20 Üvod Incidenca malignega melanonn v zadnjib letih hítro narašča. Najvišje šŁe- vÍlo na novo obo1elih na 100000 prebivalcev na sveŁu ugoŁav1jajo v AvsLra- liji (Queens1and ł5.'l), v S1oveniji pa je incidenca okrog 2. Verjetno je naraščanJe incidence malígnega me1anoma prí belcih pos1edica pretiranega soněenja (Mastrangelo Ín sod. 1985). Bo1ezen ima raznolike klinične in patohistološke znaěÍlnosŁi. Najbolj pogosti tipi maIignega melanoma so: površinski, nodularni in lentiginózni tip. Druge vrsie,řk15uč- no z očesnim meIanomom' so redke (manj kot 5 í). Prognoza bolnikov z ma- 11gnim melanomom je odvisna od g1obine invazije v koži, od 1okalĺzacije, ktiniěnega štadĺja in spola. v zgodnjem štaai3u je bolezen s kirurškim zdravljenjem 1ahko Łudi ozdravljiva. Prognoza Iokálno napredovalega inlali metastatskega malignega melanoma je kljub napredku v onko1ogiji še vedno ze1o slaba. Uěínek zdrav1jenja je odvisen od štadija, velikosti tumorske mase in mesta metastaz. Preživetje bo1níkov z metastazami v jetrih, kosteh in možganih je mnogo slabše kot pri bo1nikĺh z metastazami v bezgavkah, podkožju' koži ín p1juěih (Berg- man L. 1989). Kljub temu' da zdravIjenje bolníkov z metastatskím malignim meIanomom ni preveě uspešno' je pri zdravljenju potrebno sode1ovanje ÍnŁernistov-onko- Iogov s kirurgi in radioterapevtÍ. Le tako se lahko podaljša preživetje in izboljša kvaIiteta žÍv1jenja bo1níkov z metastatskim ľnlígnim melano- í}om. ZDRAVLIENJE }ĺETASTATSKEGA MALIGNEGA MELANoMA Borut Štabucr ľÍnunsKo ZDRAVIJENJE Kirurško zdravljenje bolnikov z metastatskim malĺgnim me1anomom je navad- no omejeno. Zanj se odloěimo takrat', ko z relatirłro enostavnim posegom lahko omilimo bolnikove Łeźave. Odstranitev dela črevesa, żaradi zapore alí krvavitve, kar je ěesto posIedica so]_ítarne metastaze' pa ne omiti samo bo]-níkovih težav, Łemveč mu mnogokrat podaljša preživetje. Za kirur- ško zdravIjenje se od1očamo tudi pri posaneznĺh možganskíh metastazab. Enoletno prežíveLje teh bolníkov je 36 % (Amer ľfi in sod. 1978). As. mag. Borut Štabuc' dr. med.,onkološki Ínštitut, zaLoška 2, 61000 Ljubljana 21 oBsiEvÁLNo ZDRAVIJENJE t'{alÍgr'í melanoín so dolgo uvrščali med Łumorje, pri katerih obsevanje ni posebno učinkovito. Obsevanje s posameznimĺ velikimi dozani in z velĺkim števi1om odmerkov (hiperťrakcionacija), ob 1okalni uporabi ímunomodulaŁor- jev (BcG) ali brez njih ter ob uporabi hiperŁermije, Pa je uěinkovito predvsem pri metastazah v kožÍ' podkožJu in skeletu (Hir1 in sod. 1990). Najveěkrat uporab1jamo tovrstno zdravljenje pri mu}típlih ali solitarnÍh inoperabílnih nožganskih metastazah. Pri 68 Í takih bolnikov lahko z obse- vanjem možganov poda}jšamo preŽivetje in kvalíteto življenja za 3- do ł- krat (ł do 8 mesecev) (Híu in sod. 19ý0, Rumke PH 1989). sÍsIE!{sKo zDMvJBlJE Uěinek cÍtotoksĺěnih zdravil, ki se uporab1jajo pri zdravlJenju bolnikov z metastatskin malignim me}anomom, je dokaj sIab. odstotek oĘovora na zdravljenje z Dacarbazinom (DTIO) ' naJbolj uěinkovÍtim zdravi1om, je med 20 in 25 Í. Popo1nih odgovorov (popolno 1zginotje bolezni) je od ł do 10 Íl kar Je odvísno od mesta metastaz. Melpbalan in thÍotepa 1mata 20 t, nĺtro- surea in cisplatin pa 15 X objektivnih odgovorov (Bergnan L. 1989). Zara- dí mnogih stranskih uěinkov DTIC Ín slabe kval1tete živ1jenja bolnikov med zdravljenJem poskušamo DTÍc aplicirati na razliěne naó1ne' al1 pa uporab- ljamo druge kombínacije zdravÍl. Med najbolj uěinkovitími kemoťerapevtskĺ- mi shemami so: kenoterapija z DTIC' cisplaŁinomrnítrosoureo in tamoxife- nom ali s cĺspIat1nom' bleomycinom,nitrosoureo in vinblastinom. odstoŁek objektĺvnih odgovorov je med 35 ín 50 %, vendar pa je število bo]_nikov v bet} študíjab majhno. Zadnje randomízirane študi;e so pokazale' da je sam DTIC, ne 81ede na način aplikacije, enako uěinkovit kot kombinirana kemoterapija, ki tudi vsebuje DTIC. Pri vrednotenju uóinkovítostj. kombinĺrane kemoterapije moramo biti previdni in upoštevati izbor bolnikov. Tako je odstotek objektivnÍh odgo- vorov po zdravljenJu bolnĺkov z metastazami malignega melanoma' predvsem v pljuěih, s kombinirano kemoterapíjo po shemĺ CONU,bleomyc1n in cĺsplatĺn 48 Í (Conen 1n sod. 1986). Najveě objektivnih oĘovorov na zdray1jenje ugotavljamo ravno pri meta- stazah ma1ígnega melanoma v pljučih. Hormonsko zdravljenje je učinkovito 1e pri 10 Í bolníkov z metastatskim maligním melanomom. Največkrat uporab- ljamo antiesŁrogene (tamoxifen), estrogene in antíandrogenĺ. Uspešnost to- vrsŁnega zdravljenja n1'odvisna od prisotnostĺ hormonskih receptorjev v cellcah malignega melanoma. Glukokortikoidi morda podobno kot estrogeni neposredno ali pa posredno preko inhibicije rastnib ťaktorjev zavirajo rast rakavih ce1ic (!,Jalker MJ ]9BB). Ker pri bolnikíh z malignĺm melanomom príblížno v enakih odstotkib ugotavljamo spontane remisÍje, je uěinek hormonskih zdravi1 vprašI;iv. Z uporabo rastnih faktorjev, ki so jib izolirali iz celic malignega meJ.a- noľa' bi lahko vplivali na naravni potek malĺgnega melanoÍna. V laboratorij- sklh poizkusih uporabljeni rasŁni faktorji (epidermoidni, trombocitnż, živ- ěni, melanomskĺ ídr.) za sedaj še ne predstavIjajo učinkovitega orožja proti malignemu melanomu. 22 Tudi uporaba visokih doz cimetídinskĺh in kuĺnrinskih zdraviI ne vpliva na potek botezni (},ĺarshall l'ĺE 1989). V zadnjem času zdravimo bolnĺke z inoperabilnim melanomom na udih z izolirano perfuzíjo uda 5 citotoksiönimi zdravili. Izolĺrana perfuzija omogoča uporabo višjÍh doz cĺtotoksíčnih zdravil, sisŁemskih sŁransk1h učinkov pa je mnogo Ínanj. odstotek ]'oka1nih objekŁivnib oĘovorov doseže věasih celo B0 Í. Se vedno pa ne vemo, ali tovrstno zdravIjenje podalJša Łudi dobo preživetja (HiI1 in sod. 1989). I},ĺI'NoTERAPIJA ŻeHipokrat, ki je prvi opísal maligrri melanom, je vedel' da je to muha- sta rakava bolezen. Znane so sponŁane ozdraviŁve in do1ga obdobja brez znamenj bolezni. Nastanek in razvoj bolezni je najverjetneie povezan z mnog1mi iĺnunskími dejavniki. ZaLo in zaradi slabih uspehov zdravljenja se pri malignem meIanomu zadnja 1eta uporabIjajo modífikatorj1 biološke_ ga öazioa (ímunomodulatorji). Imunomodulatorje de1ímo v nespecifične in špecifiěne. ŠteviIne klinične štuaĺ.ie so pokazaIe' da nespeciťiěni imuno- stiĺnulansi (BCG, corinebasteríuÍn parvum' transfer faktor' Łymostimulin' kseno8ena RNA) ne vplivajo na preživeŁje bolnikov z ĺalígnĺm melanomom (Berenann 1989). Pľi intralezijskem dajanju 65-90 Í podkožníh in kožnĺh tumorjev Ĺzgine, pri 15 - 20 % pa pride do regresa zasevkov v istem 1im- fatÍěňoodvđnem'oĹmoě3u, v kaŁere zdravilo ni bi1o vbrizgano (Plesničar, Rudolf 1982). Interťeroni (IFN) so cellěni proteiní, ki iĺnajo protívirusni in protitu- norski uěinek. Vežejo se na membrano rakave celice in preko prenašalcev drugega reda zav1rajo rasŁ celÍc. Povzroěijo ekspresĺjo antigenov (anti- geni -ĺ. ľeda' Łutnorski antigeni) in akŁivirajo citotoksíěne celice' B óe1ice, makrofage. Še vedno pa njihovo znotrajceliěno in ímunostimulatív- no delovanje ni povsem znano. MedŁem ko pri nas uporabljano hurnaní lev- kocitní IFN' se v svetu uporablja zlasti rekombinantni al-ťa 2 IFN. V ve- 1íkih kIĺniěnih študijah je odstotek objektĺvnih od8ovorov manjši od 25 Í. Prevladujejo de1ne remisije, popolnih je ma1o. Najuěinkovitejše so srednje visoke doze IFN' in Lo pri bolnikih z metastazami v p1juěih in mebkih tki- vih. Pri bolnikih z mebastazaai v jetrih, kosteh ín možganih pa z tFN le redko dosežemo remisijo. Beta in gaĺn ÍFN sta manj učínkovita kot alťa IFN (Bergmann 1989). Interleukin -2(IL-2), imenovan tudii - celiěni rastni faktor' je protein' ki nastane v limfociŁih ín povzroěi proliferacíjo stímuliranih limfocitov. Uvršěamo ga v skupino teľapevŁskih agensov' ki deIujejo na Łumor preko regu1acije Ín stimulacije bolnikovega inunskega sisŁema. Zaradi mnogih' a prehodnih sŁranskih uěinkov in hitre razgradnje v te1esu se priporoča da- janje v dolgoLrajnih ĺn Łrajnih infuzijah (120 ur, dnevna doza 3 miIij. IE na m2 telesne površĺne). OdsŁotek objektivnih odgovorov je med 20 Ín 25 7,. ohrabrujoče so zadnje laboraŁorijske študi.ie z LAK celicami (1imťokin ak- tivirajoče celice ubijalke). NasŁanejo s stimulacijo limťocitov íz peri- ferne krví z visokimi dozani TL-z in vitro. Innjo moěan antíŁunorskí uěí- nek. V klíniěnÍh študijah pri bolnĺkih z malignim melanomom in ledvíčnirn rakom 1aboratori.jskih řezulŁatov, žal,iliso ĺnogli ponovitj.. Vzrok temu 23 je premajhna koncentracija LAK celÍc v t'unorju. Ugotovilt so, da Ie 2 t apliciranLh LAK ce1ic dospe v tumor (Hellrľann K. 19B9). odstotek obJektĺvnlh oĘovorov, predvsem popolnih rem1sij, ni dranatiěen InpresÍvna pa je kvaliteba Ín trajanje reĺn1sije, kĺ lahko nastanejo Łudí nekal tednov po zakljuěenem zdravlJenju z ÍL-2 z LLK celicamĺ ali brez njih. To pa Je nekaJ, ěesar do sedaj pri bakih bolnikih, zdravljenih s kemoterap1jo'n1smo opazí1ĺ (P1nedo HM 1989). Klĺniěne študi.je s kombini- ranega zdravljenja z IL-Z In DTIC niso pokazale boljšega uěinka kot štu- dije s samo 1L-2 alÍ sano DTI0. PrelÍminami rezu1tati kIĺničnih študij z nizkimi dozamÍ cyclopbosphamida aIi c1splatĺna in IL-2 pa so ohrabru- joěi, saj.se kaže sinerglzem med citotoksiěnimi zdravili in IL-2 (Berg- mann 1989). Incidenca ma118ne8a rnelanoma stalno narašěa. Pri zgodnjí diagnozĺ je zdrav- ljenje raarerołna enostavno. ZdravljenJe napredovale bolezni pa ni dovolj uspešno ín je pogosto le paIiatĺvno. Pređstavlja hudo obreneňitev za bo].- nika, svojce, družbo ln tudÍ za zdravstveno osebje. Uěinek zdravljenja je nepredvidljiv. Tuđi pri boInikĺb' ki smo jih navidezno ozdravi1i., se bolezen pr€J al1 'slej ponovi. ZdravlJenje napredovale bolezni je lahko simptoíBtsko. Bolnj.ka lahko zdravĺno kirurško' s sistemsko ali reg1onalno kemoterapijo, z imunoterapiJo' radíoterapĺJo ali h1pertemijo. Zaradi s1a- bih uspeľlov zdravljenJa so poťrebne nadaljnJe kliniěne študi;e, s kateri- ĺĺ1 bi ugotov1l1 najboljšÍ naěin zdravljenja. Nihl1ističen odnos do kli- niěnib štud1J prĺ napredovalem BalígneÍn nelanomu zato ni umesten. ZÁKIJUČE( Liteľatura: 'l . l'bstrangelo MJ' Baker AR' ĺGtz HR. cutaneous meIanoma. Ín: de Vita VT' Hel1man S' Bosenberg SA eds. cancer - princíple and practice of oncolory. New York: Lipplncott JB, '1985: 1371-42. 2. Bergman Í. t'ĺalignant melanoĺna - prognosis and actual treatment stra- tegÍes vłJ.th chemotherapy and b1log1cal response mod1ťiers. Eur J Can- cer ClÍn onco1 1989; 25, Suppl 3:31-6. 3. Amer MH' A].-Sarraf M, Baker LH. }ła1ignant melanoma and central nervous system metastases: ínc1dence, di.agnosis, treatment and survival. Can- cer lýf8; Ą2: 660-8. ł. HÍ1]. JG' Hi].1 Hz' B1umenreich M. Treatment of melanoíla. In: Schwartz ed. skín Canceľ. New York: Sprínger-Verlagl '1990: 391-ł16. 5. Rumke PH. Melanoĺna. In: Pinedo HM, Longo DL' chabner BA eds. Cancer cheÍnotherapy and biological response modĺfiers. Annual 9. Amsterdam: Elsevier Science Publ., l9B9: 358-65. and cisplatine Treat Rep 6 Cohen Sľ4' Ohnuma T, Ambinder Ep. LomusŁine, b1eomycine Ín patients with metastatic malÍgnant melanoma. Cancer 1986; 70: 688-91.