brien CJ. Head&Neck 1995; 17: 232-241. Shah JP. Am J Surg 1991; 162: 320-323. 213 Vratna limfadenektomija • Nivoji I-III • Nivoja IV, V Aksilarna limfadenektomija • Kompletna – Nivoji I-III 214 Ingvinalna limfadenektomija • Superficialna (ingvinalna ) • Globoka (ingvinoiliakalna) Biopsija sentinel bezgavke • Nuklearna medicina • Kirurgija • Patologija • Bolnik 215 Biopsija sentinel bezgavke Nuklearna medicina limfoscintigrafija Biopsija sentinel bezgavke kirurgija 216 Biopsija sentinel bezgavke patologija serijsko rezanje imunohistokemija RT-PCR Biopsija sentinel bezgavke Bolnik individualnipristop minimalnoinvaziven ↑ histopatologška občutljivost 217 Biopsija sentinel bezgavke • Breslow > 1mm (0,8 mm) • Breslow < 1 mm (0,8 mm) – Ulcercija Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze 218 In transit metastaze • Multifokalne kožne ali podkožne metastaze, ki se širijo po limfatič nem sistemu med mestom primarnega tumorja in regionalno bezgavč no ložo In transit metastaze • ↓ število majhnih in-transit metastaz (< 5) – kirurška ekscizija z minimalnim negativnim robom • številne in/ali velike in-transit metastaz na udih – Isolated limb perfusion (ILP) • Hipertermija (40-41 o C) • Melfalan (phenylalanine mustard) +/-TNF • EKC (perfuzor, oksigenator) • transfuzija – Isolated limb infusion (ILI) • Hipertermija (40-41 o C) • Melfalan, D actinomicin • Interventni radiolog • Ni transfuzije 219 Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Metastazektomija • Solitarne metastaze – CŽS – pljuč a – jetra – vranica – mehka tkiva • Ileus 220 Zaključ ki • Kirurgija je osnovno in najpomembnejše zdravljenje melanoma • Edini kurativen nač in zdravljenja • Omogoč i uporabo specifič nih zdravil, ki so sistemsko preveč toksič na za klinič no uporabo 221 Adjuvantno sistemsko zdravljenje kožnega melanoma Šola melanoma in nemelanomskih kožnih rakov 5. in 6.marca 2020 Doc.dr.Martina Reberšek, dr.med. Sektor internističneonkologije Onkološki inštitutLjubljana Adjuvant systemic treatment of cutaneous melanoma-2020 Immunotherapy: o Anti- PD-1(nivolumab, pembrolizumab) Targeted therapy in mtBRAF V600 patients: o BRAF/MEK: dabrafenib+ trametinib 222 Adjuvant sistemic therapy of cutaneous melanoma 2007 ……… dabrafenib+ trametinib B listaZZZS 30.9.2019 1998 IL-2 IFN - a 2b Pembrolizumab B listaZZZS 31.12.2019 Nivolumab B listaZZZS 28.10.2019 IFN - a 2b Standard Therapy IOL 12/2017 FDA 07/2018 EMA 12/2018 EMA 2/2019 FDA 4/2018 FDA 8/2018 EMA ipilimumab 10/2015 FDA Neoadjuvant imunotherapy or targeted BRAF+MEK……. TNM classification- AJCC v.8 223 Survival according to stage III subgroups- AJCC v.8 Adjuvant systemic treatment of melanoma NCCN- STAGE II:2018 vs 2020 224 Adjuvant systemic treatment of melanoma NCCN- STAGE III: 2018 vs 2020 (1) Adjuvant systemic treatment of melanoma NCCN- STAGE III: 2018 vs 2020 (2) 225 Adjuvant systemic treatment of melanoma NCCN- STAGE III: 2018 vs 2020 (3) NCCN- v.1.2020 226 Adjuvant-NCCN recommendations AJCC v.7 vs. AJCC v.8 ESMO guidelines - published September 30 th 2019 227 ESMO- stage II and III Annals of Oncology 30: 1884–1901, 2019 Published online 30 September 2019 ESMO- BRAF mt and NRAS mt inoperable stage III Annals of Oncology 30: 1884–1901, 2019 Published online 30 September 2019 228 ESMO-9/2019 Annals of Oncology 30: 1884–1901, 2019 Published online 30 September 2019 ESMO-9/2019 Annals of Oncology 30: 1884–1901, 2019 Published online 30 September 2019 229 ESMO-9/2019 Annals of Oncology 30: 1884–1901, 2019 Published online 30 September 2019 “Considering the most recent developments in adjuvant ther apy (see below), adjuvant IFNa can no longer be routinely proposed in the adjuvant setting. Its use might be confined to particular settings li ke patients with an ulcerated stage IIc primary [52] and where the approved new d rugs are not accessible.” ESMO- stage II high risk? Annals of Oncology 30: 1884–1901, 2019 Published online 30 September 2019 230 ADJUVANT SYSTEMIC TREATMENT OF CUTANEOUS MELANOMA- N ATIONAL GUIDELINES- INSTITUTE OF ONCOLOGY LJUBLJANA- Update202 0 Treatmentis scheduled to begin within 8 weeks of th e last surgery. - stage IA, IB and IIA: follow-up - stage IIB and IIC: follow-up or clinical trial - stage III: PembrolizumabforstageIII1year Nivolumabforstage IIIB,C,D-1year,resectedstageIV-1year Dabrafenib+trametinibforstage IIIinmt BRAF patients1year 231 Adjuvantna terapija pri kožnem melanomu Tarčna terapija- kliničniprimer Jasna Knez Arbeiter, dr. med. Doc. dr. Martina Reberšek, dr. med. Šolamalignegamelanoma 2020 Sektorzainternistično onkologijo, OI Ljubljana 9/2018 55 let •Babicaje imelarakana rodilih •Do sedajzdrav, brezredne medikamentozneterapije. •20 let 3 cigarete/dan 232 PRIMARNA OPERACIJA REOPERACIJA REOPERACIJA 9/2018 •Ekscizijakožne spremembe nalasišču; Histološki izvid: nodularini melanom, Breslow 3.2, Clark III, 1 mitoza/mm 2 , brezulceracije, satelitski mikroinfiltrativ bližini tumorja, diagnostičen varnostnirob 3-6 mm. •Reekscizijaprimarnega ležiščain biopsijavarovalne bezgavke; Histološki izvid: reekscidirana kožabrezrezidualnegamm. Varovalnebezgavke1/5 (zasevek 1.2mm) (R1). •Posterolateralnavratna disekcija; Histološki izvid: kožain podkožnabrazgotinabrez tumorskerasti, 0/46 izrezanihbezgavkII.-V. regijenegativnih. Stadij IIIC. Genotipizacijasomatskih mutacijiztkivaprimarnega odstranjenegatumorja. 1/2019 3/2019 5/2019 5/2019-3/2020 •Brezneželenihučinkov •Občasnoprisotne zbadajočebolečinev predelubrazgotinena vratu-po5 ciklusihizzvenijo. •Po 7 ciklusihUZ srca, CT glave, vratuin prsnegakoša. Brezznakovza progress bolezni. •Vključitevv CombiAplus študijoin pričetek adjuvantneterapije. Dabrafenib 2x150mg + Trametinib 1x2mg 12/2019 3/2020 pričenja12. ciklus BRAF+ c.1798_1799delinsAA p.(Val.600Lys) 233 HVALA ZA POZORNOST. 234 Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma – tarčna terapija Marko Boc, dr.med. Ljubljana, 5.&6. marec 2020 1.Vultur A, et al. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1658-1663. 2.Greger JG, et al. Mol CancerTher . 2012;11(4):909-920. 3. Jakob JA, et al. Cancer 2012;118:4014–4023. 4. Lovly et al. PLoS One. 2012; 7(4): e35309.  Mitogen-aktivirajoča protein kinazna(MAPK) signalna pot igrapomembnovlogo primalignemmelanomu 1 1. udeležena je pri genski ekspresiji, celični rasti in pre živetju celic 1 2. Mutacije v BRAF genu lahko vodijo v abnormalno signaliziranje preko MAPK poti 1 3. Abnormalno signaliziranje preko MAPK poti vodi v povečan o oz. nenadzorovano celično proliferacijo, rezistenco na apoptozo celic in rezistenco na terapijo 1 MAPK celična pot MEK-inhibitor BRAF-inhibitor MAPK celičnapot primelanomu BRAF V600 mutacija ~ 50% bolnikov 3 4 80-90% BRAF V600E BRAF V600K 235 Dvojna inhibicija MAPK celične poti  BlokadaMEK kotdodatekBRAF blokadi 1,2 : 1. Zmanjša možnost rezistence na BRAF inhibitor 2 2. Zaduši “downstream” signalizacijo, ki lahko zmanjša ekspresijo ERK vodenih genov in celično proliferacijo, lokalno invazijo in preživetje 1 1.Vultur A, et al. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1658-1663. 2.Greger JG, et al. Mol Cancer Ther . 2012;11(4):909-920. BRAF inhibitorji v monoterapiji VEMURAFENIB, DABRAFENIB Močan začetni učinek Nastanek rezistence na zdravilo Ponovitev agresivne bolezni mPFS: 6-7 mesecev HR 0,37-0,38 mOS: 13.6 mesecev HR 0,70-0,76 ORR: 51-51% Časdo odgovoranazdravljenje : krajši kot pri KT in IT  6-7 tednov mDoR ≈ 5-10 mesecev 1. McArthur GA, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 323-32 . 2. Latimer NR, et al. TheOncologist 2015;20:798–805. 3. Hauschild A, et al. Lancet 2012; 380: 358-65. mPFS – srednje preživetje brez progresa mOS – srednje celokupno preživetje ORR – objektivni odgovor na zdravljenje (CR+PR) mDoR – sredni čas trajanja odgovora 236 BRAFi DABRAFENIB 150mg/12h kontinuirano VEMURAFENIB 960mg/12h kontinuirano ENCORAFENIB 450mg/d kontinuirano MEKi TRAMETINIB 2mg/d kontinuirano COBIMETINIB 60mg/d 3t/1t pavze BINIMETINIB 45mg/12h kontinuirano KombinacijeBRAF in MEK inhibitorjev peroralno zdravljenje zdravljenje traja do progresa oz. do nesprejemljive toksičnosti pred pričetkom zdravljenja EKG in UZ srca (QT doba >500ms in LVEF <50%) • mFU: 14,2 meseca • mOS: 22,3 meseca • tveganje za smrt manjše za 30% (HR 0.70) • mPFS: 12,3 meseca • tveganje za progres manjše za 42% (HR 0.58) • objektivni odgovor na zdravljenje: 70% Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1248-1260. Epub 2016 Ju l 30. VEMURAFENIB + KOBIMETINIB (co-BRIM) mPFS – srednje preživetje brez progresa mOS – srednje celokupno preživetje ORR – objektivni odgovor na zdravljenje (CR+PR) mDoR – sredni čas trajanja odgovora 237 • mFU: 48,8 meseca • mOS: 33,6 meseca • tveganje za smrt manjše za 39% (HR 0.61) • OS 3L 47% • mPFS: 14,9 meseca • tveganje za progres manjše za 49% (HR 0.51) • objektivni odgovor na zdravljenje: 63% • kontrola bolezni: 92% P.A. Ascierto et al. / European Journal of Cancer 126 (2020) 33e44 41 ENCORAFENIB + BINIMETINIB (COLUMBUS) mPFS – srednje preživetje brez progresa mOS – srednje celokupno preživetje ORR – objektivni odgovor na zdravljenje (CR+PR) mDoR – sredni čas trajanja odgovora OS PFS • mOS: 25,1-26,1 mesecev • tveganje za smrt manjše za 25-32% • (HR 0.75, HR 0.68) • mPFS: 11,0-12,1 mesecev • tveganje za progres manjše za 29-39% • (HR 0.71, HR 0.61) • objektivni odg. na zdravljenje: 66-69% • kontrola bolezni: preko 90% Robert C, et al. Ann Oncol. 2015;26(suppl 6) [abstract 3301]. Long GV, et al. Lancet . 2015;386(9992):444-451. DABRAFENIB+TRAMETINIB (COMBI-d, COMBI-v) mPFS – srednje preživetje brez progresa mOS – srednje celokupno preživetje ORR – objektivni odgovor na zdravljenje (CR+PR) mDoR – sredni čas trajanja odgovora 238 5-letno celokupno preživetje in preživetje brez napredovan ja COMBI -d + COMBI -v Robert C, et al. N Engl J Med . 2019;381(7):626-636. p=0.05 p<0.05 Celokupno preživetje Preživetje brez napredovanja bolezni 34% 19% Dabrafenib+trametinib Dabrafenib+trametinib 5-letno celokupno preživetje in preživetje brez napredovan ja COMBI -d + COMBI -v BOLNIKI Z NIZKIM BREMENOM BOLEZNI * Robert C, et al. N Engl J Med . 2019;381(7):626-636. * Normalna vrednost LDH in < 3 metastatske lokalizacij e Celokupno preživetje Preživetje brez napredovanja bolezni 55% 31% Dabrafenib+trametinib Dabrafenib+trametinib 239 Schadendorf D et al. Eur J Cancer 2017. PREŽIVETJE V RAZLIČNIH PROGNOSTIČNIH SKUPINAH (COMBI-d, dabrafenib+trametinib) Najboljši odgovor na zdravljenje (n=561) Bolniki s kompletno remisijo bolezni ► OS 5L = 71% ► PFS 5L = 49% 91 % Kontrola bolezni PR – parcialna remisija CR – kompletna remisija SD – stabilna bolezen PD – progres bolezni Kontrola bolezni = PR+CR+SD Objektivni odgovor na zdarvljenje = PR+CR PFS – preživetje brez napredovanja bolezni OS – celokupno preživetje Odgovor na zdravljenje in 5L preživetje COMBI -d + COMBI -v Robert C, et al. N Engl J Med . 2019;381(7):626-636. 240 Raziskava 220: monoterapija ali kombinirano zdravljenje v prvemredu? Flaherty K, et al. J Clin Oncol . 2014:32(5 suppl) [abstract 9010^]. Možganski zasevki malignega melanoma • Stadij III  10-13% bolnikov že ima možganske zasevke • Stadij IV  18-46% • Na obdukciji  55-75% • Pogosto mesto progresa pri bolnikih z ekstrakranial nim regresom bolezni • Celokupno preživetje po postavitvi diagnoze CŽS zas evkov  4 mesece Fife KM. J Clin Oncol 2004. Sawaya RE, Brain Tumors. Philadelphia 2001. Barnholtz-Sloan JS, 2004. Harrison BE, Am J Clin Oncol 2003. 241 European Journal of Cancer: 75 (2017);169-178. BRAF+MEK Neželjeniučinki • Specifični za skupino zdravil • Tarčnaterapija: vpliv zdravila na “tarčo” v bolnih celicah in vpliv zdrav ila na celično pot v zdravih celicah • Inhibitorjinadzornihtočk: avtoimuni neželjeni učinki in neželjeni učinki povezani z samo aplikacijo zdravila • Specifični za zdravilo • Vemurafenib: fotosenzitivnost • Dabrafenib: pireksija • Tumor specifični • Različna frekvenca neželjenih učinkov istega zdravila pri različnih vrstah tumorjev 242 Neželjeni učinki BRAF/MEK inhibitorjev vse stopnje % (stopnja3-4 %) Vemurafenib Dabrafenib Vemurafenib Cobimetinib Dabrafenib Trametinib Izpuščaj 68 (16) 30 (0) 73 (17) 27(0) SCC 21 (21) 10 (4) 6 (5) 7 (5) Driska 33 (1) 8 (0.4) 33.3 (7) 36(2) Bolečina v sklepih 56 (6) 19 (<1) 38 (3) 24 (0) Utrujenost 33 (3) 18 (1) 37 (5) 53 (4) Slabost 37.3 (1) 13 (0.4) 41.3 36(0.4) Bruhanje 14 (1) 7 (<1) 24.3 30.3 (0.4) Kardialni 10 (2) 3 (2) 17 (3) 9 (0) Oftalmični 9 (4) 2 (0) 27 (3) 2 (2) Jetrni testi 36 (11) 26 (2) 26 (11) 27(2) Fotosenzitivnost 41.4(4) 3(0) 28 (2) 4 (0) Povišana telesna temperatura 22.8 (<1) 32(4) 26(2) 52 ( 7) Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1248-1260. Epub 2016 Ju l 30. Robert C, et al. Ann Oncol. 2015;26(suppl 6) [abstract 3301]. Long GV, et al. Lancet . 2015;386(9992):444-451. Splošniprincipiobvladovanjaneželjenih učinkov tarčneterapije • Stopnja1: • Nadaljuj z tarčno terapijo, simtomatska terapija, če je p otrebno dodatna diagnostika • Stopnja2: • Prekinitev zdravljenja, počakaj na znižanje stopnjo 1, nad aljuj z znižanim odmerkom • Če se ponovi, zopet prekini zdravljenje, počakaj na znižan je na stopnjo 1 in nadaljuj z dodatno znižanim odmerkom • Dodatna diagnostika, če je potrebno • Simptomatska terapija • Stopnja3&4 • Prekinitev zdravljenja, počakaj na znižanje stopnjo 1, nad aljuj z znižanim odmerkom • Dodatna diagnostika, če je potrebno • Simptomatska terapija • Razmišljaj o zamenjavi BRAFi+MEKi 243 2 mg 1.5 mg 1 mg Nižanjeodmerkovtarčnihzdravil  Najbolj pogosto v prvih 7-8 tednih zdravljenja  Dobro diferencirana neoplazma z majhno možnostjo zasevanja  Terapija  EKSCIZIJA SCC MAKULO-PAPULARNI ERITEM. IZPUŠČAJ FOLIKULARNI ERITEMATOZNI IZPUŠČAJ NODOSUM-LIKE PODKOŽNI NODULI FOTOSENZITIVNOST ŽE V PRVEM TEDNU ZDRAVLJENJA OB IZPOSTAVLJENOSTI SONCU K o ž n a t o k s i č n o s t V E M U R A F E N I B 244 DABRAFENIB + TRAMETINIB 1. Broman KK, et al. Expert Opin Drug Saf . 2019;18(5):381-392. 2. HeinzerlingL, ESMO Open . 2019;4(3):e000491. 3. Yu Q, et al. Cancer Med. 2019;8(12):5414-5424. 4. Data on file. Clinical study report. MEK116513. Novar tis Pharmaceuticals Corp; 2015. 5. Data on file. Clinical study report. MEK115306. Novar tis Pharmaceuticals Corp; 2016. 6. GrobJJ, et al. Poster presented at the Society for Mela noma Research; November 6-9, 2016; Boston, MA. 7. SchadendorfD, et al. Lancet Oncol . 2019;20(5):701-710. 8. Long GV, et al. N Engl J Med . 2014;371(20):1877-1888.  pri 97% bolnikov se pireksija ne ponovi po po prvi redukciji doze 8 Izmerjeno izboljšanje v EORTC funkcijskem točkovniku pri zdravljenju z dabrafenibom in trametinibom Izmerjeno izboljšanje v EORTC simptomatskem točkovniku pri zdravljenju z dabrafenibom in trametinibom Incidenca NU pada z dolžino zdravljenja 1. Grob JJ, et al. Poster presented at the Society f or Melanoma Research; November 6-9, 2016; Boston, M A.  IncidencaNU (≥15%) tekomzdravljenjaz dabrafenibomin trametinibompribolnikih, prikaterihje zdravljenjetrajalo≥36 mesecev(n=50) Razpolovitev incidence pireksije 245 Tarčnaterapijaaliimunoterapijav I. linijipriBRAF mutiranihbolni kihz mMM 3-letno Preživetje (%) 4-letno Preživetje (%) 5-letno Preživetje (%) Dabrafenib + trametinib 45 37 34 Encorafenib + binimetinib 47 - - Pembrolizumab 51 45 40 Nivolumab 51 45 - Nivolumab + ipilimumab 58 52 -  440 bolnikov  Brez statistično značilne razlike v preživetju med kohor tami (p = 0.664), ampak….  …. bolniki zdravljeni z imunoterapijo z RECIST-ugotovl jenim odgovorom na zdravljenje 45.9% vs. 60.1% pri bolnikih zdravljenih z tarčno terapijo ( časzdravljenja7.2m vs. 11.4m ) Luke JJ et al. Future Oncol. Februar 2019. Prognostično slabi bolniki:  BRAF+  46.3% zasevki v jetrih  61.1% z povišanim LDH  Za zdravljenje z BRAFin MEK inhibitorjije potrebna pristotnost BRAF V600 mutacije  BRAF inhibitorji v monoterapiji v primerjavi z kemo terapijo signifikantno podaljšajo celokupno preživetje in preživetje brez progresa,  Celokupno preživetje in preživetje brez progresa je šedaljše ob kombiniranem zdravljenjuz BRAF in MEK inhibitorjem  Z kombinacijoBRAF in MEKinhibitorjadosežemoobjektivn eodgovorena zdravljenje v cca. 70% in kontrolo bolezni v > 90%b olnikov  V primerjavi z imunoterapijo je srednji čas do odgo vora na zdravljenje in izboljšanja simptomov krajši  simptomatski bolniki, kjer ciljamo na hitro izboljšanje simptomov in kvalitete življenja ZAKLJUČKI 1/3 246  Možganski zasevki niso kontraindikacija za zdravlje nje z kombinacijoBRAFin MEK inhibitorja, odgovor na zdravljenje v CŽS sovpad a z odgovorom drugje po telesu  Profil neželjenih učinkov različnih BRAF-inh in nji hovih kombinacij z MEK-inh se razlikuje  Večina neželjenih učinkov je ob ustreznih podpornih ukrepih in ustrezni informiranosti bolnikov obvladljiva  Bolniki z normalnim LDH, kiso v dobremsplošnemstanj uin z zasevki v manj kot treh organskih sistemih imajo boljšiizzidzdravl jenja(daljše celokupno preživetje, daljši čas do progresa) ZAKLJUČKI 2/3  Sledenjedolgoročnegapreživetjapokažepodobnerezultat ecelokupnegapreživetja pritarčniterapijiin imunoterapiji(večobjektivnihodg ovorovnazdravljenjepritarčni terapiji)  Sekvencazdravljenjaz tarčnoterapijoin imunoterapijo priBRAF mutiranihbolnikih?  raziskavaSECOMBIT (nivo+ipi  dab+travs. dab+tra  nivo+ipi)  ImmunoCombiVem(vem+cob  atezovs. atezo  vem+cob)  NCT02224781 (enco+bini  ipi+nivovs. ipi+nivo  enco+binivs. enco+bini/ipi+nivo  enco+bini)  EORTC 1216 (nivo+ipi  invest.choicevs. enco+bini/ipi+nivo  enco+bini)  Kombiniranozdravljenjez tarčnoterapijoin imunoterap ijo?  dabrafenib+trametinib+durvalumab  dabrafenib+trametinib+pembrolizumab(KEYNOTE-022)  vemurafenib+cobimetinib+atezolizumab(NCT01656642, N CT01656642) ZAKLJUČKI 3/3 247 Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma –tarčno zdravljenje KLINIČNI PRIMER Marko Boc dr. med. spec. int. onko., RozalaArko dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana, marec 2020 moški 52 let OTROŠKE BOLEZNI: / Cepljen REDNA TERAPIJA: / RAZVADE: 35-let 1 škatla/d . ALERGIJA: / SOCIALNA ANAMNEZA: Trgovec, dela v skladišču. Ločen (2 otroka). Živi s partnerko (15- letna hčer) PRIDRUŽENE BOLEZNI: St. po zlomu noge (pred 15 leti) St. po izpahu ključnice (18 let) DRUŽINSKA ANAMNEZA: oče umrl po 1 letu metastatskega raka (?) 248 Sedanja bolezen Avgust 2018: Hude bolečine v desni nogi, mravljinčenje. Analgetična terapija in diagnostika. oktober 2018: MR hrbtenice s KS: L1 do L2 v maščevju za duralno sprememba 2x0,5x0,7 cm, ki se obarva s KS. Absces? Ali drugo? UZ trebuha: cistične formacije v peritonealnem maščevju, lahko tudi pankreasu. UZ punkcija : epiteloidni maligni tumor – neopredeljen ( sum na epiteloidni sarkom, primarni adenokarcinom ledvice ali nadledvičnice) November 2018 CITOLOŠKA PUNKCIJA tipne bezgavke v L aksili: Maligni melanom MOLEKULARNE PREISKAVE: BRAF mutiran Zamejitvenepreiskave: • CT trebuha • CT toraksa • CT glave: b.p. Številni depoziti v mediastinumu, obojestransko aksi larno, ob subklavijskemžilju obojestransko, perikardialno, meze nterialno, retroperitonealno, v področju torakalne stene ter me d glutealnimimišicami obojestransko, Tumorski depoziti v obeh nadledvičnicah. 249 Prvi pregled pri onkologu pred tarčnim zdravljenjem 30. 11. 2018 • Bolečine v hrbtu, pod DRL ter epigastriju. • Shujšal 4 kg, slabši apetit. • Brez povišane temperature ter drugih simptomov akutne okužbe. • Status: PS po WHO O. Kradiorespiratorno kompenziran. Brez nevroloških izpadov. Srce, prsni koš, trebuh, sp. okončine: b.p. • Patološki 2 bezgavki levo aksilarno. Ref. 30.11.2018 Hb(g/L) 130-160 114 Ht 0.390-0,5 0,367 MCV (fL) 82-98 77.3 Nevtrofilci (10E9/L) 1,5-7,40 8.08 Trombocit i (10E9/L) 140-340 484 LDH (ukat/L) Pod 4,13 7.55 CRP (mg/L) Pod5 180 S-100 (ug/L) Pod 0,105 2,740 • EKG: brez posebnosti . UZ srca: dobra srčna funkcija. • Uveden DABRAFENIB v odmerku 150 mg/12 ur ter TRAMETINIB 2 mg/d • Kontrola čez 4 tedne. Metastatskimaligni melanom neznanega origaz zasevki v mehkih tkivih, nadledvičnicah, BRAF mutir an 250 Ref. 30.11.2018 27.12.201 8 6.2.2020 Hb( g/L) 130- 160 114 149 N Ht 0.390- 0,5 0,367 0,459 N MCV (fL) 82-98 77.3 75 N Nevtrofil ci(10E9/ L) 1,5- 7,40 8.08 5,79 N Trombocit i (10E9/L) 140- 340 484 273 N LDH (ukat/L) Pod 4,13 7.55 2,64 4,19 CRP (mg/L) Pod5 180 15 8,5 S-100 (ug/L) Pod 0,105 2,740 0,035 N • 1. PET CT (maj 2019): • 2. PET CT (oktober 2019) : • 3. PET CT (april 2020): Izboljšanje na vseh lokalizacijah, zmanjšani infiltrati, povsod manjša metabolnaaktivnost . Popoln metaboličen regres ostalih lokalizacij malignih infiltratov. ??????? December 2018 1. cikel Brez težav. Dobra psihofizična kondicija. Brez stranskih učinkov zdravljenja . Marec 2020 16. Cikel Nadaljujemo z zdravljenjem z BRAF in MEK zaviralci. PFS: 16 mesecev + ? 251 Imunoterapija v zdravljenju napredovalegamelanoma Prof.dr. Janja Ocvirk, dr.med. T cell TCR CTLA4 APC MHC CD28 B7 CTLA-4 blokira ko-stimulacijo: Ni T-celič ne activnosti Ipilimumab blokira negativni signal CTLA4 Adapted from LebbØ et al. ESMO 2008 T cell TCR CD28 CTLA4 APC MHC B7 Ipilimumab blokira CTLA-4: T-celič na aktivnost ipilimumab T cell TCR APC MHC CD28 B7 ko-stimulacija preko CD28: T-celič ne aktivacije 252 Ipilimumab • Protitelo proti CTLA-4 • Klinična raziskava faze III: • Ipilimumab+ gp 100 vs. Ipilimumab vs. Gp 100 • Dobrobit na preživetje (44% vs 46% vs 25%)., odgovor na zdravljenje, kontrolo bolezni (20,1% vs. 28,5% vs. 11%) Neželeni učinki ipilimumaba Večinoma nastajajo zaradi imunskega odgovora: • Gastrointestinalni-driska, kolitis • Kožni –srbečica, urtika • Endokrini –hipotiroidizem, hipopituitarizem 253 Primary Analysis of Pooled OS Data:
1861 Patients Presented By Marc Ernstoff at 2016 ASCO Annual Meeting Ipilimumab + DTIC • Klinična raziskava faze III v 1. liniji metastatskeg a melanoma ne glede na BRAF mutacijo • Ipilimumab + DTIC vs DTIC • Kombinirano zdravljenje podaljša celokupno preživet je –HR 0,72, p=0,0009 • Trajanja odgovora na zdravvljenje 19,3 meseca vs. 8,1 meseca 254 255 • Anti PD-1 nivolumab pembrolizumab • Anti PD-L1( v fazi kliničnih preizkušanj) atezolizumab 256 CheckMate 066 257 Unresectable or metatastic melanoma • Previously untreated • 945 patients Treat until progression or unacceptable toxicity NIVO 3 mg/kg Q2W + IPI-matched placebo NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses then NIVO 3 mg/kg Q2W IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses + NIVO-matched placebo Stratify by: • BRAF status • AJCC M stage • Tumor PD-L1 expression < 5% versus ≥ 5% n = 314 n = 316 n = 315 5-year follow up of a randomized, double-blind, phase 3 study to compare NIVO+IPI or NIVO alone with IPI alone a Database lock: July 2, 2019; minimum follow-up of 60 months for all patients CheckMate 067: Study Design Co-primary endpoints a were PFS and OS in the NIVO-containing arms versus IPI alone R 1:1:1 NCT01844505 a The study was not powered for a comparison between NIVO+IPI and NIVO.AJCC, American Joint Committee on Cancer. 258 Overall Survival 0 9 12 18 36 69 3 6 15 33 39 21 27 24 30 42 48 66 63 60 57 54 51 45 OS (%) 100 90 70 50 30 0 80 60 40 20 10 Months NIVO+IPI NIVO IPI 316 292 266 245 231 214 201 191 181 175 171 164 158 150 145 142 141 139 137 135 130 78 14 0 315 285 253 227 203 181 163 148 135 128 113 107 100 95 94 91 87 84 81 77 73 36 12 0 314 292 265 248 227 222 210 201 199 193 187 181 179 172 169 164 163 159 157 155 150 92 14 0 52% 44% 26% NIVO+IPI (n = 314) NIVO (n = 316) IPI (n = 315) Median OS, mo (95% CI) NR (38.2 ‒ NR) 36.9 (28.2 ‒ 58.7) 19.9 (16.8‒ 24.6) HR (95% CI) vs IPI 0.52(0.42 ‒ 0.64) 0.63(0.52 ‒ 0.76) – HR (95% CI) vs NIVO a 0.83(0.67‒ 1.03) – – NIVO+IPI NIVO IPI 53% 46% 30% 64% 59% 45% 58% 52% 34% No. at risk HR = 0.83 (95% CI, 0.67–1.03) • Improved OS with NIVO+IPI and NIVO vs IPI over 5 years a Descriptive analysis. 1. Larkin J, et al. Oral presentation at the AACR Annual Meeting; April 1–5, 2017; Washington DC, USA. Abstract CT075; 2. Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2017;377:1345–1356; 3. Hodi FS, et al. Lancet Oncol 2018;19:1480–1492. Progression-Free Survival 0 9 12 18 36 69 3 6 15 33 39 21 27 24 30 42 48 66 63 60 57 54 51 45 PFS (%) 100 90 70 50 30 0 80 60 40 20 10 NIVO+IPI NIVO IPI NIVO+IPI (n = 314) NIVO (n = 316) IPI (n = 315) Median PFS, mo(95% CI) 11.5 (8.7 ‒ 19.3) 6.9(5.1‒ 10.2) 2.9(2.8‒ 3.2) HR (95% CI)vs IPI 0.42 (0.35 ‒ 0.51) 0.53(0.44‒ 0.64) – HR (95% CI)vs NIVO a 0.79 (0.64‒ 0.96) – – 316 177 151 132 120 112 106 103 97 88 84 80 78 76 73 71 68 66 65 60 40 13 1 0 315 136 78 58 46 42 34 32 31 29 28 26 21 19 18 18 17 15 15 15 11 8 1 0 314 218 174 155 136 131 124 117 110 104 101 97 95 91 90 88 82 79 76 69 45 19 2 0 36% 29% 8% No. at risk • Improved PFS with NIVO+IPI and NIVO vs IPI over 5 years NIVO+IPI NIVO IPI Months a Descriptive analysis. 259 OS in Patients With BRAF -Mutant and Wild-Type Tumors • CheckMate 067 a Descriptive analysis. No at risk NIVO+IPI NIVO IPI BRAF Mutant NIVO+IPI (n = 103) NIVO (n= 98) IPI (n = 100) Median, mo (95% CI) NR (50.7‒ NR) 45.5 (26.4 ‒ NR) 24.6 (17.9 ‒ 31.0) HR (95%CI)vsIPI 0.44 (0.30 ‒ 0.64) 0.63 (0.44‒ 0.90) – HR (95%CI)vsNIVO a 0.70(0.46‒ 1.05) – – 98 93 86 81 75 69 67 64 57 56 55 53 52 48 47 45 44 43 42 41 40 27 4 0 100 91 88 81 71 64 58 53 49 47 41 37 36 33 33 33 30 29 29 28 27 13 2 0 103 99 96 91 83 80 77 74 73 73 71 71 70 69 67 63 63 61 60 59 57 37 7 0 0 9 12 18 36 69 3 6 15 33 39 21 27 24 30 42 48 66 63 60 57 54 51 45 60% 46% 30% 100 90 70 50 30 0 80 60 40 20 10 No. at risk NIVO+IPI NIVO IPI NIVO+IPI (n = 211) NIVO (n = 218) IPI (n = 215) Median, mo (95% CI) 39.1 (27.5 ‒ NR) 34.4 (24.1 ‒ 59.2) 18.5(14.1 ‒ 22.7) HR (95%CI)vsIPI 0.57 (0.45 ‒ 0.73) 0.64 (0.50‒ 0.81) – HR (95%CI)vsNIVO a 0.89 (0.69‒ 1.15) – – 218 199 180 164 156 145 134 127 124 119 116 111 106 102 98 97 97 96 95 94 90 51 10 0 215 194 165 146 132 117 105 95 86 81 72 70 64 62 61 58 57 55 52 49 46 23 10 0 211 193 169 157 144 142 133 127 126 120 116 110 109 103 102 101 100 98 97 96 93 55 7 0 0 9 12 18 36 69 3 6 15 33 39 21 27 24 30 42 48 66 63 60 57 54 51 45 100 90 70 50 30 0 80 60 40 20 10 48% 43% 25% BRAF Wild-Type • Improved OS and PFS with NIVO+IPI and NIVO vs IPI regardless of BRAF mutation status Months Months OS (%) OS (%) • 5-year PFS rates of 38% (NIVO+IPI), 22% (NIVO), and 11% (IPI) • 5-year PFS rates of 35% (NIVO+IPI), 32% (NIVO), and 7% (IPI) NIVO+IPI NIVO IPI NIVO+IPI NIVO IPI OS by Tumor PD-L1 Expression, 5% Cutoff a Descriptive analysis. NIVO+IPI NIVO IPI NIVO+IPI NIVO IPI PD-L1 ≥ 5% PD-L1 < 5% 51% 43% 24% 208 189 169 151 144 133 123 118 112 110 108 104 102 95 92 90 90 90 88 86 82 48 9 0 202 179 158 140 124 107 99 89 80 77 69 64 59 58 57 56 55 52 50 48 45 19 5 0 210 194 178 163 146 144 139 131 130 127 123 118 116 111 109 106 106 104 103 102 101 61 9 0 80 79 76 74 69 64 61 58 57 54 53 50 47 46 44 43 41 41 41 26 5 75 72 66 64 60 55 46 43 40 39 34 34 32 29 29 25 25 22 22 12 5 68 63 56 55 52 50 45 45 45 44 43 43 43 42 41 40 38 41 24 37 36 33 20 2 0 0 0 NIVO+IPI (n = 210) NIVO (n = 208) IPI (n = 202) Median, mo (95% CI) NR (32.7 ‒ NR) 35.9 (23.1 ‒ 59.2) 18.4 (13.7 ‒ 22.5) HR (95%CI)vsIPI 0.50 (0.39‒ 0.65) 0.62 (0.49‒ 0.79) – HR (95%CI)vsNIVO a 0.81 (0.62 ‒ 1.06) – – NIVO+IPI (n = 68) NIVO (n = 80) IPI (n = 75) Median, mo (95% CI) NR (39.1 ‒ NR) 61.6 (33.6 ‒ NR) 28.9 (18.1‒ 44.2) HR (95%CI)vsIPI 0.58 (0.37 ‒ 0.91) 0.63 (0.42‒ 0.96) – HR (95%CI)vsNIVO a 0.91 (0.57 ‒ 1.46) – – 0 9 12 18 36 69 3 6 15 33 39 21 27 24 30 42 48 66 63 60 57 54 51 45 OS (%) Months 100 90 70 50 30 0 80 60 40 20 10 43 27 41 57% 51% 33% 0 9 12 18 36 69 3 6 15 33 39 21 27 24 30 42 48 66 63 60 57 54 51 45 OS (%) Months 100 90 70 50 30 0 80 60 40 20 10 NIVO+IPI NIVO IPI NIVO+IPI NIVO IPI No at risk No. at risk • Improved OS with NIVO+IPI and NIVO vs IPI regardless of baseline tumor PD-L1 expression 260 Response to Treatment NIVO+IPI(n = 314) NIVO(n = 316) IPI(n= 315) ORR, % (95%CI) 58 (53 ‒ 64) 45 (39‒ 50) 19 (15 ‒ 24) Bestoverall response,% Complete response 22 19 6 Partial response 36 26 13 Stable disease 12 9 22 Progressive disease 24 38 50 Unknown 6 8 9 ITT median duration of response, months (95% CI) NR a NR (50.4 ‒ NR) 14.4 (8.3 ‒ 53.6) Continued response, n/N (%) 113/183 (62) 86/141 (61) 24/60 (40) • CheckMate 067 a Although a median was reported at the previous analysis, that estimate was immature and greater than the minimum study follow-up. ITT, intention to treat. 1. Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2017;377:1345–1356; 2. Hodi FS, et al. Lancet Oncol 2018;19:1480–1492. • While ORR has remained stable, rates of CR have increased over the 3-, 4-, and 5-year analyses 1,2 – 19%, 21%, and 22% for NIVO+IPI – 16%, 18%, and 19% for NIVO – 5%, 5%, and 6% for IPI 261 Kaplan-Meier Estimates of OS Based on Response per RECIST v1.1 and irRC a a Assessed per central review. Analysis cut-off date: April 18, 2014. Hodi FS et al. Presented at: SITC 29th Annual Meeting & Associated Programs; November 6-9, 2014; National Harbor, MD, USA. Median, mo 95% CI Rate, 24 mo NR 25.9- NR 78% 20.2 15.9- NR 37% 6.4 5.1-8.4 14% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Overall Survival, % Time, months 215 215 213 210 206 197 192 159 136 79 60 55 31 8 0 57 56 50 46 44 41 37 28 22 13 9 6 3 2 1 139 116 84 66 54 42 33 23 20 15 10 8 1 1 0 Non-PD by RECIST v1.1 and irRC PD by RECIST v1.1, non-PD by irRC PD by RECIST v1.1 and irRC C Robert ASCO 2016 262 KEYNOTE-002 (NCT01704287): International, Randomized, Pivotal Study • Primary end points: PFS and OS • Secondary end points: ORR, duration of response, sa fety • Prespecified exploratory end point: health-related quality of life at week 12 (HRQoL) Patients • Advanced melanoma • PD within 24 weeks after ≥2 IPI doses • Previous BRAF or MEK inhibitor (if BRAF mutant) • ECOG PS 0-1 • Resolution of IPI-related AEs • No chronic systemic steroid therapy (>10 mg/day prednisone or equivalent) • No active autoimmune disease Pembrolizumab 2 mg/kg IV Q3W Pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W Inv. Choice Chemotherapy R 1:1:1 • Paclitaxel + carboplatin • Paclitaxel • Carboplatin • Dacarbazine • Temozolomide Stratification factors: • ECOG PS (0 vs 1) • LDH (normal vs elevated) • BRAF status (mutant vs wild type) Pembrolizumab 2 mg/kg IV Q3W Pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W PD Crossover Eligible 263 Primary End Point: PFS (RECIST v1.1, Central Review) a Restricted mean PFS time based on 12 months of follow-up. Analysis cut-off date: May 12, 2014. 179 128 43 22 15 4 2 1 0 0 180 181 153 158 74 82 53 55 26 39 9 15 4 5 2 1 0 1 0 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Progression-Free Survival, % Time, months Arm Median (95% CI), mo Rate at 6 mo Rate at 9 mo Mean, a mo HR (95% CI) P Pembro2 Q3W 2.9 (2.8-3.8) 34% 24% 5.4 0.57 (0.45-0.73) <0.0001 Pembro 10 Q3W 2.9 (2.8-4.7) 38% 29% 5.8 0.50 (0.39-0.64) <0.0001 Chemotherapy 2.7 (2.5-2.8) 16% 8% 3.6 — — Summary of Exposure and Treatment-Related AEs Pembrolizumab 2 Q3W n= 178 Pembrolizumab 10 Q3W n= 179 Chemotherapy n = 171 Exposure, days Median (range) 112.5 (1-499) 145 (1-505) 61(1-335) Mean(SD) 144.2 (107.7) 157.0 (115.1) 75.5 (66.4) Any grade AE 121 (68%) 133 (74%) 138 (81%) Grade 3-5 AE 20 (11%) 25 (14%) 45 (26%) Serious AE 14 (8%) 20 (11%) 17 (10%) AE leading to death 1 (<1%) 0 (0%) 0 (0%) AEleading to discontinuation 5 (3%) 12 (7%) 10 (6%) Analysis cut-off date: May 12, 2014. Time to First Treatment-Related Grade 3-5 AE 121 171 44 29 13 6 0 0 0 0 0 154 178 117 83 58 35 19 9 4 2 1 156 179 121 89 67 42 29 12 6 2 1 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 500 450 Chemotherapy Pembrolizumab 2 Q3W Pembrolizumab 10 Q3W Cumulative Event Rate, % T ime, days 264 KEYTRUDA 10 mg/kg IV every 3 weeks (N=277) 1 R 1:1:1 N=83 4 Ipilimumab 3 mg/kg IV every 3 weeks (N=278) 1 Patients with unresectableor metastatic melanoma who were naïve to ipilimumab and received ≤1 prior therapy were randomized 1 KEYTRUDA 10 mg/kg IV every 2 weeks (N=279) 1 Treatment continued for 24 months or until disease progression or unacceptable toxicity, or the investigator’s decision to discontinue or withdrawal of patient consent 2,3 4 cycles or until disease progression, unacceptable toxicity, or the investigator’s decision to discontinue or withdrawal of patient consent 2,3 KEYTRUDA®(pembrolizumab) a vs Ipilimumab Trial End Points 1,2 • Primary: OS and PFS as assessed by IRO review using RECIST version 1.1 –PFS was assessed at first interim analysis. All pat ients were followed for at least 6 months b –OS was assessed at second interim analysis. All pat ients were followed for at least 9 months or when the minimum follow-up dur ation was 12 months, whichever occurred first c –Assesment of OS and PFS at updated data cutoff at D ecember 3, 2018 was done from pooled data of the 2 KEYTRUDA arms using the Kaplan-Meier method and stratified log-rank test for treatment d ifferencess for survival d • Selected Secondary: ORR and response duration • b Datacutoff 3 September 2014. c Datacutoff 3 March 2015. • d Updated data cut of 3 December 2018 4 CR = complete response; SD= stable disease; IRO = I ntegrated Radiology and Oncology Assessment; IV = i ntravenous; KN = KEYNOTE; ORR = overall response rate ; OS = overallsurvival; PFS = progression- free survival; R = randomization; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; TRAEs = treat ment-related adverse events. 1. Keytruda EU SmPC. 2. Robert C et al., for the KEYNOTE-006 investigator s. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melan oma. N Engl J Med . 2015;372(26):2521 –2532. 3. Robert C et al., for the KEYNOTE-006 investigator s. Supplementary Appendix to: Robert C et al. ( N Engl J Med . 2015;372(26):2521 –2532). 4. Robert C et al., 5-year Survival and Other Long- Term Outcome from KEYNOTE-006 Study of Pembrolizumab for Ipilimumab-Naive Advanced Melanoma, poster pre sented at AACR Annual Meeting 2019; Atlanta Georgia, USA. 22 KEYNOTE 006: Multicenter, randomized, controlled, Phase 3 trial included patients with advanced (unresectable or me tastatic) melanoma who were naïve to ipilimumab and received no or one prior systemic therapy 1 - d Patients who compleeted 2 years of KEYTRUDA treatment and had at least SD were considered to have compleeted the protocol-specified duration - Patients who experienced CR were allowed to stop pembrolizumab if they had received more or equal 6 months with additional 2 doses after first imaging that showed CR. 4 - Eligible patients who completed KEYTRUDA treatment or stopped because of CR and then experienced disease progression could receive an additional 12 monhts of KEYTRUDA therapy: 4 • Patients must have CR and at least 6 months of KEYTRUDA treatement with additional 2 doses or SD or better and receive at least 24 months of KEYTRUDA 4 • Patients who discontined KEYTRUDA due to TRAEs or who initiated next line of cancer treatment afte r stoping KEYTRUDA were not eligible 4 The recommended dose of KEYTRUDA as monotherapy is either 200 mg every 3 weeks or 400 mg every 6 weeks administered as an intravenous infusion over 30 mi nutes . 1 Keynote 006 Keynote 006 265 Keynote 006 Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival in the Total Study Population a • Median OS was 32.7 months (95% CI, 24.5- 41.6) in the combined pembrolizumab arm (n = 556) and 15.9 months (95% CI, 13.3-22.0) in the ipilimumab arm (n = 278) (hazard ratio [HR], 0.73; P = 0.00049) – 5-year OS rates were 38.7% in the combined pembrolizumab arm and 31.0% in the ipilimumab arm ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; HR, hazard ratio; OS, overall survival; PD-L1, programmed death ligand 1. a Patients excluded from the total population in the combined pembrolizumab and the ipilimumab arms had experienced progression with prior BRAF/MEK inhibitor (n = 95 [17.1%], n = 56 [20.1%]), prior chemotherapy (n = 77 [13.8%], n = 29 [10.4%]), or prior immunotherapy (n = 15 [2.7%], n = 12 [4.3%]). b From product-limit (Kaplan-Meier) method for censored data. c Based on Cox regression model with treatment as a covariate stratified by line of therapy (first vs second), PD-L1 status (positive vs negative), and ECOG PS (0 vs 1). If no patients are in 1 of the treatment groups involved in a comparison for a particular stratum, that stratum is excluded from the treatment comparison. d 1-sided P value based on log-rank test. 1. Robert C et al., 5-year Survivaland Other Long-Ter m Outcome fromKEYNOTE-006 Study ofPembrolizumab for Ipi limumab-Naive Advanced Melanoma, poster presented at AACR Annual Meeting 2019; Atlanta Georgia, USA. 266 Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival in Patients Receiving First-Line Treatment a • For patients receiving first- line treatment, median OS was 38.7 months (95% CI, 27.3-50.7) in the combined pembrolizumab arm and 17.1 months (95% CI,13.8- 26.2) in the ipilimumab arm (HR, 0.73) – 5-year OS rates were 43.2% in the combined pembrolizumab arm and 33.0% in the ipilimumab arm ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; HR, hazard ratio; OS, overall survival; PD-L1, programmed death ligand 1. a Patients excluded from the total population in the combined pembrolizumab and the ipilimumab arms had experienced progression with prior BRAF/MEK inhibitor (n = 95 [17.1%], n = 56 [20.1%]), prior chemotherapy (n = 77 [13.8%], n = 29 [10.4%]), or prior immunotherapy (n = 15 [2.7%], n = 12 [4.3%]). b From product-limit (Kaplan-Meier) method for censored data. c Based on Cox regression model with treatment as a covariate stratified by line of therapy (first vs second), PD-L1 status (positive vs negative), and ECOG PS (0 vs 1). If no patients are in 1 of the treatment groups involved in a comparison for a particular stratum, that stratum is excluded from the treatment comparison. d 1-sided P value based on log-rank test. 1. Robert C et al., 5-year Survivaland Other Long-Ter m Outcome fromKEYNOTE-006 Study ofPembrolizumab for Ipi limumab-Naive Advanced Melanoma, poster presented at AACR Annual Meeting 2019; Atlanta Georgi a, USA. CheckMate 204 Study Design 32 NIVO 1 mg/kg Q3W × 4 + IPI 3 mg/kg Q3W × 4 NIVO 3 mg/kg Q2W Treat until progression or toxicity (max. 24 months) a Endpoints Primary: IC CBR (CR + PR + SD ≥ 6 months) b Secondary: safety, PFS, OS, EC and global CBR Follow for 3 years from first dose Induction Maintenance • ≥ 1 measurable, unirradiated MBM (0.5–3.0 cm) • Prior SRT in ≤ 3 MBM • Previous treatment with BRAFi/MEKi permitted • No prior checkpoint inhibitors in metastatic setting Key eligibilities • Asymptomatic patients • ECOG PS 0/1 • No steroids Cohort eligibilities CheckMate 204 Data cutoff date of May 1, 2018 Median follow-up = 20.6 mo CBR, clinical benefit rate; CR, complete response; EC, extracranial; IC, intracranial; MBM, melanoma brain metastases; PR, partial disease; SD, stable disease; SRT, stereotactic radiosurgery. a Patients with grade 3–4 adverse events (AEs) during NIVO+IPI induction could resume NIVO when toxicity resolved and all patients who discontinued proceeded to follow-up; b Using modified RECIST v1.1. 267 Study Overview •Clinically meaningful intracranial efficacy has bee n reported for NIVO+IPI 1 – 94 patients with asymptomatic brain metastases not requiring steroid therapy • Intracranial clinical benefit rate (CBR) of 57% • Median PFS not reached at median 14 months’ follow- up •Here, we report updated efficacy and safety results for the full data set of 101 asymptomaticpatients, with a median follow-up of 20.6 months 33 • CheckMate 204 1. Tawbi HA, et al. N Engl J Med. 2018;379:722−730 . Response to Treatment – Asymptomatic Patients Patients (n = 101) Intracranial Extracranial Global Best overall response, n (%) Complete response 29 (29) 11 (11) 11 (11) Partial response 26 (26) 38 (38) 40 (40) Stable disease ≥ 6 months 4 (4) 6 (6) 4 (4) Progressive disease 27 (27) 16 (16) 28 (28) Not evaluable Death prior to first on-study assessment Early discontinuation due to toxicity Stable disease < 6 months Other 15 (15) 3 (3) 0 (0) 8 (8) 4 (4) 30 (30) a 3 (3) 1 (1) 15 (15) 11 (11) 18 (18) 2 (2) 1 (1) 10 (10) 5 (5) ORR, n/N (%) (95% CI) 55/101 (54) (44−64) 49/101 (49) (38−59) 51/101 (51) (40−61) CBR b , n/N% (95% CI) 59/101 (58) (48−68) 55/101 (54) (44−64) 55/101 (54) (44−64) a Seven of these patients did not have extracranial disease at baseline; b Clinical benefit rate = complete response + partial response + stable disease ≥ 6 months. 34 CheckMate 204 268 Overall Survival – Asymptomatic Patients 10 CheckMate 204 0 92 89 80 74 67 58 47 35 22 15 8 2 0 Events/ patients Median(95% CI) Asymptomatic 23/101 NR (NR–NR) OS (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Median follow-up = 20.6 mo 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Months 93% 82% 75% Number of patients at risk: Asymptomatic: 101 • Anti-CTLA-4 terapija je bolj učinkovita kot KT • Anti-PD-1 terapija ja bolj učinkovita kot KT • Anti-PD-1 terapija je bolj učinkovita kot anti-CTLA-4 terapija 269 • Kombinacija imunoterapije je bolj učinkovita, vendar tudi bolj toksična • Anti CTLA 4 pt lahko vplivajo na expresijo PD-L1 • Imunoterapija je učinkovita priBRAF WT in mutiranih bolnikih z napredovalim melanomom 270 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z METASTATSKIM MELANOMOM Z IMUNOTERAPIJO V 1. REDU ZDRAVLJENJA – RETROSPEKTIVNA ANALIZA Nežka Hribernik, dr. med. 16. ŠOLA O MELANOMU 6.3.2020, Ljubljana HITER RAZVOJ SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA NA PODROČJU MELANOMA 271 1. RED SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA METASTATSKEGA MELANOMA (RCT) Urugel S et al. Eur J Oncol 2017 RETROSPEKTIVNA ANALIZA NAŠEGA DELA NAMEN: PREVERITI, ALI SE REZULTATI RANDOMINIZRANIH KLINIČNIH RAZISKAV ZDRAVLJENJA S PEMBROLIZUMABOM PRENESEJO TUDI V VSAKODNEVNO KLINIČNO PRAKSO #1 UČINKOVITOST #2 TOKSIČNOST 272 METODE • Retrospektivna kohortna analiza • 138 bolnikov z metastatskim melanomom, ki so prejeli PD-1 zaviralec pembrolizumab (1/2016 -12/2018) v prvem red u sistemskega zdravljenja • Raziskava je bila odobrena s strani KSOPKR in Etične komisije OIL (ERIDEK-0084/2019) • Analiza podatkov je bila narejena s SPSS programom, preživetja so bila izračuna s Kaplan-Meier metodo i n primerjana z log-rank testom REZULTATI: ZNAČILNOSTI BOLNIKOV Mediana starosti (razpon) – leta 65.4 (25-87) Starejši od 70 let – št (%) 47 (48.9) Moški – št (%) 84 (60.9) ECOG stanje zmogljivosti – št (%) 0 53 (38.4) 1 71 (51.4) 2* 12 (8.7) 3* 2 (1.4) Lokacija primarnega tumorja Kožni 116 (84.1) Okularni * 8 (5.8) Sluznični * 7 (5.1) Neznan 7 (5.1) Aktivirajočemutacije – št (%) “Divji tip” 94 (68.1) BRAFV600E 22 (15.9) BRAFV600K/M 3 (2.2) NRAS 3 (2.2) Ni podatka 16 (11.6) Zvišan izhodiščni LDH – št (%) 36 (26.1) Zvišan izhodiščni S100 – št (%) 72 (52.2) • Vsi M1 bolezen * • 13.8% bolnikov M1d (tudi simpotomatski) * *drugače napram KN-006 273 CELOKUPNO PREŽIVETJE GLEDE NA M STADIJ • mOS = 25.1 mo (95% CI, 14,6- 35,6) • KN-006 mOS = 38.7 mo (95% CI, 27.3- 50.7) PREŽIVETJE BREZ NAPREDOVANJA BOLEZNI GLEDE NA M STADIJ • mPFS = 10.7 mo (95% CI, 5,9- 15.4) • KN-006 mPFS = 11.6 mo (95% CI, 8.2- 16.4) 274 CELOKUPNO PREŽIVETJE GLEDE NA ŠTEVILO METASTATSKIH LOKALIZACIJ p = 0.004 CELOKUPNO PREŽIVETJE GLEDE NA IZHODIŠČNO VREDNOST LDH LDH = izjemno pomemben prognostični faktor !! p < 0.001 275 ODGOVORI NA ZDRAVLJENJE Odgovor št (%) ORR 60 (43.5) DCR 83 (60.2) Najboljši odgovor CR 29 (21.0) PR 31 (22.5) SD 23 (16.7) PD 54 (39.1) Brez ocene 1 (0.7) p < 0.001 IMUNSKO POGOJENI NEŽELENI UČINKI Imunskopogojen neželen učinek Vse stopnje – št. (%) Stopnja 3-4 – št. (%) Vsi 88 (63.8) 12 (8.7) Zvišan AST, ALT 35 (25.4) 3 (2.2) Hipotiroidizem 33 (23.9) 0 Srbež 28 (20.3) 0 Kožni izpuščaj 25 (18.1) 1 (0.7) Artralgija 14 (10) 2 (1.4) Diareja 13 (9.4) 1 (0.7) Utrudljivost 8 (5.8) 0 Pnevmonitis 7 (5.1) 2 (1.4) Vitiligo 7 (5.1) 0 Drugi 12 (8.7) 4 (2.9) Brez smrtnega ipNU 11.6% bolnikov zaradi ipNU prekinilo zdravljenje KN-006 17% ipNU st. 3-4 276 ZAKLJUČKI • Naši podatki kažejo slabše srednje celokupno preživ etje in primerljivo srednje preživetje brez napredovanja bo lezni pri bolnikih z razsejanim malignim melanomom, zdravljeni m s pembrolizumabom v prvi liniji, v primerjavi s podatk i ostalih objavljenih kliničnih raziskav. • Bolniki z normalnimi vrednostmi LDH v serumu in boln iki z manjšim številom metastatskih lokalizacij so imeli primerljivo srednje celokupno preživetje. • Pojavnost imunsko pogojenih neželenih učinkov pembrolizumaba pri naših bolnikih je bila primerlji va. Najlepša hvala za pozornost! 277 Marija Ignjatović, dr. med. 16. šola melanoma, 4. in 5. marec 2020 RAZVOJ SISTEMSKE TERAPIJE METASTATSKEGA MELANOMA 1975 2011 2013 2014/2015 2016 2017/2018EMA DAKARABAZIN dabrafenib trametinib vemurafenib ipilimumab, tremelimumab 1998 IL-2 BRAF inhibitorji+ MEK inhibitorji pembrolizumab nivolumab kombinacija anti PD 1 in anti CTLA 4 278 MONOKEMOTERAPIJA • DOLGOLETNO EDINI ODOBREN CITOSTATIK ZA ZDRAVLJENJE METASTATSKEGA MELANOMA • Objektivni odgovor na zdravljenje v 8 – 20%, popolni odgovor le v 5% • Srednje trajanje odgovorov 4 – 6 mesecev, le < 2% preživi 6 let • Brez pomembnega podaljšanja preživetja glede na BSC • Analog dakarabazina v obliki tablet • PREHAJA SKOZI KRVNO – MOŽGANSKO BARIERO, manj ponovitve bolezni z napredovanjem v CŽS • Podobno učinkovit kot dakarabazin • Boljši objektivni odgovor • Brez razlike v celokupnem preživetju • Več stranskih učinkov 279 ODGOVOR 5 –LETNOPREŽIVETJE KEMOTERAPIJA Do 20% 2% TARČNATERAPIJA Do 70% 35% IMUNOTERAPIJA Do 40% (60%) 40% (50%) 280 PALIATIVNO SISTEMSKO ZDRAVLENJE V 2. ALI 3. REDU 281 ZDRAVLJENJE MELANOMA ZOBSEVANJEM Primož Strojan Sektor radioterapije Onkološki inštitut Ljubljana 6.3.2020 INTEGRALNI DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM UVOD RT DANES: - uč inkovit ne-kirurški nač in zdravljenja melanoma - lokoregionalno zdravljenje 282 INDIKACIJE ZA RT 1 1) RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE 2) ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT 3 3) PALIATIVNA RT 1 INDIKACIJE RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE REDKO: - bolniki v slabem splošnem stanju - bolniki ki so odklonili predlagano operacijo - obsežen lentigo maligna melanom kože obraza 283 ALTERNATIVA KIRURGIJI, KADAR BI TA POVZROČ ILA POMEMBNO FUNKCIONALNO IN/ALI KOZMETIČ NO OKVARO 1 LENTIGO MALIGNA MELANOM Harwood AR. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9: 1019-21. Schmid-Wendtner MH et al. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 477-82. Farshad A et al. Br J Dermatol 2002; 146: 1042-6. RT LMM JE UČ INKOVIT NAČ IN ZDRAVLJENJA S KURATIVNIM POTENCIALOM 2 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji:  primarnega tumorja  področ nih metastaz 284 2 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji primarnega tumorja: visoko tveganje za lokalno ponovitev po sami KRG - bližnji/pozitiven resekcijski rob (re-operacija ni možna) - obsežna satelitoza - (zgodnji ali multipli lokalni recidivi)- - desmoplastič ni primarni Tu G&V Randomizirana raziskava faze III: TROG 08.09 & ANZMTG 01.09 Smithers BM et al. World J Surg 1992; 16: 186-90. Quinn MJ et al. Cancer 1998; 83: 1128-35. - mukozni melanom G&V Johanson CR et al. Cancer 1983; 51: 226-32. Kelly JW et al. Ann Surg 1984; 200: 759-63. Leon P et al. Arch Surg 1991; 126: 1461-8. Stevens G et al. Cancer 2000; 88: 88-94. Cooper JS et al. Cancer J 2001; 7: 498-502 <0.5% vseh primerov melanoma 50% se jih nahaja v področ ju G&V 2 MUKOZNI MELANOM Terapija izbora: KIRURGIJA → LRR 50% RT:  verjetno izboljaša LK še posebej po neradikalni resekciji - veliki primarni Tu - perinevralna invazija - primarni Tu v nosni votlini/obnosnih sinusih  najbolj uč inkovit nač in zdravljenja obsežne/neresektabilne bolezni Ballo M, Ang KK. Surg Clin N Am 2003: 323-42. Mendenhall WM et al. Am J Clin Oncol 2005; 58: 626-30. Krengli M et al. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 65: 121-8.  vloga elektivne RT vratu = ? (tumorji ustne votline, ustnega žrela)  brez vpliva na preživetje! 285 2 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji področ nih zasevkov v bezgavkah - neradikalna operacija - ekstrakapsularno širjenje Tu - premer prizadete bezgavke 3 4 cm - multiple prizadete bezgavke 1 3 - (recidiv po predhodni operaciji) RR 60% Total 1777 23 Total 1726 11 Ref. 54 62 Author, year Ref. Surgery No. of pts. Nodal basin recurrence (%) Surgery plus radiotherapy Author, year No. Nodal basin of pts. recurrence (%) 2 Parotid & neck Bayers, 1986 Parotid & neck 28 50 Ang et al., 1994 95 8 Calabro et al. 1989 45 287 15 O’Brian et al., 1997 47 45 7 O’Brian et al., 1997 47 107 19 Shen et al., 2000 51 21 14 Shen et al., 2000 51 196 14 Ballo et al., 2002 63 160 8 Pidhorecky et al., 2001 52 44 43 Strojan et al., 2010 22 45 18 Strojan et al., 2010 22 42 40 Total 366 10 Total 704 20 Axilla Bowsher et al., 1986 53 Axilla 22 14 Ballo et al, 2002 64 89 10 Calabro et al. 1989 45 438 15 Beadle et al., 2009 65 200 10 Pidhorecky et al., 2001 52 116 30 Total 289 10 Kretschmer, et al., 2001 55 63 10 Total 639 17 Groin Bowsher et al., 1986 53 Groin 36 8 Ballo et al., 2004 66 40 23 Kissin et al., 1987 56 44 34 Gojkovič -Horvat et al., 2012 36 14 Calabro et al. 1989 45 276 17 Hughes et al., 2000 57 132 19 Pidhorecky et al., 2001 52 93 19 Kretschmer et al., 2001 58 104 34 Allan et al., 2008 59 72 8 Total 757 20 All sites Bowsher et al., 1986 53 All sites 66 15 Burmeister et al., 1995 67 26 12 Calabro et al. 1989 45 1001 16 Corry et al., 1999 23 42 21 Miller et al., 1992 49 55 18 Stevens et al., 2000 68 174 1 11 Monsour et al., 1993 48 48 52 Cooper et al., 2001 41 40 1 8 Pidhorecky et al., 2001 52 253 28 Fuhrmann et al., 2001 69 58 16 Mayer et al., 2002 60 140 34 Chang et al., 2006 21 54 12 Henderson et al., 2009 44 108 31 Burmeister et al., 2006 24 234 7 Agrawal et al., 2009 61 70 106 41 Ballo et al., 2006 Henderson et al., 2009 61 Agrawal et al., 2009 44 466 9 123 18 509 10 Strojan P, Radiol Oncol 2010. 286 Stadij III, Visoko tveganje za RR Št. N+: - parotis 1 - vrat/aksila 2 - dimlje 3 PBK+ Naj. premer: - vrat/aksila 3 cm - dimlje 4 cm INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Henderson MA, Burmeister B, Thompson JF, Di Iulio J, Fisher R, Hong A, et al. Adjuvant radiotherapy and regional lymph node field control in melanoma patients after lymphadenectomy: results of an intergroup randomized trial (ANZMTG 01.02/TROG 02.01). Lancet Oncol 2012; 13: 589-97 in Lancet Oncol 2015; 16: 1049-60 2 OBS KRG RT - pri 50-60% se bodo pojavile oddaljeni zasevki - ni izboljšanja preživetja 2 RR 34/108 = 31.5% RR 20/109 = 18.4% RO 0.56 (95% IZ = 0.32-0.98) P=0.041 FUPmediana = 40 mes 287 2 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT ZDRAVLJENJE REZIDUALNE BOLEZNI:  po BVB+ (Bonnen et al, Cancer 2004; Ballo et al, Head Neck 2005)  po tehnič no neustrezni operaciji (ekscizija klinič no evidentne bezgač ne metastaze) potrebna je dodatna, bolj obsežna operacija, ki pa ni izvedljiva ali nanjo bolnik ne pristane (Ballo et al, Head Neck 2005) Zmanjšati znake & simptome, ki jih povzroč a bolezen INDIKACIJE RT KOT DEL PALIATIVNEGA ZDRAVLJENJA KDAJ?  kirurgija: - ni možna (neoperabilni zasevki, slabo splošno stanje bolnika) - ni smiselna (multipli zasevki, multiorganska prizadetost) 3 KAJ?  vse vrste zasevkov (kožni, bezgavč ni, kostni, visceralni...) ZAKAJ? 288 INDIKACIJE PALIATIVNA RT  KOSTNI ZASEVKI - odprava boleč ine pri 60% Chow E et al. J Clin Oncol 2007;25:1423-36. - pooperativna RT (po kirurški fiksaciji zlomljene kosti)  ZASEVKI KI POVZROČ AJO KOMPRESIJO HRBTENJAČ E - samo RT + kortikosteroidi - pooperativna RT (po laminektomiji) zadrži lokalno razrast tumorja podaljša interval brez simptomov  KOŽNI – LIMFATIČ NI ZASEVKI - 1 cm >85% PO - >5 cm <30% PO Overgaard J et al, R&O 1986;5:183-92. Bentzen SM et al. R&O 1989:16:169-82. 1-letna intrakranialna kontrola: >80% Srednje preživetje: 5-11 mes SRS: majhne, asimptomatske lezije KRG: več je, simptomatkse lezije INDIKACIJE PALIATIVNA RT  MOŽGANSKI ZASEVKI - solitarni 40-50% multipli 50-60% - prognoza: v preteklosti <6 mes (40-60% M+ bolnikov; avtopsija – 80%) danes >6 mes (izbor bolnikov!) - multipli: RT možgan + kortikosteroidi Cohen JV et al. Pigm Cell Mel Res 2016;29:627-42. podaljšanje srednjega preživetja za 1-2 mes (3.4:2.1 mes) merljivo stanja zmogljivosti pri 60-70% bolnikih - 1-4 zasevki, 2r≤ 3 cm: stereotaktič na RT + RT možgan lokalna kontrola 80% glavni vzrok smrti: zasevki izven CŽS sporadič ni primeri daljšega preživetja Gaudy-Marqueste C et al. IJROBP 2006;65:809-16. 289 NOVI TRENDI RT + IMUNOTERAPIJA • sinergistič ni uč inek • abskopalni uč inek (Lat. ab – izven & scopus – tarč a) Ishihara et al., Cancer Immunol Immunother 2016 NEPOGREŠLJIV DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM ZAKLJUČ KI 1) KIRURGIJA 2) neradikalna KRG in/ali neugodni prognostič ni dejavniki ADJUVANTNO zdravljenje 3) RT = uč inkovita (kurativna, paliativna) varna 290 STEREOTAKTICNA RADIOKIRURGIJA PRI MELANOMU Uroš Smrdel 6.3.2020 STEREOTAKTICNA RADIOKIRURGIJA (SRS) • Stereotaksija - pomeni prostorska dispozicija • Radiokirurgija – obsevanje z enim samim visokim odmerkom • Lars Leksel 1951, 1962 Gamma knife, 1982 linearni pospeševalnik • Prostorsko nacrtovanje in obsevanje • Hiter padec odmerka izven obsevanega volumna • Metastaze, nekateri primarni tumorji, žilne malformacije, nekatera funkcionalna stanja SRS pri možganskih metastazah • Pogosto dojka, pljuca, ledvica, maligni melanom • Omejeno število dobro omejenih lezij • Rekurzivna particijska analiza (RPA) za oceno primernosti bolnika za postopek • Obcasno hipofrakcionirana stereotakticna radioterapija (velikost in lokalizacija lezij) • Uporaba stereotakticnega okvirja ali pa slikovno vodena 291 KOGA ZDRAVITI S SRS • samo del bolnikov ima korist od zdravljenja • popolnoma zanesljivega orodja za dolocitev prognoze ni • pomagamo si lahko z nekaj orodji – REKURZIVNA PARTICIJSKA ANALIZA – STOPENJSKA PROGNOSTICNA OCENA REKURZIVNA PARTICIJSKA ANALIZA – enostavno orodje za dolocitev prognoze – ni odvisna od tipa tumorja • stanje zmogljivosti (KPS - >70 vs <70) • kontrola bolezni izven CŽS – RPA 1: KPS > 70, ni bolezni izven CŽS • bolnik bo imel korist od zdravljenja – RPA 2: KPS < 70, bolezen izven CŽS • bolnik ima lahko korist od zdravljenja – RPA 3: KPS < 70 • bolnik ne bo imel koristi od zdravljenja GRADED PROGNOSTIC ASSESSMENT Sperduto et al. J Clin Oncol. 2012 292 SRS v Sloveniji • Od sredine 2007 • Do konca leta 2010 s stereotakticnim okvirjem, od sredine 2011 samo še slikovno vodena • 142 stereotakticnih procedur do konca 2012, 63 SRS, ostalo frakcionirano • 7 bolnikov z malignim melanomom, vsi SRS SRS pri možganskih metastazah malignega melanoma • Srednja starost 56,5 let (47 -62) • 4 – m, 3 – ž • Število metastaz 4- 1, 2- 2, 1- 3 • RPA razred 6- 2, 1- 1 • WBRT 30 Gy pred SRS- 3, ne- 2, pred vec meseci po op 2 • 2 bolnika operacija pred casom, 1 metastaza v meduli oblongati, Rezultati • Srednje preživetje 6,85 mesecev (SD 2,89) • Ucinek 2 x CR, 3 x SD, 2x ni evaluacije • Progres v CŽS 1x - medula oblongata, 1 x izven podrocja SRS, 1x progres lezije po 1 letu 293 Primer 1 • 47 letni bolnik • Neznana primarna lezija • Disekcija ingvinalnih bezgavk, brez pooperativnega zdravljenja (2008) • 5 cm zasevek okcipitalno, 3 mm sumljiva lezija d temporalno • Operacija okcipitalno, WBRT 30 Gy #10 frakcij (10/2010) • Temozolomid • Progres lezije d temporalno (03/2011) Primer 1 • 3.5.2011 SRS, 25 Gy # 1 frakcija • 10.8.2011 MRI CR • 16.11.2011 MRI progres izven obsevanega podrocja, infiltracija mening • 12/2011 paliativna RT 24 Gy # 8 frakcij • Asimptomatski, KT FOLFIRI, bevacizumab 3 ciklusi • Bolnik spomladi 2012 umrl 294 295 Primer 2 • 55 letni bolnik • 2005 znamenje v predelu d. rame, mm- Clark IV, Breslow 1,9; rob 6 mm od tumorja; varovalna bezgavka: mikrozasevek pod desno kljucnico, aksila, vrat negativno • pazdušna in vratna disekcija bezgavk • reekscizija prim brazgotine – histološko ni bezgavke 0/50 – brazgotina ni rezidualnega tumorskega tkiva Primer 2 • stadij III A; Interferon 40000000 I.E. 5x tedensko, Interferon 20000000 I.E. 3x tedensko • 09/2006: recidiv d. Infraklavikularno, 10/2006 resekcija recidiva; metastatski mm; 6 bezgavk, mikroskopske metastaze v podkožnem mašcevju • pooperativna radioterapija 52,5 Gy #21fr, do 09/2006 • 04/2008 zasevki v vranici; splenektomija; spremljanje 296 Primer 2 • 01/2009 metastaza temporoparietalno desno 3x2 cm, manjša v levi polovici ponsa • PET-CT: meta. tik za levim m. rectus abdominis, L3, d temporoparietalno • operacija zasevka d temporoparietalno; WBRT TD 30 Gy #10 frakcij • Nacrtovana SRS: MRI za nacrtovanje: T1, KS, 0,8 mm – poleg odstranjene metastaze in metastaze v ponsu še 2 metastazi, 6 mm l frontalno, 7 mm medialno v l cerebelarni hemisferi Primer 2 • SRS vseh treh rezidualnih lezij – l. frontalno 20 Gy; l. cerebralni pedunkel 18 Gy; l. cerebelarna hemisfera 18 Gy • 06/2009; MRI:tumorske formacije v podrocju operativniga podrocja skoraj ni vec videti, vidni le še ostanji. Tudi metastaze ob 4. ventriklu cerebelarno levo kot tudi ob levem cerebralnem pedunklu so manjše. Novih lezij intrakranialno ni videti. 297 298 299 Primer 3 Bolnica 55 let 2010 operacija tumorja v pinealni regiji makroskopsko v zdravo v enem kosu ni drugih lezij na koži ali povecanih bezgavk PET-CT hipermetabolne bezgavke na vratu reaktivne konzilij: spremljanje pri operaterju 2013 adnoca pljuc pT3N0M0 lobektomija adjuvantna terapija Primer 3 11.3.2015 MR sum na ponovitev melanoma v CŽS nevrokirurg: spremembe niso operabilne Primer 3 možgansko deblo v neposredni bližini tumorja SRS omejitev možgansko deblo: <1ccm 12 Gy 300 Primer 3 obsevanje ventrikularnega sistema 36 Gy # 12 frakcij po 3 Gy CT 11. 11. 2015 regres še stereotakticni boost Primer 3 dodatek: 12 Gy # 3 frakcije po 4 Gy Primer 3 omejitve za radiokirurgijo presežene, možna SRT 301 Primer 3 Tumorji kontrolirani 10 mesecev nato progres V vmesnem casu zdravljena še s tarcno terapijo zaradi karcinoma pljuc SRS • SRS je lahko ucinkovita kot reševalna terapija po operaciji • SRS ne more odpraviti ucinka mase, ki ga povzroca tumor • SRS ne zmanjša edema • Vecinoma so progresi izven obsevanega podrocja (lokalna terapija) • Možno je frakcionirano obsevanje (npr. Možgansko deblo) • Ob uporabi maske je udobje bolnika vecje • Bolniki, ki so RPA razred 3 niso kandidati za SRS, saj le ta ne doda k preživetju OMEJITVE SRS • ni primerna za tumorje, kjer težave povzroca ucinek mase • možgansko deblo: v 1 frakciji najvec 1 ml 12 Gy • radionekroza odvisna od volumna in odmerka • SRT (lokalna RT visoke natancnosti) • primerna za vecje lezije, za lezije v predelih, kjer bi s SRS povzrocili nove izpade • ker je frakcionirana je potrebna še bolj natancna izbira bolnikov 302 fiksacija s stereotakticnim okvirjem dobra fiksacija ni slikovno vodeno ni za vec frakcij nevrokirurg fiksacija z masko fiksacija slabša IGRT možna frakcionacija enostavna Zakljucki • Stereotakticna radiokirurgija je ucinkovito orodje za paliacijo omejenega števila možganskih zasevkov – postopek je enakovreden operativnemu zdravljenju – ni invaziven – ambulanten • GLEDE NA KLINICNE REZULTATE NI RAZLIK V USPEHU ZDRAVLJENJA GLEDE NA TEHNIKO – NovalisTx vs Cyber knife vs Gamma knife • multiple lezije ? (<5 vs 5-10) ZAKLJUCKI • postopek izvajamo pri zasevkih v centralnem živcevju • stereotakticno zdravljenje zasevkov drugod po telesu (pljuca, hrbtenica) • v pripravi tudi jetra 303 ZAKLJUCKI • v letu 2010 na OI pricel obratovati NovalisTX • 2016 pricetek ekstrakranialne stereotaksije – pljuca – solitarne lezije v hrbtenici (prve izkušnje v pripravi protokol) – jetra (v pripravi) – prostata (v pripravi, potreba?) – .... 304 16. Šola o melanomu Onkološki inštitut Prikaz bolnikov Katarina Šmuc Berger, spec.dermatovenerologije Splošna bolnišnica Izola Katere bolnike obravnavamo? • Z novonastalimi /sumljivimi pigmentnimi spremembami • S številnimi pigmentnimi spremembami • Spremljanje bolnikov po odkritem melanomu • S pozitivno družinsko anamnezo • Išč emo možen izvor metastaz • Izrežemo sumljive spremembe 305 Znak „grde rač ke“ • Nevus, ki se bistveno razlikuje od ostalih • Klinič no in/ ali dermatoskopsko • Uporabno za laike • The "ugly duckling" sign: agreement between observers. Scope A et all.Arch Dermatol. 2008 Jan;144(1):58-64. • The role of the ugly duckling sign in patient education. Ilyas M et al. J Am Acad Dermatol. 2017;77(6):1088-1095. • Ugly Duckling Sign as a Major Factor of Efficiency in Melanoma Detection. Gaudy-Marqueste C et al. JAMA Dermatol. 2017;153(4):279-284. . Melanom, Breslow 1.2 mm Melanom, Breslow 0.7 mm 306 “Grdi rač ek” M.B.,♂ , 44 ,let • Ob avskultaciji opažena sprememba na hrbtu • Sam ne ve nič • Dosti izpostavljen UV žarkom • Številni nevusi • Družinska anamneza negativna 307 Obravnava: • Ekscizija • Maligni melanom pretežno in situ, fokalno invaziven do Breslow 0.25 mm, Clark II, ni ostankov nevusa • Reekscizija • Kontrole v dermatološki ambulanti • Samoopazovanje, zašč ita pred UV žarki „Razjeda na stopalu“ B.A. , 92 let • 2 leti spremenjen 3 prst desne noge • Prič elo kot modrica • Kasneje širjenje žarišč a in destrukcija nohta, vozlič na hrbtišč u stopala • Redno hodila na preveze v diabetološko ambulanto 308 Obravnava • Tipna za oreh velika bezgavka D ingvinalno • Takoj opravimo biopsijo s prsta in vozlič a • Histopatološki pregled: melanom prsta stopala, zasevek melanoma na hrbtišč u stopala • Napotitev na Onkološki inštitut 309 POZOR pri spremembah na stopalih !!! Ni vsaka razjeda na stopalu žilne etiologije! „ Rožnat tumor“ Z.S., 63 let • 4.2.2019 napotnica z opisom: znamenje spremenjeno od poletja, v 2 mesecih zraslo na 1.5 cm, rosi • 12.2. 2019 pregled in ekscizija 310 Obravnava • Ni tipno poveč anih bezgavk • Histopatologija: Amelanotič ni melanomi 311 Amelanotič ni melanom • 1.8- 8.1% melanomov je amelanotič nih ali hipomelanotič nih (1) • Pogosto odkriti pozno oz. ob razsoju (1) • Klinič no in dermatoskopsko problematič ni (2) • Histopatološko dobro prepoznavni (2) • 10% melanomov je brez dermoskopskih ali klinič nih znač ilnosti (3) (1) Koch SE. Amelanotic melanoma: the great masquerader.J Am Acad Dermatol. 2000. (2) Barnhill RL, Gupta K. Unusual variants of malignant melanoma. Clin Dermatol. 2009. (3) Johr RH. Pink lesions.Clin Dermatol. 2002 P.A.,♂ , 65 let • Pribl. 1 mesec krvaveč a tvorba na hrbtu • Poškodba? • v preteklosti dosti izpostavljen UV žarkom, delal na prostem, več krat opeč en • Družinska anamneza negativna 312 Obravnava: • Ekscizija • Maligni melanom, nodularni tip, Clark III., Breslow 5 mm, do 8 mitoz/mm², blago pigmentiran • Lab. in slikovne preiskave • Napotitev na O.I. • Kontrole onkolog, dermatovenerolog • Razsoj bolezni po 2 letih in pol 313 Zaključ ek-vprašanja Melanom? B A C Odgovori 1 : A+C 2: A+B+C 3: A+B+C+D 4: C D 314 A C B D Melanom? Odgovori : 1: B+C 2: A+B+C 3: A+B+C+D 4: C A C B D Nodularni, Breslow 6.6, Clark IV, ulceracija Površinsko rastoč i, Breslow 4, Clark V , ulceracija Površinsko rastoč i, Breslow 0.4, Clark II Površinsko rastoč i, Breslow 0.4, Clark II, nepigmentiran 315 A B Melanom? Odgovori : 1: A 2: B 3: A+B 4: noben A B Maligni melanom, Breslow 2mm, Clark III, brez ulceracije Biopsija potrdi maligni melanom 316 Hvala za pozornost ! 317 Tomi Bremec Dermatovenerološkaklinika, UKC Ljubljana 16.ŠOLAOMELANOMU * PRIMER 1 Anamneza: -68-letna gospa B.E. prihaja na pregled pigmentnih zn amenj -opaža znamenje na levem licu, ki se povečuje -družinska anamneza glede kožnega raka je negativna Dermatološki status: -na levem licu temno pigmentirana makula, dermatoskopsko suspektna za melanom -drugje na koži melanocitni nevusi, seboroične keratoz e in hemangiomi 318 319 Terapija: -gospa prejme napotnico pod nujno za kirurga plastika za ekscizijo suspektne lezije v celoti Patohistološki izvid: A) Koža in podkožje levega lica, ekscizija Maligni melanom , nivo po Clarku II, globina tumorja po Breslowu 0,20 mm . Prisotna je radialna rast površinsko rastočega tipa . Prisotna je vertikalna rast epiteloidnoceličnega tipa. Ni ulceracije . V invazivnii komponenti tumorja ni mitoz (0/1 mm2 ). Pigmentacija je zmerna. V bazi tumorja je znatna limocitna infiltracija. Prisotni so znaki regresije tumorja. Prisoten je spremljajoči melanocitni intradermalni kongenitalni nevus. Ni va skularne invazije. Ni satelitskih mikroinifltratov. Stranski kirurški rob ovi niso tumorsko iniltrirani. Tumor je 3 mm oddaljen od stranskega kirurškega rob a. Kirurški rob v globini ni tumorsko infiltriran. Tumor je 5 mm oddaljen od kir urškega roba v globini. Na koži zunaj tumorja je solarna elastoza. -pri gospe je bil opravljen ponovni izrez ležišča primarnega melanoma (reekscizija) z 1 cm varnostnim robom Patohistološki izvid: A) Koža levega lica, reekscizija Brazgotinsko tkivo in intradermalni melanocitni nev us. Brazgotina leži centralno v vzorcu, sega preko celo tnega dermisa, deloma v subkutano maščevje. Ob robu ekscizata izven brazgot inskega tkiva je dermalni melanocitni nevus, ki raste preko vse debeline derm isa. V povrhnjem dermisu so dobro razmejeni otočki izaziteje epiteloidnih me lanocitov z zmerno stopnjo displazije, z globino melanociti dozorevajo, ureja jo se v ˝prolieracijske noduse˝. Koža izven tumorja kaže intenzivno solarno elastozo. KOMENTAR Ni rezidualnega melanoma. 320 * PRIMER 2 Anamneza: -38-letni gospod S.R. prihaja na pregled zaradi spre minjanja pigmentnega znamenja na hrbtu ledveno -družinska anamneza glede kožnega raka je negativna Dermatološki status: -desno ledveno lezija suspektna za melanom -drugje na koži melanocitni nevusi in solarni lentigi, klinično in dermatoskopsko nesuspektno -regionalne bezgavke niso tipno povečane 321 Terapija: -gospoda pod nujno napotimo napotimo h kirurgu plastik u za ekscizijo suspektne lezije -Povzetek patohistološkega izvida: -maligni melanom desno ledveno -globina invazije po Breslowu 1,71 mm -2 mitozi/mm2 -brez ulceracije -gospod je bil napoten na OI za nadaljnje zdravljenje (biopsijo varovalne bezgavke (BVB) in sočasno reeksciz ijo) -Izvid BVB: negativen 322 * PRIMER 3 Anamneza -67-letni gospod B.A. prihaja na pregled zaradi lezij e v zatilju desno, ki jo opaža od otroštva -omenjena lezija se je bistveno povečala v zadnje pol le ta -družinska anamneza glede kožnega raka je negativna Dermatološki status -okcipitalno desno melanom -regionalne bezgavke niso tipno povečane -po telesu melanocitni nevusi in solarni lentigi, klin ično in dermatoskopsko nesuspektni 323 Terapija -gospoda pod nujno napotimo za izrez suspektne lezije h kirurgu plastiku -Patohistološki izvid A)Koža okcipitalno, ekscizija: Melanom , Clark IV, globina invazije 13,5 mm (Breslow) Prisotna je radialna rast površinsko rastočega tipa . Prisotna je vertikalna rast mešanoceličnega tipa. Ni ulceracije. Število mitoz 4/mm2. Tumor je blago do zmerno pigmentiran. V tumorju je blaga limocitna vn etna infiltracija. Ni znakov regresije tumorja. Ni spremljajočega melanocitnega nevusa. Priostna je melanomska limfangioza. V dermisu in podkožju ob in pod melanomom je več satelitskih mikroinfiltratov, ki merijo v največjem premeru do 1,5 mm. Stranski kirurški robovi niso tumorsko infiltrirani, od stra nskega kirurškega roba je invazivni melanom (eden od satelitskih mikroinfiltr atov) oddaljen 1 mm. Globoki kirurški rob ni tumorsko infiltriran, od gl obokega kirurškega roba je invazivni melanom (eden od staelitskih mikroinfiltr atov) oddaljen 0,8 mm. KOMENTAR: Glede na globino invazije in satelitske m ikroinfiltrate bomo napravili molekularno-genetsko preiskavo za dokaz m utacije gena BRAF in drugih relevantnih genov. 324 -gospoda z izvidom histopatološke preiskave napotimo na melanomski konzilij na OI za nadaljnje zdravljenje Kontrolni pregled pri dermatologu (6 mesecev po odkrit ju melanoma): -pri gospodu z melanomom okcipitalno desno (Breslow 13, 5 mm, brez ulceracije, 4 mitoze/mm2) je bila biopsija varovalne bezgavke pozitivna -opravljena je bila cervikalna limfadenektomija desno in pooperativna RT -v dermatološkem statusu klinično in dermatoskopsko ni b ilo suspektnih lezij * Ponovni (predčasni) pregled pri dermatologu -14 mesecev po eksciziji primarnega melanoma je pri gospo du prišlo do lokalnega progresa bolezni (PET/CT) 325 * PRIMER 4 Anamneza -39-letna gospa D.T. prihaja na pregled zaradi lezij e ob levi lopatici, ki jo opaža približno 4 leta -melanoma v družini ni Dermatološki status -paravertebralno torakalno levo lezija suspektna za mel anom -drugje na koži brez suspektnih lezij -regionalne bezgavke niso tipno povečane 326 Terapija -gospo z nujno napotnico napotimo h kirurgu plastiku za ekscizijo suspektne lezije Povzetek patohistološkega izvida -maligni melanom -globina invazije po Breslowu 0,6 mm -brez ulceracije -brez mitoz -pri gospe je bila opravljena reekscizija (ponovni izr ez) ležišča primarnega melanoma z 1 cm varnostnim robom 327 * PRIMER 5 Anamneza * -67-letna gospa Z. M. prihaja na kontrolni pregled po eksciziji melanoma in situ na desni nadlahti (2013). Na novo opaža spremembo na desnem stegnu. Dermatološki status -na desnem stegnu lezija suspektna za nodularni melano m -drugje na koži brez suspektnih lezij -regionalne bezgavke niso tipno povečane * 328 * Terapija -pri gospe opravimo nujno ekscizijo suspektne lezije Povzetek patohistološkega izvida -maligni melanom, nodularni tip -globina invazije po Breslowu 2,4 mm -brez ulceracije -2 mitozi/mm2 -gospa je bila napotena na OI za reekscizijo in biop sijo varovalne bezgavke 329 * PRIMER 6 Anamneza * -43-letni gospod N. U. prihaja na pregled z nujno na potnico zaradi lezije na levi nadlahti, ki jo opaža nekaj le t in se povečuje. Je po eksciziji melanoma levo ledveno (1994). * Dermatološki status -na levi nadlahti lezija suspektna za melanom -drugje na koži brez suspektnih lezij -regionalne bezgavke niso tipno povečane * 330 * Terapija -gospoda z nujno napotnico napotimo h kirurgu plastik u za ekscizijo suspektne lezije Povzetek patohistološkega izvida -maligni melanom -globina invazije po Breslowu 2,0 mm -brez ulceracije -2 mitozi/mm2 -gospod je bil napoten na OI za reekscizijo in biops ijo varovalne bezgavke, ki je bila negativna 331 * PRIMER 7 Anamneza * -51-letna gospa P. A. prihaja na pregled zaradi lezij e levo ledveno, ki jo opaža leto dni in se spreminja. * Dermatološki status -levo ledveno lezija suspektna za melanom -drugje na koži brez suspektnih lezij -regionalne bezgavke niso tipno povečane * 332 * Terapija -gospo napotimo h kirurgu plastiku za ekscizijo suspe ktne lezije Povzetek patohistološkega izvida -maligni melanom in situ v preeksistentnem mešanem (compound ) displastičnem nevusu -pri gospe je bila opravljena reekscizija primarnega l ežišča melanoma in situ s 5 mm varnostnim robom 333 * PRIMER 8 Anamneza * -59-letni gospod J.I. leto dni opaža lezijo na trebu hu desno. Je po eksciziji dveh bazalnoceličnih karcinomo v na desnem nosnem krilu (2017) in na levi nadlahti (2016). * Dermatološki status -na trebuhu desno lezija suspektna za melanom -drugje na koži brez suspektnih lezij -regionalne bezgavke niso tipno povečane * 334 * Terapija -gospoda napotimo h kirurgu plastiku za ekscizijo sus pektne lezije Povzetek patohistološkega izvida -maligni melanom -globina invazije po Breslowu 1,03 mm -brez ulceracije -14 mitoz/mm2 -pri gospodu je bila na OI opravljena reekscizija pri marnega ležišča melanoma in BVB, ki je bila negativna 335 Hvala za pozornost! 336 Dermalna toksič nost povzroč ena z BRAF in MEK inhibitorji po zdravljenju z imuno terapijo (anti- PD1) Janc Monika, Mihajlović Dušan, Kandolf Sekulović Lidija Medical Faculty, Military Medical Academy, Belgrade, Serbia Prikaz primera - - Moški, 78 let Dg: Metastatski melanom neznanega origa - Osebna anamneza: totalna tireoidektomija (leta 2002), benigna hiperplazija prostate - Alergija na sulfametoksazol, trimetoprim - Terapija: levotiroksin 125 mcg, tamsulosin 0.4 mg, finasterid 2.5 mg, bromazepam 3 mg 337 Prikaz primera 2015 2015 jan/dec 2016 2016 dec 2016 2017 2017 April - disekcija desne dojke in aksilarnih bezgavk: Melanoma metastaticum in LN December - evakuacija desne aksilarne bezgavke: Melanoma metastaticum in LN Februar - Junij - interferon alfa 3 MIE 3x tedensko Junij - disekcija subkutanih metastaz in reevakuacija aksilarnih December - napredovanje bolezni, metastaze v pljuč ih in intranzit metastaze BRAF mutacija prisotna (subkutana metastaza) Februar - oktober - 13 ciklusov - pembrolizumab - 150 mg Oktober - napredovanje bolezni, metastaze v pljuč ih metastaz: 1. Melanoma metastaticum in subcute et musculi striati. 2. Melanoma metastaticum in LN (1/1) Julij - ekstirpacija sprememb v regiji prsnega koša: Melanoma infiltrativum texto adiposo Prikaz primera - 07.11.2017. – prič etek zdravljenja z vemurafenibom in kobimetinibom - 14.11.2017. - febrilnost (do 38,6) - 15.11.2017. - eritematozne papule in papulopustule na koži glave, vratu in trupa, -driska 338 21.11.2017. 339 340 Terapija - 20.11.2017. – zdravljenje z BRAF + MEK inhibitorji prekinjeno - - - - Doksiciklin 100 mg dnevno, 4 tedne Metilprednizolon 40 mg 7 dni, potem Prednizon 20 mg Klindamicin losion 1% 2x dnevno Benzoil-peroksid 4% 2x dnevno 28.11.2017. 341 05.12.2017. 342 343 Prikaz primera - Nadaljevanje zdravljenja z vemurafenibom in kobimetinibom po 14 dneh - Terapija s sistemskimi kortikosteroidi (prednizon 20 mg) ob tem še 10 dni - Ob ponovnem zdravljenju z BRAF + MEK inhibitorji ni prišlo do neželenih uč inkov 24.01.2018. 344 Diskusija 345 346 347 - - - 1264 bolnikov 20 bolnikov: BRAF+MEK inhibitorji, po terapiji z anti-PD1 protitelesi 11 bolnikov: prisotna toksič nost Zaključ ek - Dermalni neželjeni uč inki so najpogostejši pri bolnikih (do 50%) zdravljenih z BRAF + MEK inhibitorji po zaključ enem zdravljenju z anti-PD1 protitelesi - Toksič nost je pogosto gradusa 3 in 4, zahteva hospitalizacijo in pogoste prekinitve zdravljenja ali prilagoditve odmerka - Bolnika je potrebno slediti tedensko prva 2-3 tedna terapije 348 Hvala za pozornost 349 Pomen elektrokemoterapije v zdravljenju kožnih rakov Prof. Gregor Serša Šola o melanoma, 5. in 6. marec 2020 Začelo se je… : 38 let nazaj… E Neumann et al. EMBO J. 1982... GENSKI ELEKTROPRENOS (GET) 32 let nazaj... L Mir et al. Biochem Pharmacol 1988 ELEKTROKEMOTERAPIJA (ECT) 350 Uporaba elektroporacije v biomedicini CELICA UČINKOVINA PLAZMID CELIČNA SMRT IZRAŽANJE TRANSGENA UČINKOVINA ali PLAZMID Uporaba reverzibilne elektroporacije v biomedicini ELEKTROPORACIJA ELEKTROKEMOTERAPIJA GENSKI ELEKTROPRENOS ECT GET 351 Elektroporacija kot metoda vnosa učinkovin in genov • Elektroprenos učinkovin - Electrochemotherapy – Primarne in metastatske bolezni – Klinična uporaba • Genski elektroprenos – Electro gene therapy – Pred-klinične raziskave – Prve klinične študije ECT centri v Evropi Country Centres Italy 52 Germany 48 Great Britain/Ireland 23 France 6 Greece 5 Spain 6 Austria 4 Switzerland 3 Belgium 1 Denmark 4 Hungary 2 Romania 1 Portugal 2 Sweden 3 Lithuania 1 Norway 1 Poland 1 Slovenia 2 The Netherlands 1 Total 166 52 48 5 6 23 6 4 1 2 1 1 2 4 1 3 2 1 3 1 2 Zadnja posodobitev: 3/2019 352 Elektroporacija po svetu Last update 3/2019 166 1 1 2 1 V teh centrih so pacienti zdravljeni z elektrokemoterapijo ( Electro Chemo T herapy : ECT) Defi nicija • Z aplikacijo električnih pulzov na mesto tumorja povečamo protitumorsko delovanje učinkovin, ki sicer ne prehajajo celične membrane. • Električni pulzi prehodno permeabilizirajo celično membrano ter na ta način omogočijo vnos učinkovin v celice. 353 Elektrokemoterapija Electro Chemo T herapy : ECT Kombinacija: Električni pulzi (ustrezna aparatura) + standardni kemoterapevtik Lokalni odziv zdravljenih tumorjev: - Dobra učinkovitost - Dolgoročni odziv Časovnica elektrokemoterapije v kliniki Campana LG et al. EJSO 2019 354 Mehanizmi delovanja elektrokemoterapije • Direktni učinek na tumorske celice • Indirektni učinek preko zaviranja tumorskega žilja Fifth framework research programme Quality of Life and Management of Living Ressources Programme Cork Cancer Research Center Pr. G. O’Sullivan Herlev Hospital Dr. J. Gehl IGEA s.r.l. Dr. R. Cadossi Institute Gustave-Roussy Dr. L.M. Mir, Pr. M. Marty Institute of Oncology Ljubljana Pr. G. Sersa QLK3-2002-02003 EU Project Officer: Dr. Beatrice Lucaroni Coordinator: L.M.Mir 355 Odziv na zdravljenje je odvisen od učinkovine in poti vnosa • Stopnja lokalnega odziva zdravljenih tumorjev po 150 dneh • ECT BLM i.v. 88.2% • ECT BLM i.t. 73.1% • ECT CDDP i.t 75.4% • NS - p= 0.09 Time after therapy (days) Probability of local tumor control ECT– BLM i.v. ECT– BLM i.t. ECT–CDDP i.t. Marty and Sersa et al. EJC Suppl 2006 Generator električnih pulzov • Cliniporator™, CE označen, proizvajalec IGEA • Ustrezne nastavitve pulzov za posamezne tipe elektrod • Dve možnosti izbire frekvence (1Hz, 5kHz) • Vizualno potrjevanje ustreznosti pulzov • Shranjuje podatke o napetosti in toku 356 Temeljne značilnosti rakavih celic in terapevtske učinkovine Hanahan in Weinberg, Cell 2011 Smernice in standardni operativni postopki (SOP) 357 Novi SOP za elektrokemoterapijo je bil objavljen pre d kratkim… • Indikacije za zdravljenje • Potek zdravljenja • anestezija, • injiciranje učinkovine, • izbira elektrod • Ostali vidiki: – Oskrbovanje ran in nega – Sledenje in ponovitev zdravljenja ECT je ena izmed kožno usmerjenih terapij • Elektrokemoterapija • Fotodinamična terapija • Radioterapija • Intralezijska terapija • Topikalni vnos 358 Meta analize • ECT ima primerljivo učinkovitost z ostalimi kožno usmerjenimi ablativnimi terapijami Maligni melanom ECT s CDDP i.t., ploščate elektrode, enkratna aplikacija • CR 12 let Before treatment; February 1997 April 1997 March 2003 October 2005 Snoj et al. EJC Suppl 2006 359 Maligni melanom: ECT z BLM i.v., heksagonalne elektrode, enkratna aplik acija Beforetreatment After 13 weeks Treatment Maligni melanom: ECT z BLM i.v., ploščate elektrode, enkratna aplikac ija BeforeECT After 2 months Quaglino P et al.: Ann Surg Oncol 2008 360 Ploščatocelični karcinom ECT-BLM i.v., heksagonalne elektrode, enkratna aplik acija Pre-study After 2 weeks After 7 weeks After 9 weeks Neobjavljeni rezultati, bolnik je bil tretiran na U KC Ljubljana. 361 Bazalnocelični karcinom ECT-BLM i.v.; ploščate elektrode, enkratna aplikacij a After 2 weeks After 8 weeks Neobjavljeni rezultati, bolnik je bil tretiran na U KC Ljubljana. Electrochemotherapy in the treatment of cutaneous malignancy; outcomes and subgroup analysis from the cumulative results from the pan - European InspECT Database for 2482 lesions in 987 patients (2008 - 2019) A.J.P . Clover, F. de Terlizzi, G. Bertino, P . Curat olo, J. Odili, L. Campana, C. Kunte, T. Muir, M. Brizio, G. Sersa, R. Pritchard Jones, G. M oir, A. Orlando, S.M. Banerjee, E. Kis, J.A. McCaul, E.M. Grischke, P . Matteucci, D. M owatt, F.G. Bechara, M. Mascherini, V. Lico, R. Giorgione, V. Seccia, H. Sc hepler, G. Pecorari, A.M. Ross, B. Bisase, J. Gehl 362 Bolniki in metode 52 48 5 6 23 6 4 1 2 1 1 2 4 1 3 2 1 3 • InspECT podatkovna zbirka • ECT zdravljenje kožnih tumorjev v skladu s SOP • Trajanje: februar 2008 – november 2019 • Vključenih 28 centrov iz celotne EU • Vključenih 987 bolnikov • Analiziranih 2482 lezij • Spremljanje (follow-up) vsaj 45 dni Elektrokemoterapija - postopek Marty and Sersa et al. EJC Suppl 2006 363 Poudarki: • Rezultati evropskih centrov prikazujejo visoko števi lo popolnih ozdravitev (CR) tumorjev po zdravljenju z elektroke moterapijo. Manjša odstopanja obstajajo. • Boljši odziv opažen pri lezijah, ki so manjše od 3 cm, čeprav se tudi večje lezije odzivajo na terapijo. • Pri manjših lezijah je priporočljiva uporaba vzpored no-igelnih elektrod in i.v. ali i.t. injiciranje učinkovine. • Pri večjih lezijah je priporočljiva uporaba heksagon alnih elektrod in i.v. vnosa učinkovin. • Predhodno obsevane lezije se slabše odzivajo na ter apijo, predvsem v primeru i.t. vnosa učinkovin. 364 ZAŠČITAPRED SONCEM (zakaj, kdo, kdaj, kako) AnaBenedičič je odločilni princip dermatološkega delovanja : -zazmanjševanjeincidence(pojavljanjenovihbolnikov) -zazagotavljanjepravicdiagnostikeinzdravljenja +(pridelavcihnaprostem)rehabilitacije&odškodninskegasist . IZHODIŠČA / ZAKLJUČKI: SončnoUVsevanjejeglavnivzrokza 3vrstekožnegaraka BCK,PCP(=NMKR)inKOŽNIMELANOM 90%NMKR jeposledicaprekomernegaizpostavljanjaUVs IARC:od 2009UVssoncainsolarijav 1.skupinikarcinogenosti. NMKR jenajpogostejširakprisvetlirasi&vsepogostejši -kroničnabolezenzaradistalnihrecidivov stroški! -zaradidolgelatence>80%bolnikovzbolivstarosti 60let! MELANOM vsepogostejši,lahkoprimladihodraslih&ogrožajoč -umrljivostkljubzgodnejšemuodkrivanju&novimzdravilom Primarnapreventivakožnegaraka (=zaščitapredUVs ) 365 Povzetekugotovitev  1-rastmočidokazov  intenzivnostinkancerogenostUVs  pomembnedrugepoškodbezaradiUVs (imunosupresija,zagorelost,fotostaranje,pigm.nevusi ) učinkovitostpravilneinvsakodnevnezaščitepredUVs vprimarnipreventivikožnegaraka(raziskave,Avstralija)  2-primarna preventiva je uspešna - v Avstraliji  temeljiostajajo,astopnjevanjepriporočilozaščitipredUVs SLO:vzaščitipogostokompenzatornovedenje šeželenazagorelost(pridobljenav„senci“/mimogrede)  usmeritev: vzgojanovihgeneracij,zaščitaprideluinvsakdan  3-?izboljšave ( izinformiranjav ∆stališč&vedenja ) zakonodajnaregulativa( solarij, varno poklicno delonasoncu )  rabaspletnihaplikacij( oprognozifotostaranja,omočiUV )  kakopovečatidostopnost 3.stebrazaščite VplivinamočUVvokolju UVC praktičnonedosežepovršineZemlje( absorpcijavozonu ) opoldne(10.-14.ura): 95%UVA&5% UVB ( 60% dnevnega UVB) pred10.inpo14.uri: 99%UVA&1% UVB ( odbojUVB !) UV sevanje Zmanj šanje: Zvečanje (odboj!) : -popolnaoblačnost:do-50%- svetlaoblačnost:-10do-20%- senca:do-60% -voda:½mglobokodo-60% steklo:blokadaprehodaUVB Vir: -led,svežisneg:do+88% -starsneg:+50% -skalovje,pesek -beton,drugetrdnepovršine -voda(valovita>mirna) -večjanadmorskavišina 366 Na vsakih 300m n.v. se moč UV sevanja zveča za 4%! Zaščita pred UV v gorah je nuja … UVs prehaja oblake, moč se stopnjuje zaradi odboja od snega, skalovja,…… tudi na oblačen dan! SONCE - uč inki sevanj KORISTNI in ŠKODLJIVI fiziološki okviri vidnesvetlobe toplote (IR)  vid  dobropočutje,.. UVsevanje  tvorbavit.D 290-315nm:3x/ted. 0,3MED  zagorelost  sončneopekline  imunosupresija,…  … foto-staranje  prekanceroze  kožnirak: BCK,SCK,M  očesnakatarakta  staranjemrežnice  ... 367 Vitamin D Vrsteinvirivit.D: -hole kalciferol( vit.D3 ): 1izpostavljanjekožeUVB ( lepoleti 2x/teden 10-5 minali 3x/teden 5-10 min ) 2živalskiviri: oljneribe( polenovke,losos,sardine,slanik ),jaj.rumenjak, jetra,obogatenaživila(mleko,margarinainmaslo,sojini inriževinapitki,..) 3prehranskadopolnilazvit.D3 4zdravilazvit.D3aliaktivnim1,25-vit.D3 -ergo kalciferol( vit.D2 ): gobe,rastlinskahrana (nižjavsebnost,manjučinka) Vlogavit.D: 1-zaabsorpcijoCa(+ 30-40 %)infosfat/P(+ 80%) 1 (preventivarahitisa,osteomalacije,osteoporoze po 50.letu) 2- drugo: nevro-mišičnodelovanje,celičniprocesi, rakotvornost, splošnasmrtnost, tveganjezaastmo,alergije,avtoimunskeproc. Dokaz„drugih“zdravstvenihkoristivit.Dše ni zadosten (inconsistent,inconclusive,andinsufficient) Zašč ita pred soncem vedno, ko UVI 3.  s kombiniranim pristopom (*),č e smo na prostem več kot nekaj minut. (*obleka, pokrivala, oč ala, krema; senca) in fizič na aktivnost na prostem v opoldanskemč asu.  T oda – priporoč ilo delodajalcem: da šč itijo delavce na prostem skozi celo leto, celo pri nizkih UVI 3! Nezašč iteno izpostavljanje soncu ni priporoč ljivo niti osebam s pomanjkanjem vit.D. Ko UVI<3, zašč ita kože pred soncem ni priporoč ljiva. Za tvorbo vit.D razkriti deli kože Vit.D –kje&kdaj&kdo&koliko? SLO posodobitev priporoč il: NIJZ do 12/2022. CancerCouncilAustralia( 2016 ):  Virivit.Dvhranidostopnivseleto  Nadomestkivit.Dzarizičneskupine : varni,učinkoviti,„welltolerated“ - senegibljejonaprostem:starostniki,dojenčki,instituc ionaliziraneosebe. -posebnostivprehrani:vegani,dieteobmotnjahpresnove -zakritakulturaoblačenja;-temnopolti,-čezmernodebel i,-malabsorpcijskisindrom; - prebivalcisevernihzemljepisnihširin,bolnikiinzeloob čutljivizasvetlobo,kiserednoščitijo. -vnosečnosti,obdojenju(matiinotrok ) Vit.Dizhraneredko >5-10%potreb, zalogedržijo30-60dni, …  POTREBNI NADOMESTKI(?) 368 KOŽA UMETNI VIRI UV sevanj PROSTI MEDIATORJI ZGODNJE OKVARE KRONIČ NE OKVARE vnetje: opeklina BENIGNE NAPAKE CELIČ NA SMRT SOMATSKE MUTACIJE gube, ogrci, ciste, elastoza atrofija (stanjšanje), dis-pigmentacije kožni karcinomi melanom Vpliv UV na kožo SONCE x f (solarij, varjenje,..) Dtsch Arztbl Int 2012; 109((43): 715-20. UVB (290-320nm) 7-dehidroholesterolvvrhnjici … vit.D 3 OKO:draženjevezniceinroženice ( “snežna slepota“ ) KOŽA:zgodnje…+kroničneokvare: -vnetje(sončnaopeklina) po(6)12-24h , -pigmentacija(zagorelost) po 48-72h(tvorbabarvila) -debelitevroženeplastikože v 2-3tednih -imunskazatrtost -rakotvornost z direktnimi poškodbamiDNKcelic prehajajovvodo,steklojihNEprepušča 369 UVA (320-400nm) manjšedoze: nirdečine,nizagorelosti večje doze: hitrazagorelost (sproščanježenastalegabarvila) imunskazatrtost OKO:absorpcijavglobini -kataraktaočesneleče -degeneracijamrežnice KOŽA:kroničnespremembevglobini -foto-staranje (vusnjiciΔkolagena,elastoza) - rakotvornost (posredno:sprostimiradikali,ROS) - večinafoto-reakcij nazdravila!!! prehajajovodo&običajnookenskosteklo UV λ >285nm lahkodosežejopovršinozemlje: UVC (“cytotoxic”): (100-) 200-290nm UVB (“burning”): 290-320nm UVA (“aging”): 320-400nm (UVA II: 320-340nm; UVA I: 340-400nm) NEVARNE LASTNOSTI UV SEVANJA      KANCEROGENOST Ni ga mogoč e videti alič utiti Lahko prehaja skozi oblake Ni odvisen od temperatur Prehaja skozi tkanine č e so prosojne, tanke, redko pletene, razvleč ene, obrabljene, … , mokre  Se odbija od površin 370 KRONIČ NO - AKUTNO UČINEK Sončneopekline UVB („burning“) UVA („aging“) VIDNASV. Zagorelost Sončnaopeklina Foto-imunskasupresija Foto-senzitivnost(alergija/toksič.) Foto-staranje Ploščatoceličnikarcinom(SCK),AK Bazalnoceličnikarcinom(BCK) -melanom Kožnimelanom(M) ++ + Solarnaurtikarija ++++ + ++++ + Foto-toksične/alergijskereakcije, tudinazdravila Hydroevacciniformis ++++ ++ Prurigoaestivalis (Polimorfniodzivnasvetlobo) Izražanje/poslabšanjanekaterihkožnihbolezni Imunskasupresijakože + +++ + (LE,porfirije,…,Xerodermapigmentosum) Foto-staranje (Dermatoheliosis): ++++ ++ ? + ++++ + -ne-melanomskirak(BCK,SCK) Predrakavastanja(AK,lentigomaligna) +++ ? Večanjeincidencekožnegaraka : NEŽELENI UČINKI UVs Zagorelost KOŽA gube,teleangiektazije,interfolikularnaeritroza, lent igosolaris,…. povzeto po: Bolognia, 2011 NaravnoUVsevanje (tudiUVC,B,A) UmetnoUVsevanje –solarij,... 2009 IARCklasifikacijakancerogenosti RAZRED: DEJAVNIK: 1.Kancerogenozaljudi (podprtozmočnimidokazi okancerogenostizaljudi) Azbest Benzen Rentgenskiingamažarki Tobak VIR: 2A.Verjetnokancerogenozaljudi (podprtozmočnimidokazi okancerogenostina živalih) 2B.Mogočekancerogenozaljudi (podprtozizsledkiokancerogenosti priljudeh,kisokredibilni,azakatere nimogočeizključitidrugihrazlag) 3.Niklasificirano kotkancerogenozaljudi Formaldehid Hlapidiezelgoriva Kreozoti Nizkofrekvenčno magnetnopolje VisokofrekvenčnaEMS Steklenavolna Stiren Profam Temazepam 371 • Imunska pomanjkljivost & imunosupresija (tudi !) zagorelost solarni lentigo aktinič ne keratoze • Pegavost in Svetel fototip kože (I,II) • Starost • Geografska širina • UV izpostavljenost • Svetla barva las in oč i •Velika prirojena PZ •Dedne bolezni z rakom(Xp,…) •Številna (>50/>100) PZ •Atipič na PZ (sonce, solarij, UV terapija)  intermitentno-intenzivno  kumulativno • sonč ne opekline •Družinsko pojavljanje melanoma ± atip.PZ PZ= melanocitna pigmentna znamenja • Spol nemelanomski rak OA za melanom *Dermatol Clin 30 (2012) SONČNE OPEKLINE 372 Problem min. sončnih opeklin nastalnoizpostavljenihlokacijah sejihnezavedamo ,ker: -nebolijo -prehajajovzagorelost -postopnopovzročijo stalnordečicoinpigmentacijo zaraditrajnihokvar sestalnoponavljajo :  stopnjevanjebenig.okvar (foto-staranje)  kopičenjemutacij (prekanceroze,kožnirak) Zakaj prednost naravni zašč iti pred soncem? Dejavnikitveganjazakožnimelanom metaanaliza354raziskav DEJAVNIK TVEGANJA RR* Kroničnoizpostavljanjesoncu 0.95(0,87; 1,04) Občasno izpostavljanjesoncu 1.61(1,31; 1,99) Sončne opekline 2.03(1,73; 2,37) Melanocitni nevusi (0-15) 1.00 16-40 1,47(1,36: 1,59) 41-60 2,24(1,90; 2,64) 61-80 3,26(2,55; 4,15) 81-100 4,74(3,44; 6,53) 101-120 6,89(4,63; 10,25) * RR = relativno tveganje; Gandini et al. Eur J Cancer 2005. 373 RAZVOJ MELANOCITNIH NEVUSOV v otroštvu Moderate sun exposure and nevus counts in parents are associated with development of melanocytic nevi in childhood A risk factor study in 1812 kindergarten children T . Sander Wiecker, H. Luther, P . Buettner, J. Bauer, C.Garbe Cancer, 2003 Neodvisnidejavniki zarazvojMN:  dnevisončnihpočitnic: -zeloznačilnapovezava  aktivnostinaprostem -značilnapovezava  predhodnesončneopekline: -niznačilnepovezave Preprečevanjerazvojapigm.znamenj Kem.varovalnipripravki:  Raba:neuporaba -niznačilnepovezave  Frekvencauporabednevno: -niznačinepovezave  Vsapovršinatelesa: AmJEpidemiol, 2005 Fizičnazaščitapredsoncem:  Majice: -znač ilna povezava  Majice inhlače: -zna čilnapovezava  Majice,hlačeinpokrivala: -zeloznačilnapovezava -niznačilnepovezave  VišinaSZF: -niznačilnepovezave  Vpreprečevanjurazvoja pigmentnihznamenjima prednostnaravnazaščitaz oblačiliinpokrivaliredno žeodzgodnjegaotroštva ! 374 Odziv vrhnjice na UV UV zagorelost = obramba … in poškodba KERATINOCITI MELANOCIT KERATINOCITI z melanosomi Rakotvorne mutacije v celicah pri 0,1 MED! FOTO- STARANJE odloženi škodljiviučinek UV  pospešenostaranjekože na kron. izpostavljenihdelih: -plešastolasišče staranje zaradi let “na soncu”: -obraz (nos,sp.ustnica,uhlja) -vrat (zatilje,stranskideli) -dekolte staranje zaradi let: -ramena -hrbtiščarok -podlahti staranje zaradi let “na soncu”: staranje zaradi let: 375 Kako se kaže FOTO-STARANJE ?  pospešenostaranje koženastalnosoncu izpostavljenihdelih: -suhostinhrapavost, spremenjenabarvakože -gubavostkože -krhkostinprosevanježilic skozikožo -rdečezakrknjenakoža -nepravilnaobarvanost(lisavost) staranje zaradi let “na soncu”: - … staranje zaradi let: FOTO -STARANJE: povzetek  > 90%:UVB&UVA  številnespremembevsehplastikože  &pre-kanceroze ( npr.aktiničnekeratoze,lentigomaligna ) nekoč “Cutisnautaeetagricolae” jutri „?“ Preprečevanje: stalnazaščitapredUV Zdravljenje?: stalnazaščita predUV+retinoidi delomadragipostopki„pomlajevanja“ kože 376 „PREKANCEROZA“/„insitu“PCK? Aktinična keratoza KOŽNI RAK različnevrste in kliničneslike 1“keratinocitni”kožnirak 2“pigmentni”kožnirak (AK?), MB,SCK;BCK MELANOM -krastavažarišča -(obarvane)liseinbulice -(obarvane)bulice -infiltratiin„rane“ - zatrdine,tumorji -“rane“,kinecelijo 377 KOŽNI RAK v SLO -najpogostejširakzaobaspola -vsepogostejši… -ševednorasteumrljivost… VIR: arhiv Roche V 2013 v SLO Melanom: -zbolelo 704 oseb -umrlo: 129 bolnikov Ne-melanomski rak: -zbolelo ~3000 oseb -umrlo: 35 bolnikov -številne ponovitve deformacije PREVENTIVA KOŽNEGA RAKA ? DA! PRIMARNA =detekcijain izogibanje dejavnikovtveganja Preventiva v vsakdanjem življenju Preventiva v poklicu: SEKUNDARNA detekcija =zgodnja diagnoza zdravljenje UVsevanje! Iskanjezgodnjihznakov! 378 ŠKODLJIVI UČINKI SONČNEGA UV NA KOŽO možnostipreprečevanja NARAVNI ZAŠČITNI MEHANIZMI -ozonskaplast -poraščenost -zadebelitevvrhnjice -tvorbamelanina  zagorelostkože ZAŠČITNIUKREPI -omejitevizpostavljanja soncumed10.in17.uro -pravilosence -obleka,pokrivaloinočala -kemičnazaščitnasredstva -NEsončimosenamerno -NEhodimovsolarij Omejitve uporabe UV indeksa & „PRAVILO SENCE“ V “zelenem okolju” spodbujamo ravnanje po “PRAVILU SENCE”: Ko senca telesa postane krajša od telesa, poišč em (ali naredim) senco !  RegionalnaodvisnostUVI -prašnostozračja -oblačnost  Velikvplivodbojaodpovršine (sneg,led,pesek,skale,trdepodlage) lahkopodvojenevrednostigledenaosnovniUVI  ZaSLOporočanjeUVInaosnovimeriteviztujine 379 Zaščitapredsončnim UVsevanjem votroštvu WHO 1998; SLO: Varno s soncem od 2007 „REGULIRANO“ enakiprincipi pri delu 2010* SLO: Varno delo na soncu 2017 * Int Arch Occup Environ Health, 2010: 83: 843-54. 1.nivo –neodvisenodindividualnegasodelovanja: ORGANIZACIJSKIPRISTOP: (npr.omejitevgibanjanaprostemmed 10.-17.urooz.po„pravilusence“;… …rotacijadelavcevmeddelovišči; TEHNIČNIPRISTOP: USTVARJANJESENCE (npr.ponjave,senčneoaze,…) 2.nivo –odvisenodsodelovanjaposameznika: INDIVIDUALNASENC A (pokrivalo,oblačila,sončnaočala) +dodatno:KEMIČNAVAROVALNASREDSTVA https://www.nijz.si/sl/varno-s-soncem http://www.cilizadelo.si/varno-delo-nasoncu.html NARAVNI ZAŠČITNI MEHANIZMI -ozračje (ozonskaplastodbijaUV) -poraščenost -zadebelitevvrhnjice -tvorbakož.barvila  zagorelostkože IZOGIBANJE IZPOSTAVLJANJA UV -omejitevizpostavljanja soncuvčasuintenzivnegaUVB -„pravilosence“ -NEsončimse -NEhodimvsolarij OSEBNA FIZIČNA ZAŠČITA -obleka,pokrivalo,sončnaočala ZAŠČ ITA PRED SONČ NIM UVs 3 STEBRI OSEBNE ZAŠČITE N . A R A V N A Z KEMIČNI VAROVALNI PRIPRAVKI (dodatnazaščita) 380 Omejitev izpostavljanja glede na UVI 60%dnevnegaUVBmed10.-14.uro! ObvišjihtemperaturahbiološkaškodazaradiUV ( 10.-17.ura ). STOPNJAULTRA VIJOLIČ NEGA SEV ANJA NIZKA ZMERNA VISOKA ZELO VISOKA EKSTREMNA UV indeks1 1 - 2 3 - 5 6 - 7 8 - 10 11+ STOPNJEVANJE ZAŠČ ITE PRED SONCEM po priporoč ilih WHO ZAŠČ ITA NI POTREBNA* *Zašč ita svetovana ob dolgotrajnem izpostavljanju! ZAŠČ ITA POTREBNA Išč i senco v opoldanskem delu dneva! Osebna zašč ita z oblač ili, pokrivali in kemič nimi pripravki! EKSTREMNA ZAŠČ ITA Opoldne ostani v zaprtih prostorih! Išč i senco! Osebna zašč ita je nuja! PRIPOROČ ENI ZAŠČ ITNI UKREPI Sonč na oč ala ●* ● ● ● ● Kemič ni pripravki za zašč ito pred soncem ●* ● SZF 30+ SZF 30 - 50 SZF 50+ Oblač ila & pokrivala ● ● ● ● Senca ● ● -Omejitev gibanjanaprostempriUVI 8! -Individualna &“opoldanska“sencapriUVI 3 ! - *POZOR: PridaljšiizpostavljenostizaščitatudipriUVI 2 in 1! Prednostna NARAVNA ZAŠČ ITA: -senca -pokrivna oblač ila + pokrivala + s.oč ala 381 -brezopuščanjaostalihnačinov zaščite(problemkompenzacije) Sencazavidnosvetlobo NI senca za UV ! zagorimo tudi v „senci“ & lahko nas opeč e oblecimo se! POZOR:UV tudiv„senci“ : - sevanjeskozikrošnje/materialstrehe,- odbojizokolice, -razpršeno(difuzno)UVsvokolju. Senca: -naravnaaliumetna -gostainobsežna Konisence, ustvarim osebno senco : 1Oblačila: -neprosojna,alahka,zračna,suha -dolgirokaviinhlačnice -zaprtdekolte,visokovratnik ev.UPF(15+,30+,40+,50+) 2pokrivaloindodatki 3sončna očala: zUVBinUVAzaščito. Predlog: -več plasti -ohlapno -žive/temne barve 382 Tudi običajna oblačila so zaščitna, če: pokrivajovečinokože: -dolgirokavi -dolgehlačnice -zaprtdekolte -visokovratnik niso prosojna: -sogostotkana/večplastna -nisoobrabljena/strgana -soživih/temnihbarv/zUPF -nisonapeta sosuha: -zračna -odvajajoznoj specialna UV zaščita z oblačili Zaščitna UPF oblačila so označena glede na razvrstitev v standardu : AVSTRALSKO/NOVOZELANDSKI (AS/NZS4399; 1996): -zahtevnemeritve novihtekstilij -3razredi -max UPF50+ -nizahtevpokrivnosti (krojoblačil) UPFvr ednosti UPFr azred Stopnja zaščite % UV blokade 15,20 15-24 Dobra 93,3-95,8 25,30,35 25-39 Zelo dobra 95,9-97,4 40,45,50,50+ 40-50+ Odlična >97,5 EUROPSKI (EN13758-1, EN13758-2; 2003): -spektrofotometričnemeritvevsakodnevnihmaterialov -UPF>40 (označenkot UPF40+ ) -povprečna UVAprehodnostmanjšaod5% -TUDIZAHTEVE KROJA (piktogram) UVstandard 801(http://www.uvstandard 801.de) -edini veljatudizamokro,raztegnjenotekstilijo 383 Zašč ita glave in izpostavljenih delov Pokrivala: -380 vsaj 7,5-10cmširokikrajci -legionarskopokrivalo Oblačilnidodatki: -kapuca -šal/ruta -cevastišal/kapa -rokavniki -„kolesarske“rokavice Senčnik Sončnaočala Sončna očala za zaščito oči in okolice Vsi( tudiotroci !)&vedno,kojesonce: -čezceldan,tudipozimiinvsenci,čejemočnosonce -negledenabarvooči/fototipkože -tudipolegleč/refrakcijskihočal Preprečitisevanjaodstrani: -očalatesnoobglavi/velikeočalneleče Izmerjenaindeklariranazaščita: CE, UV400:blok 99% UV z <400 nm +vhribihblok 95% modre sv. POZOR: -PomembnaUVzaščitaočiževotroštvu. kojesvetlobapotrebnavpreventivimiopije., -Popolnazaščitaočilev kombinaciji pokrivalazočali. -Sončnaočala NEpreprečijopoškodboči prigledanjuvsonce (npr.mrk). 384 …na pogosto izpostavljenih delih telesa, ki jih ni mogoč e fizič no prekriti (tj. deli glave, vratu, zg.okonč in): 1-prepreč iti sonč ne opekline 2-zmanjšati kopič enje poškodb zaradi dolgotrajne izpostavljenosti & odloženih posledic na koži, npr.: prekomerne predrakava različ ne vrste pigmentacije fotostaranje stanja (npr.AK) kožnega raka 2 KEMIČNA VAROVALNA SREDSTVA ZA ZAŠČITOPRED SONCEM osnovnapriporočilazapravilnouporabo ledodatnazaščita! nisonamenjenapodaljševanju izpostavljanja! Širokospektralna(UV B +UV A)!!! Visok s ončni z aščitni f aktor ( SZF,angl.SPF )30+!!! Zadostnakoličinaza debelnanos( 2mg/cm )!!! Redna uporaba navsehodkritihdelih Uporaba žepredzačetkomizpostavljanja!!! Ponovnonanašanje!!! Dodatnelastnosti gledenauporabo : -vodoodpornost, … -sprejemljivapodlagagledenatipkože/bolezenkože -… 385 Kemič na varovalna sredstva -VSAKODNEVNA RUTINAZA VSE KRONIČNOIZPOSTAVLJNE DELE !!! -žepredizpostavljanjem -vsajvsaki 2uri oz.takojko… -navsehnepokritihdelihtelesa : NISO NAMENJENA  podaljševanjuizpostavljanja,  sončenju (=razvojzagorelosti)!!!  Poiščemsenco insezaščitim zoblekoinpokrivalomtakoj, kojemogoče. Označena kategorija faktorUVA Kritič na valovna dolžina „Nizkazaščita“ „6” 1/3 SZF 370nm „10” „Srednjazaščita“ „15” „20” „25” „Visokazaščita“ „ 30” „ 50” „Zelovisoka zaščita“ „ 50+ ” Označenison. Priporočen zaščitnifaktor min.zaščitni Kolikšna jepriporočljivazaščita? Glede na (S)ZF izbrati izdelke z vsaj visoko stopnjo zašč ite pred UVB in hkrati zašč ito pred UVA v EU v vsaj 1/3 zašč ite pred UVB – standardizirana oznaka UVA ! 386 Absorbcija UV B SZF15 93,3% SZF30 96,7% SZF50 98% 2 Zakaj SZF (SPF) 30 ? WHO: priporoč ljiv min. SZF15 vsa dermatološka združenja v praksi min. SZF30 SZF = MED zašč. / MED nezašč. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 SZF PRAVILNA DEBELINA NANOSA (2mg/cm ): 7x5ml = 35 ml preparata za celo telo ! V praksi nanašamo na kožo bistveno manjše količ ine pripravkov od priporoč enih, s č emer eksponentno znižamo dejanski (S)ZF pripravka zato min.(S)ZF 30! 1-širokospektralni (UVBinUVAzaščita):CW≥ 370 nm 2-(S)ZF/(S)PF 30 3-vodo-odpornost Kateri varov.pripravekje primeren ?  … vsak,kiomogočazaščitokože pred -opeklinami, -foto-staranjem( zagorelost&min.sončneopekline) -kožnimrakom  …+ jeindividualno odgovarjajoč: -vrstaUVfiltra&podlage -gledenapogojeizpostavljanja&tipkože.  …+ NEIZKLJUČUJEnaravnezaščite -=sencavopoldanskemčasu, -=osebnafizičnazaščitazoblačili,pokrivaliinsončnimi očali 387 Zaščitapred soncem z varovalnimikemičnimi pripravkije med ljudmi najbolj popularna ,TODA ... ...pridejavnostihnaprostem senivarnozanašatizgolj na kemičnozaščito, ker… zaščitoodstranimo zdrgnjenjem,brisanjem,... jepredraga zazaščitocelegatelesa. (zaradinezadostnegananosajeSZF pogostocelo< 0,2označeneganaembalaži) …pogostajenapačnaraba: znamenom razvojazagorelosti . znamenom podaljševanjačasa izpostavljanjasoncu. Nikoliniprepoznozačeti! =Predpogojuspešnostiterapije! PREVENTIVA fotostaranja&kožnegaraka =preprečevanjezagorelosti! ZAŠČITAPREDSONCEM -širokospektralna ( tudiUVA !) -večtirna -pravilna -stalna IZOGIBANJEUMETNIH VIROVUV -solarij -industrijskiviri -(nepotrebna)terapijazUV ZAŠČ ITA PRED SONCEM VSE LETO in VSE ŽIVLJENJE na nač in, da prepreč iš zagorelost. 388 http://taps.io/GKs/Sunface  NAPOVEDFOTO-STARANJA(+kožnegaraka) …gledenafototipkože & vašodnosdosonca …za konec: KDO SEM in KAKŠEN ZGLED DAJEM ? INFORMIRAN OZAVEŠČ EN ZAŠČ ITEN VARNEJŠI INFORMIRAN LAGODEN IZPOSTAVLJEN OGROŽEN 389 16. ŠOLO MELANOMA SO PODPRLE NASLEDNJE DRUŽBE: NOVARTIS MSD BRISTOL-MYERS SQUIBB SANOFI GENZYME ROCHE PHARMASWISS AMGEN TEVA ABBOTT