# Zdravniški vestnik GLASILO SLOVENSKEGA ZDRAVNIŠKEGA DRUŠTVA ZDRAV VESTN, LETNIK 67, MAREC 1998, str. 133-216, ŠT. 3 VSEBINA RAZISKOVALNI PRISPEVKI Vpliv tlakov žilne prijemalke na kontraktilno/relaksacijsko sposobnost obročkov torakalne aorte, B. Geršak, R. Trobec, I. Krisch 133 STROKOVNI PRISPEVKI Fibrinogen, dejavniki tveganja in zastopanost periferne arterijske okluzivne bolezni pri sladkornih bolnikih, B. Mlačak, P. Kapš, M. Piletič, B. Ivka 139 Neželene reakcije po lokalnih anestetikih: Vloga alergološkega testiranja, M. Košnik, N. Bajrovič, E. Mušič, S. Šuškovič 143 PREGLEDI PRISPEVKI Cirkadiani ritmi in pripravljenost za delo, II. Vpliv spanja na cirkadiane ritme, V. Starc 147 PISMA UREDNIŠTVU Priporočila za zdravljenje okužbe z bakterijo Helicobacter pylori v Sloveniji, B. Tepeš, I. Križman 159 Pilotska študija o hišnih obiskih v Sloveniji, M. Bulc 163 RAZGLEDI Nekrologi 167 Mednarodno sodelovanje 168 Strokovna srečanja 169 Zanimivo je vedeti 179 Odmevi 181 Delo SZD 182 Zdravniki v prostem času 184 Zdravniški vestnik pred 60 leti 186 Nove knjige 186 V tej številki so sodelovali 146 Aktualna sporočila 191 Oglasi 138, 142, 158, 190, 213-216 Zdravniški vestnik Glavni urednik/Editor-in-Chief: J. Drinovec Odgovorni urednik/Responsible Editor: M. Janko Urednika/Editors: M. Cevc, P. Dolenc Uredniški svet/Editorial Council: P. Kapš (predsednik/president), I. Švab (namestnik predsednika/vice-president), J. Bedernjak, F. Dolšek, J. Drinovec, M. Janko, M. Jereb I. Kapelj, V. Kostevc-Zorko, F. Košir, M. F. Kenda, S. Levak-Hozjan, V. Petrič, A. Prijatelj, P. Rode, B. Šalamun, Z. Turk, F. Urlep, T. Vahtar, F. Verovnik, G. Voga, M. Žargi Uredniški odbor/Editoral Board; B. R. Binder, Dunaj - Avstrija, B. Brinkmann, Münster - Nemčija, V. Dolenc, D. Ferluga, S. Flerman, S. Julius, Ann Arbor - ZDA, M. Jung, Zürich - Švica, P. Kapš, D. Keber, M. Kordaš, I. Krajnc, G. J. Krejs, Graz - Avstrija, G. Lešničar, M. Likar, J. Milič, Montreal - Kanada, A. P. Monaco, Harvard - ZDA, D. Pokorn, S. Primožič, M. Rode, E. Stälberg, Uppsala - Švedska, J. Šorli, J. Trontelj, B. Vrhovac, Zagreb - Hrvaška, B. Žekš Poslovna tajnica urednistva/Secretary of the Editorial Office: K. Jovanovič Lektorja za slovenščino/Readers for Slovenian: J. Faganel, T. Korošec Lektor za angleščino/Reader for English: A. Snedec Naslov uredništva in uprave/ Address of the Editorial Office and Administration: 1000 Ljubljana, Komenskega 4, tel. (06l) 317-868 Domača stran na Internetu/Internet Home Page: http://vestnik.szd.si/ Tekoči račun pri/Current Account with LB 50101-678-48620 UDK 61+614.258(061.1)=863=20 CODEN: ZDVEEB ISSN 1318-0347 To revijo redno indeksirajo in/ali abstrahirajo: Biological Abstracts, Biomedicina Slovenica, BIOSIS, Medlars Zdravniški vestnik izhaja praviloma vsak mesec. Letna naročnina za člane SZD je vključena v članarino. To številko so financirali: Ministrstvo za znanost in tehnologijo in Ministrstvo za zdravstvo, Zavod za zdravstveno zavarovanje R Slovenije Po mnenju Urada vlade RS za informiranje št. 4/3-12-1388/95-23/294 šteje Zdravniški vestnik med proizvode, za katere se plačuje 5% davek od prometa proizvodov. - Tisk Tiskarna JOŽE MOŠKRIČ d. d., Ljubljana - Naklada 4100 izvodov The Journal appears regulary every month. Yearly subscription for members of the Slovene Medical Society is included in the membership amounting. The issue is subsidized by Ministry for Research and Technology, Ministry for Health - Printed by Tiskarna JOŽE MOŠKRIČ d. d., Ljubljana - Printed in 4100 copies ff 9 8 5 2 8 Research article/Raziskovalni prispevek THE EFFECT OF VARIOUS CLAMPING PRESSURES ON ENDOTHELIUM MEDIATED VASCULAR RELAXATION A Pharmacological study VPLIV TLAKOV ŽILNE PRIJEMALKE NA KONTRAKTILNO/RELAKSACIJSKO SPOSOBNOST OBROČKOV TORAKALNE AORTE Farmakološka študija Borut Geršak1, Roman Trobec2, Igor Krisch3 1 Department of Cardiovascular Surgery, Medical Centre Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana 2 Jožef Stefan Institute, Jamova 39, 1000 Ljubljana 3 Lek, Pharmaceutical Company, Verovškova 57, 1000 Ljubljana Arrived 1997-01-06, accepted 1998-01-13; ZDRAV VESTN 1998; 67: 133-7 Key words: EDRF; vascular relaxation; vascular contraction; vascular rings; clamping pressure; endothelial injury Abstract — Background. The contraction/relaxation response of thoracic aortal rings clamped with two clamping pressures to KCl, noradrenaline and carbachol was studied. Methods. Clamp A had the tip pressure Pa=0. 60 N/mrn2 and clamp B Pb=5.16 N/mm2. In fifteen Wistar albino rats, weighting 328±19 g (mean±sd) the thoracic aorta was occluded for 15 minutes and then three vascular rings (2 mm wide) were excised. The proximal unclamped ring served as a control. From distal rings the diameter of aorta was calculated from their circumference 1.6l±0.01 mm (n-15, dmtn-1.51 mm, dm,x=1.70 mm). The rings were challenged with cumulative additions of KCl (10-80 mmol/l) to measure the Introduction The short- and long-term patency of coronary artery bypass grafts depends on a wide range of vascular mechanisms that may act to guard against graft occlusion (1). To determine the degree of various types of injuries on vessel walls (2, 3, 4), it is useful to study changes in the vascular smooth muscle tone that is modulated by the vascular endothelium (5). The contraction/relaxation va'scular reactions studied with endothelium dependent vasodilators, which require an intact endothelium providing the endothelium-derived relaxing factor (EDRF) (5, 6), is a well established method in the basic pharmacology. The endothelium may have a critical effect of the homeostasis of vessel tone, in providing protection against vasospastic events and controlling vessel reactivity (1). The different behaviour of various bypass vessels used as grafts must be related to the different biological properties of blood vessel walls because differences in function and patency persist. contraction. Then cumulative relaxation to carbachol (0.01-100 pmol/l) as a response to noradrenaline precontraction (0.1 pmol/ l) was determined. Results. A significant loss (p<0.05) of vascular relaxation in all clamped rings (clamped with Pa and Pb clamping pressures) was seen. No significant differences (p>0.05) were observed for contraction between clamped and control rings clamped with clamp A, however the rings clamped with clamp B showed significant reduction of contraction (p<0.05). No significant differences ivere seen from control rings between groups A and B (p>0.05), as well as from clamped rings between groups A and B (p>0.05) for both contraction and relaxation part of experiments. Conclusions. Endothelial vascular layers are much more susceptible to pressure injuries than was previously believed. Surgical handling of coronary bypass vessels can profoundly affect their biological properties. Endothelial damage occurs frequently, particularly in free grafts, for example saphenous vein and, if used as such, in the gastroepiploic or even internal mammary artery (IMA) (7). The clinical consequence of the altered vascular reactivity initiated by endothelial damage is that the bypass graft may be subject to episodes of spasm (1). This can occur even in IMA grafts (8) despite the fact that in examining the perioperative damage to the graft material IMA grafts were almost free of endothelial damage (9). The exact mechanism of the vascular responses that cause vasospasm in native coronary arteries and coronary grafts is still not clear, however it is generaly accepted that endothelium plays and important role in vasomotion (10). We used the method of measuring the contraction/relaxation response of vascular rings (11) clamped with different clamping pressures to various vasoactive substances to determine the exact degree of surgical-clamp produced vessel wall injuries. Supported in part by grant No. P3-0160-305 from the Ministry of Science and Technology, Ljubljana, Republic of Slovenia. Tab. 1. KCl obtained contraction of clamped and control aortic rings for the both groups represented in grams of tension. Aortic rings x±sd KCl, KCl, kci3 KCl, A, . damped A control 0.05±0.04 0.30±0.15 0.59±0.19 0.73+0.23 n=6 0.02±0.02 0.22±0.10 0.54±0.16 0.75+0.21 n=6 ^damped 0.06±0.05 0.21*0.06 0.37±0.08 0.46+0.12 n=9 B . control 0.03±0.02 0.18±0.07 0.48+0.13 0.66+0.17 n=9 A - group A, B - group B, n - number of animals, KCl - contraction of the rings to addition of KCl, indexes KCl,^ are for the following concentrations: 10, 20, 40, 80 mmol/1. Materials and methods Anesthesia and surgical procedure Fifteen Wistar albino rats, weighting 328±19 g (mean ± standard deviation) were intubated (through tracheostomy), artificially ventilated, anesthesia was obtained with an intraperitoneal bolus injection of pentobarbitainatrium of 0.1 mg/kg. The animals were ventilated with 400 ml/kg/min (50 inspirations per minute, each 8 ml/kg, as described) (12). The animals received humane care throughout the experiment and the study was approved by ethical comission. The thoracic aorta was dissected through the left fourth intercostal space. Prior to clamping, 5000 IU/kg of the heparine was administered intravenously. After 15 minutes of occlusion, the animals were sacrificed and three vascular rings (2 mm wide) were excised. The proximal unclamped ring (nearest to aortic arch) served as a control. From distal rings the diameter of aorta was calculated from their circumference 1.6l±0.01 mm (n=15, dmi„=1.51 mm, dlnax=1.70 mm). Clamping forces The minimal (reasonable) clamping pressure (Pm) was chosen to be the three times of a vascular (arterial, venous) systolic pressure. We measured clamping forces of two clamps commonly used in the cardiovascular microsurgery and they were used as such; the first clamp A had the tip pressure PA approximately equal to Pm (Fa=2.8 N, w=2 mm, PA=0.60 N/mm2, F - force in Newtons, w - the clamp arm width), the second clamp B had the tip pressure PB almost nine times greater than Pm (Fb=6 N, w=0.5 mm, Pb=5.16 N/ mm2). The animals where aortas were clamped with clamp A were labeled as group A (9 animals), in the other 6 animals aortas were clamped with the clamp B (group B). Measurements of contraction/relaxation responses The rings were placed between two L-shaped stainless steel holders and mounted in two separate organ baths (20 ml) containing the Krebs solution of the following millimolar composition (mmol/1) (27); NaCl 118.1, KCl 4.8, MgS041.2, CaCl2 2.5, KH2P041.2, NaHC03 25.0, and glucose 11.0. The solution was maintained at 37°C and continuously gassed and then challenged with cumulative additions of KCl (10-80 mmol/1), to measure the contraction (16). Thirty minutes after the KCl washout, the rings were precontracted by the addition of 0.1 pmol/1 of noradrenaline (as usually used in vascular pharmacology). After the maximum contractile response to noradrenaline has been obtained, the cumulative relaxation to carbachol (0.01-100 pmol/1) was determined. At each different concentrations the response was measured as a vertical displacement from the starting position (at time=0) as described (16). Statistical analysis We performed Student t-test for independent samples. The independent samples t-test was used because the distribution of the receptors is showed not to be uniform in all parts of the vessel (17) (for details in statistical methods used see) (18-21). Tab. 2. Carbachol obtained relaxation of clamped and control aortic rings for the both groups represented in percents to maximal noradrenaline contraction. Aortic rings x±sd K, k2 k3 k4 K. A ■clamped A x control B damped B control 0.84±1.43 2.58±2.39 1.17±1.81 3.45±2.67 4.36±5.52 11.97+8.53 4.90±2.40 16.45+9.49 19-37*15.66 39.83+17.89 21.70+11.43 55.82±14.13 29.42±17.77 52.29±17.77 34.20±18.13 69.98+15.48 34.44±l6.77 61.78+24.79 38.52+20.42 79.59±l6.38 A - group A, B - group B, n - number of animals, K - relaxation of the rings to addition of carbachol, indexes K,_5 are for the following concentrations: 0.01, 0.1, 1.0, 10.0, 100.0 pmol/1. Drugs used in the experiment noradrenaline - L-noradrenaline bitartrate (Serva Feinbiochemica, Heidelberg, Germany) carbachol - Carbachol hydrochloride (Merck, Dannstadt, Germany) Results The Tables 1 and 2 are showing the numeric results from the contraction and relaxation part of the experiment. The Student t-test for independent samples showed a significant loss (p<0.05) of the endothelium mediated vascular relaxation in all clamped rings (clamped with PA and PB clamping pressures). No statistically significant differences (p>0.05) were observed in the contraction part of the experiment between clamped and control rings clamped with clamp A, however the rings clamped with clamp B showed statistically significant reduction of contraction in comparison with control rings (p<0.05). No statistically significant differences were seen in control rings between groups A and B (p>0.05), as well as in clamped rings between groups A and B (p>0.05) for both contraction and relaxation part of experiments. The t-test p values for differences in contraction and relaxation response at each different concentration of the drugs used in the pharmacological part of the experiment could clearly be seen in the graphic representation (Figs. 1-4). Here we see that the significance of the results which is used in the interpretation is obtained from the highest concentrations of the drugs (80.0 mmol/1 at KCl and 100.0 pmol/1 at carbachol respectively). Discussion Methods The study of contraction/relaxation vascular reactions as a response to different vasoactive substances is a well established method in the basic experimental pharmacology and in these experiments aortas from different rodents are used. The aortic dimensions in experimental animals are different, little animals having very delicate aortas. To avoid this it is possible to use the so called »strip« technique (15). The contractile responses with such a technique could reach a level of tension which is a few times one gram. In our experiments the range of contraction rarely overcome one gram and this is because we used a ring technique (18), however the ring experiments on rat carotid arteries are showing the contraction response just up to 0.3 grams (22). In contraction measurements we used as an active substance KCl to obtain nonspecific contraction. Relaxation to carbachol (endothelium dependent relaxation) was defined as a percent to maximal noradrenaline contraction (receptor mediated contraction). Some other authors use for contraction also serotonine (22), and for relaxation acetylcholine (22, 23), or adenosine-triphosphate (ATP) (22). They define the relaxation as a percent to maximal relaxation to papaverine addition. KCI CONCENTRATION (mmol/l) / KONCENTRACIJA KCI (mmol/l) Fig. 1. The cumulative concentration-response curves on rat thoracic aortal rings for contractile responses to KCI in group A expressed as an increase in grams of tension. Each value is the mean ± standard deviation. Legend: clamped rings (A), control rings (□). Sl. 1. Prijemalka A: Kumulativni koncentracijski odgovor aortnih obročkov na kontrakcijo s KCI. Legenda: stisnjeni obročki (trikotnik), kontrolni obročki (kvadratek), p-statistična značilnost razlik. Rezultati so prikazani kot aritmetična sredina ± sd. In our experiment we used all the harvested rings, as a difference to other which use for the testing purposes just the rings which showed excellent contraction responses to 40 mmol/l of KCI, and excellent relaxation response to 0.1 mmol/l of papaverine. In these studies the rest were discarded (22). This could be the reason for a little greater variability in our experiments. Contraction and relaxation The vascular contraction depends on relatively intact muscular layers (24, 25). The studies of damaging effects of transluminal angioplasty are showing the decrease of arterial contractility (26). Some authors (27) report the complete loss of immediate iliac artery contraction to addition of KCI after balloon angioplasty. The maximal contractile response to KCI remained decreased even after 2 to 4 weeks (24). These data suggest the damage of smooth muscle cells and greater functional loss as sould be seen just from the morphological analyses. Microscopic calcifications in the vessel walls at sites where no surgical procedure was performed could be seen (4). In our study we have seen the statistically significant decrease of contraction in aortic rings clamped with clamp B in comparison with the control rings. However this reduction was seen just at the KCI concentration 80 mmol/l. The rings, clamped with clamp A did not show such a reduction of contraction. We could say the damage of the smooth muscle layers is proportional with the clamping pressure on the aortic wall. The clamping tip pressure which is approximately three times systolic pressure does not damage the walls in such an extent that this could be seen as a loss of contraction to KCI addition. The endothelium dependent relaxation is directly related with the intact endothelium (28). Some clinical studies clearly showed the possibility of angiospasm after transluminal angioplasty (27-29). The clinical consequence of the altered vascular reactivity initiated by endothelial damage in surgical patients is that the bypass grafts may be subject to episodes of spasm (30). All these studies are important to judge the possibility of angiospasms appearance as a result of clamping damage. It is interesting that some authors - log CARBACHOL CONCENTRATION (pmol/l) - log KONCENTRACIJA KARBAHOLA (pmol/l) Fig. 2. The cumulative concentration-response curves on rat thoracic aortal rings for relaxation responses to carbachol in group A expressed as a percent relaxation to maximal noradrenaline contraction. Each value is the mean + standard deviation. Legend: clamped rings (A), control rings (0). SI. 2. Prijemalka A: Kumulativni koncentracijski odgovor aortnih obročkov na relaksacijo povzročeno s karbaholom. Legenda: stisnjeni obročki (trikotnik), kontrolni obročki (kvadratek), p - statistična značilnost razlik. Rezultati so prikazani kot aritmetična sredina ± sd. (22) did not find any relaxation response to acetylcholine or ATP immediately after 30 minutes of carotid artery occlusion in rats with clips (120 g/mm2). In these experiments was the endothelial damage greater as in our (we had 15 minutes of occlusion and clamp A had 60 g/mm2). In experiments with transplanted rat aortas (19) acetylcholine caused relaxation in all the segments with intact intima and non in the segments where the endothelium was manually removed. All our rings relaxed, however the comparison of relaxation between control and clamped rings (for A and B clamp) showed statistically significant loss of relaxation in all clamped rings compared with control rings. This was seen also in the rings clamped with approximately three times rat systolic pressure suggesting this clamping pressure (also very low) is high enough to damage the endothelial layers in such an extent that the endothelium mediated relaxation is decreased. We could assume that in both the clamps more than 35% of endothelium was damaged since it is known that maximal endothelium dependent relaxation is possible in the samples where less than 35% of endothelium was removed (28). The experiments (18) performed with coronary arteries show unexpected tolerance of endothelium mediated relaxation to global myocardial ischemia. The true reason for the coronary artery dysfunction were probably the endothelial injuries since the disturbed production and action of EDRF (inability to relax) could result in vascular spasm (31). We demonstrated that the reduction of the smooth muscle contraction, and the endothelium-dependent relaxation were not related (in rings clamped with clamp A we found significant reduction of relaxation and nonsignificant contraction reaction in comparison with control rings - for details see Figs. 1-4), which is similar to the results of the intraluminal papaverine treatment in the human internal mammary artery that causes a reduction of the smooth muscle contraction, but does not impair the endothelium-dependent relaxation (20). The disturbances in EDRF production are important not just for the local relaxation of vascular segments, but for the areas distally as well since EDRF is secreted bidirectional (21). CLAMP B -O" - < g-2°- ¡4 -40- ~-60- z o -80- - -100- CLAMP B p = 0.119 p = 0.03 p = 0.001 p = 0.004 p = 0.004 KCI CONCENTRATION (mmol/l) / KONCENTRACIJA KCI (mmol/l) Fig. 3- The cumulative concentration-response curves on rat thoracic aortal rings for contractile responses to KCI in group B expressed as an increase in grams of tension. Each value is the mean ± standard deviation. Legend: clamped rings (is), control rings (HUSI. 3- Prijemalka B. Kumulativni koncentracijski odgovor aortnih obročkov na kontrakcijo s KCI. Legenda: stisnjeni obročki (trikotnik), kontrolni obročki (kvadratek), p - statistična značilnost razlik. Rezultati so prikazani kot aritmetična sredina ± sd. We may conclude that even the minimal clamping pressure (here defined as three times systolic pressure) is high enough to damage the vascular endothelial layer to such and extent that a significant loss of endothelium-dependent vascular relaxation is seen, conditioned with the normal production of EDRF. For long-term patency of bypass grafts is it therefore necessary to preserve the vascular segments functionally and morphologically as intact as possible, since the morphological and/or functional regeneration is an important factor for the appearance of restenosis (28). Acknowledgements We are grateful to Ms. Marija VuCinic from the Research and Development Department, Lek Pharmaceuticals, for the excellent technical assistance. References 1. Chester AH, Yacoub M. Vascular reactivity and endothelial function of bypass grafts. In: Yacoub M, Pepper JR eds. Annual of cardiac surgery. London: Current Science, 1991: 91-5. 2. Gersak B. Fibrous changes and presence of calcium in the vessel wall six months after end-to-end arterial anastomoses in growing dogs. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99: 379-80. 3. Gersak B. Comparison between absorbable and nonabsorbable sutures in arterial anastomoses in growing dogs. J Cardiovasc Surg 1991; 32: 757-60. 4. Gersak B. Presence of calcium in the vessel walls six months after end-to-end arterial anastomoses with polydioxanone and polypropilene sutures in growing dogs. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 106: 587-91 5. Ryan US. Endothelium as a transducing surface. J Mol Cell Cardiol 1989; 21 : Suppl I: 85-90. 6. Snyder SH, Bredt DS. Biological roles of nitric oxide. Scient Amer 1992; 266: 28-35. 7. Quis WC, Logerfo FW, Haudenschild CC. Optimal preparation of vein grafts prevents the morphological changes of artérialisation. Circulation 1988; 78: Suppl II: 635-5. 8. He GW, Rosenfeldt FL, Buxton BF, Angus JA. Reactivity of human isolated internal mammary artery to constrictor and dilator agents: implications for treatment of internal mammary artery spasm. Circulation 1989; 80: Suppl I: 141-50. 4 3 - log CARBACHOL CONCENTRATION (pmol/l) - log KONCENTRACIJA KARBAHOLA (pmol/l) Fig. 4. The cumulative concentration-response curves on rat thoracic aortal rings for relaxation responses to carbachol in group B expressed as a percent relaxation to maximal noradrenaline contraction. Each value is the mean ± standard deviation. Legend: clamped rings (A), control rings (0). SI. 4. Prijemalka B: Kumulativni koncentracijski odgovor aortnih obročkov na relaksacijo, povzročeno s karbaholom. Legenda: stisnjeni obročki (trikotnik), kontrolni obročki (kvadratek), p - statistična značilnost razlik. Rezultati so prikazani kot aritmetična sredina ± sd. 9. Chester A, Bodelsson M, Ameklo-Nobin B, Tadjkarimi S, Tomebrandt K, Yacoub M. Characterization of 5-HT receptors in the human saphenous vein, implications for patency of bypass grafts. J Appl Cardiol 1990; 5: 51—9- 10. Löscher TF, Tanner FC, Noll G. Lipids and endothelial function: effects of lipidlowering and other therapeutic interventions. Current Opinon in Lipidology 1996; 7: 234-40. 11. Steen S, Sjoeberg T, Skaerby T, Norgren L, Andresson K. The postjunctional alpha-adrenoceptors of the human saphenous vein. Acta Phannacol et Toxicol 1984; 55: 351-7. 12. The Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh and McLeod LJ. Pharmacological experiments on intact preparations. London: E. & S. Livingstone, 1970: 21-1. 13- Takayanagi I, Harada M, Koike K, Satoh M. Differences in a ,-adrenoceptor mechanisms for phenylephrine and tizanidine in rabbit thoracic aorta and common iliac artery. Can J Physiol Pharmacol 1991; 69: 1819-24. 14. Amer M, Högestätt ED. Contractile effects of noradrenaline and 5-hydroxytryp-tamine in human hand veins: a pharmacological receptor characterization. Acta Physiol Scand 1986; 128: 209-17. 15. Krisch I, Budihna MV, Rucman R. Structure-activity study of some newly synthesized ergoline derivatives on 5-HT2 receptors and alpha-adrenoceptors in rabbit isolated aorta. Pharmacology 1992; 45: 195-208. 16. Van Rossum JM. Cumulative dose-response curves. Arch Int Pharmacodyn Ther 1963; 143: 288-330. 17. Kenakin TP. The classification of drugs and drug receptors in isolated tissues. Pharmacol Rev 1984; 36: 165-222. 18. Dignan RJ, Dyle CM, Abd-Elfattah AS. Coronary artery endothelial cell and smooth muscle dysfunction after global myocardial ischemia. Ann Thorac Surg 1992; 53: 311-7. 19. Sjoeberg T, Massa G, Steen S. Endothelium-mediated relaxation in transplanted aorta. Ann Thorac Surg 1992; 53: 1068-73- 20. Hiller C, Watt PAC, Spyt TJ, Thurston H. Contraction and relaxation of human internal mammary artery after intraluminal administration of papaverine. Ann Thorac Surg 1992; 53: 1033-7. 21. Pearson PJ, Evora PR, Schaff HV. Bioassay of EDRF from internal mammary arteries: Implications for early and late bypass graft patency. Ann Thorac Surg 1992; 54: 1078-84. 22. Tsukahara T, Yonekawa Y, Yamamoto M, Kaku Y, Ogata N, Taniguchi T. Regeneration of the rat carotid artery after clipping injury. Part II. Pharmacological study. Neurosurgery 1993; 32: 73-8. 23. Freiman PC, Mitchell GG, Heistad DD, Armstrong ML, Harrison DG. Atherosclerosis impairs endothelium-dependent vascular relaxation to acetylcholine and thrombin in primates. Circ Res 1986; 58: 783-9- 24. Manderson JA, Cocks TM, Campbell GR. Balloon catheter injury to rabbit carotid artery. II. Selective increase in reactivity to some vasoconstrictor drugs. Arteriosclerosis 1989; 9: 299-307. 25- SiaybackJB, Bowen WW, Hinshaw DB. Intimal injury from arterial damps. Am J Surg 1976; 132: 183-8. 26. Wolf GL, Lentini EA, LeVeen RF. Reduced vasoconstrictor response after angioplasty in normal rabbit aortas. AJR 1984: 141: 1023-5. 27. Consigny PM, Tulenko TN, Nicosia RF. Immediate and long-term effects of angioplasty-balloon dilation on normal rabbit iliac artery. Arteriosclerosis 1986; 6: 265-76. 28. Furchgott RF, Zawadzki JV, Cherry PD. Role of endothelium in the vasodilator Ključne besede: žilna relaksacija; žilna kontrakcija; žilni obročki; tlak žilne prijemalke; poškodba endotelija Izvleček — Izhodišča. V kardiovaskularni kirurgiji je dolgotrajna prehodnost žilnih anastomozpogoj in hkrati tudi merilo uspešnosti operacij. Pri utečenih in splošno sprejetih postopkih se, zlasti v zadnjem času, veliko pozornosti posveča podrobnostim, ki lahko uspešnost kasnihpooperativnih rezultatov še dvignejo. Ena izmed takšnih je vpliv neposredne kirurške travme na žile z majhnimi dimenzijami, zlasti na arterijske koronarne premostitve (by-pass grafte), ki ohranjajo vse lastnosti žile, ki jo ima predposegom, tudi po operaciji. Žilna stena je tista, ki ima pri vseh teh posegih odločilno vlogo, okvarjajo pa jo lahko neustrezna kirurška tehnika pri odvzemu žile in žilne prijemalke, saj vsak kirurški postopek, pri katerem prikažemo žilni endotelij, zahteva prekinitev krvnega obtoka v operiranem predelu. Metode. V eksperimentalni študiji na albino podganah Wistarsmo z novorazvito merilno opremo za neposredno določanje tlaka žilne prijemalke na steno žile opazovali vpliv tlakov žilne prijemalke na kontraktilno/relaksacijsko sposobnost obročkov torakalne aorte. Za minimalni tlak žilne prijemalke Pm (ki zaustavi pretok krvi in preprečuje zdrsnjenje prijemalke s stene žile) smo definirali trikratni sistolični tlak. V poskusu smo uporabili dve prijemalki, ki se uporabljata v kirurški praksi: prijemalka A je imela tlak krakov na steno žile Ppribližno enak Pm (P=0,60 N/mm2), prijemalka Bpa je imela devetkrat večji tlak, kot je Pm (P=5,61 N/mm2). Petnajst albino podgan Wistar, z maso 328+19 g (aritmetična sredina ± standardna deviacija), smo intubirali in umetno predihavali po predhodni anesteziji z intraperitonealno injekcijo pentobarbital-natrija 0,1 mg/kg v bolusu. Na operacijski mizici smo jih nato položili na hrbet, jim tačkefiksirali z lepilnimi trakovi in skozi levi response to acetylcholine. In: Vanhoutte PM, Leusen I eds. Vasodilation. New York: Raven Press, 1981: 49-66. 29- Kaltenbach M. Recurrence rate after successful coronary angioplasty. Eur Heart J 1985; 6: 276-81. 30. Maleki M, Manley JC. Venospastic phenomena of saphenous vein bypass grafts: possible causes for unexplained postoperative recurrence of angina or early or late occlusion of vein bypass grafts. Br Heart J 1989; 62: 57-60. 31. Toda N. EDRF in human coronary arteries. Jap Circ J 1992; 56: 159-61. četrti interkostalni prostor pristopili do torakalne aorte. Pred pre-tisnjenjem s prijemalko smo skozi rep intravensko v bolusu vbrizgali heparin 5000 IU/kg. Podgane smo razdelili v dve skupini: torakalne aorte skupine A (9 živali) smo stisnili s testno prijemalko A, skupine B (6 živali) pa s testno prijemalko B. Po 15 minutah okluzije smo živali žrtvovali in izrezali tri žilne obročke (2 mm široke). Pri vseh podganah je bil proksimalni obroček (bližje aort-nemu loku) namenjen kontroli, distalnega pa smo prerezali po vzdolžni osi in izmerili njegov obseg. Nato smo iz obsega izračunali premer žile: l,6l±0,01 mm (n=15, dm„,=l,51 mm, dmwc=l,70 mm). Srednji, stisnjeni obroček je bil namenjen testiranju. Oba obročka smo testirali vzporedno, vse obročke smo najprej raztegnili na začetno tenzijo, ki je ustrezala masi 1 g, in jih nato raztegovali na mirovalno tenzijo za 1 uro v mediju, ki smo ga menjali vsakih 15 minut. Obročkom smo nato kumulativno dodajali KCl (10-80 mmol/l) in izmerili kontrakcijo. Trideset minut po izpra-nju KCl smo obročke ponovno kontrahirali z dodatkom 0,1 mikro-mola/l noradrenalina. Potem ko je bil dosežen maksimalni kon-traktilni odgovor na noradrenalin, smo določili kumulativno relaksacijo na karbahol (0,01-100 mikromolov/l). Rezultati. Rezultati sopokazali statistično značilno (p<0,05) zmanjšanje žilne relaksacije, odvisne od endotelija, tudi pri tlakih žilne prijemalke z minimalnim tlakom krakov na steno žile. To kaže na večjo občutljivost žilnih plasti za okvare, povzročene s tlakom. Pri kontrakciji žilnih obročkov nismo opazili statistično značilnih razlik med kontrolnimi in stisnjenimi obročki za prijemalko A (p>0,05), pri prijemalki B pa so bile te razlike statistično značilne (p<0,05). Zaključki. Endotelijske plasti žilne stene so mnogo bolj občutljive na poškodbe zaradi tlaka, kot se je mislilo do sedaj; Da bi telo v gibanju, ostalo v gibanju. ELDERIN® SR etodolak ELDERIN® FORTE etodolak ipif Lek, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. Ljubljana Podrobnejše informacije o zdravilu dobite pri proizvajalcu Strokovni prispevek/Professional article FIBRINOGEN, DEJAVNIKI TVEGANJA IN ZASTOPANOST PERIFERNE ARTERIJSKE OKLUZIVNE BOLEZNI PRI SLADKORNIH BOLNIKIH FIBRINOGEN, RISK FACTORS AND PREVALENCE OF HE PERIPHERAL ARTERIAL OCCLUSIVE DISEASE BY DIABETICS Blaž Mlačak,1 Peter Kapš,2 Milivoj Piletič,3 Branimir Ivka3 1 Zdravstveni dom Metlika, Cesta bratstva in enotnosti 71, 8330 Metlika 2 Zdravstveni dom Novo mesto, 8000 Novo mesto 3 Splošna bolnišnica Novo mesto, 8000 Novo mesto Prispelo 1997-08-18, sprejeto 1997-11-20; ZDRAV VESTN 1998; 67: 139-41 Ključne besede: fibrinogen; dejavniki tveganja; diabetes melitus; periferna arterijska okluzivna bolezen Izvleček - Izhodišča. Novejše epidemiološke raziskave ugotavljajo, daje raven fibrinogena pomemben dejavnik tveganja za razvoj ateroskleroze. Cilj naše raziskave je bil ugotoviti pogostost pojavljanja zvišane ravni fibrinogena in poznanih dejavnikov tveganja za aterosklerozo pri skupini sladkornih bolnikov. Nadalje smo želeli ugotoviti pogostost pojavljanja periferne arterijske oklu-zivne bolezni pri osebah z dejavniki tveganja. Metode. V testni skupini je bilo 138 sladkornih bolnikov med 23. in 88. letom starosti, od tega 60 moških in 78 žensk. Kontrolna skupina, kije imela 160preiskovancev brez diabetesa, od tega 69 moških in 91 žensk, je bila primerljiva s testno po starosti, spolu in zahtevnosti poklica. Dejavnike ogrožanja smo definirali po znanih kriterijih, medtem ko smo raven fibrinogena v krvi nad 3,0 g/ L imeli za zvišano. Periferno arterijsko okluzivno bolezen na spodnjih udih smo ugotavljali z merjenjem sistoličnega krvnega tlaka s pomočjo ultrazvočnega Dopplerjevega detektorja. Razliko v zastopanosti dejavnikov ogrožanja za aterosklerozo in zvečane ravni fibrinogena med testno in kontrolno skupino smo testirali s testom hi-kvadrat. Rezultati. Periferno arterijsko okluzivno bolezen smo ugotovili pri 27,3% diabetikov in pri 8,8% preiskovancev v kontrolni skupini. Razlika je statistično pomembna (P<0,001). 52,2% diabetikov je imelo zvišano raven fibrinogena, 84,5% zvečano telesno težo, 65,5% hipertenzijo in 76,4% hiperlipidemijo (holesterol in trigliceridi skupaj). V testni skupini je bilo v primerjavi s kontrolno skupino pomembno večje število oseb, ki so imele zvišano raven fibrinogena (P<0,001), hiperlipidemijo (P<0,01), hipertenzijo (P<0,01) in zvečano telesno težo (P<0,05). Zaključki. Raziskava kaže, da je zvišana raven fibrinogena prisotna pri diabetikih, zlasti še pri tistih bolnikih, ki imajo sočasno periferno arterijsko okluzivno bolezen. Zvečane vrednosti fibrinogena najdemo tudi pri hipertonikih ter osebah z zvečano telesno težo in hiperholesterolemijo. Za potrditev fibrinogena kot samostojnega dejavnika tveganja za aterosklerozo je treba opraviti tudi pri nasprospektivne epidemiološke študije. Key words: fibrinogen; cardiovascular risk factors; diabetes mellitus; peripheral arterial occlusive disease Abstract—Background. Recent epidemiologic studies have ascertained that the fibrinogen level is a significant risk factorfor the development of atherosclerosis. Our research object was to find out the occurrence frequency of the heightened fibrinogen level and known risk factors for atherosclerosis in a group of diabetics. Furthermore, we intended to find out the occurrence frequency of theperipheral arterial occlusive disease in persons with riskfactors. Methods. In the test group there were 138 diabetics at the age of 23 to 88, and among them 60 men and 78 women. The control group which consisted of 160 examinees without diabetes, among them 69 men and 91 women, was comparable to the test group in age, sex and vocational pretentiousness. Menacing factors were defined by known criteria, while we considered the fibrinogen level in blood over 3-0 g/L as heightened. The peripheral arterial occlusive disease on lower limbs was ascertained by the systolic blood pressure measuring by means of the supersonic Doppler detector. The difference in the menacing factors participation for atherosclerosis, and the heightened fibrinogen level between the test and the control group was tested by the c square test. Results. The peripheral arterial occlusive disease was found in 27.3%> of diabetics, and in 8.8% of examinees in the control group. The difference is statistically significant (P<0.001). 52.2% of diabetics had the heightened fibrinogen level, 84.5% of the increased body weight, 65.5% of hypertension, and 76.4% of hyperlipidemia (cholesterol and triglycerides together). In the test group there was in comparison with the control group a significantly greater number of persons with the heightened fibrinogen level (P<0.001), hyperlipidemia (P<0.01), hypertension (P<0.01), and the increased body weight (P<0.05). Conclusions. The research shows that the heightened fibrinogen level is present in diabetics, especially in those patients who simultaneously suffer from theperipheral arterial occlusive disease. The heightened fibrinogen values are also found in hypertonics, and persons with the increased body weight and hypercholesterolemia. To confirm fibrinogen as an independent risk factor for atherosclerosis it is necessary to deal with prospective epidemiologic studies also in our country. PAOB - periferna arterijska okluzivna bolezen Uvod Visoki življenjski standard je zvišal prevalenco in incidenco aterosklerotičnih zapletov na arterijah srca, možganov in spodnjih udov, kot tudi pogostost dejavnikov tveganja, ki so ozko povezani s pojavljanjem kardiovaskularnih ishemičnih bolezni. Dosedanje raziskave so potrdile povezavo med dejavniki tveganja za aterosklerozo (hipertenzija, kajenje, diabetes, hiperlipemija) s pogostostjo pojavljanja periferne arterijske okluzivne bolezni (PAOB) (1, 2). Novejše epidemiološke študije ugotavljajo, da je raven fibrinogena pomemben dejavnik tveganja za razvoj ateroskleroze in da ima primerljivo napovedano vrednost kot običajni dejavniki tveganja (3-5). Cilj naše raziskave je bil ugotoviti razliko v zastopanosti zvečanega fibrinogena in poznanih drugih dejavnikov tveganja za aterosklerozo med skupino bolnikov z diabetesom in skupino preiskovancev brez te bolezni. Hkrati smo želeli ugotoviti, ali pri osebah z zvečano koncentracijo fibrinogena v krvi, kot tudi z dmgimi dejavniki tveganja, najdemo pogosteje PAOB. Preiskovanci in metode Raziskava je zajela 138 diabetikov med 23. in 88. letom starosti, povprečna starost je bila 62 let, od tega 60 moških in 78 žensk. Od 163 registriranih in pisno poklicanih bolnikov (občina Metlika ima 8300 prebivalcev, diabetiki so registrirani v diabetičnem dispanzerju v Novem mestu) se je na preglede odzvalo 138 preiskovancev. Od 138 pregledanih sladkornih bolnikov jih ima 19 ali 13,8% inzulinsko odvisni diabetes. V kontrolni skupini je bilo 160 preiskovancev brez sladkorne bolezni, od tega 69 moških in 91 žensk. Skupini sta bili primerljivi po starosti, spolu in zahtevnosti poklica oziroma na poklic vezani fizični aktivnosti. Preiskovanci so bili pregledani novembra in decembra leta 1996. Periferno arterijsko okluzivno bolezen na spodnih udih smo diagnosticirali z merjenjem sistoličnega krvnega tlaka s pomočjo ultrazvočnega Dopplerjevega detektorja. Sistolični tlak na nadlaktu smo merili s pomočjo živosrebrnega tlakomera po Riva-Rocciju, medtem ko smo tlak na arterijah stopala merili s pomočjo ultrazvočnega Dopplerjevega detektorja v mirovanju in minuto po obremenitvi. Obremenitev z dviganjem na prste stopala smo standardizirali s tridesetimi dvigi v eni minuti, pri čemer je bila višina pete ob dvigu najmanj 5 cm (6). Za patološko vrednost, PAOB, smo imeli vrednost sistoličnega tlaka, izmerjenega po obremenitvi nad a. dorsalis pedis in a. tibialis posterior desne ali leve noge, ki je za najmanj 30 mm Hg (4,02 kPa) nižji od sistoličnega tlaka na nadlaktu, katerega smo registrirali v mirovanju (7). Med hipertonike smo uvrstili paciente, ki so verificirani v ambulantnih kartonih, in osebe, ki se zdravijo zaradi povišanega krvnega tlaka, ne glede na to, ali so v trenutku pregleda bile normotenzivne ali hipertenzivne. V to skupino smo zajeli tudi varovance, ki so imeli pri treh merjenjih v različnih časovnih presledkih najmanj dvakrat povišan krvni tlak. Arterijski krvni tlak smo merili indirektno z avskultatomo metodo po Korotkowu. Kriteriji za povišani krvni tlak so bili naslednji: za povišan sistolični tlak smo imeli, če je znašal 160 mm Hg (21,3 kPa) ali več, za povišani diastolični tlak pa smo imeli tlak, ki je znašal 95 mm Hg (12,7 kPa) ali več. V obdelavo smo vzeli samo registrirane diabetike. Med kadilce smo uvrstili vse osebe, ki kadijo, ne oziraje se na število pokajenih cigaret na dan. Debelost smo določili s pomočjo Queteletovega indeksa. Quete-letov indeks je kvocient telesne teže, izražene v gramih, in kvadrata višine, izražene v centimetrih. Normalna vrednost indeksa je od 2,2 do 2,4, tako da so v skupino -debeli« uvrščene osebe z vrednostjo indeksa, večjo od 2,4, in v skupino -zelo debeli« tiste z vrednostjo Queteletovega indeksa, večjo od 3. Fizično aktivnost smo določali s pomočjo znanih faktorjev: poklic, delo, ki ga varovanec opravlja, maksimalna fizična aktivnost pri posamezniku in aktivnosti po rednem delu. Poklici so klasificiranj po fizični aktivnosti na težke, srednje težke in lahke. Pri vsakem posamezniku smo na podlagi omenjenih kriterijev določili raven celotne fizične aktivnosti in ga rangirali po definirani klasifikaciji na lahko, srednje težko in težko fizično aktivnost (8). Kri za ugotavljanje ravni fibrinogena in maščob smo vzeli 12 ur po zadnjem obroku. Pri opredelitvi hiperlipidemije in določanju ravni fibrinogena smo opravili enkratno meritev. Za hiperholesterolemijo smo imeli, če je raven skupnega holesterola bila večja od 5,2 mmol/L, medtem ko smo hipertrigliceridemijo opredelili v primeru, če je raven trigliceridov v plazmi bila večja od 2,3 mmol/L. Raven fibrinogena v plazmi nad 3,0 g/L smo imeli za zvečano. S pomočjo testa hi-kvadrat smo določili značilnost razlike v zastopanosti posameznih dejavnikov tveganja za aterosklerozo (hipertenzija, diabetes, hiperlipemija, kajenje, debelost, fizična neaktivnost, fibrinogen) med testno (skupina sladkornih bolnikov) in kontrolno skupino. Z isto metodo smo testirali značilnost razlike v prevalenci PAOB med osebami s posameznimi dejavniki tveganja in tistimi brez omenjenih dejavnikov. Rezultati Periferno arterijsko okluzivno bolezen smo ugotovili pri 38 ali 27,3% oseb z diabetesom in pri 14 ali 8,8% v kontrolni skupini. Razlika je statistično pomembna (P<0,001). V skupini sladkornih bolnikov je imelo prvi stadij bolezni po Fontainu 16 ali 42,1% preiskovancev, drugi 17 ali 44,7%, tretji 1 ali 2,6% in četrti stadij 4 ali 10,6% bolnikov. Istočasno je imelo v kontrolni skupini prvi stadij 8 ali 57,1%, 5 ali 35,7% drugi, tretji stadij ni bil ugotovljen in 1 ali 7,2% četrti stadij bolezni. Pogostost dejavnikov tveganja (ogrožanja) pri preiskovancih z diabetesom in pri kontrolni skupini je prikazana na tabeli 1. Pri bolnikih z diabetesom so bili dejavniki tveganja za aterosklerozo pomembno pogosteje zastopani kot pri kontrolni skupini: zvečana telesna teža, 84,5% : 71,6% (P<0,05); hipertenzija, 65,5% : 42,5% (PO,01); hiperlipidemija, 76,4% : 58,1% (PO,01) in zvečana raven fibrinogena, 52,2% : 30,6% (PO,01). Tab. 1. Pogostost dejavnikov tveganja pri diabetikih (N = 138) in pri kontrolni skupini (N = 160). Tab. 1. The frequency of risk factors in the group of patients with diabetes mellitus (N = 138) and the control group (N= 160). Dejavniki tveganja Risk factors Diabetes Diabetes % Kontrola Control % Značilnost razlik Signification of differences P < Kajenje Smoking 17,4 22,9 NS Hipertenzija Hypertension 65,5 42,5 0,01 Hiperlipemija Hyperlipemia 76,4 58,1 0,01 Zvišana telesna teža Increased body weight 84,5 71,6 0,05 Fizična neaktivnost Physical inactivity 66,7 67,5 NS Fibrinogen Fibrinogen 52,2 30,6 0,001 Pri osebah s posameznimi dejavniki tveganja (združeni so bili preiskovanci testne in kontrolne skupine) smo ugotovili pomembno večje število oseb s PAOB kot pri tistih brez ugotovljenih dejavnikov ogrožanja za aterosklerozo; pri zvečanem krvnem tlaku, 28% : 5,6% (PO,001); hiperlipidemiji (zvečani holesterol + trigliceridi skupaj), 21,5% : 6,8% (PO,01); diabetesu, 27,3% : 8,8% (PO,001) in zvečani ravni fibrinogena, 25,4% : 10,3% (PO,001). Istočasno nismo ugotovili pomembno večje število PAOB pri kadilcih, osebah z zvečano telesno težo ter osebah z lahko fizično aktivnostjo. Pomembno večje število oseb z zvečano koncentracijo fibrinogena v krvi smo našli pri debelih osebah (P<0,05), hiper-tonikih (P<0,01), diabetikih (P<0,001) ter osebah s hiperholestero-lemijo (P<0,05). 89,5% bolnikov s PAOB v testni skupini je imelo zvišano raven fibrinogena, medtem ko smo v kontrolni skupini ugotovili zvečano koncentracijo fibrinogena pri 50% bolnikov s PAOB. Vsi bolniki s tretjim in četrtim stadijem PAOB v testni in kontrolni skupini so imeli zvišano raven fibrinogena. Razpravljanje Naša raziskava je potrdila zastopanost velikega števila dejavnikov tveganja za aterosklerozo pri bolnikih s PAOB, in to pri bolnikih testne in kontrolne skupine. Pri sladkornih bolnikih smo registrirali pomembno večje število hipertonikov, debelih oseb, oseb s hiperlipidemijo in oseb z zvečano koncentracijo fibrinogena v krvi. Istočasno ni bilo značilne razlike v številu fizično neaktivnih in kadilcev med obema skupinama. Kajenje cigaret je neodvisni dejavnik tveganja za razvoj ateroskleroze, vendar kot življenjska razvada ni povezan z diabetesom. Tudi v naši raziskavi pri kadilcih nismo našli pomembno večje število oseb s PAOB. To pojasnjujemo z relativno majhno zastopanostjo kadilske razvade v našem vzorcu, kot tudi z dejstvom, da je v skupini kadilcev vključeno veliko število bivših kadilcev, pri katerih je aterogeni učinek cigaretnega dima že izzvenel. V diabetični skupini je bilo 8,6% aktualnih kadilcev, medtem ko je v kontrolni skupini kadilo 16,2% varovancev. Zaradi relativno majhnega števila aktualnih kadilcev ni bila možna statistična analiza oziroma ugotavljanje pomembnosti razlik v zastopanosti PAOB med kadilci in nekadilci. Ni bila najdena značilna razlika v številu fizično neaktivnih oseb med obema skupinama. Tudi nismo ugotovili pomembno večje število oseb s PAOB pri fizično manj aktivnimi. Fizična aktivnost zmanjšuje število dejavnikov ogrožanja za aterosklerozo, vendar je dejavnik zmanjšana fizična aktivnost zelo pogosto združen z drugačnim načinom prehrane, višjim socioekonomskim statusom tistih oseb in pogostejšim pojavljanjem diabetesa in hipertenzije. Zaradi tega je težko vrednotiti vlogo fizične neaktivnosti kot samostojnega dejavnika tveganja (8). Rezultati naše raziskave kažejo pomembno večjo pogostnost PAOB pri diabetikih, osebah z zvečanim holesterolom, hipertonikih in tistih z zvečano koncentracijo fibrinogena. Posebej izstopa veliko število PAOB pri diabetikih. To razlagamo z dejstvom, da je diabetes melitus pomemben, neodvisni dejavnik tveganja, ki združen z drugimi dejavniki pospešuje razvoj mikro- in makroangiopatije (9, 10). Imeli smo torej skupino diabetikov z relativno velikim številom starejših oseb s številnimi aterogenimi dejavniki. Novejše raziskave kažejo, da ima večina bolnikov s PAOB povečane vrednosti fibrinogena in s tem tudi spremenjene reološke lastnosti krvi (11, 12). V naši raziskavi je 89,5% bolnikov s PAOB v testni skupini in 50% bolnikov s PAOB v kontrolni skupini imelo zvišano raven fibrinogena. Istočasno so imeli zvišano raven fibrinogena vsi bolniki s tretjim in četrtim stadijem PAOB v testni in kontrolni skupini. Obstajajo epidemiološki klinični in patofiziološki dokazi, da je fibrinogen posredno ali neposredno vpleten v proces aterogeneze (12,13). Fibrinogen je povezan tudi z običajnimi dejavniki tveganja za aterosklerozo. V naši raziskavi smo našli pomembno večje število oseb z zvečano koncentracijo fibrinogena pri starejših osebah, osebah z zvečano telesno težo, diabetikih, hipertonikih in osebah s hiperholesterolemijo. Povezave s kajenjem nismo mogli testirati zaradi majhnega števila aktualnih kadilcev. Večina avtorjev je mnenja, da koncentracija fibrinogena pri populaciji srednjih let, ki je večja od 3,0 g/L, zvečuje nevarnost za nastanek aterosklerotičnih zapletov (12, 14). V naši raziskavi smo pri preiskovancih z zvečano koncentracijo fibrinogena našli pomembno večje število bolnikov s PAOB. Zaradi možnih vplivov okužbe priporočajo trikratno določitev vrednosti fibrinogena. Mi to nismo opravili, vendar smo tudi pri osebah z vrednostmi fibrinogena nad 4,0 g/L ugotovili pomembno večje število bolnikov s PAOB. To se sklada z rezultati drugih kliničnih in epidemioloških študij (12, 14, 15), ki potrjujejo zvišano raven fibrinogena kot pomemben dejavnik tveganja za aterosklerozo. Literatura 1. Acceto B. Epidemiologija, etiopatogeneza in preventiva ateroskleroze. Med Razgl 1977; 16 (VI): 11-22. 2. Da Silva A, Widmer LK. Peripher arterielle Verschlusskrankheit. Bem-Stuttgart-Wien: H. Huber Verlag, 1979: 50-60. 3. Yamell JWG, Baker IA, Sweetnam PM et al. Fibrinogen viscosity, and white blood cell count are major risk factors for ischemic heart disease. The Caerphilly and Speedwell Collaborative Heart Disease Studies. Circulation 1991; 83; 836-44. 4. Wilhelmsen L, Svaerdsudd K, Korsan-Bengtsen K, Larsson B, Welin L, Tibblin G. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med 1984; 311: 501-5. 5. Heinrich J, Schulte H, Balleisen L, Assman G, van de Loo J. Predictive value of haemostatic variables in the PROCAM-Study. Thromb Haemostas 1991; 65: 815-5. 6. Mahler F. Systolische Druckmessung nach Belastung. In: Kriessmann A, Bollinger A, Keller M eds. Praxis der Doppler Sonographie. Stuttgart-New York: G. Thieme Verlag, 1982: 32-9- 7. Kappert A. Lehrbuch und Atlas der Angiologie. 9- erweiterte Auflage. Bem-Stuttgart-Wien: H. Huber Verlag, 1979: 81-3. 8. Mlačak B. Fizična neaktivnost kao rizični faktor za nastanak arterijske okluzivne bolesti. Liječ Vjesn 1985; 107: 184-7. 9. Widmer LK, Stähelin HB, Nissen C, Da Silva A. Venen-, Arterien-Krankheiten, koronare Herzkrankheit bei Berufstätigen. Bem-Stuttgart-Wien: H. Huber Verlag, 1981: 181-203. 10. Poredoš P. Kritična ishemija udov. Ljubljana: Littera picta, 1977: 36-8. 11. Žižek B, Poredoš P. Peripheral arterial disease is associated with increased plasma viscosity. Clin Hemorheol 1993; 13: 404-4. 12. Žižek B, Poredoš P. Ali je fibrinogen samostojen dejavnik tveganja za aterosklerozo. Zdrav Vestn 1995; 64: 637-42. 13- Smith EB. Fibrinogen, fibrin and fibrin degradation products in relation to atherosclerosis. Clin Haematol 1986; 15: 355-70. 14. Ernst E, Resell KL. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med 1993; 118: 956-63. 15. Karmel WB, Wolf PA, Castelli WP, D’Agostino RB. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study. JAMA 1987; 258: 1183-6. Zdravljenje hiperholesterolemije je najučinkovitejši preventivni ukrep pri bolnikih s koronarno boleznijo. lovastatin (E* KRKK tablete po 20 mg učinkovito in varno zdravi izolirano primarno hiperholesterolemijo • upočasni napredovanje ateroskleroze • zmanjša tveganje za ponovitev kardiovaskularnih zapletov pri bolnikih z angino pektoris in prebolelim srčnim infarktom Skrajšano navodilo Indikacije • primarna hiperholesterolemija tipa Ha in Ilb • kombinirana hiperlipidemija, če je hiperholesterolemija osnovna motnja Doziranje začetna doza 1 tableta po 20 mg, zvečer med obrokom največja doza* 80 mg** * 40 mg za bolnike, ki jemljejo tudi imunosupresive. ** Večjo dozo zdravila bolnik lahko vzame v celoti zvečer ali pa v dveh odmerkih. Dozo jrn potrebi spremenimo jto 4 tednih. Kontraindikacije: Preobčutljivost za katerokoli sestavino zdravila, aktivna faza jetrne bolezni, trajno povečana aktivnost seruijisjtih transaminaz, nosečnost in dojenje. Previdnostni ukrepi: Zdravljenje z iovastatinom moramo prekiniti, če se izrazito poveča aktivnost kreatinske fosfokinaze (10-kratno povečanje zgornje meje normalne vrednosti), če ugotovimo miopatijo, pri bolnikih s hudimi akutnimi obolenji, ki kažejo na miopatijo ali pomenijo potencialno nevarnost za razvoj ledvičnega odpovedovanja po rabdomiolizi, Interakcije: Sočasno jemanje lovastatina in antikoagulantov lahko podaljša protrombinski čas, ki ga je treba redno kontrolirati. Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo imunosupresive, niacin v odmerkih, ki zmanjšujejo koncentracijo maščob, ali fibrate, je nevarnost pojava miopatije večja. Stranski učinki: Napenjanje in bolečine v trebuhu, driska, zaprtje, prebavne motnje, anoreksija, krči in bolečine v mišicah, slabost, vrtoglavica, zamegljen vid, glavobol in kožni izpuščaji. Redkeje se pojavijo utrujenost, srbečica, suha usta, nespečnost, motnje spanja in okusa, sindrom preobčutljivosti, rabdomioliza. Nenormalno povečane vrednosti laboratorijskih testov (povečana aktivnost transaminaz, alkalne fosfataze in nekardialne frakcije kreatinske fosfokinaze ter povečana koncentracija bilirubina) so večinoma začasne. Oprema: 20 tablet po 20 mg. Podrobnejše informacije so na voljo pri proizvajalcu. Strokovni prispevek/Professional article NEŽELENE REAKCIJE PO LOKALNIH ANESTETIKIH: VLOGA ALERGOLOŠKEGA TESTIRANJA ADVERSE REACTIONS TO LOCAL ANESTHETICS: ROLE OF ALLERGY TESTING Mitja Košnik, Nisem Bajrovič, Ema Mušič, Stanislav Šuškovič Bolnišnica Golnik, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, 4204 Golnik Prispelo 1997-09-29, sprejeto 1998-01-06; ZDRAV VESTN 1998; 67: 143-6 Ključne besede: lokalni anestetiki; sistemske reakcije; kožni testi alergije; obremenitveni test; anketa Izvleček—Izhodišča. Lokalni anestetiki (LA) omogočijo ali olajšajo številne medicinske posege. Včasih pa se ob posegu v lokalni anesteziji pojavijo neželeni simptomi, ki so podobni alergijski reakciji. Želeli smo vrednotiti zanesljivost in koristnost alergološkega testiranja z LA. Metode. Retrospektivno smo analizirali popise bolezni bolnikov, ki so bili napoteni na Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo na Golnik s sumom alergije za LA. Lz anamnestičnih podatkov smo opredelili verjeten mehanizem neželene reakcije. Bolnike smo testirali s kožnimi testi alergije z LA in obremenitvenim testom z LA. Z anketo smo nato ugotavljali, ali so bolniki po alergološkem testiranju še kdaj prejeli injekcijo LA in ali so imeli ob tem zaplete. Rezultati. V20 mesecih smo testirali 57 bolnikov (51 žensk), starih 44±15 let. Pri štirih bolnikih seje med testiranjem pojavila intole-rančna reakcija, vendar so vsi štirje nato prenesli drug LA. Na anketo je odgovorilo 25 bolnikov. Skupini bolnikov, ki so odgovorili in ki niso odgovorili na anketo, se nista pomembno razlikovali glede na starost in vzrok testiranja in mnenje o mehanizmu zapleta. Sedemnajst bolnikov je po testiranju prejelo lokalno anestezijo (skupaj 30 injekcij). Šestnajst bolnikov ni imelo ob tem nobenih težav, ena bolnica pa je imela težave, ki so bile drugačne od tistih, zaradi katerih je bila napotena na testiranje (tiščanje v prsih). Zaključki. Večina neželenih reakcij pri posegih v lokalni anesteziji je psihogenih. Če je neželena reakcija prava anafilaksa, je verjetnejši vzrok drugo, hkrati uporabljeno zdravilo, in ne LA. Pri vseh bolnikih se z alergološkim in obremenitvenim testiranjem lahko ugotovi LA, ki ga brez imunološkega ali toksičnega zapleta prenesejo. Uvod Lokalni anestetiki (LA) omogočijo ali olajšajo številne medicinske posege. Najpogosteje lokalno anestezijo uporabljajo v zobozdravstvu in pri manjših kirurških posegih. Večina bolnikov lokalno anestezijo prenese brez težav. Včasih pa se ob posegu v lokalni anesteziji pojavijo neželeni simptomi, ki so podobni alergijski reakciji. Vendar so pri skoraj vseh teh bolnikih testi, ki so namenjeni ugotavljanju protiteles IgE proti LA, negativni (1). Večina zapletov med lokalno anestezijo poteka po drugih mehanizmih: Key words: local anesthetics; systemic reactions; allergy skin tests; challenge test; questionnaire Abstract—Background. Local anesthetics (LA) allow many procedures to be performed safely and comfortably. Although generally well tolerated, patients frequently report allergy-like adverse reactions to these agents. We studied the utility of allergy testing with LA. Methods. Ln retrospective analysis of hospitalfiles ofpatients referred to Clinical department of pulmonary diseases and allergy, Gol-nik, probable mechanisms responsible for adverse reactions were established. Patients were tested by means of skin tests and incremental subcutaneous challenges ivith LA. Thereafter questionnaires were sent to patients. Patients were asked about their further local anesthesias and adverse events. Results. In 20 months 57patients (51 women) 44±15 years old were referred for testing. In 4patients there was an adverse reaction elicited by allergy testing, but they all tolerated another LA. Questionnaire was answered by 25patients. 17patients received LA after being tested (30 injections). Sixteen patients didn’t report any adverse event while 1 patients reported adverse event which was different as adverse event before test (chest tightness). Conclusions. Most adverse events during local anesthesia are psychosomatic reactions. In the case of real anaphylaxis another drug used simultaneously with LA is more probable cause. With allergy skin tests and incremental challenge tests allowed the selection of at least one LA which was tolerated without immunological or toxic side effects in all patients. 1. reakcije zaradi toksičnih učinkov lokalnega anestetika, ki se je absorbiral v krvni obtok; 2. simptomi zaradi adrenalina, dodanega lokalnemu anestetiku; 3- neprenašanje sulfitov, ki so dodani kot stabilizator adrenalinu, ali antimikrobnega konzervansa parabenza; 4. psihogene reakcije (vazovagalna sinkopa, hiperventilacijski sindrom); 5. pozna preobčutljivost za lokalne anestetike. Razumljivo je, da so ti bolniki in tudi zdravniki pred ponovnimi posegi v lokalni anesteziji zaskrbljeni zaradi možnosti ponovne reakcije. Zato te bolnike pred morebitnimi ponovnimi lokalnimi anestezijami praviloma napotijo na alergološko testiranje. Želeli smo vrednotiti zanesljivost in koristnost alergološkega testiranja z LA. Bolniki in metode Retrospektivno smo analizirali popise bolezni bolnikov, ki so bili napoteni na Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo na Golnik s sumom alergije za LA. Iz anamnestičnih podatkov smo opredelili reakcijo, kot (1): 1. verjetno takojšnjo preobčutljivost (srbečica, izpuščaj, angioedem, dušenje s piskanjem nekaj minut do eno uro po lokalnem anestetiku); 2. verjetno kasno preobčutljivost (otekanje in rdečica v področju lokalne anestezije več ur po posegu); 3. verjetno psihogeno reakcijo: 3A. vazovagalna reakcija (slabost, vrtoglavica, kolaps, bradikar-dija), 3B. hiperventilacijski sindrom (mravljinčenje, vrtoglavica, dušenje, kolaps, brez objektivnih kožnih sprememb); 4. verjetno toksično reakcijo (nevrološki izpadi, nemir, krči); 5. verjetno reakcijo zaradi farmakoloških učinkov adrenalina (tremor, palpitacije). Bolnike smo testirali glede prenašanja LA po standardiziranem postopku (1). Uporabili smo enega ali več od naslednjih LA: 1% lidokain (Xylocaine, Astra), 3% mepivakain (Scandonest, Septo-dont) in 2% kartikain (Ultracain, Hoechst). Najprej smo naredili kožni vbodni test z nerazredčenim pripravkom LA, ki ni vseboval adrenalina. Adrenalin namreč prepreči razvoj urtike in onemogoči pravilno oceno morebitne kožne reakcije takojšnje preobčutljivosti. Nato smo naredili intradermalne kožne teste z enakim LA v razredčinah 1:100 in 1:10. Vsem bolnikom (razen tistim, ki so imeli pozitivne kožne teste) smo naredili še obremenilni test s podkožnim vbrizganjem LA (brez ali z adrenalinom) v nadlaket v odmerkih 0,1 ml 1:100, 0,1 ml 1:10, 0,1 ml 1:1, 1 ml 1:1 in 2 ml 1:1 v časovnih razmakih 15 minut. Pred vsakim odmerkom smo izmerili utrip, krvni tlak, maksimalni pretok zraka pri forsiranem izdihu, opazovali smo razvoj morebitnih kožnih sprememb in beležili subjektivne simptome. Bolnikom smo julija 1997 poslali anketo, v kateri smo jih vprašali, ali so po alergološkem testiranju še kdaj prejeli injekcijo LA in ali so imeli ob tem zaplete. Rezultati V obdobju med aprilom 1994 in decembrom 1996 (20 mesecev) je bilo na Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo na Golnik s sumom alergije za LA napotenih 57 bolnikov (51 žensk), starih 44±15 let. Težave, ki so jih imeli po LA, prikazuje tabela 1, verjetni mehanizem neželene reakcije pa tabela 2. Od 39 bolnikov jih je 25 dobilo LA pri zobozdravniku, šest pa protibolečinsko blokado v sklep (praviloma v kombinaciji s korti-kosteroidom). Ena bolnica je prejela LA zaradi očesne operacije. Neželena reakcija je bila najverjetneje toksična (krči). Dva bolnika sta imela lokalno reakcijo po lokalni anesteziji zaradi odstranitve kožnih sprememb, eden najverjetneje toksično, drugi pa pozno alergijsko. Dva bolnika sta navajala dušenje pri lokalni uporabi LA ob bronhoskopiji oziroma gastroskopiji. Od 18 bolnikov, ki še nikoli niso prejeli LA, smo jih 12 alergološko testirali na zahtevo zobozdravnika ali anestezista: Trije od teh 12 bolnikov so imeli v anamnezi anafilaktično reakcijo pri uvodu v splošno anestezijo. Te bolnike smo testirali s splošnimi in LA, da bi izbrali najbolj varen način anestezije za ponovno operacijo. Ostalih devet bolnikov je imelo diagnozo intolerance za analgetike (4), nutritivne alergije (2), po en bolnik pa astmo, urtikarijo in alergijo za penicilin. Tem bolnikom so zobozdravniki odrekli posege v Tab. 1. Simptomi pri 39 bolnikih ob posegu v lokalni anesteziji. Če so imeli več simptomov, je naveden najtežji simptom. Osemnajst bolnikov še nikoli ni prejelo LA. Tab. 1. Simptoms in 39patients during local anesthesia. When a patient had more than one simptom, the most severe simptom is reported. 18patients had never received LA. Simptomi (anamneza) Simptoms (history) Število bolnikov (%) Number of patients (%) Subjektivni (vrtoglavost ali mravljinčenje) Subjective (dizziness or paresthesia) 5(13) Kožni (eritem, izpuščaji, angioedem ali srbež) Skin (erythema, rush, angioedema or itching) 14 (36) Dušenje Dyspnea 12 (31) Nezavest Loss of consciousness 8 (20) Skupaj Total 39 (100) Tab. 2. Verjeten mehanizem neželenih reakcij pri lokalni aneste- ziji. Tab. 2. Probable mechanism of adverse reaction during local anesthesia. Mehanizem Mechanism Število bolnikov (%) Number of patients (%) Takojšnja preobčutljivost Immediate hypersensitivity 9(23) Kasna preobčutljivost Dalayed hypersensitivity 8(21) Vazovagalna sinkopa Vasovagal syncope 8(21) Hiperventilacijski sindrom Hyperventilation syndrome 7 07) Toksična reakcija Toxic reaction 5(13) Učinki adrenalina Effects of adrenaline 2(5) Skupaj Total 39 (100) lokalni anesteziji, dokler alergolog ne ugotovi prenašanja LA. Šest bolnikov je bilo napotenih na testiranje, ker so bili preobčutljivi za analgetike ali so atopiki in so se želeli sami prepričati o prenašanju lokalnih anestetikov. Testiranje je bilo enojno slepo. Osemkrat smo testirali z LA, ki naj bi povzročil zaplet. Pri nobenem od teh testiranj nismo ugotovili intolerance za LA. Osemkrat smo kljub temu, da smo vedeli, kateri LA naj bi povzročil neželeni zaplet, testirali z drugim LA. Za to smo se odločili, kadar je zobozdravnik sporočil, kateri LA bi želel uporabiti pri posegu v lokalni anesteziji. Pri nobenem od teh testiranj ni bilo intolerance za LA. Največkrat (23-krat) pa sploh nismo imeli podatka, po katerem LA je bolnik imel neželene sopojave. Pri štirih bolnikih se je med testiranjem pojavila neželena reakcija. Ena bolnica je imela pozitiven intradermalni test s preparatom Ultracain DS (kartikain z adrenalinom). Ena bolnica je nekaj minut po podkožnem odmerku 0,1 ml 1% Xylocaina (lidokain), razredčenega 1:10, dobila srbečico kože, pri 1 ml pa oteklino ustnic. Kasnejše testiranje z Ultracain Dental (kartikain z adrenalinom) je bilo negativno. Ena bolnica je imela po podkožnem odmerku 2 ml Ultracain-DS nesrbeč eritem po prsnem košu, prenesla pa je 3% Scandonest (mepivakain). Ena bolnica je imela dve uri po podkožnem odmerku 2 ml 1% lidokaina srbečico po prsnem košu in eritem dlani. Čez nekaj dni smo ji brez zapleta opravili zobni poseg v lokalni anesteziji z uporabo Ultracaina ob premedikaciji s kortikosteroidom in antihistaminikom. Ob posegu je bil prisoten tudi zdravnik, vešč zdravljenja anafilaktičnih reakcij (2). Pri bolnikih, ki še nikoli niso imeli zapleta ob lokalni anesteziji, je bilo testiranje vedno negativno. Pri treh bolnicah smo ugotovili drug razlog za takojšnjo alergijsko reakcijo ob posegu, ki je bil narejen v lokalni anesteziji. Dve bolnici sta bili alergični na formaldehid, ki je poglavitna učinkovina v preparatu Toxavit, namenjenem za devitalizacijo zobne pul-pe. Ena bolnica je bila alergična za kortikosteroidni preparat Kenalog (triamcinolon, Krka). Na anketo je odgovorilo 25 bolnikov. Skupini bolnikov, ki so odgovorili in ki niso odgovorili na anketo, smo primerjali glede na več parametrov, ki smo jih dobili iz bolnišnične dokumentacije. Skupini se nista pomembno razlikovali glede na starost, vzrok testiranja in mnenje o mehanizmu zapleta (test hi-kvadrat). Bolniki, ki niso odgovorili, so imeli nekoliko blažje simptome ob lokalni anesteziji, vendar razlika ni bila statistično pomembna. Od 25 bolnikov jih je 17 po testiranju prejelo lokalno anestezijo, nekateri tudi večkrat (skupaj 30 injekcij). Šestnajst bolnikov ni imelo ob tem nobenih težav, ena bolnica pa je opisala težave, ki so bile drugačne kot tiste, zaradi katerih je bila napotena na testiranje (tiščanje v prsih). Razpravljanje Lokalno anestezijo večina bolnikov prenese brez težav. Včasih pa se nekaj minut do nekaj ur po dajanju lokalnega anestetika pojavijo težave, ki so podobne alergiji. Večina zapletov, pripisanih lokalnim anestetikom, se zgodi pri zobozdravstvenih posegih, redko pa pri posegih na drugih delih telesa. Najpogosteje so to bolnice, ki povedo, da se je zaplet začel nekaj minut po injekciji lokalnega anestetika v dlesno z vrtoglavico, mravljinčenjem, občutkom otekanja ustnic in jezika, občutkom oviranega dihanja, omotico ali celo izgubo zavesti. Redko navajajo srbež ali kožne izpuščaje. Čeprav je opis zapleta dramatičen, reakcija najpogosteje mine spontano v nekaj minutah. Pravih takojšnjih preobčutljivostnih reakcij po lokalnih anestetikih je malo. Prepričljivih primerov so v svetovni literaturi opisali le nekaj 10 (1, 3, 4). Do sedaj z metodami in vitro še niso ugotovili specifičnih IgE proti lokalnim anestetikom. Tudi vbodni kožni testi so redko pozitivni. Pri naših bolnikih niso bili nikoli. Intrader-malni kožni testi so pri razredčitvi lokalnega anestetika 1:10 lažno pozitivni pri 10% testiranih oseb. Intradermalni testi z nerazredčenim lokalnim anestetikom so pozitivni pri polovici testiranih, testi s prokainom pa vedno (5, 6). Menijo, da je pozitiven intradermalni kožni test posledica toksičnega učinka lokalnega anestetika, ki v dovolj veliki koncentraciji neposredno aktivira mastocite. Skoraj vsi bolniki potem prenesejo obremenilni test z istim LA, ki je povzročil pozitivno reakcijo pri intradermalnem testiranju v koncentraciji 1:10. Več raziskovalcev je ugotovilo, da skoraj vsi bolniki pri testiranju brez težav prenesejo nekaj ml LA, ob uporabi katerega so imeli neželeno reakcijo (5-9). Tudi ta podatek kaže, da večina neželenih reakcij ob lokalni anesteziji ni posledica imunske reakcije proti LA. Objektivni simptomi so verjetno posledica direktnega sproščanja histamina iz mastocitov, ki ga povzroči LA v dovolj veliki koncentraciji ali dodani konzervansi, ali pa večja občutljivost bolnika za histamin (10-13). Po anamnezi smo kar devet bolnikov uvrstili v skupino verjetne takojšnje preobčutljivosti, vendar je pri nobenem s testiranjem nismo dokazali. Največkrat smo bolnika uvrstili v to skupino zato, ker je navajal otekanje ustnic ali jezika. Ob lokalni anesteziji v področju ust je ta občutek pogost. Bolniki, ki so tožili zaradi otekanja, niso tega občutka objektivizirali s pogledom v ogledalo, niti ni tega dokumentiral zdravnik, ki bi bil prisoten v času zapleta. Obremenitveno testiranje je treba narediti, ker drugače ni mogoče ugotoviti, če so neželeno reakcijo povzročili dodatki LA po ne-imunoloških mehanizmih. Nekateri bolniki so izrazito občutljivi za farmakološke učinke sicer majhne količine adrenalina, ki se uporablja pri lokalni anesteziji ob zobozdravstvenih posegih. Prejemanje blokatorjev beta-adrenergičnih receptorjev zmanjša prag za te učinke. Adrenalin je vedno stabiliziran z antioksidantom metabisulfitom, ki nekaterim ljudem povzroča psevdoalergijske reakcije (14). Pogostejše so imunske reakcije po tipu kasne preobčutljivosti. Največkrat se kažejo s sliko kontaktnega dermatitisa, lahko pa tudi z otekanjem na mestu injekcije LA (15-20). Na anketo je odgovorila manj kot polovica bolnikov, zato rezultatov ankete ne smemo posplošiti na vse bolnike z neželenim zapletom med lokalno anestezijo. Pri načinu, s kakršnim smo zbirali podatke, lahko dobimo pomembno izkrivljeno informacijo. Iz analize bi izgubili bolnike, ki so pri naslednji anesteziji imeli smrten zaplet in bi tako precenili vrednost diagnostičnega postopka. Vemo, da se večina težkih anafilaktičnih reakcij spontano ugodno konča. Če bi z alergološkim testiranjem pogosto nepravilno ugotovili, da bolnik prenaša določen LA, bi pričakovali več odgovorov, v katerih bi bolniki poročali o neugodnem poteku anestezije. Po drugi strani pa smo pričakovali, da bodo odgovorili predvsem bolniki, ki so pri naslednjih lokalnih anestezijah imeli zaplete. V tem primeru bi bila vrednost alergološkega testiranja podcenjena. Kakorkoli že, po rezultatih ankete izgleda, da je v obdobju dveh let po testiranju 2/3 bolnikov prejelo LA in le ena bolnica je imela blažji zaplet, ki po opisu ni bil podoben alergijski reakciji. Podobno raziskavo je objavila skupina iz Švice (5). Preučevali so 28 bolnikov, ki so jih sledili nekaj let. Podobno kot mi so ugotovili, da je LA po alergološkem testiranju prejelo 2/3 bolnikov in da sta dva bolnika med posegom imela zaplet (eden slabost in drugi omotico). Zaključek Več mehanizmov lahko povzroči sistemsko reakcijo med lokalno anestezijo. Če je neželena reakcija prava anafilaksa, je verjetnejši vzrok drugo, hkrati uporabljeno zdravilo in ne LA, čeprav možnosti alergije za LA ne smemo zanikati. Večina neželenih reakcij pri posegih v lokalni anesteziji je psihogenih (20). Pri vseh bolnikih se z alergološkim in obremenitvenim testiranjem, seveda ob ustreznih varnostnih ukrepih, lahko ugotovi LA, ki ga brez imunološkega ali toksičnega zapleta prenesejo (21). Po alergološkem in obremenitvenem testiranju bolnikov, ki so imeli zaplet ob lokalni anesteziji, se zmanjša zaskrbljenost bolnika (in njegovega zdravnika oziroma zobozdravnika) pred predvidenim ponovnim posegom v lokalni anesteziji. S tem se pomembno zmanjša tudi verjetnost ponovnega zapleta. Alergološko testiranje bolnikov, ki še nikoli niso prejeli LA ali ki nikoli niso imeli neželene reakcije ob lokalni anesteziji, strokovno ni utemeljeno. Literatura 1. Glinert JG, Zachary CB. Local anesthetic allergy. Its recognition and avoidance. J Dermatol Surg Oncol 1991; 17: 491-6. 2. Malanin K. Kalimo K. Hypersensitivity to the local anesthetic articaine hydrochloride. Anesth Prog 1995; 42: 144-5. 3. Cuesta-Herranz J, de las Heras M. Fernandez M, Lluch M, Figueredo E, Umpierrez A, Lahoz C. Allergic reaction caused by local anesthetic agents belonging to the amide group. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 427-8. 4. Thomas AD, Caunt JA. Anaphylactoid reaction following local anaesthesia for epidural block. Anaesthesia 1993; 48: 50-2. 5. Wasserfallen JB, Frei PC. Long term evaluation of usefulness of skin and incremental challenge tests in patients with history of adverse reaction to local anesthetics. Allergy 1995; 50: 162-5. 6. Chandler MJ, Grammer LC, Patterson R. Provocative challenge with local anesthetics in patients with a prior history of reaction. J Allergy Clin Immunol 1987; 79: 883-6. 7. Gall H, Kaufmann R, Kalveram CM. Adverse reactions to local anesthetics: Analysis of 197 cases. J Allergy Clin Immunol 1996: 97: 935-7. 8. Schatz M. Skin testing and incremental challenge in the evaluation of adverse reaction to local anesthetics. J Allergy Clin Immunol 1984; 74: 606-16. 9. De Schazo RD, Nelson HS. An approach to the patient with a history' of local anesthetic hypersensitivity: experience with 90 patients. J Allergy Clin Immunol 1979; 63: 387-94. 10. Kajimoto Y, Rosenberg ME, Kytta J, Randell T, Tuominen M, Reunala T, Rosenberg PH. Anaphylactoid skin reactions after intravenous regional anae- sthesia using 0.5% prilocaine with or without preservative—a double-blind study. Acta Anaesthesiol Scand 1995;39 (6):782-4. 11. Gonzalez del Rey J, Wason S, Druckenbrod RW. Lidocaine overdose: another preventable case? Pediatr Emerg Care 1994; 10: 344-6. 12. Sharma SC, Rama PR, Miller GL, Coccio EB, Coulter LJ. Systemic absorption and toxicity from topically administered lidocaine during transesophageal echocardiography. J Amer Soc Echocardiogr 1996; 9: 710-1. 13- Bangha E, Maibach HI, Eisner P. Toxicology of topical local anesthetics. Skin Pharmacol 1996; 9: 376-80. 14. Schwartz HJ, Sher TH. Bisulphite sensitivity manifesting as allergy to local dental anesthesia. J Allergy Clin Immunol 1985; 75: 525-7. 15. Zanni MP, Mauri-Hellweg D, Brander C, Wendland T, Schnyder B, Frei E, von Greyerz S, Bircher A, Pichler WJ. Characterization of lidocaine-specific T cells. J Immunol 1997; 158: 1139-48. 16. Bassett IB, Delaney TA, Freeman S. Can Injected lignocaine cause allergic contact dermatitis? Austral J Dermatol 1996; 37: 155-6. 17. Whalen JD, Dufresne RG Jr. Delayed-type hypersensitivity after subcutaneous administration of amide anesthetic [letter]. Arch Dermatol 1996; 132: 1256-7. 18. Bircher AJ, Messmer SL, Surber C, Rufli T. Delayed-type hypersensitivity to subcutaneous lidocaine with tolerance to articaine: confirmation by in vivo and in vitro tests. Contact Dermatitis 1996; 34: 387-9- 19. Handfield-Jones SE, Cronin E. Contact sensitivity to lignocalne.Clin Exp Dermatol 1993; 18: 342-3. 20. Jackson D, Chen AH, Bennett CR. Identifying true lidocaine allergy. J Amer Dent Assoc 1994; 125: 1362-6. 21. Rueff F, Przybilla B. Lokalanasthetika-Unvertraglichkeit. Allergologie 1997; 20: 385-92. V tej številki so sodelovali: prim. spec. akad. st. Jože Arzenšek, dr. med., specialist dermatovenerolog, Splošna bolnišnica Celje Nisera Bajrovič, dr. med., Bolnišnica Golnik, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergije Golnik asist. Mateja Bulc, dr. med., specialistka splošne medicine, Zdravstveni dom Ljubljana-Šiška prof. dr. Jože Drinovec, dr. med., specialist internist, Krka Ljubljana doc. dr. Borut Geršak, dr. med., specialist kirurg, Klinični oddelek za kirurgijo srca in ožilja, KC Ljubljana prof. dr. Srečko Herman, dr. med., specialist ortoped, Ortopedska klinika, KC Ljubljana Branimir Ivka, dr. med., specialist kirurg, Splošna bolnišnica Novo mesto prim. Igor Japelj, dr. med., specialist ginekolog in porodničar, Splošna bolnišnica Maribor prim. Peter Kapš, dr. med., specialist internist, Zdravstveni dom Novo mesto prof. dr. Gorazd Kolar, dr. med., specialist oftalmolog, Očesna klinika, KC Ljubljana prof. dr. Marko Kolenc, dr. med., specialist ginekolog in porodničar, Ankaran asist. mag. Mitja Košnik, dr. med., specialist internist, Bolnišnica Golnik, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergije Golnik mag. Igor Krisch, LEK Ljubljana prof. dr. Igor Križman, dr. med., specialist internist, Klinični oddelek za gastroenterologijo, KC Ljubljana prof. dr. Ivan F. Lenart, dr. med., specialist patolog, Ljubljana prim. Bogdan Leskovic, dr. med., specialist internist, Ljubljana mag. Branko Lubej, dr. med., specialist splošne medicine, Zdravstveni dom Bled doc. dr. Blaž Mlačak, dr. med., specialist splošne medicine, Zdravstveni dom Metlika prof. dr. Ema Mušič, dr. med., specialistka interne medicine, Bolnišnica Golnik, klinični oddelek za pljučne bolezni in alergije Golnik prof. dr. Rudi Pavlin, dr. med., Inštitut za patofiziologijo, MF Ljubljana prim. spec. akad. st. Franc Peternel, dr. med., specialist psihiater, Psihiatrična klinika Ljubljana Milivoj Piletič, dr. med., specialist internist, Splošna bolnišnica Novo mesto Lev Požar, specialist klinični psiholog, Psihiatrična klinika Ljubljana doc. dr. Anton Prijatelj, dr. med., specialist medicine dela, Nova Gorica prim. Dušan Rems, dr. med., specialist dermatovenerolog, Splošna bolnišnica Maribor mag. Barbara Salobir-Pajnič, dr. med., specialistka internistka, Klinični oddelek za žilne bolezni, KC Ljubljana prof. dr. Vito Starc, dr. med., Inštitut za fiziologijo, MF Ljubljana doc. dr. Stanislav Šuškovič, dr. med., specialist internist, Bolnišnica Golnik, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergije Golnik dr. Bojan Tepeš, dr. med., specialist internist, Center za preprečevanje, zdravljenje in rehabilitacijo gastroenteroloških in metabolnih bolezni Rogaška Slatina doc. Roman Trobec, Inštitut Jožef Stefan Ljubljana akad. prof. dr. Jože Trontelj, dr. med., specialist nevrolog, Klinični oddelek za nevrofiziologijo, KC Ljubljana Pregledni prispevek/Review article CIRKADIANI RITMI IN PRIPRAVLJENOST ZA DELO II. Vpliv spanja na cirkadiane ritme CIRCADIAN RHYTHMS AND WORK PERFORMANCE II. The influence of sleeping on circadian rhythms Vito Starc Inštitut za fiziologijo, Medicinska fakulteta, Zaloška 4, 1105 Ljubljana Prispelo 1997-11-19, sprejeto 1998-01-18; ZDRAV VESTN 1998; 67; 147-57 Ključne besede: cirkadiani ritmi; spanje REM; spanje ne-REM; funkcija spanja; latenca za spanje; trajanje spanja; pomanjkanje spanja; učenje; temperatura okolja; ropot; telesna aktivnost; mentalna aktivnost; pripravljenost za delo Izvleček — Izhodišča. Menjava budnosti in spanja je najbolj očiten cirkadiani pojav, spanje poleg tega bistveno vpliva na pripravljenost za delo. V ta namen smo podali sodobni pogled na nekatere procese v spanju, pomembne za razumevanje potreb po spanju, kakor tudi za razumevanje posledic pomanjkanja spanja. Gre za delovanje možganov, kije povezano z menjavo budnosti in spanja in posameznih faz spanja ter funkcijo spanja. Posebej smo opisali, kako vplivajo na spanje nekateri dejavniki iz okolja, kot so telesni in umski napor, temperatura okolja in hrup. Sledi analitični model za analizo vpliva trajanja spanja ali počitka na pomanjkanje spanja, ki vsebuje teoretični koncept z nekaj rešenimi primeri in s primerjavo s sodobnimi empiričnimi ugotovitvami. Zaključki. V zaključku navajamo nekaj nasvetov za dobro spanje. Spanje Najočitnejši pojav v zvezi s cirkadianim ritmom pri človeku je menjava stanja zavesti - budnosti in spanja. Za budnost, ko se človek dobro odziva na dražljaje iz okolice ter kaže navzven telesno in umsko aktivnost, je pomembno neko splošno pobujeno stanje višjih ravni živčevja. To pobujenost vzdržuje retikularna formacija možganskega debla, vključene pa so tudi nevrohumo-ralne zanke, kjer je zlasti pomemben noradrenalin. Spanje pa je budnosti nasproten pojav, torej zmanjšana pobujenost višjih ravni živčevja, vendar ne njena odsotnost. Za spanje morajo biti (pri sesalcih) izpolnjeni trije pogoji: (0 zmanjšano in bolj stereotipno gibanje, (ii) zmanjšan stik z okoljem - senzorični dotok in odzivnost nanj in (iii) mogoča mora biti nagla reverzibilnost, torej da se človek aii žival v hipu prebudi (1). Spanje ne predstavlja le pasivnega dela dnevne dejavnosti, ko se človek odpočije, ampak pomembno vpliva na preostali del dneva, ko je človek aktiven. V zvezi s tem sta pomembni dve posledici. Premalo spanja vodi do pomanjkanja spanja, kar neposredno zmanjšuje pripravljenost za delo. Po drugi strani pa spanje skrajšuje človekovo dnevno aktivnost, saj je čas, ki ga prebijemo v spanju, razmeroma dolg v primerjavi s trajanjem dneva, tako da posredno vpliva na trajanje človekove aktivnosti. Iz izkušenj vemo, da vplivajo na spanje poleg zunanjih dejavnikov, kot sta menjava dneva in noči ali ritem človekovih aktivnosti, tudi notranji dejavniki. Zvečer smo utrujeni, in ko zjutraj vstane- Key words: circadian rhythms; REM sleep; non-REM sleep; sleep function; sleep latency; sleep duration; sleep structure; sleep deprivation; learning; temperature environment; noise; physical activity; mental activity; work performance Abstract — Background. The sleep-wake cycle is the most evident circadian phenomenon, which critically affects the work performance. In this review we described a contemporary view on some sleep phenomena that are importantfor understanding of the sleep needs and consequence of sleep deprivation. They include processes in the brain connected with the sleep-wake cycle and sleep phases, and the function of sleep. Attention is paid to describe the influence of the environment on the quality of sleep, particularly the physical and mental activity, the temperature of the environment and the noise. An analytical model describing the influence of the duration of sleep or rest on the sleep deprivation is followed, including a theoretical concept with a few solved problems in comparison with the contemporary empirical findings. Conclusions. We conclude with some advises for a good sleep. mo, se še nekaj časa prebujamo. Če ponočujemo, smo proti jutru vedno bolj zaspani, vendar se po četrti ali peti uri zjutraj stanje izboljšuje, čeprav primanjkljaj spanja narašča. Vsakdanje izkušnje kažejo, da je težko zaspati dopoldne, zmeraj laže popoldne, in najlaže pozno ponoči. Človek spi najdlje, če gre spat ob 7h zvečer. Če pa ga vmes zbudimo za vsaj 15 minut, ob določenem času težko zaspi nazaj. Za samo spanje je tako značilna struktura spanja, trajanje spanja, pomemben pa je tudi prehod med obema, latenca uspavanja in latenca prebujanja. Struktura spanja. Spanje torej ni enovito in obsega več faz (2), ki jih razlikujemo s polisomnografijo, pri kateri merimo EEG, EMG mišic brade in EOG (elektrookulogram). Ko človek prehaja iz budnosti čez dremež do plitvega in končno do globokega spanja, se spreminjajo možganski valovi na značilen način. Ti valovi imajo frekvenco med 10 in 1 Hz ter amplitudo od 50 do 200 pV. Frekvenca valov se z globino spanja praviloma znižuje, amplituda pa povečuje. Za plitvo spanje je značilno, da najprej izginejo valovi a v EEG in se pojavijo počasni gibi zrkel (dremež, stopnja ali faza 1), nato pa se v EEG pojavijo vretena spanja in valovi K (stopnja 2). Za globoko spanje pa je značilna aktivnost delta s počasnimi valovi v EEG, zato se imenuje tudi spanje s počasnimi valovi (slow wave sleep, stopnji 3 in 4). Ko zaspimo, gremo torej skozi posamezne stopnje vedno globlje, dokler ne dosežemo najglobljega spanca, v katerem prebijemo nekaj časa, nato pa se vrnemo v plitvejši spanec, preden se spanje spet poglobi (sl. 1). Ure spanja (h) / Duration of sleep (h) Sl. 1. Faze spanja (shematično). Globina spanja se nanaša na spanje s počasnimi valovi (spanje ne-REM). Vmes so faze spanja REM (črtasti pravokotniki). Spanje je najglobje na začetku, proti koncu pa se pogostost spanja REMpovečuje, dokler se ne zbudimo. Za spanje je značilna tudi latenčna doba uspavanja in normalno se med spanjem prebujamo. Fig. 1. The sleep stages (schematically) of non-REMsleep, alternating with the REM sleep. Initially, sleep is very deep, at the end of the sleep, thefrequency of the REM sleep is increased until awakening occurs. It is normal that there is a latencyfor sleep and that we may wake up several times during the night. Med posameznimi fazami spanja s počasnimi valovi je spanje povsem drugačno. Človek je že na zunaj nemirnejši, in če bi mu opazovali oči, bi ugotovili nagle premike zrkel. To fazo spanja zato nekateri imenujejo tudi spanje REM (3) (Rapid Eye Movement), drugi pa paradoksno spanje in je tako značilno, da preostalo spanje (stopnje 1 do 4) imenujejo spanje ne-REM. Hitri valovi v EEG v spanju REM bolj spominjajo na budnost kot na spanje, človeka pa je iz tega spanja teže prebuditi kot iz spanja ne-REM. Za razliko od budnega stanja pa nastopajo v EEG žagasti valovi PGO (Pons, corpus Geniculatum, lobus Occipitalis corticis), ki po mnenju nekaterih ustrezajo slikovnim manifestacijam sanj. V tej fazi spanja ni tonusa zlasti antigravitacijskih mišic, dihanje je neredno, le z diafragmo. Opisani ciklus traja v začetku spanja kakih 90 minut. Nato se večkrat (4-5-krat) ponovi in je stanje z najglobljim spanjem zmeraj krajše, kakšno stopnjo pa lahko preskočimo, tako da je ciklus proti jutm nekoliko krajši. Najgloblje spimo torej bolj na začetku kot proti koncu spanja. Mehanizmi spanja, posebej pri človeku, niso docela razjasnjeni. Zlasti ni jasno, kaj sproži spanje. Je to utrujenost ali menjava dneva in noči in katera snov ali živčni prenašalec je udeležen. Da je spanje aktivni proces in ni le zmanjšanje možganske dejavnosti, je razmeroma novo spoznanje. Pred približno 50 leti so namreč ugotovili, da je mogoče sprožiti spanje pri živali z električnim draženjem talamusa in pri tem doseči tipične možganske valove, ki so značilni za spanje (4). Z električnim draženjem možganskega debla v področju srednjih možganov pa je mogoče žival zbuditi in doseči desinhronizacijo možganskih valov (5). Da je spanje aktivni proces, so kasneje potrdili poskusi, pri katerih so električno dražili možgane v predelu ponsa in s tem sprožili spanje REM, vključno z atonijo in hitrimi gibi oči (6). Budnost in spanje so razlagali z različno intrinzično aktivnostjo možganskega debla, ki se spreminja periodično in avtomatično. V šestdesetih letih so nova spoznanja prinesla biokemijska odkritja o porazdelitvi nekaterih živčnih prenašalcev v možganih, zlasti serotonina in noradrenalina. Iz tistega časa izvira hipoteza (7), da je spanje REM posledica zvišane aktivnosti nevronov v pontinem jedru dorsalis raphe, ki izločajo serotonin. Udeleženost serotonina v spanju so potrjevale tudi dvojne slepe študije z dajanjem tripto- fana, prekurzorja serotonina, pri katerih se je spanje izboljšalo, medtem ko sta uničenje tega možganskega jedra ali njegova farmakološka blokada z antagonisti serotonina preprečila spanje. Popularne so bile tudi študije o učinku mleka na spanje. Mleko namreč vsebuje veliko triptofana. Vendar pa je njihove rezultate težko opredeliti, saj pridejo na vsako raziskavo, ki je dala pozitivne rezultate o učinku mleka na spanje, štiri take, ki tega ne potrjujejo (8). Takrat se je celo izoblikoval pogled, da je za spanje ne-REM pomembna povečana aktivnost serotoninergičnega sistema s središčem v pontinem jedrn n. dorsalis raphe, za spanje REM pa aktivnost adrenergičnega sistema s središčem v locus coeruleus. Aktivnost slednjega je pomembna tudi v budnosti. Torej so za serotonin menili, da je živčni prenašalec, ki je značilen za spanje ne-REM, medtem ko naj bi bil noradrenalin živčni prenašalec spanja REM (7). Omenjene biokemijske raziskave so okrepile prizadevanja, da bi našli snov, ki sproži spanje ali hipnogen. Serotonin je bil zelo resen kandidat. Vendar pa so s poskusi v poznih osemdesetih letih ugotovili, da se serotonin sprošča iz živčnih končičev zlasti v budnosti in manj v spanju. Tako so serotonin izključili kot snov, ki naj bi sprožila spanje. Tudi melatonin, ki ga izloča epifiza pretežno ponoči, je doživel podobno usodo, saj so ugotovili, izločanje melatonina neodvisno od cikla budnosti in spanja (9). Prav tako so izključili prostaglandine, kot je PGD2. Snovi, ki bi lahko posegale v spanje, pa je še več, med njimi so somatoliberin (hipotala-mični sproščajoči hormon za rastni hormon) in kortikoliberin (CRH, kortikotropin sproščajoči hormon), zlasti pa interlevkin IL-1. Protitelesa proti somatoliberinu pri kozah so npr. zavrla spanje in preprečila spanje pri pomanjkanju spanja (10), CRH pa je podaljšal spanje REM (11). Interlevkin IL-1 je udeležen v odzivnosti na zunanje dražljaje pri pomanjkanju spanja pri zajcih (12). Pri dolgi nespečnosti se izloča peptid S, ki lahko takoj sproži spanje, poleg tega pa sproži tudi izločanje interlevkina IL-1 (13). Peptid S je verjetno odgovoren tudi za regulacijo telesne temperature. V njegovi prisotnosti namreč telesna temperatura raste. Povezanost zvišane telesne temperature in spanja je vsem dobro znana pri imunskem odzivu v zvezi z nalezljivimi boleznimi. Zanimiva je sodobna morfološka podlaga za spanje (14). Ugotovljeno je, da so za spanje REM odgovorni nevroni v možganskem deblu, medtem ko so centri za spanje ne-REM v talamičnem jedrn n.reticularis in v ponsu in v magnocelularnem jedrn v bazalnem delu prefrontalnega režnja, ki mu pripisujejo tudi usmerjanje pozornosti (15). Pojave v spanju REM razlagajo z aktivnostjo treh vrst nevronov, ki se razlikujejo po živčnem prenašalcu in času aktivnosti (14). Holi-nergični nevroni, ki so v možganskem deblu v večini, posredujejo motorične pojave zlasti v budnem stanju, vključno z gibanjem očesnih zrkel in glave. Aktivni so tudi v spanju REM (REM-sleep-wakening-on), čeprav je njihova aktivnost zaradi hiperpolarizaci-je takrat zmanjšana. V spanju ne-REM so ti nevroni neaktivni. Druga vrsta, ki jih poleg holinergičnih verjetno predstavljajo še glutaminergični in peptidergični nevroni v ponsu, je odgovorna za atonijo v spanju REM. Ti nevroni so aktivni le v spanju REM (REM-on celiš). Pomembna je še tretja vrsta celic, ki je aktivna v budnosti, manj v spanju ne-REM in neaktivna v fazi REM (REM-off celiš). Gre za dve vrsti nevronov, noradrenergične in serotonergične (skupaj jih imenujejo tudi aminergične). Oboji so aktivni zlasti v budnem stanju; prvi, ko gre za usmerjanje pozornosti na nove stvari in stvari, do katerih imamo odpor, drugi pa v pasivnem mirovanju. Noradre-nergični nevroni prispevajo k povečanemu razmerju signal/šum, kar je pomembno za selekcijo senzoričnega dotoka. Serotoniner-gični nevroni pa modulirajo dotok skozi sinapse holinergičnih nevronov v ponsu (to je pomembno tudi za modulacijo bolečine), njihova neaktivnost pa je povezana z izbruhi žagastih valov PGO, značilnih za spanje REM. Možgani so torej zelo aktivni v budnosti in spanju REM (8). Razlika je ta, da je v budnosti mogoča dvosmerna komunikacija možganske skorje s človekovo okolico prek motoričnega in senzoričnega sistema in se možganska aktivnost lahko izrazi navzven, v spanju REM pa ne. To preprečujeta postsinaptična inhibicija perifernih motoričnih nevronov (z izjemo očesnih mišic), ki se kaže z atoni-jo, in presinaptična inhibicija perifernih senzoričnih nevronov, ki onemogoča spinalne reflekse in preprečuje senzorični dotok (16). Pri motoriki gre torej za aktivacijo centralnih nevronov (gibanje očesnih zrkel ali REM in posamezni zgibi) z blokado perifernega motoričnega nevrona (atonija). V sanjah se nam zato zdi, da se gibljemo, vendar se to na zunaj ne vidi zaradi blokade perifernih motonevronov. Pri senzoriju pa gre za močno notranjo stimulacijo, ki izvira iz možganskega debla, kar se kaže z žagastimi valovi PGO. Celice vidne skorje so aktivne kot podnevi. Med vzdraženi-mi centri so tudi tisti za položaj glave in telesa. To, kar vidimo v sanjah, je skladno z električno aktivnostjo v genikulatnem jedru in z gibanjem očesnih mišice (REM). Z blokado prevajanja zunanjih dražljajev pa smo nedovzetni za dogajanje v naši okolici. Nadzor ciklusa spanja najuspešneje razlaga model recipročne interakcije avtorjev Hobsona in McCarleya (17), ki opisuje uro in prožilnik za spanje REM. Oscilator sestavljajo jedra aminergičnih (REM-off) in holinergičnih nevronov (REM-on), ki so hkrati v pozitivni in negativni povratni zanki (18) (sl. 2). V budnosti so ami-nergični nevroni aktivni zaradi vpliva cirkadiane ure, senzoričnega dotoka iz periferije in kognitivnega dotoka iz možganske skorje. Ti nevroni inhibirajo sami sebe, kar stabilizira njihovo delovanje, zavirajo pa tudi holinergične nevrone v ponsu. Aktivnost aminergičnega sistema je pomembna za prepustnost živčnih mrež na kortikalni in spinalni ravni. Ko njihova aktivnost pade pod kritično mejo, se začne spanje ne-REM. Hkrati se zvišuje aktivnost holinergičnih nevronov, odgovornih za spanje REM. Slednji spodbujajo sami sebe, tako da njihova aktivnost razmeroma hitro zraste, pojavi se spanje REM. Poleg tega spodbujajo tudi aminergične nevrone, ti pa jih kasneje zadušijo. Pojav poteka v ciklusih, podobno kot je znano iz ciklusa populacije plenilcev in žrtev (18). Ko se populacija plenilcev preveč namnoži, zmanjka žrtev za hrano in populacija plenilcev se zmanjša. Ker žrtev nima naravnega sovražnika, se lahko razmnoži bolj izdatno, kar zopet omogoča povečanje populacije plenilcev. Pri tem predstavlja aktivnost aminergičnih nevronov populacijo plenilcev, aktivnosti holinergičnih nevronov pa populacijo žrtve. Po tipično petih ciklusih spanja ne-REM/REM se aktivnost noradre-nergičnega sistema zaradi cirkadiane ure tako poveča, da prepreči nadaljnje cikluse spanja ne-REM/REM, človek se zbudi. Ena od odlik modela recipročne interakcije je, da omogoča razlago nekaterih motenj v spanju, ki nastopijo zaradi disociacije usklajenega delovanja opisanih skupin nevronov. Gre npr. za nezmožnost premikanja telesa ali pojav prikazni pri prebujanju, ki jo model razlaga s superpozicijo fragmentov spanja REM v budnosti, za halucinacije in celo katapleksijo (8). Model je tudi podlaga za razlago osnovnega ritma aktivnosti in počivanja po Kleitmanu (19) (Basic Rest Activity Cycle ali BRAČ). Avtonomno živčevje je prav tako različno aktivno v različnih dobah spanja. V spanju ne-REM je aktiviran parasimpatik, medtem ko je simpatik pretežno inhibirán. Oboje se kaže z razmeroma nizko srčno frekvenco in veliko respiratorno aritmijo, arterijski pritisk se nekoliko zniža, kar se ujema z odsotnostjo nizkofrekvenčne sestavine nihanja srčne frekvence. Telesna temperatura je sicer nekoliko nižja, vendar pa je termoregulacija še prisotna. Kljub temu da človek spi, je odziven na zunanje dražljaje, zlasti v plitvejšem spanju. Tako se lahko v fazi 2 odzove na močnejše zunanje dražljaje, kot je npr. zvok, kar se kaže z izbruhi simpatične aktivnosti in prehodnimi dvigi arterijskega pritiska. V spanju REM je tonus simpatika še razmeroma nizek, vendar se arterijski pritisk približa vrednostim, ki so značilne za budno stanje. Izbruhi simpatika pa lahko prehodno dodatno dvignejo arterijski pritisk, ki mu sledi povečanje mičičnega tonusa (20). V spanju Budnost Spanje ne-REM Spanje REM Awake Non-REM REM Sl. 2. Model nadzora ciklusa spanja z recipročno interakcijo (prirejeno po Hobsonu[8]). Zgoraj: Možgansko deblo vsebuje dve populaciji živčnih celic. V spanju REM je ena populacija aktivna (REM-on celice), druga pa neaktivna (REM-off celice). REM-off celice so noradrenergične (NA) aliserotoninergične in inhibicijske (-), medtem ko so REM-on celice holinergične (ACh) in ekscitacijske (+). Zaradi medsebojnega vpliva, ki vodi do periodične in izmenične aktivacije posamezne populacije, vsaka na svoj način modulira aktivnost nevronov velikih področij možganske skorje in hrbtenjače. Spodaj: Aktivnosti REM-off in REM-on celic v budnosti, spanju ne-REM in spanju REM. Fig. 2. The reciprocal interaction model of sleep cycle control (after Hobson [8]). Above: The brain stem contains two populations of neurons. One becomes active during REM sleep (the REM-on cells), while the other becomes inactive (the REM-off cels). REM-off cells are noradrenergic (NA) or serotonergic and inhibitory (—), whereas the REM-on cells are cholinergic (ACh) and excitatory (+). Besides the mutual influence on each other that leads to periodic and reciprocal activation of each population, both modulate the activity of neurons of a widespread area of the cortex and spinal cord. Below: Activity of REM-off and REM-on cells in awakening, non-REM sleep and REM sleep. REM je termoregulacija izključena. Telo se vede kot pri poikiloter-mni živali, zato lahko pride do podhladitve telesa. Pri pomanjkanju spanja REM je obratno, bazalni metabolizem se poveča zaradi večje aktivnosti na črpalke, ki jo stimulira noradrenalin (21). Endokrina aktivnost je v spanju prav tako drugačna kot v budnosti (22). Rastni hormon se izloča v fazi 4 najglobljega spanja in tudi prolaktin najbolj ponoči v fazi spanja ne-REM. TSH zraste zvečer in pade do zjutraj, LH pa ponoči, zlasti v obdobju pred puberteto. Melatonin se izloča praktično samo ponoči, njegova rast sovpada s časom, ko gremo spat. Plazemska reninska aktivnost pa kaže ultradiani ritem, ki ponoči sledi izmenjavi spanja REM in ne-REM z znižanjem aktivnosti v spanju REM, medtem ko so podnevi nihanja manj redna (23). Potrebe po spanju — struktura spanja Umske sposobnosti pri pomanjkanju spanja le počasi padajo. Človek ima veliko zmogljivost za odtegnitev spanja. Če spanje skrajšamo na 3 ure/dan, se zmogljivost bistveno zmanjša šele po tednu dni. Če spanje ni bistveno krajše od šestih ur, so umske kapacitete nespremenjene, čeprav se človek pri tem počuti, kot da se ni dovolj naspal. Pokaže pa se, da sta potrebni obe vrsti spanja, spanje ne-REM in spanje REM. Če je spanec dovolj dolg, človek menja obe fazi, tako da dobi dovolj enega in drugega spanja. Faze spanja ne-REM so verjetno potrebne za obnovitev telesa (13). Tako spanje je potreb- no zlasti po naporni telesni aktivnosti. V tej fazi (stopnja 4) se tudi pri odraslih izloča rastni hormon. Poleg tega so potrebe po obnovi zalog živčnih prenašalcev. V spanju pade aktivnost nekaterih nevronov, npr. tistih iz locus ceruleusa, ki izločajo noradrenalin, in iz pontinega jedra n. dorsalis raphe, ki izločajo serotonin. Noradrenalin in serotonin se med spanjem ne sproščata in se ne porabljata, lahko pa se sintetizirata, da ju je več na razpolago v živčnih končičih zjutraj, ko se zbudimo. Oba sta potrebna za utrjevanje spomina. To se sklada z boljšimi spoznavnimi sposobnostmi po spanju. Zlasti za spanje REM nekateri menijo, da je potrebno za spoznavne funkcije, npr. za utrjevanje spomina, in je bolj potrebno po mentalni aktivnosti (8). Zato je pomembno, da spanje REM ni moteno. Slednje se pri človeku lahko zgodi po uživanju alkohola ali npr. barbituratov, po stresu ali če nas nasilno zbudijo (24). Motenju ali zavori spanja REM lahko včasih sledi odmev (rebo-und) spanja REM, to je, da se sproži spanje REM, ko je človek buden. Slednje je pogosto pri kroničnih alkoholikih, ki imajo po nenadni abstinenci pogosto spanje REM podnevi (8). Nekateri celo menijo, da so halucinacije v deliriju manifestacija spanja REM. Prav tako so ugotovili, da je pri pomanjkanju spanja REM prag za epilepsijo nižji. Na spanje lahko vpliva še cela vrsta slabše definiranih dejavnikov, kar ilustrira ugotovitev, da se mladi, prej zdravi ljudje, ki so doživeli ekstremni stres z dalj trajajočim mučenjem, pogosto zbujajo iz spanja REM, imajo odsotno stopnjo 4 spanja ne-REM, kratek spanec in nizko učinkovitost spanja (25). Pomanjkanje spanja lahko sproži nekatere fiziološke spremembe, npr. spremembo telesne temperature (najprej zvišanje, nato pa znižanje), in nekatere vedenjske spremembe (13). Odraža se lahko s prisotnostjo mikro spanja, to je obdobja zmanjšane budnosti, ko naj bi bili povsem budni, EEG pa je takrat podoben kot pri spanju ne-REM. Vodi pa lahko celo do znatnega znižanja koncentracije železa v krvi (26). Prve študije o daljšem pomanjkanju spanja so poročale, da pride po 60-urni odtegnitvi spanja do halucinacij in psihoz (27). To so razlagali z odtegnitvijo spanja REM in pomanjkanjem sanj, ki naj bi bile nekakšen ventil, ki ščiti pred psihozami (27). Sicer je spanje REM težko odstraniti, ker pride pri pomanjkanju te faze spanja do njene zgostitve (8). Če podganam niso pustili spati, so poginile po 30 dneh (od 10 do 32 dni) (28). Telesna temperatura se jim je najprej dvignila, nato pa padla, termoregulacija je končno odpovedala. Pred smrtjo je prišlo do znatne izgube telesne teže kljub povečani porabi hrane. Vzrok smrti ni jasen, mislijo pa, da je šlo za slabše delovanje imunskega sistema. Pri človeku o tako drastičnih učinkih pomanjkanja spanja ne poročajo, čeprav bi lahko pri deliriju tremens šlo za podobne pojave, saj je odpoved termoregulacije pri deliriju pojav, ki lahko celo povzroči smrt. Vse več pa je pri človeku dokazov, da pomanjkanje spanja oslabi tudi imunsko obrambo. Tako so pri pomanjkanju spanja opazovali podaljšan normalni nočni imunski odziv in znižano aktivnost celic ubijalk (29). Naravni imunski odziv in nastajanje celičnih citokinov lahko zmanjša že manjša motnja v spanju, kot je npr. odtegnitev spanja od 22h zvečer do 3h zjutraj (30). Študije na živalih so potrdile, da so kužne bolezni povezane s spremembami spanja prek imunskega sistema (31). Nekatere, nekoliko starejše študije, npr. na limfocitih iz vranice pri podganah, ne podpirajo hipoteze, da bi pomanjkanje spanja zaviralo imunsko funkcijo (32), vsaj ne tiste, ki je povezana z limfociti iz vranice. Pri miših je melatonin celo pospešil levkemogenezo (33), kar je mogoče razlagati z ugotovljenim učinkom melatonina na limfocite (34). Z uporabo pozitronske emisijske tomografije, s katero je mogoče izmeriti regionalne spremembe metabolizma možganov, je mogoče slediti regionalni aktivnosti možganov pri različnih stanjih zavesti, tako tudi pri spanju. Raziskave so pokazale, da pomanjkanje spanja povzroči znamo preporazdelitev kortikalne možganske metabolične aktivnosti: glede na normalne razmere je metabolizem manj intenziven v temporalnem in bolj v okcipitalnem korteksu, manj v talamusu, bazalnih ganglijih in malih možganih (35). Funkcija spanja in teorije spanja Spanje predstavlja določeno tveganje. Če žival ni budna, se povečajo možnosti, da jo nezaščiteno napadejo in pokončajo naravni sovražniki. Prav tako je v spanju REM izključena termoregulacija in se povečajo možnosti podhladitve. Po drugi strani pa je znano, da višji sesalci brez spanja ne preživijo dolgo. Kakšen je torej smisel spanja in zakaj naj bi bilo potrebno? Kljub temu da to vprašanje ni docela razjasnjeno, pa raziskave in razmišljanja kažejo na dve koristni lastnosti spanja. Po eni strani gre za varčevanje z energijo v najhladnejšem delu dneva (8), ko bi morala biti poraba energije velika zaradi velikega oddajanja toplote v hladnejšo okolico. Manjša poraba hrane je v razvoju vrst prispevala k uspešnejšemu boju za obstanek. Znano je, da se presnova v spanju upočasni. Pri tem je treba izvzeti nekatere izjeme, kot je presnova v možganih v spanju REM, ki se lahko celo zviša. Po drugi strani pa v spanju ni sprejemanja nove informacije, to je prve etape učenja. Pač pa obstaja možnost za preureditev spomina. Po spanju smo bolje pripravljeni na zahteve zunanjega sveta. Žival lahko porabi več energije, da najde hrano in zavetišče za naslednjo noč. S stališča evolucije je pomemben tudi vedenjski vzorec, ki je bil potreben, da bi se človek ali živalska vrsta zaščitila pred naravnimi sovražniki med spanjem. Ta zadeva sposobnost najti prostor za varno spanje pred naravnimi sovražniki. Znano je, da živali težko zaspijo, če ne najdejo primernega prostora za varno spanje. Ta lastnost pa ni pomembna samo za zaščito posameznika, ampak še bolj za preživetje njegovih mladičev, če le-ta poskrbi zanje. Učinek spanja je več kot le regeneracija sama. Ko se odpočijemo, smo sposobni biti bolj pozorni in bolje se učimo. Poleg vloge, ki jo ima spanje pri obnovi telesa in pri varčevanju z energijo, imenujejo jo tudi homeostatična, ima torej spanje še vlogo pri prilagajanju na okolje (heteroplastična ali adaptacijska vloga). Tako kot nam je slabo poznana funkcija spanja, obstaja v zvezi s tem veliko teorij, ki skušajo razložiti pozitivne učinke spanja, vsaka iz svojega zornega kota. Adaptacijsko vlogo spanja pojasnjujejo teorije učenja, razvojne teorije in teorije vzdrževanja, ki pa so vse na ravni hipotez ali špekulacij. Teorije učenja razlagajo pomen spanja, zlasti faze REiM, pri pridobivanju novega znanja. V spanju se ne naučimo nič novega - v spanju ni mogoče pomniti. Zato je npr. predvajanje magnetofonskega traku za učenje tujega jezika med spanjem slab način učenja. Zvočnih dražljajev niti ne zaznamo - kvečjemu jih zelo slabo zaznavamo v redkih fazah spanja - niti jih ne zadržimo v spominu. Za oboje je potrebna budnost. Pa vendarle ima spanje pomembno vlogo pri pridobivanju novega znanja, o čemer pričajo nekatere sodobne študije. Njihove rezultate pa je treba previdno tolmačiti, saj gre pri učenju za več vrst spomina, pa tudi rezultatov o učenju pri živalih ni mogoče neposredno uporabiti pri človeku. Zlasti so spodbudne ugotovitve pri študiju delovanja piramidnih celic hipokampusa pri podganah, ki so pomembne pri spremembi kratkoročnega v dolgoročni spomin, njihova prizadetost pa se pri človeku kaže z anterogradno amnezijo (36). Pri podganah imajo ti nevroni specifično vlogo pri prostorskem spominu. Ko se žival giblje v prostoru, se glede na informacijo, ki jo dobi zlasti prek vonja in ravnotežnega organa, prožijo posamezne celice, ki vsaka ustreza delu prostora, ki ga podgana raziskuje. Sistem piramidnih celic v hipokampusu podgane torej predstavlja preslikavo prostora. V zvezi s spanjem pa je pomembno, da se ti nevroni prožijo v spanju v istem vrstnem redu kot v budnosti pri raziskovanju prostora (37). Neodvisno od tega poroča neka druga študija, da so v fazi spanja ne-REM po treningu ti nevroni bolj aktivni kot v isti fazi spanja pred treningom (38). Ko gre za pridobivanje izkušenj izogibanja neprijetnim dejavnikom, pa raziskave pri podganah kažejo, da je zlasti spanje REM potrebno za utrjevanje spomina, saj spijo živali po učenju z več spanja REM (39), odsotnost tega spanja pa zavira učenje (40). Tudi pri človeku so ugotavljali, da je pomnenje besed boljše pri tistih preiskovancih, ki gredo spat neposredno po učenju (41). Spanje izboljša tudi spomin v zvezi z zaznavanjem, ki ga je pri vidu mogoče vrednotiti s prepoznavanjem slike. Tako je neka raziskava pokazala, da pride tudi pri odraslih do percepcijskega učenja, tj. do dolgotrajnejših sprememb v vidnem sistemu, če le-temu neposredno sledi normalno spanje, ki vsebuje fazo REM (42). Navidezno nasprotna učenju pa je hipoteza, da naj bi spanje REM služilo tudi brisanju spomina, namreč odstranjevanju neželenih podatkov. Ene podatke je treba osvežiti, druge oslabiti. Na ta način bi možgani varčevali s spominom. Če bi si zapomnili vse, kar zaznamo, bi bil spomin zapolnjen v glavnem z nepomembnimi podatki (43). Sposobnost urejevanja spomina z brisanjem nepotrebnega bi možganom lahko omogočila, da so kljub veliki spominski zmogljivosti možgani razmeroma majhni. Hipotezo utemeljujejo z ugotovitvijo, da imajo nekatere inteligentne živalske vrste brez spanja REM, npr. delfin, nesorazmerno velike možgane. Pri delfinu je odsotnost spanja povezana s podvodnim okoljem, v katerem živi ta sesalec in ki mu ne dopušča spanja zaradi dihanja, saj mora vsakih nekaj minut na površino po zrak (8). Ostaja pa uganka, zakaj imajo nekatere umsko manj zmogljive živali bistveno več spanja REM kot človek, npr. oposum celo 3-krat več. Sodobne razvojne teorije so usmerjene na spanje REM, ko je zelo izraženo zlasti med nosečnostjo pri plodu in v rani mladosti (8). Te teorije razlagajo, da spanje REM nudi možganom možnost za vajo - živčne mreže v možganih lahko delujejo, še preden jih organizem začne uporabljati kot odgovor na zunanji svet. Te trditve se opirajo na naslednje ugotovitve. Spanje REM pri plodu v maternici se zanesljivo ponavlja, aktivira pa se na enak način v različnih razvojnih obdobjih. REM izvira iz možganskega debla, to je iz strukture, ki se je razvojno najprej pojavila. Pri razvijajočem se organizmu je dovolj časa za to aktivnost, saj obsega do 80% celotnega spanja. V zvezi s tem je zanimiva možganska aktivacijska teorija (44), ki razlaga nastajanje živčnih povezav, tudi refleksnih lokov, z aktivacijo živčnih mrež v spanju REM. V tej fazi spanja so možgani zaprti za zunanji svet, zato je možno učinkovito in sistematično vzbujati možgansko skorjo iz razvojno starejšega možganskega debla. Znano je, da spanje REM aktivira zanko PGO in s tem zagotavlja stereotipno in ponavljajočo se stimulacijo, ki bi lahko služila tudi razvoju motoričnega in senzoričnega sistema. Če naj možgani izvajajo posamezne reflekse ali niz refleksnih dejanj, je treba ohraniti sposobnost izvajanja za nekaj let, četudi ni možnosti, da to izvedemo. Poleg tega obstajajo možnosti, da se osvežijo nekateri vedenjski vzorci, ki se redkeje uporabljajo, npr. agresivnost in strah. Podobne so teorije vzdrževanja, ki skušajo pojasniti relativno dolgotrajnost spomina, refleksnih in vedenjskih odzivov. Strukturne spremembe, ki nastanejo pri pretvorbi iz začasnega v trajni spomin, ne zagotavljajo trajnega spomina. Tako je pridobljeno znanje shranjeno v nestabilnih proteinih, ki bi se brez občasne osvežitve razgradili. Tako osvežitev pa predstavlja aktivacija višjih predelov možganske skorje, ki izvira iz možganskega debla v spanju REM. Špekulirajo, da imajo prednost pri osveževanju zlasti novi podatki. Tako proženje nevronov, ki reproducira izvirno draženje, lahko vodi do stalnega izgrajevanja spomina. Potrebe po spanju — količina spanja Različni ljudje potrebujejo različno veliko spanja, gredo spat ob različnem času in se prav tako ob različnem času zbujajo. Potreba po spanju se spreminja z leti. Starejši ko je človek, manj spanja potrebuje, mora pa biti bolj redno (ne samo brez izostanka, ampak periodično). Slednje lahko povzroča težave pri poklicih, ki zahtevajo premike delovnega časa ali premike časovnih con (letalsko osebje na dolgih mednarodnih poletih). Sl. 3. Multipli latenčni test uspavanja. Latenčni čas, ki preteče od budnosti do dremeža (stopnja 1), je bil izmerjen v različnih delih dneva. Podatke smo povzeli po Nicholsonu (24) (prazni krožci) in Dolenčevi (46) (polni krožci). Fig. 3- Multiple sleep latency test. The time taken to reach drowsy (stage 1) sleep is measured at intervals during the day. Data are from Nicholson (24) (open circles) and Dolenc (46) (closed circles). Potrebe po spanju se s starostjo količinsko zmanjšujejo in odrasli ljudje porabijo približno 1/3 dneva za spanje, v povprečju okoli 7 ur. Sedem do osem ur dobrega počitka dovolj revitalizira telo za preostalih 15 do 16 ur dnevnih aktivnosti. Nekateri ljudje potrebujejo šest ur ali celo manj, drugi pa deset. Neka ameriška anketa je pokazala, da spi več kot 8 ur okoli 3% vprašanih, 8 ur 28%, 7 ur 30%, 6 ur 26% in pod 6 ur 12% vprašanih (45). Pomembna je tudi latenčna doba uspavanja, ki je potrebna, da zaspimo. Tako kot nekateri težko zaspijo ponoči, pa je zanimivo, da je povsem normalno, da lahko človek zaspi sredi belega dneva, tudi če je povsem odpočit, le umiriti se mora. Latenca za uspavanje podnevi je najdaljša zjutraj, ko traja okoli 20 minut, in se proti poldnevu naglo skrajša, tako da je zgodaj popoldne včasih krajša od 10 minut, nato se pozno popoldne nekoliko podaljša (46, 24) (sl. 3). Skrajšanje latenčne dobe uspavanja zgodaj popoldne, povezane z zaspanostjo in padcem delovne zmogljivosti v monotonem okolju, je tako morda bolj vezano na cirkadiani ritem budnosti in spanja kot na čas kosila zaradi alkalne plime po zaužitju hrane, zlasti beljakovinske, kot posledico nastajanja bikarbonata zaradi izločanja kislega želodčnega soka. To potrjuje tudi ugotovitev, da imajo tisti z jasno izraženim popoldanskim padcem delovne zmogljivosti pri monotonem delu večjo amplitudo nihanja telesne temperature, opoldne pa jim telesna temperatura ne narašča, ampak je stalna (47). V tem primeru ima celodnevno nihanje rektalne temperature bifazični potek, torej dva vrha v dnevu. Popoldanski počitek ali »siesta« ni le civilizacijska navada v deželah z vročim podnebjem, ampak ima pri nekaterih ljudeh celo fiziološko podlago. Ta pojav je pomemben zlasti pri opravljanju dela, ki je umsko in telesno zelo nezahtevno, vendar je lahko zelo odgovorno. Kot primer navajamo pilotiranje sodobnih potniških letal v aklimatizirani in udobni pilotski kabini in pri dobri pripravi leta, ki vodi do določene monotonosti, če teče vse po načrtu in pristopi pilot k vodenju letala rutinsko. Zanimivo je tudi, da hitrost, s katero človek zaspi, ni odvisna samo od potrebe po spanju in času v cirkadiani dobi, ampak tudi od motivacije. Povečana motivacija lahko torej skrajša latenčno dobo uspavanja (48). Sicer je normalno, da se človek med spanjem zbuja. Vendar pa so take epizode budnosti krajše od 30 sekund, delež časa, ki ga prebije v budnem stanju, pa je manjši od 2%. Z leti pa se ta delež poveča, zlasti pri moških po 40. letu, pri ženskah pa po 50. letu. S starostjo je tudi manj globokega spanja (stopnje 3 in 4), zlasti pri Telesna temperatura (shem.) / Core body temperature (schem.) Sl. 4. Trajanje spanja v odvisnosti od cirkadiane ure pri zdravih preiskovancih z utirjenim ritmom (polni krogci, po Akerstedtu in Gillbergu [54]). Človek spi najdalj časa, če gre spat ob vrhu telesne temperature (črtkana krivulja), najmanjpa, ko začne telesna temperatura naraščati. Dolžina spanja se v grobem ujema s tisto pri ljudeh v izoliranem okolju brez časovnih označevalcev (območje vrednosti, omejeno s črtkano krivuljo, je povzeto po Zulleyu in sod. [551). Fig. 4. Duration of sleep as it depends on circadian time of sleep onset in healthy subjects (closed circles, after Akerstedt and Gill-berg [54]). This dependence roughly matches that of sleep in the free-running conditions in people living in isolation without external time clues, and after desynchronization of the temperature and sleep-wake cycles (area confined by the dashed line, after Zulley et al. [55D- Sleep is the longest when going to bed at the temperature maximum and the shortest when going to bed at the temperature minimum. moških, in manj spanja REM (24). Poleg tega je spanje REM pri starejših pogosteje premaknjeno proti začetku spanja kot pri mlajših, daljša je latenca uspavanja zvečer in več dremeža čez dan (49). Razlike so tudi po času, kdaj spimo. Nekateri, jutranji tipi, so navajeni iti v posteljo ob devetih zvečer in vstanejo s -slavčki“. Drugi, nočni tipi, so kot -sove-, gredo spat po polnoči in vstanejo pozno zjutraj. Navadno se misli, da pridobijo oboji dovolj spanja za preostali čas dnevnih aktivnosti, če spijo recimo sedem ali osem ur. Pokazali pa bomo, da je to odvisno še od drugih dejavnikov. Daljša noč in spanje. V naravnih pogojih delujejo tema, prisiljeno počivanje in zaprtost v prostor (prostovoljna omejenost gibanja) sinergistično tako, da zmanjšujejo budnost in omejujejo gibanje živali (tudi človeka), ki so dnevno aktivne (50). Če je noč daljša, je spanje nekoliko drugačno. Človek se zbudi prej (do 1 uro), preden se zdani. Ponoči se pogosteje zbuja. Tako so pri ciklusu svetlobe-teme l6h-8h opazovali manj kot 15 minut budnosti med spanjem, pri ciklusu 10h-l4h pa v povprečju celo nad 2 uri. Latenca za spanje pa je bila pri ciklusu svetlobe—teme l6h-8h razmeroma kratka, med 20 in 25 minut, pri ciklusu 10h-l4h pa nad dve uri. Pri daljši noči se je bistveno zmanjšala utrujenost, nekoliko izboljšalo razpoloženje in občutek polnosti energije (51). Cirkadiani ritem in trajanje spanja. Intuitivno bi pričakovali, da je dolžina spanja odvisno od trajanja budnosti pred tem. Študije pomanjkanja spanja so pokazale, da restitucijsko spanje po odtegnitvi spanja od treh do deset dni redko preseže 11 oz. 16 ur. Po drugi strani pa so poskusne osebe v izoliranih pogojih z lastnim ritmom budnosti in spanja, vendar brez pomanjkanja spanja, spale včasih dalj časa (tudi do 20 ur) ali manj časa (pod 6 ur). Pokazalo se je namreč, da je za dolžino spanja bolj pomembno, kdaj gremo spat, kot koliko časa smo bili pred tem budni (52). Pri tem ni pomembna ura v dnevu, ampak čas glede na notranjo biološko uro. Eden od dejavnikov, ki slabša spanje podnevi, je prav gotovo ropot, vendar ni bistven. Tudi v tihem okolju je spanje podnevi moteno. Gre za vpliv cirkadianega ritma. Ko so pri preiskovancih premikali začetek spanja od 23. do 11. ure, se je dolžina spanja skrajšala od 8 na manj kot 4,5 ure, torej za nekaj več kot 3,5 ure, ne glede na to, da se je interval budnosti pred tem povečal od 16 na 28 ur (53-55) (sl. 4). Če so začetek spanja nadalje premikali, se je od poldneva do 19h povečalo od 4,5 ure na maksimalnih 11\ Maksimalno trajanje spanja je sovpadalo z območjem nizke telesne temperature, najkrajše pa s tendenco prebujanja, ki sovpada z največjo budnostjo in izločanjem adrenalina. Večina razlike v trajanju spanja je bila na račun faze 2 in spanja REM. Pokazalo se je tudi, da je nastop spanja REM odvisen od časa v dnevu, ko gremo spat. Tudi študije v naravnem okolju kažejo na odvisnost trajanja spanja od cirkadianega časa, ko gremo spat. Tako so pri vlakovodjih ugotovili, da so spali 10 do 11 ur, ko so šli v posteljo ob 23h, in le nekaj ur, ko so zaspali opoldne (56). Sicer so spali v kontroliranem okolju ponoči okoli 8 ur, podnevi pa le 4,3 ure. Nekaj razlike so nadoknadili s spontanimi krajšimi počitki. Krajši spanec podnevi je bil v negativni, latenca za spanje pa v pozitivni korelaciji, z izločanjem adrenalina in noradrenalina podnevi. Delavci s hitro menjavo turnusa pa so spali okoli pet ur po nočnem turnusu, šest ur po dopoldanskem turnusu in sedem ur po popoldanskem turnusu. Motnje v spanju zaradi cirkadiane ritmike opažajo zlasti pri starih ljudeh. Tako so ugotavljali, da se je vrh telesne temperature pri starejših ženskah pojavil za 1,25 ure pred tistim pri enako starih moških. Pri tem so šli oboji spat enako zgodaj, ženske pa so vstale nekoliko prej. Ženske so bile tudi manj zadovoljne s spanjem kot moški (57). S starostjo se zveča občutljivost za motnje cirkadianega ritma zaradi premikov delovnega časa, kar se zlasti po nočnem delu pri starih ljudeh kaže z zmanjšano sposobnostjo spanja podnevi (53). Celotno količino spanja (habitualno spanje) je mogoče deliti na obligatni del, ki je potreben za ohranjanje notranjega okolja (varčevanje z energijo, restitucija, zlasti v možganih, obdelava informacij) in na fakultativni del (58, 59). Tipična dolžina obligatnega spanja je šest ur. Zaradi cirkadianega ritma lahko nekoliko variira. Obligatno spanje je najkrajše, če zaspimo v temperaturnem minimumu. Če je spanja manj kot 5,5 ure, se pripravljenost za delo podnevi zmanjša, in pri 50% ljudi se pri spanju manj kot pet ur pojavi patološka zaspanost podnevi. V primeru stresa, nevarnosti ali povečane motivacije je lahko spanje krajše za nekaj dni, pri nekaterih celo za nekaj tednov. Spanje podaljšamo, ko je zunanji pritisk na človeka zmanjšan. Zanimivo je, da imajo živali vedenjski vzorec najti varen in udoben prostor za spanje. Šele takrat lahko zaspijo. To se kaže tudi pri človeku: v spremenjenem okolju je spanje bolj nelagodno in teže zaspimo. Vpliv okolja na spanje Značilna pojava sodobne civilizacije sta umetna svetloba in premiki delovnega časa. Svetloba in hrup ponoči, malo gibanja ter frustracije pri delu so idealna kombinacija za slabo spanje. Spanje je tako odvisno tudi od okolja. Najbolj so raziskani vplivi dnevnih aktivnosti (telesnih in umskih) na spanje in ponoči vpliv ropota, temperature okolja in nadmorske višine. Dnevna aktivnost in spanje. Urnik dela, ki zmoti običajni režim spanja, je povezan z motnjami v spanju, ki zadevajo skrajšanje spanja in strukturo spanja. Glavni vzrok slabemu spanju podnevi so cirkadiane spremembe, zlasti povečanje budnosti podnevi. Motnje spanja in slabša pripravljenost za delo ponoči sta najpomembnejša dejavnika, ki vodita do utrujenosti ponoči. Zaenkrat ni dokazov, da bi nočno delo dolgoročno škodilo spanju, niti ni dokazov, da bi bil en razpored dela boljši od drugega (60). Zanimiva je povezanost trajanja spanja in bazalnega metabolizma s filogenetskega stališča (59). Če primerjamo različne živalske vrste med seboj, se pokaže, da je trajanje spanja sorazmerno bazalnemu metabolizmu, trajanje spanja REM pa je obratno sorazmerno metabolizmu. V zvezi s tem bi pričakovali, da telesni napor, ki zviša metabolizem, tudi vpliva na trajanje spanja. Študije kažejo, da velja to le v primeru stalnega telesnega napora na trajanje spanja ponoči, ne pa tudi enkratne telesne obremenitve (61). Izjema je zelo hud telesni napor, ki vodi do izčrpanja. Tako enkratni telesni napor zjutraj sploh ni spremenil spanja, telesni napor popoldne pa je nekoliko spremenil le strukturo spanja (daljše spanje ne-REM v prvem ciklusu REM). Pri telesno treniranih osebah se torej poveča trajanje celotnega spanja in trajanje spanja ne-REM posebej, medtem ko se spanje REM celo skrajša. Učinek je dolgoročen in zadeva adaptacijo organizma na režim s telesnim naporom, ki poveča telesno pripravljenost (fitness). Spremeni se tudi spanje REM: bolj ko je oseba telesno pripravljena, krajše je spanje REM. Študije o vplivu različnih umskih aktivnosti na spanje dajejo manj jasne rezultate, kar tolmačijo s težavno izolacijo posameznih vrst mentalnih obremenitev z nasprotujočimi si učinki (povečanje senzoričnega dotoka, npr. pri pozornem gledanju, različno intenzivni spoznavni procesi ali procesi z močno čustveno, motivacijsko ali stresno komponento) (61). Tako intenzivno pomnjenje podnevi ni enolično vodilo do več spanja REM, kot bi pričakovali, če naj bi bilo spanje REM pomembno za utrditev spomina. Po daljših obremenitvah vidnega sistema se je delež spanja ne-REM celo povečal, morda kot posledica stresa. Torej ni prišlo do povečanja spanja REM, kot bi morda pričakovali. Povečana umska aktivnost zvečer podaljša latenco za spanje zvečer. Prav tako lahko visoka stopnja motivacije za delo za nekaj časa zadovoljivo kompenzira negativne učinke cirkadianega ritma na pripravljenost za delo. Ropot in spanje. Ropot ponoči vpliva na kakovost in količino spanja (62). To se kaže z manjšim deležem spanja REM, manjšo aktivnostjo delta in z več spontanega prebujanja. Vendar pa se lahko človek delno prilagodi s spanjem. Če se raven ropota ponoči zniža, se poveča delež spanja REM in valov delta v spanju, prav tako je manj prebujanja. Tako opisujejo, da se je pri osebah, ki so bile leta izpostavljene ropotu ponoči in po odstranitvi ropota, spanje izboljšalo (subjektivno in objektivno: več REM, daljše spanje), skrajšal se je reakcijski čas podnevi, vendar maksimalno šele po enem tednu. Pri tem ni pomembna samo splošna raven ropota. Tudi informacijska vsebnost ropota vpliva na prilagajanje. Tako je bistveno slabša prilagoditev na neenakomerni ropot, zlasti če so intervali med posameznimi maksimumi dolgi, npr. daljši od nekaj deset sekund. Značilen je tudi poskus, v katerem so spečim preiskovancem predvajali magnetofonski trak z izgovarjanjem imen. Vsak preiskovanec se je zbudil, ko je slišal svoje ime, in to le pri predvajanju traku naprej, ne nazaj. Občutljivost spanja na ropot je odvisna tudi od starosti in od spola: ženske in mladi ljudje se slabše prilagajajo. To se pokaže po vrnitvi v mimo okolje, v katerem se mladi ljudje odzovejo ponoči z več delta aktivnosti v spanju, starejši pa povečajo le delež spanja REM. Sicer oboji spijo bolj mimo (manj se premetavajo). Reaktivnost kardiovaskularnega sistema je tudi večja pri mladih, ženske so bolj občutljive za ropot. Ropot je bolj moteč, ko spi človek v neobičajnem času, npr. podnevi. Na spanje ponoči pa lahko vpliva ne le izpostavljenost ropotu ponoči, ampak tudi podnevi, kar so ugotavljali pri mladih ljudeh z manjšim deležem spanja REM ponoči. Kljub temu da se človek s spanjem delno prilagaja na enakomerni ropot, pa je adaptacija kardiovaskularnega sistema slaba. Višja ko je raven ropota, bolj se zviša srčna frekvenca in bolj izdatna je vazokonstrikcija, sprememba pa vztraja (ni adaptacije). Tako so ugotovili zvišanje srčne frekvence v povprečju za štiri utripe na minuto in povečanje periferne vazokonstrikcije za 10%, ko se je ponoči glasnost povečala od 45 na 65 db (63). Največji učinek je bil v zgodnjih jutranjih urah. Vzrok slabe prilagoditve je verjetno v nezmožnosti habituacije serotoninergičnih celic n. raphe dorsalis, ki je pomembno za regulacijo kardiovaskularnega sistema, zlasti pri stresu (62). To posredno potrjujejo tudi epidemiološke študije, da se v okolju z več ropota ponoči poveča poraba zdravil za zniževanje krvnega tlaka, skorajda nič pa poraba uspaval glede na drugo populacijo. Zanimivo je, da pri gluhih skorajda ni aktivnosti delta v spanju, struktura spanja je podobna kot pri ljudeh, ki so med spanjem izpostavljeni ropotu (64). Poleg tega vodi ropot do podobnih vzorcev spanja, kot jih opažajo pri depresivnih ljudeh; morda zaradi izločanja kortizola po akustičnem stresu. Vpliv temperature okolja na spanje. Za spanje je prav tako pomembna temperatura okolja (62). Iz izkušenj vemo, da je v pretoplem okolju težko zaspati in spati. Težko zaspi tudi človek z vročino. Če je premrzlo, pa so drugi problemi. Človek se prebuja, ker ga zebe. Nižja ko je zunanja temperatura, bolj se ohladi telo med spanjem. Zunanja temperatura vpliva na človeka prek aktivacije avtonomnega živčevja. Trajanje spanja REM je obratno sorazmerno s telesno temperaturo, medtem ko je trajanje celotnega spanja daljše, če je temperatura telesa na začetku spanja višja (tu gre za vpliv nihanja temperature). Najugodnejšo temperaturo okolja za spanje so ugotovili med 19 in 22 °C, medtem ko je bila mikroklima v postelji med 29 in 30 °C. Vsak odmik od te temperature poslabša spanje. Več ko je prebujanja, daljša je latenca za spanje REM. V toplih nočeh se izloča še manj glukokortikoidov, vendar pa se izloča več adrenalina. V mrzlih nočeh pa se izloča več noradrena-lina. Posledica je večja produkcija energije, drgetanje in vazomo-torna aktivnost, kar zmanjša izgube toplote. Poleg tega se takrat izloča tudi več TSH. V spanju REM se termoregulacija zmanjša, vključno z manjšo sposobnostjo znojenja. Vpliv nadmorske višine. Po akutni izpostavitvi višini 4300m v hipobarični komori se je pri preiskovancih bistveno skrajšalo spanje v fazi 3 in 4, tudi prebujanja je bilo več (65). Ni znano, ali je slabše spanje posledica akutne hipoksemije ali kompenzatorne alkaloze. Motnje spanja pri zdravih V zvezi s pomanjkanjem spanja je treba omeniti dva pojava, ki ju sicer ne štejemo med patološke, vendar lahko pri normalnem človeku znatno zmanjšata količino učinkovitega spanja. To sta sindrom obstruktivne apneje v spanju, ki jo imajo za najpogostejši vzrok zaspanosti podnevi, in sindrom periodičnih gibov udov v spanju (24). Do apneje v spanju pride zlasti v spanju REM, ko je zelo znižan mišični tonus zgornjih dihalnih poti, zlasti žrela in jezika, pa tudi interkostalnih dihalnih mišic, delno celo diafragme. Ko se pri vdihu zniža tlak v alveolih, pride zaradi toka zraka, ki je hiter zlasti v zgornjih dihalnih poteh, do kolapsa žrela (66). Znižanje dinamičnega tlaka namreč potegne ohlapen jezik in stene žrela navznoter. Hitrejši ko je tok, večji je padec tlaka in večji je kolaps sten. Zaradi izmenične popolne zapore žrela pride do vibracij, ki jih poznamo kot smrčanje. Poleg tega se znatno poveča upor dihalnih poti. Kljub hitremu toku zraka skozi žrelo pa sta pretok zraka in z njim ventilacija zmanjšana, zato pade p02 in zraste pCO,. Človek se ne zbudi takoj, ker sta v spanju REM zmanjšana odziv na zunanje dražljaje in občutljivosti dihalnega centra za COz. Prej se diafragma odzove z močnejšo kon-trakcijo, kar dodatno zniža tlak v prsnem košu. Ko se človek čez čas za hip zbudi, se tonus žrela poveča in težave z dihanjem začasno izginejo. Človek ponovno zaspi, ne da bi se v kratkem intervalu budnosti delni tlaki plinov v krvi popravili in ciklus se ponovi. Smrčanje pa ni nadloga samo za partnerja, ki ga lahko rezki zvoki motijo pri spanju, ampak ima škodljive posledice tudi za izvajalca. Povečanje venskega priliva pri znatno znižanih tlakih v prsnem košu in izločanje kateholaminov zaradi hipoksije obremenjuje kardiovaskularni sistem, zlasti srce, kar se lahko čez dalj časa manifestira s srčno insuficienco. Poleg tega je zaradi napornega dihanja spanje moteno, med spanjem se izloča celo noradrenalin. Zato je lahko človek nenaspan kljub razmeroma dolgemu spanju. Smrčači se tako pogosteje pritožujejo nad dnevno zaspanost kot tisti, ki ne smrčijo (67). Tudi sindrom periodičnih gibov udov v spanju ni redkost (24). Če se kaže s posamičnimi gibi zlasti v spanju REM, včasih z masivnimi kloničnimi zgibi celotnega telesa. Včasih so krči pogostejši, do dvakrat v minuti in trajajo od nekaj minut do dve uri. Če so združeni z neprijetnimi občutki krčev, lahko povzročajo nespečnost. Vzorci ciklusa budnosti/spanja in količina spanja Spanje Sleep A Delo v izmeni <0 d) g? c fO d) 9- w (/) o Ctf ^ O) CL o <1> ■s © NOVARTIS Kaj je LCAS? LCAS - The Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study je prva angiografska raziskava s fluvastatinom, ki je pokazala, z blago do zmerno povečano koncentracijo holesterola in koronarno srčno boleznijo koristno, če se zdravijo s hipolipemikom. Ugotovili so, da zdravljenje s fluvastatinom pomembno upočasni napredovanje aterosklerotičnih sprememb na koronarnih arterijah.1 "Do sedaj so bila mnenja strokovnjakov o agresivnem zdravljenju bolnikov z blago do zmerno povečano koncentracijo holesterola deljena. Vendar je tudi blago ali zmerno povečana koncentracija holesterola previsoka za bolnika, pri katerem se razvije koronarna srčna bolezen. Prof. dr. Antonio M. Gotto, Cornell University, New York Fluvastatin je registriran v Sloveniji pod imenom LESCOL® in je razvrščen na pozitivno listo. Na voljo je 28 kapsul po 20 mg in 40 mg. Informacije in literatura so na voljo pri Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Dunajska 22, 1511 Ljubljana. Naučiti se morate samo treh lahkih korakov in že lahko plešete valček. S Sumamedom postane antibiotično zdravljenje tako privlačno preprosto kot valček. Enkrat na dan, samo tri dni. Sumamed, en in enkraten. Trije lahki koraki Širokospektralni antibiotik za zdravljenje okužb dihal. Sumamed® azitromicin (J) PLIVA Proizvajalec: PLIVA d.d., Zagreb, Hrvaška, Zastopnik: PLIVA LJUBLJANA d.o.o., Dunajska 51,1000 Ljubljana, Telefon: 061/302 150; telefaks 061/302 850 SKRAJŠANO NAVODILO: Sumamed je prvi predstavnik makrolidnih antibiotikov nove generacije, imenovanih azalidi. indikacije: Okužbe zgornjega dela dihal: bakterijsko vnetje žrela intonzil, akutno vnetje srednjega ušesa in sinusov. Okužbe spodnjega dela dihal: akutne eksacerbacije kroničnega bronhitisa, intersticijske in bakterijske pljučnice. Okužbe kože in mehkih tkiv:erizipel (šen), impetigo in sekundarne piodermije. kontraindikacije: Preobčutljivost za makrolidne antibiotike, interakcije: Hrana zmanjšuje absorpcijo azitromicina, zato moramo zdravilo jemati uro pred jedjo ali dve uri po njej. Antacidi upočasnijo absorpcijo azitromicina, zato priporočamo vsaj 2-urni presledek med jemanjem obeh zdravil, v nasprotju z večino makrolidov azitromicin ne inaktivira citokroma P-450, zato doslej niso opazili interakcij z drugimi zdravili. Posebna opozorila: Previdnost pri jemanju zdravila je potrebna pri bolnikih z okvarami jetrnih funkcij. Prilagajanje odmerkov pri starejših bolnikih ni potrebno. Nosečnost in dojenje: Poskusi na brejih živalih niso pokazali škodljivih učinkov zdravila na plod, vendar so klinični podatki le maloštevilni, zato uporabljamo azitromicin med nosečnostjo in dojenjem le, Ce je res potreben. Odmerki in uporaba: Okužbe dihal, kože in mehkih tkiv: odrasli vzamejo tri dni zapored po 500 mg enkrat na dan. Stranski učinki: Azitromicin redko povzroča stranske učinke. Lahko se pojavijo prebavne motnje (napenjanje, slabost, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu) in izpuščaji. Opazili so prehodno rahlo povečanje vrednosti jetrnih encimov, nevtropenijo ter le redko nevtrofilijo in eozinofilijo. Zvečane vrednosti se povrnejo na normalno raven v dveh do treh tednih po koncu zdravljenja. Oprema: kapsule po 250 mg, tablete po 500 mg. Podrobnejše Informacije o zdravilu so vam na voljo pri zastopniku. NAVODILA SODELAVCEM ZDRAVNIŠKEGA VESTNIKA Zdravniški vestnik (ZV) je glasilo Slovenskega zdravniškega društva. Naslov uredništva je: Zdravniški vestnik, Komenskega 4,1000 Ljubljana, telefon (06l) 317 868, telefaks (06l) 301 955. Splošna načela ZV objavlja le izvirna, še ne objavljena dela. Avtor je odgovoren za vse trditve, ki jih v prispevku navaja. Če je članek pisalo več soavtorjev, je treba navesti natančen naslov (s telefonsko številko) tistega avtorja, s katerim bo uredništvo sodelovalo pri urejanju teksta za objavo ter mu pošiljalo prošnje za odtis. Če prispevek obravnava raziskave na ljudeh, mora biti iz besedila razvidno, da so bile raziskave opravljene skladno z načeli Kodeksa medicinske deontologije in Deklaracije iz Helsinkov/Tokija. Če delo obravnava poizkuse na živalih, mora biti razvidno, da je bilo opravljeno skladno z etičnimi načeli. Prispevki bodo razvrščeni v eno od naslednjih mbrik: uvodnik, raziskovalni prispevek, strokovni prispevek, pregledni članek, kakovost v zdravstvu, pisma uredništvu in razgledi. Raziskovalna poročila morajo biti napisana v angleščini. Dolga naj bodo do 8 tipkanih strani. Slovenski izvleček mora biti razširjen in naj bo dolg do tri tipkane strani. Angleški ne sme biti daljši od 250 besed. Če besedilo zahteva aktivnejše posege angleškega lektorja, nosi stroške avtor. Ostali prispevki za objavo morajo biti napisani v slovenščini jedrnato ter strokovno in slogovno neoporečno. Pri raziskovalnih in strokovnih prispevkih morajo biti naslov, izvleček, ključne besede, tabele in podpisi k tabelam in slikam prevedeni v angleščino. Članki so lahko dolgi največ 12 tipkanih strani (po 30 vrstic) s tabelami in literaturo vred. V besedilu se uporabljajo le enote SI in tiste, ki jih dovoljuje Zakon o merskih enotah in merilih. Spremni dopis Spremno pismo mora vsebovati: 1. izjavo, da poslano besedilo ali katerikoli del besedila (razen abstrakta) ni bilo poslano v objavo nikomur drugemu; 2. da so vsi soavtorji besedilo prebrali in se strinjajo z njegovo vsebino in navedbami; 3- kdaj je raziskavo odobrila Etična komisija; 4. da so preiskovanci dali pisno soglasje k sodelovanju pri raziskavi; 5. pisno dovoljenje za objavo slik, na katerih bi se morebiti lahko prepoznala identiteta pacienta; 6. pisno dovoljenje založbe, ki ima avtorske pravice, za ponatis slik, shem ali tabel. Tipkopis Prispevki morajo biti poslani v trojniku, tipkani na eni strani boljšega belega pisarniškega papirja formata A4. Med vrsticami mora biti dvojni razmik (po 30 vrstic na stran), na vseh straneh pa mora biti rob širok najmanj 30 mm. Avtorji, ki pišejo besedila s pomočjo PC kompatibilnega računalnika, jih lahko pošljejo uredništvu v enem izpisu in na 5.25 ali 3.5 inčni disketi, formatirani na 360 KB ali 1,2 MB, kar bo olajšalo uredniški postopek. Ko je le-ta končan, uredništvo disketo vrne. Besedila naj bodo napisana z urejevalnikom Word for Windows ali z drugim besedilnikom, ki hrani zapise v ASCII kodi. V besedilu so dovoljene kratice, ki pa jih je treba pri prvi navedbi razložiti. Že uveljavljenih okrajšav ni treba razlagati (npr. L za liter, mg za miligram itd.). Naslovna stran članka naj vsebuje slovenski naslov dela, angleški naslov dela, ime in priimek avtorja z natančnim strokovnim in akademskim naslovom, popoln naslov ustanove, kjer je bilo delo opravljeno (če je delo skupinsko, naj bodo navedeni ustrezni podatki za soavtorje). Naslov dela naj jedrnato zajame bistvo vsebine članka. Če je naslov z avtorjevim imenom in priimkom daljši od 90 znakov, je potrebno navesti še skrajšano verzijo naslova za tekoči naslov. Na naslovni strani naj bo navedenih tudi po pet ključnih besed (uporabljene naj bodo besede, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka in ne nastopajo v naslovu; v slovenščini in angleščini) ter ev. financerji raziskave (s številko pogodbe). Druga stran naj vsebuje slovenski izvleček, ki mora biti strukturiran in naj vsebuje naslednje razdelke in podatke: Izhodišča (Background): Navesti je treba glavni problem in namen raziskave in glavno hipotezo, ki se preverja. Metode (Methods): Opisati je treba glavne značilnosti izvedbe raziskave, opisati vzorec, ki se preučuje (npr. randomizacija, dvojno slepi poizkus, navzkrižno testiranje, testiranje s placebom itd.), standardne vrednosti za teste, časovni odnos (prospektivna, retrospektivna študija). Navesti je treba način izbora preiskovancev, kriterije vključitve, kriterije izključitve, število preiskovancev, vključenih v raziskavo in koliko jih je vključenih v analizo. Opisati je treba posege, metode, trajanje jemanja posameznega zdravila, kateri preparati se med seboj primerjajo (navesti je treba generično ime preparata in ne tovarniško) itd. Rezultati (Results): Opisati je treba glavne rezultate študije. Pomembne meritve, ki niso vključene v rezultate študije, je treba omeniti. Pri navedbi rezultatov je treba vedno navesti interval zaupanja in natančno raven statistične značilnosti. Pri primerjalnih študijah se mora interval zaupanja nanašati na razlike med skupinami. Navedene morajo biti absolutne številke. Zaključki (Conclusions): Navesti je treba le tiste zaključke, ki izhajajo iz podatkov, dobljenih pri raziskavi; treba je navesti ev. klinično uporabnost ugotovitkov. Navesti je treba, kakšne dodatne študije so še potrebne, preden bi se zaključki raziskave klinično uporabili. Enakovredno je treba navesti tako pozitivne kot negativne ugotovitke. Ker nekateri prispevki (npr. pregledni članki) nimajo niti običajne strukture članka, naj bo pri teh strukturiranost izvlečka ustrezno prilagojena. Dolg naj bo od 50 do 200 besed; na tretji strani naj bodo: angleški naslov članka, ključne besede v angleščini in angleški prevod izvlečka. Na naslednjih straneh naj sledi besedilo članka, ki naj bo smiselno razdeljeno v poglavja in podpoglavja, kar naj bo razvidno iz načina podčrtavanja naslova oz. podnaslova, morebitna zahvala in literatura. Odstavki morajo biti označeni s spuščeno vrstico. Tabele, podpisi k slikam in razlaga v tekstu uporabljenih kratic morajo biti napisani na posebnih listih. Tabele Natipkane naj bodo na posebnem listu. Vsaka tabela mora biti oštevilčena z zaporedno številko. Tabela mora imeti najmanj dva stolpca. Vsebovati mora: naslov (biti mora dovolj poveden, da razloži, kaj tabela prikazuje, ne da bi bilo treba brati članek; če so v tabeli podatki v odstotkih, je treba v naslovu navesti bazo za računanje odstotka; navesti je treba od kod so podatki iz tabele, ev. mere, če veljajo za celotno tabelo, razložiti podrobnosti glede vsebine v glavi ali čelu tabele), čelo, glavo, morebitni zbirni stolpec in zbirno vrstico ter opombe ali pa legendo uporabljenih kratic v tabeli. Vsa polja tabele morajo biti izpolnjena in mora biti jasno označeno, če morebiti podatki manjkajo. V besedilu prispevka je treba označiti, kam spada posamična tabela. Slike Risbe morajo biti risane s črnim tušem na bel trd papir. Pri velikosti je treba upoštevati, da bodo v ZV pomanjšane na širino stolpca (81 mm) ali kvečjemu na dva stolpca (168 mm). Morebitno besedilo na sliki mora biti izpisano z laserskim tiskalnikom. Pri velikosti črk je treba upoštevati, da pri pomanjšanju slike za tisk velikost črke ne sme biti manjša od 2 mm. Grafikoni, diagrami in sheme naj bodo uokvirjeni. Na hrbtni strani vsake slike naj bo s svinčnikom napisano ime in priimek avtorja, naslov članka in zaporedna številka slike. Če je treba, naj bo označeno kaj je zgoraj in kaj spodaj. V besedilu prispevka je treba označiti, kam spada posamična slika. Literatura Vsako trditev, dognanje ali misel drugih je treba potrditi z referenco. Neobjavljeni podatki ali osebno sporočilo ne spada v seznam literature. Navedke v besedilu je treba oštevilčiti po vrstnem redu, v katerem se prvič pojavijo, z arabskimi številkami v oklepaju. Če se pozneje v besedilu znova sklicujemo na že uporabljeni navedek, navedemo številko, ki jo je navedek dobil pri prvi omembi. Navedki, uporabljeni v tabelah in slikah, naj bodo oštevilčeni po vrstnem redu, kakor sodijo tabele in slike v besedilo. Pri citiranju več del istega avtorja dobi vsak navedek svojo številko, starejša dela je treba navesti prej. Vsi navedki iz besedila morajo biti vsebovani v seznamu literature. Literatura naj bo zbrana na koncu članka po zaporednih številkah navedkov. Če je citirani članek napisalo 6 avtorjev ali manj, jih navedite vse; pri 7 ali več je treba navesti prve tri in dodati et al. Če pisec prispevka v originalni objavi ni imenovan, se namesto njega napiše Anon. Naslove revij, iz katerih je navedek, je treba krajšati kot določa Index Medicus. Primeri citiranja - primer za knjigo: 1. Bohinjec J. Temelji klinične hematologije. Ljubljana: Dopisna delavska univerza Univerzum, 1983: 182-3. - primer za poglavje iz knjige: 2. Garnick MB, Brenner BM. Tumors of the urinary tract. In: Braunwald E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG, Wilson JD, Fauci AS eds. Harrison’s principles of internal medicine. ll'h ed. Vol 2. New York: McGraw Hill, 1987: 1218—21. —primer za članek v reviji: 3. Šmid L, Žargi M. Konikotomija - zakaj ne. Med Razgl 1989; 28: 255-61. - primer za članek iz revije, kjer avtor ni znan: 4. Anon. An enlarging neck mass in a 71-year-old woman. Am J Med 1989; 86: 459-64. —primer za članek iz revije, kjer je avtor organizacija: 5. American College of Physicians. Clinical ecology. Ann Int Med 1989; 111: 168-78. —primer za članek iz suplementa revije: 6. Miller GJ. Antithrombotic therapy in the primary prevention of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1989; 64: Suppl 4: 29B-32B. —primer za članek iz zbornika referatov: 7. Schneider W. Platelet metabolism and membrane function. In: Ulutin ON, Vinazzer H eds. Proceeding of 4,h international meeting of Danubian league against thrombosis and haemorrhagic diseases. Istanbul: Goezlem Printing and Publishing Co, 1985: 11-5. Sodelovanje avtorjev z uredništvom Prispevke oddajte ali pošljite le na naslov: Uredništvo Zdravniškega vestnika, Komenskega 4. 1000 Ljubljana. Za prejete prispevke izda uredništvo potrdilo. V primeru nejasnosti so uredniki na voljo za posvet, najbolje po poprejšnjem telefonskem dogovoru (tel. 061 / 317 868). Vsak članek daje uredništvo v strokovno recenzijo in jezikovno lekturo. Po končanem redakcijskem postopku, strokovni recenziji in lektoriranju vrnemo prispevek avtorju, da popravke odobri, jih upošteva in oskrbi čistopis, ki ga vrne s popravljenim prvotnim izvirnikom. Med redakcijskim postopkom je zagotovljena tajnost vsebine članka. Avtor dobi v korekturo prvi krtačni odtis s prošnjo, da ha njem označi vse tiskovne napake. Spreminjanja besedila ob tej priliki uredništvo ne bo upoštevalo. Korekture je treba vrniti v treh dneh, sicer uredništvo meni, da avtor nima pripomb. Rokopisov in slikovnega materiala uredništvo ne vrača. Dovoljenje za ponatis slik, objavljenih v ZV, je treba zaprositi na Uredništvo Zdravniškega vestnika, Komenskega 4,1000 Ljubljana. Navodila za delo recenzentov Če zaprošeni recenzent prispevka ne more sprejeti v oceno, naj rokopis vrne. Hvaležni bomo, če v tem primeru predlaga drugega primernega recenzenta. Če meni, naj bi uredništvo poleg njega prosilo za oceno prispevka še enega recenzenta (multidiscipli-narna ali mejna tema), naj to navede v svoji oceni in predlaga ustreznega strokovnjaka. Recenzentovo delo je zelo odgovorno in zahtevno, ker njegovo mnenje največkrat vodi odločitev uredništva o usodi prispevka. S svojimi ocenami in sugestijami recenzenti prispevajo k izboljšanju kakovosti našega časopisa. Po ustaljeni praksi ostane recenzent avtorju neznan in obratno. Če recenzent meni, da delo ni vredno objave v ZV, prosimo, da navede vse razloge, zaradi katerih delo zasluži negativno oceno. Negativno ocenjen članek po ustaljenem postopku skupaj z recenzijo (seveda anonimno) uredništvo pošlje še enemu recenzentu, kar se ne sme razumeti kot izraz nezaupanja prvemu recenzentu. Prispevke pošiljajo tudi mladi avtorji, ki žele svoja zapažanja in izdelke prvič objaviti v ZV; tern je treba pomagati z nasveti, če prispevek le formalno ne ustreza, vsebuje pa pomembna zapažanja in sporočila. Od recenzenta uredništvo pričakuje, da bo odgovoril na vprašanja na obrazcu ter bo ugotovil, če je avtor upošteval navodila sodelavcem. ki so objavljena v vsaki številki ZV, in da bo preveril, če so podane trditve in misli verodostojne. Recenzent mora oceniti metodologijo in dokumentacijo ter opozoriti uredništvo na ev. pomanjkljivosti, posebej še v rezultatih. Ni potrebno, da se recenzent ukvarja z lektoriranjem in korigiranjem, čeprav ni napak, če opozori na take pomanjkljivosti. Posebej Vas prosimo, da ste pozorni na to, ali je naslov dela jasen in koncizen ter ali ustreza vsebini; ali izvleček povzema bistvene podatke članka; ali avtor citira najnovejšo literaturo in ali omenja domače avtorje, ki so pisali o isti temi v domačih časopisih ali v ZV; ali se avtor izogiba avtorjem, ki zagovarjajo drugačna mnenja, kot so njegova: ali navaja tuje misli brez citiranja; ali so literaturni citati točni. Preveriti je treba dostopne reference. Prav tako je treba oceniti, če so slike, tabele in grafi točni in da se v tabelah ne ponavlja tisto, kar je že navedeno v tekstu; da ne vsebujejo nepojasnjenih kratic, da so številčni podatki v tabelah ustrezni onim v tekstu ter da ni napak. Če recenzent meni, da delo potrebuje dopolnilo (komentar) ali da bi ga sam lahko dopolnil (s podatki iz literature ali lastnimi izkušnjami), se lahko dogovori z urednikom, da se tak komentar objavi v isti številki kot ocenjevano delo. Recenzij ne plačujemo. CONTENTS RESEARCH ARTICLES The effect of various clamping pressures on endothelium mediated vascular relaxation, B. Geršak, R. Trobec, I. Krisch 133 PROFESSIONAL ARTICLES Fibrinogen, risk factors and prevalence of the peripheral arterial occlusive disease by diabetics, B. Mlačak, P. Kapš, M. Piletič, B. Ivka 139 Adverse reaction to local anesthetics: Role of allergy testing, M. Košnik, N. Bajrovič, E. Mušič, S. Šuškovič 143 REVIEW ARTICLES Circadian rhythms and work performance, n. The influence of sleeping on circadian rhythms, V. Stare 147 LETTERS TO THE EDITOR NEWS AND VIEWS