NEVARNOSTNI DEJAVNIKI ZA RAKA DOJK Janez Žgajnar UVOD Za rakom dojk (RD) zboli letno na svetu okoli '1 milijon Žensk, več v razvitih drŽavah kot v nerazvitih' Tudi v Sloveniji je rak dojk najpogostejši rak Žensk. Leta 2001 je v Sloveniji zbolelo za rakom dojk 964 Žensk (94,7/100.000), od teh 76 % po 50. letu starosti, kar nas uvršča v krog razvitih drŽav, čeprav je incidenca še vedno manjša kot, na primer, na Nizozemskem, Danskem, Švedskem, v Franciji in med belkami v ZDA (120_137t1oO.ooo). Zaradi svoje pogostosti je RD seveda velik zdravstven problem in je zato predmet številnih raziskav. Preučevanje nevarnostnih dejavnikov, povezanih z zbolevanjem za RD, je eno od pomembnih področij v boju s to boleznijo. Nevarnostni dejavniki - znani in domnevni - so v tem sestavku razdeljeni v nekaj skupin. DEMOGRAFSKI DEJAVNIKI Spo!. RD je predvsem bolezen Žensk, čeprav ne izključno. PribliŽno 1 o/o vseh RD je najdenih pri moških; posebno velĺka verjetnost zanjje pri nosilcih mutacije gena BRCA2. Starost. ogroŽenost za rakom dojk raste s starostjo. Bolezen je zelo redka pri mlajših od 25 let (pod 10/100.000), njena incidenca pa se do starosti45 let poveča tudi do 1OO-krat. Zanimivo je, da se v razvitih deŽelah incidenca veča s starostjo, medtem ko v nekaterih nerazvitih po 45. letu pada. DľuŽbenoekonomske okoliščine. Bolezen je mnogo pogostejša v razvitih drŻavah. Razlike so posledica dednih faktorjev ĺn drugačnega Življenjskega sloga. Epidemiološke raziskave med priseljenkami v razvite drŽave so pokazale, da se njihova ogroŽenost z RD poveča że v 10letih po preselitvi, v eni generaciji do dveh pa postane povsem enaka, kot velja za Vse Ženske v novidomovini. REPRODU KTIVN I FAKTORJI Staľost ob menarhi. Zgodnja menarha (npr. pred '12 letom v primerjavi s 14. letom) zveča ogroŽenost z RD za 10_20 %, najverjetneje zato, ker zgodnja menarha pomeni daljšo izpostavljenosti epitelijskih celic dojke estrogenom in progesteronu. 't4 Pozna menopavza. Pozna menopavza izpostavi dojko večjemu Številu menstruacijskih ciklusov in zveča ogroŽenost z RD za 3 o/o zá vsako leto podaljšanja premenopavze. Rodnost. RD ogroŽa Ženske, ki niso nikoli rodile, za20_70 % bolj kot tiste, ki so rodile. Bolj so ogroŽene tudi Ženske, ki so prvič rodile po 30. letu - kar 2-krat bolj kot tiste, ki so prvič rodile v 20. letih in imajo več otrok. Pač pa so Ženske, ki so prvič rodile po 35. letu, bolj ogroŽene kot tiste, ki niso nikoli rodile. omeniti je treba tudi zaščitni učinek dojenja, in sicer okoli 4 o/o na leto dojenja; vsako novo dojenje zmanjša ogroŽenost še za7 %o. Brez odgovora ostaja vprašanje, kako na ogroŽenost z RD vplivata spon- tani in - predvsem - umetni splav. Nekatere raziskave so pokazale, da se z eno ali drugo vrsta splava ali pa tudi z obema nevarnost za RD veča, druge, da se zmanjša, tretje, da se ne spremeni ali pa da je za RD pomemben le splav pred prvim porodom. EKSOGENI HORMONI Peroralni kontraceptivi. S številnimi raziskavami je bilo dokazano, da peroralna hormonska kontracepcija veča ogroŽenost z RD za 24 o/o; največ pri trenutnih uporabnicah, pribliŽno 10 let po prenehanju jemanja kontra_ cepcije pa se ogroŽenost vrne na raven, kot je pri neuporabnicah. Hormonsko nadomestno zdravljenje. ogroŽenosti z RD se veča s traja- njem nadomestnega zdravljenja, odvisna pa je tudi od vrste preparatov. Raziskava WHo je' na primer, pokazala, da se ogroŽenost z RD v 5 letih jemanja estrogenov poveča za 10 o/o, medtem ko jemanje preparatov s pro- gestinom (kombinirano nadomestno hormonsko zdravljenje) v enakem času ogroŽenostz RD poveča karza30%o' ZIVLJENJSKISLOG Alkohol. Dokazano je, da redno uŽivanje alkohola veča ogroŽenost z RD; z vsakih 10 g alkohola dnevno (do skupnega dnevnega odmerka 60 g/dan) se ogroŽenost poveča za 9o/o. Mehanizmov za delovanje alkohola je veliko: neposredni mutageni učinek metabolita acetaldehida, višanje ravniestrogenov, vpĺiv na imunski sistem, pomanjkanje nekaterih esencialnih hranil, npr. vitami_ nov kompleksa B. Prav zato pri Ženskah, ki redno uŻivajo alkohol, lahkô folna kislina v velikih odmerkih zmanjša njihovo ogroŽenost z RD. 15 Prehrana' ogroŽenost z RD veča prehrana z veliko rdečega mesa in zlasti maščob (predvsem nenasičenih), manjša pa prehrana z veliko sadja in zelenjave. Debelost in telesna dejavnost. Debelost je pomemben nevarnostni dejavnik za RD, posebej še pri postmenopavnih Ženskah; za vsakih 5 kg nad naj- manjšo teŽo v odrasli dobi se ogroŽenost poveča za B %o' Tudi pri debelosti je verjetni mehanizem zvišana raven estrogena, ki nastaja V pomenopavznem obdobju v maščevju. Nasprotno pa je ogroŽenost pri debelih premenopavznih Ženskah manjša; zakĄ, niznano. Dokazano je, da so Ženske, ki so bile v puberteti in zgodnji odrasli dobi redno telesno dejavne, malo manj ogroŽene z RD kot takrat telesno nede- javne. Ker je telesna dejavnost v tem obdobju povezana s poznejšo me- narho, je leła verjetno tudi v ozadju zaščitnega učinka telesne dejavnosti. OSTALI NEVARNOSTNI DEJAVNIKI Poprejšnjl rak dojk. Ženske, ki so Že bile zdravljene zaradi RD, postanejo z istim rakom dva- do trikrat bolj ogroŽene kot tiste, ki RD še niso imele; zbolijo lahko na isti dojki kot prvič, če ni bila v celoti odstranjena, ali pa na drugi' Večjo ogroŽenost lahko pripišemo dejavnikom, ki so delovali Że pri nastanku prve bolezni. Rak dojk v druŽini. Ženskam, katerih sorodnica V prvem kolenu (mati ali sestra) je zbolela za RD, grozi dva- do trikrat večja nevarnost, da bodo tudi same zbolele. Nevarnost je večja, če sta mati ali sestra zboleli mladi in/ali na obeh dojkah. Tako je sorodnica bolnice, ki je pred menopavzo zbolela za rakom obeh dojk, kar devetkrat bolj ogroŽena kot Ženske brez tega nevarnostnega dejavnika. Posebna skupina je dedni rak dojk (gl. naslednji prispevek v tem zborniku). Mamografsko goste dojke. Ženske s preteŽno mamografsko gostimi dojkami (nad 75 %) so kar S-krat bolj ogroŽene z RD kot tiste, ki imajo manj kot 5 % dojk gostih. ogroŽenost je večja v pred_ in pomenopavzi. Benigne boIezni dojk z atipijami. Ženske, pri katerih so bile ugotovljene benigne bolezni dojk z atipijami, so do S-krat bolj ogroŽene z RD. lonizlrajoče sevanje veča ogroŽenost z RD, in sicer v odvisnosti od doze. Pri sodobni mamogľafijije sevanje šibko, tako da koristi mamografije daleč presegajo morebitne slabe posledice obsevanosti. 16 Telesna višina. Višje Ženske so nekoliko bolj ogroŽene z RD; za vsakih 5 cm se relativno tveganje poveča za 1,1. Zveza pa je šibka' zlasti pri preme- nopavznih Ženskah. V mehanizem večjega tveganja sta verjetno vpletena lGF-1 (insulin-like growth factor í) in lGFBP-3 (lGF binding protein 3)' ki ju je privišjih Ženskah več. DEDNI RAKI DOJK Mutacijegenov BROA1, BROA2, p53, PTEN, AT in še nekaterih drugih so povezane z zelo hudo ogroŽenostjo z RD in so predmet drugega prispevka. Za ogroŻenost z RD so zelo pomembni tudi nizkopenetratni geni ter poli- gensko dedovanje lełeh, zlasti v povezavi s številnimi endo- in eksogenimi faktorji' ki prispevajo h končni ogroŽenostiz RD. ZAKLJUCEK Rak dojk je heterogena bolezen, na pojav katere vplivajo številni dejavniki. lskanje in spoznavanje nevarnostnih dejavnikov omogoča organiziranje ukrepov, s katerimi bi lahko zmanjšali breme te bolezni; ob upoštevanju konkretne izpostavljenosti tem dejavnikom pa z raznimi matematični modeli (npr' GAlL' cLAUs) Že računajo posameznikovo ogroŽenost z RD. Modeli so Žal grobi in ne veljajo enako v vsakem okolju. Zato je nujno, da tudi v Sloveniji preučujemo nevarnostne dejavnike za RD in njihov vpliv na pojavlja- nje te - tudi pri nas - tako pogoste in usodne bolezni. LITERATURA Beral V. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast canceľ and 96973 women without the disease. Lancet 2002; 360: 1 87-95. Berkey CS, Frazler AL, Gardner JD, Colditz GA. Adolescence and breast carcinoma risk. Cancer 1999; 85: 2400-9. Bernstein L. Epidemiology of endocrine-related risk factors for breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2002;7:3-15. Boyd NF' Byng JW' Jong RA, et al. Quantitative classiÍication of mammographic densities and breast cancer risk: results from the Canadian National Breast Screening Study. J Natl Cancer lnst 1995; 87: 670-5. Collaborative Group on Hormonal Factoľs in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53297 women with breast cancer and 100239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1 996; 347: 1713-27 . Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, 17 including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet 2002; 360: 1 87-95. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53297 women with breast cancer and 100239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347: 1713-27. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52705 women with breast cancer and 10841 'ĺ women without breast cancer. Lancet 1997; 350: 'ĺ047-59. Feigelson HS, Hendeľson BE. Estrogens and breast cancer. Carcinogenesis 1996; 17: 2279_84. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Globocan 2000. Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Press: Lyon, 2001. Hankinson SE, Colditz GA, Willett WC. Towards an integrated model for breast cancer etiology: the lifelong interplay of genes, lifestyle, and hormones. Breast Cancer Res 2004; 6:213-8. Hulka BS, Moorman PG. Breast cancer: hormones and other riskfactors. Maturitas 2001;38: '1 03-13. lncidenca raka v Sloveniji 2001 . Ljubljana: onkološki inštitut - Register raka za Slovenl1o,2o04. Lagerros YT, Hsieh SF, Hsieh CC. Physical activity in adolescence and young adulthood and breast cancer risk: a quantitative review. Eur J Cancer Prev 2004; 13: 5-12. Lahmann PH, Hoffmann K, Allen N, et al. Body size and breast cancer risk: findings from the European Prospective lnvestigation into Cancer and Nutrition (EPIC). lnt J Cancer 2004; 111:762-7'1. Primic_Žakelj M, Evstifeeva T, Ravnihar B, Boyle P. Breast cancer and oral contraceptive use in Slovenian women aged25-54. lnt J Cancer 1995; 62: 414-20. Robertson C, Primic-Žakelj M, Boyle P, Hsieh CC. Effect of parity and age at delivery on breast cancer risk in Slovenian women aged25-54 years. lnt J Cancer 1997;73: 1-9. Robertson C, Van Den Donk M, Primic-Žakelj M, MacFarlane T, Boyle P' The association between induced and spontaneous abortion and risk of breast cancer in Slovenian women aged 25-54. The Breast 2001; 10:291-8. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health lnitiative randomized controlled trial. JAMA 2002', 2BB: 321 -33. Saadatian-Elahi M, Norat T, Goudable J, Riboli E. Biomarkers of dietary fatty acid intake and the risk of breast cancer: a meta-analysis. lnt J Cancer 2004; 111:584-9'1. Smith-Warner SA, Spiegelman D, Yaun SS, et al. Alcohol and bľeast cancer in Women: a pooled analysis of cohort studies. JAMA 1 998; 279: 53540. van den Brandt PA, Spiegelman D, Yaun SS, et al. Pooled analysis of prospective cohort studies on height, weight, and breast cancer risk. Am J Epidemiol2000; 152: 514-27. van Duyn MA, Pivonka E. Overview of the health benefits of fruit and vegetable consumption for dĺetetics professional: Selected literature. J Am Diet Assoc 2000; 100: 1511_21 ' Weed DL, Kramer BS. lnduced abortion, bias and breast cancer: why epidemiology hasn't reached its limit. J Natl Cancer lnst 1996; BB: 1698-9. Zhang SM. Role of vitamins in the risk, prevention, and treatment of breast cancer. Curr Opin Obstet Gynecol 2004;16: 19-25. 18