65 RADIOTERAPIJA V ČERAJ, DANES, JUTRI Radiotherapy: past, present, future prof. dr. Primož Strojan, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana Sektor radioterapije pstrojan@onko-i.si IZVLE ČEK Radioterapija ali zdravljenje z obsevanjem je eden izmed treh temeljnih na- činov zdravljenja raka. Njeni za četki segajo v konec 19. stoletja oziroma so povezani z odkritjem rentgenskih žarkov. Od takrat pa do danes je kot stro- ka doživela nesluten razvoj, ki je deloma povezan z boljšim razumevanjem same bolezni – raka (vzrokov nastanka, poteka), v odlo čilni meri pa s tehno- loškim razvojem, ki mu je pri ča človeštvo nasploh. V prispevku so podane osnovne informacije o radioterapiji ter opisano stanje stroke v preteklosti in stanje, kot smo mu pri ča danes. Opisani so tudi trendi, ki bodo verjetno krojili stroko v prihodnosti. Klju čne besede: zdravljenje z obsevanjem, razvoj, trendi ABSTRACT Radiotherapy (treatment with irradiation) is one of the three basic cancer treatment modalities. It originates in the 19th century and is associated with the discovery of roentgen beams. From then until today the profession expe- rienced an unimaginable progress which relates partially to the better under- standing of the disease – cancer (causes, course) and crucially with techno- logical development witnessed by mankind in general. In the paper, the basic 66 information on radiotherapy is given together with the description of the profession in the past and its present status. Trends which will most probably tailor the profession in the future are also discussed. Key words: irradiation therapy, development, trends UVOD Radioterapija je zdravljenje z ionizirajo čim sevanjem. To v celicah deluje škodno na DNK in nekatere druge strukture, kar vodi do prekinitve podvo- jevanja celic in posledi čno v njihovo smrt. Sevanje samo ne lo či med tu- morskimi in normalnimi – zdravimi celicami, zato je treba žarkovne snope ustrezno usmeriti in oblikovati. Visokodozno podro čje, ki se ustvari na sečišču uporabljenih žarkov, ki so usmerjeni proti tar či (tumor, podro čne bezgavke, zasevki, operirano podro čje) iz razli čnih strani, naj bi čim bolj natančno posnemalo obliko same tar če, na njegovem robu pa naj bi bil pa- dec doze proti okolnemu, zdravemu tkivu čim bolj strm. Tako zdrave celice prejmejo nižjo dozo kot tumorske; hkrati so zaradi ohranjenih popravljalnih mehanizmov sposobne uspešneje popraviti morebitno nastalo okvaro. Skupaj s kirurgijo in sistemskim zdravljenjem je radioterapija eden izmed treh temeljnih na činov zdravljenja raka. Lahko jo uporabljamo samostojno, z namenom ozdravitve (kurativni namen), ali le z namenom ublažitve znakov in simptomov maligne bolezni (paliativni namen). Pogosteje nastopa skupaj z enim ali obema drugima na činoma zdravljenja v kontekstu neoadjuvan- tnega zdravljenja (pred operacijo), so časnega (skupaj s sistemskim zdravlje- njem) ali adjuvantnega (po operaciji). Kadar se vir sevanja nahaja v telesu, govorimo o brahiradioterapiji, kadar pa je ta v bolnikovi okolici, pa o teleradioterapiji. Kakovostna izvedba zdravljenja z obsevanjem je vedno rezultat tesnega sodelovanja najmanj štirih poklicnih skupin: zdravnikov radioterapevtov (načrtujejo in nadzirajo zdravljenje ter spremljajo bolnika pred obsevanjem ter med in po njem); medicinskih fi zikov (skrbijo za dozimetri čne lastnosti 67 obsevalnih naprav in izdelavo ter preverbo obsevalnih na črtov); radioloških inženirjev (ti so upravljavci obsevalnih naprav, ki vsakodnevno »obsevajo« bolnike); in inženirjev vzdrževalcev (skrbijo za nemoteno delovanje obse- valnih naprav in drugih povezanih sistemov). Radioterapija v čeraj Zgodba radioterapije se je za čela leta 1895, ko je Wilhelm Röntgen odkril žarke X. Že naslednje leto je H. Becquerel poro čal o odkritju naravne radio- aktivnosti, leta 1898 pa sta zakonca Marie in Pierre Curie izdelala polonij in kasneje radij (Bernier, 1995). Emil Grubbe naj bi bil prvi ameriški zdravnik, ki je uporabljal žarke X za zdravljenje raka že leta 1896 (Anon., 1957). Avtor prvega dokumentiranega poro čila o uspešni uporabi žarkov X pri raku naj bi bil leta 1899 švedski zdravnik Thor Stenbeck. V slovenskem prostoru za pionirja radioterapevtske dejavnosti štejemo dr. Emila Bocka, oftalmologa iz Splošne bolnišnice v Ljubljani, ki je leta 1902 kupil prvi radijev aplikator za zdravljenje tumorjev kože v podro čju o či (Strojan et al., 2009). Zgodnje obdobje radioterapije sta zaznamovala uporaba radija, na prelomu stoletja pa pojav kilovoltnih teleradioterapevtskih obsevalnih naprav (Stro- jan et al., 2009). Slabost slednjih je bila slaba prodornost žarkovnih snopov, kar je posledica njihove relativno nizke energije (do 150 kV), ki je zadoš čala samo za zdravljenje površinskih, kožnih tumorjev. Ortovoltne naprave z žar- ki X energij med 200 kV in 500 kV so se pojavile v 20. letih preteklega stole- tja. Kljub ve čji prodornosti žarkov je bilo obsevanje globlje leže čih tumorjev še vedno povezano z visokimi dozami v podkožju in s tem hudimi stranskimi učinki. Šele z nastopom obdobja »telekobaltne« terapije v 50. letih prejšnjega stoletja se je stanje spremenilo pomembno na boljše. Telekobaltne naprave (imenovane tudi kobaltove bombe, ker so imele v glavi nameš čen vir seva- nja – radioaktivni izotop 60 Co) so bile prve naprave, zmožne tvoriti žarkovni snop energije velikostnega reda 1 MV (natan čneje s povpre čno energijo 1,25 MV), ki je uspel dose či tudi najgloblje leže če tumorje, npr. v medenici. V istem desetletju je bil izdelan tudi prvi linearni pospeševalnik, ki za razli- ko od telekobaltne naprave za vir sevanja ni uporabljal radioaktivnega vira, pa č pa je žarkovni snop tvoril v pospeševalni cevi. Naslednja desetletja je 68 zaznamoval nesluten razmah izboljšav na podro čju izdelave linearnih pospe- ševalnikov, predvsem po zaslugi razvoja elektrotehnike in ra čunalništva. V 1970. letih so se na tržiš ču pojavili ve čenergijski in dvomodalitetni linearni pospeševalniki (tj. tvorili so fotonske in elektronske snope ve č energij v me- gavoltnem obmo čju), v 1980. letih pa prve ra čunalniško krmiljene naprave (Strojan et al., 2009). V naslednjem desetletju so postali cenovno bolj dosto- pni ve člistni kolimatorski sistemi za oblikovanje žarkovnih snopov, ra čunal- niški sistemi za tridimenzionalno na črtovanje obsevanj in slikovni sistemi za preverjanje lege in oblike obsevalnih polj. S tem so bili vzpostavljeni pogoji za razvoj sodobnih obsevalnih tehnik, ki so v rabi danes. Radioterapija danes Koliko bolnikov z rakom naj bi bilo zdravljenih z radioterapijo? Izra čuni optimalnih deležev obsevanih bolnikov (izmed vseh zbolelih za rakom v ne- kem obdobju) za posamezne države so bili narejeni nedavno, po enotni me- todologiji. Ti so upoštevali incidenco posameznih rakov, starostno strukturo bolnikov in v primeru nekaterih držav (tudi Slovenije) razporeditev razli čnih tumorjev po stadijih. Ugotovljeno je bilo, da naj bi bilo v optimalnih razme- rah z obsevanjem zdravljena okoli polovica vseh bolnikov z rakom, bodisi v okviru prvega zdravljenja ali kasneje, ob ponovitvi bolezni ali pojavu zasev- kov (Barton et al., 2014; Borras et al., 2015a, 2015b). V ve čini evropskih in drugih držav ta optimalni delež ni dosežen oziroma je v povpre čju dejanski delež obsevanih bolnikov 69 % optimalnega deleža (Borras et al., 2015a). Vrste raka, pri katerih naj bi se radioterapija uporabljala najpogosteje (in ki po drugi strani sodijo med pogostejše rake), so raki dojk, glave in vratu, plju č, danke in prostate. Pri teh rakih naj bi bilo z obsevanjem zdravljeno med 60 % in 85 % vseh bolnikov (Borras et al., 2015b). S tehnološkega glediš ča je danes radioterapevtska dejavnost neprimerno bolj pestra kot v preteklosti. Čeprav dnevna rutina v ve čini razvitih držav temelji na uporabi linearnih pospeševalnikov in v mnogo manjši meri tomoterapev- tskih enot, je tehnološki razvoj omogo čil, proizvajalci pa poskrbeli, da je ponudba v tem segmentu raznolika in prilagojena zahtevam kupcev (Strojan et al., 2009). Na voljo je širok spekter obsevalnikov, od monoenergijskih 69 linearnih pospeševalnikov, ki tvorijo samo fotonske snope, tudi takih na ro- botski roki (cyberknife), do ve čenergijskih pospeševalnikov, ki omogo čajo obsevanje s fotonskimi in elektronskimi snopi. Telekobaltnih naprav v raz- vitem zahodnem svetu (tudi v Sloveniji) danes ne uporabljajo ve č; izjema so specializirane naprave za stereotakti čno obsevanje možganskih tumorjev (Strojan et al., 2009). Navedene naprave dopolnjujejo sistemi za tridimenzi- onalno na črtovanje obsevanj in sistemi za preverjanje natan čnosti izvedbe obsevanja, tako v dozimetri čnem kot v prostorskem smislu. S sodobnimi ob- sevalnimi tehnikami, kot so intenzitetno modulirano obsevanje (IMRT, angl. Intensity Modulated RadioTherapy), njegova izpeljanka volumetri čna lo čna terapija (VMAT, angl. Volu Metric Arc Therapy) in stereotakti čno obseva- nje (intra- in ekstrakranialno), dosegamo ob pomo či sodobnega slikovnega vodenja (IGRT, angl. Image Guided RadioTherapy) boljšo konformnost (t.j. skladnost med tridimenzionalnima oblikama tar če in visokodoznega volu- mna) in bolj strme dozne gradiente na robu visokodoznega volumna. Oboje omogo ča, da so zdrava tkiva v okolici tar če obsevana z nižjo dozo, neželeni učinki obsevanja pa redkejši oziroma manj izraženi. Če poenostavimo, je izvedba radioterapevtskega zdravljenja danes sestavljena iz treh delov: priprave na obsevanje na simulatorju, izdelave obsevalnega na čr- ta in samega obsevanja (Strojan et al., 2009). Priprava na obsevanje poteka na t. i. CT-simulatorjih, kjer bolnika namestijo v lego, enako tisti med obsevanjem (ki bo sledilo pripravi), in naredijo CT-posnetke podro čja, ki naj bi bilo obse- vano. V drugem koraku zdravnik radioterapevt na vsakem izmed posnetkov ozna či podro čje(a), ki naj bi bilo obsevano (tj. tar čo/e), ter zdrave organe in tkiva, katerim naj bi se žarki izognili oziroma naj bi bila obsevana z nižjo dozo kot tar ča. Na temelju teh informacij in podatkov o dozi, ki naj bi jo prejela tar- ča in zdravi organi/tkiva, medicinski fi ziki ali dozimetristi izdelajo obsevalni na črt: dolo čijo število žarkovnih snopov in smeri, od koder so ti usmerjeni proti tar či, njihovo obliko, jakost in v primeru IMRT tudi prostorsko- časovni vzorec zapiranja ve člistnega kolimatorja, kar ustvarja razlike v intenziteti se- vanja znotraj posameznega žarkovnega snopa. Sledi izvedba obsevanja, ki ga izvajajo radiološki inženirji – upravljavci obsevalnih naprav, ki hkrati skrbijo tudi za tedensko ali dnevno preverjanje natan čnosti obsevanja (tj. ciljanja) z razli čnimi slikovnimi sistemi, ki so sestavni del obsevalnikov. 70 Poseben del radioterapevtske dejavnosti predstavlja brahiradioterapija, kjer je radioaktivni vir treba natan čno in varno vstaviti v bolnikovo telo. Danes se v ta namen najpogosteje uporabljata izotopa iridija in kobalta ter sistemi za t. i. naknadno polnjenje, ki omogo čajo da zdravniki in ostalo osebje ne prihajajo v neposredni stik z virom sevanja (Strojan et al., 2009). Radioterapija jutri Kaj lahko pri čakujemo v prihodnosti? V zadnjih dveh desetletjih je bila ra- dioterapija bolj kot kdaj koli prej podvržena stalnim spremembam, ki so bi- stveno pripomogle k njeni uveljavitvi kot u činkovitemu na činu zdravljenja raka. Če upoštevamo razvojne trende, ki jih opažamo danes, si lahko dr- znemo predpostaviti, kje v stroki lahko pri čakujemo pomembne izboljšave ali celo preboje. Vsekakor lahko napovedi strnemo v skupino tehnoloških inovacij in v skupino konceptualnih sprememb v obravnavi raka, tj. mestu radioterapije v multidisciplinarni obravnavi te bolezni (Strojan, 2016). V prvo skupino sodijo izboljšave in novitete na naslednjih podro čjih: pre- poznavi tar če (izboljšanje vedenja o tem, kaj obsevati), sprotni kompenza- ciji sprememb v anatomiji znotraj obsevanega podro čja med frakcioniranim obsevanjem (podro čje t. i. adaptivne radioterapije) (Castadot et al., 2010; Grégoire et al., 2012), na podro čju doznega slikanja oziroma selektivne eskalacije doze (angl. dose-painting) (Grégoire et al., 2012) ter uvedba pro- tonske radioterapije za širši krog bolnikov (Doyen et al., 2016). Slednja se sicer že uporablja nekaj desetletij, vendar izredno selektivno in v veliki meri le v raziskovalnih centrih. V prihodnjih 5-10 letih bodo dore čene indikacije oziroma izdelani mehanizmi, ki nam bodo omogo čili prepoznati posame- znike (znotraj skupin bolnikov s posameznimi vrstami raka), pri katerih bo od te vrste radioterapije dobrobit najve čja. Prav tako je pri čakovati, da se bo tehnologija, povezana s protonsko radioterapijo, v prihodnjem desetletju pocenila. V drugo skupino sodijo vsebinske spremembe v zdravljenju raka, kot so optimizacija nabora na činov zdravljenja in optimizacija intenzivnosti zdra- vljenja pri posamezniku ali povedano druga če: sprotno prepoznavanje posa- 71 meznikov, pri katerih bo radioterapija u činkovita (Masterson et al., 2014). Naslednja novost je seveda kombiniranje radioterapije z najnovejšo gene- racijo zdravil za raka – imunoterapevtiki (podro čje t. i. imunoradioterapije): raziskave na tem podro čju potekajo, pri nekaterih vrstah raka šele v fazi snovanja (Ishihara et al., v tisku). ZAKLJU ČEK Radioterapija je dinami čna stroka, katere razvoj temelji ne samo na klini čnih spoznanjih, temve č v odlo čilni meri tudi na tehnoloških inovacijah. Pred- stavlja optimalen izbor in s tem klju čni element v zdravljenju pri približno polovici vseh, ki zbolijo za rakom. Njen razvoj je torej pogojen z razvojem razli čnih ved, predvsem elektrotehnike in ra čunalništva: to čka, ki jo dosega danes, gotovo ne predstavlja njenega kon čnega dometa. Pri čakovati je, da bodo tudi v prihodnje izboljšave in novitete, ki jih ta hip lahko le slutimo, pomembno doprinesle k bolj natan čnemu (tj. z manj stranskih u činkov) in bolj u činkovitemu obsevanju oziroma zdravljenju raka nasploh. LITERATURA Anon., 1957. Pioneer in X-ray therapy. Science (New series), 125(3236), pp. 18-19. Barton, M.B., Jacob, S., Shafi q, J., Wong, K., Thompson, S.R., Hanna, T.P., et al., 2014. Estimating the demand for radiotehrapy from the evidence a review of changes from 2003 to 2012. Radiotherapy and Oncology, 112(1):, pp. 140-144. Bernier, J. ed.,1995. 1895 – 1995. Radiation oncology: a century of progress and achi- evement. Brussels: ESTRO. Borras, J.M., Lievens, Y., Dunscombe, P., Coffey, M., Malicki, J., Corral, J., et al., 2015a. The optimal utilization proportion of external beam radiotherapy in European countries: an ESTRO-HERO analysis. Radiotherapy and Oncology, 116(1), pp. 38-44. Borras, J.M., Barton, M., Grau, C., Corral, J., Verhoeven, R., Lemmens, V., et al, 2015b. The impact of cancer incidence and stage on optimal utilization of radiothera- 72 py: methodology of a population based analysis by the ESTRO-HERO project. Radi- otherapy and Oncology, 116(1), pp. 45-60. Castadot, P., Lee, J.A., Geets, X., Grégoire, V., 2010. Adaptive radiotherapy of head and neck cancer. Seminars in Radiation Oncology, 20(2), pp. 84-93. Doyen, J., Falk, A.T., Floquet, V., Hérault, J., Hannoun-Lévi, J.M., 2016. Proton be- ams in cancer treatments: Clinical outcomes and dosimetric comparisons with photon therapy. Cancer Treatment Review, 43, pp. 104-112. Grégoire, V ., Jeraj, R., Lee, J.A., O‘Sullivan, B., 2012. Radiotherapy for head and neck tumours in 2012 and beyond: conformal, tailored, and adaptive? Lancet Oncology, 13(7), pp. e292-300. Ishihara, D., Pop, L., Takeshima, T., Iyengar, P., Hannan, R., 2016 (v tisku). Rationale and evidence to combine radiation therapy and immunotherapy for cancer treatment. Cancer Immunology and Immunotherapy. Masterson, L., Moualed, D., Liu, Z.W., Howard, J.E., Dwivedi, R.C., Tysome, J.R., et al., 2014. De-escalation treatment protocols for human papillomavirus-associated oropharyngeal squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis of current clinical trials. European Journal of Cancer, 50(15), pp. 2636-2648. Strojan, P ., Casar, B., Petri č, P ., Serša, G., 2009. Radioterapija. In: Novakovi ć, S., et al., eds. Onkologija: raziskovanje, diagnostika in zdravljenje raka. Ljubljana: Mladinska knjiga založba d.d., pp. 120-154. Strojan, P ., 2016. Radioterapija. In: Novakovi ć, S. et al., eds. Razvojni trendi v onkolo- giji – onkologija čez desetletje: izbrana poglavja in Državni program za obvladovanje raka 2017-2021. Zbornik predavanj. 29. onkološki vikend, Portorož 9. In 10. december 2016. Ljubljana: Kancerološko združenje Slovenskega zdravniškega društva in Onko- loški inštitut, pp. 76-81.