1 UVOD Svetovna zdravstvena organizacija je že leta 1997 debelost uvrstila med bolezni (WhO, 2000). V nedavni presečni ra- ziskavi ACTION-IO, ki je potekala v 11 državah, in je z vpra- šalniki zbirala odzive približno 14.000 ljudi z debelostjo, je imela kljub jasni deklarativni opredelitvi, da je debelost bo- lezen, le ena tretjina bolnikov z debelostjo postavljeno dia- gnozo »debelost«, strokovne obravnave zaradi debelosti ali vsaj pogovora na temo debelosti znotraj zdravstvenega sistema pa je bilo deležnih zgolj 20 % bolnikov (1). Opredelitev debelosti za kronično bolezen je pomembna, ker omogoča ustrezno obravnavo in zdravljenje bolnikov z debelostjo. Razumevanje večplastnih mehanizmov in znan- stvenih dejstev, ki povzročajo ter pojasnjujejo debelost, pri- speva k destigmatizaciji oseb z debelostjo, saj omogoča preseganje zaznave debelosti zgolj kot bolezni življenjskega sloga. V razvoj debelosti so vključene zapletene interakcije med genetskimi, epigenetskimi, vedenjskimi, socialnimi in DEBELOST IN hORMONSKE SPREMEMBE OBESITy AND hORMONAL ChANGES AVTORICA / AUThOR: izr. prof. Mojca Jensterle Sever, dr. med. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove, Interna klinika, Zaloška 7, 1000 Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: mojcajensterle@yahoo.com POVZETEK Debelost je kronična bolezen, za katero je značilno čezmerno kopičenje maščevja v telesu. Povzroča motnje v telesnih funkcijah in presnovnih procesih. Vodi do številnih hormonskih sprememb, ki so po- sledica debelosti in ne njen primarni vzrok. Za vzpo- stavitev ponovnega hormonskega ravnovesja je ključna redukcija telesne mase. Učinek zdravljenja hormonskih sprememb, ki so posledica debelosti, na hujšanje, je skromen. Ob debelosti so lahko hkrati prisotne tudi endokrinološke bolezni, ki de- belost povzročajo ali pa k njej pomembno prispe- vajo in jih moramo zdraviti vzročno. Pri obravnavi bolnika z debelostjo moramo zato razlikovati med hormonskimi odkloni, ki so posledica debelosti, in morebitnimi hkratnimi endokrinološkimi boleznimi, kjer je debelost njihova posledica. Zaradi visoke po- javnosti hipotiroidizma pri bolnikih z debelostjo pri vseh bolnikih z debelostjo opredelimo delovanje ščit nice. Sicer je dodatno endokrinološko testiranje priporočljivo le, če pri bolnikih z debelostjo obstaja utemeljen klinični sum na endokrine bolezni, kot so Cushingov sindrom, moški hipogonadizem, sin- drom policističnih jajčnikov in pomanjkanje rastnega hormona. KLJUČNE BESEDE: Cushingov sindrom, debelost, hipogonadizem, hi- potiroza, menopavza, sindrom policističnih jajčnikov ABSTRACT Obesity is a chronic disease characterised by an ex- cessive accumulation of fat in the body. It causes disturbances in bodily functions and metabolic pro- cesses. An increased body mass index often leads to a number of hormonal changes, as the conse- quences of obesity, not as its primary cause. Weight loss in obesity should be emphasized as key to re- storation of hormonal imbalances. The effect on weight loss of treating the hormonal changes cau- sed by obesity is modest. however, obesity can be accompanied by endocrinological diseases that cause or contribute significantly to obesity and should be treated causally. In the management of patients with obesity, we must therefore distinguish between hormonal abnormalities that are caused by obesity and possible concomitant endocrinolo- 282 DEBELOST IN hORMONSKE SPREMEMBE farm vestn 2023; 74 3.1 hIPOTIROZA hipotiroza je lahko povezana z zmernim, relativno hitrim povečanjem telesne mase, ki je sicer predvsem posledica edemov. Številni simptomi hipotiroidizma, kot so utruje- nost, depresija, krči, motnje menstruacije in povečanje te- lesne mase, so nespecifični in jih lahko zamenjamo s simptomi in klinično sliko debelosti. Priporočila Evropskega endokrinološkega združenja sve- tujejo opredelitev TSh (thyroid-stimulating hormone) pri vseh bolnikih z debelostjo. Pojavnost hipotiroidizma pri de- belosti je namreč relativno visoka, ocenjena na približno 15,0 % (3). Še močnejši dokazi podpirajo presejanje TSh pri podskupini bolnikov z debelostjo 3. stopnje (indeks te- lesne mase ≥ 40 kg/m 2 ) pred bariatričnim posegom, saj so v tej populaciji ugotavljali tudi do desetkrat večjo pojavnost hipotiroidizma kot v splošni populaciji (3). V presejanju določimo vrednosti TSh v serumu. Če je vred- nost TSh povišana, izmerimo prosti tiroksin (pT4) in proti- telesa proti TPO (anti-thyroperoxidase). Blago povečane vrednosti TSh, t. i. hipertirotropinemije, ob normalni vred- nosti pT4, pri bolnikih z debelostjo načeloma ne zdravimo, saj ni dokazov, da bi zdravljenje pri blago povečanih vred- nostih TSh ob normalni vrednosti pT4 omogočalo znižanje telesne mase. Nekoliko povečana vrednost TSh (< 10 mIU/l) ob normalni vrednosti pT4 je pri debelosti pogosta najdba, a sama po sebi ni dovolj za potrditev bolezni šči- tnice. Blago povečan TSh je pri bolnikih z debelostjo na- mreč lahko posledica same debelosti zaradi različnih mehanizmov. Pojavi se odpornost ščitnice na TSh. Pove- čana raven leptina spodbuja TRh (thyrotropin-releasing hormone) in posledično TSh (6). K povišanju TSh pri de- belosti prispeva tudi višja raven de-jodinaze 1 iz maščob- nega tkiva, ki poveča pretvorbo T4 v T3, morda kot prilagoditveni mehanizem za povečanje presnove (5). Če gre za prilagoditvene mehanizme na debelost in ne za bo- lezen ščitnice, se bo izguba telesne mase normalizirala TSh (3, 5). Ob vsakem odklonu TSh ali ščitničnih hormonov pri bolni- kih z debelostjo je priporočljiv pregled pri tirologu, ki bo ra- zlikoval med prilagoditvenimi odzivi na debelost in boleznijo ščitnice. Pri uvedbi zdravljenja s ščitničnimi hormoni pri bol- nikih z debelostjo se načeloma držimo enakih priporočil, kot veljajo za splošno populacijo. Kljub večji pojavnosti šči- tničnih nodusov in karcinoma ščitnice pri bolnikih z debe- lostjo rutinskega ultrazvoka ščitnice ob normalnih hormonskih izvidih v smislu presejanja ne priporočamo, ker za zdaj ni zadostnih podatkov, ki bi podpirali koristnost takšnega presejanja (3). okoljskimi dejavniki (2). Endokrine motnje so zelo redko vzrok debelosti. Večinoma debelost ni posledica hormon- skih sprememb, pač pa so hormonske spremembe posle- dice debelosti. 2 HORMONSKE SPREMEMBE ZARADI DEBELOSTI Debelost vodi do številnih hormonskih sprememb. Najpo- membnejše hormonske spremembe zaradi debelosti in povzetek patofizioloških mehanizmov, ki privedejo do teh odklonov, prikazujemo v preglednici 1 (3). Najbolj očitna sprememba, povezana z debelostjo, pred- vsem z visceralno, je inzulinska odpornost. Dejavniki, ki vplivajo na razvoj inzulinske odpornosti, so številni in vklju- čujejo genetske komponente in vplive okolja. Inzulinska od- pornost ima pomembno vlogo tudi v nekaterih okoliščinah, ki niso odvisne od debelosti, kot so nosečnost, sindrom policističnih jajčnikov in staranje (4). 3 DEBELOST KOT POSLEDICA HORMONSKIH SPREMEMB Manj kot 1 % vseh vzrokov debelosti je primarno povezan z endokrinimi boleznimi (5). Pogosteje imajo endokrine bo- lezni z debelostjo dvosmerne povezave in so lahko posle- dica debelosti in hkrati bolezen, ki prispeva k debelosti (preglednica 2) (3). 283 farm vestn 2023; 74 gical diseases, where obesity is a consequence. Because of the high prevalence of hypothyroidism in obese patients, we determine thyroid function in all obese patients. Otherwise, additional endocrino- logical testing is only recommended, if there is a reasonable clinical suspicion of endocrine diseases such as Cushing’s syndrome, male hypogonadism, polycystic ovary syndrome or growth hormone de- ficiency in patients with obesity. KEy WORDS: Cushing’s syndrome, hypogonadism, hypothyroi- dism, menopause, obesity, polycystic ovary syn- drome PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI 284 DEBELOST IN hORMONSKE SPREMEMBE farm vestn 2023; 74 Preglednica 1: Hormonske spremembe pri debelosti (3). Table 1: Endocrine changes in obesity (3). Legenda: 11β-HSD – 11β-hidroksisteroid dehidrogenaza; ACTH – adrenokortikotropni hormon; CBG – kortikosteroide vezoči globulin (corticosteroid-binding globulin); CRH – kortikotropin sproščujoči hormon (corticotropin-releasing hormone); FSH – folikle stimulirajoči hormon; GH-BP – growth hormone-binding protein; GHRH – growth hormone-releasing hormone; GLP – glukagonu podoben peptid (glucagon-like peptide); GnRH – gonadotropin sproščujoči hormon (gonadotropin-releasing hormone); IGF – inzulinu podoben rastni dejavnik (insulin-like growth factor); LH – luteinizirajoči hormon; PCOS – sindrom policističnih jajčnikov; SHBG – spolne hormone vezoči globulin (sex hormone- binding globulin); TSH – tirotropin (thyroid-stimulating hormone); N – referenčno območje normalnih vrednosti serumskih koncentracij Hormon Vrednosti serumskih koncentracij pri bolnikih z debelostjo Patofiziološki mehanizem TSh N ali povišan povišana leptin in inzulin, povečana razgradnja prostih ščitničnih hormonov Prosti tiroksin N ali blago znižan povečana razgradnja tiroksina Kortizol (v serumu, urinu, slini) N ali povišan povišan CRh, povečana aktivnost 11β-hSD v maščevju, znižan CBG ACTh N ali povišan povišan CRh Rastni hormon N ali znižan znižan GhRh, povišan Gh-BP , povišan inzulin, znižan grelin, povišan somatostatin IGF-1 N ali znižan povišana občutljivost za rastni hormon, povečana vsebnost znotrajjetrnih trigliceridov Prolaktin ni znano različni podatki Testosteron (moški) znižan znižan ShBG, povečana aktivnost aromataze, znižan GnRh Testosteron (ženske) zvišan inzulinska odpornost (PCOS), znižan ShBG Razmerje Lh/FSh (moški) znižan povišano razmerje estrogeni/androgeni Razmerje Lh/FSh (ženske) znižan ali zvišan znižan GnRh, inzulinska odpornost (PCOS) 25-Oh vitamin D znižan kopičenje v maščobnem tkivu, manjša izpostavljenost soncu, znižana vezavna beljakovina za 25-Oh vitamin D; okvarjeno delovanje 25-hidroksilaze v jetrih Parathormon N ali povišan sekundarno povišanje zaradi pomanjkanja vitamina D Inzulin povišan inzulinska odpornost Renin povišan povečana aktivnost simpatičnega živčnega sistema Aldosteron povišan povečani adipokini, renin-angiotenzin in leptin GLP-1 znižan povečane proste maščobne kisline, spremenjena mikrobiota Leptin povišan povečana količina maščevja, leptinska odpornost Grelin znižan odsotnost znižanja grelina po obroku 285 farm vestn 2023; 74 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI 3.2 CUShINGOV SINDROM Pri debelosti se aktivira celotna hipotalamo-hipofizno adre- nalna os, kar vodi do povečanja kortikotropin sproščujo- čega hormona (CRh) in povečanja kortizola (5). hiperinzulinemija in debelost zavirata nastajanje CBG (cor- tisol binding globulin), zaradi česar so ravni serumskih kon- centracij prostega kortizola pri bolnikih z debelostjo višje (3). Encim 11β-hidroksisteroid dehidrogenaza (11β-hSD) tipa 1 je prisoten v maščobnem tkivu in pretvarja neaktivni kortizon v aktivni kortizol v visceralnem maščobnem tkivu, kjer parakrino deluje neugodno. hipertrofija maščobnega tkiva, ki se pojavlja pri debelosti, in posledično povečanje encima 11β-hSD tipa 1, lahko povečata raven kortizola, ki ostaja v visceralnem maščobnem tkivu, kjer deluje na parakrini način (5). Debelost poveča tudi centralno aktiva- cijo hipotalamo-hipofizno-adrenalne osi (7). Avtonomno izločanje kortizola pri Cushingovem sindromu (CS) je zelo redko vzrok za debelost. V eni od raziskav so na vzorcu 150 bolnikov sicer pokazali, da je razširjenost CS pri bolnikih z debelostjo 3. stopnje 9,3 %, vendar v ostalih večjih raziskavah takšne pogostosti niso potrdili. CS so na populaciji bolnikov z debelostjo 3. stopnje potrdili zelo redko (0–0,7 %). Pri bolnikih s slabo urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 in debelostjo je razširjenost CS višja, pribli- žno 2–3 % (3). Spremembe v hipotalamo-hipofizni adrenalni os, ki so po- sledica debelosti, zmanjšujejo specifičnost presejalnih pre- iskav za CS pri bolnikih z debelostjo in so povezane z lažno pozitivnimi izvidi presejalnih testiranj (8). Presejanje za CS pri osebah z debelostjo zato opravimo le, če obstaja visoka stopnja kliničnega suma na CS. Pred morebitnimi diagnostičnimi postopki je potrebno temeljito preveriti zdravila, vključno z uporabo topikalnih preparatov z glukokortikoidi, ki je zaradi kožne problematike, povezane z debelostjo, pri tej populaciji pogosta. Razlikovati moramo specifične znake in simptome CS, kot so npr. spontane modrice, proksimalna miopatija in vijolične široke strije, od Preglednica 2: Endokrine bolezni, ki povzročajo debelost ali prispevajo k debelosti (3). Table 2: Endocrine diseases that cause or contribute to obesity (3). Legenda: MC4R – receptor za melanokortin tipa 4 (melanocortin receptor 4); POMC – proopiomelanokortin Predstavili bomo nekaj endokrinoloških bolezni in stanj, ki vplivajo na pojav debelosti. Bolezen/stanje Pojavnost Pomanjkanje testosterona (moški) pogosto Presežek androgenov (ženske) pogosto Cushingov sindrom redko Ovarijska odpoved (prezgodnja menopavza in menopavza) prezgodnja menopavza redko, menopavza fiziološko Pomanjkanje rastnega hormona redko hipopituitarizem redko hipotalamična debelost, povezana z genetskim sindromi izjemno redko Pridobljena hipotalamična debelost (tumorji, okvare hipotalamusa) redko hipotiroidizem (hude stopnje) hipotiroidizem pogosto, hipotiroidizem druge stopnje redko Inzulinom zelo redko Leptinska insuficienca izjemno redko Sindrom praznega turškega sedla s povišanim znotrajlobanjskim tlakom redko Psevdohipoparatiroidizem tipa 1 redko Mutacije MC4R/POMC redko, zelo redko 286 DEBELOST IN hORMONSKE SPREMEMBE farm vestn 2023; 74 bolj nespecifičnih znakov CS, kot so centralna debelost, utrujenost, hipertenzija in zmanjšan libido, ki so pogosto prisotni pri osebah z debelostjo (preglednica 3) (3). Rutinsko izključevanje CS priporočamo le v podskupini bol- nikov, ki so kandidati za bariatrično zdravljenje, saj se pri tej populaciji pojavljajo poročila o zgrešenih primerih CS, ki so bili diagnosticirani šele po bariatrični operaciji (9). 3.3 SINDROM POLICISTIČNIh JAJČNIKOV Sindrom policističnih jajčnikov (PCOS, polycystic ovary syndrome) je pogosta bolezen, ki prizadene okoli 40.000 žensk v Sloveniji in je dvosmerno povezana z debelostjo in inzulinsko odpornostjo. PCOS predstavlja 2,8-krat večje tveganje za debelost. Debelost je prisotna pri 50–80 % žensk s PCOS, njena prevalenca pa je odvisna od izbora proučevane populacije. Pojavnost visceralne debelosti v tej populaciji je še višja. Tveganje za debelost je do šestkrat večje že pri mladostnicah s PCOS (10). Debelost, zlasti njen visceralni tip, okrepi inzulinsko odpor- nost, ki je pri PCOS lahko prisotna tudi neodvisno od de- belosti, in tako prispeva k poslabšanju PCOS (11, 12). Če imajo ženske PCOS in debelost, se inzulinska odpornost pojavi pri 95 % proučevane populacije (12). Patofiziologija inzulinske odpornosti pri PCOS je večfaktorska in vključuje spremenjeno znotrajcelično inzulinsko signalizacijo, spre- membe v mišicah in maščobnem tkivu ter mitohondrijsko Preglednica 3: Primerjava kliničnih znakov debelosti in hiperkorticizma (3). Table 3: Comparison of clinical features of obesity and hypercorticism (3). Znaki in simptomi Debelost Cushingov sindrom Široke vijolične strije ne da Modrice ne da Stanjšana koža ne da Proksimalna miopatija ne da Osteoporoza ne da Dorzicervikalno in supraklavikularno kopičenje maščevja ne da Pletora obraza, lunast obraz ne da hiperandrogenizem in motnje menstrualnega cikla, neplodnost pri ženskah pogosto povezano z debelostjo in s sindromom policističnih jajčnikov da Erektilna disfunkcija, neplodnost pri moških pogosto povezano z debelostjo in s funkcionalnim hipogonadizmom da Kopičenje maščevja na trupu (obraz, vrat, trebuh) da da Sladkorna bolezen tipa 2 da da hipertenzija da da Nespečnost, razdražljivost, depresija pogosto da Periferni edemi ne da Incidentalom nadledvičnih žlez pogosta najdba pri ljudeh ne nujno (odvisno od etiologije Cushingovega sindroma) Zastoj rasti (otroci) ne da 287 farm vestn 2023; 74 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI disfunkcijo (13). Raziskave, v katerih so ocenjevali moleku- larne mehanizme, so pokazale, da je inzulinska odpornost pri PCOS lahko posledica pomanjkljivega inzulinskega si- gnaliziranja na različnih stopnjah signalnih poti za inzulin- skim receptorjem (14). Debelost in inzulinska odpornost sta gonilni sili za pove- čano steroidogenezo in tvorbo androgenov pri ženskah s PCOS in tako pomembno prispevata k razvoju in izraže- nosti PCOS. Na drugi strani obstajajo mehanizmi, s kate- rimi lahko razvoj PCOS prispeva k debelosti in ovira učinkovito zmanjšanje telesne mase (15, 16). Večina razi- skav o učinkih androgenov na adipocite je pokazala spod- bujevalni učinek na lipolizo. PCOS negativno vpliva tudi na telesno dejavnost bolnic s PCOS in debelostjo, predvsem zaradi čustvenih ovir, nagnjenosti k večji socialni izolaciji in depresiji. Dokazali so tudi, da je postprandialna termoge- neza bistveno nižja pri ženskah s PCOS v primerjavi s kon- trolno skupino (15). 3.4 MENOPAVZA Prehod v menopavzo povzroči prerazporeditev telesnega maščevja v visceralne predele, kar povzroči prehod iz gi- noidnega v androidni vzorec telesne sestave in povečanje skupnega deleža telesne maščobe (17). V raziskavah z dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijo, CT ali MRI imajo ženske po menopavzi za 36 % več maščobe na trupu in za 49 % večjo intraabdominalno maščobno povr- šino v primerjavi z ženskami pred menopavzo (18–20). Me- taanaliza 2019 je pokazala veliko manjše poraste maščobnega tkiva v peri- in po menopavzi (21). Eden od mehanizmov za prerazporeditev telesne maščobe po menopavzi je povečana aktivnost lipoproteinske lipaze maščobnega tkiva in manjša stopnja lipolize zaradi zmanj- šanja koncentracije estrogenov (20, 21). Drugi mehanizem je manjša aktivacija estrogenskih receptorjev tipa α (ERα) v nevronih ventromedialnega jedra hipotalamusa, ki urav- nava porazdelitev maščobnega tkiva, zaradi znižanih ravni 17β-estradiola (17β-E2) po menopavzi (21). Zmanjša se oksidacija maščob in poraba energije, ne da bi se spreme- nil energijski vnos. Te razlike so bile neodvisne od starosti in skupne maščobne mase (8). Poleg tega so biopsijske raziskave pri ženskah po menopavzi pokazale hipertrofijo adipocitov tako v podkožnem kot visceralnem maščob- nem tkivu ter povečano vnetje in fibrozo v primerjavi z žen- skami pred menopavzo (18–21). Nekatere epidemiološke raziskave in metaanalize ugotavljajo, da je stalno poveče- vanje telesne mase za 0,5 kg na leto v tem obdobju bolj posledica staranja kot same menopavze (19, 21). 3.5 FUNKCIONALNI hIPOGONADIZEM PRI MOŠKIh Debelost je najpomembnejši dejavnik tveganja za t. i. funk- cionalni hipogonadizem, hkrati pa pomanjkanje testoste- rona povzroči povečano adipogenezo in visceralno debelost (3, 22). V evropski raziskavi EMAS (European Male Aging Study) je debelost izrazito, za trinajstkrat, povečala tveganje za nastanek hipogonadizma pri moških, pridružene bolezni pa za devetkrat. Funkcionalni hipogonadizem je redek pri osebah z normalnim indeksom telesne mase (0,4 %) (3). Prisotnih je več potencialnih mehanizmov, ki vplivajo na razvoj hipogonadizma pri moških z debelostjo. Maščobno tkivo že samo po sebi znižuje testosteron, saj je molekula testosteron topna v maščobi (23). Dodaten mehanizem predstavlja povečano izražanje encima aromataze v mašč- obne tkivu, ki pretvarja testosteron v estrogen in zvišuje koncentracijo estrogena v serumu. Estrogen zmanjša pul- zativno izločanje luteinizirajočega hormona (Lh), kar vpliva na zmanjšano izločanje testosterona (24). V maščevju se poveča izločanje leptina, ki na hipotalamo-hipofizno-go- nadno os deluje na različnih ravneh. V normalnih fizioloških pogojih je leptin skupaj z inzulinom potreben za aktivacijo kispeptinskih nevronov in posledično izločanja GnRh. Pri debelosti z inzulinsko rezistenco pa se na nivoju hipotala- musa razvije rezistenca na leptin in na inzulin, zato ni stimu - lacije kispeptinskih nevronov in pulzatilnega izločanja GnRh. Tudi v Leydigovih celicah v testisih se razvije rezis- tenca na leptin in posledično leptin ne more spodbujati steroidogeneze. V normalnih pogojih in normalnih koncen- tracijah leptin spodbuja steroidogenezo (25). Reaktivne ki- sikove spojine imajo neposreden negativni učinek na steroidogenezo v modih. Citokini IL-6, IL-1β in TNF-α za- virajo izločanje Lh z zaviranjem translacijskih mehanizmov in delovanja GnRh (growth hormone-releasing hormone) na hipofizo (26) in povzročajo odpornost na kispeptin (27). Med debelostjo in hipogonadizmom pri moških obstaja dvosmerna povezava. Pomanjkanje testosterona povzroči povečano adipogenezo in visceralno debelost, kar doka- zuje hitro pridobivanje telesne mase pri moških po terapiji z antiandrogeni ali kirurški kastraciji. Pomanjkanje testoste- rona je povezano z disfunkcijo visceralnega maščevja, po- sledičnim kroničnim vnetjem in inzulinsko odpornostjo (28). Opredelitev kliničnih simptomov in znakov hipogonadizma zaradi razširjenosti te motnje pri osebah z debelostjo pri- poročamo pri vseh moških z debelostjo. Najbolj značilni kli- nični znaki in simptomi funkcionalnega hipogonadizma so erektilna disfunkcija, odsotnost jutranjih erekcij in zmanjšan 288 DEBELOST IN hORMONSKE SPREMEMBE farm vestn 2023; 74 libido. Če klinično potrdimo sum na hipogonadizem, sve- tujemo biokemijsko diagnosticiranje za potrditev hipogo- nadizma in pregled pri endokrinologu ali urologu, če so bolniki kandidati za nadomestno zdravljenje s testostero- nom ter nimajo kontraindikacij za nadomeščanje testoste- rona. Absolutne kontraindikacije za uvedbo zdravljenja s testosteronom so nezdravljen karcinom prostate ali zdra- vljen karcinom prostate z visokim tveganjem ponovitve, karcinom dojke pri moških, miokardni infarkt, sindrom an- gine pektoris ali revaskularizacija koronarnih arterij v zadnjih 6 mesecih, hematokrit > 0,54, trombofilija in aktivno zdra- vljenje neplodnosti ali aktivna želja po načrtovanju družine (29). Pri zdravljenju bolnikov z debelostjo in hipogonadizmom priporočamo dvosmeren pristop. Temeljni ukrep je znižanje telesne mase z nefarmakološkimi, farmakološkimi in/ali ki- rurškimi pristopi. Z znižanjem telesne mase je namreč funk- cionalni hipogonadizem potencialno reverzibilen (28). hkrati so dokazane koristi sočasnega zdravljenje s testostero- nom, ki pripomore k izboljšanju presnovnih kazalcev in pri- vede do zmanjšanja telesne mase in obsega pasu (3, 28). 3.6 POMANJKANJE RASTNEGA hORMONA PRI ODRASLIh Pri bolnikih z debelostjo, ki imajo v anamnezi bolezen hi- pofize in/ali operacijo ali obsevanje tega področja, ali pa so utrpeli hudo poškodbo glave oz. imajo dokazano pomanj- kanje drugih hipofiznih hormonov, je smiselno preveriti, ali jim primanjkuje rastnega hormona. Pomanjkanje rastnega hormona namreč lahko prispeva k debelosti, na voljo pa so možnosti učinkovitega zdravljenja (5, 6). Sindrom pomanjkanja rastnega hormona pri odraslih (AGhD, adult growth hormone deficiency) je bolezen, za katero so značilni: spremenjena telesna sestava, presno- vne motnje, pogostejše srčno-žilne bolezni, izguba kostne mase in slabša kakovost življenja. Zdravljenje z rekombi- nantnim rastnim hormonom lahko zmanjša in odpravi posledi ce AGhD. Nadomestno zdravljenje z rastnim hor- monom pri bolnikih z AGhD poveča mišič no maso in zmanjša količino maščobnega tkiva, predvsem visceral- nega, in poveča mišično moč ter volumen zunajcelične te- kočine. Po treh letih zdravljenja se telesna zgradba in telesna zmogljivost skoraj povsem normalizirata (30, 31). Aerobna zmogljivost se poveča zaradi poveča nja mišične mase, srčne zmogljivosti, volumna zunajcelične tekočine, koncentracije hemoglo bina in večje sposobnosti potenja, zato se lahko poveča telesna dejavnost teh bolnikov, kar omogoča uspešnejše uravnavanje telesne mase. Nadome- stno zdravljenje z rastnim hormonom zmanjša periferni žilni upor in poveča minutni volu men srca za od 30 do 40 %. Pospešijo se bazalni metabolizem, oksidacija maščob, sin- teza beljakovin in pregradnja kosti. Izboljša se kako vost ži- vljenja. Vsi bolniki sicer ne zaznajo vseh naštetih ugodnih učinkov (30–32). 4 SKLEP Debelost je kronična napredujoča bolezen, ki jo premalo- krat diagnosticiramo in opredelimo kot bolezen ter še manjkrat zdravimo. Na njen razvoj vplivajo številni dejavniki, povezani z značilnostmi posameznika in družbe. Vodi do številnih hormonskih sprememb, ki so posledica debelosti in ne njen primarni vzrok. Za vzpostavitev ponovnega hor- monskega ravnovesja je ključno nadzorovano uravnavanje telesne mase z nefarmakološkimi, farmakološkimi in/ali ki- rurškimi pristopi. hkrati so ob debelosti lahko prisotne tudi endokrinološke bolezni, ki imajo z debelostjo dvosmerne povezave, ali pa je debelost, sicer zelo redko, posledica hormonskih spre- memb. Takšne hormonske motnje zdravimo vzročno, zato moramo razlikovati med hormonskimi odkloni, ki so posle- dica debelosti, in morebitnimi endokrinološkimi boleznimi, ki povzročajo debelost. Bolnikov z debelostjo večinoma ni potrebno napotiti k endokrinologu, pozorni pa smo na mo- rebitne znake in simptome pridruženih endokrinoloških bo- lezni, ki sodijo v obravnavo endokrinologa. 5 LITERATURA 1. Hughes CA, Ahern AL, Kasetty H, McGowan BM, Parretti HM, Vincent A, et al. Changing the narrative around obesity in the UK: a survey of people with obesity and healthcare professionals from the ACTION-IO study. BMJ Open. 2021 Jun;11(6):e045616.  2. Farooqi S, O’Rahilly S. Genetics of obesity in humans. Endocr Rev. 2006 Dec;27(7):710-18.  3. Pasquali R, Casanueva F, Haluzik M, van Hulsteijn L, Ledoux S, Monteiro MP , et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline: Endocrine work-up in obesity. Eur J Endocrinol. 2020 Jan;182(1):G1–G32. 4. Hardy OT, Czech MP , Corvera S. What causes the insulin resistance underlying obesity? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012 Apr;19(2):81-7.  289 farm vestn 2023; 74 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI 5. Poddar M, Chetty Y, Chetty VT. How does obesity affect the endocrine system? A narrative review. Clin Obes. 2017 Jun;7(3):136-144.  6. van der Valk ES, van den Akker ELT, Savas M, Kleinendorst L, Visser JA, Van Haelst MM, et al. A comprehensive diagnostic approach to detect underlying causes of obesity in adults. Obes Rev. 2019 Jun;20(6):795-804. 7. Ruiz S, Vázquez F, Pellitero S, Puig-Domingo M. ENDOCRINE OBESITY: Pituitary dysfunction in obesity. Eur J Endocrinol. 2022 Apr;186(6):R79-R92.  8. Abraham SB, Rubino D, Sinaii N, Ramsey S, Nieman LK. Cortisol, obesity, and the metabolic syndrome: a cross- sectional study of obese subjects and review of the literature. Obesity (Silver Spring). 2013 Jan;21(1):E105-17. 9. Fleseriu M, Ludlam WH, Teh SH, Yedinak CG, Deveney C, Sheppard BC. Cushing’s syndrome might be underappreciated in patients seeking bariatric surgery: a plea for screening. Surg Obes Relat Dis. 2009 Jan-Feb;5(1):116-9.  10. Hoeger KM, Dokras A, Piltonen T. Update on PCOS: Consequences, Challenges, and Guiding Treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Mar 8;106:e1071-83. 11. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, et al. International PCOS Network. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2018 Sep 1;33(9):1602-1618. 12. Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, Dobrjansky A. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes. 1989 Sep;38(9):1165–74. 13. Osibogun O, Ogunmoroti O, Michos ED. Polycystic ovary syndrome and cardiometabolic risk: Opportunities for cardiovascular disease prevention. Trends Cardiovasc Med. 2020 Oct 1;30(7):399–404. 14. Herman R, Sikonja J, Jensterle M, Janez A, Dolzan V. Insulin Metabolism in Polycystic Ovary Syndrome: Secretion, Signaling, and Clearance. Int J Mol Sci. 2023 Jan;24(4):3140. 15. Barber TM, Hanson P , Weickert MO, Franks S. Obesity and Polycystic Ovary Syndrome: Implications for Pathogenesis and Novel Management Strategies. Clin Med Insights Reprod Health. 2019 Sep 9;13:1179558119874042.  16. Oh YS, Bae GD, Baek DJ, Park EY, Jun HS. Fatty Acid-Induced Lipotoxicity in Pancreatic Beta-Cells During Development of Type 2 Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Jul 16;9:384.  17. Anagnostis P , Lambrinoudaki I, Stevenson JC, Goulis DG. Menopause-associated risk of cardiovascular disease. Endocr Connect. 2022 Apr;11(4):e210537.  18. Sternfeld B, Wang H, Quesenberry CP Jr, Abrams B, Everson- Rose SA, Greendale GA, et al. Physical activity and changes in weight and waist circumference in midlife women: findings from the Study of Women’s Health Across the Nation. Am J Epidemiol. 2004 Nov;160(9):912-22.  19. Wing RR, Matthews KA, Kuller LH, Meilahn EN, Plantinga PL. Weight gain at the time of menopause. Arch Intern Med. 1991 Jan;151(1):97-102.  20. Moccia P , Belda-Montesinos R, Monllor-Tormos A, Chedraui P , Cano A. Body weight and fat mass across the menopausal transition: hormonal modulators. Gynecol Endocrinol. 2022 Feb;38(2):99-104. 21. Ambikairajah A, Walsh E, Tabatabaei-Jafari H, Cherbuin N. Fat mass changes during menopause: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2019 Nov;221(5):393-409. 22. Fernandez CJ, Chacko EC, Pappachan JM. Male Obesity- related Secondary Hypogonadism - Pathophysiology, Clinical Implications and Management. Eur Endocrinol. 2019 Aug;15(2):83-90.  23. Di Nisio A, Sabovic I, De Toni L, Rocca MS, Dall’Acqua S, Azzena B, et al. Testosterone is sequestered in dysfunctional adipose tissue, modifying androgen-responsive genes. Int J Obes (Lond). 2020 Jul;44(7):1617-1625. 24. Wake DJ, Strand M, Rask E, Westerbacka J, Livingstone DE, Soderberg S, et al. Intra-adipose sex steroid metabolism and body fat distribution in idiopathic human obesity. Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Mar;66(3):440-6. 25. Genchi VA, Rossi E, Lauriola C, D’Oria R, Palma G, Borrelli A, et al. Adipose Tissue Dysfunction and Obesity-Related Male Hypogonadism. Int J Mol Sci. 2022 Jul;23(15):8194. 26. Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, Nyyssönen K, Tuomainen TP , Salonen R, et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study. Eur J Endocrinol. 2003 Dec;149(6):601-8.  27. Sarchielli E, Comeglio P , Squecco R, Ballerini L, Mello T, Guarnieri G, et al. Tumor Necrosis Factor-α Impairs Kisspeptin Signaling in Human Gonadotropin-Releasing Hormone Primary Neurons. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Jan;102(1):46-56. 28. Corona G, Rastrelli G, Monami M, Saad F, Luconi M, Lucchese M, et al. Body weight loss reverts obesity-associated hypogonadotropic hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2013 Jun;168(6):829–43. 29. Corona G, Goulis DG, Huhtaniemi I, Zitzmann M, Toppari J, Forti G, et al. European Academy of Andrology (EAA) guidelines on investigation, treatment and monitoring of functional hypogonadism in males. Andrology. 2020 Sep;8(5):970-87. 30. Yuen KCJ, Biller BMK, Radovick S, Carmichael JD, Jasim S, Pantalone KM, et al. American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology guidelines for management of growth hormone deficiency in adults and patients transitioning from pediatric to adult care. Endocr Pract 2019 Nov;25(11):1191–232. 31. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, Merriam GR, Vance ML; Endocrine Society. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011 Jun;96(6):1587–609. 32. Dauber A, Meng Y, Audi L, Vedantam S, Weaver B, Carrascosa A, et al. A Genome-Wide Pharmacogenetic Study of Growth Hormone Responsiveness. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Oct;105(10):3203–14.