ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA
17. NOVEMBER 2017
Sekcija za 
internistič no 
onkologijo
13. DAN 
INTERNISTIČ NE 
ONKOLOGIJE
KATEDRA ZA ONKOLOGIJO
Novosti v sistemskem zdravljenju 
redkejših solidnih rakov
Slovensko 
zdravniško 
društvo

Strokovni odbor: 
izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med.  
doc. dr. Cvetka Grašič -Kuhar, dr.med. 
dr. Simona Borštnar, dr.med. 
dr. Breda Škrbinc, dr.med. 
dr. Erika Matos, dr.med. 
prof. dr. Branko Zakotnik, dr.med. 
 
Organizacijski odbor: 
izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. 
dr. Martina Reberšek, dr.med. 
doc. dr. Cvetka Grašič -Kuhar, dr.med. 
dr. Simona Borštnar, dr.med. 
dr. Breda Škrbinc, dr.med. 
dr. Erika Matos, dr.med. 
prof. dr. Branko Zakotnik, dr.med  
Marko Boc, dr.med. 
ga. Lidija Kristan 
 
Uredniki zbornika: 
Marko Boc, dr.med. 
dr. Martina Reberšek, dr.med. 
izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med.  
 
Organizator in izdajatelj (založnik): 
Onkološki inštitut Ljubljana 
Sekcija za internistič no onkologijo 
Katedra za onkologijo 
 
Ljubljana, november 2017 
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
2(151)

VSEBINA:  
 
 
Program sreč anja .....................................................................................................................................4 
 
Zakotnik B.: 
Obravnava redkih rakov – projekt »Rare Care Net«...............................................................................5 
 
Grašič -Kuhar C.: 
Sistemsko zdravljenje raka šč itnice…….……………………………………......................................13 
 
Azarija J., Grašič -Kuhar C.:  
Predstavitev primera (rak šč itnice)........................................................................................................32 
 
Unk M.: 
Sistemsko zdravljenje GIST-ov........................................................................................................... .43 
 
Č akš M., Unk M.:  
Predstavitev primera (GIST).. ...............................................................................................................59 
 
Č ufer T.: 
Sistemsko zdravljenje timič nega raka………...…………………………………………….…….. .…69 
 
Janžič U.,Č ufer T.: 
Predstavitev primera (timič ni rak).........................................................................................................82 
 
Reberšek M.: 
Sistemsko zdravljenje raka žolč nika in žolč nih vodov……...……………………………………...... 93 
 
Fokter-Dovnik N., Boc M.:  
Predstavitev primera (rak žolč nih vodov)... ........................................................................................115 
 
Ocvirk J.:  
Sistemsko zdravljenje redkih kožnih rakov (karcinom Merklovih celic, razsejan BCC) ...……....... 120 
 
Ignjatović M., Ocvirk J.: 
Predstavitev primera  (lokalno napredovali BCC) ..............................................................................144 
 
 
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
3(151)

 
 
PROGRAM SREČ ANJA: PETEK, 17.11.2017 
 
 
 
............................................................................................................................................... 
07.00-08.30 REGISTRACIJA UDELEŽENCEV 
............................................................................................................................................... 
08.30-09.15 SATELITNO PREDAVANJE 1 (ELI LILLY) 
09.15-09.20 Matos E.: Uvod 
Moderator: dr. Erika Matos, dr.med., mag. Zvezdana Hlebanja, dr.med. 
09.20-09.30 Zakotnik B.: Obravnava redkih rakov – projekt »Rare Care Net« 
09.30-10.15 Grašič -Kuhar C.: Sistemsko zdravljenje raka šč itnice 
 Azarija J., Grašič -Kuhar C.: Predstavitev primera 
10.15-11.00 Unk M.: Sistemsko zdravljenje GIST-ov 
 Č akš M., Unk M.: Predstavitev primera 
............................................................................................................................................... 
11.00-11.15 ODMOR S KAVO 
............................................................................................................................................... 
Moderator: dr. Erika Matos, dr.med., mag. Zvezdana Hlebanja, dr.med. 
11.15-12.00 Č ufer T.:  Sistemsko zdravljenje timič nega raka 
 Janžič U., Č ufer T.: Predstavitev primera 
12.00-12.45 Reberšek M.:  Sistemsko zdravljenje raka žolč nika in žolč nih vodov 
 Fokter-Dovnik N., Boc M.: Predstavitev primera 
12.45-13.15 SATELITNO PREDAVANJE 2 (ROCHE) 
............................................................................................................................................... 
13.15-14.15 KOSILO 
............................................................................................................................................... 
Moderator: dr. Simona Borštnar, dr.med., Marko Boc, dr.med. 
14.15-15.00 Škrbinc B.:  Sistemsko zdravljenje nekaterih redkih uroloških rakov (rak 
penisa, urahus) 
 Pavlova-Bojadžiski M., Škrbinc B.: Predstavitev primera 
15.00-15.50 Ocvirk J.:  Sistemsko zdravljenje redkih kožnih rakov (karcinom 
Merklovih celic, razsejan BCC)  
 Ignjatović M., Ocvirk J.: Predstavitev primera 
............................................................................................................................................... 
15.50-16.00 ZAKLJUČ EK  (Matos E.) 
............................................................................................................................................... 
16.00-16.15 ODMOR 
16.15-16.45 SKUPŠČ INA SEKCIJE ZA INTERNISTIČ NO ONKOLOGIJO 
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
4(151)

Redki raki
B. Zakotnik
Dan internistične onkologije  17.11.2017 Vsebina
1. Definicija
2. Incidenca
3. Preživetje
4. Diagnostič ni problemi
5. Zdravljenje
6. Zaključ ek
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
5(151)

1. Definicija
• Redki raki (v sklopu redkih bolezni) izpostavljeni 
kot posebna entiteta v EU!
• Pri raku prevalenca ni najprimernejše merilo za 
breme bolezni, odvisna od incidence in 
preživetja
• Definicija: groba incidenč na stopnja
< 6/100.000 prebivalcev
(zelo redki <1/100.000)
Trajanje projekta 2007-2010
Seznam 186 redkih entitet (so 
pripravili strokovnjaki kliniki, epidemiologi, 
patologi, hematologi, predstavniki 
strokovnih organizacij in organizacij 
bolnikov)
Breme redkih rakov v Evropi (podatki 
iz EUROCARE-4, obdobje 1995-2002 
(ocena za 2008), 21 držav, 89 
populacijskih registrov raka)
(Surveillance of rare cancer in Europe)
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
6(151)

5
Pilotni projekt s katerim so 
Preučili zdravljenja  
Določili stopnjo 
centralizacije 
Ocenili povezavo s 
izzidom zdravljenja 
(preživetje)
Information network on rare cancers (2012-2015) http://www.rarecarenet.eu/
analiza kliničnih poti obravnava redkih rakov v referenčnih centrih 6
Redki raki razporejeni v 15 družin, Slovenija 2004− 2013 Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
7(151)

7
Incidenca, Slovenija 2004-2013 Primarna
lokacija
Število novih 
primerov
Incidenč na stopnja 
na 100.000
Delež (%)
Redki raki 28768 141,7 23,2
Pogosti raki 92799 457,0 74,7
Nerazvršč eni raki 2665 13,1 2,1
RareCare : 
22 % ( EU 27)
2. Incidenca
8
Groba letna incidenčna stopnja redkih, pogostih 
in nerazvrščenih rakov, Slovenija 2004−2013 Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
8(151)

9
Odstotni delež redkih, pogostih in nerazvrščenih 
rakov po starostnih skupinah, Slovenija 2004−2013 Relativno preživetje oseb, ki so zbolele za redko v rsto 
raka je nižje od preživetja oseb, ki so zbolele za 
pogosto vrsto raka Pri mlajših so razlike v preživetju majhne 
3. Preživetje (1)
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
9(151)

3. Preživetje (2)
• 5-letno relativno preživetje SLO (2007-2011)
– Rak mod: 98%
– Rak šč itnice: 95%
– Otroški raki: 83% (0-19 let) 
– Rak grla: 69% 
– Kostni sarkomi: 68%
– Sarkomi mehkih tkiv: 51%
– Rak žrela: 29%
4. Diagnostič ni problemi
• Klinič no se redki raki ne razlikujejo od pogostih, 
zato so problemi podobni (napotitve, č akalne 
dobe, odloč itve o kiruškem zdravljenju brez 
predhodne diagnoze, stadija,....)
• Prvo zdravljenje ni planirano na 
multidisciplinarnem konziliju (še bolj 
pomembno za redke rake!)
• Histološka diagnoza (konzultacije, dodatni 
testi, vzorci) 
č as do diagnoze in zdravljenja ponavadi daljši
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
10(151)

5. Zdravljenje
• Plan prvega zdravljenja na multidisciplinarem konziliju 
(redosled zdravljenj)
– Kirurgija: enak princip kot pri drugih rakih  (radikalnost), ki lahko 
pedstavlja problem pri določ enih lokacijah (baza lobanje, 
hrbtenica, ...)
– Obsevanje (indikacija, posebne lokacije)
– Sistemsko zdravljenje 
• zaradi redkosti velikokrat ni podprto z dokazi
• investiranje farmacevtske industrije v redke rake (zdravila sirote)
• klinič ne raziskave lahko le multicentrič ne (globalne), z razvojem 
molekularne biologije (t.i. Basket trials) boljši izgledi 
• Ni še uteč enih poti (centrov) za drugo mnenje za zelo 
redke rake (EurocareNet)
5. Zaključ ek
• Obravnava redkih rakov zahteva izkušen 
multidisciplinarni tim (diagnoza, pravilno
zaporedje zdravljenja)
• Zaradi svoje redkosti velikokrat odloč itve 
temeljijo na posameznih primerih
• Principi diagnostike in zdravljenja se bodo 
v bodoč e z novimi dognanji molekularne 
biologije ter globalnimi raziskavami na tem 
področ ju bistveno spremenili
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
11(151)

Redki raki – pot naprej Posodabljanje podatkov o incidenci redkih rakov na 
www.rarecarenet.eu 
JARC (Joint Action on Rare Cancers) ERN (European Reference Networks) EUCERD (European Committee of Experts on Rare Diseases) , 
priporočila glede referenčnih centrov 
Multicentrične, t.i. Basket raziskave Viri informacij:
http://www.rarecarenet.eu/
http://www.slora.si
http://www.onko-i.si/rrs
http://www.onko-i.si
http://www.dpor.si
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
12(151)

Sistemsko zdravljenje 
raka ščitnice Doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med.
Onkološki inštitut Ljubljana Rak ščitnice FOLIKULARNE 
CELICE
PARAFOLIKULARNE 
CELICE (C celice)
FOLIKULARNI (6 %)
CA. HURTLOVIH CELIC (3 %)
MEDULARNI CA. 
(5-9%)
Slabo diferenciran ca. (6 %)
PAPILARNI (>80 %)
ANAPLASTIČNI CA. (1-2%)
DIFERENCIRAN 
RAK ŠČITNICE
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
13(151)

NIFT-P
NIFT-P: noninvasivefolicular thyroidneoplasm-papillary-like Rak ščitnice je do leta 2003 spadal med redke rake Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
14(151)

• V ZDA se je incidenca povečala 3x 
(iz 4,9/100.000 na 14,3/100.000 
letno)
• Ob tem je smrtnost ostala enaka: 
0,5/100.000 letno • Incidenca se je povečala na račun 
papilarnega ca. ščitnice (večinoma 
mikropapilarnega: T<1 cm; 40 %); 
na avtopsiji najdejo papil. ca 
ščitnice v 11,5 % (4-36)
• Ostalim entitetam se incidenca ni 
povečala Incidenca  Primarno kirurško zdravljenje : totalna 
tiroidektomijain limfadenektomija  Visoko rizični:adjuvantnaterapija z 
radiojodom (131I )
 Nadomestna terapija z levotiroksinom; 
višji –supresijski-odmerek pri visoko 
rizičnih (TSH<0,1mU/L), Ca 1200 mg/d, 
ViD1000IE/d Spremljanje bolnikov (detekcijarezidualne bolezni 
ali ponovitve): 
-serumski tiroglobulin(po 6-12 mes) in UZ 
vratu -rhTIROTROPIN; ČE PORASTE >2 ng/ml Zdravljenje diferenciranega raka ščitnice (DTC) v o mejenem 
stadiju KRG
RADIO 
JODNA TH
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf /thyroid.pdf Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
15(151)

Zdravljenje ponovitev DTC in 
napredovale bolezni LOKOREGIONALNA PONOVITEV Ščitnična loža, bezgavke ODDALJENI ZASEVKI 
Pljuča, skelet KRG
RADIOJODNA TH
25-75% uspeh Zunanja 
RT
RADIOJODNA TH
33% uspeh Kumulativna doza Zunanja 
RT
skelet KRG
Resekcija 
simpt. meta, 
skelet SISTEMSKA TERAPIJA
Tarčna terapija, 
podporna th. (bifosfonat, 
denosumab)
7-23 %
2/3
AKTIVNO 
SPREMLJANJE
Sistemska terapija pri DTC • Na radiojodrezistentna bolezen ali dosežena kumulat ivna doza 
radiojoda • simptomatska, progresivna metastatskabolezen • lokalizirana bolezen, ki ogroža vitalne strukture, kjer lokalna terapija ni 
možna • Neresektabilnalokalna bolezen: paliativna RT+nizkod oznaKT
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
16(151)

Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
17(151)

ŠTUDIJA ŠTUDIJA ŠTUDIJA ŠTUDIJA DECISION DECISION DECISION DECISION SELECT SELECT SELECT SELECT VRSTA ŠTUDIJE Randomizirana, faza III, dvojno 
slepa, multicentri č na Randomizirana, faza III, dvojno slepa, multicentri č na ŠTUDIJSKE ROKE Sorafenib(2x400 mg)
vs. placebo Lenvatinib1x 24 mg vs. placebo Randomizacija 1:1 2:1
Število bolnikov 417 392
Vklju č itveni kriteriji RAIrefraktornibolniki:
lokalno napredovali, metastaski (96,4%)
Progres po RECIST kriterijih v 
zadnjih14 mesecih RAI refraktornibolniki s 
progresivno boleznijo Progres po RECIST kriterijih v 
zadnjih13 mesecih Stanje zmogljivosti bolnika po 
ECOG PS 0-1
(PS 2: 3%)
PS 0-3 
PS 2-3:5%/1,5%
Primarni cilj PFS PFS Farmacevtska firma Bayer Eisai Raziskave faze III na področju tarčne terapije pri DTC ZDRAVILO ZDRAVILO ZDRAVILO ZDRAVILO SORAFENIB SORAFENIB SORAFENIB SORAFENIB LENVATINIB LENVATINIB LENVATINIB LENVATINIB
TAR Č E VEGF 1, 2, 3,
RAF (vklju č no z 
BRAFV600E,)
PDGFR β , 
RET(RET/PTC)
VEGFR 1, 2, 3,
FGFR1-4, 
PDGFR α,
RET, KIT Izklju č itveni kriteriji Prej KT, talidomidali TKI Lahkoprej 1 TKI (25/21%)
Č as od diagnoze 66 mes Analiza biomarkerjev Serumski tiroglobulin BRAF in RAS (NRAS, HRAS, 
in KRAS) mutacije BRAF in RAS mutacije Srednji č as opazovanja 
(median FU)
16,2mes 17,1 mes Cross-over Da (71%) Da (95,6%)
Nadaljnji red th 20/9 % 15,7% L Primerjava raziskav DECISION in SELECT Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
18(151)

Raziskava DECISION ( Raziskava DECISION ( Raziskava DECISION ( Raziskava DECISION (sorafenib sorafenibsorafenibsorafenib) ) ) ) - - - -PFSPFSPFSPFS mPFS: 10,8 vs. 5,8 mes 
BRAF in RAS 
mutaciji nista 
neodvisni 
prognostični 
faktor  za PFS
Raziskava DECISION ( Raziskava DECISION ( Raziskava DECISION ( Raziskava DECISION (sorafenib sorafenibsorafenibsorafenib) ) ) ) – – – –celotno preživetjecelotno preživetje celotno preživetje celotno preživetje Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
19(151)

Raziskava SELECT Raziskava SELECT Raziskava SELECT Raziskava SELECT – – – –lenvatinib lenvatiniblenvatiniblenvatinib- - - -PFSPFSPFSPFS No prior TKI: PFS L 18,7 mes Prior TKI: PFS L 15,1 mes PFS neodvisen od BRAF, RAS mutacij!
Prikaz zmanjšanja tarčnih lezij Prikaz zmanjšanja tarčnih lezij Prikaz zmanjšanja tarčnih lezij Prikaz zmanjšanja tarčnih lezij –‚waterfallplot‘ Raziskava SELECT –lenvatinib Raziskava DECISION–sorafenib Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
20(151)

SorafenibSorafenibSorafenibSorafenibvs vs vs vs. placebo. placebo . placebo . placebo Lenvatinib LenvatinibLenvatinibLenvatinibvs vs vs vs. placebo. placebo . placebo . placebo CR 0% 1,5%
PR 12,2 vs. 0,5% 63,2 vs. 1,5%
SD
SD>6mes 41,8vs. 33,2%
23%
SD>23 tednov 
15,3 vs. 30%
PD ? 6,9vs. 39,7%
Evaluacijani mo žna ? 5,5%
Srednje trajanje 
odgovora pri PR 10,2 mes.
Srednje trajanje zdravljenja 10,6 vs. 6,5 mes 13,8 vs. 3,9 mes Srednja dnevna doza 
zdravila 651 mg vs. 793 mg 17,2 mg (82%dose interruption, 67% dose reduction)
Primerjava učinkovitosti in kompliancev testni roki Medularnirak ščitnice • Sporadični (75-80 %)
• Familiarni (20-25 %); MEN 2A, 2B, FMTC
• Tvori kalcitonin • Etiologija: 
• vsi familiarni: 'germline' RET mutacija • Sporadični:
• v 50-60 % somatska RET mutacija • RAS mutacija • Prekomerna izraženost VEGFR1, 2
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
21(151)

Zdravljenje MTC • KRG: totalna tiroidektomija+ bilateralna disekcijab ezgavk na vratu (T> 1cm, 
bezgavke bilateralno, familiarni rak) 
• Genska okvara: profilaktična tiroidektomija (priporočljiva starost odvisno od 
rizičnostikodona RET mutacije)
• Ev. dopolnilna RT, če R1, R2 resekcija, visok N stadij, ECE, če grozi obstrukcija 
dihal • 3 mesece po KRG: CEA, kalcitonin(če > 150pg/ml)
• Če nista zvišana: ozdravljen bolnik; kontrole 1x le tno (CEA, kalcitonin, fizikalni pregled, UZ 
vratu)
• Če zvišana po KRG: slikovna diagnostika: KRG rezidu alne bolezni, če INOP.: RT, če KRG, RT in 
možna in simptomatska bolezen: TKI
• Če asimptomatska: spremljanje CEA, kalcitoninana 3- 6 mes. (podvojitveničas; kalkulator)
Sistemsko zdravljenje medularnegaraka ščitnice (MTC )
• V poštev pride v primeru:
• inoperabilnalokalna ponovitev bolezni in/ali 
inoperabilnemetastatskebolezni • primarno metastatskaali lokalno napredovala 
bolezen (sporadični MTC)
• Srednje preživetje bolnika z metastasko 
boleznijo je 3 leta, indolenten potek • Kdaj začeti zdravljenje: 
• Ob dg.? (asimptomatski bolniki)
• Ob simptomih?
• Ob dokazanem radiološkem progresu? 
Metastaze velikosti vsaj 1-2 cm Rast vsaj 20 % letno Multiple metastaze s simptomi, ki jih ne 
moremo zdraviti z OP, RT
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
22(151)

Indikacije za sistemsko zdravljenje Indikacije za sistemsko zdravljenje Indikacije za sistemsko zdravljenje Indikacije za sistemsko zdravljenje • Klinično pomemben progres bolezni v zadnjih 12-14 
mesecih • Simptomatsko tumorsko breme , ki ga ne moremo 
obvladati z lokalizirano terapijo • Prizadetost vitalnih organov ali funkcij zaradi 
tumorja • Huda neznosna diareja Samo porast tumorskih markerjev ni indikacija za uvedbo sistemske terapije!
Metastaze velikosti vsaj 1-2 cm Rast vsaj 20 % letno Multiple metastaze s simptomi, 
ki jih ne moremo zdraviti z OP, 
RT
Sistemsko zdravljenje • Podporna (na simptome orientirana) terapija • Tarčna terapija • Sistemska kemoterapija Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
23(151)

TARČNA TERAPIJA • VANDETANIB
• CABOZANTINIB
• SUNITINIB
• SORAFENIB
• Klinične raziskave • PAZOPANIB...
• per os th., male molekule Raziskava ZETA 
• Multicentrična raziskava faze III (2006-07), dvojno 
slepa,  kontrolirana s placebom • vandetanib300 mg vs. placebo (2:1); n=331
• Lokalno napredovala neresektabilna bolezen/ 
metastatskabolezen • hereditarni in sporadični • I. cilj: PFS
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
24(151)

Vandetanib • Mala molekula • Multi-kinazni inhibitor (RET, EGRF)
• Antiangiogeno delovanje (VEGFR-1, VEGFR-2)
RET: Rearranged during Transfection Primarni cilj raziskave ZETA HR 0,46 (95% IZ 0,31-0.69), p<0.001
Srednji PFS: 30,5 mes. vs. 19,3 mes.
Mediano trajanje zdravljenja: 90 vs. 40 tednov Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
25(151)

Sekundarni cilji raziskave ZETA Sekundarni cilj Sekundarni cilj Sekundarni cilj Sekundarni cilj vandetanib vandetanibvandetanibvandetanib placebo placeboplaceboplacebo OR OR OR OR p p p p Objektivniodgovor 
(CR+PR)
45% 13% 5,48 <0,001
Klini č na kontrola bolezni 
(CR+PR+SD)
87% 71% 2,64 0,001
Biokemi č ni odgovor: 
kalcitonin 69% 3% 72,9 <0,001
Biokemi č ni odgovor: 
CEA
52% 2% 52 <0,001
Neželeni učinki zdravljenja Vandetanib:
• GIT: diareja; že simptom MTC (hiperkalcitonin.), 
nauzea...
• Kožni: izpuščaj (rash), akne, suha koža...
• Inapetenca, slabo počutje • Podaljšanje QT dobe (t 1/2= 19 dni!) (imeti pri sebi 
kartico z opozorilom!), torsadesde pointes • G3: diareja 11%, art. hipertenzija 9%, pod. QTc8%, 
fatigue6%
• Znižanje doze: 35% vs. 3%
• Prekinitev zdravljenja: 12% vs. 3%
• Vandetanib: 5 smrti Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
26(151)

Celotno preživetje –ni razlike Ob progresu so možen cross-over na vandetanib(93%)!
Raziskava EXAM • Multicentrična raziskava faze III (2008-2011), dvoj no slepa,  
kontrolirana s placebom • Cabozantinib 140 mg vs. placebo (2:1); n=330
• Lokalno napredovala neresektabilna bolezen/ metasta tskabolezen • Radiološki PROGRES BOLEZNI po RECIST-u (v zadnjih 14. mes)
• I. cilj: PFS Ob progresu ni bil dovoljen cross-over!
EliseiJ et al.  J ClinOncol 2013; 31: 3639-46.
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
27(151)

Cabozantinib • Mala molekula • Multi-kinazni inhibitor (RET, MET)
• Antiangiogeno delovanje (VEGFR-2)
Primarni cilj raziskave EXAM HR 0,28 (95% IZ 0,19-0.40), p<0.001; 
-srednji PFS: 11,2 mes. vs. 4,0 mes.;  
-1-letni PFS (%): 47,3% vs. 7,2% 
-mediano trajanje odgovora 14,6 mes -mediano trajanje zdravljenja: 204 vs. 105 dni Učinek neodvisen od RET mutacije!
EliseiJ et al.  J ClinOncol 2013; 31: 3639-46.
Objektivni RR: 
27% vs. 0%
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
28(151)

Neželeni učinki Povezani s kinaznim delovanjem Povezani z antiangiogenim delovanjem • Kožni: palmarno-
plantarna eritrodizestezija • Diareja • splošna oslabelost 
(fatigue)
• vpliv na krvno sliko: 
nevtropenija, 
trombopenija • elektrolitne motnje: K, 
Na, Mg, P, Ca, 
• patološki jetrni testi!
• fistule, perforacije GIT
• hude krvavitve • venska tromboza • arterijska hipertenzija • AE G3/4: 69% vs33%
• SEA: 42% vs. 23%
•↓doze: 79%!!!
EliseiJ et al.  J ClinOncol 2013; 31: 3639-46.
Odločitev o izbiri tarčne terapije Pridružene 
bolezni Zdravila, ki jih 
jemlje 
sočasno BMI
Lokacija 
bolezni 
(LN/M)
Hitrost 
napredovanja 
bolezni Dosedanja 
terapija (RT)
Izpostavljenost 
soncu Pridružene 
bolezni Zdravila, ki jih 
jemlje 
sočasno BMI
Izpostavljenost 
soncu Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
29(151)

-Sindrom dolge QT dobe -zdravila, ki podaljšujejo 
QT dobo cabozantinib -hipoCa, hipoK, hipoMg -jemanje zdravil 
INDUKTORJEV CYP3A4
Hiter progres bolezni Nizek BMI
Izpostavljenost soncu vandetinib FDA: progresivni M MTC
EMA: progr. neresektLN in 
M MTC
FDA: simptom. ali 
progresivna LN/M MTC
EMA: simptomatsko-
agresivna LN/ M MTC
Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) 
program: KV tveganje 
-Sindrom dolge QT dobe -zdravila, ki podaljšujejo 
QT dobo -hipoCa, hipoK, hipoMg -jemanje zdravil 
INDUKTORJEV CYP3A4
Hiter progres bolezni PERSONALIZIRANA 
IZBIRA TH
REGULATORNE 
INSTITUCIJE
cabozantinib -vdor tumorja v trahejo, 
ezofagus, velike žile - jemanje zdravil 
INHIBITORJEV CYP3A4
Nizek BMI
Izpostavljenost soncu vandetinib FDA: progresivni M MTC
EMA: progr. neresektLN in 
M MTC
FDA: simptom. ali 
progresivna LN/M MTC
EMA: simptomatsko-
agresivna LN/ M MTC
Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) 
program: KV tveganje 
-Sindrom dolge QT dobe                   480 ms -zdravila, ki podaljšujejo 
QT dobo Avelox, Eritromicin -hipoCa, hipoK, hipoMg -jemanje zdravil 
INDUKTORJEV CYP3A4
Hiter progres bolezni Peptična razjeda, 
divertikulitis, krvavitve, 
zunanja radioterapija Somatostatinskianalogi za kontrolo diareje!
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
30(151)

Kdaj sistemska KT • Po progresu na vandetanib, cabozantinib: sunitiniba li sorafenib(raziskave 
faze II, n= 15-20) ali klinična raziskava • Kemoterapija: po progresu na tarčno terapijo (NCCN)
• MTC spada med nevroendokrine tumorje , ki secernirajokalcitonin, CEA… • Dakarbazin(monoterapija ali kombinacija); 
• Odgovor na th: <20%
Zaključki • LN/M medularni rak ščitnice je lahko dolgo indolent na bolezen • Zdravljenje s tarčnimi zdravili je indicirano ob simptomatskem radiološko 
dokazanem progresu • individualizirana izbira tarčne terapije glede na d osedanje bolezni, lokacijo 
bolezni, sočasno jemanje drugih zdravil • Pri nas vandetanibin cabozantinibnista na voljo; v tem primeru glede na 
mnenje konzilija indiciramo sunitinibali sorafenib; KT
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
31(151)

Primer bolnika z rakom ščitnice Jelena Azarija J.B., l. 1955, ♂ Februar 1995 : pregled pri tireologu zaradi rezistence levo na v ratu Klinični pregled: tipen nodus v levem ščitničnem lo busu, ki je fiksiran na trahejo in 
premičen pri požiranju; brez tipno povečanih bezgav k na vratu UZ ščitnice: povečan levi ščitnični reženj, v spodnj em delu je neostro omejeno 
nehomogeno hipoehogeno področje Punkcija gomolja - citološki izvid: suspektno za foli kularni maligni proces Laboratorij: Tg 1.5, TSH 0.93, aTG in aTPO negativna Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
32(151)

J.B., l. 1955, ♂ Marec 1995: pregledan na Onkološkem inštitutu Punkcija gomolja - citološki izvid: posamezne skupin e celic sumljive za papilarni 
karcinom, vendar procesa ni možno zanesljivo opredel iti Scintigrafija ščitnice s 
99m Tc: hladen nodus v levem lobusu ščitnice RTG p/c: bp Laboratorij: bp Primarno zdravljenje Maj 1995: totalna tiroidektomija Histološki izvid: folikularni karcinom v levem ščitničnem režnju, multicentričen (velikost?), slabo diferenciran , z blago do zmerno mitotsko aktivnostjo, vrašča v 
ovojnico , vendar se ne širi izven ščitnice, prisotna obsežna vaskularna invazija , 
nahaja se v medialnem resekcijskem robu . 
D lobus, obščitnice, LNN (0/1): brez malignih celic.
Junij 1995: ablacija z 
131
I (100 mCi) + ščitnični hormoni v supresijskem odme rku Julij 1995: obsevanje predela ščitnice in zgornjega mediastinum a (TD 45 Gy)
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
33(151)

7. izdaja TNM klasifikacij
pT2/T3 N0 M0 
stadij I
1995
Tg     0.01                         NA                           NA                           NA                             4
1996 1997 1998 1999
Sledenje
- asimptomatski - laboratorijski izvidi: bp, TSH v supresijskem območ ju - RTG p/c: bp Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
34(151)

2001 2002 2003 2004
Terapija z 
131
I (145,7 mCi)
Ni povišanega kopičenja 
131
I v telesu.
Tg 2                             13                           17                             20 
- asimptomatski - laboratorijski izvidi: bp, TSH v supresijskem območ ju - RTG p/c: bp 2000
2005
2006 2007
asimptomatski LAB: bp, TSH v supresijskem območju SKEN telesa z MIBI: bp UZ trebuha in vratu: bp RTG p/c: bp CT Th: več manjših (mm) 
nodularnih sprememb v pljučih CT Th: stagnacija pljučnih zasevkov, 
nova sprememba pod levo diafragmo UZ trebuha in vratu: bp PET-CT: kopičenje v pljučih in pod levo 
diafragmo Test z 131
I ob rTSH: neg. 
Tg 29  36 41                           56  
2004
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
35(151)

2009 2010
asimptomatski LAB: bp, TSH v supresijskem območju CT Th in Ab: stagnacija PET CT: stagnacija CT Ab: stagnacija RTG p/c: bp internist onkolog :spremljanje PET CT: stagnacija v pljučih, 3 nove 
spremembe v jetrih UZ Ab: metastaza v D jetrnem režnju (3 cm)
torakalni kirurg: ni za OP plj. metastaz interv. radiolog in abd. kirurg: ni za 
RFA/OP jetrnih metastaz Tg 145  266 394                           
2008
2012 2013
asimptomatski LAB: bp, TSH v supresijskem območju RTG p/c: bp UZ Ab: stagnacija UZ vratu: bp CT Ab: stagnacija RTG p/c: bp PET CT: jasen progres v jetrih, bezgavkah v 
trebuhu in manjši progres v pljučih Tg 971  1674 1905    
2011
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
36(151)

Konzilij za ščitnične bolezni 
sistemsko zdravljenje Sistemsko zdravljenje Maj 2013 : pregled pri internistu onkologu Anamneza:
- en mesec trajajoča nepojasnjena nevrološka simptom atika (težave z L 
okončinama - hemipareza, nevrogeni mehur),  v obravnav i pri nevrologu (CT glave, MRI glave in Th-L hrbtenice, EMG, LP, onkon evronalna Ig: bp) - drugih težav ne navaja Klinični pregled: v mejah normale Laboratorij: Tg 1905 , preostali izvidi bp Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
37(151)

1. linija zdravljenja sorafenib 2 x 400 mg maj 2013 junij oktober december februar 2014 avgust 693 540 676 759 830
Tg
1905
- stomatitis - rdečica obraza - mehkejše blato - utrujenost - driska, Gr. 2
(Loperamid) -driska, Gr. 3
(14 dni ni jemal terapije)
UZ Ab: stagnacija zasevkov v jetrih 200 mg + 400 mg - utrujenost - mehkejše blato Progres bolezni PET-CT (marec 2014):
➤ ➤ ➤ ➤ progres v jetrih in pljučih ➤ ➤ ➤ ➤ nove patološke bezgavke v Ab Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
38(151)

2. linija zdravljenja sunitinib 37.5 mg april 2014 maj avgust 895 939
Tg
958
- stopnjujoče driske, Gr. 3
- slabši apetit - hujšanje - občasne driske, Gr. 3 (14 dni ni jemal terapije)
- vročinski oblivi - suha koža, sprememba barve las UZ Ab: stagnacija zasevkov v jetrih RTG p/c: bp 25 mg 4 tedne - 1 teden pavze 3 tedenski premor, nato 25 mg asimptomatski
sunitinib 25 mg 3 tedne - 12.5 mg 1 teden - 1 teden pavze 
november februar 2015
893 1077
Tg
870
bp bp 
- suha koža
- utrujenost
- driske so izzvenele
UZ Ab: stagnacija zasevkov v jetrih oktober 2014
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
39(151)

sunitinib 25 mg 1 teden - 12.5 mg 1 teden - še 1 x ponovit 
shemo - 3 tedni pavze september november februar 2016 maj 1031 NA 1412 1506 Tg 1262
- utrujenost - občasna slabost UZ Ab: stagnacija 
RTG p/c: bp - suha koža - driska, Gr. 2
bp UZ Ab: stagnacija 
bp UZ Ab: stagnacija 
bp RTG p/c: bp     
maj 2015
sunitinib 25 mg 1 teden - 12.5 mg 1 teden - še 1 x ponovit 
shemo - 3 tedni pavze november februar 2017 maj julij 2010 2219 3291 2679 Tg 1737
bp bp RTG p/c: desno bazalno 
ovalna sprememba (1.2 cm)  
bp UZ Ab: stagnacija 
bp UZ Ab: stagnacija 
bp RTG p/c: povečanje 
spremembe (1.8 cm)     
avgust 2016
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
40(151)

Oktober 2017
Anamneza: 1 teden trajajoča dispneja, občasna bolečin a za prsnico, suh 
kašelj, huda utrujenost Status: blažje prizadet, dispnoičen v mirovanju, FR D
17/min, SaO2 97 %, 
RR 150/110 mmHg, FR S 70/min. Preostali status bp.
Laboratorij: Tg 2889 , LDH 5.57, preostali izvidi bp.
pljučna embolija / a. ishemija miokarda?
EKG: inverzni T valovi in ST denivelacije v V1-V3
RTG p/c: povečana oba pljučna hilusa,
nodularna sprememba v pljučih v stagnaciji napoten na Internistično prvo pomoč Dg: obsežna pljučna embolija z jahajočim trombom na odcepišču obeh 
glavnih pljučnih arterij (brez znakov za obremenite v desnega srca) 
ob GVT D goleni Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
41(151)

Zadnji pregled: 6.11.2017
Anamneza: Okreva po pljučni emboliji, je na terapevt skih odmerkih NMH. 
Počutje je zadovoljivo, nima večjih sopojavov zdravl jenja s sunitinibom. 
Status: v mejah normale Laboratorij: Tg 2935, AST 0.97, ALT 1.91, preostali izvidi bp Nadaljuje z ustaljeno shemo sunitiniba. 
Ob naslednji kontroli: UZ Ab, RTG p/c.
Zamenjava terapije?
Hvala za pozornost!
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
42(151)

SISTEMSKO ZDRAVLJENJE 
GASTROINTESTINALNIH 
STROMALNIH TUMORJEV (GIST)
Mag. M. Unk, dr.med.
13. dan internistič ne onkologije
NOVOSTI V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU REDKEJŠIH SOLIDNIH RAKOV
Onkološki inštitut Ljubljana, 17.11.2017
Uvod
• Mazur in Clarck 1983
• Mezenhimalni tumor
• Mezoderm prebavnega trakta
• Pod 1% vseh tumorjev prebavil
• Hirota et al 1998: KIT mutacija
• Cajalove intersticijske celice (? prekurzor)
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
43(151)

Epidemiologija
• Incidenca 1/100000/leto (klinič no pomembni, >1 cm)
• moški > ženske
• Starost 40-80 let (srednja ~ 60 let)
• Več ina sporadič ni
• V sklopu sindromov (Carneyeva triada, Carney Stratakis 
sindrom, nevrofibromatoza I)
• Familialno (AD mut KIT)
Eisenberg et al. Ann Surg Oncol 2004; Gold et al. Ann Surg 2006; DeMateo et al. Ann Surg 2000; Takazawa et al. Am J Surg Pathol 2005.
Lokacija • Želodec: 50%
• Požiralnik: 5%
• Tanko črevo: 25%
• Debelo črevo in rektum: 10%
• Ekstraintestinalno: 10%
Rubin et al, Clin Can cer Res 2003
Z dovoljenjem: A. Kleviišar, OI
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
44(151)

Klinična slika • Nespecifična • Odvisna od mesta • V prebavilih: krvavitev • Ostalo: 
– masa v trebuhu – bolečina – distenzija – obstrukcija • Asimptomatski: 30%
Miettinen et al. Hum Pathol 1999.
Z dovoljenjem: O. Blatnik, OI
Diagnoza • Klinične, radiološke in patohistološke značilnosti • CT s kontrastom (slikovna preiskava izbora)
• Endo UZ za manjše tumorje • MRI: rektalni GIST • PET CT • Predoperativna biposija: 
– ponavadi ne („seeding“, krvavitev)
– endoskopska biopsija: potrditev dg, manj krvavitev Blay et al. Ann Oncol 2005
Naključno odkrita subepitelijska sprememba:
-Ni jasnih priporočil -Na endoUZ pod 2 cm, ponovi čez 3 mesece; dinamika -če izrašča iz mišičnine in je nad 3 cm; verjetno G IST; op -Če izrašča iz mišičnine; ABTI in cKIT -? Mase med 2 in 3 cm -Rektum, vagina Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
45(151)

Patohistologija • Makroskopska slika: dobro 
omejen, belkasto siva, slaninasta 
površina, ulceracija v 50%
• Diagnoza: morfologija in 
imunohistokemija Vretenaste celice IHC: CD117 (5% je neg), 
DOG1 
Molekularna analiza gena 
cKIT, PDGFRα, bRAF
Genetska osnova GIST:
KIT –PDGFRαreceptor Tirozinska kinaza tipa 3 • Vezava liganda na KIT ali PDGFRα sproži kaskado reakcij...
– proliferacija – antiapoptoza • Ekstracelularna domena – SCF za KIT – PDGF za PDGFRα • Intracelularna domena – dve tirozin kinazi – več avtofosforilitičnih mest SCF: steam cell  factor Taylor et al. Haematol Oncol Clin North Am 2000; Co rless et al. Annu Rev 
Pathol 2008.
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
46(151)

Molekularni podtipi GIST • KIT mutacija – 80%  (exon 11-70%, ekson 9-10%)
• PDGFR mutacija –10 %
• SDH-B pomanjkanje • Raf V600E
• NF1
• Ras • PI3K
• Prekomerno izražanje IGF-1R • Wild type Blay et al. Discover Med 2012
Maligni potencial • Ocena malignega potenciala: izziv • Morfologija vpliva na maligni potencial:
–mitoze –lokacija –velikost • Vpliv rupture tumorja ob operaciji 
• Tip mutacije prediktivni dejavnik za odgovor 
na zdravljenje metastatske bolezni (? Adj)
Fletcher et al. Hum Pathol. 2002; Demetri et al. J Natl Compr Cancer Netw. 2007; Miettinen et al.Ach P athol Lab Med. 2006; Debiec-Rychter et al. Eur J Ca ncer. 2006; 
Heinrich MC et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342-4349.
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
47(151)

• Omejena bolezen:
–Adjuvantno –Neoadjuvantn o
• Metastatska bolezen:
–1. red –2. red –3. red Mietinnen et al. Arch Pathol Lab Med 2006
Vloga sistemskega zdravljenja
Statistično pomembno 
tveganje za ponovitev bolezni 50% (nomogrami) Velikost
Mitoze
Lokacija
Molekularna analiza
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
48(151)

Imatinib • Specifični inhibitor tirozin kinazne aktivnosti abl (Abelsonproto-onkogen),
c-kit PDGF-R (platelet derived 
growth factor receptor)
• Vezava na isto mesto kot ATP
Hantsghel et al. Leukemia Lymphoma 2008.
Maley et al. EJC 2002; Savage et al. NEJM 2002.
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
49(151)

Hiter klinič ni razvoj
Prvi bolnik leta 2000
Prva multicentrič na raziskava (B2222) se je prič ela leta 2001
Zadnji bolnik vključ en leta 2002
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
50(151)

Verweij et al. Lancet 2004
Blanke et al. JCO 2008
Van Glabekke et al. MetaGIST. JCO 2010
raziskava odgovor (CR, PR, SD)
progres (P) neocenljivo B2222 123 (84%) 17 (12%) 7 (5%)
EORTC 794 (84%) 103 (11%) 49 (5%)
S0033 375 (69%) 79 (15%) 86 (16%)
skupaj 1292 (79%) 199 (12%) 142(9%) 
Demetri et al. NEJM 2002; Blanke et al. JCO 2008; Verwieij et al. Lancet 2005;
Metastatski GIST in odgovor na 
imatinib Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
51(151)

Preživetje metastatskega GIST 
pred in po imatinibu
Artinyan and Ellenhorn. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17:2194
Imatinib pri napredovalem GIST
Blanke et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2007
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
52(151)

Vpliv odmerka imatiniba na č as do
napredovanja bolezni
Debiec-Rychter et al. Eu J Cancer 2006
Trajanje zdravljenja z imatinibom 
pri metatstatski bolezni
Le Cesne et al. Lancet Oncol 2010
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
53(151)

lokalno                    difuzno
kirurgija                          sunitinib RFA                                  regorafenib kemoembolizacija         re-callenge RT (požiralnik in rektum)
ESMO Guidelines 2014
NAPREDOVANJE BOLEZNI
Na imatinib odporen metastatski GIST SUNITINIB
Odobren za zdravljenje bolnikov z GIST,
katerim je bolezen napredovala tekom 
zdravljenja z imatinibom ali pa imatiniba ne prenašajo
Zaviralec različ nih
receptorskih tirozinskih
kinaz
Antitumorsko in
antiangiogeno
delovanje
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
54(151)

Preživetje Demetri et al. Lancet.2006.
Napredovanje po imatinibu in 
sunitinibu-GRID
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
55(151)

Re-challenge imatinib Kang et al.Lancet Oncol 2013. 
................
-
po regorafenibu,
sunitinibu,
dovitinibu,
nilotinibu
Kontinuirano zdravljenje 
z antiTKI upoč asni napredovanje
bolezni!
Dopolnilno sistemsko zdravljenje Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
56(151)

ACOSOGZ9001
• 713 bolnikov, CD117 pozitivnih, GIST ≥ 3 cm • Imatinib 400mg/dan vs placebo • Izboljšanje PFS po srednjem spremljanju 20 mesecev • Brez razlik v preživetju Dimateo et al. Lancet 2009.
dobrobit PFS je največ ja pri velikih
tumorjih (nad 10 cm), saj imajo ti 
bolniki več kot 50% tveganje za 
ponovitev bolezni v 2 letih
SSGXVIII
1
Kateri bolniki so najbolj 
primerni?
MUTACIJE!
1. Joensuu et al. JAMA 2012.
2. Fletcheret al. Hum pathol 2002
785 bolnikov z velikim tveganjem za ponovitev
2
36 proti 12 mesecev imatiniba
Izboljšanje č asa do ponovitve bolezni
Izboljšanje preživetja
Varno zdravljenje
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
57(151)

Neoadjuvantni imatinib • Kdaj?
–Inoperabilni ali mejno operabilni –Operacija bi imela veliko posledic (multivisceralna )
–Eventuelno resektabilna metastatska bolezen RTOG0132/ACRIN6665
faza II; ali tumor nad 5 cm (A) ali primarno M1 (B) 
in do 2 cm velik tumor Eisenberg et al. J Surg Oncol 2009; Wang et al. ASC O 2011.
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
58(151)

Klinični primer: metastatski 
GIST DNEVI INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE 2017
Pripravila: Marina Čakš, dr. med Mentorica: mag. Mojca Unk, dr. med Predstavitev bolnika  62-letni bolnik  Brez spremljajočih bolezni  Nekadilec  V družini rak na debelem črevesju pri teti  Simptomi in znaki: slabost, melena, anemija Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
59(151)

Diagnostika  CT trebuha: TU v predelu tankega 
črevesja, zasevki v jetrih Diagnostika  Operacija zaradi krvavitve iz tumorja 
(11.9.2012): eksplorativna laparotomija, 
ekstirpacija tumorja, resekcija dela jejunuma.
 DG: GIST, 10x8,5x6 cm, 40 mitoz/10 polj velike povečave, CD117+; citološka punkcija 
spremembe v jetrih: metastaza GISTa  Naknadna določitev mutacij iz primarnega 
tumorja: prisotna cKIT mutacija na exonu 11
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
60(151)

1. VPRAŠANJE: Za kakšno zdravljenje bi se 
odločili?  imatinib 400 mg/d  imatinib 800 mg/d  sunitinib  študijsko zdravljenje  KT 0
Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaG IST).J Clin 
Oncol 2010; 28: 1247–1253.
Gastrointestinal stromal tumours: ESMO 
Clinical Practice Guidelines.
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
61(151)

Sistemsko zdravljenje 1. reda  Imatinib 400 mg/d  Po 9 mesecih zdravljenja delna remisija 
bolezni  NU imatiniba: krči v mišicah, mialgije G1 
diareja G1, edem G1 (periorbitalni), 
utrujenost oz. oslabelost G1
 Po 21 mesecih difuzen progres bolezni v 
jetrih, PS 1
2. vprašanje: Kaj bi naredili zdaj? - imatinib 800 mg/d - sunitinib 37,5 mg/d - sunitinib 50 mg (4t on+2t off)
- klinična raziskava - RFA
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
62(151)

Povišanje odmerka imatiniba EORTC 62005¹  133 bolnikov, crossover 
na 800 mg  odgovor: 2% PR, 27% SD
 mPFS: 81 dni SOO33²  77 bolnikov, crossover 
na 800 mg  odgovor: 3% PR, 28% SD
 mPFS: 5m
Možna razlaga:
• exon 9 mutacija • nezadostna koncentracija zdravila v krvi 3
¹Zalcberg et al., Eur J Cancer 2005; 41(11): 1751-1757.
²Blanke et al., J Clin Oncol 2008; 26(4): 626-632.
3
Demetri et al., J Clin Oncol 2009; 27(19): 3141-3147
Sistemsko zdravljenje  Imatinib 800 mg/d  Najboljši odgovor stagnacija bolezni  NU: mialgije G1, edem G1 (periorbitalni)
 Po 6 mesecih zdravljenja difuzen progres 
bolezni v jetrih, pojav anemije, PS 1
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
63(151)

3. vprašanje: Za kakšen odmerek 
sunitiniba bi se odločili?  sunitinib 50 mg; 4 t on+ 2 t off  sunitinib 37,5 mg/d Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
64(151)

Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice 
Guidelines Sistemsko zdravljenje 2. reda  Sunitinib 37,5 mg/d  Po dveh mesecih zdravljenja dosežena 
delna remisija bolezni  NU: diareja G2, sprememba barve kože, 
HFS G1, hipotiroidizem, trombocitopenija 
G1, AH
 Po 18 mesecih zdravljenja difuzen progres 
bolezni v jetrih, PS 1
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
65(151)

Sistemsko zdravljenje 3. reda  Regorafenib 160 mg/d (3+1), zaradi NU 
doza po 3 mesecih znižana na 120 mg/d 
(3+1)
 Po 2 mescih stagnacija bolezni  NU: Diareja G3, HFS G1, utrujenost oz. 
oslabelost, AH, sprememba glasu  Bolečine v trebuhu ob pavzi: modifikacija sheme jemanja (krajša pavza)
 Po 15 mesecih zdravljenja progres bolezni v jetrih Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
66(151)

4. vprašanje: Za kakšno zdravljenje bi se odločili 
zdaj?  ponovno povišanje odmerka regorafeniba  ponovna uvedba imatiniba  klinična raziskava  BSC
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
67(151)

2017 Today 2012 2013 2014 2015 2016 2017 imatinib sunitinib regorafenib imatinib sunitinib regorafenib rechallenge imatinib •Naš bolnik •Klinične raziskave Zaključek Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
68(151)

Sistemsko zdravljenje 
timičnih rakov (TR)
prof.dr. Tanja Čufer, dr.med Urška Janžič, dr. med 
Univerzitetna klinika Golnik Medicinska Fakulteta, Univerza Ljubljana 13. Dnevi Internistične onkologije, Ljubljana, 2017
Epidemiologija  Incidenca timičnih rakov (TR):
•
1
IACR: 1-5/1.000.000
•
2
SLO (2010 –2014)  26 primerov (5.2/leto) = 0.28/100 .000
•
3
UK Golnik (2010 –2016) 26 primerov (3.7/leto)
 5
5-letno preživetje:
• Timomi90%
• Timičnikarcinomi 55%
1 https://www.iacr.com .;  2 https://www.onko-i.si/rrs/ .;  
3 http://www.klinika-golnik.si/dejavnost-bolnisnice /klinicna-dejavnost/onkoloska-dejavnost/register-ra ka-pljuc.php 4 Huang L, et al. JTO. 2010.;  5 Strobel P, et al. JC O 2004.
ESMO definicija redkih rakov < 3 / 100.000
4
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
69(151)

 Starost najpogosteje 50 –60 let  
 Blago tiščanje, težka sapa, kašelj, 
bolečina v prsnem košu, SVC
 Okoli 30%  bolnikov s timomi ima 
paraneoplastični sindrom, 
najpogostejši je miastenija gravis 
(10-15% bolnikov z miastenijo 
gravis ima TR)
Klinična slika Organski sistem 
Paraneoplastični 
sindrom 
Preiskave Živčnomišični Miastenijagravis Periferna nevropatija Polimiozitis Acetiloholinska protitelesa ANA, ANCA
Hematološki Aplazijaeritrocitov Pancitopenija Hemolitičnaanemija KKS,DKS,retikulociti Avtoimuni SLE
RA
Sjogrenov sindrom ANA, ANCA
Endokrini Multiple endokrine 
neoplazme 
Cushingov sindrom. 
Hormoni 
(kortizol, ACTH, LH, 
FSH, TSH, T3, T4) 
Motnje imunske 
pomanjkljivosti Hipogamaglobulinemija Sy. pomanjkanja T-celic Elektroforeza, 
imunoelektroforeza Koža Pemfigus Lichen planus  CT prsnega koša s kontrastom 
(MRI, za opredelitev vraščanja v perikard, plevro)
 Krvne preiskave (KKS, DKS, LDH, AFP, beta-HCG, 
acetilholinska protitelesa in nuklearna protitelesa , ostalo 
glede na paraneoplastično simptomatiko)
 Pridobitev tkiva:
• Debeloigelna biopsija (izogibati se plevri) 
• Če je tumor dobro omejen in je predvidena radikalna 
resekcija predhodna biopsija ni potrebna 
 PET-CT samo izjemoma,  pri timičnem karcinomu za is kanje 
oddaljenih metastaz Girard N, et al. Ann Oncol 2015.
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/de fault.aspx Najpogostejši vzrok mase v sprednjem 
mediastinumupo 40. letu je timičnaneoplazma!
Diagnostični postopki Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
70(151)

Travis DW, et al. WHO 2015.
Patolomorfološkeznačilkein prognoza TIMOM A TIMOM AB TIMOM B1 TIMOMB2 TIMOM B3
TIMIČNI
KARCINOM Značilnosti Ovalne / vretenaste 
tumorske celice, 
malo limfocitov Del tumorja z 
vretenastimi 
celicami, del bogat z 
limfociti Podobnost z 
normalnim 
timusom; bogat z 
limfociti Tumor z veliko 
limfociti in 
poligonalnimi 
tumorskimi celicami Predominantno epitelijske celice, ki 
rastejo v plahtah, 
vmes posamični T 
limfociti Porušena normalna 
arhitektura, skoraj 
nič limfocitov,
najpogosteje SCC tip Možnost ponovitve v 
5-L po RO resekciji 5% 3% 11% 14% 23% 38%
Možnost ponovitve v 
10-L po RO resekciji 9% 3% 14% 32% 29% 28%
5-L OS 90% 90% 96% NR 89% 57-65%
Temelji na KIRURGIJI= 
pooperativni / patološki stadij Detterbeck F, et al. JTO 2014.
STADIJ Značilnosti I V celoti enkapsuliran tumor IIa Mikroskopska transkapsularna invazija IIb Makroskopska invazija v timično in okolno 
maščevje ali v stiku (brez preraščanja) z mediastinalno plevro ali perikardom III Makroskopska invazija v sosednji organ 
(perikard, velike žile, pljuča)
IVa Plevralni ali perikardialni zasevki IVb Limfogeni ali hematogeni zasevki Stadij: Masaoka-Koga sistem 
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
71(151)

Osnova v 8. klasifikaciji TNM, 
v povezavi z izidi zdravljenja pri bolnikih. 
Carter BW, et al. Radio Graphics 2017.
Stadiji: IASLC–ITMIG
T (tumor)
T1a Enkapsuliranali ne-enkapsulirantumorz ali brez v raščanja v 
okolno maščevje T1b Invazija v mediastinalno plevro T2 Vraščanje v perikard T3 Vraščanje v pljuča, prsno steno, frenični živec, brahiocefalno veno, v.cavesup., ali hilarne (ekstraperikardilane) pljučne 
žile T4 Vraščanje v toraklanoaorto, žile loka, glavno plj učno arterijo, trahejo, požiralnik, miokard N (bezgavke)
N0 Brez zasevkov v bezgavkah N1 Zasevki v sprednjih (peritimičnih) bezgavkah N2 Zasevki v globokihintratorakalnihali cervikalnih bezgavkah M (zasevki)
M0 Brez zasevkov M1a Plevralniali perikardialni zasevki M1b Zasevkiv pljučih ali drugih solidnih organih STADIJ TNM Odgovarjajoči 
Masaoka-Kogastadij I T1a 1b N0M0 I,IIA, IIB, III
II T2N0M0 III
IIIA T3N0M0 III
IIIB T4N0M0 III
IVA T any N0-1 M0-1a IVA, IVB
IVB T any N0-2 M0-1b IVB
 Kirurško zdravljenje je temeljno zdravljenje vseh 
timičnih rakov, razen stadija IV 
 Mediana sternotomija, minimalno invazivna krg 
samo za stadij I
 Kompletna timektomija (cel timus + okolno 
maščevje)
 Če je tumor infiltrativen v okolico –en bloc 
odstranitev vseh prizadetih struktur (žile, živci, 
perikard, plevra)
 Kjer je sum na ostanek, se položijo krg. sponke (za 
vodenje RT)
 Zmrzli rezi niso potrebni Girard N, et al. Ann Oncol 2015.; Detterbeck F, et al . JTO 2011.;  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/de fault.aspx Kirurško zdravljenje 
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
72(151)

 Starost  Histologija  Stadij  R0 operacija = 
najpomembnejši 
prognostični dejavnik!!! 
Rossi G, et al. Histopathology 2008.
Prognostični dejavniki Sledenje:
 Klinični pregled na 3 mesece, 
 CT toraksa • vsake  6-12 mesecevprve  2 leti 
• nato 1x letno do dopolnjenih 5 
let za TC in 10 let za timom Girard N, et al. Ann Oncol 2015.;  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/de fault.aspx Pooperativnozdravljenje Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
73(151)

Girard N. et al. Ann Oncol 2015.;  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/de fault.aspx Sledenje :
 Klinični pregled na 3 mesece, 
 CT toraksa • vsake  6-12 mesecevprve  2 leti 
• nato 1x letno do dopolnjenih 5 let 
za TC in 10 let za timom Pooperativnozdravljenje  Zmanjšanje lokalnih ponovitev iz 30% na < 5%
 Največja dobrobit pri stadiju II-III
 Podatki so iz retrospektivnih študij velikih med-in stitucijskihbaz 1 Jackson MW, et al. JTO 2017.;  2 Rimner A, et al. J TO 2016.;  3 Boothe D, et al. JTO 2016.;  4 Omasa M, et al. Cancer 2015.
T –timom; TC –timični karcinom; PORT –pooperativna ra dioterapija Vloga pooperativneRT Št. pacientov Histologija Stadij PORT Rezultat 1
Jackson 3031
1025
T
TC
I -IV 47%
54%
HR OS T: 0.8
HR OS TC: 0.79
2
Rimner 1263 T II -III 55%
5-L OS: 95% vs. 90%
10-L OS:90% vs. 79%
3
Boothe 1156 T + TC II -III 42% 5-L OS:83% vs. 79%
4
Omasa 1100
155
T
TC
II -III
52%
30%
5-L OS T st.II: 96% vs96%
5-L OS T st. III: 93% vs90%
5-L OS TC st.II: 91% vs87%
5-L OS TC st.III: 65% vs64%
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
74(151)

Timom Timični karcinom 
Jackson MW, et al. JTO 2017.
Velika ameriška observacijska raziskava, 3013 bolni kov s timomom in 1025 bolnikov s timičnim karcinomom   
Učinkovitost PORT glede na histološki tip in stadij Girard N, et al. Ann Oncol 2015.;  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/de fault.aspx Zdravljenje inoperabilnihtimičnihrakov Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
75(151)

Girard N, et al. Eur RespRev 2013.
RR 80%    operacija 
Delež 
kompletnih 
resekcij 
14% –78%
Primarna / indukcijska KT Girard N, et al. Ann Oncol 2015.;  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/de fault.aspx Zdravljenje  metastatskihtimičnihrakov, stadij IVB
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
76(151)

KT z antraciklini:       
ORR 50-90%
mOS37-48 mes KT brez antraciklinov: 
ORR 30-50%
mOS31-51 mes KT za TC:
karboplatin-paclitaxel ORR 36%, mPFS 7.5 mes 
(Hirai F.et al, Ann Oncol 2014)
Povzeto po Girard N, ASCO Educational Book, 2012.
Definitivna KT za metastatsketimičnerake 
Ukrepanje ob ponovitvi bolezni Detterbeck, et al. WCLC 2013..
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
77(151)

 DA, v kolikor je možna 
KOMPLETNA RESEKCIJA
 Sicer je preživetje enako (slabo) 
kot če ne bi bilo kirurške 
intervencije  Kompletna vs. nekompletna res.: 
5-L OS:  91% vs. 45% (P=0.014)
BaeE, et al. JTO 2012.
Operativni poseg KTali shema Študija Histologija Št. pacientov ORR mPFS(m) m OS(m)
1
Pemetrexed Faza II
T
TC
16
11
0%
17%
1.2
11.2
NR
29
2
Amrubicin Faza II
T
TC
14
19
18%
11%
8.7
8.5
NR
18.1
3
Kapecitabin + 
Gemcitabin Faza II
T
TC
8
22
40%
38%
11
6
1-yr OS 
90%
2-yr OS 
66%
4
Pemetrexed Retrospektiva T
TC
6
10
17%
10%
13.8
6.5
20.1
12.7
5
Etopozidp.o. Retrospektiva 
T
TC
5
8
15%
13%
53
4
98
22
1
Loehrer PJ, et al. ASCO 2006.;  
2
Wakelee H, et al. ASCO 2015.;  
3
Palmieri G, et al. Future Onc 2014.;  
4 
Liang Y, et al. Lung Cancer 2015.;  
5 
Boutros CF, et al. Lung Cancer 2013.
Druga linija KT Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
78(151)

 Sunitinib  Sorafenib  Imatinib  Everolimus  Dasatinib  Lucitanib  Erlotinib  Selumetinib  CDK 4/6 inhibitorji  Belinostat  …  Prekomerna ekspresija KIT 
(izražanje proteina CD117):
• 2% T
• 87% TC
 C-KIT mutacije:
• 12% TC
 Boljši odgovor na:
• Imatinib • Sunitinib • Sorafenib Schirosi L, et al. Ann Oncol 2012.
Tarčna terapija MOLECULAR AND CLINICAL ONCOLOGY , 2016
c-Kit mutation-positive advanced thymic carcinoma successfully treated 
as a mediastinal gastrointestinal stromal tumor: A case report
FUMIHIKO HIRAI, MAKOTO EDAGAWA, SHINICHIRO SHIMAMATSU, RYO TOYOZAWA, GOUJI
TOYOKAWA, KANAME NOSAKI, MASAFUMI YAMAGUCHI, TAKASHI SETO, MITSUHIRO
TWAKENOYAMA and YUKITO ICHINOSE
Povzeto po Schirosi L, et al. Ann Oncol 2012.
Algoritem zdravljenja TC s tarčnimi zdravili Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
79(151)

 50% timomov izraža visok nivo somatostatinskih recept orjev na OctreoScan-u  Dodatno so pri timomih v 83% prisotni tudi steroidni receptorji   s steroidi je 
mogoče doseči „timolitični efekt“ = uničenje limfoci tne populacije 
(NU: okužbe, ↑tveganje za miastenijo gravis)
1
Palmieri I, et al. Cancer 2002.;  
2
Loehrer P, et al. JCO 2004.;  
3
Schalke A, et al. ASCO 2012 .
Tarčna terapija -OKTREOTID
TIMOMI TIMIČNI KARCINOMI
GKK n CR+PR (%) SD (%) n CR+PR (%) SD (%) 
1 Palmieri + 10 40 40 3 33 33
2 Loehrer +/- 32 38 34 5 0 60
3Schalke + 17 88 0 0 NA NA
GiacconeG, et al. Abstract 8573. ASCO 2017.
Timičnikarcinomi, N = 40
Odgovor CR 1/40  (2.5%)
PR 8/40  (20%)
SD 21/40 (52%)
PD 10/40 (25%)
mPFS 4.2 mes mOS 24.9 mes NUG 3/4 6/40 (15%)
Imunoterapija: Pembrolizumab pri bolnikih s 
ponovitvijo timičnegakarcinoma, faza II
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
80(151)

Pomembno je sodelovanje v kliničnih registrih in 
raziskavah! 
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
81(151)

KLINIČNI PRIMER: KLINIČNI PRIMER: KLINIČNI PRIMER: KLINIČNI PRIMER:
Kontinuirano vodenje in zdravljenje Kontinuirano vodenje in zdravljenje Kontinuirano vodenje in zdravljenje Kontinuirano vodenje in zdravljenje 
pacienta s pacienta s pacienta s pacienta s timičnim timičnimtimičnimtimičnimkarcinomom karcinomomkarcinomomkarcinomom Pripravila: Urška Janžič, dr.med.
Mentorica: prof. dr. Tanja Čufer, dr.med.
Dnevi internistične onkologije 2017
KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER •29-letni moški •Podiplomski študent, fizično aktiven, nekadilec •Sicer zdrav, brez redne terapije •Družinska anamneza negativna za rakava obolenja •Simptomi: 4 mesece trajajoč suh kašelj •Klinični pregled brez posebnosti •PS po WHO 1
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
82(151)

KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER - - - -nadaljevanjenadaljevanjenadaljevanjenadaljevanje SLIKOVNA DIAGNOSTIKA:
•Na RTG pcvidna masa v sprednjem 
mediastinumu • CT prsnega koša: tumorska masa v zg. 
mediastinumu brez vraščanja v okolno maščevje, 
perikard ali plevro in več okroglih lezij po pljučih 
obojestransko • CT abdomna in CŽS brez posebnosti • Β-HCG < 0.1; AFP = 1.5
PATOHISTOLOŠKA DG:
• Timični karcinom • IHC: CD5+, CD117+, AE1/AE3+ EMA+, vimentin -, 
LCA-, S100-
Anatomski stadij T1aN0M1b po IASLC-ITMIG klas.
Klinični stadij IVb Klinični stadij Klinični stadij Klinični stadij Klinični stadij timičnih timičnihtimičnihtimičnihneoplazem neoplazemneoplazemneoplazem– – – – nova IASLC / ITMIG klasifikacija nova IASLC / ITMIG klasifikacija nova IASLC / ITMIG klasifikacija nova IASLC / ITMIG klasifikacija Carter BW, at al. RadioGraphics. 2017 
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
83(151)

VPRAŠANJE 1: VPRAŠANJE 1: VPRAŠANJE 1: VPRAŠANJE 1:
Kakšno vrsto zdravljenja bi predlagali mlademu Kakšno vrsto zdravljenja bi predlagali mlademu Kakšno vrsto zdravljenja bi predlagali mlademu Kakšno vrsto zdravljenja bi predlagali mlademu 
pacientu z pacientu z pacientu z pacientu z metastatskim metastatskimmetastatskimmetastatskimtimičnim timičnimtimičnimtimičnim karcinomom?karcinomom?karcinomom?karcinomom? 1. Preoperativna KT + operacija + RT 2. Definitivna kemoterapija 3. Kemo-radioterapija 4. Operacija + radioterapija Principi zdravljenja Principi zdravljenja Principi zdravljenja Principi zdravljenja metastatskega metastatskegametastatskegametastatskega timičnegatimičnegatimičnegatimičnegakarcinoma karcinomakarcinomakarcinoma Girard N, et al. Ann of Oncol. 2015
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
84(151)

KT z antraciklini:       
ORR 50-90%
mOS37-48 mes KT brez antraciklinov: 
ORR 30-50%
mOS31-51 mes KT za TC: karboplatin-paclitaxel CR+PR: 36% + SD: 59 %, mPFS 7.5 mes (Hirai F.et al, Ann Oncol 2014)
Povzeto po Girard N, ASCO Educational Book, 2012.
KT sheme za 1. linijo zdravljenja KT sheme za 1. linijo zdravljenja KT sheme za 1. linijo zdravljenja KT sheme za 1. linijo zdravljenja timičnih timičnihtimičnihtimičnihneoplazem neoplazemneoplazemneoplazem KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER - - - -nadaljevanjenadaljevanjenadaljevanjenadaljevanje •FEBRUAR 2013: prične s KT po 
shemi karboplatin - paclitaxel (7 
ciklov)
•Klinično: prenehanje kašlja •Radiološki učinek - CT toraksa: 
zmanjšanje primarnega tumorja 
in izginotje pljučnih metastaz •Operativna odstranitev edine 
preostale tumorske mase – (timektomija)
•Patohistološki izvid: brez vitalnih 
tumorskih celic – dosežena pCR
Pred 
pričetkom 
KT Ob 
zaključku 
KT Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
85(151)

VPRAŠANJE 2: VPRAŠANJE 2: VPRAŠANJE 2: VPRAŠANJE 2: 
Ali bi pacientu z Ali bi pacientu z Ali bi pacientu z Ali bi pacientu z metastatskim metastatskimmetastatskimmetastatskimtimičnim timičnimtimičnimtimičnim karcinomom po doseženi patološki kompletni karcinomom po doseženi patološki kompletni karcinomom po doseženi patološki kompletni karcinomom po doseženi patološki kompletni 
remisiji in odstranitvi primarnega tumorja remisiji in odstranitvi primarnega tumorja remisiji in odstranitvi primarnega tumorja remisiji in odstranitvi primarnega tumorja 
priporočali RT? priporočali RT? priporočali RT? priporočali RT? 1. Da 2. Ne Vloga Vloga Vloga Vloga pooperativne pooperativnepooperativnepooperativneRT (PORT) pri RT (PORT) pri RT (PORT) pri RT (PORT) pri timičnih timičnihtimičnihtimičnih karcinomih (retrospektivne analize) karcinomih (retrospektivne analize) karcinomih (retrospektivne analize) karcinomih (retrospektivne analize)
1 
Hamaji M, et al. J Thor Surg. 2016
2
Ahmad U, et al. Gen Thor Surg. 2015.
3
Jackson MW, et al. JTO. 2017.
Št. pacientov mFU(meseci) Stadij*
Op+ PORT 
(%)
5-letnopreživetje PORT 
vs. No PORT 1
SEER databaza 187 39 I – IV 56 57% vs. 54%
1
Fu 329 36 I – IV 68 75% vs. 44%
1
Mao 54 72 I – III 46 79% vs. 66%
1
Omasa 155 57 I – III 52
91% vs. 87% st. II
65% vs64% st. III
1
Song 76 44 I – IVa 64 70% vs. 57%
1
Ruffini 137 68 I – IVb 66
60% vs. 50 % s KT 69% vs. 61% brez KT 1
Weissferdt 65 50 I - IV 51 66% vs. 70%
2
Ahmad ITMIG 
group 1042 53 I - IV 48
NR
HR 0.454 
3
Jackson 1025 57 I - IV 54
NR
HR 0.79
Večina vključenih pacientov je imela zgodnejši stad ij bolezni (I –III)
Signifikantni rezultati so odebeljeni Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
86(151)

KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER - - - -nadaljevanjenadaljevanjenadaljevanjenadaljevanje •Pacient po doseženi pCR v rednem sledenju (klin. pre gled 
na 3 mesece in CT na 6 mesecev)
•Po 16 mesečnem prostem intervalu  
•Klinično: utrujenost •Radiološko CT toraksa: pljučni zasevki •Še vedno fizično dobro zmogljiv, PS 1, brez pridruž enih 
bolezni ali redne terapije VPRAŠANJE 3: VPRAŠANJE 3: VPRAŠANJE 3: VPRAŠANJE 3:
Kaj je najprimernejši naslednji korak? Kaj je najprimernejši naslednji korak? Kaj je najprimernejši naslednji korak? Kaj je najprimernejši naslednji korak? 1. Rebiopsija in dodatno molekularno testiranje 2. 2. linija KT 3. Tarčno zdravljenje 4. Vključitev v klinično študijo Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
87(151)

Možnosti zdravljenja timičnegakarcinoma v 
2. liniji Girard N, et al. Ann of Oncol. 2015
https://www.nccn.org KT za 2. linijo zdravljenja KT za 2. linijo zdravljenja KT za 2. linijo zdravljenja KT za 2. linijo zdravljenja timičnih timičnihtimičnihtimičnihkarcinomov karcinomovkarcinomovkarcinomov KTali shema Študija Št. pacientov ORR mPFS(m) mOS(m)
1
Pemetrexed Faza II 11 17% 11.2 29
2
Amrubicin Faza II 19
11%
(+68% SD)
8.5 18.1
3
Kapecitabin + 
Gemcitabin Faza II 8 38% 6
1-yr OS 90%
2-yr OS 66%
4
Pemetrexed Retrospektiva 16
10%
(+50% SD)
6.5 12.7
5
Etopozid p.o. Retrospektiva 13
13%
(+63% SD)
9 22
Ponoviti KT za 1.linijo:
• CAP
6
• Karboplatin + paclitaxel • Cisplatin - etopozid 2.linija KT za timičnekarcinome 4 
Liang Y, et al. Lung Cancer. 2015.
5 
Boutros CF, Et al. Lung Cancer. 2013
6
Lara PN, et al. Chest. 1996
1
Loehrer PJ, et al. Abstract 7079. ASCO 2006
2
Wakelee H, et al. Abstract 7580. ASCO 2015.
3
PalmieriG, et. Al. Future Onc. 2014.
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
88(151)

 Sunitinib  Sorafenib  Imatinib  Everolimus  Dasatinib  Lucitanib  Erlotinib  Selumetinib  CDK 4/6 inhibitorji  Belinostat  …  Prekomerna ekspresija KIT 
(izražanje proteina CD117):
• 2% T • 87% TC
 C-KIT mutacije:
• 12% TC
 Boljši odgovor na:
• Imatinib • Sunitinib • Sorafenib Schirosi L, et al. Ann Oncol 2012.
Tarčna terapija za ≥ 2. linijo zdravljenja Tarčna terapija za ≥ 2. linijo zdravljenja Tarčna terapija za ≥ 2. linijo zdravljenja Tarčna terapija za ≥ 2. linijo zdravljenja timičnih timičnihtimičnihtimičnih karcinomovkarcinomovkarcinomovkarcinomov MOLECULAR AND CLINICAL ONCOLOGY, 2016
c-Kit mutation-positive advanced thymic carcinoma successfully treated 
as a mediastinal gastrointestinal stromal tumor: A case report
FUMIHIKO HIRAI, MAKOTO EDAGAWA, SHINICHIRO SHIMAMATSU, RYO TOYOZAWA, GOUJI 
TOYOKAWA, KANAME NOSAKI, MASAFUMI YAMAGUCHI, TAKASHI SETO, MITSUHIRO 
TWAKENOYAMA AND YUKITO ICHINOSE
CD117 ekspresija CD117 ekspresija CD117 ekspresija CD117 ekspresija, c , c , c , c- - - -KIT KIT KIT KIT mutacije mutacijemutacijemutacije Schirosi L, et al. Ann Oncol. 2012
PREDLAGAN ALGORITEM ZDRAVLJENJA TC S TARČNIMI ZDRAV ILI:
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
89(151)

KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER - - - -nadaljevanjenadaljevanjenadaljevanjenadaljevanje •Dodatna molekularna analiza: 
CD117 +, vendar cKIT mutacije negativne (z IHC in PCR)
•JUNIJ 2014: prične z 2.linijo KT 
po shemi CAP (7 ciklov)
•Klinično: izboljšanje 
simptomatike •Radiološko: izginotje vseh lezij, 
razen ene v LZR (celokupno PR)
•Radikalno obsevanje lezije v LZR 
s 54 Gy •Sledenje 
Pred 
pričetkom 
2. linije KT PR Po RT 
edine 
preostale 
metastaze KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER - - - -nadaljevanjenadaljevanjenadaljevanjenadaljevanje • Po PFS 18 mesecev hud glavobol, ki 
ne mine • CT in MRI CŽS: solitarna metastaza 
desno z edemom 
• CT prsnega koša in abdomna: brez 
znakov progresa bolezni izven CŽS • FEBRUAR 2016: operativna 
odstranitev tumorja v CŽS + 
obsevanje na ležišče tumorja s 45 Gy • Dodatna patohistološka analiza možg. 
zasevka: timični karcinom  Z NGS najdene c-KIT mutacije 
(mutacija Y553N na exonu 11)
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
90(151)

KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER KLINIČNI PRIMER - - - -nadaljevanjenadaljevanjenadaljevanjenadaljevanje •Od maja 2016 do danes je pacient v sledenju •Na MRI prsnega koša je vidna počasna rast zgolj ene lezije v 
pljučih v DZR (12 mm v 30 mesecih)
•Kljub dvema progresoma bolezni je pacient v obravna vi že 
več kot 55 mesecev , trenutno v zelo dobri psihofizični 
kondiciji, polno zaposlen in aktiven •Vprašanje, ki se poraja: Kako ukrepati ob naslednje m 
sistemskem progresu bolezni?
CD117 ekspresija, CD117 ekspresija, CD117 ekspresija, CD117 ekspresija, 
cc c c-- - -KIT mutacije KIT mutacije KIT mutacije KIT mutacije Schirosi L, et al. Ann Oncol. 2012; 
 Prekomerna ekspresija KIT 
(izražanje proteina CD117):
• 2% T • 87% TC
 C-KIT mutacije:
• 12% TC
 Boljši odgovor na:
• Imatinib • Sunitinib • Sorafenib Imatinib Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
91(151)

CD117 ekspresija, CD117 ekspresija, CD117 ekspresija, CD117 ekspresija, 
cc c c-- - -KIT mutacije KIT mutacije KIT mutacije KIT mutacije Schirosi L, et al. Ann Oncol. 2012
Kaj pa Kaj pa Kaj pa Kaj pa imunoterapija imunoterapijaimunoterapijaimunoterapija? ? ? ? Giaccone G, et al. Abstract 8573. ASCO 2017.
POZOR!!! 
Avtoimuni neželeni učinki NIVOTHYM: NivolumabforpatientswithadvancedtypeB3 th ymomaandthymic carcinoma = EORTC academicgrouptrial-startsrecroutingin Jan 2 018 Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
92(151)

SS S Sistemsk istemskistemskistemsko o o ozdravljenj zdravljenjzdravljenjzdravljenje e e ekarcinoma karcinoma karcinoma karcinoma 
žolčnika in žolčevodov žolčnika in žolčevodov žolčnika in žolčevodov žolčnika in žolčevodov 
DIO 2017
ASIST.DR.MARTINA REBERŠEK, DR.MED.
SEKTOR INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 
17.11.2017
Klasifikacija Razdelitev: - Karcinom žolčnika - Intrahepatični holangiokarcinom - Perihilarni holangiokarcinom (Klatskinov tumor)
- Distalni  (ekstrahepatični) holangiokarcinom • ≈2% vseh GIT tumorjev • Karcinom žolčnega epitelija, ki lahko vznikne kjerk oli v žolčnem vejevju • HISTOLOŠKO: 90% adenoCa, 10% SCC Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
93(151)

Epidemiologija(1)
Rak v Sloveniji 2014. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Regist er raka Republike Slovenije, 2017 .
Epidemiologija(2)
Rak v Sloveniji 2014. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Regist er raka Republike Slovenije, 2017 .
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
94(151)

KLINIČNA SLIKA
SIMPTOMI Pruritus (66%)
Bolečina pod DRL (30-50%)
Hujšanje (30-50%)
Povišana tel. T(20%)
Temen urin, belo blato Redko holangitis ZNAKI Zlatenica (90%)
Hepatomegalija (25-40%)
Masa pod DRL (10%)
Courvoisier-jev znak (redko)
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
95(151)

J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the ESMO Guideline s Committee ESMO Guidelines Committee ESMO Guidelines Committee ESMO Guidelines CommitteeBiliary Biliary Biliary Biliary 
cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagn osis, treatment and diagnosis, treatment and diagnosis, treatment and diagnosis, treatment and 
followfollowfollowfollow- -- -upup up up- -- -TNM AJCC TNM AJCC TNM AJCC TNM AJCC
Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v28–v37, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw324
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
96(151)

Onkološko specifično zdravljenje - kirurško - radioterapija 
-sistemska terapija :
●adjuvantno sistemsko zdravljenje 
●sistemsko zdravljenje metastatske bolezni Adjuvantna sistemska terapija(1)
• redki raki • podatki iz retrospektivnih analiz, kliničnih prim erov in klin.raziskav faze II
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
97(151)

Adjuvantna sistemska terapija(2)
Adjuvantnakemoterapija: - BILCAP faza III: kapecitabin vs. kontrola - Prodige-12 faza III: GEMOX vs. kontrola - ACTICCA-1 faza III: gem/cis vs. kontrola Adjuvantna kemoradioterapija lahko izboljša prežive tje (drenaža žolča)
1
◦ mOS 9m vs. 3 m - Rezultati retrospektivnih analiz 1.Horgan AM, Amir E, Walter T, Knox JJ. Adjuvant th erapy in the treatment of biliarytract cancer: a sy stematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2012; 30: 193 4–1940.
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
98(151)

Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
99(151)

Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
100(151)

Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
101(151)

AIM: whether GEMOX would improve RFS vs surveillanc e while maintaining health-related quality of life.
One hundred and ninety-six patients were enrolled; median follow-up was 44.3 months. Relapse events 
occurred in 54 patients with GEMOX and in 64 patien ts under surveillance. Median RFS was 30.4 months 
with GEMOX vs 22 months with surveillance; 4-year R FS rates were 39.3% and 33.2%, respectively. The 
differences were not significant.
Edeline J, Bonnetain F, Phelip JM, et al. Gemox ver sus surveillance following surgery of localized bil iary tract cancer: Results of the PRODIGE 12-ACCORD 18 (UNICANCER GI) phase III trial. J Clin Oncol . 2017;35(suppl):4S. 
Abstract 225.
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
102(151)

Edeline J, Bonnetain F, Phelip JM, et al. Gemox ver sus surveillance following surgery of localized bil iary tract cancer: Results of the PRODIGE 12-ACCORD 18 (UNICANCER GI) phase III trial. J Clin Oncol . 2017;35(suppl):4S. 
Abstract 225.
- Health-related quality of life scores did not diff er at 1-year and 2-year time points.
- Grade 4 adverse events occurred among 17% of patie nts receiving GEMOX and 9.1% of patients under surv eillance. One 
patient died from each group.
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
103(151)

Sistemsko zdravljenje metastatske 
bolezni(1)
Sistemsko zdravljenje metastatske 
bolezni(2)
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
104(151)

Sistemsko zdravljenje metastatske 
bolezni(3)
Sistemsko zdravljenje metastatske 
bolezni(4)
Sistemska terapija: -Faza  III UK ABC-02 : cisplatin/gemcitabine vs. gemcitab- mOS:  11.7 mes ecev  cisplatin/
Gemcitabin vs. 8.1 mesecev  gemcitabin (95% CI: 0.5 3-0.79; P<0.001)
-Meta-analiza 
1
: kombinacija kemoterapije učinkovitejša od monokem oterapije neodvisno  od 
starosti  (<65 vs≥65 let), spola, mesta primarnega tumorja (intrahepatični vs ekstrahepatični vs 
karcinom žolčnika), stadija bolezni (lokoregionalni vs metastatski) in predhodne terapije (operacija v s 
stent), razen v primeru PS ECOG 2 vs 0,1→ gemcitabi n monoterapija, v primeru led.insuficience 
oksaliplatin Kemoradioterapija -Nerandomizirane klinične raziskave: mOS 9-14 mesecev -Faza III FFCD 9902: KT (5-FU, cis)RT (50 Gy) vs KT (GEMOX): DFS 5.8 m v s 11 m; OS 13.5 m vs 20 m 1 
Valle JW, Furuse J, Jitlal M et al. Cisplatin and g emcitabine for advanced biliary  tract cancer: a me ta-analysis of two randomised trials. Ann Oncol 201 4; 25: 391–398.
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
105(151)

N Engl J Med 2010;362:1273-81.
OS, PFS N Engl J Med 2010;362:1273-81.
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
106(151)

NEŽELENI UČINKI N Engl J Med 2010;362:1273-81.
NOVOSTI v sistemskem zdravljenju - Tarčna zdravila ?
- Imunoterapija ?    
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
107(151)

Signalne poti in tarčne terapije pri rakih biliarne ga 
trakta Faris JE, et al.Targeted therapy for biliary tract cancers. J Hepatobiliary Pancreat Sci (2012) 19:326 –336
Tarčna zdravila(1)
Faris JE, et al.Targeted therapy for biliary tract cancers. J Hepatobiliary Pancreat Sci (2012) 19:326 –336
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
108(151)

Tarčna zdravila(2)
Faris JE, et al.Targeted therapy for biliary tract cancers. J Hepatobiliary Pancreat Sci (2012) 19:326 –336
Tarčna zdravila(3)
British Journal of Cancer (2014) 111, 430–436 | doi : 10.1038/bjc.2014.343
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
109(151)

OO O O--- -019 019 019 019
Ramucirumab Ramucirumab Ramucirumab Ramucirumab plus pembrolizumab in previously treate d advanced or metastatic biliary tract cancer: A plus pembrolizumab in previously treated advanced o r metastatic biliary tract cancer: A plus pembrolizumab in previously treated advanced o r metastatic biliary tract cancer: A plus pembrolizumab in previously treated advanced o r metastatic biliary tract cancer: A 
multimultimultimulti- -- -disease phase 1 study disease phase 1 study disease phase 1 study disease phase 1 study 
Hendrik-Tobias ArkenaHT, et al. (1) (1) (1) (1)
- Ramucirumab 8 mg/kg  i.v. 1. in 8. dan - Pembrolizumab 200 mg i.v. 1.dan/3 tedne “The primary objective was to assess the safety and tolerability of ramucirumab plus 
pembrolizumab; preliminary efficacy will be examine d. ” OO O O--- -019 019 019 019
Ramucirumab plus pembrolizumab in previously treate d advanced or metastatic biliary tract cancer: A mu lti Ramucirumab plus pembrolizumab in previously treate d advanced or metastatic biliary tract cancer: A mu lti Ramucirumab plus pembrolizumab in previously treate d advanced or metastatic biliary tract cancer: A mu lti Ramucirumab plus pembrolizumab in previously treate d advanced or metastatic biliary tract cancer: A mu lti--- -disease disease disease disease 
phase 1 study phase 1 study phase 1 study phase 1 study 
Hendrik-Tobias ArkenaHT, et al. (2) (2) (2) (2)
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
110(151)

OO O O--- -019 019 019 019
Ramucirumab plus pembrolizumab in previously treate d advanced or metastatic biliary tract cancer: A mu lti Ramucirumab plus pembrolizumab in previously treate d advanced or metastatic biliary tract cancer: A mu lti Ramucirumab plus pembrolizumab in previously treate d advanced or metastatic biliary tract cancer: A mu lti Ramucirumab plus pembrolizumab in previously treate d advanced or metastatic biliary tract cancer: A mu lti--- -disease disease disease disease 
phase 1 study phase 1 study phase 1 study phase 1 study 
Hendrik-Tobias ArkenaHT, et al. (3) (3) (3) (3)
OO O O--- -019 019 019 019
Ramucirumab plus pembrolizumab in previously treate d advanced or metastatic biliary tract cancer: A mu lti Ramucirumab plus pembrolizumab in previously treate d advanced or metastatic biliary tract cancer: A mu lti Ramucirumab plus pembrolizumab in previously treate d advanced or metastatic biliary tract cancer: A mu lti Ramucirumab plus pembrolizumab in previously treate d advanced or metastatic biliary tract cancer: A mu lti--- -disease disease disease disease 
phase 1 study phase 1 study phase 1 study phase 1 study 
Hendrik-Tobias ArkenaHT, et al. (4) (4) (4) (4)
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
111(151)

J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the ESMO ESMO ESMO ESMO Guidelines Committee Guidelines Committee Guidelines Committee Guidelines CommitteeBiliary cancer: ESMO Clinical Biliary cancer: ESMO Clinical Biliary cancer: ESMO Clinical Biliary cancer: ESMO Clinical 
Practice Guidelines Practice Guidelines Practice Guidelines Practice Guidelines for for for for diagnosis diagnosisdiagnosisdiagnosis, treatment and follow , treatment and follow , treatment and follow , treatment and follow- -- -upup up up Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v28–v37, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw324
J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the ESMO Guideline s Committee ESMO Guidelines Committee ESMO Guidelines Committee ESMO Guidelines CommitteeBiliary Biliary Biliary Biliary 
cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagn osis, treatment and diagnosis, treatment and diagnosis, treatment and diagnosis, treatment and 
followfollowfollowfollow- -- -upup up up Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
112(151)

Zaključki(1)
- slaba prognoza 
- pomen diagnostike - prvo zdravljenje kiruško Zaključki(2)-vloga sistemske terapije • Adjuvantno zdravljenje: 
- kapecitabin novo standardno sistemsko zdravljenje - vloga radioterapije v kombinaciji s sistemsko kemo terapijo- prospektivne 
klin.raziskave • Metastatska bolezen: - 1.red: gemcitabin+cisplatin (PS0-1), gemcitabin mon o (PS 2)
- 2.red: ni standardne terapije 
- tarčno zdravljenje: ni standardne terapije • Imunoterapija: prve klinične raziskave v poteku Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
113(151)

HVALA ZA POZORNOST Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
114(151)

Rak žolčnega voda Predstavitev primera Nina Fokter Dovnik,dr.med.
Marko Boc, dr.med.
13. dan internistične onkologije, Onkološki inštitu t, 17. 11. 2017
Anamneza M.B., 67 let Družinska anamneza: bp.
Brez pridruženih bolezni Brez redne terapije,
brez alergij Bivši kadilec, 
prekomerno uživa alkohol Ikterus Hujšanje Rezistenca pod DRL Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
115(151)

Diagnostične preiskave Laboratorij •Bilirubin cel. 184.3 
μmol/L •GGT 15,02 μkat/L •AF 6,06 μkat/L •ALT 2,66 μkat/L •AST 1,87 μkat/L •CA 19-9 525,7 KU/L CT trebuha •Povečan žolčnik •Razširjeni 
intrahepatalni žolčni vodi •Zadebeljena stena 
holedohusav 
srednjem delu z  
zoženim lumnom ERCP + krtačenje •Stenoza 
holedohusav višini 
izstopišča cistikusa •Razširjeni 
proksimalni žolčni 
vodi •Citološki izvid: 
adenokarcinom Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
116(151)

Vprašanje 1 Kakšno zdravljenje bi priporočili bolniku v tem tre nutku?
A. Neoadjuvantnokemoterapijo B.Neoadjuvantnokemoradioterapijo C. Operacijo D. Definitivno kemoradioterapijo E. Paliativno sistemsko zdravljenje Operacija in histološki izvid  15. 9. 2017: pankreatikoduodenektomijapo Whipplu  Pooperativnipotek brez pomembnih zapletov  Histološki izvid:
 invazivni žlezni karcinom žolčnega voda, biliarniti p, večinoma G2, mestoma G3
 tumor 1,8 cm, plitvo infiltrira preko stene žolčneg a voda v tkivo pankreasa  obsežna peri-in intranevralnainvazija, invazija v l imfne žile  žarišča BilINvisoke stopnje  1/28 bezgavk pozitivnih  izrezano v zdravo(R0)
 pT3N1
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
117(151)

Vprašanje 2 Bi po operaciji priporočili še kakšno zdravljenje?
A. Dopolnilno kemoterapijo B.Dopolnilno radioterapijo C. Dopolnilno kemoradioterapijo D. Opazovanje Dopolnilno sistemsko zdravljenje Kapecitabin1250 mg/m 2
1.-14. dan, vsakih 21 dni 8 ciklov Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
118(151)

Vprašanje 3 Kakšna je bila razlika v srednjem celokupnem preživ etju bolnikov v ITT 
analizi raziskave BilCap?
A. 14 dni B.2 meseca C. 6 mesecev D. 16mesecev E. 24 mesecev Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
119(151)

Sistemsko zdravljenje 
nemelanomskih kožnih rakov Janja Ocvirk 2
Melanom Nemelanomski rak kože Bazalnocelični –80%
Ploščatocelični–16%
Ostalo –4%
UVOD –anatomija kože in kožni rak Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
120(151)

Bazalnoceličnikarcinom • Bazalnoceličnikarcinom (BCK) raste 
iz bazalne plasti povrhnjice in je 
najpogosteje diagnosticiran maligni 
tumor ter najpogostejša oblika 
kožnega raka pri beli populaciji 1–4
• Tveganje za pojav BCK pri beli 
populaciji je 30%
1,2
• Slabo poročanje v registrih • Glavni vzrok za pojav BCK je 
izpostavljenost UV sevanju, ki vodi do 
kumulativnih poškodb DNK in 
mutacije genov 1–5
3
1. Rubin AI et al. N EnglJ Med 2005;353:2262–9
2. Wong CSM et al. Br Med J 2003;327:794–8
3. Roewert-Huber J et al. Br J Dermatol2007;157:47– 51
4. Lear JT et al. JR SocMed 1998;91:585–8
5. Caro I, Low JA. ClinCancer Res 2010;16:3335–9
80% glava in vrat 15% trup 5% okončnine 
Bazalnocelični karcinom – histološki 
podtipi • nodularni ( 60% )
• površinski (30%)
• infiltrirajoči  
• morfeoformni (sklerozirajoči)
Update of the Guideline on Basal Cell Carcinoma. Eu ropean Dermatology Forum. 
http://www.euroderm.org/images/stories/guidelines/g uideline_Basal_Cell_Carcinoma-update2012%20.pdf 4
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
121(151)

Zdravljenje bazalnoceličnega karcinoma 
• Kiretaža in kavterizacija, kriokirurgija • Krema imiquimod (Aldara®)
• Kirurška ekscizija • Elektrokemoterapija • Obsevanje • Tarčno zdravilo Erivedge ® 5
nBCK Napredovali bazalnocelični karcinom 
Lokalno napredovali BCK (lnBCK)
• Agresivna oblika bolezni s poškodbo        
lokalnih tkiv • Pogoste ponovitve po operaciji • Operacija bi povzročila deformacijo Metastatski BCK (mBCK)
• Redka, a resna oblika BCK
• Vključuje prisotnost metastaz (npr. bezgavke, 
kosti, pljuča, jetra)
1
• Slab izid (mediana preživetja: 8–14 mesecev 2,3
;  
5-letna stopnja preživetja: 10%
3,4
)
Lokalno napredovali BCK nBCK(1-2%)
Metastatski BCK BCK 6
1. Ting PT et al. J CutanMed Surg2005;9:10–15
2. von Domarus H, Stevens PJ. J Am Acad Dermatol 1984; 10:1043–60
3. Lo JS et al. J Am Acad Dermatol 1991;24:715–19
4. Wong CSM et al. Br Med J 2003;327:794–8
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
122(151)

Kriteriji za opredelitev napredovale oblike BCK • Velikost lezije ≥ 10 mm • Vraščanje tumorja v okolna tkiva in strukture • Kirurško zdravljenje/obsevanje je kontraindicirano 
zaradi lege tumorja ali bi vodilo v znatno obolevno st/ 
deformacijo/izgubo funkcije • Dve ali več ponovitev lezije na enakem mestu 7
1. Basset-Seguin N. et al. MolCancer Ther2015; 1–9
1
Sy. bazalnoceličneganevusa(GorlinGoltz)
• Redka AD dedna bolezen kože in drugih organov                                         
(1:19,000, M=Ž, mutacija PTCH gena)
1
• Od otroštva pojav:                                                                   -številnih 
BCK (lahko več tisoč)                                                                                            -
palmoplantarnediskeratoze -
pogostejši meduloblastomCŽS, ovarijskifibrosarkom • Druge spremembe:                                                                   -KOSTI 
keratociste v čeljusti, spina bifida, kifoskolioza -ŽIVČNI SISTEM alteracije v EKG-ju, kalcifikacija dure                                                                                
-OČI povečan razmik med očmi, katarakta 8
1. Jones E.A etal. Journal of Skin CancerVolume 2011 , Article ID 217378
8
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
123(151)

Tveganje za lokalno ponovitev 9
Kaj preostane bolniku, ko so vse možnosti zdravljen ja 
izčrpane?
Puig S.ClinTranslOncol DOI 10.1007/s12094-014-1272-9
10
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
124(151)

BCKin signalna pot Hedgehog • Pot celične rasti in diferenciacije, ki nadzira tvo rbo organov v 
embrionalnem razvoju 1
• Signalna pot Hedgehog je v večini tkiv odraslega nea ktivna 
• Nenormalna aktivacija (mutacija) 
signalne poti                                                                  Hedgehogima 
pomembno                                                                        vlogo v patogenezi  
BCK
1
• Zaviralci signalne poti 
Hedgehog omogočajo 
novo možnost zdravljenja 
za bolnike z napredovalim                                                               BCK
1. Epstein EH. Nat Rev Cancer 2008;8:743–54
11
Izidi (30-mesečna analiza)
mBCK (n=33)
lnBCK (n=63)
Total (n=96)
Mediana trajanjaodgovora, 
meseci 95%C I 14,8
5,6 –17,0
(n=16)
26,2
9,0 -37,6
(n=38)
16,1
9,5 –26,2
(n=54)
Objektivni odgovor, n (%)
95% CI
16 (48,5)
30,8 –66,2
38 (60,3)
47,2 –71,7
54 (56,3)
45,7 –66,4
Popolni odgovor 0 20 20
Delniodgovor 16 18 34
Stabilna bolezen 14 15 29
Napredovanje bolezni 2 6 8
Sekulic A,  Poster presentation ASCO 2014
Raziskava ERIVANCE BCC -učinkovitost 12
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
125(151)

Neželeni dogodek a n (%)
NCI CTCAE Stopnja (n = 104)
Total 1 2 3 4
Mišični krči 74 (71,2) 45 (43,3) 23 (22,1) 6 (5,8) 0 (0)
Alopecija 69 (66,3) 49 (47,1) 20 (19,2) NA NA
Sprememba okusa 58 (55,8) 32 (30,8) 26 (25,0) NA NA
Izguba teže 54 (51,9) 29 (27,9) 16 (15,4) 9 (8,7) 0 (0)
Utrujenost 45 (43,3) 33 (31,7) 7 (6,7) 4 (3,8) 1 (1,0)
Slabost 34 (32,7) 25 (24,0) 9 (8,7) 0 (0) 0 (0)
Zmanjšan apetit 29 (27,9) 19 (18,3) 7 (6,7) 3 (2,9) 0 (0)
a NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Termino logy Criteria for Adverse Events, version 3.0. 
Neželeni učinki se po intenzivnosti razvrščajo od s topnje 1 do stopnje 5, kjer pomeni stopnja 1 blage neželene učinke, stopnja 2,3,4 po 
intenzivnosti rastejo vse do stopnje 5, ki pomeni s mrt zaradi neželenega učinka zdravila.
Sekulic A,  Poster presentation ASCO 2014
Raziskava ERIVANCE BCC -varnost 13
primer z Onkološkega inštituta 23. 9. 2013 19. 12. 2013 31. 7. 2014
• Hitri odgovor na zdravljenje • Neželeni učinki: alopecia gr. 2 po enem letu zdravlj enja, zvišan CPK gr.1, 
mišični krči gr.1
14
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
126(151)

primer z Onkološkega inštituta 8. 11. 2012 16. 10. 2014
Bolnik z Gorlinovim sindromom 
(multipli BCK)
Neželeni učinki: 
alopeciagr.1
izguba teže gr.2
zvišan CPK gr.1-3
15
• RakMerklovihcelic(MCC) jeredek, agresiveninpogosto smrtennevroendokrinikožnikarcinom.
• Naraščajoča incidence ( v ZDA se je od 1986 do 2001 
potrojila).
• Možna povezavaz nedavnoodkritimpoliomavirusom(80 % 
celic MCC). 
• Pogosto se pojavlja na soncu izpostavljenih predeli h kože.
Rak Merklovih celic Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
127(151)

• Stopnja incidence karcinoma Merklovih celic se razl ikuje glede 
na geografsko področje in varira med 0.2-1.6 primer ov na 
100.000  prebivalcev • Najvišjo incidenco beležijo na Novi Zelandiji in Av straliji 
(1.6/100.000), v Združenih državah Amerike je nekol iko nižja 
(0.8/100.000), v Evropi pa le 0.2-0.4 primerov na 1 00.000 
prebivalcev. 
• Incidenca je močno povečana pri starostnikih (sredn ja starost 
ob diagnozi je 75 let)
• Večja je tudi pri moških kot pri ženskah. 
• Večja pri bolnikih na imunosupresivni terapiji (HIV , 
transplantacija...)
INCIDENCA
ETIOLOGIJA IN NASTANEK BOLEZNI 
Poznamo dva vzroka za nastanek KMC:
– Preko onkoproteinov enkodiranih z polioma virusom M erklovih celic 
(MCPyV)
– Akumulacija mutacij povzročenih z UV sevanjem. Pogo steje pri 
imunosupresiranih bolnikih Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
128(151)

19
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
129(151)

Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
130(151)

ZDRAVLJENJE
• Problem predstavlja visoka stopnja ponovitve bolezn i, ki 
je celo pri bolnikih z lokalno ali regionalno bolez nijo 48 
%.
• Raziskave so pokazale, da je med bolniki s ponovitv ijo 
bolezni, čas med diagnozo in ponovitvijo le 9 mesec ev 
24
PREŽIVETJE
Harms KL et al. Annals of Surgical Onc. 2016:23: 35 64-71
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
131(151)

Razlog za uporabo imunoterapije pri mMCC
• PD-L1 se izraža v MCC tumorskih celicah 
in infiltratih sosednih imunskih celic 1
• Disfunkcija MCPyV-specifičnihT celic 2
– Nivoji CD8 T celic se zvišajo z večjim tumorskim br emenom – Exhausted fenotip(PD-1
+
, Tim-3
+
)
• MCPyV-negativni tumorji imajo večje 
breme mutacij in neoantigenov 3
1. Lipson EJ, et al. Cancer ImmunolRes . 2013;1(1):54-63; 2. AfanasievO, et al. ClinCancer Res . 2014;19(19):5351-60; 3. Goh G, et al. 
Oncotarget . 2016;7(3):3403-15.
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
132(151)

Avelumab for metastatic MCCs Kaufman et al, Lancet Oncol; 17: 1374-85 (2016)
Presented By Axel Hauschild at 2017 ASCO Annual Meeting
Avelumab for metastatic MCC <br />Kaufman et al, Lancet Oncol; 17: 1374-85 (2016)
Presented By Axel Hauschild at 2017 ASCO Annual Meeting
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
133(151)

First-line avelumab treatment in patients with metastatic Merkel cell carcinoma (mMCC): preliminary data from an ongoing study
Presented By Axel Hauschild at 2017 ASCO Annual Meeting
Table 2. BOR by RECIST v1.1 per IERC
Presented By Axel Hauschild at 2017 ASCO Annual Meeting
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
134(151)

Figure 3. Time to and duration of response in patients with ≥ 6 weeks of follow-up<br /><br />
Presented By Axel Hauschild at 2017 ASCO Annual Meeting
Merkel Cell Carcinoma: Pembrolizumab<br />Nghiem et al, N Engl J Med 2016
Presented By Axel Hauschild at 2017 ASCO Annual Meeting
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
135(151)

Merkel Cell Carcinoma: Pembrolizumab<br />Nghiem et al, N Engl J Med 2016
Presented By Axel Hauschild at 2017 ASCO Annual Meeting
34
Avelumab -JAVELIN Pembrolizumab Nivolumab Stage IV-ALL Stage IIIB (N=2) Stage IV 
(N=24)
Unresectablelocal or 
Stage IV Total N=200
1L    N=112 
2L N=52
3L N=26
4L+ N=10
Total  N=26
1L N=26 (now increasing to 
50)
Total N=25
1L N=15
2L N=7
3L   N=3
Phase 2single arm Globalincluding Europe Phase2 single arm, 
US only Phase 2 single arm 
Globalincluding Europe 6week intervals 12week intervalsafter 
starting therapy 9week intervals thereafter 8week intervals All responses were assessed 
by an independent review 
committee Only patients who had a 
response were assessed by a 
central radiologic review By Investigator 
assessment Largest Study in MCC 
Pivotal study with longer 
follow-up intended for 
regulatory submission 
worldwide Signal finding study with 
small data set Increase in cohort to 50 
patients Approval in US likely Approval in Europe 
UNLIKELY Signal finding MCCcohort 
part of a large muti-
tumour cohort study Strategy is in adjuvant 
setting TARGET 
POPULATION STUDY 
DESIGN CLINICAL 
ASSESSMENT RESPONSE 
ASSESSMENT STRENGTH 
OF TRIAL Primerjava rezultatov študij:avelumab, pembrolizuma b 
innivolumab Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
136(151)

• Tudi pri MCC se je imunoterapija izkazala kot zelo 
učinkovita terapija.
• Učinkovitost imunoterapije je bila dokazana pri MCP yV 
pozitivnih in MCPyV negativnih tumorjih. 
• Preizkušana je bila v prvem, drugem in poznejših re dih 
zdravljenja napredovalega KMC. 
• Zaenkrat je za zdravljenje razsejanega MCC z imunot erapijo, 
s strani FDA (ZDA) ter s strani Evropske agencije z a zdravila, 
odobreno le zdravilo avelumab. 
ZAKLJUČ EK
SCC
• Drugi najbolj pogost 
NMKR (20%)
• Incidenca v zadnjih 30 
letih narašča (50-200%)
• Večina na glavi in vratu 
80-90%
• Večinoma vznikne iz 
prekurzorskih lezij , a tudi 
na novo • 90% jih ima odlično 
prognozo Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
137(151)

SCC pri transplantiranih bolnikih 36 x višje incidenca kot običajno (BCC:SCC 4:1)
Agresivno obnašanje –slaba priognoza Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
138(151)

• Omejena bolezen –kirurgija, 
elektrokemoterapija • Radioterapija • Napredovala bolezen -lokalno in sistemsko • Kemoterapija na osnovi cisplatina –ni 
standardnih shem, kratko trajanje remisij –3 
mesece • Tarčna terapija: cetuximab (RR 21%), 
Panitumumab (31%)
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
139(151)

PD 1 protitelesa pri SCC
Boradori et al. Br J Dermatol, 2016. 175: 1382-6 
Pred zdarvljenjem Po zdravljenju REGN2810, a Fully Human Anti-PD-1 Monoclonal Antibody, for Patients with Unresectable Locally Advanced or Metastatic Cutaneous Squamous Cell Carcinoma (CSCC): Initial 
Safety and Efficacy
Presented By Axel Hauschild at 2017 ASCO Annual Meeting
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
140(151)

Ongoing Pivotal Phase 2 CSCC Study (NCT02760498)
Presented By Axel Hauschild at 2017 ASCO Annual Meeting
Investigator Assessed Preliminary Response Rate by RECIST 1.1 (Intention-To-Treat Population) is 46.2%
Presented By Axel Hauschild at 2017 ASCO Annual Meeting
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
141(151)

Slide 21
Presented By Axel Hauschild at 2017 ASCO Annual Meeting
Slide 22
Presented By Axel Hauschild at 2017 ASCO Annual Meeting
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
142(151)

Zaključki • NMKR –so najbolj pogosti raki 
• Incidenca raste • Številne mutacije pri UV induciranih rakih • Kirurgija ej standardno zdarvljenje pri 
nezahtevnih primerih • Omejena vloga radioterapije kljub 
radiosenzitivnosti pri KMC
• Ni jasnega dobrobita kemoterapije • Tarčna terapija glede na mutacije (SCC EGFRi 
in panHERi; BCC patched/SMOi) je učinkovita 
(RR 58%, CR 20-30%)
• Imunoterapija (PD-1 in PD-L1 protitelesa) so 
učinkovita pri KMC in veliko obetajo tudi pri 
SCC in BCC
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
143(151)

Marija Ignjatović, dr.med.
Izred.prof.dr.Janja Ocvirk, dr.med.
 Maj 2017: 92 letni bolnik  Dosedanje bolezni  Po prebolelem AMI (2008)
 AH  Putika  Nekdanji dolgoletni kadilec  Poklic???
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
144(151)

 Plastična kirurgija  operiran zaradi BCC 
desnega nosnega krila (kdaj???)
 ORL  Julij 2012  (verjetno recidiv) BCC desnega nosnega krila  operacija s kritjem defekta  Oktober 2014  eksofitičen recidiv BCC med korenom nosu in desnim medialnim očesnim kotom, vel.15x15 
mm  operacija s kritjem defekta  Julij 2015  ponovni recidiv BCC, adherenten na kost, 
vel.20mm, ektropij spodnje desne veke, epifora  Ponovna operacija?
 EKT?
 RT?
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
145(151)

 10x4 Gy (5.8-18.8.2015)
 1.kontrola po zaključenem obsevanju  ni rezidualnega tumorja  Zadnja kontrola s strani radioterapevta  defekt brez okolnega infiltrata  Nadaljne kontrole…                        
 ORL konzilij  Operacija ≠ mutilantna  RT ≠ že bil obsevan  ST = vismodegib Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
146(151)

 PS po WHO 2, blago dehidriran, brez evidentnih znakov srčnega popuščanja  Laboratorij:
 Kreatinin 278
 Sečnina 21.4
 Kalij 5.3
 Lasix 40 mg/dan  ex  Hidracija Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
147(151)

 Kontrolni laboratorij čez 1 teden:
 Kreatinin 235
 Sečnina 14.9
 Vismodegib 150 mg/dan  Kontrola na 4 tedne  Utrujenost  Izguba okusa   Izguba apetita   Izguba TT   Mišični krči  Alopecija  Hepatopatija Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
148(151)

PRED ZAČETKOM ZDRAVLJENJA 5 MESECEV KASNEJE Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
149(151)

Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
150(151)

SIMPOZIJ SO PODPRLE NASLEDNJE DRUŽBE: 
 
 
ROCHE 
 
ELI LILLY 
 
MERCK 
 
NOVARTIS 
 
MSD 
 
SERVIER 
 
BAYER 
 
BOEHRINGER INGELHEIM 
 
EWOPHARMA 
 
PFIZER 
 
AMGEN 
 
PHARMASWISS 
 
TAKEDE 
Onkološki inštitut Ljubljana 13. DIO Ljubljana, 17. november 2017
151(151)